JP2004029031A - 子かん前症の診断 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 患者における妊娠性高血圧または子かん前症の増大した危険性を診断するための方法であって、妊娠期間中の患者から採取した血液試料中のM−CSFの血清レベルを測定し、次いで、それを正常患者におけるM−CSFの血清レベルと比較することからなる方法。
【選択図】なし
Description
タビブザデー(Tabibzadeh)、エンドクリン・レビューズ(Endocrine Reviews)、第12巻:272〜290頁(1991年) ポラード(Pollard)ら、ネイチャー(Nature)、第330巻:484〜486頁(1987年) ウズマキ(Uzumaki)ら、PNAS,USA、第86巻:9323〜9326頁(1989年) カナザキ(Kanazaki)ら、ヒューマン・リプロダ(Human Reprod.)、第7巻:563〜567頁(1992年) ダイター(Daiter)ら、ジャーナル・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(J.Clin.Endocrinol.Metab.)、第74巻:850〜858頁(1992年) ヤング(Young)ら、ブラッド(Blood)、第180巻:2897〜2902頁(1992年) ジャーテラ(Jaattela)ら、ラボラトリー・インベスティゲーション(Lab.Invest.)、第58巻:48〜52頁(1988年) イング(Ying)ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(J.Clin.Endocrinol.Metab.)、第74巻:184〜191頁(1992年) シャファー(Schafer)ら、ジャーナル・オブ・ペリナタル・メディシン(J.Perinat.Med.)、第20巻:233〜240頁(1992年)
(1)患者における妊娠性高血圧または子かん前症の増大した危険性を診断するための方法であって、妊娠期間中の患者から採取した血液試料中のM−CSFの血清レベルを測定し、次いで、それを正常患者におけるM−CSFの血清レベルと比較することからなる方法;
(2)妊娠の最初の3カ月の期間にM−CSFの血清レベルを測定する(1)記載の方法;
(3)妊娠14ないし16週の間にM−CSFの血清レベルを測定する(1)記載の方法;および
(4)さらにTNF−αの血清レベルを測定することからなる(1)記載の方法
を提供するものである。
本発明の特別な具体例において、妊娠の最初の3カ月[ほぼ1ないし14週]の間に血清M−CSFレベルを測定することにより、妊娠性高血圧または子かん前症の増加した危険性に関して妊娠した女性を診断することができる。この期間において少なくとも2回、好ましくは約14週から16週までにおいてM−CSFレベルを測定することが好ましい。M−CSFレベルが正常よりも有意に低い場合、M−CSFの投与による治療コースを用いることができる。一般的には、500ユニット/mlのM−CSFまたはそれ以上のレベルを正常と見なす。しかしながら、約500ないし600ユニット/mlのM−CSFのレベルは疑わしい可能性があり、TNF−αに関するアッセイの形態でのさらなるモニタリングまたはM−CSFのさらなる測定が適切である。M−CSFの1ユニットは約12ピコグラムのM−CSFと等価である。よって、存在するM−CSFの量の直接アッセイにより[血清中に存在するm−CSFの正確なng/ml数]、あるいはバイオアッセイにより[12ピコグラムのM−CSFの活性と比較した血清中のM−CSF活性のレベル]、ユニットを測定することができる。患者の血清M−CSFレベルが約500ユニット/mlよりも低い場合、妊娠性高血圧および/または子かん前症にかかっている危険性が増加していると患者を診断することができる。高血圧の管理に関する治療コースが適切である。
Perinatology)、第13巻:417〜418頁(1993年)およびキースら、ハイパーテンション・アンド・プレグナンシー(Hypertension and Pregnancy)(1995年)第14巻:81〜90頁、両文献の開示を参照により本明細書に記載ているものと見なす)。血清M−CSFレベルが正常より低い場合、または疑わしい場合、および血清TNF−αレベルが正常より低い場合には、妊娠性高血圧および子かん前症にかかっている危険性が増加していると患者を診断することができる。
承諾をしている正常な妊娠女性および子かん前症の女性から分娩時に胎盤標本を得る。クリマン(Kliman)ら、エンドクリノロジー(Endocrinilogy)、
第118巻:1567〜1582頁(1986年)の変法に従って、正常および子かん前症妊娠のヒト・胎盤から単離した栄養細胞の1次細胞培養を確立する。
DNaseI(乾燥粉末)と混合し、ウォーターバス中37℃で15分インキュベーションする。50ml溶液あたり子ウシ胎児血清(FCS)20%を含有するDMEM10mlを添加し、1分間放置する。溶液を濾過(20ミクロン)し、次いで、滅菌済みギブコ(Gibco)社製フラスコ中に注ぐ。溶液を振盪することにより細胞を懸濁する。最後に、パーコール(Percoll)グラジエントにより細胞を遠心分離する。
この組織学的観察結果を実施例3において報告する。
A. サイトカインに関するELISA:
市販の酵素結合免疫吸着アッセイキット(ELISA)(マサチューセッツ州ケンブリッジのジェンザイム・コーポレイション(Genzyme Corporation)製)を用いてサイトカインを測定する。アッセイは、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ、および色素原としての
o−フェニレンジアミンとともにモノクローナル抗−GM−CSF、−G−CSF、−M−CSF、または−TNFαビオチン化ヤギ・抗−ウサギ免疫グロブリンを用いる3重抗体サンドイッチである。
TNFα生物活性に関しての
L929マウス・線維肉腫細胞細胞毒性アッセイを、以下のように96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、3系で行う。洗浄され、DMEM+10%FCS中に再懸濁されたL929標的細胞を、密度1.0x105個/mlかつ250μl/ウェルとして入れる。細胞をウェルの底に一晩付着させた後、培地を除去し、試験試料を含有する新鮮な同じ培地に置換する。37℃で16〜18時間インキュベーション後、PBS中3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド(MTT)(ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co.)製)の2.5mg/ml溶液40μlを各ウェルに添加する。MTTとともに37℃で2時間インキュベーション後、上清を取り、フォルマザン結晶(反応生成物)を100μlのソレンソンのグリシンバッファー(Sorenson's Glycine Buffer)で可溶化する。次いで、マイクロプレートリリーダーを用いて550nmにおいて分光光度計でプレートを読む。FCS対照は0.650〜0.900の適当な吸光度を生じるはずである。細胞毒性は、FCS対照の%として表され、1から差し引くと細胞毒性インデックスが得られる。抗−TNFα抗体での細胞毒性の中和により該アッセイの特異性を確認する。
FDCP−G細胞およびアッセイ用試料の2倍系列希釈物または標準物質としての組み換えGM−CSFならびにM−CSFを、マイクロタイタープレートにおいて、3系でインキュベーションする。24時間のプレインキュベーション後、[3H]メチルチミジンを添加する(0.5μCi/ウェル)。16〜18時間後、細胞を集め、放射活性の取り込みを1分あたりのカウント数(cpm)として測定する。GM−CSF活性を中和するために、栄養膜組織とともにインキュベーションすることにより馴化された5637CM培地160μlとともに、あるいは対照としてRPMI/BSAとともに、160μlのGM−CSFに対する中和抗体を37℃で4時間インキュベーションする。組み換えGM−CSFに関しては、160μlの抗体(10μg/ml)を160μlの2.5ng/ml rGM−CSFとともにインキュベーションする。
A. 細胞学的試験:
サイトカインまたは抗−サイトカイン抗体を添加して、あるいは添加せずに、細胞をプラスチック製カバースリップ(coverslips)上で増殖させる。24、48および72時間のインキュベーション後、PBS(pH7.4)中4%パラホルムアルデヒドで細胞を固定し、トルイジンブルーで染色し、次いで、巨細胞形成の程度の評価をはじめとする試験を光学顕微鏡により行う。顕微鏡写真術を行って評価してもよい。
1)MTTアッセイ[実施例2Bに記載]: 増殖をFCSの%値として表す。
2)[3H]チミジン取り込み:栄養細胞系をPBSで2回洗浄し、培地を再構成する。選択されたサイトカインまたは抗体をウェルに添加する。ウェルあたり1μCiの濃度の[3H]チミジンを試験化合物と同時に添加し、培養物を24、48または72時間インキュベーションする。インキュベーション期間の終わりにセルハーベスター(cell harvester)で集めた細胞のベータカウント
(bete count)から増殖応答を評価する。
β−サブユニット鎖に関する微粒子酵素免疫アッセイ(イリノイ州アボット・パークのアボット・ラボラトリーズ(Abbot Laboratories)社製)を用いて各培養物の培地中へのhCGの分泌を確認する。簡単に説明すると、ならし培地の希釈試料をアルカリ性ホスファターゼに結合した抗−hCG抗体で処理する。次いで、この酵素−抗体複合体を抗−hCGで被覆した微粒子とともにインキュベーションし、この混合物の一部をガラス線維マトリックスに移す。次いで、該マトリックスを洗浄して結合していない物質および基質を除去する。リン酸4−メチルウンベリフェリルを添加し、生じる蛍光を測定する。
滅菌済みガラス製カバースリップを24−ウェルカルチャープレート(ファルコン社製)のウェル中に置き、500μlの栄養膜培地または試験化合物含有培地でプレコートする。培養24、48または72時間後、カバースリップをゆるやかに洗浄し、4℃で5分間アセトンで固定する。次いで、カバースリップを即座に以下のように染色する:
PBS中でカバースリップを再水和し、PKKK1(細胞質中)およびKi−67(核中)(1/10,ダコ(Dako)社製)に対するモノクローナル抗体とともに室温で30分インキュベーションする。染色の残りをチェグリン(Chegrin)ら、「グロウス・ファクターズ・アンド・ジ・オバリー(Growth factors and the ovary)」(ハーシュフィールド(Hirshfield)編)、プレナム・プレス(Plenum Press)、ニューヨーク、213〜220頁(1988年)記載の手順に従って行う。
サイトカインおよびエイコサノイドの基底レベルを表にまとめ、試験化合物によるサイトカインおよびエイコサノイドのレベルの変化を比較することにより異なる試験化合物の効果を評価する。各実験の平均値の間の相違の有意さをANOVAにより評価する。データを平均値±標準偏差として表す。p値<0.05を有意と見なす。
子かん前症の臨床的定義は妊娠の第3の3カ月における臨床的徴候および症状からなるので、最初の3カ月または第2の3カ月において得られた栄養膜を子かん前症的であるとして分類することは不可能である。それゆえ、最初の3カ月または第2の3カ月の自発流産標本を用いて、あるいは最初の3カ月の栄養膜細胞のモデルとしてJEG−3絨毛癌細胞を用いて、M−CSFおよびGM−CSFとの培養実験を行った。200U/mlのM−CSFまたはGM−CSFに応答して、72時間のインキュベーション中において増殖が対照以上に増大した(p<0.05)(表1)。最初の3カ月の栄養膜細胞(n=3 自発流産標本)において増殖が用量依存的に増大した(表2)。
対照的に、第3の3カ月の正常および子かん前症妊娠由来の栄養膜は、M−CSFまたはGM−CSFに対して応答を示さなかった(表3)。このことは、本願の背景のセクションにおいて引用した文献における以前の知見と矛盾しないようであった。
M−CSF発現と子かん前症の胎盤の障害との間の関係を評価するために、正常(n=11)および子かん前症(PE)(n=20)妊娠由来の胎盤床生検においてM−CSFの分散を研究した。組み換えM−CSF、α−アクチン(平滑筋のマーカー)およびマクロファージに対するモノクローナク抗体を用い、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ法により、ホルマリンまたはブアン液で固定されパラフィンに埋没した標本において免疫組織学的染色を行った。正常な生検においては、栄養膜細胞層および栄養膜合胞体層の細胞はM−CSF陽性であった。子宮胎盤動脈(UPA)の壁内脈管内栄養膜細胞はかすかなM−CSF染色を示し、血管はα−アクチン染色を示さなかった。UPAにおける筋肉内層増殖部位においては、M−CSF陽性マクロファージおよび栄養膜細胞が存在した。アテローム性動脈硬化症を伴うPE動脈はM−CSFに関しては染まらなかったが、α−アクチンに関して染まった。栄養膜細胞は血管壁には存在しなかったが、動脈周囲の栄養膜細胞層の細胞はM−CSFに関して陽性であった。
86人の女性において、妊娠16週目にM−CSF血清レベルを測定した。最終的に、これらの患者のうち22人はGHを発症し、46人の患者は正常な妊娠であった。後にGHを発症した患者の平均血清M−CSFレベルは正常な妊娠の患者の平均値よりも有意に低かった。正常妊娠の患者についての平均血清M−CSFレベル536.1±20.4ユニット/mlと比較すると、後にGHまたは子かん前症を発症した患者についての平均血清M−CSFレベルは455.2±10.5ユニット/ml(平均値±標準偏差)であった。この測定された相違についてのp値はp<0.01であり、よって、統計学的に有意であると見なす。
Claims (4)
- 患者における妊娠性高血圧または子かん前症の増大した危険性を診断するための方法であって、妊娠期間中の患者から採取した血液試料中のM−CSFの血清レベルを測定し、次いで、それを正常患者におけるM−CSFの血清レベルと比較することからなる方法。
- 妊娠の最初の3カ月の期間にM−CSFの血清レベルを測定する請求項1記載の方法。
- 妊娠14ないし16週の間にM−CSFの血清レベルを測定する請求項1記載の方法。
- さらにTNF−αの血清レベルを測定することからなる請求項1記載の方法。
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