JP2003525274A - Quinoline derivatives as α2-antagonists - Google Patents

Quinoline derivatives as α2-antagonists

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JP2003525274A
JP2003525274A JP2001563488A JP2001563488A JP2003525274A JP 2003525274 A JP2003525274 A JP 2003525274A JP 2001563488 A JP2001563488 A JP 2001563488A JP 2001563488 A JP2001563488 A JP 2001563488A JP 2003525274 A JP2003525274 A JP 2003525274A
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phenyl
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mono
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ブルスター、ジークフリート
エングストレーム、ミア
サボラ、ユハ−マッチ
ヘグルンド、イーサ
サッリネン、ユッカ
ハーパリンナ、アンチ
タウバー、アンドレイ
ホッフレン、アンナ−マルヤ
サロ、ハッリ
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オリオン コーポレーション
オサケ ユキチュア ユバンチア ファルマ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、α−２アンタゴニストとして有用な、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1〜Ｒ5、ｍおよびｔは開示され記載されている）の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを提供する。化合物Ｉは、α−２アンタゴニストが有効であると指摘されている疾病または症状の治療に使用され得る。 (57) Summary The present invention is useful as an alpha-2 antagonist, formula (I): Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein A, Ra, Rb, R 1 -R 5 , m and t are disclosed and described. Compound I can be used in the treatment of diseases or conditions where alpha-2 antagonists have been indicated to be effective.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、キノリンの治療的に活性な誘導体およびそれらの薬学的に許容し得
る塩およびエステル、およびα−２アンタゴニストとしてのそれらの用途に関す
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to therapeutically active derivatives of quinoline and their pharmaceutically acceptable salts and esters, and their use as alpha-2 antagonists.

【０００２】 ［発明の背景］ いくつかのαアドレナリン様活性を示す化合物が当技術分野でよく知られてい
る。これらの化合物は、末梢系および中枢神経系（ＣＮＳ）の広範囲の様々な疾
病および症状の治療に使用され得る。BACKGROUND OF THE INVENTION Several compounds exhibiting α-adrenergic-like activity are well known in the art. These compounds can be used in the treatment of a wide variety of diseases and conditions of the peripheral and central nervous system (CNS).

【０００３】 αアドレナリンレセプターは、α−１およびα−２アドレノレセプターに分け
られ、それぞれさらにサブタイプに分けられる。したがって、ヒトのα−２アド
レノレセプターは、α−２Ａ、α−２Ｂおよびα−２Ｃアドレノレセプターとし
て知られている３つの薬理的サブタイプに細かく分けられる。４番目のサブタイ
プ、α−２Ｄはラット、ウシおよびブタで知られており、これはヒトのα−２Ａ
に相当する。これらのサブタイプはヒトおよび動物の組織で明確な分布を有する
。たとえば、α−２ＣアドレノレセプターはＣＮＳに集中しており、それらは様
々なＣＮＳ媒介作用および生理学的応答の調節において役割を果たしていると思
われる。Α-adrenergic receptors are divided into α-1 and α-2 adrenoceptors, and each is further divided into subtypes. The human α-2 adrenoreceptor is therefore subdivided into three pharmacological subtypes known as α-2A, α-2B and α-2C adrenoreceptors. The fourth subtype, α-2D, is known in rat, cow and pig, which is human α-2A.
Equivalent to. These subtypes have a clear distribution in human and animal tissues. For example, α-2C adrenoreceptors are concentrated in the CNS, and they appear to play a role in various CNS-mediated actions and regulation of physiological responses.

【０００４】 前記α−２サブタイプのいずれにも非特異的である化合物、および特定のα−
２サブタイプに特異的である化合物がすでに知られている。たとえば、アチパメ
ゾールは非特異的α−２アンタゴニストである。アチパメゾールは、たとえばヨ
ーロッパ出願公開第１８３ ４９２号公報（１３頁、化合物ＸＶ参照）および A
. Haapalinna et al., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Vol.356, 19
97, p.570-582に記載されている。米国特許第５，９０２，８０７号明細書には
α−２Ｃサブタイプに対する選択的アンタゴニストであり、かつたとえばストレ
スによって誘導される精神障害などの精神疾患の治療に使用され得る化合物が記
載されている。そのような化合物としては、たとえばＭＫ−９１２およびＢＡＭ
−１３０３などがあげられる。さらに、国際公開第９９ ２８３００号パンフレ
ットには、α−２Ｂまたは２Ｂ／２Ｃアドレノレセプターに対するアゴニスト様
活性を有する置換イミダゾール誘導体が開示されている。この段落において前記
で引用したすべての文献の開示は本明細書に参考文献として組み込まれる。Compounds that are non-specific for any of the above α-2 subtypes, and certain α-
Compounds that are specific for the two subtypes are already known. For example, atipamezole is a non-specific alpha-2 antagonist. Atipamezole can be obtained, for example, from European Patent Publication No. 183 492 (see page 13, compound XV) and A
Haapalinna et al., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Vol. 356, 19
97, p.570-582. US Pat. No. 5,902,807 describes compounds which are selective antagonists to the α-2C subtype and which may be used in the treatment of mental disorders such as stress-induced mental disorders. . Such compounds include, for example, MK-912 and BAM.
-1303 and the like. Furthermore, WO 9928300 discloses substituted imidazole derivatives having agonist-like activity on α-2B or 2B / 2C adrenoreceptors. The disclosures of all references cited above in this paragraph are incorporated herein by reference.

【０００５】 キノリンの誘導体に関しては、Medicinskaja parazitologija I parazitarnye
bolezni, vol.5, 1991, 55-7 (Mikhailitsyn F. S. et al.)およびJ. Med. Che
m., vol.20(8), 1977, 987-996 (Cain F. C. et al.)に、たとえばアクリジン誘
導体が抗癌剤および／または駆虫剤として記載されている。なお、１９８５年の
アダムスらによる刊行物（Mol. Pharm. 27, 480-491）は、ジキノリン、ジアク
リジンおよび多数のモノアクリジンのラットの脳のα−１、α−２およびβ−ア
ドレノレセプターへの結合を報告している。Regarding quinoline derivatives, Medicinskaja parazitologija I parazitarnye
bolezni, vol.5, 1991, 55-7 (Mikhailitsyn FS et al.) and J. Med. Che
m., vol.20 (8), 1977, 987-996 (Cain FC et al.), for example, acridine derivatives are described as anticancer agents and / or anthelmintic agents. A publication by Adams et al. In 1985 (Mol. Pharm. 27, 480-491) discloses that diquinoline, diacridine and a large number of monoacridines are bound to the rat brain α-1, α-2 and β-adrenoreceptors. Reporting the binding of.

【０００６】 ［発明の概要］ 本発明の目的は、α−２アンタゴニストが有用であると指摘される末梢系また
は中枢神経系の疾病または症状の治療に使用し得るα−２アドレノレセプターの
さらなるアンタゴニストを提供することである。したがって、本発明の目的は、
ヒトおよび動物などの哺乳類の治療においてα−２アンタゴニスト薬剤として使
用されるさらなる化合物を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to further provide α-2 adrenoceptors which may be used in the treatment of peripheral or central nervous system diseases or conditions for which α-2 antagonists are indicated to be useful. It is to provide an antagonist. Therefore, the object of the present invention is to
It is to provide further compounds for use as alpha-2 antagonist drugs in the treatment of mammals such as humans and animals.

【０００７】 本発明のもう１つの目的は、選択的α−２Ｃアンタゴニスト薬剤として、α−
２Ｃアンタゴニストが有用であると指摘される中枢神経系の様々な疾患または症
状の治療に有用なさらなる化合物を提供することである。Another object of the present invention is the selective α-2C antagonist drug, α-
It is to provide additional compounds useful in the treatment of various diseases or conditions of the central nervous system where 2C antagonists are indicated to be useful.

【０００８】 ［発明の詳細な説明］ 本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：[0008]     [Detailed Description of the Invention]   One embodiment of the invention is Formula I:

【０００９】[0009]

【化１７】 [Chemical 17]

【００１０】 式中、Ｒ1はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； 各Ｒ2は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アル
ケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、
モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−ま
たはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ａは、ベンゼン環または（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル； Ａがベンゼン環の場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ 2 −ＣＯ−； Ａが（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルの場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ｒ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、[0010] Where R1Is H or (C1~ C6) Alkyl; Each R2Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Al
Kenil, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2,
Mono-or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-S-
Or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; A is a benzene ring or (CFive~ C7) Cycloalkyl; When A is a benzene ring, each R3Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Al
Kill, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6)
Rukiru, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1
~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di (C1~ C6) Alkyl carbamoy
Le, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy (C1~ C6) Alkyl or NH 2 -CO-; A is (CFive~ C7) In the case of cycloalkyl, each R3Are independently OH, halogen,
(C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono- or di (C1~ C6 ) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms,

【００１１】[0011]

【化１８】 [Chemical 18]

【００１２】 式中、ＸはＯまたは＝ＮＲ6；Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、ＮＨ2−Ｃ
Ｏ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはベ
ンジル（ここで該フェニル、ナフチルまたはベンジルは、各々独立してＯＨ、ハ
ロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ
−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る１から３個の置換基で任意に置換される） を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、In the formula, X is O or ═NR 6 ; R 6 is H, OH, NH 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 2 ~C 6) alkenyl, CN- (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxy -CO- (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkyl -CO -, NH 2 -C
O-, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylcarbamoyl, hydroxy (C 1
˜C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl or benzyl (wherein the phenyl, naphthyl or benzyl are each independently OH, halogen, NO 2 , NH 2 , (C 1- ). Optionally substituted with 1 to 3 substituents which are C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino or halo (C 1 -C 6 ) alkyl. Or R 4 and R 5 together with their adjoining N atoms are

【００１３】[0013]

【化１９】 [Chemical 19]

【００１４】 式中、ｎ＝１または２；Ｒ6は前記と同じ；およびｒ＝０から３ を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、各々独立して（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2である１から３個の置換基Ｒ7で、それぞれ任意に
置換され得る１−イミダゾリル、１−イミダゾリニルまたは１−トリアゾリルを
形成； またはＲ4およびＲ5の一方が−ＳＯ2Ｒ8、およびＲ4およびＲ5のもう一方はＨま
たは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ8は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ナフチル
またはベンジル（ここで該フェニル、ナフチルまたはベンジルは、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである１から３個の置換
基で任意に置換される）； ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 2 〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2−ＣＯ−である１から３個の置換基Ｒ′3で、
任意に置換された縮合ベンゼン環を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る１から４個の置換基Ｒ10で、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成；
またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１
から４個の置換基で、任意に置換された縮合ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環
を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、１つの環へテ
ロ原子＝ＮＲ11を有し、１から３個の前記と同じ置換基Ｒ10で任意に置換された
縮合５または６員へテロ環を形成；Ｒ11はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、また
はＲ11は、各々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
である１から３個の置換基Ｒ12で、任意に置換されたフェニル； ｍは０から３；および ｔは０から３ の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルの範囲におよ
ぶ。[0014] In the formula, n = 1 or 2; R6Are the same as above; and r = 0 to 3 Forming; Or RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms each independently (C1
~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R which are7And each optionally
1-imidazolyl, 1-imidazolinyl or 1-triazolyl which may be substituted
Formation; Or RFourAnd RFiveOne side is -SO2R8, And RFourAnd RFiveThe other one is H
Or (C1~ C6) Alkyl; R8Is (C1~ C6) Alkyl, phenyl, naphthyl
Or benzyl (wherein the phenyl, naphthyl or benzyl are each independently
OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Arkoki
Si or Mono- or Di (C1~ C6) 1 to 3 substitutions that are alkylamino
Optionally substituted with a group); Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C 2 ~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo
(C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkyl
Amino, (C1~ C6) Alkyl-S- or CN; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6 ) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono-or di (
C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di
(C1~ C6) Alkylcarbamoyl, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy
(C1~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R'which are -CO-3so,
Forming an optionally substituted fused benzene ring; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono-if
Kuhaji (C1~ C6) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Is alkyl
1 to 4 substituents RTenTo form an optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocycle;
Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy 1
Fused bicyclo [2.2.1] heptane ring optionally substituted with 4 substituents
Forming; Or Ra and Rb together with the carbon ring atoms they are attached to are one ring heteroatom.
B atom = NR11Having 1 to 3 substituents R as defined above.TenArbitrarily replaced by
Form a fused 5- or 6-membered heterocycle; R11Is H or (C1~ C6) Alkyl, again
Is R11Are independently OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl
, (C1~ C6) Alkoxy or mono- or di (C1~ C6) Alkylamino
1 to 3 substituents R which are12And optionally substituted phenyl; m is 0 to 3; and t is 0 to 3 Range of compounds, or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.
Bu

【００１５】 式Ｉの化合物は、α−２アンタゴニストが有効であると指摘される疾病または
症状の治療用医薬品の製造のために使用され得る。The compounds of formula I can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions for which α-2 antagonists are indicated to be effective.

【００１６】 式Ｉの化合物の以下のサブグループ（１）から（１８）は、単独もしくは互い
に組み合わせ得る。 （１）Ａはベンゼン環； （２）Ａは（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル； （３）ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ；たとえばＨ、ハロゲン
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；たとえばＨ、ハロゲ
ン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；たとえばＨまたは（
Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ここで該（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは炭素数３以下の直鎖状お
よび分岐鎖状ラジカルの両方を含む； （４）ＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくは
ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、ＮＨ2−ＣＯ
−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｓまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；たとえばＯＨ、ハロゲン、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；た
とえばハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；たとえ
ば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１から３個、たと
えば１または２個、たとえば１個の置換基Ｒ′3で、置換されたまたは置換され
ていない縮合ベンゼン環を形成； （５）ＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；た
とえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；たとえば（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルである１から４個、たとえば１または２個、たとえば１個の置換
基Ｒ10で、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成； （６）ＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；たとえ
ば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から４個、たとえば１または２個、たとえば１
個の置換基で、任意に置換された縮合ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成
； （７）ＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、１つの環へテ
ロ原子＝ＮＲ11を有し、１から３個、たとえば１または２個、たとえば１個の前
記と同じ置換基Ｒ10で任意に置換された縮合５または６員へテロ環を形成；Ｒ11 はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはＲ11は、各々独立してＯＨ、ハロゲン
、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはモノ−
もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである１から３個、たとえば１または２
個、たとえば１個の置換基Ｒ12で、任意に置換されたフェニル； （８）Ｒ4およびＲ5は、Ｎ原子と共に、Ｒ6で４位に置換された１−ピペラジニ
ルを形成（ここでＲ6は前記と同じ；たとえば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ6）アルケニル、ＣＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−Ｃ
Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、ＮＨ2−ＣＯ−、
モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルまたは任意に置換されたベンジル；たと
えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）； （９）Ｒ4およびＲ5は、Ｎ原子と共にモルホリノ環を形成； （１０）Ｒ4およびＲ5は、Ｎ原子と共に、Ｒ6で任意に置換された１−ピペリジ
ニルまたは１−ピロリジニルを形成（ここでＲ6は前記と同じ、あるいは（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ
Ｏ−、ＮＨ2−ＣＯ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、
ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；たとえば
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）； （１１）Ｒ4およびＲ5は、Ｎ原子と共に、各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たはＮＨ2である１から３個、たとえば１または２個、たとえば１個の置換基Ｒ7 で、それぞれ任意に置換され得る１−イミダゾリル、１−イミダゾリニルまたは
１−トリアゾリル；たとえばＲ4およびＲ5は、Ｎ原子と共に２−アミノ−イミダ
ゾール−１−イルまたは２−アミノ−イミダゾリン−１−イルを形成； （１２）Ｒ4およびＲ5の一方が−ＳＯ2Ｒ8、およびＲ4およびＲ5のもう一方はＨ
または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ8は独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル
、ナフチルおよびベンジル（ここで該フェニル、ナフチルまたはベンジルは、各
々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである１から
３個、たとえば１または２個、たとえば１個の置換基Ｒ9で任意に置換される）
； （１３）ｍは０から３；たとえば０、１または２；たとえば０または１；たとえ
ば０； （１４）ｔは０から３；たとえば０、１または２；たとえば０または１；たとえ
ば０；および／または （１５）Ｒ1はＨ； （１６）Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； （１７）Ｒ2は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6
）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、
ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
−Ｓ−またはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；たとえばＯＨ、ハロゲン、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル；たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；および／
または （１８）Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6
）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、
ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
−ＣＯ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2−ＣＯ−；たと
えばＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；たとえばハロゲン、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ。[0016]   The following subgroups (1) to (18) of compounds of formula I may be used alone or in combination with each other:
Can be combined with. (1) A is a benzene ring; (2) A is (CFive~ C7) Cycloalkyl; (3) Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl
, (C2~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl, (C1~ C6) Alkoxy
, Halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6)
Rukiruamino, (C1~ C6) Alkyl-S- or CN; eg H, halogen
, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl,
(C1~ C6) Alkoxy or halo (C1~ C6) Alkyl; eg H, halogen
, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy; eg H or (
C1~ C3) Alkyl, where the (C1~ C3) Alkyl is a straight chain with 3 or less carbon atoms.
And both branched chain radicals; (4) Ra and Rb are each independently, together with their adjacent carbon ring atoms.
, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~
C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono-or
The (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-CO-, NH2-CO
-, Mono- or di (C1~ C6) Alkylcarbamoyl, (C1~ C6) Archi
Le-S or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; eg OH, halogen, (C 1 ~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl or (C1~ C6) Alkoxy;
For example, halogen, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy; parable
If (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) 1 to 3 alkoxy, tato
For example, 1 or 2, for example, 1 substituent R '3With or replaced with
Not forming condensed benzene ring; (5) Ra and Rb are each independently, together with their adjacent carbon ring atoms.
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono-if
Kuhaji (C1~ C6) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Alkyl;
For example (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy; for example (C1~
C6) Alkyl 1-4 substitutions, for example 1 or 2, for example 1 substitution
Group RTenTo form an optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocycle; (6) Ra and Rb are each independently, together with their adjacent carbon ring atoms.
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy; parable
If (C1~ C6) Alkyl 1-4, for example 1 or 2, for example 1
Substituted fused bicyclo [2.2.1] heptane ring with 4 substituents
; (7) Ra and Rb together with the carbon ring atoms they are in contact with are one ring heterocycle.
B atom = NR11With 1 to 3, such as 1 or 2, such as 1 before
The same substituent R as described aboveTenA fused 5- or 6-membered heterocycle optionally substituted with R;11 Is H or (C1~ C6) Alkyl, or R11Are independently OH and halogen
, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy or mono-
Or J (C1~ C6) 1 to 3 alkylamino, for example 1 or 2
, For example one substituent R12And optionally substituted phenyl; (8) RFourAnd RFiveIs R together with N atom61-Piperazini substituted at position 4 with
Forming a le (where R6Is the same as above; for example, (C1~ C6) Alkyl, (C2~
C6) Alkenyl, CN- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy-C
O- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkyl-CO-, NH2-CO-,
Mono-or di (C1~ C6) Alkylcarbamoyl, hydroxy (C1~ C6)
Alkyl, (C3~ C6) Cycloalkyl or optionally substituted benzyl;
For example (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, hydroxy (C1~ C6)
Alkyl, (C3~ C6) Cycloalkyl; for example (C1~ C6) Alkyl); (9) RFourAnd RFiveForms a morpholino ring with the N atom; (10) RFourAnd RFiveIs R together with N atom61-piperidi optionally substituted with
Forms a nyl or 1-pyrrolidinyl (wherein R6Is the same as above, or (C1~
C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, CN- (C1~ C6) Alkyl, (C1 ~ C6) Alkoxy-CO- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkyl-C
O-, NH2-CO-, mono- or di (C1~ C6) Alkylcarbamoyl,
Hydroxy (C1~ C6) Alkyl or (C3~ C6) Cycloalkyl; for example
(C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, hydroxy (C1~ C6) Al
Kill or (C3~ C6) Cycloalkyl; for example (C1~ C6) Alkyl); (11) RFourAnd RFiveTogether with the N atom each independently (C1~ C6) Alkyl
Or NH21 to 3, for example 1 or 2, for example 1 substituent R7 With 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl or
1-triazolyl; eg RFourAnd RFiveIs 2-amino-imidazole with N atom
Forms zol-1-yl or 2-amino-imidazolin-1-yl; (12) RFourAnd RFiveOne side is -SO2R8, And RFourAnd RFiveThe other one is H
Or (C1~ C6) Alkyl; R8Independently (C1~ C6) Alkyl, phenyl
, Naphthyl and benzyl (wherein the phenyl, naphthyl or benzyl are each
Independently OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6 ) Alkoxy or mono- or di (C1~ C6) From alkylamino 1
Three, for example one or two, for example one substituent R9Will be replaced with
; (13) m is 0 to 3; eg 0, 1 or 2; eg 0 or 1;
If 0; (14) t is 0 to 3; for example 0, 1 or 2; for example 0 or 1;
If 0; and / or (15) R1Is H; (16) R1Is (C1~ C6) Alkyl; (17) R2Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6
) Alkenyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2,
NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl
-S- or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; eg OH, halogen, (C 1 ~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy or hydroxy (C1~ C6) Al
Kill; for example (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy; and /
Or (18) R3Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6
) Alkenyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2,
NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl
-CO-, mono- or di (C1~ C6) Alkylcarbamoyl, (C1~ C6)
Alkyl-S-, hydroxy (C1~ C6) Alkyl or NH2-CO-;
For example, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C1
~ C6) Alkoxy or halo (C1~ C6) Alkyl; for example halogen, (C1 ~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy.

【００１７】 式Ｉの化合物の可能なサブグループは、式ＩＡ：[0017]   Possible subgroups of compounds of formula I are formula IA:

【００１８】[0018]

【化２０】 [Chemical 20]

【００１９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10；ｍおよびｔは前記と同じ；ｉは１から
３；およびｊは０から４ の化合物である。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 ; m and t are the same as above; i is 1 to 3; and j is 0 to 4.

【００２０】 式Ｉの化合物のほかの可能なサブグループは、式ＩＢ：[0020]   Another possible subgroup of compounds of formula I is formula IB:

【００２１】[0021]

【化２１】 [Chemical 21]

【００２２】 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒａ、Ｒｂ、ｍおよびｔは前記と同じ；
およびＲａおよびＲｂは独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ；またはＲａおよびＲｂは
、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基
Ｒ10で、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成 の化合物である。Wherein A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra, Rb, m and t are the same as defined above;
And Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 2 ~C 6) alkenyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, (C 1 ~C 6) alkoxy,
Halo (C 1 -C 6 ) alkyl, NO 2 , NH 2 , mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl-S- or CN; or Ra and Rb are Together with their adjacent carbon ring atoms, each independently OH, halogen, (C 1
-C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino or hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl with 1 to 3 substituents R 10 . , An optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocyclic ring forming compound.

【００２３】 式Ｉの化合物のほかの可能なサブグループは、式ＩＣ：[0023]   Another possible subgroup of compounds of formula I is formula IC:

【００２４】[0024]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００２５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、ｍおよびｔは前記と同じ；ｉは
１または２；およびｊは０から３ の化合物である。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 , m and t are as defined above; i is 1 or 2; and j is a compound of 0 to 3 is there.

【００２６】 式Ｉの化合物のほかの可能なサブグループは、式ＩＤ：[0026]   Other possible subgroups of compounds of Formula I are Formula ID:

【００２７】[0027]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００２８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは前記と同じ；およびｐは
０から３；たとえば、ｍは１およびＲ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ の化合物である。 式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の可能なサブタイプにおいて、Ｒ4
およびＲ5が、それらの接しているＮ原子と共にWherein R 1 , R 2 , R 3 , R ′ 3 , R 4 , R 5 , m and t are the same as above; and p is 0 to 3; for example, m is 1 and R 3 is ( C 1 -C 6) a compound of alkoxy. In possible subtypes of compounds of formula I, IA, IB, IC or ID, R 4
And R 5 together with their contiguous N atom

【００２９】[0029]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００３０】 式中、Ｘは＝ＮＲ6；Ｒ6は前記式Ｉと同じ；たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（
Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シ
クロアルキル；たとえば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル を形成する。In the formula, X is ═NR 6 ; R 6 is the same as the above formula I; for example, (C 1 -C 6 ) alkyl, (
C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy (C 1 ~C 6) alkyl or (C 3 ~C 6) cycloalkyl; to form, for example, (C 1 ~C 6) alkyl.

【００３１】 本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＩ：[0031]   Another embodiment of the invention is Formula II:

【００３２】[0032]

【化２５】 [Chemical 25]

【００３３】 式中、Ｒ1はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； 各Ｒ2は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アル
ケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、
モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−ま
たはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ａは、ベンゼン環または（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル； Ａがベンゼン環の場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ 2 −ＣＯ−； Ａが（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルの場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ｒ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、[0033] Where R1Is H or (C1~ C6) Alkyl; Each R2Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Al
Kenil, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2,
Mono-or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-S-
Or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; A is a benzene ring or (CFive~ C7) Cycloalkyl; When A is a benzene ring, each R3Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Al
Kill, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6)
Rukiru, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1
~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di (C1~ C6) Alkyl carbamoy
Le, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy (C1~ C6) Alkyl or NH 2 -CO-; A is (CFive~ C7) In the case of cycloalkyl, each R3Are independently OH, halogen,
(C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono- or di (C1~ C6 ) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms,

【００３４】[0034]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００３５】 式中、ＸはＯまたは＝ＮＲ6；Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、ＮＨ2−Ｃ
Ｏ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルまたはベンジル（ここで該ベン
ジルは、各々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは
ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基で任意に置換される） を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、In the formula, X is O or ═NR 6 ; R 6 is H, OH, NH 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 2 ~C 6) alkenyl, CN- (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkoxy -CO- (C 1 ~C 6) alkyl, (C 1 ~C 6) alkyl -CO -, NH 2 -C
O-, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylcarbamoyl, hydroxy (C 1
-C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, or benzyl (wherein the benzyl are each independently OH, halogen, NO 2, NH 2, ( C 1 ~C 6) alkyl,
(C 1 -C 6 ) alkoxy, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino or halo (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents) Or R 4 and R 5 together with their adjoining N atoms,

【００３６】[0036]

【化２７】 [Chemical 27]

【００３７】 式中、ｎ＝１または２；Ｒ6は前記と同じ；およびｒ＝０から３ を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、各々独立して（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2である１から３個の置換基Ｒ7で、それぞれ任意に
置換され得る１−イミダゾリル、１−イミダゾリニルまたは１−トリアゾリルを
形成； ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 2 〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2−ＣＯ−である１から３個の置換基Ｒ′3で、
任意に置換された縮合ベンゼン環を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る１から４個の置換基Ｒ10で、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成；
またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１
から４個の置換基で、任意に置換された縮合ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環
を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、１つの環へテ
ロ原子＝ＮＲ11を有し、１から３個の前記と同じ置換基Ｒ10で任意に置換された
縮合５または６員へテロ環を形成；Ｒ11はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、また
はＲ11は、各々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
である１から３個の置換基Ｒ12で、任意に置換されたフェニル； ｍは０から３；および ｔは０から３ で表わされる新規化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステル
であって、 ただし、 ａ）Ａがベンゼン環、ｍが０または１、ｔが０、Ｒ1がＨ、Ｒ3がＣｌまたはＮＯ 2 、およびＲａおよびＲｂが、それらの接している炭素環原子と共に、縮合ベン
ゼン環を形成、およびＸがＮＲ6の場合、Ｒ6はＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−
ＣＯＣＨ3または−ＣＯ−ＮＨ2ではなく； ｂ）Ａがベンゼン環の場合、ＲａおよびＲｂが同時にＨではなく； ｃ）Ａがベンゼン環、ｍが１、ｔが０、Ｒ1がＨ、およびＲａおよびＲｂが、そ
れらに接している炭素環原子と共に、任意にＢｒで置換される縮合ベンゼン環を
形成、およびＸがＯの場合、Ｒ3はＮＯ2または−ＯＣＨ3ではなく； ｄ）Ａがベンゼン環、ｍが０、ｔが０、Ｒ1がＨ、およびＲａおよびＲｂは、そ
れらの接している炭素環原子と共に、縮合非置換ベンゼン環を形成する場合、Ｘ
はＯではなく； ｅ）化合物は、４−［４−［（７−クロロ−２−メチル−４−キノリニル）アミ
ノ］フェニル］−１−ジエチルカルバモイルピペラジン、４−［４−［（６−ク
ロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル）アミノ］フェニル］−１−ジエチルカ
ルバモイルピペラジン、６−アミノ−４−［［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニ
トリルまたは４−［［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］アミノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルでは
ない の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステル。[0037] In the formula, n = 1 or 2; R6Are the same as above; and r = 0 to 3 Forming; Or RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms each independently (C1
~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R which are7And each optionally
1-imidazolyl, 1-imidazolinyl or 1-triazolyl which may be substituted
Formation; Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C 2 ~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo
(C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkyl
Amino, (C1~ C6) Alkyl-S- or CN; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6 ) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono-or di (
C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di
(C1~ C6) Alkylcarbamoyl, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy
(C1~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R'which are -CO-3so,
Forming an optionally substituted fused benzene ring; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono-if
Kuhaji (C1~ C6) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Is alkyl
1 to 4 substituents RTenTo form an optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocycle;
Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy 1
Fused bicyclo [2.2.1] heptane ring optionally substituted with 4 substituents
Forming; Or Ra and Rb together with the carbon ring atoms they are attached to are one ring heteroatom.
B atom = NR11Having 1 to 3 substituents R as defined above.TenArbitrarily replaced by
Form a fused 5- or 6-membered heterocycle; R11Is H or (C1~ C6) Alkyl, again
Is R11Are independently OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl
, (C1~ C6) Alkoxy or mono- or di (C1~ C6) Alkylamino
1 to 3 substituents R which are12And optionally substituted phenyl; m is 0 to 3; and t is 0 to 3 A novel compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof
And However, a) A is a benzene ring, m is 0 or 1, t is 0, R1Is H, R3Is Cl or NO 2 , And Ra and Rb, together with their adjacent carbon ring atoms, are
Form a zen ring, and X is NR6If R6Is H, -CH3, -CH2CH3,-
COCH3Or -CO-NH2not; b) when A is a benzene ring, Ra and Rb are not H at the same time; c) A is a benzene ring, m is 1, t is 0, R1Is H, and Ra and Rb are
Together with the carbon ring atoms in contact with them, a fused benzene ring optionally substituted with Br
Formation, and when X is O, R3Is NO2Or -OCH3not; d) A is a benzene ring, m is 0, t is 0, R1Is H, and Ra and Rb are
When a fused unsubstituted benzene ring is formed with the carbon ring atoms which are in contact with each other, X
Is not O; e) The compound is 4- [4-[(7-chloro-2-methyl-4-quinolinyl) amido.
No] phenyl] -1-diethylcarbamoylpiperazine, 4- [4-[(6-ku
Rolo-2-methoxy-9-acridinyl) amino] phenyl] -1-diethylcapro
Luvamoylpiperazine, 6-amino-4-[[3-chloro-4- (1H-imidazole
Zol-1-yl) phenyl] amino] -7-methoxy-3-quinolinecarboni
Trilyl or 4-[[3-chloro-4- (1H-imidazol-1-yl) phene
Nyl] amino] -7-methoxy-6-nitro-3-quinolinecarbonitrile
Absent Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

【００３８】 式ＩＩの化合物の可能なサブグループは、式ＩＩＡ：[0038]   Possible subgroups of compounds of formula II are formula IIA:

【００３９】[0039]

【化２８】 [Chemical 28]

【００４０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、ｍおよびｔは式ＩＩと同じ；ｉは１か
ら３；およびｊは０から４；たとえば、 式中、ｉが２、ｊが０または１およびＲ10が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、ここ
で（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは炭素数３以下の直鎖状および分岐鎖状ラジカルの両方
を含む；または 式中、ｍが０または１およびＲ3が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたはハロゲンであり
、ここで（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは炭素数３以下の直鎖状および分岐鎖状ラジカル
の両方を含む；または 化合物が［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン、２−｛４−［４−（１,２,
３,４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１
−イル｝エタノール、［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−
（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン、
（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）−［４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、［４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］−（２，７−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロアクリジン−９−イル）アミン、［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］キノリン−１１−イル）アミンまたは［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］−（１，１，３，３−テトラメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロアクリジン−９−イル）アミンである 化合物である。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , m and t are the same as in Formula II; i is 1 to 3; and j is 0 to 4; , I is 2, j is 0 or 1 and R 10 is (C 1 -C 3 ) alkyl, wherein (C 1 -C 3 ) alkyl is a straight-chain or branched-chain radical having 3 or less carbon atoms. Or both m is 0 or 1 and R 3 is (C 1 -C 3 ) alkyl or halogen, wherein (C 1 -C 3 ) alkyl is a straight chain having 3 or less carbon atoms and It contains both branched chain radicals; or the compound is [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,2,3
, 4-Tetrahydroacridin-9-yl) amine, 2- {4- [4- (1,2,
3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) aminophenyl] piperazine-1
-Yl} ethanol, [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl]-
(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine,
(8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)-[4
-(4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine-9 -Yl) amine, [4- (4-methylpiperazine-1
-Yl) phenyl]-(7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b] quinolin-11-yl) amine or [4- (4-methylpiperazine-1.
-Yl) phenyl]-(1,1,3,3-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine.

【００４１】 式ＩＩの化合物のもう１つの可能なサブグループは、式ＩＩＢ：[0041]   Another possible subgroup of compounds of formula II is formula IIB:

【００４２】[0042]

【化２９】 [Chemical 29]

【００４３】 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは式ＩＩと同じ；および ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 2 〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ；またはＲａおよびＲｂは、そ
れらの接している炭素環原子と共に、各々独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基Ｒ10で
、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成し；たとえば、 式中、Ａがベンゼン環；または 式中、ｍが０または１；または 式中、Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；または 式中、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキルは炭素数３以下の直鎖状および分岐鎖状ラジカルの両方を含む
；または 式中、Ａは６員炭素環、およびＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原
子と共に、各々独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基で
、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成；または 化合物が（３−エチル−２，８−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（２−メチルキノリン−４−
イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（３−
エチル−２，６−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル］アミン、（３−エチル−６−メトキシ−２−メチルキ
ノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ア
ミン、（３−エチル−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］アミン、４−［４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニルアミノ］キノリン−３−カルボニトリル、（３−イソプロピ
ル−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］アミン、（２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、［４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）フェニル］−（１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロアクリジン−９−イル）アミンまたは（３−エチル−２−メチルキノリン−４
−イル）−メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミ
ンである 化合物である。[0043] In the formula, A, R1, R2, R3, RFour, RFive, M and t are the same as in formula II; and Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C 2 ~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo
(C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkyl
Amino, (C1~ C6) Alkyl-S- or CN; or Ra and Rb are
Together with their adjacent carbon ring atoms, each independently OH, halogen, (C1~ C6 ) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono- or di (C1~ C6) Alkyl
Amino or hydroxy (C1~ C6) 1 to 3 substituents R which are alkylTenso
Form an optionally substituted fused 5 to 7 membered carbocycle; In the formula, A is a benzene ring; or In the formula, m is 0 or 1; or Where R3Is (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy; or In the formula, Ra and Rb are independently H or (C1~ C3) Alkyl, and (C1
~ C3) Alkyl includes both straight and branched chain radicals having up to 3 carbon atoms
; Or In the formula, A is a 6-membered carbocycle, and Ra and Rb are carbocycles in contact with each other.
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6)
Alkoxy or hydroxy (C1~ C6) With 1 to 3 substituents that are alkyl
, Forming an optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocycle; or The compound is (3-ethyl-2,8-dimethylquinolin-4-yl)-[4- (4-
Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (2-methylquinolin-4-)
Yl)-[4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (3-
Ethyl-2,6-dimethylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazyl
N-1-yl) phenyl] amine, (3-ethyl-6-methoxy-2-methylki)
Norin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] a
Min, (3-ethyl-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpi
Perazin-1-yl) phenyl] amine, 4- [4- (4-methylpiperazine-
1-yl) phenylamino] quinoline-3-carbonitrile, (3-isopropyi)
Lu-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-i
Lu) phenyl] amine, (2,3-dimethylquinolin-4-yl)-[4- (4
-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, [4- (4-methylpipera
Din-1-yl) phenyl]-(1,2,3,4,5,6,7,8-octahydr
Loacridin-9-yl) amine or (3-ethyl-2-methylquinoline-4
-Yl) -methyl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] ami
Is It is a compound.

【００４４】 式ＩＩの化合物のもう１つの可能なサブグループは、式ＩＩＣ[0044]   Another possible subgroup of compounds of formula II is formula IIC

【００４５】[0045]

【化３０】 [Chemical 30]

【００４６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、ｍおよびｔは式ＩＩと同じ；ｉ
は１または２；およびｊは０から３ の化合物である。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 , m and t are the same as in Formula II; i
Is 1 or 2; and j is a compound of 0 to 3.

【００４７】 式ＩＩの化合物のほかの可能なサブグループは、式ＩＩＤ[0047]   Another possible subgroup of compounds of formula II is formula IID

【００４８】[0048]

【化３１】 [Chemical 31]

【００４９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは式ＩＩと同じ；およびｐ
は０から３；たとえば、 式中、ｍが１およびＲ3が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；または 式中、化合物が２−｛４−［４−（アクリジン−９−イル）アミノフェニル］ピ
ペラジン−１−イル｝−エタノール、（４−メトキシアクリジン−９−イル）−
［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、アクリジン−９
−イル−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］アミン、アクリジン−９−
イル−［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、アクリ
ジン−９−イル−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミン
、アクリジン−９−イル−［４−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル
）フェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［４−（ピロリジン−１−イル）
フェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［４−（４−シクロプロピルピペラ
ジン−１−イル）フェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［４−（４−イソ
プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（アクリジン−９−イル）
−メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミンまたは
アクリジン−９−イル−［２，５−ジエトキシ−４−（モルホリン−４−イル）
フェニル］アミンである 化合物である。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R ′ 3 , R 4 , R 5 , m and t are the same as in Formula II; and p
Is 0 to 3; for example, m is 1 and R 3 is (C 1 -C 6 ) alkoxy; or in the formula, the compound is 2- {4- [4- (acridin-9-yl) aminophenyl]. Piperazin-1-yl} -ethanol, (4-methoxyacridin-9-yl)-
[4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, acridine-9
-Yl- [4- (piperidin-1-yl) phenyl] amine, acridine-9-
Ill- [4- (4-benzylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (4-methylpiperidin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4 -(3-Hydroxymethylpiperidin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (pyrrolidin-1-yl)
Phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (4-isopropylpiperazin-1-yl) phenyl] amine , (Acridin-9-yl)
-Methyl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine or acridin-9-yl- [2,5-diethoxy-4- (morpholin-4-yl)
Phenyl] amine.

【００５０】 式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣまたはＩＩＤの化合物の可能なサブグループ
において、Ｒ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、In a possible subgroup of compounds of formula II, IIA, IIB, IIC or IID, R 4 and R 5 together with their contiguous N atom are

【００５１】[0051]

【化３２】 [Chemical 32]

【００５２】 式中、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ6）シ
クロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、たとえばＲ6は（Ｃ1〜Ｃ 6 ）アルキル を形成する。[0052] Where R6Is (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkenyl, (C3~ C6) Shi
Chloroalkyl or hydroxy (C1~ C6) Alkyl, for example R6Is (C1~ C 6 ) Alkyl To form.

【００５３】 式ＩおよびＩＩ、およびそれらのサブグループＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得
るエステルおよび塩は、とくに断りのない限り、本発明の化合物として以下に引
用される。Formulas I and II and their subgroups IA, IB, IC, ID, II
Compounds of A, IIB, IIC and IID, as well as their pharmaceutically acceptable esters and salts, are cited below as compounds of the invention unless otherwise indicated.

【００５４】 本発明の化合物は、その構造において不斉炭素原子を有し得る。本発明は、そ
の範囲内で、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）などの幾
何異性体、ならびにジアステレオマーやエナンチオマーなどの光学異性体を含む
、化合物のすべての可能な立体異性体を含む。さらに、本発明は、その範囲内に
おいて、個々の異性体およびそれらのいかなる混合物、たとえばラセミ混合物な
どの両方を含む。個々の異性体は、開始物質の対応する異性体形を用いることに
よって得られ得る。またはそれらは、最終化合物の製造後、従来の分離方法にし
たがって分離され得る。たとえば、エナンチオマーなどの光学異性体のそれらの
混合物からの分離に対しては、従来の分離方法、たとえば分別結晶などが使用さ
れ得る。The compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms in their structure. The invention includes within its scope all possible stereoisomeric forms of a compound, including geometrical isomers such as Z and E isomers (cis and trans isomers) and optical isomers such as diastereomers and enantiomers. Including the body. Furthermore, the present invention includes within its scope both individual isomers and any mixtures thereof, such as racemic mixtures. Individual isomers may be obtained by using the corresponding isomeric form of the starting material. Alternatively, they may be separated according to conventional separation methods after the final compound is prepared. For example, for separation of optical isomers such as enantiomers from their mixture, conventional separation methods such as fractional crystallization can be used.

【００５５】 生理学的に許容し得る塩、たとえば有機および無機酸による酸付加塩が、製剤
の分野においてはよく知られている。こららの塩の非限定的な例としては、塩酸
塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が
あげられる。薬学的に許容し得るエステルは、適切な場合、製剤の分野において
慣習的なものであり、遊離型の薬理的特性を保持する薬学的に許容し得る酸を用
いる既知の方法によって製造され得る。これらのエステルの非限定的な例として
は、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえばメチル、エチルおよび
プロピルエステルなどの低級アルキルエステルなどがあげられる。Physiologically acceptable salts, for example acid addition salts with organic and inorganic acids, are well known in the field of formulation. Non-limiting examples of these salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, sulfonate, formate, tartrate, maleate, citrate, benzoate. , Salicylate and ascorbate. Pharmaceutically acceptable esters are, where appropriate, conventional in the field of formulation and may be prepared by known methods using pharmaceutically acceptable acids which retain the pharmacological properties of the free form. Non-limiting examples of these esters include esters of aliphatic or aromatic alcohols, such as lower alkyl esters such as methyl, ethyl and propyl esters.

【００５６】 本明細書で用いられる用語は以下の意味を有する。ハロゲンまたはハロはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素、たとえばフッ素または塩素を意味する。本明細書
において、それ自身またはほかの基の一部として用いられる用語（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルは、炭素数６以下、たとえば炭素数１から４の直鎖状および分岐鎖状ラジ
カルの両方、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチルまたはｓ−ブチルを含む。本明細書において、それ自身またはほ
かの基の一部として用いられる用語（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシは、−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルを意味し、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは前記と同じである。用語（Ｃ2 〜Ｃ6）アルケニルは、二重結合を含む炭素数６以下、たとえば炭素数２から４
の直鎖状および分岐鎖状ラジカルの両方を含む。用語（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルは
、三重結合を含む炭素数６以下、たとえば炭素数２から４の直鎖状および分岐鎖
状ラジカルの両方を含む。用語ハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、１以上の前記で
定義されたハロラジカルによって置換された、前記で定義された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルラジカル、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチルなどを意味す
る。用語モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイルは、１または２個の
前記で定義された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルラジカルでＮ−置換されたカルバモイル
ラジカルを意味する。The terms used in this specification have the following meanings. Halogen or halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine. The term (C 1 -C 6 ) alkyl as used herein by itself or as part of another group refers to both straight-chain and branched-chain radicals having up to 6 carbon atoms, for example 1 to 4 carbon atoms. , For example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or s-butyl. The term (C 1 -C 6 ) alkoxy as used herein by itself or as part of another group refers to —O— (C 1- ).
C 6) means an alkyl is the same as (C 1 ~C 6) alkyl said. The term (C 2 -C 6 ) alkenyl refers to C 6 or less, including double bonds, such as C 2 to C 4.
Both linear and branched radicals of The term (C 2 -C 6) alkynyl, the triple bond or less 6 carbon atoms including, for example, include both straight and branched chain radicals of 2 to 4 carbon atoms. The term halo- (C 1 -C 6 ) alkyl means a (C 1 -C 6 ) alkyl radical as defined above, which is substituted by one or more halo radicals as defined above, eg trifluoromethyl, difluoromethyl and the like. Means The term mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylcarbamoyl means a carbamoyl radical N-substituted with one or two (C 1 -C 6 ) alkyl radicals as defined above.

【００５７】 本発明の化合物は、文献で既知の様々な合成経路に類似してまたはしたがって
、適当な開始物質を用いて製造することができる。たとえば、B.F. Cain et al.
によるJ. Med. Chem., vol.20(8), 1977, pp.987-996、およびW.A. Denny et al
.によるJ. Med. Chem., vol.25, 1982, p.276-315に記載されている方法にした
がってまたは類似して製造する。これら文献の内容は参考として本明細書に組み
込まれる。The compounds of the present invention can be prepared analogously to various synthetic routes known in the literature or therefore using suitable starting materials. For example, BF Cain et al.
By J. Med. Chem., Vol. 20 (8), 1977, pp.987-996, and WA Denny et al.
According to the method described in J. Med. Chem., Vol. 25, 1982, p. 276-315 by or analogously. The contents of these documents are incorporated herein by reference.

【００５８】 一般に、本発明の化合物は、たとえば以下の反応スキーム１：[0058]   In general, the compounds of the present invention can be prepared, for example, by the following reaction scheme 1:

【００５９】[0059]

【化３３】 [Chemical 33]

【００６０】 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは前記と同じ に類似してまたはしたがって製造され得る。Wherein Ra, Rb, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and t can be prepared in analogy to or the same as above.

【００６１】 前記反応は、式ＩＩＩの塩化化合物の、式ＩＶの置換芳香族アミンとの従来の
酸触媒カップリング反応である。反応は、適当な溶媒中、たとえばメタノールな
どのアルコール中で、酸性条件下、室温でまたは昇温して行なわれ、式Ｉ′の化
合物を得る。そののち式Ｉ′の化合物は通常の方法で反応混合物から単離される
。The reaction is a conventional acid-catalyzed coupling reaction of a chloride compound of formula III with a substituted aromatic amine of formula IV. The reaction is carried out in a suitable solvent, for example an alcohol such as methanol, under acidic conditions, at room temperature or at elevated temperature to give compounds of formula I '. The compound of formula I ′ is then isolated from the reaction mixture in the usual way.

【００６２】 開始化合物ＩＩＩおよびＩＶは、商業的に入手し得るか、または文献記載の方
法にしたがって、または類似して製造できる（たとえば、前記、J. Med. Chem.,
vol.20(8), 1977, pp.987-996およびJ. Med. Chem., vol.25, 1982, p.276-315
参照）。The starting compounds III and IV are either commercially available or can be prepared according to literature methods or analogously (eg, J. Med. Chem., Supra).
vol.20 (8), 1977, pp.987-996 and J. Med. Chem., vol.25, 1982, p.276-315.
reference).

【００６３】 したがって、置換芳香族ＮＲ1−アミンＩＶは、たとえば、対応するニトロ化
合物から開始することによって製造され得る。該ニトロ化合物は、適当な溶媒、
たとえばＤＭＦ中で、還元剤、たとえばＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏの存在下で還元され、
Ｒ1＝（Ｃ1〜6）アルキルが望まれる場合、任意に当技術分野で既知の方法によ
りＲ1でアルキル化される。Substituted aromatic NR 1 -amines IV can thus be prepared, for example, by starting from the corresponding nitro compound. The nitro compound is a suitable solvent,
For example in DMF in the presence of a reducing agent such as SnCl 2 .H 2 O,
If R 1 = (C 1-6 ) alkyl is desired, it is optionally alkylated with R 1 by methods known in the art.

【００６４】 開始物質ＩＩＩはたとえば以下のスキーム２：[0064]   Starting material III is for example Scheme 2 below:

【００６５】[0065]

【化３４】 [Chemical 34]

【００６６】 式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ3およびｍは前記と同じ にしたがって製造され得る。Wherein Ra, Rb, R 3 and m may be prepared according to the same as above.

【００６７】 スキーム２において、化合物Ｖはたとえば塩化チオニルと少量のＤＭＦ存在下
で反応され、９−塩素化反応物ＩＩＩを得る。反応は室温でまたは昇温して行な
われた。In Scheme 2, compound V is reacted with, for example, thionyl chloride in the presence of a small amount of DMF to give 9-chlorinated reactant III. The reaction was carried out at room temperature or at elevated temperature.

【００６８】 前記反応において、必要に応じて、どの開始物質も中間体も化学分野で既知の
方法により保護され得ることは当業者にとって明らかである。いずれの保護され
た機能ものちに当技術分野で既知の方法によって脱保護され得る。It will be apparent to those skilled in the art that in the above reaction any starting materials and intermediates can be protected by methods known in the chemical arts, if desired. Any protected function can be deprotected by methods known in the art.

【００６９】 前記で開示した合成経路は本発明の化合物の製造を説明することを意味してお
り、その製造はそれらに限定されるものではない。すなわち、当業者の一般的な
知識の範囲内であるそのほかの合成方法も可能である。The synthetic routes disclosed above are meant to illustrate the preparation of the compounds of the present invention, which preparation is not limited thereto. That is, other synthetic methods that are within the general knowledge of one of ordinary skill in the art are possible.

【００７０】 本発明の化合物は、必要に応じて、当技術分野で周知の方法を用いてそれらの
薬学的に許容し得る塩またはエステルに変換し得る。The compounds of the present invention can be optionally converted into their pharmaceutically acceptable salts or esters using methods well known in the art.

【００７１】 以下の実施例はもっぱら例示目的のためのものであり、特許請求の範囲に定義
された本発明の範囲を制限するものではない。The following examples are solely for purposes of illustration and are not intended to limit the scope of the invention as defined in the claims.

【００７２】 実施例１ アクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル
］アミン 工程１ Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジン１．０４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を５ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解した。水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６．０
ｍｍｏｌ）を、３回に分け窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、１０分間に渡っ
て冷却した。３０分攪拌後、ヨウ化メチル０．３１ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を反
応混合物に０℃で滴下した。攪拌を１時間室温で続け、そののち反応混合物を蒸
発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：トリエ
チルアミン ９４：５：１）で精製し、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル
）ピペラジンを１．０ｇ（９０％）得た。Example 1 Acridine-9-yl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -phenyl] amine Step 1 N- (4-nitrophenyl) piperazine 1.04 g (5.0 mmol) was added to 5 m.
It was dissolved in 1 of dimethylformamide. Sodium hydride (0.24g, 6.0
mmol) was added to the reaction mixture under nitrogen atmosphere in 3 portions and cooled for 10 minutes. After stirring for 30 minutes, 0.31 ml (6.0 mmol) of methyl iodide was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C. Stirring is continued for 1 hour at room temperature, after which the reaction mixture is evaporated to dryness and purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol: triethylamine 94: 5: 1), 1-methyl-4- (4-nitrophenyl). 1.0 g (90%) of piperazine was obtained.

【００７３】 工程２ １−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン０．９９９ｇ（４．５ｍ
ｍｏｌ）、塩化錫（II）二水和物１０．１５ｇ（４５ｍｍｏｌ）およびジメチル
ホルムアミド２０ｍｌを混合し、８０℃で一晩攪拌した。大部分のジメチルホル
ムアミドを減圧下で蒸発した。残ったスラリーを氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で中和し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびクロロホルムで数回
抽出し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン０．６３６ｇ（７４
％）を得た。Step 2 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine 0.999 g (4.5 m
mol), 10.15 g (45 mmol) of tin (II) chloride dihydrate and 20 ml of dimethylformamide were mixed and stirred at 80 ° C. overnight. Most of the dimethylformamide was evaporated under reduced pressure. The remaining slurry was poured into ice water, neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution, and filtered. The filtrate was extracted several times with ethyl acetate and chloroform, and 0.636 g (74%) of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline was obtained.
%) Was obtained.

【００７４】 工程３ ９−（１０Ｈ）アクリドン０．４８８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル２
．５ｍｌおよび触媒量（数滴）のジメチルホルムアミドを８０℃で混合した。３
０分の攪拌後、反応混合物を蒸発し、残渣をクロロホルムに溶解し、冷アンモニ
ア水に注いだ。そのアンモニア溶液をクロロホルムで数回抽出した。あわせた有
機層を２Ｍアンモニア溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、９−ク
ロロアクリジン０．５１７ｇ（９７％）を得た。Step 3 9- (10H) acridone 0.488 g (2.5 mmol), thionyl chloride 2
． 5 ml and a catalytic amount (a few drops) of dimethylformamide were mixed at 80 ° C. Three
After 0 minutes of stirring, the reaction mixture was evaporated, the residue dissolved in chloroform and poured into cold aqueous ammonia. The ammonia solution was extracted several times with chloroform. The combined organic layers were washed with 2M ammonia solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give 0.517 g (97%) of 9-chloroacridine.

【００７５】 工程４ ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン０．１９１ｇ（１．０ｍｍ
ｏｌ）、メタノール２．５ｍｌおよび濃塩酸数滴を混合し、還流下で加熱した。
９−クロロアクリジン（１〜１．５当量）およびメタノール２．５ｍｌを別途混
合し、反応混合物に少しずつ添加した。３０分攪拌後、濃塩酸を２滴添加し、２
時間加熱を続けた。ついで反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（シリ
カゲルカラム；１００％塩化メチレンから９０％塩化メチレンおよび１０％メタ
ノールにグラジエント；４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンがカ
ラムから溶出したら、溶離液を塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン
９４：５：１に変更した）で精製した。表題の化合物を純粋な状態で最終的に０
．１２６ｇ（３４％、全収率１２％）得た。 1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): 8.05(2H, m), 7.73(2H, m), 7.66(2H, m), 7.13(
2H, m), 6.97(4H, m), 3.35(4H, m), 2.98(4H, m), 2.58(3H, s); MS(EI+): 368
(M+)Step 4 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline 0.191 g (1.0 mm
ol), 2.5 ml of methanol and a few drops of concentrated hydrochloric acid were mixed and heated under reflux.
9-Chloroacridine (1-1.5 equivalents) and 2.5 ml of methanol were mixed separately and added to the reaction mixture in small portions. After stirring for 30 minutes, add 2 drops of concentrated hydrochloric acid and
Heating was continued for an hour. The reaction mixture was then evaporated to dryness and chromatographed (silica gel column; gradient from 100% methylene chloride to 90% methylene chloride and 10% methanol; 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline eluting from the column, Eluent is methylene chloride: methanol: triethylamine
(Changed to 94: 5: 1). The title compound is finally purified to 0
． 126 g (34%, total yield 12%) was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): 8.05 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.13 (
2H, m), 6.97 (4H, m), 3.35 (4H, m), 2.98 (4H, m), 2.58 (3H, s); MS (EI + ): 368
(M + )

【００７６】 実施例２ アクリジン−９−イル−［２，５−ジエトキシ−４−（モルホリン−４−イル）
フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、４−（４−メチルピペラジン
−１−イル）アニリンの代わりに２，５−ジエトキシ−４−モルホリノアニリン
ジヒドロ塩化物を使用し、表題の化合物を全収率２３％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.19(2H, m), 8.13(2H, m), 7.56(1H, s), 7.42(2H
, m), 7.04(2H, m), 6.42(1H, s), 3.91(4H, m), 3.15(4H, m), 3,10(4H, q, J
= 7.27 Hz), 1.41(6H, t, J = 7.27 Hz); MS(ESI+ TOF): 444(M+)Example 2 Acridine-9-yl- [2,5-diethoxy-4- (morpholin-4-yl)
Phenyl] amine 2,5-diethoxy-4-morpholinoaniline dihydrochloride was used in place of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline according to the procedure shown in step 4 of Example 1, Title compound was obtained in 23% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.19 (2H, m), 8.13 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.42 (2H
, m), 7.04 (2H, m), 6.42 (1H, s), 3.91 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3,10 (4H, q, J
= 7.27 Hz), 1.41 (6H, t, J = 7.27 Hz); MS (ESI + TOF): 444 (M + ).

【００７７】 実施例３ アクリジン−９−イル−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、４−（４−メチルピペラジン
−１−イル）アニリンの代わりに４−（モルホリン−１−イル）アニリンを使用
し、表題の化合物を全収率６４％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.99(4H, m), 7.55(2H, m), 7.17(2H, m), 7.04(2H
, m), 6.88(2H, m), 3.88(4H, m), 3.15(4H, m); MS(ESI+ TOF): 356(M+)Example 3 Acridin-9-yl- [4- (morpholin-4-yl) phenyl] amine 4- (4-Methylpiperazin-1-yl) was prepared according to the procedure shown in Step 4 of Example 1. ) Substituting 4- (morpholin-1-yl) aniline for aniline gave the title compound in 64% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.99 (4H, m), 7.55 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.04 (2H
, m), 6.88 (2H, m), 3.88 (4H, m), 3.15 (4H, m); MS (ESI + TOF): 356 (M + )

【００７８】 実施例４ （３−エチル−２，８−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、９−クロロアクリジンの代わ
りに４−クロロ−２，８−ジメチル−３−エチルキノリンを使用し、表題の化合
物を全収率２７％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.60(1H, m), 7.41(1H, m), 7.16(1H, m), 6.79(2H
, m), 6.62(2H, m), 5.62(1H, s), 3.12(4H, m), 2.79(3H, s), 2.79(2H, q, J
= 7.63 Hz), 2.78(3H, s), 2.59(4H, m), 2.36(3H, s), 1.15(3H, t, J = 7.63
Hz); MS(ESI+ TOF): 375(M+)Example 4 (3-Ethyl-2,8-dimethylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine The procedure shown in Step 4 of Example 1. According to, substituting 4-chloro-2,8-dimethyl-3-ethylquinoline for 9-chloroacridine, the title compound was obtained in 27% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.60 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.16 (1H, m), 6.79 (2H
, m), 6.62 (2H, m), 5.62 (1H, s), 3.12 (4H, m), 2.79 (3H, s), 2.79 (2H, q, J
= 7.63 Hz), 2.78 (3H, s), 2.59 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.63
Hz); MS (ESI + TOF): 375 (M + )

【００７９】 実施例５ （２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル
）フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、９−クロロアクリジンの代わ
りに４−クロロ−２−メチルキノリンを使用し、表題の化合物を全収率２４％で
得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.02(1H, m), 7.91(1H, m), 7.64(1H, m), 7.44(1H
, m), 7.23(2H, m), 7.00(2H, m), 6.59(1H, m), 3.26(4H, m), 2.61(4H, m), 2
.55(3H, s), 2.38(3H, s); MS(ESI+ TOF): 333(M+)Example 5 (2-Methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine According to the procedure given in step 4 of example 1, 9-chloro 4-Chloro-2-methylquinoline was used in place of acridine to give the title compound in 24% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.02 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.44 (1H
, m), 7.23 (2H, m), 7.00 (2H, m), 6.59 (1H, m), 3.26 (4H, m), 2.61 (4H, m), 2
.55 (3H, s), 2.38 (3H, s); MS (ESI + TOF): 333 (M + )

【００８０】 実施例６ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（キノリン−４−イル
）アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、９−クロロアクリジンの代わ
りに４−クロロキノリンを使用し、表題の化合物を全収率１１％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.28(1H, m), 8.25(1H, m), 8.06(1H, m), 7.66(1H
, m), 7.50(1H, m), 7.25(2H, m), 6.97(2H, m), 3.25(4H, m), 2.64(4H, m), 2
.40(3H, s); MS(ESI+ TOF): 319(M+)Example 6 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(quinolin-4-yl) amine Following the procedure set forth in Step 4 of Example 1, replacing 9-chloroacridine 4-chloroquinoline was used in to give the title compound in 11% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.28 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.06 (1H, m), 7.66 (1H
, m), 7.50 (1H, m), 7.25 (2H, m), 6.97 (2H, m), 3.25 (4H, m), 2.64 (4H, m), 2
.40 (3H, s); MS (ESI + TOF): 319 (M + )

【００８１】 実施例７ （３−エチル−２，６−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、９−クロロアクリジンの代わ
りに４−クロロ−１，６−ジメチル−３−エチルキノリンを使用し、表題の化合
物を全収率１８％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.90(1H, m), 7.49(1H, m), 7.40(1H, m), 6.81(2H
, m), 6.67(2H, m), 3.12(4H, m), 2.77(2H, q, J = 7.56 Hz), 2.78(3H, s), 2
.58(4H, m), 2.36(3H, s), 2.35(3H, s), 1.15(3H, t, J = 7.56 Hz); MS(ESI+
TOF): 375(M+)Example 7 (3-Ethyl-2,6-dimethylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine The procedure shown in Step 4 of Example 1. According to, substituting 4-chloro-1,6-dimethyl-3-ethylquinoline for 9-chloroacridine, the title compound was obtained in 18% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.90 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.40 (1H, m), 6.81 (2H
, m), 6.67 (2H, m), 3.12 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.56 Hz), 2.78 (3H, s), 2
.58 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.56 Hz); MS (ESI +
TOF): 375 (M + )

【００８２】 実施例８ （３−エチル−６−メトキシ−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、９−クロロアクリジンの代わ
りに４−クロロ−３−エチル−６−メトキシ−２−メチルキノリンを使用し、表
題の化合物を全収率５％で得た。 MS(ESI+ TOF): 391(M+)Example 8 (3-Ethyl-6-methoxy-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-
Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine According to the procedure given in Step 4 of Example 1, substituting 9-chloroacridine with 4-chloro-3-ethyl-6-methoxy-2-methylquinoline. , The title compound was obtained in a total yield of 5%. MS (ESI + TOF): 391 (M + )

【００８３】 実施例９ （３−エチル−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程４に示された手法にしたがって、９−クロロアクリジンの代わ
りに４−クロロ−３−エチル−２−メチルキノリンを使用し、表題の化合物を全
収率１７％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.91(1H, m), 7.72(1H, m), 7.55(1H, m), 7.25(1H
, m), 6.80(2H, m), 6.67(2H, m), 5.72(1H, s), 3.11(4H, m), 2.79(2H, q, J
= 7.59 Hz), 2.77(3H, s), 2.57(4H, m), 2.34(3H, s), 1.17(3H, t, J = 7.59
Hz); MS(ESI+ TOF): 361(M+)Example 9 (3-Ethyl-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine According to the procedure given in step 4 of example 1. , 4-Chloro-3-ethyl-2-methylquinoline was used in place of 9-chloroacridine to give the title compound in 17% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.91 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.25 (1H
, m), 6.80 (2H, m), 6.67 (2H, m), 5.72 (1H, s), 3.11 (4H, m), 2.79 (2H, q, J
= 7.59 Hz), 2.77 (3H, s), 2.57 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.59
Hz); MS (ESI + TOF): 361 (M + )

【００８４】 実施例１０ （４−メトキシアクリジン−９−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル］アミン 実施例１の工程３に示された手法にしたがって、９−（１０Ｈ）アクリドンの
代わりに９−ヒドロキシ−４−メトキシアクリジンを使用し、９−クロロ−４−
メトキシアクリジンを得た。これを４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ア
ニリンと反応させ（実施例１の手法で工程４にしたがって）表題の化合物を全収
率２４％で得た。 MS(ESI+ TOF): 399(M+)Example 10 (4-Methoxyacridin-9-yl)-[4- (4-methylpiperazine-1-
Il) phenyl] amine According to the procedure given in Step 3 of Example 1, substituting 9-hydroxy-4-methoxyacridine for 9- (10H) acridone, 9-chloro-4-
Methoxyacridine was obtained. This was reacted with 4- (4-methylpiperidin-1-yl) aniline (according to step 4 according to the procedure of Example 1) to give the title compound in 24% overall yield. MS (ESI + TOF): 399 (M + )

【００８５】 実施例１１ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（１，２，３，４−テ
トラヒドロアクリジン−９−イル）アミン 実施例１の工程３に示された手法にしたがって、９−（１０Ｈ）アクリドンの
代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−９−（１０Ｈ）アクリドンを使用し、
９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンを得た。これを４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させ（実施例１の手法で工程４
にしたがって）表題の化合物を全収率４６％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.96(1H, m), 7.72(1H, m), 7.56(1H, m), 7.27(1H
, m), 6.83(2H, m), 6.73(2H, m), 5.82(1H, s), 3.14(6H, m), 2.67(2H, m), 2
.58(4H, m), 2.35(3H, s), 1.94(2H, m), 1.84(2H, m); MS(ESI+ TOF): 373(M+)Example 11 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine The procedure shown in Step 3 of Example 1. Substituting 1,2,3,4-tetrahydro-9- (10H) acridone for 9- (10H) acridone according to
9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine was obtained. 4- (4
-Methylpiperazin-1-yl) aniline (step 4 according to the procedure of Example 1)
The title compound was obtained in 46% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.96 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.27 (1H
, m), 6.83 (2H, m), 6.73 (2H, m), 5.82 (1H, s), 3.14 (6H, m), 2.67 (2H, m), 2
.58 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.84 (2H, m); MS (ESI + TOF): 373 (M + ).

【００８６】 実施例１２ アクリジン−９−イル−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］アミン １−ブロモ−４−ニトロベンゼン０．２０２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびピペ
リジン０．２０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解
した。炭酸カリウム０．２０７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１
００℃に加熱した。２時間後、水１００ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタン
で数回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗４−
（ピペリジン−１−イル）−１−ニトロベンゼンを得た。実施例１の工程２に示
された手法を受け、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わ
りに４−ピペラジン−１−イル−１−ニトロベンゼンを使用し、４−ピペリジン
−１−イルアニリンを得た。これを９−クロロアクリジンと反応させ（実施例１
の手法で工程４にしたがって）表題の化合物を全収率６％で得た。 1H NMR(CDCl3 500 MHz): 8.05(2H, m), 8.00(2H, m), 7.48(2H, m), 7.09(4H,
m), 6.86(2H, m), 3.13(4H, m), 1.71(4H, m), 1.58(2H, m); MS(ESI+ TOF): 3
54(M+)Example 12 Acridin-9-yl- [4- (piperidin-1-yl) phenyl] amine 0.202 g (1.0 mmol) 1-bromo-4-nitrobenzene and 0.20 ml (2.0 mmol) piperidine. Was dissolved in 3 ml of dimethyl sulfoxide. 0.207 g (1.5 mmol) potassium carbonate was added and the reaction mixture was adjusted to 1
Heated to 00 ° C. After 2 hours 100 ml of water were added and the mixture was extracted several times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and evaporated to give crude 4-
(Piperidin-1-yl) -1-nitrobenzene was obtained. Following the procedure shown in step 2 of Example 1, substituting 4-piperazin-1-yl-1-nitrobenzene for 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine, 4-piperidine-1 -Ilaniline was obtained. This is reacted with 9-chloroacridine (Example 1
The title compound was obtained in a total yield of 6%). 1 H NMR (CDCl 3 500 MHz): 8.05 (2H, m), 8.00 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.09 (4H,
m), 6.86 (2H, m), 3.13 (4H, m), 1.71 (4H, m), 1.58 (2H, m); MS (ESI + TOF): 3
54 (M + )

【００８７】 実施例１３ アクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］
アミン 実施例１２の手法にしたがって、ピペリジンの代わりに４−メチルピペリジン
を使用し、表題の化合物を全収率６％で得た。 MS(ESI+ TOF): 368(M+)Example 13 Acridin-9-yl- [4- (4-methylpiperidin-1-yl) phenyl]
Amine According to the procedure of Example 12, substituting 4-methylpiperidine for piperidine, the title compound was obtained in 6% overall yield. MS (ESI + TOF): 368 (M + )

【００８８】 実施例１４ アクリジン−９−イル−［４−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）
フェニル］アミン 実施例１２の手法にしたがって、ピペリジンの代わりに３−ヒドロキシメチル
ピペリジンを使用し、表題の化合物を全収率３％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.93(2H, m), 7.81(2H, m), 7.47(2H, m), 7.04(4H
, m), 6.92(2H, m), 3.68(2H, m), 3.59(2H, m), 2.78(1H, m), 2.61(1H, m), 1
.95(1H, br s), 1.83(2H, m), 1.72(1H, m), 1.23(2H, m); MS(ESI+ TOF): 384(
M+)Example 14 Acridin-9-yl- [4- (3-hydroxymethylpiperidin-1-yl)
Phenyl] amine Following the procedure of Example 12, substituting 3-hydroxymethylpiperidine for piperidine, the title compound was obtained in 3% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.93 (2H, m), 7.81 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.04 (4H
, m), 6.92 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.59 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.61 (1H, m), 1
.95 (1H, br s), 1.83 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.23 (2H, m); MS (ESI + TOF): 384 (
M + )

【００８９】 実施例１５ アクリジン−９−イル−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１２の手法にしたがって、ピペリジンの代わりにピロリジンを使用し、
表題の化合物を全収率５０％で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.00(4H, m), 7.56(2H, m), 7.18(2H, m), 7.00(2H
, m), 6.50(2H, m), 3.27(4H, m), 2.02(4H, m); MS(ESI+ TOF): 340(M+)Example 15 Acridin-9-yl- [4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] amine According to the procedure of Example 12, using pyrrolidine instead of piperidine,
Title compound was obtained in 50% overall yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.00 (4H, m), 7.56 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.00 (2H
, m), 6.50 (2H, m), 3.27 (4H, m), 2.02 (4H, m); MS (ESI + TOF): 340 (M + ).

【００９０】 実施例１６ アクリジン−９−イル−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程２に示された手法にしたがって、１−メチル−４−（４−ニト
ロフェニル）ピペラジンの代わりにＮ−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを使
用し、４−（ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。これを９−クロロアクリ
ジンと反応させ（実施例１の手法で工程４にしたがって）、表題の化合物を全収
率１６％で得た。 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): 8.21(2H, m), 7.94(4H, m), 7.42(2H, m), 7.38(2H
, m), 7.20(2H, m), 3.56(4H, m), 3.43(4H, m); MS(ESI+ TOF): 355(M+)Example 16 Acridin-9-yl- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] amine Following the procedure set forth in Example 1, Step 2, 1-methyl-4- (4-nitrophenyl). ) N- (4-Nitrophenyl) piperazine was used in place of piperazine to give 4- (piperazin-1-yl) aniline. This was reacted with 9-chloroacridine (according to step 4 in the procedure of Example 1) to give the title compound in 16% overall yield. 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz): 8.21 (2H, m), 7.94 (4H, m), 7.42 (2H, m), 7.38 (2H
, m), 7.20 (2H, m), 3.56 (4H, m), 3.43 (4H, m); MS (ESI + TOF): 355 (M + )

【００９１】 実施例１７ アクリジン−９−イル−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル
］アミン ９−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノアクリジン（実施例１
６）３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのクロロホルムに溶解し、アセチル
クロライド７．１μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）、触媒量のピリジンおよびトリエチ
ルアミンを添加した。室温で２時間攪拌したのち、溶媒を減圧下で除去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、クロロホルム：メタノール ６：１
）により精製した。表題の化合物を含む画分をあわせ、蒸発させ、水に加え、ク
ロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発させ、表題の化
合物を得た（６％、全収率１％）。 MS(ESI+ TOF): 397(M+)Example 17 Acridine-9-yl- [4- (4-acetylpiperazin-1-yl) phenyl] amine 9- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] aminoacridine (Example 1
6) 35 mg (0.10 mmol) was dissolved in 2 ml chloroform, and 7.1 μl (0.10 mmol) of acetyl chloride, catalytic amount of pyridine and triethylamine were added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (eluent, chloroform: methanol 6: 1).
). Fractions containing the title compound were combined, evaporated, added to water and extracted with chloroform. After drying over sodium sulfate, the organic layer was evaporated to give the title compound (6%, overall yield 1%). MS (ESI + TOF): 397 (M + )

【００９２】 実施例１８ アクリジン−９−イル−［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル
］アミン 実施例１の工程１に示された手法にしたがって、Ｎ−（４−ニトロフェニル）
ピペラジンに代えて９−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノアク
リジン（実施例１６）を使用し、ヨウ化メチルに代えて臭化ベンジルを使用し、
表題の化合物を得た（１５％、全収率２％）。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.00(4H, m), 7.48(2H, m), 7.34(4H, m), 7.28(1H
, m), 7.12(4H, m), 6.88(2H, m), 3.59(2H, s), 3.21(4H, m), 2.63(4H, m); M
S(ESI+ TOF): 445(M+)Example 18 Acridin-9-yl- [4- (4-benzylpiperazin-1-yl) phenyl] amine N- (4-nitrophenyl) according to the procedure given in Step 1 of Example 1.
9- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] aminoacridine (Example 16) was used in place of piperazine, benzyl bromide was used in place of methyl iodide,
The title compound was obtained (15%, overall yield 2%). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.00 (4H, m), 7.48 (2H, m), 7.34 (4H, m), 7.28 (1H
, m), 7.12 (4H, m), 6.88 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.21 (4H, m), 2.63 (4H, m); M
S (ESI + TOF): 445 (M + )

【００９３】 実施例１９ アクリジン−９−イル−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］アミン 実施例１の工程１に示された手法にしたがって、Ｎ−（４−ニトロフェニル）
ピペラジンに代えて９−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノアク
リジン（実施例１６）を使用し、ヨウ化メチルに代えてヨウ化イソプロピルを使
用し、表題の化合物を得た（１１％、全収率２％）。 MS(ESI+ TOF): 397(M+)Example 19 Acridin-9-yl- [4- (4-isopropylpiperazin-1-yl) phenyl] amine N- (4-Nitrophenyl) according to the procedure given in Step 1 of Example 1.
The title compound was obtained using 9- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] aminoacridine (Example 16) in place of piperazine and isopropyl iodide in place of methyl iodide (11). %, Total yield 2%). MS (ESI + TOF): 397 (M + )

【００９４】 実施例２０ ２−｛４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミ
ノフェニル］ピペラジン−１−イル｝エタノール ２−ブロモエタノール０．１４ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロラ
イド０．１７ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに溶解した。ト
リエチルアミン０．２８ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で
攪拌した。１時間後、ジクロロメタン５０ｍｌを反応混合物に添加し、ついでこ
れを飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液および水で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、０．２４１ｇ（７２％）の酢酸２−ブ
ロモエチルを得た。実施例１の工程１に示された手法にしたがって、ヨウ化メチ
ルに代えて酢酸２−ブロモエチルを使用し、酢酸２−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］エチル（６４％）を得た。これを実施例１の工程２
の手法にしたがって還元し、対応するアミン、酢酸２−［４−（４−アミノフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］エチルを定量的収率で得た。酢酸２−［４−（４
−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチルを９−クロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロアクリジンと反応させ（実施例１の工程４の手法にしたがって
）、酢酸２−｛４−［４−アミノ−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
−９−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチルを収率４７％で得た。そ
のエステルを、ジオキサン／水溶液中で４当量の水酸化リチウムで一晩処理し、
表題の化合物を収率６０％（全収率２０％）で得た。 MS(ESI+ TOF): 403(M+)Example 20 2- {4- [4- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) aminophenyl] piperazin-1-yl} ethanol 2-bromoethanol 0.14 ml (2. 0 mmol) and 0.17 ml (2.4 mmol) of acetyl chloride were dissolved in 2 ml of dichloromethane. 0.28 ml (2.0 mmol) triethylamine was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, 50 ml of dichloromethane were added to the reaction mixture, which was then washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, 10% citric acid solution and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give 0.241 g (72%) of 2-bromoethyl acetate. 2-Bromoethyl acetate was used in place of methyl iodide and 2- [4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl] ethyl (64% ) Got. This is Step 2 of Example 1.
The method was followed by reduction to give the corresponding amine, 2- [4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl] ethyl acetate, in quantitative yield. Acetic acid 2- [4- (4
-Aminophenyl) piperazin-1-yl] ethyl as 9-chloro-1,2,3,3
Reacted with 4-tetrahydroacridine (according to the procedure of Step 4 of Example 1) to give 2- {4- [4-amino- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) phenyl] piperazine acetate. -1-yl} ethyl was obtained with a yield of 47%. The ester was treated with 4 equivalents of lithium hydroxide in dioxane / water solution overnight,
Title compound was obtained in 60% yield (20% overall yield). MS (ESI + TOF): 403 (M + )

【００９５】 実施例２１ ２−｛４−［４−（アクリジン−９−イル）アミノフェニル］ピペラジン−１−
イル｝エタノール 実施例１の工程１に示された手法にしたがって、Ｎ−（４−ニトロフェニル）
ピペラジンに代えて９−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノアク
リジン（実施例１６）を使用し、ヨウ化メチルに代えて酢酸２−ブロモエチルを
使用し、酢酸２−｛４−［４−アミノ−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリ
ジン−９−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル（３１％）を得た。
そのエステルを、ジオキサン／水溶液中で８当量の水酸化リチウムで一晩処理し
、表題の化合物を収率３７％（全収率２％）で得た。 MS(ESI+ TOF): 399(M+)Example 21 2- {4- [4- (acridin-9-yl) aminophenyl] piperazine-1-
Il} ethanol According to the procedure shown in Step 1 of Example 1, N- (4-nitrophenyl)
9- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] aminoacridine (Example 16) was used instead of piperazine, 2-bromoethyl acetate was used instead of methyl iodide, and 2- {4- [ 4-Amino- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) phenyl] piperazin-1-yl} ethyl (31%) was obtained.
The ester was treated with 8 equivalents of lithium hydroxide in dioxane / water solution overnight to give the title compound in 37% yield (2% overall yield). MS (ESI + TOF): 399 (M + )

【００９６】 実施例２２ アクリジン−９−イル［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］アミン ９−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノアクリジン（実施例１
６）３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を１ｍｌのメタノール中に溶解した。酢酸５
７μｌ（１．０ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロピルオキシ）−トリメチ
ルシラン２２μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）および少量の３Åモレキュラーシーブス
を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で攪拌した。３０分後、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム２８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５
０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲルカラム、溶離液 クロロホルム／メタノール ６：１）で精製し、表題の
化合物を３．８ｍｇ（１０％、全収率２％）得た。 MS(ESI+ TOF): 395(M+)Example 22 Acridine-9-yl [4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) phenyl] amine 9- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] aminoacridine (Example 1
6) 35 mg (0.10 mmol) was dissolved in 1 ml of methanol. Acetic acid 5
7 μl (1.0 mmol), (1-ethoxycyclopropyloxy) -trimethylsilane 22 μl (0.11 mmol) and a small amount of 3Å molecular sieves were added. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere. After 30 minutes, 28 mg (0.45 mmol) of sodium cyanoborohydride was added and the reaction mixture was adjusted to 5
Heated at 0 ° C. overnight. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by chromatography (silica gel column, eluent chloroform / methanol 6: 1) to obtain 3.8 mg (10%, total yield 2%) of the title compound. MS (ESI + TOF): 395 (M + )

【００９７】 実施例２３ ４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］キノリン−３
−カルボニトリル アニリン０．９１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）および（エトキシメチレン）シアノ酢
酸エチル１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶解し、還流下で
加熱した。３時間後、ピリジンを減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（
シリカゲルカラム、溶離液 １％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製した
。（アニリノメチレン）シアノ酢酸エチル１．０８ｇ（５０％）を得た。該化合
物をビフェニルエーテル／フェニルエーテル混合物中で加熱することにより環化
した。冷却後、沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４−ヒドロキシキノ
リン−３−カルボニトリル（４９％）を得た。実施例１の工程３に示された手法
にしたがって、９−（１０Ｈ）アクリドンに代えて４−ヒドロキシキノリン−３
−カルボニトリルを使用し、４−クロロ−３−シアノキノリン（９０％）を得た
。これを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させ（実施例
１の工程４の手法にしたがって）、表題の化合物を１２％の収率（全収率３％）
で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.66(1H, s), 8.01(1H, m), 7.78(1H, m), 7.73(1H
, m), 7.42(1H, m), 7.15(2H, m), 6.94(2H, m), 3.29(4H, m), 2.63(4H, m), 2
.39(3H, s); MS(ESI+ TOF): 344(M+)Example 23 4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenylamino] quinoline-3
-Carbonitrile Aniline 0.91 ml (10 mmol) and ethyl (ethoxymethylene) cyanoacetate 1.69 g (10 mmol) were dissolved in 10 ml pyridine and heated under reflux. After 3 hours, pyridine was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed (
Purification was performed using a silica gel column, eluent 1% methanol in dichloromethane). 1.08 g (50%) of ethyl (anilinomethylene) cyanoacetate was obtained. The compound was cyclized by heating in a biphenyl ether / phenyl ether mixture. After cooling, the precipitate was filtered and washed with diethyl ether to give 4-hydroxyquinoline-3-carbonitrile (49%). 4-hydroxyquinoline-3 in place of 9- (10H) acridone according to the procedure shown in Step 3 of Example 1.
Using 4-carbonitrile, 4-chloro-3-cyanoquinoline (90%) was obtained. This was reacted with 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (according to the procedure of Step 4 of Example 1) to give the title compound in 12% yield (3% overall yield).
Got with. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.66 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.73 (1H
, m), 7.42 (1H, m), 7.15 (2H, m), 6.94 (2H, m), 3.29 (4H, m), 2.63 (4H, m), 2
.39 (3H, s); MS (ESI + TOF): 344 (M + )

【００９８】 実施例２４ （３−イソプロピル−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）フェニル］アミン アニリン４．５６ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルアセト酢酸エ
チル１０．７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのクロロホルムと混合した。パ
ラ−トルエンスルホン酸０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を
、反応において産生される水を連続的に除去しながら、還流した。２日後、クロ
ロホルムを減圧下で除去し、残渣を１０ｍｌのフェニルエーテルで還流した。冷
却後、沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−２−メチルキノリン（２１％）を得た。実施例１の工程３に示された手
法にしたがって、９−（１０Ｈ）アクリドンに代えて４−ヒドロキシ−３−イソ
プロピル−２−メチルキノリンを使用し、４−クロロ−３−イソプロピル−２−
メチルキノリン（１００％）を得た。これを４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）アニリンと反応させ（実施例１の工程４の手法にしたがって）、表題の化
合物を６１％の収率（全収率１３％）で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.95(1H, m), 7.73(1H, m), 7.54(1H, m), 7.24(1H
, m), 6.79(2H, m), 6.60(2H, m), 5.72(1H, s), 3.61(1H, q, J = 7.28), 3.11
(4H, m), 2.81(3H, s), 2.57(4H, m), 2.34(3H, s), 1.38(6H, d, J = 7.28); M
S(ESI+ TOF): 375(M+)Example 24 (3-Isopropyl-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine Aniline 4.56 ml (50 mmol) and 2-isopropylacetoacetic acid 10.7 ml (60 mmol) of ethyl was mixed with 50 ml of chloroform. 0.48 g (2.5 mmol) of para-toluenesulfonic acid was added and the reaction mixture was refluxed with continuous removal of water produced in the reaction. After 2 days, chloroform was removed under reduced pressure and the residue was refluxed with 10 ml of phenyl ether. After cooling, the precipitate was filtered and washed with diethyl ether to give 4-hydroxy-3-isopropyl-2-methylquinoline (21%). 4-Chloro-3-isopropyl-2-methylquinoline was used in place of 9- (10H) acridone according to the procedure shown in Step 3 of Example 1, 4-chloro-3-isopropyl-2-
Methylquinoline (100%) was obtained. This was 4- (4-methylpiperazine-1-
(Il) aniline (according to the procedure of Step 4 of Example 1) to give the title compound in 61% yield (13% overall yield). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.95 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.24 (1H
, m), 6.79 (2H, m), 6.60 (2H, m), 5.72 (1H, s), 3.61 (1H, q, J = 7.28), 3.11
(4H, m), 2.81 (3H, s), 2.57 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.38 (6H, d, J = 7.28); M
S (ESI + TOF): 375 (M + )

【００９９】 実施例２５ （２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］アミン 実施例２４の手法にしたがって、２−イソプロピルアセト酢酸エチルに代えて
２−メチルアセト酢酸エチルを使用し、表題の化合物を１１％の収率で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.02(1H, m), 7.78(1H, m), 7.59(1H, m), 7.33(1H
, m), 6.83(2H, m), 6.69(2H, m), 5.90(1H, s), 3.13(4H, m), 2.73(3H, s), 2
.58(4H, m), 2.35(3H, s), 2.24(3H, s); MS(ESI+ TOF): 347(M+)Example 25 (2,3-Dimethylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazine-1
-Yl) phenyl] amine Following the procedure of Example 24, substituting ethyl 2-isopropylacetoacetate with ethyl 2-methylacetoacetate, the title compound was obtained in 11% yield. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.02 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.33 (1H
, m), 6.83 (2H, m), 6.69 (2H, m), 5.90 (1H, s), 3.13 (4H, m), 2.73 (3H, s), 2
.58 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.24 (3H, s); MS (ESI + TOF): 347 (M + ).

【０１００】 実施例２６ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン ２−アミノ安息香酸１．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキ
サノン１．２３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのオキシ塩化リンに溶解し、反
応混合物を窒素雰囲気下、還流で加熱した。３時間後、大部分のオキシ塩化リン
（phosphorus oxychloride）を減圧下で除去した。残りの茶色のシラップを冷飽
和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムで一回洗浄した。塩基性水溶液
中に形成した黄色の沈殿をろ過した（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−９−（１０Ｈ）−アクリドン４６％）。実施例１の工程３に示された手法に
したがって、９−（１０Ｈ）アクリドンに代えて２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−９−（１０Ｈ）アクリドンを使用し、９−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（４０％）を得た。これを４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させ（実施例１の工程４の手法に
したがって）、表題の化合物を３９％の収率（全収率７％）で得た。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.97(1H, m), 7.70(1H, m), 7.55(1H, m), 7.24(1H
, m), 6.83(2H, m), 6.72(2H, m), 5.81(1H, br s), 3.23(1H, m), 3.14(5H, m)
, 2.86(1H, m), 2.57(4H, m), 2.35(3H, s), 2.24(1H, m), 2.03(1H, m), 1.93(
1H, m), 1.57(1H, m), 1.10(3H, d); MS(ESI+ TOF): 387(M+)Example 26 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(2-methyl-1,2
, 3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) amine 1.37 g (10 mmol) of 2-aminobenzoic acid and 1.23 ml (10 mmol) of 4-methylcyclohexanone were dissolved in 10 ml of phosphorus oxychloride, and the reaction mixture was added with a nitrogen atmosphere. Heated at reflux under. After 3 hours most of the phosphorus oxychloride was removed under reduced pressure. The remaining brown syrup was poured into cold saturated sodium hydrogen carbonate solution and washed once with chloroform. The yellow precipitate that formed in the basic aqueous solution was filtered (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9- (10H) -acridone 46%). 2-Methyl-1,2,3,4-in place of 9- (10H) acridone according to the procedure shown in Step 3 of Example 1.
Using tetrahydro-9- (10H) acridone, 9-chloro-2-methyl-
1,2,3,4-Tetrahydroacridine (40%) was obtained. This is 4- (4-
Reaction with methylpiperazin-1-yl) aniline (according to the procedure of Step 4 of Example 1) gave the title compound in 39% yield (7% overall yield). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.97 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.24 (1H
, m), 6.83 (2H, m), 6.72 (2H, m), 5.81 (1H, br s), 3.23 (1H, m), 3.14 (5H, m)
, 2.86 (1H, m), 2.57 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.24 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.93 (
1H, m), 1.57 (1H, m), 1.10 (3H, d); MS (ESI + TOF): 387 (M + )

【０１０１】 実施例２７ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミン 実施例２６の手法にしたがって、４−メチルシクロ−ヘキサノンに代えてシク
ロヘプタノンを使用し、表題の化合物を得た（０．２％）。 (ESI+ TOF): 387(M+)Example 27 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(7,8,9,10-
Tetrahydro-6H-cyclohepta [b] quinolin-11-yl) amine According to the procedure of Example 26, substituting cycloheptanone for 4-methylcyclo-hexanone gave the title compound (0.2%). . (ESI + TOF): 387 (M + )

【０１０２】 実施例２８ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（２，７−ジメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン 実施例２６の手法にしたがって、２−アミノ安息香酸に代えて２−アミノ−５
−メチル安息香酸を使用し、表題の化合物を得た（４％）。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.10(1H, m), 7.43(2H, m), 6.85(2H, m), 6.83(2H
, m), 6.27(1H, br s), 3.37(1H, m), 3.18(4H, m), 2.78(1H, m), 2.61(4H, m)
, 2.37(3H, s), 2.33(3H, s), 2.18(1H, m), 2.02(1H, m), 1.91(1H, m), 1.52(
1H, m), 1.09(1H, m), 1.10(3H, d); MS(ESI+ TOF): 401(M+)Example 28 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(2,7-dimethyl-
1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) amine According to the procedure of Example 26, 2-amino-5 instead of 2-aminobenzoic acid.
-Methylbenzoic acid was used to give the title compound (4%). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.10 (1H, m), 7.43 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.83 (2H
, m), 6.27 (1H, br s), 3.37 (1H, m), 3.18 (4H, m), 2.78 (1H, m), 2.61 (4H, m)
, 2.37 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.52 (
1H, m), 1.09 (1H, m), 1.10 (3H, d); MS (ESI + TOF): 401 (M + ).

【０１０３】 実施例２９ （８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）−［４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例２６の手法にしたがって、２−アミノ安息香酸に代えて２−アミノ−６
−フルオロ安息香酸を使用し、４−メチルシクロヘキサノンに代えてシクロヘキ
サノンを使用し、表題の化合物を得た（３％）。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.89(1H, m), 7.51(1H, m), 7.05(1H, m), 6.87(2H
, m), 6.82(2H, m), 3.22(4H, m), 3.14(2H, m), 2.66(4H, m), 2.41(3H, s), 2
.34(2H, m), 1.88(2H, m), 1.67(2H, m); MS(ESI+ TOF): 391(M+)Example 29 (8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)-[4
-(4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine According to the procedure of Example 26, 2-amino-6 instead of 2-aminobenzoic acid.
Using -fluorobenzoic acid and substituting 4-methylcyclohexanone with cyclohexanone gave the title compound (3%). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.89 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.87 (2H
, m), 6.82 (2H, m), 3.22 (4H, m), 3.14 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2
.34 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.67 (2H, m); MS (ESI + TOF): 391 (M + )

【０１０４】 実施例３０ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（１，１，３，３−テ
トラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン ２−アミノ安息香酸エチル１．４９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）および３，３，５，
５−テトラメチルシクロヘキサノン１．７３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの
トルエンと混合した。パラ−トルエンスルホン酸２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物を、反応において産生される水を連続的に除去しながら、還
流した。９時間後、トルエンを減圧下で除去し、残渣を１０ｍｌのフェニルエー
テルで還流した。冷却後、沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、１，１，
３，３−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９（１０Ｈ）−アクリ
ドンを得た（１８％）。実施例１の工程３に示された手法にしたがって、９−（
１０Ｈ）アクリドンに代えて１，１，３，３−テトラメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−９（１０Ｈ）アクリドンを使用し、９−クロロ−１，１，３，３
−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（２１％）を得た。
これを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンと反応させ（実施例１
の工程４の手法にしたがって）、表題の化合物を得た（３％、全収率０．１％）
。 MS(ESI+ TOF): 429(M+)Example 30 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,1,3,3-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine Ethyl 2-aminobenzoate 1.49 ml (10 mmol) and 3,3,5
1.73 ml (10 mmol) of 5-tetramethylcyclohexanone were mixed with 20 ml of toluene. 20 mg (0.1 mmol) of para-toluenesulfonic acid was added and the reaction mixture was refluxed with continuous removal of water produced in the reaction. After 9 hours, toluene was removed under reduced pressure and the residue was refluxed with 10 ml of phenyl ether. After cooling, the precipitate is filtered, washed with diethyl ether, 1,1,
Obtained 3,3-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9 (10H) -acridone (18%). According to the procedure shown in step 3 of Example 1, 9- (
10H) 1,1,3,3-tetramethyl-1,2,3,4-in place of acridone
Using tetrahydro-9 (10H) acridone, 9-chloro-1,1,3,3
-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine (21%) was obtained.
This was reacted with 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (Example 1
The title compound was obtained (3%, overall yield 0.1%).
. MS (ESI + TOF): 429 (M + )

【０１０５】 実施例３１ （１，４−メタノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）−［
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例３０の手法にしたがって、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ
ノンに代えてノルカンファー（norcamphore）を使用し、表題の化合物を得た（
全収率１％）。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 7.99(1H, m), 7.84(1H, m), 7.58(1H, m), 7.38(1H
, m), 7.02(2H, m), 6.91(2H, m), 6.13(1H, s), 3.44(1H, m), 3.21(4H, m), 3
.00(1H, m), 2.61(4H, m), 2.37(3H, s), 1.97(1H, m), 1.77(2H, m), 1.48(2H,
m), 1.26(1H, m); MS(ESI+ TOF): 385(M+)Example 31 (1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)-[
4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine Following the procedure in Example 30, substituting 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone with norcamphore, the title compound was obtained. Obtained(
Total yield 1%). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.99 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.38 (1H
, m), 7.02 (2H, m), 6.91 (2H, m), 6.13 (1H, s), 3.44 (1H, m), 3.21 (4H, m), 3
.00 (1H, m), 2.61 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.48 (2H,
m), 1.26 (1H, m); MS (ESI + TOF): 385 (M + ).

【０１０６】 実施例３２ ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（１，２，３，４，５
，６，７，８−オクタヒドロアクリジン−９−イル）アミン 実施例３０の手法にしたがって、２−アミノ安息香酸エチルに代えて２−アミ
ノ−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルを使用し、３，３，５，５−テ
トラメチルシクロヘキサノンに代えてシクロヘキサノンを使用し、表題の化合物
を得た（全収率０．２％）。 MS(ESI+ TOF): 377(M+)Example 32 [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,2,3,4,5
, 6,7,8-Octahydroacridin-9-yl) amine Following the procedure of Example 30, substituting ethyl 2-aminobenzoate with ethyl 2-amino-1-cyclohexene-1-carboxylate, Cyclohexanone was used in place of 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone to give the title compound (total yield 0.2%). MS (ESI + TOF): 377 (M + )

【０１０７】 実施例３３ （３−エチル−２−メチルキノリン−４−イル）−メチル−［４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル］アミン 実施例１の工程１の手法にしたがって、Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジ
ンに代えて（３−エチル−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン（実施例９）を使用し、表題の化合
物を得た（全収率１２％）。 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): 8.03(1H, m), 7.58(2H, m), 7.34(1H, m), 6.81(2H
, m), 6.42(2H, m), 3.33(3H, s), 3.07(4H, m), 2.80(3H, s), 2.71(2H, q, J
= 7.50Hz), 2.57(4H, m), 2.34(3H, s), 1.12(3H, t, J = 7.50 Hz); MS(ESI+ T
OF): 375(M+)Example 33 (3-Ethyl-2-methylquinolin-4-yl) -methyl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine According to the procedure of Example 1, step 1. (3-Ethyl-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine (Example 9) was used in place of N- (4-nitrophenyl) piperazine. The title compound was obtained (12% overall yield). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.03 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.34 (1H, m), 6.81 (2H
, m), 6.42 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.07 (4H, m), 2.80 (3H, s), 2.71 (2H, q, J
= 7.50Hz), 2.57 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.50 Hz); MS (ESI + T
OF): 375 (M + )

【０１０８】 実施例３４ アクリジン−９−イル−メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ
ェニル］アミン 実施例１の工程１の手法にしたがって、Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジ
ンに代えてアクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
フェニル］アミン（実施例１）を使用し、表題の化合物を得た（全収率９％）。 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): 7.8(2H, br s), 7.54(2H, m), 7.48(2H, m), 6.98(
4H, m), 6.79(2H, m), 3.77(3H, s), 3.18(4H, m), 2.65(4H, m), 2.36(3H, s);
MS(EI+): 383(M+) 本発明の化合物は興味深い薬理特性を示す。すなわち、それらはα−２アドレ
ノレセプターに対して拮抗的な親和性（antagonistic affinity）を示す。この
活性は以下に示す薬理試験において証明される。Example 34 Acridine-9-yl-methyl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine Following the procedure of Example 1, Step 1, N- (4-nitrophenyl) piperazine. In place of acridine-9-yl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl)
Phenyl] amine (Example 1) was used to give the title compound (9% overall yield). 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz): 7.8 (2H, br s), 7.54 (2H, m), 7.48 (2H, m), 6.98 (
4H, m), 6.79 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.18 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.36 (3H, s);
MS (EI + ): 383 (M + ) The compounds of the present invention show interesting pharmacological properties. That is, they exhibit antagonistic affinity for the α-2 adrenoceptor. This activity is proved in the pharmacological test shown below.

【０１０９】 実験Ｉ：結合親和性 ３種のヒトα−２−アドレノレセプターサブタイプ（α−２Ａ、α−２Ｂおよ
びα−２Ｃ）に対する試験化合物の親和性を、3Ｈ−ラウオルシン（3H-rauwolsc
ine）との結合競合アッセイにおいて測定した。生物試料は、安定に３種のヒト
α−２サブタイプの１つでトランスフェクトされた塩野義Ｓ１１５細胞の膜から
なる（A. Marjamaeki et al., Biochem. Biophys. Acta, vol.1134, 1992, p.16
9）。膜懸濁液（試料中の総タンパク量、約１０μｇ）および3Ｈ−ラウオルシン
（特異的活性７５〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１ｎＭを、総容量９０μｌで最低６種
の濃度の試験化合物とインキュベートした（５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．５
、室温）。非特異的結合は、１００μＭのオキシメタゾリンによって定義され、
総結合の４〜１０％に相当した。室温で３０分後、インキュベーションを、予浸
ＧＦ／Ｂガラス−繊維マット（Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ）による急速ろ過（ＴｏｍＴ
ｅｃ９６ハーベスター）および氷冷５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ ７．５、室温
）での３回の洗浄により終結した。乾燥後、放射性の固体（solid scintilate）
（Meltilex；Wallac Oy）を繊維マット上に溶かし、放射活性を測定した（BetaP
late；Wallac Oy）。実験の分析は、非線形最小二乗曲線フィッティングにより
行なった。ＩＣ50′ｓはＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆの方程式を用いることに
よってＫｉ′ｓに変換された。 （Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［3Ｈ−リガンド］／Ｋd,3Hリカ゛ント゛）） 最低３つの独立した実験で得られた化合物１のＫｉ値は α−２Ａアドレノレセプター： ３１５０±５０ ｎＭ α−２Ｂアドレノレセプター： １４７０±１３０ ｎＭ α−２Ｃアドレノレセプター： ２８±２ ｎＭ であった。Experiment I: Binding Affinity The affinity of the test compounds for the three human α-2-adrenoreceptor subtypes (α-2A, α-2B and α-2C) was determined by 3 H-lauorcin ( 3 H. -rauwolsc
ine). The biological sample consists of the membrane of Shionogi S115 cells stably transfected with one of the three human α-2 subtypes (A. Marjamaeki et al., Biochem. Biophys. Acta, vol. 1134, 1992). , p.16
9). Membrane suspension (total protein amount in sample, approximately 10 μg) and 3 H-lauorcin (specific activity 75-85 Ci / mmol) 1 nM were incubated with a minimum of 6 concentrations of test compound in a total volume of 90 μl (50 mM. KH 2 PO 4 , pH 7.5
,room temperature). Non-specific binding is defined by 100 μM oxymetazoline,
Corresponding to 4-10% of total binding. After 30 minutes at room temperature, the incubation was carried out by rapid filtration through presoaked GF / B glass-fiber mats (Wallac Oy) (TomT).
ec96 harvester) and 3 washes with ice-cold 50 mM KH 2 PO 4 (pH 7.5, room temperature). After drying, radioactive solid (solid scintilate)
(Meltilex; Wallac Oy) was dissolved on a fiber mat and the radioactivity was measured (BetaP
late ； Wallac Oy). The analysis of the experiment was performed by non-linear least squares curve fitting. IC 50 's were converted to Ki's by using the equation of Cheng-Prussoff. (Ki = IC 50 / (1+ [ 3 H-ligand] / K d, 3 H ligand )) The Ki value of Compound 1 obtained in at least three independent experiments is α-2A adrenoceptor: 3150 ± 50 nM α -2B adrenoreceptor: 1470 ± 130 nM α-2C adrenoreceptor: 28 ± 2 nM.

【０１１０】 実験ＩＩ：アンタゴニスト活性 アンタゴニスト活性は、３種のヒトα−２サブタイプの１つで安定してトラン
スフェクトされた（K. Pohjanoksa et al., Eur. J. Pharmacol., vol.335, 199
7, p.53）ＣＨＯ細胞の膜におけるＧタンパク質へのエピネフリン刺激35Ｓ−Ｇ
ＴＰγＳ結合（J. R. Jasper et al., Biochem. Pharmacol., vol. 55, 1998, p
.1035）を競合的に阻害する化合物の能力として測定した。膜（試料中のタンパ
ク質、５〜１０μｇ）および１２種の濃度の試験化合物を、室温で３０分間、固
定した濃度のエピネフリン（α−２Ａに対して５μＭ、α−２Ｂに対して１５μ
Ｍ、α−２Ｃに対して５μＭ）を含む、５０ｍＭ トリス、５ｍＭ ＭｇＣｌ2
、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μＭ ＧＤ
Ｐ、３０μＭ アスコルビン酸、ｐＨ７．４でプレインキュベートした。ついで
痕跡量の35Ｓ−ＧＴＰγＳ（０．０８ｎＭ〜０．１５ｎＭ、特異的活性１２５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、そのインキュベーション混合物に添加した。さらに室温で
３０分後、インキュベーションをガラス繊維フィルターによる急速減圧ろ過によ
り終結した。フィルターを５ｍｌの氷冷緩衝液（２０ｍＭ トリス、５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、室温）で３回洗浄し、乾燥し、放射
活性をシンチレーション計測器で計測した。実験の解析は、非線形最小二乗フィ
ッティングにより行なった。実験は少なくとも３回繰り返した。化合物１のＫB
値は、 α−２Ａアドレノレセプター： １４９５±２７０ ｎＭ α−２Ｂアドレノレセプター： ２１７５±３４５ ｎＭ α−２Ｃアドレノレセプター： １６±６ ｎＭ に対応していることがわかった。Experiment II: Antagonist activity Antagonist activity was stably transfected with one of three human α-2 subtypes (K. Pohjanoksa et al., Eur. J. Pharmacol., Vol.335. , 199
7, p.53) Epinephrine stimulation of G protein in CHO cell membrane 35 S-G
TPγS binding (JR Jasper et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 55, 1998, p.
.1035) was determined as the ability of the compound to competitively inhibit. Membranes (protein in sample, 5-10 μg) and 12 concentrations of test compound were applied at fixed concentrations of epinephrine (5 μM for α-2A, 15 μM for α-2B) at room temperature for 30 minutes.
M, 5 μM for α-2C), 50 mM Tris, 5 mM MgCl 2
, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 μM GD
Pre-incubated with P, 30 μM ascorbic acid, pH 7.4. Then a trace amount of 35 S-GTPγS (0.08 nM to 0.15 nM, specific activity 1250
Ci / mmol) was added to the incubation mixture. After a further 30 minutes at room temperature, the incubation was terminated by rapid vacuum filtration through glass fiber filters. Filter 5 ml of ice-cold buffer (20 mM Tris, 5 mM M
It was washed 3 times with gCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.4, room temperature), dried and the radioactivity was measured with a scintillation counter. The analysis of the experiment was performed by non-linear least square fitting. The experiment was repeated at least 3 times. Compound 1 K B
The values were found to correspond to α-2A adrenoreceptor: 1495 ± 270 nM α-2B adrenoreceptor: 2175 ± 345 nM α-2C adrenoreceptor: 16 ± 6 nM.

【０１１１】 実験ＩＩＩ：化合物１ではなくアチパメゾールによるデクスメデトミジン誘導自
発運動阻害の拮抗効果；化合物１のインビボでのα２Ｃ選択性の証明 デクスメデトミジンおよびアチパメゾールは、それぞれα−２サブタイプ選択
性を有さない非常に強力で特異的なα−２アドレノレセプターアゴニストおよび
アンタゴニストである（H. Scheinin et al., European Journal of Pharmacolo
gy, Molecular Section, vol.151(1), 1988, p.35-42）。α−２アゴニスト誘導
鎮静作用は、α−２アンタゴニストにより拮抗され得るα−２Ａ媒介現象である
ことが知られている（J. Sallinen et al., Mol. Pharmacol. Vol.51, 1997, p.
36-46、およびA. Haapalinna et al., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmaco
l. Vol.356, 1997, p.570-582）。マウスにおけるα−２アゴニストによる鎮静
効果は、自発運動活性の阻害によって測定される。したがって、我々は、これら
の化合物のインビボにおけるα−２Ａアドレノレセプター拮抗作用（およびα−
２Ｃ選択性）を評価するために、デクスメデトミジン誘導自発運動阻害に拮抗す
る化合物１およびアチパメゾールの能力を比較した。Experiment III: Antagonistic effect of dexmedetomidine-induced locomotor inhibition by atipamezole but not compound 1; proof of in vivo α2C selectivity of compound 1 dexmedetomidine and atipamezole each have α-2 subtype selectivity. It is a very potent and specific α-2 adrenoceptor agonist and antagonist (H. Scheinin et al., European Journal of Pharmacolo
gy, Molecular Section, vol.151 (1), 1988, p.35-42). α-2 agonist-induced sedation is known to be an α-2A-mediated phenomenon that can be antagonized by α-2 antagonists (J. Sallinen et al., Mol. Pharmacol. Vol. 51, 1997, p.
36-46, and A. Haapalinna et al., Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmaco
l. Vol.356, 1997, p.570-582). The sedative effect of α-2 agonists in mice is measured by the inhibition of locomotor activity. Therefore, we have in vivo α-2A adrenoceptor antagonism of these compounds (and α-
2C selectivity), the ability of Compound 1 and atipamezole to antagonize dexmedetomidine-induced locomotor inhibition was compared.

【０１１２】 総数７６匹のオスのＮＭＲＩマウス（Ｂ＆Ｋ、スウェーデン）の自発的運動活
性は、個々の動物をポリプロピレンアニマルケージ（３８×２２×１５ｃｍ）に
置くことによって測定した。ケージを活性測定のために設計された赤外線の光線
フレームシステム（photobeam frame system）で囲んだ（光線フレーム活性シス
テムＰＡＳ、ケージラック、サンディエゴ機器（San Diego Instruments）、サ
ンディエゴ、カリフォルニア、アメリカ）。動物は様々な用量の化合物１または
アチパメゾールのいずれかを、デクスメデトミジンの注射（５０ｎｍｏｌ／ｋｇ
、皮下注射）の２０分前に注射された。自発運動活性はデクスメデトミジンの注
射の２０分後に測定した。Spontaneous locomotor activity in a total of 76 male NMRI mice (B & K, Sweden) was measured by placing individual animals in polypropylene animal cages (38 × 22 × 15 cm). The cages were surrounded by an infrared photobeam frame system designed for activity measurements (ray frame activity system PAS, cage rack, San Diego Instruments, San Diego, Calif., USA). Animals were injected with dexmedetomidine (50 nmol / kg) at various doses of either Compound 1 or atipamezole.
, Subcutaneous injection) 20 minutes before. Locomotor activity was measured 20 minutes after the injection of dexmedetomidine.

【０１１３】 図１に表わされた結果は、予想されたようにアチパメゾールは用量０．３およ
び１．０μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射でデクスメデトミジン誘導鎮静作用を阻害し
た（ｐ＜０．０１）ことを示す。その一方、化合物１は、α−２アゴニスト誘導
鎮静作用を全く拮抗せず、インビボにおける化合物１のα−２Ａ拮抗の欠如とα
−２Ｃ選択性が証明された。The results presented in FIG. 1 indicate that atipamezole inhibited dexmedetomidine-induced sedation by subcutaneous injection at doses of 0.3 and 1.0 μmol / kg, as expected (p <0.01). Indicates. On the other hand, Compound 1 did not antagonize the α-2 agonist-induced sedative effect at all, and the lack of α-2A antagonism of Compound 1 in vivo and α
-2C selectivity was demonstrated.

【０１１４】 実験ＩＶ：マウスの強制水泳テスト（forced swimming test）における化合物１
のストレス保護効果 被験動物の強力なストレスの多い刺激への暴露は、行動の放棄の状態を伝播（
propagate）することが観察されている。これは、たとえば、ラットまたはマウ
スを、水を満たした円筒に入れる強制水泳テストを用いることによって観察され
得る。逃げようとする活発な試みの期間ののち、動物は不動の浮遊状態を選択す
る。不動期間の程度が観察され、抗鬱薬およびストレス保護薬によって緩和され
得る。機能的α−２Ｃアドレノレセプター欠損形質転換マウスは、同様に処置さ
れた野生型対照よりも水泳ストレスをより寛容した（J. Sallinen et al., Mol.
Psychiatry, vol.4, 1999, p.443-452）。したがって、強制水泳活性の増加は
、化合物のインビボにおけるα−２Ｃ選択的拮抗作用の指標として使用され得る
。非選択的アンタゴニストであるアチパメゾールは、明確なストレス保護作用を
有さず、被験動物の有声化さえも増加させない（T. Kauppila et al., Eur. J.
Pharmacol., vol.205, 1991, p.177-182）。従来、ヨヒンビンのような非選択的
α−２アドレノレセプターアンタゴニストは不安薬様（anxiogenic）であること
がわかっている（S. Southwick et al., Arch. Gen. Psychiatry, vol.54, 1997
, p.749-758）ので、これはアチパメゾールの同時α−２Ａアンタゴニスト様活
性に起因し得る。Experiment IV: Compound 1 in the forced swimming test of mice
Protective effect of stress exposure of test animals to strong stressful stimuli propagates a state of behavioral abandonment (
have been observed to propagate. This can be observed, for example, by using a forced swim test in which a rat or mouse is placed in a cylinder filled with water. After a period of vigorous attempts to escape, the animal chooses immobile flotation. The degree of immobility is observed and can be relieved by antidepressants and stress protectors. Functional α-2C adrenoreceptor-deficient transgenic mice were more tolerant of swimming stress than similarly treated wild type controls (J. Sallinen et al., Mol.
Psychiatry, vol.4, 1999, p.443-452). Thus, increased forced swimming activity can be used as an indicator of a compound's in vivo α-2C selective antagonism. The non-selective antagonist atipamezole does not have a clear stress protective effect and does not even increase vocalization in test animals (T. Kauppila et al., Eur. J.
Pharmacol., Vol.205, 1991, p.177-182). Conventionally, it has been known that a non-selective α-2 adrenoceptor antagonist such as yohimbine is anxiogenic (S. Southwick et al., Arch. Gen. Psychiatry, vol.54, 1997).
, p. 749-758), which may be due to the simultaneous α-2A antagonist-like activity of atipamezole.

【０１１５】 強制水泳テストは、本来ストレス感受性（J. Crawley and L. Davis, Brain R
esearch Bulletin, vol.8, 1982, p.609-612、および米国特許出願第５ ９０２
８０７号明細書）Ｂａｌｂ／ｃマウス株（Ｂ＆Ｋ、スウェーデン）を用いて記
載されたように行なわれる。ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ、５ｍｌ／ｋｇ皮下）
、化合物１を０．３μｍｏｌ／ｋｇ、またはアチパメゾール０．３μｍｏｌ／ｋ
ｇのいずれかを、マウスを容器（直径１０ｃｍ、高さ１８．５ｃｍで８ｃｍの高
さまで２５℃の水で満たしたもの）に入れる４０分前にマウスに投与した。各マ
ウスの累計活性は、容器へ導入後２から６分のあいだ測定された。逃げようとす
る活発な試み（よじ登ること）のみが記録された。マウス（総数９６匹）は１回
のみテストされた。結果を図２に示す。[0115] The forced swimming test was originally stress-sensitive (J. Crawley and L. Davis, Brain R.
esearch Bulletin, vol.8, 1982, p.609-612, and US Patent Application No. 5902.
807) Balb / c mouse strain (B & K, Sweden). Vehicle (0.1% DMSO, 5 ml / kg subcutaneously)
, Compound 1 0.3 μmol / kg, or atipamezole 0.3 μmol / k
Any of the g was administered to mice 40 minutes prior to placing them in a container (diameter 10 cm, height 18.5 cm, filled with water at 25 ° C. to a height of 8 cm). The cumulative activity of each mouse was measured between 2 and 6 minutes after introduction into the container. Only active attempts to escape (climbing) were recorded. Mice (96 total) were tested only once. The results are shown in Figure 2.

【０１１６】 化合物１を投与されたマウスは、α−２Ｃ選択的化合物に関して期待されたよ
うに、ビヒクルを注射した群のマウス（１方法ＡＮＯＶＡ、ついでＬＳＤ後（po
st hoc）テスト；ｐ＝０．０１３）と比較した場合、ストレス誘導性の絶望挙動
の伝播を明らかにより寛容した。アチパメゾールは、対照マウスと比較してその
活性に対していかなる明確な効果も有しなかった（ｐ＝０．５２）。サブタイプ
非選択的α−２アンタゴニストはα−２Ｃアドレノレセプターも阻害するので、
アチパメゾールの可能性のあるわずかな効果が期待された。他方では、用いられ
た０．３μｍｏｌ／ｋｇ用量のアチパメゾールは、インビボにおいてα２Ａ拮抗
作用も有することが示された（図１）。用いられた用量のアチパメゾールはまた
、明確な神経系に影響を与える効果を有すること、すなわち脳においてノルアド
レナリンを放出する刺激を与えることも示されている（A. Haapalinna et al.,
Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Vol.356, 1997, p.570-582）。した
がって、その結果はアチパメゾールのα−２Ａアドレノレセプター拮抗作用がス
トレス保護およびインビボにおけるα−２Ｃ拮抗作用の抗鬱効果を妨げ得ること
を支持している（J. Sallinen et al., Mol. Psychiatry, vol.4, 1999, p.443-
452、および米国特許出願第５ ９０２ ８０７号明細書）。Mice administered Compound 1 were treated with vehicle (1 method ANOVA) followed by LSD (po) as expected for α-2C selective compounds.
st hoc) test; p = 0.013), clearly more tolerant of stress-induced spread of despair behavior. Atipamezole did not have any clear effect on its activity compared to control mice (p = 0.52). Since the subtype non-selective α-2 antagonist also inhibits the α-2C adrenoreceptor,
A slight possible effect of atipamezole was expected. On the other hand, the 0.3 μmol / kg dose of atipamezole used was also shown to have α2A antagonism in vivo (FIG. 1). The doses of atipamezole used have also been shown to have a definite nervous system-affecting effect, i.e. to stimulate the release of noradrenaline in the brain (A. Haapalinna et al.,
Naunyn-Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Vol.356, 1997, p.570-582). Therefore, the results support that α-2A adrenoreceptor antagonism of atipamezole can prevent stress protection and antidepressant effect of α-2C antagonism in vivo (J. Sallinen et al., Mol. Psychiatry. , vol.4, 1999, p.443-
452, and US Patent Application No. 5 902 807).

【０１１７】 一般に、α−２アドレノレセプターアンタゴニスト様活性を示す本発明の化合
物は、α−２アンタゴニストが有効である疾病または症状の治療に有用であり得
る。たとえば、化合物は中枢神経系の疾患、男性の性交不能、起立性低血圧、非
インシュリン依存型糖尿病、および肥満、たとえば中枢神経系疾患を治療するた
めに用いられ得る。化合物はまた、α−２アゴニストに誘導された効果を反転す
るために用いられ得る。本発明の化合物で治療し得る中枢神経系の疾患としては
、鬱病、不安症、ショック後（post traumatic）のストレス疾患、精神分裂症、
パーキンソン病、およびほかの運動障害があげられる。In general, compounds of the invention that exhibit alpha-2 adrenoceptor antagonist-like activity may be useful in treating diseases or conditions for which alpha-2 antagonists are effective. For example, the compounds can be used to treat central nervous system disorders, male impotence, orthostatic hypotension, non-insulin dependent diabetes mellitus, and obesity, such as central nervous system disorders. The compounds can also be used to reverse the effects induced by α-2 agonists. Central nervous system disorders that can be treated with the compounds of the present invention include depression, anxiety, post traumatic stress disorders, schizophrenia,
Parkinson's disease and other movement disorders.

【０１１８】 本発明の選択的α−２Ｃアンタゴニストは、α２Ｃ−アンタゴニストが有益で
あることが指摘されているＣＮＳ−系の様々な疾病または症状（たとえば、米国
特許出願第５ ９０２ ８０７号明細書、J. Sallinen et al., Neuroscience,
vol.86, 1998, p.959-965、J. Sallinen et al., J. Neurosci., vol.18, 1998,
p.3035-3042、およびM. Bjorklund et al., Molecular Pharmacology, vol.54,
1998, p.569-76参照、これらの内容は参考として本明細書に組み込まれる）の
治療、たとえば、精神分裂症および鬱病の治療に使用され得る。さらに、本発明
のα−２Ｃアンタゴニストはストレス保護剤として、またはストレスによって引
き起こされるＣＮＳ疾患、たとえば前記米国特許出願第５ ９０２ ８０７号明
細書に示唆されているように、たとえばショック後のストレス疾患の治療剤とし
て使用され得る。α−２Ｃアンタゴニストは中枢のドーパミン様活性を刺激する
と思われるので、それらはパーキンソン病およびほかの運動障害における抗パー
キンソニズム剤として使用し得る。さらに、本発明のα−２Ｃアンタゴニストは
認知促進特性も示し得る。したがって、本発明のα−２Ｃアンタゴニストはアル
ツハイマー病およびほかの痴呆症の治療においても使用され得る。The selective α-2C antagonists of the present invention include various diseases or conditions of the CNS-system for which α2C-antagonists have been noted to be beneficial (eg, US Patent Application No. 5 902 807, J. Sallinen et al., Neuroscience,
vol.86, 1998, p.959-965, J. Sallinen et al., J. Neurosci., vol.18, 1998,
p.3035-3042, and M. Bjorklund et al., Molecular Pharmacology, vol.54,
1998, p.569-76, the contents of which are incorporated herein by reference), for example in the treatment of schizophrenia and depression. Furthermore, the α-2C antagonists of the present invention act as a stress protectant or as a result of stress-induced CNS disorders, eg, stress disorders after shock, as suggested in US Pat. No. 5,902,807, supra. It can be used as a therapeutic agent. Since α-2C antagonists appear to stimulate central dopamine-like activity, they can be used as anti-Parkinsonism agents in Parkinson's disease and other movement disorders. Furthermore, the α-2C antagonists of the present invention may also exhibit cognitive enhancing properties. Therefore, the α-2C antagonists of the present invention may also be used in the treatment of Alzheimer's disease and other dementias.

【０１１９】 組織分布の選択性により、本発明のα−２Ｃアンタゴニストは心臓血管作用の
ような望ましくない副作用が少ないか、またはほとんどもたない。Due to the selectivity of tissue distribution, the α-2C antagonists of the present invention have few or no undesirable side effects such as cardiovascular effects.

【０１２０】 本発明の化合物は全身的、局所的または非経口的に投与され得る。[0120]   The compounds of the invention may be administered systemically, locally or parenterally.

【０１２１】 本発明の化合物は単独またはほかの活性成分と共におよび／または薬学的に許
容し得る希釈剤、担体、および／または賦形剤と共に、従来技術を用い、投与経
路に応じて様々な薬学的単位剤形（unit dosage form）、たとえば錠剤、カプセ
ル、溶液、エマルジョンおよび粉末などで処方されうる。薬学的に許容し得る希
釈剤、担体およびまたは賦形剤は、選択された投与経路に注意して製剤の分野で
従来使用されているものから選択される。The compounds of the present invention, alone or in combination with other active ingredients and / or with pharmaceutically acceptable diluents, carriers and / or excipients, using conventional techniques, vary according to the route of administration. It may be formulated in unit dosage forms such as tablets, capsules, solutions, emulsions and powders. The pharmaceutically acceptable diluents, carriers and / or excipients are chosen from those conventionally used in the field of formulation, paying attention to the chosen route of administration.

【０１２２】 剤形における活性成分の量は、たとえば剤形の型によって、たとえば０．０１
から７５重量％まで変化し得る。The amount of active ingredient in the dosage form depends, for example, on the type of dosage form, eg 0.01
To 75% by weight.

【０１２３】 本発明の化合物の特異的用量レベルは、投与する化合物、治療されるべき被験
者の種、年齢および性別、治療されるべき症状などのいくつかの因子、および投
与経路および投与方法に依存する。したがって、非経口投与での用量は、典型的
には１日につき０．５μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、経口投与での用量
は、成人の男性に対して５μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。The specific dose level of a compound of the invention will depend on the compound administered, the species of subject to be treated, the age and sex, several factors such as the condition to be treated, and the route and method of administration. To do. Therefore, the dose for parenteral administration is typically 0.5 μg / kg to 10 mg / kg per day, and the dose for oral administration is 5 μg / kg to 100 mg / kg for adult males. is there.

【０１２４】 本発明はさらに、α−２アンタゴニストとして使用するための本発明の化合物
を提供する。また、α−２アンタゴニスト、たとえばα−２Ｃアンタゴニストが
有用であると指摘される疾病または症状の治療方法、たとえば中枢神経系の疾病
または症状の治療方法が提供される。このような方法において、本発明の化合物
の治療に効果的な量がそのような治療を必要とする被験者に投与される。前記適
応症に使用されるべき医薬品の製造のための本発明の化合物の用途もまた提供さ
れる。The present invention further provides the compounds of the present invention for use as an alpha-2 antagonist. Also provided are methods of treating diseases or conditions for which α-2 antagonists, eg, α-2C antagonists, are indicated to be useful, eg, treatment of central nervous system diseases or conditions. In such a method, a therapeutically effective amount of a compound of the invention is administered to a subject in need of such treatment. Also provided is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament to be used for the above indications.

【０１２５】 当業者は本出願に記載された態様が広い発明の概念から逸脱することなく改変
し得ることを理解するであろう。当業者はまた、本発明が特定の開示態様に制限
されるものではなく、本発明の精神と範囲内である態様に改変をかけることも意
図していることも理解する。Those skilled in the art will appreciate that the embodiments described in this application can be modified without departing from the broad inventive concept. Those skilled in the art will also understand that the present invention is not limited to the particular disclosed embodiments, and that modifications intended to those embodiments within the spirit and scope of the present invention are intended.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 図１は、アチパメゾールおよび化合物１のデクスメデトミジン誘導性自発運動
低下に対する効果を示す。FIG. 1 shows the effect of atipamezole and Compound 1 on dexmedetomidine-induced hypolocomotion.

【図２】 図２は、Ｂａｌｂ／ｃマウスの強制水泳テストにおけるアチパメゾールおよび
化合物１の効果を示す。FIG. 2 shows the effect of atipamezole and Compound 1 in the forced swim test of Balb / c mice.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/02 9/02 15/10 15/10 25/00 25/00 25/02 25/02 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 219/10 Ｃ０７Ｄ 219/10 221/16 221/16 221/22 221/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エングストレーム、ミア フィンランド共和国、フィン−20500 ツ ルク、シルッカランカツ 12 アー ６ (72)発明者 サボラ、ユハ−マッチ フィンランド共和国、フィン−20380 ツ ルク、シウトランカツ ８ (72)発明者 ヘグルンド、イーサ フィンランド共和国、フィン−20300 ツ ルク、カニーキンチエ 17 (72)発明者 サッリネン、ユッカ フィンランド共和国、フィン−20100 ツ ルク、プータルハカツ 24 セー 32 (72)発明者 ハーパリンナ、アンチ フィンランド共和国、フィン−20360 ツ ルク、マルクランチエ ８ アー (72)発明者 タウバー、アンドレイ フィンランド共和国、フィン−00700 ヘ ルシンキ、ベーレメエンチエ ７ デー 154 (72)発明者 ホッフレン、アンナ−マルヤ フィンランド共和国、フィン−20100 ツ ルク、ビルマルキンカツ ４ アスント 12 (72)発明者 サロ、ハッリ フィンランド共和国、フィン−20300 ツ ルク、プオリコンチエ ６ セー Ｆターム(参考） 4C031 LA05 4C034 CH08 CL10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 BC28 BC50 BC73 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA22 ZA43 ZA70 ZC35 ZC42 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 3/10 A61P 3/10 9/02 9/02 15/10 15/10 25/00 25/00 25 / 02 25/02 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 111 43/00 111 C07D 219/10 C07D 219 / 10 221/16 221/16 221/22 221/22 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC , NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, Z, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Engström, Mia Finland, Fin-20500 Turku, Silka Rankat 12 Ar 6 (72) Inventor Sabora, Yuha Matchfi Republic of Finland, Fin-20380 Turku, Siutlankatu 8 (72) Inventor Hegrund, Isa Finland Finland, Fin-20300 Turku, Kanny Kinchier 17 (72) Inventor Sallinen, Yucca Finland, Fin-20100 Turku, Putarhakatsu 24 Say 32 (72) Inventor Harparinna, Anti-Finland, Fin-20360 Turku, Marclanchier 8 Ar (72) Inventor Tauber, Andrei Finland, Fin-00700 Helsinki, Belemeentier 7d 154 (72) Inventor Hofren, Anna -Maruya Finland, Fin-20100 Turku, Birmarkinkatu 4 Asund 12 (72) Inventor Salo, Harri Finland, Fin-20300 Turku, Poulicontier 6 Saef Term (reference) 4C031 LA05 4C034 CH08 CL10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 B C28 BC50 BC73 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA22 ZA43 ZA70 ZC35 ZC42

Claims (31)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、Ｒ1はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； 各Ｒ2は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アル
ケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、
モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−ま
たはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ａは、ベンゼン環または（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル； Ａがベンゼン環の場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ 2 −ＣＯ−； Ａが（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルの場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ｒ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、 【化２】 式中、ＸはＯまたは＝ＮＲ6；Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、ＮＨ2−Ｃ
Ｏ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはベ
ンジル（ここで該フェニル、ナフチルまたはベンジルは任意に、各々独立してＯ
Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルである１から３個の置換基で置換される） を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、 【化３】 式中、ｎ＝１または２；Ｒ6は前記と同じ；およびｒ＝０から３ を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、各々独立して（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルおよびＮＨ2である１から３個の置換基Ｒ7で、それぞれ任意に
置換され得る１−イミダゾリル、１−イミダゾリニルまたは１−トリアゾリルを
形成； またはＲ4およびＲ5の一方が−ＳＯ2Ｒ8、およびＲ4およびＲ5のもう一方はＨま
たは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；Ｒ8は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、ナフチル
またはベンジル（ここで該フェニル、ナフチルまたはベンジルは、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである１から３個の置換
基で任意に置換される）； ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 2 〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2−ＣＯ−である１から３個の置換基Ｒ′3で、
任意に置換された縮合ベンゼン環を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る１から４個の置換基Ｒ10で、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成；
またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１
から４個の置換基で、任意に置換された縮合ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環
を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、１つの環へテ
ロ原子＝ＮＲ11を有し、１から３個の前記と同じ置換基Ｒ10で任意に置換された
縮合５または６員へテロ環を形成；Ｒ11はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、また
はＲ11は、各々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
である１から３個の置換基Ｒ12で、任意に置換されたフェニル； ｍは０から３；および ｔは０から３ の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルの、α−２ア
ドレノレセプターのアンタゴニストが有用であると指摘される疾病または症状の
治療用の医薬の製造のための用途。1. Formula I:     [Chemical 1] Where R1Is H or (C1~ C6) Alkyl; Each R2Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Al
Kenil, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2,
Mono-or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-S-
Or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; A is a benzene ring or (CFive~ C7) Cycloalkyl; When A is a benzene ring, each R3Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Al
Kill, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6)
Rukiru, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1
~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di (C1~ C6) Alkyl carbamoy
Le, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy (C1~ C6) Alkyl or NH 2 -CO-; A is (CFive~ C7) In the case of cycloalkyl, each R3Are independently OH, halogen,
(C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono- or di (C1~ C6 ) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms,     [Chemical 2] In the formula, X is O or = NR6; R6Is H, OH, NH2, (C1~ C6) Alkyl,
(C2~ C6) Alkenyl, CN- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Arkoki
C-CO- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkyl-CO-, NH2-C
O-, mono- or di (C1~ C6) Alkylcarbamoyl, hydroxy (C1
~ C6) Alkyl, (C3~ C6) Cycloalkyl, phenyl, naphthyl or beta
(Wherein the phenyl, naphthyl or benzyl are each independently O
H, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy
, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino or halo (C1~ C6) Archi
Substituted with 1 to 3 substituents that are Forming; Or RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms,     [Chemical 3] In the formula, n = 1 or 2; R6Are the same as above; and r = 0 to 3 Forming; Or RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms each independently (C1
~ C6) Alkyl and NH21 to 3 substituents R which are7And each optionally
1-imidazolyl, 1-imidazolinyl or 1-triazolyl which may be substituted
Formation; Or RFourAnd RFiveOne side is -SO2R8, And RFourAnd RFiveThe other one is H
Or (C1~ C6) Alkyl; R8Is (C1~ C6) Alkyl, phenyl, naphthyl
Or benzyl (wherein the phenyl, naphthyl or benzyl are each independently
OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Arkoki
Si or Mono- or Di (C1~ C6) 1 to 3 substitutions that are alkylamino
Optionally substituted with a group); Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C 2 ~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo
(C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkyl
Amino, (C1~ C6) Alkyl-S- or CN; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6 ) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono-or di (
C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di
(C1~ C6) Alkylcarbamoyl, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy
(C1~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R'which are -CO-3so,
Forming an optionally substituted fused benzene ring; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono-if
Kuhaji (C1~ C6) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Is alkyl
1 to 4 substituents RTenTo form an optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocycle;
Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Alkoxy 1
Fused bicyclo [2.2.1] heptane ring optionally substituted with 4 substituents
Forming; Or Ra and Rb together with the carbon ring atoms they are attached to are one ring heteroatom.
B atom = NR11Having 1 to 3 substituents R as defined above.TenArbitrarily replaced by
Form a fused 5- or 6-membered heterocycle; R11Is H or (C1~ C6) Alkyl, again
Is R11Are independently OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl
, (C1~ C6) Alkoxy or mono- or di (C1~ C6) Alkylamino
1 to 3 substituents R which are12And optionally substituted phenyl; m is 0 to 3; and t is 0 to 3 Α-2 of a compound of the above, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Of a disease or condition for which an antagonist of the drenoreceptor is indicated to be useful
Use for the manufacture of a therapeutic drug. 【請求項２】 式Ｉの化合物が式ＩＡ 【化４】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、ｍおよびｔは請求項１と同じ；ｉは１
から３；およびｊは０から４ の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項１
記載の用途。2. A compound of formula I is represented by formula IA: Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , m and t are the same as in claim 1; i is 1
To 3; and j is 0 to 4 compounds or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.
Uses described. 【請求項３】 式Ｉの化合物が式ＩＢ 【化５】 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは請求項１と同じ；およびＲ
ａおよびＲｂは独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜
Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ；またはＲａおよびＲｂは、それ
らの接している炭素環原子と共に、各々独立して、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基Ｒ10で
、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成 の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項１
記載の用途。3. A compound of formula I is represented by formula IB Wherein A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and t are the same as in claim 1; and R
a and Rb are independently H, OH, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2- )
C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halo (
C 1 -C 6) alkyl, NO 2, NH 2, mono- - or di (C 1 ~C 6) alkylamino, (C 1 ~C 6) alkyl -S- or CN; or Ra and Rb, their Together with the carbon ring atoms in contact, each independently OH, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino or hydroxy. A compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which forms a fused 5- to 7-membered carbocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents R 10 which are (C 1 -C 6 ) alkyl. Claim 1
Uses described. 【請求項４】 式Ｉの化合物が式ＩＣ 【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、ｍおよびｔは請求項１と同じ；
ｉは１または２；およびｊは０から３ の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項１
記載の用途。4. A compound of formula I is represented by formula IC Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 , m and t are the same as in claim 1;
i is 1 or 2; and j is a compound of 0 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
Uses described. 【請求項５】 式Ｉの化合物が式ＩＤ 【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは請求項１と同じ；および
ｐは０から３ の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項１
記載の用途。5. The compound of formula I has the formula ID Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R ′ 3 , R 4 , R 5 , m and t are the same as in claim 1; and p is a compound of 0 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Alternatively, it is an ester.
Uses described. 【請求項６】 ｍが１およびＲ3が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである請求項５
記載の式Ｉの化合物の用途。6. The method according to claim 5, wherein m is 1 and R 3 is (C 1 -C 6 ) alkoxy.
Uses of the described compounds of formula I. 【請求項７】 Ｒ4とＲ5が、それらの接しているＮ原子と共に 【化８】 式中、Ｘは請求項１と同じ を形成する請求項１、２、３、４、５または６記載の式Ｉの化合物の用途。7. R 4 and R 5 together with their adjoining N atom Use of a compound of formula I according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6 wherein X forms the same as claim 1. 【請求項８】 Ｘが＝ＮＲ6である請求項１、２、３、４、５、６または７
記載の式Ｉの化合物の用途。8. The method according to claim 1, wherein X is = NR 6 ,
Uses of the described compounds of formula I. 【請求項９】 Ｒ6が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（
Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである請求項
８記載の式Ｉの化合物の用途。9. R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkenyl, (
C 3 -C 6) cycloalkyl or hydroxy (C 1 ~C 6) use of the compounds of formula I according to claim 8 wherein the alkyl. 【請求項１０】 Ｒ6が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである請求項９記載の式Ｉの
化合物の用途。10. Use of a compound of formula I according to claim 9 wherein R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl. 【請求項１１】 選択的α−２Ｃアンタゴニストとして使用するための医薬
品を製造するための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０記載
の式Ｉの化合物の用途。11. A compound of formula I according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 for the manufacture of a medicament for use as a selective α-2C antagonist. Use. 【請求項１２】 様々な中枢神経系の疾患の治療用医薬品を製造するための
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の用途。12. Use according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 for the manufacture of a medicament for the treatment of various central nervous system disorders. 【請求項１３】 式ＩＩ： 【化９】 式中、Ｒ1はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； 各Ｒ2は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アル
ケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、
モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−ま
たはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ａは、ベンゼン環または（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル； Ａがベンゼン環の場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ 2 −ＣＯ−； Ａが（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキルの場合、各Ｒ3は、独立してＯＨ、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル； Ｒ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、 【化１０】 式中、ＸはＯまたは＝ＮＲ6；Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、ＮＨ2−Ｃ
Ｏ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、ヒドロキシ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルまたはベンジル（ここで該ベン
ジルは、各々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたは
ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基で任意に置換される） を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、 【化１１】 式中、ｎ＝１または２；Ｒ6は前記と同じ；およびｒ＝０から３ を形成； またはＲ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、各々独立して（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2である１から３個の置換基Ｒ7で、それぞれ任意に
置換され得る１−イミダゾリル、１−イミダゾリニルまたは１−トリアゾリルを
形成； ＲａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 2 〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノ−もしくはジ（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−、モノ−もしくはジ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＮＨ2−ＣＯ−である１から３個の置換基Ｒ′3で、
任意に置換された縮合ベンゼン環を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もし
くはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る１から４個の置換基Ｒ10で、任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成；
またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、各々独立して
、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである
１から４個の置換基で、任意に置換された縮合ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
環を形成； またはＲａおよびＲｂは、それらの接している炭素環原子と共に、１つの環へテ
ロ原子＝ＮＲ11を有し、１から３個の前記と同じ置換基Ｒ10で任意に置換された
縮合５または６員へテロ環を形成；Ｒ11はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、また
はＲ11は、各々独立してＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ
である１から３個の置換基Ｒ12で、任意に置換されたフェニルである； ｍは０から３；および ｔは０から３ の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルであって、 ただし、 ａ）Ａがベンゼン環、ｍが０または１、ｔが０、Ｒ1がＨ、Ｒ3がＣｌまたはＮＯ 2 、およびＲａおよびＲｂが、それらの接している炭素環原子と共に、縮合ベン
ゼン環を形成し、およびＸがＮＲ6の場合、Ｒ6はＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＯＣＨ3または−ＣＯ−ＮＨ2ではない； ｂ）Ａがベンゼン環の場合、ＲａおよびＲｂが同時にＨではない； ｃ）Ａがベンゼン環、ｍが１、ｔが０、Ｒ1がＨ、およびＲａおよびＲｂが、そ
れらに接している炭素環原子と共に、任意にＢｒで置換される縮合ベンゼン環を
形成し、ＸがＯの場合、Ｒ3はＮＯ2または−ＯＣＨ3ではない； ｄ）Ａがベンゼン環、ｍが０、ｔが０、Ｒ1がＨ、およびＲａおよびＲｂは、そ
れらの接している炭素環原子と共に、縮合非置換ベンゼン環を形成する場合、Ｘ
はＯではない； ｅ）化合物は、４−［４−［（７−クロロ−２−メチル−４−キノリニル）アミ
ノ］フェニル］−１−ジエチルカルバモイルピペラジン、４−［４−［（６−ク
ロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル）アミノ］フェニル］−１−ジエチルカ
ルバモイルピペラジン、６−アミノ−４−［［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル］アミノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニ
トリルまたは４−［［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］アミノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリルでは
ない 化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステル。13. Formula II:     [Chemical 9] Where R1Is H or (C1~ C6) Alkyl; Each R2Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Al
Kenil, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2,
Mono-or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-S-
Or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; A is a benzene ring or (CFive~ C7) Cycloalkyl; When A is a benzene ring, each R3Are independently OH, halogen, (C1~ C6) Al
Kill, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo (C1~ C6)
Rukiru, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkylamino, (C1
~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di (C1~ C6) Alkyl carbamoy
Le, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy (C1~ C6) Alkyl or NH 2 -CO-; A is (CFive~ C7) In the case of cycloalkyl, each R3Are independently OH, halogen,
(C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono- or di (C1~ C6 ) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Alkyl; RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms,     [Chemical 10] In the formula, X is O or = NR6; R6Is H, OH, NH2, (C1~ C6) Alkyl,
(C2~ C6) Alkenyl, CN- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Arkoki
C-CO- (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkyl-CO-, NH2-C
O-, mono- or di (C1~ C6) Alkylcarbamoyl, hydroxy (C1
~ C6) Alkyl, (C3~ C6) Cycloalkyl or benzyl (wherein the benzene
Zir is independently OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl,
(C1~ C6) Alkoxy, mono- or di (C1~ C6) Alkylamino or
Hello (C1~ C6) Optionally substituted with 1 to 3 substituents which are alkyl) Forming; Or RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms,     [Chemical 11] In the formula, n = 1 or 2; R6Are the same as above; and r = 0 to 3 Forming; Or RFourAnd RFiveTogether with their adjoining N atoms each independently (C1
~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R which are7And each optionally
1-imidazolyl, 1-imidazolinyl or 1-triazolyl which may be substituted
Formation; Ra and Rb are independently H, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C 2 ~ C6) Alkenyl, (C2~ C6) Alkynyl, (C1~ C6) Alkoxy, halo
(C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono- or di (C1~ C6) Alkyl
Amino, (C1~ C6) Alkyl-S- or CN; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C2~ C6) Alkenyl, (C1~ C6 ) Alkoxy, halo (C1~ C6) Alkyl, NO2, NH2, Mono-or di (
C1~ C6) Alkylamino, (C1~ C6) Alkyl-CO-, mono- or di
(C1~ C6) Alkylcarbamoyl, (C1~ C6) Alkyl-S-, hydroxy
(C1~ C6) Alkyl or NH21 to 3 substituents R'which are -CO-3so,
Forming an optionally substituted fused benzene ring; Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl, (C1~ C6) Alkoxy, mono-if
Kuhaji (C1~ C6) Alkylamino or hydroxy (C1~ C6) Is alkyl
1 to 4 substituents RTenTo form an optionally substituted fused 5- to 7-membered carbocycle;
Or, Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atom to which they are bound,
, OH, halogen, (C1~ C6) Alkyl or (C1~ C6) Is alkoxy
Fused bicyclo [2.2.1] heptane optionally substituted with 1 to 4 substituents
Forming a ring; Or Ra and Rb together with the carbon ring atoms they are attached to are one ring heteroatom.
B atom = NR11Having 1 to 3 substituents R as defined above.TenArbitrarily replaced by
Form a fused 5- or 6-membered heterocycle; R11Is H or (C1~ C6) Alkyl, again
Is R11Are independently OH, halogen, NO2, NH2, (C1~ C6) Alkyl
, (C1~ C6) Alkoxy or mono- or di (C1~ C6) Alkylamino
1 to 3 substituents R which are12And optionally substituted phenyl; m is 0 to 3; and t is 0 to 3 Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein However, a) A is a benzene ring, m is 0 or 1, t is 0, R1Is H, R3Is Cl or NO 2 , And Ra and Rb, together with their adjacent carbon ring atoms, are
Form a zen ring, and X is NR6If R6Is H, -CH3, -CH2CH3,
-COCH3Or -CO-NH2is not; b) when A is a benzene ring, Ra and Rb are not H at the same time; c) A is a benzene ring, m is 1, t is 0, R1Is H, and Ra and Rb are
Together with the carbon ring atoms in contact with them, a fused benzene ring optionally substituted with Br
Formed, and when X is O, R3Is NO2Or -OCH3is not; d) A is a benzene ring, m is 0, t is 0, R1Is H, and Ra and Rb are
When a fused unsubstituted benzene ring is formed with the carbon ring atoms which are in contact with each other, X
Is not O; e) The compound is 4- [4-[(7-chloro-2-methyl-4-quinolinyl) amido.
No] phenyl] -1-diethylcarbamoylpiperazine, 4- [4-[(6-ku
Rolo-2-methoxy-9-acridinyl) amino] phenyl] -1-diethylcapro
Luvamoylpiperazine, 6-amino-4-[[3-chloro-4- (1H-imidazole
Zol-1-yl) phenyl] amino] -7-methoxy-3-quinolinecarboni
Trilyl or 4-[[3-chloro-4- (1H-imidazol-1-yl) phene
Nyl] amino] -7-methoxy-6-nitro-3-quinolinecarbonitrile
Absent A compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項１４】 式ＩＩＡ： 【化１２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、ｍおよびｔは請求項１と同じ；ｉは１
から３；およびｊは０から４ の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項１
３記載の化合物。14. Formula IIA: embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , m and t are the same as in claim 1; i is 1
To 3; and j is 0 to 4 compounds or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof.
The compound according to 3. 【請求項１５】 ｉが２、ｊが０または１およびＲ10が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ルである請求項１４記載の化合物。15. The compound according to claim 14, wherein i is 2, j is 0 or 1, and R 10 is (C 1 -C 3 ) alkyl. 【請求項１６】 ｍが０または１およびＲ3が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルまたは
ハロゲンである請求項１４または１５記載の化合物。16. The compound according to claim 14 or 15, wherein m is 0 or 1 and R 3 is (C 1 -C 3 ) alkyl or halogen. 【請求項１７】 化合物が［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン、２−
｛４−［４−（１,２,３,４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミノフェ
ニル］ピペラジン−１−イル｝エタノール、［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
−９−イル）アミン、（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジ
ン−９−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン
、［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（２，７−ジメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミン、［４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イル）アミンまたは［４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（１，１，３，３−テトラメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−イル）アミンである請求項１４
、１５または１６記載の化合物。17. The compound is [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine, 2-
{4- [4- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) aminophenyl] piperazin-1-yl} ethanol, [4- (4-methylpiperazine-1
-Yl) phenyl]-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine, (8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)-[ 4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine- 9-yl) amine, [4- (4-
Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [b] quinolin-11-yl) amine or [4- (4-
Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,1,3,3-tetramethyl-
1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) amine.
, 15 or 16. 【請求項１８】 式ＩＩＢ： 【化１３】 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは請求項１と同じ；およびＲ
ａおよびＲｂは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、モノもしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−またはＣＮ；またはＲａおよびＲｂは、それ
らの接している炭素環原子と共に、各々独立してＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１から３個の置換基Ｒ10で、
任意に置換された縮合５から７員炭素環を形成 の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項
１３記載の化合物。18. Formula IIB: embedded image Wherein A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m and t are the same as in claim 1; and R
a and Rb are independently H, OH, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2
-C 6) alkenyl, (C 2 ~C 6) alkynyl, (C 1 ~C 6) alkoxy, halo (C 1 ~C 6) alkyl, NO 2, NH 2, mono- or di (C 1 ~C 6) Alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl-S— or CN; or Ra and Rb are each independently OH, halogen, (C 1 -C 6 ), together with their adjacent carbon ring atoms.
1 to 3 substituents R 10 which are alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylamino or hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl,
14. A compound according to claim 13 which is an optionally substituted fused 5 to 7 membered carbocyclic ring forming compound, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項１９】 Ａがベンゼン環である請求項１８記載の化合物。19. The compound according to claim 18, wherein A is a benzene ring. 【請求項２０】 ｍが０または１である請求項１８または１９記載の化合物
。20. The compound according to claim 18 or 19, wherein m is 0 or 1. 【請求項２１】 Ｒ3が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シである請求項１８、１９または２０記載の化合物。21. The compound according to claim 18, 19 or 20, wherein R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy. 【請求項２２】 ＲａおよびＲｂは独立してＨまたは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
であり、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルは炭素数３以下の直鎖状および分岐鎖状ラジカル
の両方を含むものである請求項１８、１９、２０または２１記載の化合物。22. Ra and Rb are independently H or (C 1 -C 3 ) alkyl, wherein (C 1 -C 3 ) alkyl represents both linear and branched radicals having up to 3 carbon atoms. 22. A compound as claimed in claim 18, 19, 20 or 21 which comprises. 【請求項２３】 Ａは６員炭素環、およびＲａおよびＲｂは、それらの接し
ている炭素環原子と共に、各々独立して、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである１か
ら３個の置換基で、任意に置換され得る縮合５から７員炭素環を形成する請求項
１８記載の化合物。23. A is a 6-membered carbocycle, and Ra and Rb are each independently, together with the carbon ring atoms in contact with them, OH, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1- ). C 6) alkoxy or hydroxy (C 1 -C 6) with one to three substituents are alkyl, claim 18 a compound according to form 7-membered carbocyclic ring from the condensation 5, which may be optionally substituted. 【請求項２４】 化合物が（３−エチル−２，８−ジメチルキノリン−４−
イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（２−
メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェ
ニル］アミン、（３−エチル−２，６−ジメチルキノリン−４−イル）−［４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（３−エチル−６−メ
トキシ−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）フェニル］アミン、（３−エチル−２−メチルキノリン−４−イル）−
［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、４−［４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］キノリン−３−カルボニトリ
ル、（３−イソプロピル−２−メチルキノリン−４−イル）−［４−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（２，３−ジメチルキノリン−４
−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、［４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−（１，２，３，４，５，６
，７，８−オクタヒドロアクリジン−９−イル）アミンまたは（３−エチル−２
−メチルキノリン−４−イル）−メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）フェニル］アミンである請求項１８、１９、２０、２１、２２または２３
記載の化合物。24. The compound is (3-ethyl-2,8-dimethylquinoline-4-
Yl)-[4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (2-
Methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (3-ethyl-2,6-dimethylquinolin-4-yl)-[4-
(4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (3-ethyl-6-methoxy-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1)
-Yl) phenyl] amine, (3-ethyl-2-methylquinolin-4-yl)-
[4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, 4- [4- (4
-Methylpiperazin-1-yl) phenylamino] quinolin-3-carbonitrile, (3-isopropyl-2-methylquinolin-4-yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (2,3-dimethylquinoline-4
-Yl)-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, [4
-(4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl]-(1,2,3,4,5,6
, 7,8-Octahydroacridin-9-yl) amine or (3-ethyl-2
-Methylquinolin-4-yl) -methyl- [4- (4-methylpiperazine-1-
Yield) phenyl] amine. 18, 19, 20, 21, 22 or 23.
The described compound. 【請求項２５】 式ＩＩＣ： 【化１４】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11、ｍおよびｔは請求項１と同じ；
ｉは１または２；およびｊは０から３ の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項
１３記載の化合物。25. Formula IIC: Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 , m and t are the same as in claim 1;
14. The compound according to claim 13, wherein i is 1 or 2; and j is a compound of 0 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項２６】 式ＩＩＤ： 【化１５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ′3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｔは請求項１と同じ；および
ｐは０から３ の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステルである請求項
１３記載の化合物。26. Formula IID: embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R ′ 3 , R 4 , R 5 , m and t are the same as in claim 1; and p is a compound of 0 to 3 or a pharmaceutically acceptable compound thereof. 14. The compound according to claim 13, which is a salt or ester. 【請求項２７】 ｍが１およびＲ3が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである請求項
２６記載の化合物。27. The compound according to claim 26, wherein m is 1 and R 3 is (C 1 -C 6 ) alkoxy. 【請求項２８】 化合物が２−｛４−［４−（アクリジン−９−イル）アミ
ノフェニル］ピペラジン−１−イル｝−エタノール、（４−メトキシアクリジン
−９−イル）−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、
アクリジン−９−イル−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］アミン、ア
クリジン−９−イル−［４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル］
アミン、アクリジン−９−イル−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フ
ェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［４−（３−ヒドロキシメチルピペリ
ジン−１−イル）フェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［４−（ピロリジ
ン−１−イル）フェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［４−（４−シクロ
プロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、アクリジン−９−イル−［
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミン、（アクリジ
ン−９−イル）−メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
］アミンまたはアクリジン−９−イル−［２，５−ジエトキシ−４−（モルホリ
ン−４−イル）フェニル］アミンである請求項２６または２７記載の化合物。28. The compound is 2- {4- [4- (acridin-9-yl) aminophenyl] piperazin-1-yl} -ethanol, (4-methoxyacridin-9-yl)-[4- (4 -Methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine,
Acridine-9-yl- [4- (piperidin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (4-benzylpiperazin-1-yl) phenyl]
Amine, acridine-9-yl- [4- (4-methylpiperidin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) phenyl] amine, acridine -9-yl- [4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, acridin-9-yl- [
4- (4-isopropylpiperazin-1-yl) phenyl] amine, (acridin-9-yl) -methyl- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amine or acridin-9-yl- [ The compound according to claim 26 or 27, which is 2,5-diethoxy-4- (morpholin-4-yl) phenyl] amine. 【請求項２９】 Ｒ4およびＲ5は、それらの接しているＮ原子と共に、 【化１６】 式中、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ6）シ
クロアルキルまたはヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル を形成する請求項１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２
２、２３、２４、２５、２６、２７または２８記載の化合物。29. R 4 and R 5 together with their adjoining N atom are: Wherein R 6 forms (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl. 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 2
The compound according to 2, 23, 24, 25, 26, 27 or 28. 【請求項３０】 Ｒ6が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである請求項２９記載の化合
物。30. The compound according to claim 29, wherein R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl. 【請求項３１】 任意に薬学的に許容し得る希釈剤、担体および／または賦
形剤と共に、活性成分として請求項１３記載の式ＩＩの化合物からなる医薬組成
物。31. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula II as claimed in claim 13 as active ingredient, optionally together with pharmaceutically acceptable diluents, carriers and / or excipients.
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