JP2004026653A - Hemostatic composition of hydroxyapatite polymer composite material - Google Patents

Hemostatic composition of hydroxyapatite polymer composite material Download PDF

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Mitsuru Akashi
Daisuke Ogomi
Takeshi Serizawa
Toru Shimoda
Kazumasa Sugihara
Masashi Tabata
下田 徹
尾込 大介
明石 満
杉原 一正
田畑 雅士
芹澤 武
Original Assignee
Mitsuru Akashi
Biomedical Technology Hybrid Ltd
Masashi Tabata
明石 満
株式会社ビーエムティーハイブリッド
田畑 雅士
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION, OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS, OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS, OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04Materials for stopping bleeding

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a hemostatic composition, more specifically a hemostatic composition preventing or reducing hemorrhage from a wounded part by application or implanting in the wounded part. <P>SOLUTION: This hemostatic composition comprises a composite material containing hydroxyapatite or calcium carbonate having ≤50 μm average particle diameter supported in a biocompatible polymer matrix as an active ingredient. The polymer matrix is especially a hydrogel-forming polymer such as agarose and the composite material is effective for the hemostasis of the wound in a periodontal part during tooth extraction. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は止血用組成物に関し、より具体的には、創傷部に施用または埋植することにより創傷部からの出血を防止ないしは軽減できる組成物に関する。 The present invention relates to hemostatic compositions, and more specifically, to compositions capable of preventing or reducing the bleeding from the wound by application or implanted in a wound portion.
【0002】 [0002]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
歯槽膿漏の症状は一般に歯石や歯垢が原因となり歯肉の炎症を引き起こし、炎症が進行すると歯肉と歯の間に隙間(歯周ポケット)ができ、次いで歯根膜や歯槽骨が破壊、吸収され最終的に歯が抜け落ちる。 Symptoms of pyorrhea generally cause the tartar and plaque cause inflammation of the gums, inflammation a gap (periodontal pocket) between the gingiva and the tooth when traveling, then periodontal membrane and alveolar bone destruction, are absorbed finally, the teeth fall out. 治療法としては歯槽膿漏の原因とされている歯石の除去や、炎症を起こしている歯肉の除去などの外科的治療が行われている。 The treatment removed and tartar which is a cause of periodontal, surgical treatments, such as removal of the gums inflamed is being performed. 現在歯槽膿漏になった場合、破壊された歯根膜や歯槽骨の再生は原則的には不可能だといわれている。 If the current becomes pyorrhea, regeneration of the periodontal ligament and alveolar bone that has been destroyed is said that it is impossible in principle.
【0003】 [0003]
しかし、コラーゲン・天然アパタイト複合材[Bone Ject(商標)]を使用してスペースメイキングを行った場合には、歯周組織にある程度の再生効果が認められるとの報告もある(日歯周誌41(2):125〜143、1999)。 However, when performing a space-making using the collagen and natural apatite composite material [Bone Ject (R)] is also reported to be recognized a certain degree of regeneration effect on periodontal tissue (day periodontal magazine 41 (2): 125~143,1999).
【0004】 [0004]
他方、本発明者の一部は、生体親和性に優れ、骨に近似した結晶構造を有するハイドロキシアパタイトを担持するハイドロゲル複合体(ヒドロゲル−ハイドロキシアパタイト複合材)は広く、医療用材料、人工骨、並びに骨以外の柔軟性等が要求される各種生体組織等に有用であることを見出して特許出願した[例えば、国際公開第99/58447号(WO 99/58447)参照]。 On the other hand, some of the present inventors is excellent in biocompatibility, hydrogels complexes bearing a hydroxyapatite having a crystal structure approximate to the bone (hydrogel - hydroxyapatite composites) is large, medical materials, artificial bone , as well as patent application have found to be useful in various biological tissue, such as flexible than bone such as are required [for example, WO 99/58447 (WO 99/58447) reference. そして、これらの一部、例えば、ハイドロキシアパタイト(以下、HAと略記する場合あり)−コラーゲンゲル、HA−アガロースゲルおよびHA−ポリアクリルアミドゲルは細胞接着活性を示し、そして埋植試験において、例えば、組織に対する刺激性はポリマー自体のゲルと同程に穏和であることも報告されている(Taguchi et al.,Bioceramics Vol.9(1999)375−378;岸田ら、高分子論文集、Vol.57,(2000)No.4、pp.159−166)。 Then, some of these, for example, hydroxyapatite (hereinafter, there may be abbreviated as HA) - collagen gel, HA- agarose gel and HA- polyacrylamide gels indicates cell adhesion activity, and in implantation test, for example, also reported to have (Taguchi et al that irritation tissue is mild in extent same as the polymer itself gels, Bioceramics Vol.9 (1999) 375-378;. Kishida et al., polymeric Collected papers, Vol.57 , (2000) No.4, pp.159-166).
【0005】 [0005]
【発明の要約】 SUMMARY OF THE INVENTION
本発明者らは、上述のような広範な医療用途が考えられるHA−ヒドロゲル複合材料を、例えば、ボーンジェクト[Bone Ject(商標)]に代えて歯周組織の再生に利用することを検討してきたところ、HA粒子がある一定の粒度を有する場合には、歯周組織の再生に利用できることのみならず、抜歯窩のような歯周部の創傷における出血を有効に防止しうることも見出した。 The present inventors have extensive medical uses are contemplated HA- hydrogel composites as described above, for example, have been studied to utilize the regeneration of periodontal tissue in place of the bone object [Bone Ject (TM) and where, if they have a certain particle size which is HA particles, not only can be used for regeneration of periodontal tissue, also found that can effectively prevent bleeding in periodontal wounds such as extraction socket . その上、かような出血防止作用は、例えば、抜歯窩のごとき開放創における出血だけでなく、のう胞や腫瘍による骨欠損などの閉鎖創における出血においても認められ、多種多様な創傷の止血に適用できることを見出した。 Applied thereon, such Such bleeding prevention effect, for example, not only bleeding in such open wound of extraction socket, also found in the bleeding in the closed wounds, such as bone defects due to cysts or tumors, the hemostasis of a wide variety of wounds It was found to be able to. また、同様な止血効果が、炭酸カルシウム−ヒドロゲル複合材料にも認められた。 Also, similar hemostatic effect, calcium carbonate - were also observed in the hydrogel composites.
【0006】 [0006]
したがって、本発明によれば、ポリマーマトリックス、好ましくは生体適合性ポリマーマトリックスである生分解性ポリマーマトリックス中に平均粒子径50μm以下、好ましくは20μm以下、特にはサブミクロンのハイドロキシアパタイトまたは炭酸カルシウムを担持した複合材料を有効成分とする止血用組成物が提供される。 Therefore, according to the present invention, the polymer matrix, preferably not more than an average particle size of 50μm in the biodegradable polymer matrix which is biocompatible polymeric matrix, preferably 20μm or less, particularly bearing hydroxyapatite or calcium carbonate submicron hemostatic composition to the composite material active ingredient.
【0007】 [0007]
本発明の止血用組成物による有効な止血効果は、例えば、サル(カニクイザル)における抜歯直後の出血中にボーンジェクトを抜歯窩に充填した場合には、血液に乗ってボーンジェクトは流れ出てしまうが、本発明の組成物を用いると、充填操作終了時(操作開始から約2分後)には止血が認められることによって確認できる。 Effective hemostatic effect hemostatic composition of the present invention, for example, when filled with bone injected into extraction socket during bleeding immediately after extraction in monkeys (cynomolgus) is bone objects are flows out riding blood When using the composition of the present invention, during the filling operation end (after about 2 minutes from the start of operation) it can be confirmed by the hemostasis is observed. このことにより、ボーンジェクトと比較してはるかに操作性に優れている。 Thus, it is excellent in far operability as compared to bone object. 理論によって、本発明の範囲または態様を拘束するものでないが、ボーンジェクトは、通常、300〜600μmまたは600〜1000μmの大きさの牛骨由来のHA粒子とアテロコラーゲンからなる複合材料であるのに対し、本発明の複合材料では、それらより遥かに小さい粒径のHAを生体適合性ポリマーマトリックス中に担持しており、かような小さな粒径のHAが血液凝固の核または足場となり得ることにより、迅速な止血が達成できるものと推測される。 By theory, but not intended to constrain the scope or embodiments of the present invention, bone objects is usually whereas a composite of HA particles and atelocollagen derived from bovine bone size of 300~600μm or 600~1000μm in the composite material of the present invention, it carries a HA them from much smaller particle size in a biocompatible polymer matrix, by HA of such small particle size can become a core or scaffold of blood coagulation, rapid hemostasis is presumed to be achieved. また、別の様式としては、本発明の複合材料はそのHA粒子が小さな粒径をもつため、抜歯窩を初めとする各種創傷部に密に充填できることも、迅速な止血効果に寄与しうるのかも知れない。 Further, the As another manner, for the composite material of the present invention is that the HA particles have a small particle size, may be able to closely packed in various wound including the extraction sockets, can contribute to rapid hemostatic effect May.
【0008】 [0008]
【発明の好ましい実施の形態】 [A preferred embodiment of the invention]
本発明で使用できる生体適合性ポリマーとしては、上述した推定しうる作用効果および生体での使用に際して悪影響を及ぼさないものであれば、医療用材料として現に利用されているか、また、利用されうるものとして提案されている天然、半合成または合成のポリマーを主体とするいかなるものであってもよい。 Biocompatible polymers that may be used in the present invention, as long as it does not adversely affect in use at the working effects and biological may estimate described above, are either currently used as medical materials, also those that can be utilized natural proposed as may be any made mainly of semi-synthetic or synthetic polymers. 「主体とする」とは、ポリマー分子の少なくとも90%は示しているポリマーからなるが、必要により、物理的・化学的架橋等を有していてもよい、ことを意味している。 By "mainly", it consists of a polymer which shows at least 90% of the polymer molecules, if necessary, may have physical and chemical cross-linking or the like, which means that. 限定されるものでないが、かようなポリマーとしては、多糖類、ポリペプチド(またはタンパク質)、その他の生分解性ポリマー、その他のポリマー、例えばリグニン、ポリオルチニン、ポリロタキサン、ポリエチレンサクシネート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリ(ヒドロキシエチル)(メタ)アクリレート等を挙げることができる。 But it is not limited to, the such a polymer, a polysaccharide, a polypeptide (or protein), other biodegradable polymers, other polymers, for example lignin, poly ornithine, polyrotaxane, polyethylene succinate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyacrylamide, poly (hydroxyethyl) (meth) acrylate, and the like. これらのポリマーは、場合によって、部分的に架橋が施されることにより、あるいはポリマーそれら自体が、例えば、水性媒体中で相互に水素結合によって架橋して、水膨潤性を示すものであることが好ましい。 These polymers, optionally by partial crosslinking is performed, or the polymer are themselves, for example, be crosslinked by another hydrogen bond in an aqueous medium, it shows a water-swellable preferable. こうして、本発明で利用されうるポリマーは、水性媒体中でヒドロゲルを形成する。 Thus, polymers which can be utilized in the present invention forms a hydrogel in an aqueous medium. かような性質を有する多糖類としては、メトキシ、エトキシ−もしくはプロポキシ−またはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、α化デンプン、キトサン、キトサン−キチン共重合体、デキストラン、デキストラン硫酸、その他の天然の多糖類、例えば、アガロース(もしくは寒天)、ヒアルロン酸、アルギン酸、プルラン、ペクチン、デンプン、マンナン、キチンを挙げることができる。 The polysaccharides having a Such properties, methoxy, ethoxy - or propoxy - or cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose, alpha starch, chitosan, chitosan - chitin copolymer, dextran, dextran sulfate, and other natural multi sugars, for example, agarose (or agar), hyaluronic acid, alginic acid, can be cited pullulan, pectin, starch, mannan, chitin. これらの多糖類は、それ自体公知の方法で部分的に架橋が施されたものであってよい。 These polysaccharides may be those partially crosslinked is applied in a manner known per se. 架橋が施されたものの例示としては、アガロースを参照すれは、アガロースゲル顆粒(Pharmacia Biotech 社)およびバイオゲル(商標)A(Bio Rad Laboratories)等がある。 Exemplary although crosslinking is performed, referring to agarose is agarose gel granules (Pharmacia Biotech Co.) and Bio-Gel (trademark) A (Bio Rad Laboratories) or the like.
【0009】 [0009]
また、ポリペプチド(またはタンパク質)としては、ポリ(アスパラテート)、ポリ(グルタメート)、ポリ(γ−グルタミン酸)、ポリリジン等の合成ポリペプチド、ならびにコラーゲン、ゼラチン化コラーゲン、ゼラチン、カゼイン等を挙げることができる。 As the polypeptide (or protein), poly (aspartate), poly (glutamate), poly (.gamma.-glutamate), include synthetic polypeptides polylysine, and the like, as well as collagen, gelatinized collagen, gelatin, casein can. これらのポリペプチドは、それらが有する官能基(例えば、カルボキシル基、水酸基、アミノ基等)を介して、それ自体公知の方法により部分的に化学的架橋を施したものであってもよい。 These polypeptides, functional group they have (e.g., a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, etc.) via, or may be subjected to partial chemical cross-linking in a manner known per se.
【0010】 [0010]
以上のポリマーのうち、多糖類が好ましくは使用できる。 Among the above polymers, polysaccharides preferably used. したがって、本発明にいう生体適合性ポリマーとは、生体内易分解性であるかまたは施用または埋植した場合に、生体組織に悪影響を及ぼさない(刺激性や細胞傷害性をもたない)ポリマーである。 Thus, a biocompatible polymer according to the present invention, when or application or implanted an in vivo readily degradable, does not adversely affect the living body tissue (no irritating and cytotoxic) polymer it is. そして、ポリマーマトリックスとは、水性媒体に溶解または分散させたとき、ポリマー相互間でそれらの、例えば、水素結合を介する物理的架橋または化学的架橋により形成されうる形態ないしは構造を意味する。 Then, the polymer matrix, when dissolved or dispersed in an aqueous medium, their among polymers each other, for example, refers to a physical crosslinking or form or structure may be formed by chemical crosslinking via hydrogen bonding.
【0011】 [0011]
本発明に従えば、かようなポリマーマトリックス中にハイドロキシアパタイトを担持した複合材料が使用される。 According to the present invention, a composite material carrying the hydroxyapatite Such polymer matrix is ​​used. 「ポリマーマトリックス中に」とは、上記のような水性媒体中での架橋によって形成されるゲル内だけでなく、本発明の目的に沿う限り、それらが乾燥状態にあるときは、粉末もしくは顆粒または膜表面上にハイドロキシアパタイトが存在していてもよい。 By "in the polymer matrix", as well as the gel formed by crosslinking in an aqueous medium as described above, as long along the object of the present invention, when they are in a dry state, powder or granules or hydroxyapatite may be present on the membrane surface.
【0012】 [0012]
本発明に関して、称する「ハイドロキシアパタイト」とは、それらが天然の骨、歯等の主要な構成層を形成するものに限定されることなく、所謂、生体模倣反応、その他の人工的方法によって形成された骨類似の無機材料を包含する概念で使用している。 The context of the present invention, referred to as "hydroxyapatite" is that they are natural bone, without being it limited to those forming the main constituent layers of such teeth, so-called biomimetic reaction, formed by other artificial methods It is used in the concept including a bone-like inorganic materials. 同様に「炭酸カルシウム」は、カルシウムイオン含有溶液と炭酸イオン含有溶液との反応によりポリマーマトリックスにおいて形成されたものであることができる。 Similarly, "calcium carbonate" can by reaction with the calcium ion-containing solution and carbonate ion-containing solution and is formed in the polymer matrix. かようなハイドロキシアパタイトまたは炭酸カルシウムは平均粒径が50μm以下の粒子として、例えばポリマーマトリックスの格子上に担持されていることができる。 Such hydroxyapatite or calcium carbonate can be carried as the following particles having an average particle diameter 50 [mu] m, on a grid, for example a polymer matrix. これらの粒子の平均粒径は、好ましくは20μm以下、特にサブミクロン、より具体的には、1000nm以下、500nm以下、数nm〜400nmにあるのが好ましい。 The average particle size of these particles, preferably 20μm or less, particularly sub-micron, and more specifically, 1000 nm or less, 500 nm or less, preferably in the number Nm~400nm. これらのハイドロキシアパタイトは、乾燥状態の総複合材料重量当り、2〜98重量%であることが好ましい。 These hydroxyapatite, the total composite weight per dry state is preferably 2 to 98 wt%. 本発明の複合材料は、施用または埋植等の使用の態様により、乾燥粉末、膜状物、または多種多様な形態に調整されたヒドロゲル状であることができる。 Composite material of the present invention, the mode of use, such as application or implantation, a dry powder, can be film-like material, or a hydrogel form which is adjusted to a wide variety of forms.
【0013】 [0013]
限定されるものでないが、本発明で特に都合よく使用できる複合材料としては、上記WO 99/58447に記載されている、本発明者らの一部によって開発された方法により製造されうるものを挙げることができる。 But it is not limited to, a composite material that can be used especially advantageously in the present invention, include those which can be prepared by the method developed by some of the above WO described in 99/58447, the present inventors be able to. 簡潔に述べると、粉末状またはヒドロゲル状のポリマーを、カルシウムイオンを含み、かつ実質的にリン酸イオンを含まない第1の水溶液と、リン酸イオンまたは炭酸イオンを含み、かつ実質的にカルシウムウオンを含まない第2の水溶液とに、浸漬させて、ポリマーマトリックスの少なくとも表面にまたはマトリックス内にハイドロキシアパタイトまたは炭酸カルシウムを生成させる交互浸漬工程を、目的に応じて数回から数十回、さらに必要により数百回、数千回行うことにより、所望の粒径のハイドロキシアパタイトまたは炭酸カルシウム粒子をポリマーマトリックス中に担持させればよい。 Briefly, the powder or hydrogel-like polymer comprises a calcium ion and substantially comprises a first aqueous solution containing no phosphate ions, phosphate ions or carbonate ions, and substantially calcium won into a second aqueous solution that does not contain, by dipping, the alternate immersion step of producing a hydroxyapatite or calcium carbonate at least on the surface or within the matrix of the polymer matrix, several tens of times from a few times depending on the intended purpose, further requires hundreds of times by, by performing thousands, it is sufficient to carry the hydroxyapatite or calcium carbonate particles having a desired particle size in a polymer matrix.
【0014】 [0014]
本発明に使用する複合材料は、施用または埋植の目的(例えば、止血と同時に、骨再生や組織再成を促進したり、または止血作用を促進する)または部位に応じて、各種細胞の増殖因子(例えば、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子等)、血液凝固因子(例えば、トロンビン、第VIII因子等)、または抗菌剤(抗生物質等)を含むことができる。 Composite material for use in the present invention, the purpose of application or implantation (e.g., hemostasis at the same time, or to promote bone regeneration and tissue regrowth or to promote hemostasis) or depending on the site, a variety of cell proliferation factors (e.g., epidermal growth factor, fibroblast growth factor, etc.), blood clotting factors (e.g., thrombin, factor VIII, etc.) may include, or antimicrobial agent (antibiotics, etc.). これらの物質は、上記浸漬工程に用いるいずれかの水溶液中に存在させておくか、ゲル形成時にゲルマトリックス中に封入しておくことによって、ポリマーマトリックス中またはハイドロキシアパタイトまたは炭酸カルシウム粒子上に担持させることができる。 These materials are either allowed to exist in any of the aqueous solution used for the immersion process, by keeping encapsulated in the gel matrix during gel formation, is carried in a polymer matrix or hydroxyapatite or on calcium carbonate particles be able to.
【0015】 [0015]
こうして得られる本発明の複合材料は、哺乳動物、特にヒトにおける開放創、例えば、抜歯窩、歯周ポケット、閉鎖創、例えば、のう胞や骨欠損における出血部位へ、適量(通常、窩全体に充填されるように)施用または埋植することにより、止血できるか、あるいは止血もしくは血液凝固時間を大幅に短縮できる。 Composites of the present invention thus obtained, mammals, wounds especially open in humans, for example, extraction sockets, periodontal pockets, closing wounds, for example, the bleeding site in cystic or bone defect, an appropriate amount (usually packed in 窩全 body by) applied or implanted as, or can be hemostasis or hemostatic or blood coagulation time can be greatly shortened. さらに、本発明の複合材料は骨欠損に密に充填し、骨を伝導することで失われた骨を再生し、骨の形態を保持することができる。 Furthermore, the composite material of the present invention is tightly packed into a bone defect, to regenerate bone lost by conducting the bone, it is possible to hold the form of the bone. また、本発明の複合材料を、適当な支持体、例えば、包帯等に支持した状態で使用してもよい。 Further, the composite material of the present invention, a suitable support, for example, may be used in a state of being supported on the bandage or the like.
【0016】 [0016]
【実施例】 【Example】
以下、本発明を、特定の例を挙げて、具体的に説明するが、これらの例に本発明を限定することを意図するものでない。 Hereinafter, the present invention, by way of specific examples will be specifically described, not intended to limit the invention to these examples.
<複合材料の調製> <Preparation of composite materials>
(a) アガロース(Bio Products 製)の0.45gを熱水(15ml)で溶解させた後、冷却しゲル化させシート状(厚さ、約1mm)のアガロースゲルを調製した。 After the 0.45g of (a) agarose (manufactured by Bio Products) was dissolved in hot water (15 ml), cooled gelled allowed sheet (thickness, about 1mm) was prepared agarose gel. 調製したシート状のアガロースゲルを直径10mmに打ち抜きディスク状に成形し交互浸漬法に用いた。 The prepared sheet-form agarose gel molded cut out into a disk diameter 10mm was used to alternate soaking method.
(b) CaCl (2.22g)を超純水100mlに溶解し、HClを加えpH=7.4の濃度200mM CaCl /HCl溶液を調製した。 (B) CaCl 2 to (2.22 g) was dissolved in ultrapure water 100 ml, to prepare a concentration 200 mM CaCl 2 / HCl solution of pH = 7.4 was added to HCl.
(c) Na HPO (1.70g)を超純水100mlに溶解し、濃度120mM Na HPO 溶液を調製した。 (C) Na 2 HPO 4 and (1.70 g) was dissolved in ultrapure water 100 ml, to prepare a concentration 120 mM Na 2 HPO 4 solution.
【0017】 [0017]
(a)で得られたディスクを(b)のCaCl /HCl溶液1mlに2時間浸漬した。 Was immersed for 2 hours disc obtained in (a) in CaCl 2 / HCl solution 1ml of (b). 次いで、該ディスクを超純水で洗浄した後、(c)のNa HPO 溶液1mlに2時間浸漬した。 Then, after washing the disc with ultrapure water, and immersed for 2 hours Na 2 HPO 4 solution 1ml of (c). この両浸漬工程を12回繰り返すことにより、アガロースのポリマーマトリックス中にハイドロキシアパタイト粒子(平均粒径約200nm)が担持された複合材料(アガロース−HA粒子)を得た。 By repeating these two immersion step 12 times, hydroxyapatite particles into the polymer matrix of agarose (average particle size of about 200 nm) to obtain a composite material that is supported (agarose -HA particles).
<止血試験> <Hemostasis test>
サル(カニクイザル)5〜6齢にケタラール麻酔を施した後、右上顎の小臼歯を抜歯し、放置する(対照)か、抜歯直後に、ボーンジェクト(高研から入手)を抜歯窩が完全に埋まるのに十分量を専用シリンジと剥離子を用いて注入した(比較)。 Monkey (cynomolgus) 5-6 was subjected to a Ketalar anesthesia in age, and extraction of the premolars of right upper jaw, or left to (control), immediately after the tooth extraction, (obtained from the high-Lab) Bone inject the extraction socket is completely It was injected using a stripping element dedicated syringe a sufficient amount to fill (comparative).
【0018】 [0018]
他方、同様にサルの左上顎の小臼歯を抜歯し、上記に従って調製したアガロース−HA粒子の破砕物の硬いペーストを1ml用注射器と剥離子を用いて抜歯窩に詰めた(本発明)。 On the other hand, similarly to tooth extraction the premolar left maxillary monkey, stuffed with stiff paste of crushed agarose -HA particles prepared according to the above the extraction socket using a syringe and a release element for 1 ml (present invention).
【0019】 [0019]
それぞれの処置後の観察結果は、対照では約5分後に抜歯窩の止血がみられ、他方、比較では、抜歯窩からボーンジェクトが血流とともに流出し、それらの流出が完全に終了した(約5分)後、約10分して自然に止血した。 Observations after each treatment, control in observed hemostasis of extraction socket after about 5 minutes, on the other hand, in the comparative, bone injected from extraction socket to flow out together with blood flow, their outlet is finished completely (approximately 5 minutes), and hemostasis naturally in about 10 minutes. また、約30分後に後出血を認め、約20分経て自然に止血した。 In addition, it recognized the post-bleeding after about 30 minutes, was hemostasis naturally through about 20 minutes.
【0020】 [0020]
以上の処置に対し、本発明に従う処置では、アガロース−HA粒子の詰め込み操作(約2分間)終了とほぼ同時に抜歯窩の止血が観察された。 To more treatments, the treatment according to the present invention, stuffing operation agarose -HA particles (about 2 minutes) ends substantially simultaneously hemostasis extraction socket was observed.
<骨欠損部への充填試験> <Filling test of the bone defect>
本試験は、ウサギで作成した骨欠損部が抜歯窩やのう胞あるいは腫瘍により生じた骨欠損の形態様に類似していることを考慮して行った。 This test was conducted in consideration of the fact that bone defect was created in the rabbit is similar to the form like bone defects caused by extraction socket and cysts or tumors.
【0021】 [0021]
上記調製に従って得たアガロース−HA複合体粒子の破砕物の硬いペーストを注射器を用いて、常法により作成したウサギの骨欠損部へ埋入した。 Via syringe stiff paste of crushed agarose -HA composite particles obtained according to the above preparation, was implanted into bone defect of rabbits was prepared by a conventional method. 埋入3週間後の組織切片写真を図1に示す。 Tissue sections photo of embedded after 3 weeks are shown in Figure 1. 図1a)に示すように埋入したHA−アガロース複合体の周囲では新生骨の形成が確認できた。 The periphery of the embedded the HA- agarose complex as shown in FIG. 1a) was confirmed the formation of new bone. また、図1b)に示すように複合体は骨欠損部に密に充填され、死腔はほとんど観察されなかった。 Moreover, the complex as shown in FIG. 1b) are densely packed in the bone defect portion, dead space was hardly observed. また、術部に充填した複合体の上部は薄い新生骨で覆われており、術部の陥没は観察されず充填した複合体の排出が起こっていないと考えられる。 Further, the upper portion of the complex was filled in operative part is covered with a thin new bone, depression of the operative part is not thought to the discharge of filled not observed complex. なお、対照として、ボーンジェクト(高研から入手)を用いた場合には、術部に明確な陥没が観察された。 As a control, in the case of using the bone object (obtained from high Labs) it is clear depression was observed in operative site. 以上より、本発明に従う複合材料は止血効果のみならず、歯周組織の歯槽骨の骨再生も期待できる。 Thus, the composite material according to the present invention not only hemostatic effect, bone regeneration of the alveolar bone of periodontal tissue can be expected.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
【図1】ウサギの骨欠損部にアガロース−HA複合材料を埋入した後の組織の拡大図に代わる顕微鏡拡大写真である。 1 is a microscopic enlargement photograph as a enlarged view of a tissue after implantation agarose -HA composite material in a bone defect of rabbits. なお、写真中、HA と記載しているのはハイドロキシアパタイトの略号である。 Incidentally, in photographic, what described as HA p is an abbreviation of hydroxyapatite.

Claims (7)

  1. ポリマーマトリックス中に平均粒子径50μm以下のハイドロキシアパタイトまたは炭酸カルシウムを担持した複合材料を有効成分とする止血用組成物。 Hemostatic composition comprising, as an active ingredient a composite material carrying the following hydroxyapatite or calcium carbonate average particle size 50μm in the polymer matrix.
  2. 平均粒子径が5〜1000nmである請求項1記載の止血用組成物。 Hemostatic composition according to claim 1, wherein an average particle size of 5 to 1000 nm.
  3. 止血が歯周部の創傷において行われる請求項1または2記載の止血用組成物。 Claim 1 or 2 hemostatic composition according hemostasis is performed in the wound periodontal.
  4. ポリマーマトリックスがヒドロゲル形成性ポリマーに由来する請求項1〜3のいずれかに記載の止血用組成物。 Hemostatic composition according to claim 1, the polymer matrix is ​​derived from a hydrogel-forming polymer.
  5. ヒドロゲル形成性ポリマーが、部分的に物理的・化学的な架橋がされていてもよい、1)アガロース、アルギン酸、プルラン、ペクチン、デンプン、α化デンプン、ヒアルロン酸、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マンナン、キトサン、キチン、キトサン−キチン共重合体、デキストランおよびデキストラン硫酸からなる群より選ばれる多糖類、または2)ポリアスパラテート、コラーゲン、ゼラチン、ポリγ−グルタミン酸、ポリリジンおよびカゼインからなる群より選ばれるポリペプチド、または3)ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる群より選ばれるその他の Hydrogel-forming polymer may be partially physical and chemical crosslinking, 1) agarose, alginic acid, pullulan, pectin, starch, alpha starch, hyaluronic acid, cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, mannan, chitosan, chitin, chitosan - chitin copolymers, polysaccharides selected from the group consisting of dextran and dextran sulfate or 2) poly-aspartate,, collagen, gelatin, poly γ- glutamate, polypeptide or 3, selected from the group consisting of polylysine and casein) polylactic acid, polyglycolic acid and polylactic acid - other selected from the group consisting of glycolic acid copolymer 生分解性ポリマー、または4)リグニン、ポリオルニチン、ポリロタキサン、ポリエチレンサクシネート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンおよびポリ(ヒドロキシエチル)(メタ)アクリレートからなる群より選ばれる生体適合性ポリマーである請求項4記載の止血用組成物。 Biodegradable polymers or 4) lignin, polyornithine, polyrotaxane, polyethylene succinate, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyacrylamide, polyvinyl pyrrolidone and poly (hydroxyethyl) (meth) biocompatible polymer selected from the group consisting of acrylate 4. hemostatic composition according is.
  6. 多糖類がアガロースである請求項5記載の止血用組成物。 Hemostatic composition according to claim 5, wherein the polysaccharide is agarose.
  7. 複合材料が乾燥粉末または膜状物もしくは膜状物の破砕物である請求項1〜6のいずれかに記載の止血用組成物。 Hemostatic composition according to any one of claims 1 to 6 composite material is a crushed dry powder or film-like material or a film-like material.
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