JP2003524574A - 2,5- and 3,5-disubstituted aniline derivatives, their preparation and use - Google Patents

2,5- and 3,5-disubstituted aniline derivatives, their preparation and use

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JP2003524574A
JP2003524574A JP2000507208A JP2000507208A JP2003524574A JP 2003524574 A JP2003524574 A JP 2003524574A JP 2000507208 A JP2000507208 A JP 2000507208A JP 2000507208 A JP2000507208 A JP 2000507208A JP 2003524574 A JP2003524574 A JP 2003524574A
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ボンド ハンセン，ヨーン
パトリック モーゲンセン，ヨーン
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ピロット，ベルナール
ルブルン，フィリップ
テュリオ，パスカル ドゥ
ボブリー，ステファーヌ
デラルジュ，ジャック
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Novo Nordisk AS
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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉの置換アニリン（式中R1, R2, R3, R4及びX は明細書中で定義する）、本化合物を含む組成物、本化合物の調製方法を記す。本化合物は、中枢神経系、心臓血管系、肺系、尿生殖器系、胃腸系及び内分泌系の疾患の治療に有用である。 【化１】 (57) Abstract: A substituted aniline of the general formula I (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are defined in the specification), a composition comprising the compound and a method for preparing the compound Write. The compounds are useful for treating diseases of the central nervous system, cardiovascular system, pulmonary system, genitourinary system, gastrointestinal system and endocrine system. Embedded image

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 発明の分野 本発明は、2,5-及び3,5-二置換アニリン誘導体、本化合物の調製方法、本化合
物を含有する組成物、本化合物の薬物としての使用、並びに、治療、例えば中枢
神経系、心臓血管系、肺系、尿生殖器系、胃腸系及び内分泌系の疾患の治療にお
ける使用に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to 2,5- and 3,5-disubstituted aniline derivatives, a method for preparing the present compounds, compositions containing the present compounds, use of the present compounds as drugs, and treatment, For example, its use in the treatment of diseases of the central nervous system, cardiovascular system, pulmonary system, genitourinary system, gastrointestinal system and endocrine system.

【０００２】 発明の背景 カリウムチャネルは、細胞膜電位の生理学的及び薬理学的調節において重要な
働きをする。種々の型のカリウムチャネルの中で、ATP-感受性(KATP -)チャネル
は、アデノシン三リン酸の細胞内濃度変化によって制御されるものである。この
K ATP - チャネルは、種々の組織由来の細胞、例えば、心臓、膵臓、骨格筋、平
滑筋、中枢神経及び腺下垂体の細胞で見つかっている。このチャネルは、種々の
細胞機能、例えば、ホルモン分泌（膵臓ベータ細胞のインスリン分泌、腺下垂体
からの成長ホルモン及びプロラクチン分泌）、（平滑筋細胞での）血管拡張、心
臓の活動電位持続時間、及び中枢神経系での神経伝達物質の放出、に関与してい
る。BACKGROUND OF THE INVENTION Potassium channels play important roles in the physiological and pharmacological regulation of cell membrane potential. Among the various types of potassium channels, ATP-sensitive (K ATP- ) channels are those regulated by changes in intracellular concentration of adenosine triphosphate. this
K ATP -channels have been found in cells from a variety of tissues, including cells of the heart, pancreas, skeletal muscle, smooth muscle, central nervous system and adenohypophysis. This channel is responsible for various cellular functions, such as hormone secretion (insulin secretion of pancreatic beta cells, growth hormone and prolactin secretion from the pituitary gland), vasodilation (in smooth muscle cells), action potential duration of the heart, And the release of neurotransmitters in the central nervous system.

【０００３】 K ATP - チャネルの制御剤は、種々の疾患の治療に重要であることが判ってい
る。インスリン非依存性糖尿病の治療に用いられているスルホニルウレアの作用
は、膵臓ベータ細胞のK ATP - チャネルの阻害を介してインスリン放出を刺激す
ることによる。 KATP -channel regulators have been shown to be important in the treatment of various diseases. The action of sulfonylureas, used in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus, is by stimulating insulin release via inhibition of the K ATP -channel in pancreatic beta cells.

【０００４】 種々の化合物群から成るカリウムチャネル開口剤は、血管平滑筋を弛緩させる
ことが判っていて、故に高血圧の治療に用いられている。 また、カリウムチャネル開口剤は、喘息及び他の種々の疾患において気管支拡
張剤としても用いられ得る。Potassium channel openers consisting of various classes of compounds have been shown to relax vascular smooth muscle and are therefore used in the treatment of hypertension. Potassium channel openers can also be used as bronchodilators in asthma and various other diseases.

【０００５】 また、カリウムチャネル開口剤は、髪の成長を促進することが示されていて、
はげの治療に用いられている。 また、カリウムチャネル開口剤は、膀胱平滑筋を弛緩させるので、尿失禁の治
療に用いられ得る。子宮平滑筋を弛緩させるカリウムチャネル開口剤は、早産の
治療に用いられ得る。[0005] Potassium channel openers have also been shown to promote hair growth,
It is used to treat baldness. Also, potassium channel openers relax bladder smooth muscle and may be used in the treatment of urinary incontinence. Potassium channel openers that relax uterine smooth muscle can be used to treat preterm birth.

【０００６】 いくつかのK ATP - 開口剤は、脳底動脈又は大脳動脈の血管痙攣を抑制するの
で、本発明の化合物を、血管痙攣性疾患、例えばクモ膜下出血及び片頭痛を治療
するために利用され得る。[0006] Some K ATP -openers inhibit vasospasm of the basilar or cerebral arteries, and therefore compounds of the invention are used to treat vasospasm disorders such as subarachnoid hemorrhage and migraine. Can be used for.

【０００７】 カリウムチャネル開口剤は、神経細胞を過分極させ、神経伝達物質の放出を阻
害するので、これらの化合物は、中枢神経系の種々の疾患、例えば、癲癇、虚血
及び神経変性疾患を治療するために、更に疼痛の治療のために利用され得る。Since potassium channel openers hyperpolarize nerve cells and inhibit neurotransmitter release, these compounds are responsible for various diseases of the central nervous system, such as epilepsy, ischemia and neurodegenerative diseases. It can be used to treat and also to treat pain.

【０００８】 最近、ジアゾキシド(7- クロロ-3- メチル-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-
ジオキシド) 、及びいくつかの3-( アルキルアミノ)-4H- ピリド[4,3-e]-1,2,4-
チアジアジン1,1-ジオキシド誘導体が、膵臓ベータ細胞のK ATP - チャネルを活
性化して、インスリン放出を阻害することが示された(Pirotte B. et al.,Bioch
em.Pharmacol.47,1381-1386(1994); Pirotte B. et al.,J.Med.Chem.36,3211-32
13(1993)) 。また、ジアゾキシドが、BBラットでの糖尿病の発症を遅らせること
も示された(Vlahos WD et al. Metabolism 40,39-46(1991))。肥満のズッカー(Z
ucker)ラットでは、ジアゾキシドは、インスリン分泌を低下させ、且つインスリ
ン受容体結合を増加させ、その結果、耐糖性を改善し、そして体重増加を抑制す
ることが示された(Alemzadeh R.et al. Endocrinol.133,705-712,1993)。この様
なカリウムチャネル開口剤は、インスリンの過剰生産を特徴とする疾患の治療、
並びに、糖尿病の治療及び予防のために利用できると予想される。Recently, diazoxide (7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-
Dioxide), and some 3- (alkylamino) -4H-pyrido [4,3-e] -1,2,4-
Thiadiazine 1,1-dioxide derivatives have been shown to activate K ATP -channels in pancreatic beta cells and inhibit insulin release (Pirotte B. et al., Bioch.
em.Pharmacol.47,1381-1386 (1994); Pirotte B. et al., J.Med.Chem.36,3211-32
13 (1993)). It was also shown that diazoxide delays the onset of diabetes in BB rats (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)). Obesity Zucker (Z
ucker) rats, diazoxide was shown to reduce insulin secretion and increase insulin receptor binding, resulting in improved glucose tolerance and suppressed weight gain (Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Such potassium channel openers treat the diseases characterized by overproduction of insulin,
Also, it is expected to be available for the treatment and prevention of diabetes.

【０００９】 3,5-ビス( トリフルオロメチル) アニリン、3,5-ジクロロアニリン、2,5-ビス
( トリフルオロメチル) アニリン、及びその他の同様に置換されたアニリンの誘
導体は、以前から、農作物保護剤、抗細菌剤、抗カタツムリ剤などとして開示さ
れているが、カリウムチャネル開口剤としての記載は見られない。3,5-bis (trifluoromethyl) aniline, 3,5-dichloroaniline, 2,5-bis
(Trifluoromethyl) aniline and other similarly substituted derivatives of aniline have been previously disclosed as crop protection agents, antibacterial agents, anti-snail agents, etc., but are not described as potassium channel openers. can not see.

【００１０】 下記文献を参照すること： FR 1507886,Chem.Abstr.,70,19821k,1969;Agfa A.G.,DE 1116534,1961,Chem.Abs
tr.,EN,56,10329h.1962;Ciba-Geigy AG,Basel(Schweiz),DE 2617163,1976,Chem.
Abstr.,EN,86,55279;Hoechst,DE 2546271,1977,Chem.Abstr.,EN,87,64057;Dow C
hemical Co.,US 3755505,1970,Chem.Abstr.,EN,79,104972;Ciba,NL 6516437,196
6,Chem.Abstr.,EN,66,2329j,1967;CIBA Ltd.,FR 1511325,1966,Chem.Abstr.,EN,
71,91052y,1969;CIBA,CH 495703,1970,Chem.Abstr.,EN,74,79613;Ciba,US 35929
32,1971;CIBA Ltd.,DE 1803084,1967,Chem.Abstr.,EN,71,91119a,1969;Bayer AG
,DE 2623847,1977,Chem.Abstr.,EN,88,120822;Labor.J.Berthier S.A.,ZA 67061
14,1968,Chem.Abstr.,EN,70,57467g,1969 。See: FR 1507886, Chem. Abstr., 70, 19821k, 1969; Agfa AG, DE 1116534, 1961, Chem.Abs.
tr., EN, 56,10329h.1962; Ciba-Geigy AG, Basel (Schweiz), DE 2617163,1976, Chem.
Abstr., EN, 86,55279; Hoechst, DE 2546271,1977, Chem.Abstr., EN, 87,64057; Dow C
hemical Co., US 3755505,1970, Chem.Abstr., EN, 79,104972; Ciba, NL 6516437,196
6, Chem.Abstr., EN, 66,2329j, 1967; CIBA Ltd., FR 1511325,1966, Chem.Abstr., EN,
71,91052y, 1969; CIBA, CH 495703,1970, Chem.Abstr., EN, 74,79613; Ciba, US 35929
32,1971; CIBA Ltd., DE 1803084,1967, Chem.Abstr., EN, 71,91119a, 1969; Bayer AG
, DE 2623847,1977, Chem.Abstr., EN, 88,120822; Labor.J.Berthier SA, ZA 67061
14,1968, Chem. Abstr., EN, 70, 57467g, 1969.

【００１１】 3,5-ジクロロアニリンと直鎖状脂肪族カルボン酸とのアミドは、抗細菌剤とし
て報告されている(J.Med.Chem.26(1983)1741) 。An amide of 3,5-dichloroaniline and a linear aliphatic carboxylic acid has been reported as an antibacterial agent (J. Med. Chem. 26 (1983) 1741).

【００１２】 発明の説明 本発明は、下記の一般式Ｉで表せる2,5-及び3,5-ビス- 置換アニリンの誘導体
、又はそれの医薬に適する塩に関する：DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to derivatives of 2,5- and 3,5-bis-substituted anilines of the general formula I below, or a pharmaceutically suitable salt thereof:

【化５】 式中、 R1は、水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R2は、水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R3は、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；[Chemical 5] Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl or halogen; R 2 is hydrogen, trifluoromethyl or halogen; R 3 is trifluoromethyl or halogen;

【００１３】 R4は、場合によってC3-8- シクロアルキル又はアリールオキシで置換された直鎖
状又は分鎖状のアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニル；あるいは、
場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたヘテロシク
リル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシ；あるいは、R 4 is linear or branched alkyl optionally substituted with C 3-8 -cycloalkyl or aryloxy, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl; or
Aryl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or

【００１４】 R4は、Y-R5であり； ただし、 Y は、-O- 又は-N(R6)- であり； R5は、場合によってC3-8- シクロアルキル、イミダゾールイル、メトキシフェニ
ル又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イルで置換された直鎖状
又は分鎖状のアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ、ベンジル又はトリフルオロメチルで置換された
ヘテロシクリル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシであり； R6は、水素；あるいは、 場合によってC3-8- シクロアルキルで置換された直鎖状又は分鎖状のアルキル；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたヘテロシク
リル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシであり；あるいは、R 4 is YR 5 ; where Y is —O— or —N (R 6 ) —; R 5 is optionally C 3-8 -cycloalkyl, imidazolyl, methoxyphenyl Or linear or branched alkyl substituted with 11,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepin-5-yl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl; or Aryl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano, benzyl or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; R 6 is hydrogen; or optionally C Linear or branched alkyl substituted with 3-8 -cycloalkyl;
Or aryl, optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or

【００１５】 R5とR6とが結合して3-8 員環を形成し、 前記環は、場合によって、直鎖状又は分鎖状のアルキル又はピロリジニルカルボ
ニルメチル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 フロイル、ベンゾイル、アセチル、ヒドロキシ、アミノカルボニル；あるいは、
ピペリジニルによって置換されたものであり；あるいは、 R5とR6とが結合して、場合によってメトキシ又はジメトキシベンジルで置換され
た飽和又は不飽和のイソキノリン環を形成し； X は、O 又はS であり；R 5 and R 6 combine to form a 3-8 membered ring, said ring optionally being linear or branched alkyl or pyrrolidinylcarbonylmethyl; or optionally halogen. An aryl substituted with cyano or trifluoromethyl;
Or furoyl, benzoyl, acetyl, hydroxy, aminocarbonyl; or
Substituted with piperidinyl; or R 5 and R 6 join to form a saturated or unsaturated isoquinoline ring optionally substituted with methoxy or dimethoxybenzyl; X is O or S Yes;

【００１６】 ただし条件として、 R1及びR2は、両方同時に水素ではなく； 更に条件として、 R2が水素であり、且つR1及びR3がクロロである場合には、 R4は、置換又は未置換のアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクリ
ルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、アリール、アリールオキシ、アルキルアミノ
、アリールアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アシル、1-イミノアルキル、1-
イミノアリール、アミノカルボニル、1-ヒドラジノアルキル、1-ヒドラジノアリ
ール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アンモニウム又はア
ミノアルキルで単置換されたメチルで有り得ず； R4は、n-アルキルで有り得ず； R4は、-(CH2)3-OAr で有り得ず； R4は、2,6-ジメチルピペリジン-1- イル、メチルアミノ、ブチルアミノ、ベンジ
ルアミノ、アリールアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジベンジルアミノ、( メチル)(プロパルギル) アミノ、(1- フェニルシクロ
ヘキシ-1- イル) メチルアミノ、4-ヘテロアリールピペラジン-1- イル、(6- メ
チルピリジン-2- イル) メチルアミノ、(4- ピリジニルメチル)(メチル) アミノ
、又は2,5-ジメチルピロリジン-1- イルで有り得ない；With the proviso that R 1 and R 2 are not both hydrogen at the same time; and further, when R 2 is hydrogen and R 1 and R 3 are chloro, R 4 is substituted Or unsubstituted aryl or heteroaryl or heterocyclyl; R 4 is unsubstituted methyl, or aryl, aryloxy, alkylamino, arylamino, halogen, heterocyclyl, acyl, 1-iminoalkyl, 1-
Cannot be methyl monosubstituted with iminoaryl, aminocarbonyl, 1-hydrazinoalkyl, 1-hydrazinoaryl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, ammonium or aminoalkyl; R 4 cannot be n-alkyl; R 4 is - (CH 2) not impossible in 3 -OAr; R 4 is 2,6-dimethyl-piperidin-1-yl, methylamino, butylamino, benzylamino, arylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropyl Amino, dibenzylamino, (methyl) (propargyl) amino, (1-phenylcyclohex-1-yl) methylamino, 4-heteroarylpiperazin-1-yl, (6-methylpyridin-2-yl) methylamino , (4-pyridinylmethyl) (methyl) amino, or 2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl;

【００１７】 更に条件として、 R2が水素であり、且つR1及びR3がトリフルオロメチルである場合には、 R4は、メチル、ピリジル、エチル、n-プロピル又は2-プロピルブチルで有り得な
い；Further proviso that when R 2 is hydrogen and R 1 and R 3 are trifluoromethyl, R 4 can be methyl, pyridyl, ethyl, n-propyl or 2-propylbutyl. Absent;

【００１８】 更に条件として、 R1が水素であり、且つR2及びR3がクロロである場合には、 R4は、置換又は未置換のアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクリ
ルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、アリール、アリールオキシ、アルキルアミノ
、アリールアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アシル、1-イミノアルキル、1-
イミノアリール、アミノカルボニル、1-ヒドラジノアルキル、1-ヒドラジノアリ
ール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アンモニウム又はア
ミノアルキルで単置換されたメチルで有り得ず； R4は、n-アルキル、シクロプロピル又は2-プロピルブチルで有り得ず； R4は、-(CH2)3-OAr 又は-CH(OH)CH3で有り得ず； R4は、アリールアミノ、メチルアミノ、イソブチルアミノ、ブチルアミノ、3-ヒ
ドロキシプロピルアミノ、ジメチルアミノ、[1- メチル-1-(4-ブロモフェニル)
エチル] アミノ、( メチル)(プロパルギル) アミノ、( イソプロピル)(プロパル
ギル) アミノ、ジ(n- ブチル) アミノ、ジベンジルアミノ又は( ベンジル)(n-ブ
チル) アミノで有り得ない；Further proviso that when R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are chloro, R 4 cannot be a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl or heterocyclyl; R 4 is , Unsubstituted methyl, or aryl, aryloxy, alkylamino, arylamino, halogen, heterocyclyl, acyl, 1-iminoalkyl, 1-
Cannot be iminoaryl, aminocarbonyl, 1-hydrazinoalkyl, 1-hydrazinoaryl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, ammonium or methyl monosubstituted with aminoalkyl; R 4 is n-alkyl, cyclopropyl or 2-propylbutyl cannot be; R 4 cannot be-(CH 2 ) 3 -OAr or -CH (OH) CH 3 ; R 4 is arylamino, methylamino, isobutylamino, butylamino, 3- Hydroxypropylamino, dimethylamino, [1-methyl-1- (4-bromophenyl)
Cannot be ethyl] amino, (methyl) (propargyl) amino, (isopropyl) (propargyl) amino, di (n-butyl) amino, dibenzylamino or (benzyl) (n-butyl) amino;

【００１９】 更に条件として、 X が酸素であり、R1が水素であり、且つR2及びR3がトリフルオロメチルである場
合には、 R4は、ヘテロシクリルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、ヘテロアリールオキシ、アンモニウム、アシ
ル、1-オキシモアルキル、ヘテロシクリル又は1-イミノアルキルで単置換された
メチルで有り得ず； R4は、2-プロピルブチル又はシクロプロピルで有り得ず； R4は、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、(1- フェニル) エチルアミノ
、4-クロロベンジルアミノ、2-クロロベンジルアミノ、2-(4- クロロフェニル)
エチルアミノ、3,4-ジクロロベンジルアミノ、(3,4- ジクロロベンジル)(メチル
) アミノ、(2- エチルヘキシ-1- イル) アミノ、イソプロピルアミノ、プロピル
アミノ、ブチルアミノ又は4-メチル-1- ピペラジニルで有り得ない；[0019] Further conditions, X is oxygen, R 1 is hydrogen, and if R 2 and R 3 is trifluoromethyl, R 4 is not impossible heterocyclyl; R 4 is not yet May not be substituted methyl or methyl mono-substituted with heteroaryloxy, ammonium, acyl, 1-oximoalkyl, heterocyclyl or 1-iminoalkyl; R 4 may not be 2-propylbutyl or cyclopropyl R 4 is benzylamino, 2-phenylethylamino, (1-phenyl) ethylamino, 4-chlorobenzylamino, 2-chlorobenzylamino, 2- (4-chlorophenyl)
Ethylamino, 3,4-dichlorobenzylamino, (3,4-dichlorobenzyl) (methyl
) Amino, (2-ethylhex-1-yl) amino, cannot be isopropylamino, propylamino, butylamino or 4-methyl-1-piperazinyl;

【００２０】 更に条件として、 X が硫黄であり、R1が水素であり、且つR2及びR3がトリフルオロメチルである場
合には、 R4は、ベンジルアミノ、3,4-ジメチルベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミ
ノ、3,4-ジクロロベンジルアミノ、(2- ヒドロキシ-1- メチル-2- フェニルエチ
ル)(メチル) アミノ、イソプロピルアミノ、n-プロピルアミノ、n-ペンチルアミ
ノ、4-クロロベンジルアミノ、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-メチル-1-
ピペラジニル、2,6-ジメチル-4- チオモルホリニル、4-(2- ヒドロキシエチル)
ピペラジン-1- イル、4-フェニルピペラジン-1- イル、4-ベンジルピペラジン-1
- イル又は4-エトキシカルボニルピペラジン-1- イルで有り得ない；As a further condition, when X is sulfur, R 1 is hydrogen, and R 2 and R 3 are trifluoromethyl, R 4 is benzylamino, 3,4-dimethylbenzylamino. , 4-methoxybenzylamino, 3,4-dichlorobenzylamino, (2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl) (methyl) amino, isopropylamino, n-propylamino, n-pentylamino, 4-chloro Benzylamino, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-methyl-1-
Piperazinyl, 2,6-dimethyl-4-thiomorpholinyl, 4- (2-hydroxyethyl)
Piperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, 4-benzylpiperazine-1
-Yl or 4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl cannot be;

【００２１】 更に条件として、 R1がクロロであり、R2が水素であり、且つR3がトリフルオロメチルである場合に
は、 R4は、置換又は未置換のアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクリ
ルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ
、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アシル、1-イミノアルキル、1-イミノア
リール、アミノカルボニル、1-ヒドラジノアルキル、1-ヒドラジノアリール、ア
ルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アンモニウム又はアミノアル
キルで単置換されたメチルで有り得ず； R4は、未置換のn-アルキル、シクロプロピル、イソプロピル、イソブチル、ベン
ジル、2-エチルプロピル又は2-プロピルブチルで有り得ず； R4は、ジイソプロピルアミノ、2,6-ジメチルピペリジン-1- イル、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、(1,1- ジメチルプロパルギル) アミノ、エチルアミノ、ブチ
ルアミノ、(2- ヒドロキシプロピ-1- イル) アミノ又は1-アダマンチルアミノで
有り得ない。Further optionally, when R 1 is chloro, R 2 is hydrogen, and R 3 is trifluoromethyl, then R 4 is substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl or heterocyclyl. R 4 is unsubstituted methyl, or aryl, heteroaryl, aryloxy, amino, halogen, heterocyclyl, acyl, 1-iminoalkyl, 1-iminoaryl, aminocarbonyl, 1-hydrazinoalkyl, 1 -Cannot be methyl mono-substituted with hydrazinoaryl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, ammonium or aminoalkyl; R 4 is unsubstituted n-alkyl, cyclopropyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, 2-ethylpropyl or not impossible in 2-propyl butyl; R 4 is diisopropylamino 2,6-dimethylpiperidin-1-yl, methylamino, dimethylamino, (1,1-dimethylpropargyl) amino, ethylamino, butylamino, (2-hydroxyprop-1-yl) amino or 1-adamantylamino Impossible.

【００２２】 式Ｉの化合物のいくつかは光学活性を有し、その全てのジアステレオ異性体及
び鏡像異性体、並びに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲に
含まれる。 式Ｉの化合物の全ての互変異性体も、本発明の範囲に含まれる。Some of the compounds of formula I are optically active, and all diastereoisomers and enantiomers thereof, as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, are within the scope of the present invention. All tautomeric forms of the compounds of formula I are also included within the scope of the invention.

【００２３】 前記の塩には、医薬に適合する酸添加塩、医薬に適合する金属塩又は場合によ
ってはアルキル化されたアンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル
酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸な
どとの塩、そして、J.Pharm.Sci.(1977)66,2に記載された医薬に適合する塩に関
わる酸との塩、又は、リチウム、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムなどと
の塩が含まれる。Said salts include pharmaceutically compatible acid addition salts, pharmaceutically compatible metal salts or optionally alkylated ammonium salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid. , Sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, oxalic acid, maleic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, benzoic acid, cinnamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Salts with picric acid, and salts with acids related to the pharmaceutically compatible salts described in J.Pharm.Sci. (1977) 66,2, or with lithium, sodium, potassium and magnesium, etc. Contains salt.

【００２４】 用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３
個のヘテロ原子を有する５員の不飽和又は飽和単環系、例えば、ピロール、フラ
ン、チオフェン、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンイミダゾール
、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、チアゾール、イソオ
キサゾール、イソチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、フラザン、1,2,3-トリ
アゾール、1,2,3-チアジアゾール又は2,1,3-チアジアゾールの基；２個以上の窒
素原子を有する６員の芳香族単環系、例えば、ピラジン、ピリミジン、1,2,4-ト
リアジン、1,2,3-トリアジン又はテトラジンの基；窒素、酸素及び硫黄から選択
された１個以上のヘテロ原子を有する６又は７員の非芳香族単環系、例えば、ピ
ラン、チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサジン、イソオキサジン、ジ
チアン、オキサチン、チアジン、ピペラジン、チアジアジン、ジチアジン、オキ
サジアジン又はオキソアゼパンの基、並びに対応するベンゾ及びジベンゾ誘導体
、を指す。The term “heterocyclyl” means 1, 2 or 3 selected from nitrogen, oxygen and sulphur.
A 5-membered unsaturated or saturated monocyclic ring system having 6 heteroatoms, for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene imidazole, imidazoline, pyrazole, pyrazoline, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, 1,2,3-oxadiazole, furazan, 1,2,3-triazole, 1,2,3-thiadiazole or 2,1,3-thiadiazole group; 6-membered fragrance having two or more nitrogen atoms Group monocyclic ring systems, for example pyrazine, pyrimidine, 1,2,4-triazine, 1,2,3-triazine or tetrazine groups; 6 or having one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur 7-membered non-aromatic monocyclic ring systems, such as pyran, thiopyran, piperidine, dioxane, oxazine, isoxazine, dithiane, oxatin, thiazine, It refers Perazine, thiadiazine, dithiazine, oxadiazine or oxoazepane groups, as well as the corresponding benzo and dibenzo derivatives, the.

【００２５】 アルキルは、1-15個の炭素原子、好ましくは 1-6個の炭素原子を有する、低級
の直鎖状、環状、二環状、縮合化又は分鎖状のアルキルを指す。アリールは、フ
ェニル、アルキル若しくはフェニルによって置換されたフェニル、シクロアルキ
ルと縮合したフェニル、又は芳香族多環系、例えばナフチル、アントラセニル、
フェナントレニル、フルオレニルなどを指す。アルキレンは、1-15個の炭素原子
、好ましくは 1-6個の炭素原子を有する、低級の直鎖状、環状、縮合化又は分鎖
状のアルキレンを指す。ヘテロアリールは、任意の異性体を含む未置換又はアル
キル置換のピロールイル、フリル、チエニル、イミダゾールイル、ピラゾールイ
ル、トリアゾールイル、テトラゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル
、オキサジアゾールイル、チアジアゾールイル、ピリジル、ピラジンイル、ピリ
ミジンイル及びピリダジンイル、並びに、対応するベンゾ及びジベンゾ誘導体又
は他の縮合化前記環系を指す。またヘテロアリールは、前記の複素環系の部分的
又は完全な水素化誘導体をも指す。Alkyl refers to lower straight chain, cyclic, bicyclic, fused or branched alkyl having 1-15 carbon atoms, preferably 1-6 carbon atoms. Aryl is phenyl, phenyl substituted by alkyl or phenyl, phenyl fused with cycloalkyl, or an aromatic polycyclic ring system such as naphthyl, anthracenyl,
Refers to phenanthrenyl, fluorenyl, etc. Alkylene refers to lower straight chain, cyclic, condensed or branched alkylene having 1-15 carbon atoms, preferably 1-6 carbon atoms. Heteroaryl is an unsubstituted or alkyl-substituted pyrroleyl including any isomers, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazoleyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazoleyl, thiadiazoleyl, pyridyl, It refers to pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl, as well as the corresponding benzo and dibenzo derivatives or other condensed said ring systems. Heteroaryl also refers to partially or fully hydrogenated derivatives of the above heterocycle systems.

【００２６】 アルコキシは -O-アルキル、そしてアリールオキシは -O-アリールを指す。シ
アノは -CN、ヒドロキシは -OH、アミノは-NH2、そしてニトロは-NO2を指す。ジ
アルキルアミノは -N(アルキル)2を指す。アルキルアリールアミノは -N(アルキ
ル)(アリール) 、そしてジアリールアミノは -N(アリール)2を指す。ハロゲンは
-F, -Cl, -Br及び-Iを指す。アラルキルは -アルキレン- アリールを指す。アル
キルチオは -S-アルキル、そしてアリールチオは -S-アリールを指す。アルコキ
シカルボニルは-CO-O-アルキル、そしてアミノカルボニルは-CO-NH2, -CONH( ア
ルキル), -CONH( アリール), -CO-N( アルキル)2, -CO-N(アルキル)(アリール)
又は-CO-N(アリール)2を指す。アシルアミノは-NH-CO-(アルキル), -NH-CO-( ア
リール), -N(アルキル)-CO- アルキル又は-N( アルキル)-CO- アリールを指す。
脱離基は、溶液中で陰荷電形又は陽荷電形として存在し得る基又は原子を指す。Alkoxy refers to —O-alkyl and aryloxy refers to —O-aryl. Cyano -CN, hydroxy -OH, amino -NH 2, and nitro refers to -NO 2. Dialkylamino refers to -N (alkyl) 2 . Alkylarylamino refers to -N (alkyl) (aryl) and diarylamino refers to -N (aryl) 2 . Halogen is
Refers to -F, -Cl, -Br and -I. Aralkyl refers to -alkylene-aryl. Alkylthio refers to -S-alkyl and arylthio refers to -S-aryl. Alkoxycarbonyl -CO-O- alkyl and aminocarbonyl -CO-NH 2,, -CONH (alkyl), -CONH (aryl), -CO-N (alkyl) 2, -CO-N (alkyl) (aryl )
Or, it refers to -CO-N (aryl) 2 . Acylamino refers to -NH-CO- (alkyl), -NH-CO- (aryl), -N (alkyl) -CO-alkyl or -N (alkyl) -CO-aryl.
A leaving group refers to a group or atom that may exist in solution in a negatively or positively charged form.

【００２７】 用語「C2-6- アルケニル」とは、2-6 個の炭素原子及び１つの二重結合を有す
る不飽和炭化水素鎖、例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル
、n-ブテニル、n-ペンテニル及びn-ヘキセニルを指す。The term “C 2-6 -alkenyl” refers to an unsaturated hydrocarbon chain having 2-6 carbon atoms and one double bond, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, n -Refers to butenyl, n-pentenyl and n-hexenyl.

【００２８】 用語「C2-6- アルキニル」とは、三重結合を有する不飽和炭化水素、例えば、
-C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C ≡CH, -CH2CH2C≡CH, -CH(CH3)C ≡CHなどを指す。The term “C 2-6 -alkynyl” refers to unsaturated hydrocarbons having triple bonds, eg
Refers -C≡CH, -C≡CCH 3, -CH 2 C ≡CH, -CH 2 CH 2 C≡CH, and the like -CH (CH 3) C ≡CH.

【００２９】 本発明の化合物は、カリウムチャネルと相互作用し、故にATP-調節性カリウム
チャネルの開口剤又は遮断剤として機能する。従って、本化合物は、心臓血管系
の種々の疾患、例えば、脳虚血、高血圧、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心
疾患；肺系；尿生殖器系；胃腸環系；中枢神経系及び内分泌系の種々の疾患を治
療する際に有効となる可能性がある。The compounds of the invention interact with potassium channels and thus function as openers or blockers of ATP-regulated potassium channels. Therefore, the compound is useful in various diseases of the cardiovascular system such as cerebral ischemia, hypertension, ischemic heart disease, angina, coronary heart disease; pulmonary system; genitourinary system; gastrointestinal system; central nervous system. It may be useful in treating various disorders of the system and endocrine system.

【００３０】 本発明の化合物を、骨格筋血流低下が関与する疾患、例えばRaynauds病及び間
欠跛行を治療するためにも利用できる。 更に、本発明の化合物を、慢性気道疾患、例えば喘息の治療のために、及び、
膀胱尿道閉塞による排尿筋不安定性の治療のために、従って、尿道通過の促進を
介した腎結石の治療のために、利用できる。カリウムチャネル開口剤は膀胱平滑
筋も弛緩させるので、本発明の化合物を、失禁の治療のために利用できる。The compounds of the present invention can also be used to treat diseases involving reduced skeletal muscle blood flow, such as Raynauds disease and intermittent claudication. Furthermore, a compound of the invention may be used for the treatment of chronic airway diseases such as asthma, and
It can be used for the treatment of detrusor instability due to bladder urethral obstruction, and thus for the treatment of renal stones via accelerated urethral passage. Since potassium channel openers also relax bladder smooth muscle, the compounds of the invention can be used for the treatment of incontinence.

【００３１】 更に、本発明の化合物を、胃腸管運動の障害が関与する症状、例えば、過敏性
腸症候群の治療のためにも利用できる。更に、早産及び月経困難の治療のために
利用できる。 更に、カリウムチャネル開口剤は、毛髪の成長を促進するので、本発明の化合
物を、はげの治療に利用できる。Furthermore, the compounds of the present invention can be used for the treatment of conditions associated with impaired gastrointestinal motility, such as irritable bowel syndrome. In addition, it can be used to treat preterm birth and dysmenorrhea. In addition, potassium channel openers promote hair growth, which allows the compounds of the present invention to be used in the treatment of baldness.

【００３２】 インスリンの過剰分泌によって重症の低血糖症が誘発される膵臓島細胞症及び
インスリノーマなどの疾患では、本発明の化合物を、インスリン分泌を低下させ
るために利用できる。肥満では、高インスリン血症及びインスリン耐性が、非常
に頻繁に認められる。この症状が、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM) を誘導す
る。カリウムチャネル開口剤、すなわち本発明の化合物を、高インスリン血症を
抑制するために、従って、糖尿病の予防及び肥満の減少のために、利用できる。
明白なNIDDM では、カリウムチャネル開口剤、すなわち本発明の化合物によって
高インスリン血症を治療することで、糖感受性及び正常なインスリン分泌が回復
する効果があるだろう。In diseases such as pancreatic islet cell disease and insulinoma, where hypersecretion of insulin induces severe hypoglycemia, the compounds of the invention can be utilized to reduce insulin secretion. In obesity, hyperinsulinemia and insulin resistance are very often found. This condition induces non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM). Potassium channel openers, compounds of the invention, can be used to suppress hyperinsulinemia, and thus prevent diabetes and reduce obesity.
In overt NIDDM, treatment of hyperinsulinemia with potassium channel openers, ie, compounds of the invention, may have the effect of restoring glucose sensitivity and normal insulin secretion.

【００３３】 インスリン依存性糖尿病(IDDM)の初期症状、又は前糖尿病症状では、カリウム
チャネル開口剤、すなわち本発明の化合物を用いて、膵臓細胞の停止を誘導し、
この自己免疫疾患の進行を抑制できる。本発明の化合物を用いると、１又は２型
糖尿病におけるベータ細胞の変性を抑えること、そして２型糖尿病におけるイン
スリン分泌を正常化し、インスリン耐性を改善することができる。In the early or pre-diabetic state of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), potassium channel openers, ie compounds of the invention, are used to induce pancreatic cell arrest,
The progression of this autoimmune disease can be suppressed. The compounds of the present invention can be used to suppress beta cell degeneration in type 1 or type 2 diabetes, normalize insulin secretion in type 2 diabetes, and improve insulin resistance.

【００３４】 K ATP - チャネルの遮断剤として機能する本発明の化合物を、NIDDM の治療の
ために利用できる。 好ましくは、本発明の化合物を、内分泌系の疾患、例えば高インスリン血症及
び糖尿病の治療及び予防のために利用できる。The compounds of the present invention that function as K ATP -channel blockers can be used for the treatment of NIDDM. Preferably, the compounds of the invention can be used for the treatment and prevention of diseases of the endocrine system, such as hyperinsulinemia and diabetes.

【００３５】 従って、本発明の別の点は、治療薬物として、好ましくは、高インスリン血症
の治療、並びに糖尿病の治療又は予防に適する治療薬物として使用するための一
般式Ｉの化合物又はその医薬に適する塩に関する。 更に、本発明は、高インスリン血症の治療、及び糖尿病の治療又は予防のため
に有用な薬物として、本発明の式Ｉの化合物を使用することにも関する。Therefore, another aspect of the present invention is a compound of general formula I or a medicament thereof for use as a therapeutic drug, preferably as a therapeutic drug suitable for the treatment of hyperinsulinemia as well as the treatment or prevention of diabetes. Suitable salts for. The invention further relates to the use of the compounds of formula I according to the invention as medicaments useful for the treatment of hyperinsulinemia and the treatment or prevention of diabetes.

【００３６】 当業者に周知の多様な経路を介して、本発明の化合物を調製できる。いくつか
の経路を以下に図解する：The compounds of the present invention can be prepared via a variety of routes well known to those of skill in the art. Some paths are illustrated below:

【化６】 [Chemical 6]

【００３７】 置換アニリンを、例えば適当なカルボン酸塩化物と反応させると、アニリドを
生成できる。更に、イソシアネート又はイソチオシアネートとの反応によって、
各々ウレア又はチオウレアを生成できる。置換アニリンとクロロホルメートとの
反応によって、カルバメート（ウレタン）を生成できる。The substituted aniline can be reacted with, for example, a suitable carboxylic acid chloride to form the anilide. Furthermore, by reaction with isocyanates or isothiocyanates,
It can form urea or thiourea, respectively. The reaction of a substituted aniline with a chloroformate can form a carbamate (urethane).

【００３８】 更に、置換アリールイソシアネート(X=O) 又はアリールイソチオシアネート(X
=S) を、第一又は第二の脂肪族又は芳香族アミンと反応させると、各々ウレア又
はチオウレアを生成できる。置換アリールイソシアネート(X=O) 又はアリールイ
ソチオシアネート(X=S) を、脂肪族又は芳香族アルコールと反応させると、ウレ
タン（カルバメート）又はチオカルバメートを生成できる。Further, a substituted aryl isocyanate (X═O) or aryl isothiocyanate (X
= S) can be reacted with a primary or secondary aliphatic or aromatic amine to form a urea or thiourea, respectively. Substituted aryl isocyanates (X = O) or aryl isothiocyanates (X = S) can be reacted with aliphatic or aromatic alcohols to form urethanes (carbamates) or thiocarbamates.

【００３９】 頻繁に使用される略語の意味を以下に示す。 AcOH: 氷酢酸 DBU:1,8-ジアザバイシクロ[5.4.0] ウンデケ-7- エン DCM:ジクロロメタン、メチレンクロリド DIC:ジイソプロピルカルボジイミド DMF:N,N-ジメチルホルムアミド EDC:N-エチル-N'-(3- ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩、「水溶
性カルボジイミド」 FMoc: フルオレニルメチルオキシカルボニル NMP:N-メチルピロリドン R:有機基 TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフランThe meanings of frequently used abbreviations are given below. AcOH: glacial acetic acid DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCM: dichloromethane, methylene chloride DIC: diisopropylcarbodiimide DMF: N, N-dimethylformamide EDC: N-ethyl-N '-(3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, "water-soluble carbodiimide" FMoc: fluorenylmethyloxycarbonyl NMP: N-methylpyrrolidone R: organic group TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran

【００４０】 薬理学的方法： 種々の方法で、本化合物のカリウムチャネルとの相互作用能を決定できる。パ
ッチクランプ法(Hamill O.P.,Marty A.,Neher E.,Sakmann B. and Sigworth F.J
., Plugers Arch.391,85-100(1981)) を用いる場合、細胞の単一チャネルを通過
するイオン性電流を記録できる。Pharmacological Method: The ability of the compounds to interact with potassium channels can be determined in various ways. Patch clamp method (Hamill OP, Marty A., Neher E., Sakmann B. and Sigworth FJ
., Plugers Arch.391, 85-100 (1981)), it is possible to record the ionic current passing through a single channel of the cell.

【００４１】 下記の方法によって、ラット大動脈環の弛緩として、本化合物の、カリウム開
口剤としての活性を測定できる。 Taylor P.D.et al, Brit J.Pharmacol.111,42-48(1994)の記載通り、ラットの
大動脈弓と横隔膜の間から胸大動脈断片を切り出し、環状調製物として配置した
。The activity of the present compound as a potassium opener can be measured as relaxation of rat aortic ring by the following method. As described by Taylor PD et al, Brit J. Pharmacol. 111, 42-48 (1994), a thoracic aortic segment was cut out from between the rat aortic arch and the diaphragm and placed as a circular preparation.

【００４２】 2gの張力をかけて45分間平衡化した後、必要濃度のフェニレフリンを用いて、
最大応答の80％まで本調製物を収縮させた。フェニレフリン応答がプラトーに達
した時点で、血管拡張剤の候補を、２分間隔で２分の１対数モルずつ増加する様
に、少量ずつ溶液中に累積的に加えた。弛緩を、収縮張力の％として表した。化
合物の能力を、この組織の50％弛緩を惹起するために必要な濃度として表した。After applying 2 g of tension for 45 minutes to equilibrate, using the required concentration of phenylephrine,
The preparation contracted to 80% of maximum response. Once the phenylephrine response reached a plateau, vasodilator candidates were cumulatively added to the solution in small increments of one-half log molar at 2 minute intervals. Relaxation was expressed as% contractile tension. Compound potency was expressed as the concentration required to cause 50% relaxation of this tissue.

【００４３】 膵臓β細胞において、そのK ATP - チャネルの開口を、Arkhammar P.et al. J
.Biol.Chem.262,5448-5454(1987)の方法に従って、続いて発生する細胞内Ca2+濃
度の変化を測定することによって決定できる。In pancreatic β-cells, the opening of its K ATP -channel was reported by Arkhammar P. et al. J.
Biol. Chem. 262, 5448-5454 (1987), and can be determined by measuring the subsequent change in intracellular Ca2 + concentration.

【００４４】 β細胞株からの86Rb+ 流出： RIF 5F細胞株を、10％ウシ胎児血清(GibcoBRL,Scotland,UK)を補充したGlutam
axI 含有RPMI1640中で、5%CO2/95% 大気条件下37℃で培養した。トリプシン/EDT
A 溶液(GibcoBRL,Scotland,UK)で、細胞を剥離し、培地中に再縣濁し、1mCi/ml
の86Rb+ を加え、50000 細胞/100μl/ウエルの濃度でマイクロタイタープレート
（96ウエルクラスター3596、滅菌、Costar Corporation,MA,USA)に分配し、検査
使用前に24時間培養した。 86 Rb + efflux from β-cell line: RIF 5F cell line, Glutam supplemented with 10% fetal calf serum (GibcoBRL, Scotland, UK).
The cells were cultured in RPMI1640 containing axI at 37 ° C. under 5% CO 2 /95% atmospheric conditions. Trypsin / EDT
Cells were detached with A solution (GibcoBRL, Scotland, UK), resuspended in medium, and 1 mCi / ml
86 Rb + was added and distributed at a concentration of 50000 cells / 100 μl / well to a microtiter plate (96 well cluster 3596, sterilized, Costar Corporation, MA, USA) and cultured for 24 hours before use in the test.

【００４５】 リンガー緩衝液(150mM NaCl, 10mM Hepes, 3.0mM KCl, 1.0mM CaCl2, 20mM Su
crose, pH7.1) で、このプレートを４回洗浄した。80μl のリンガー緩衝液と、
DMSOに溶解した１μl の対照化合物又は試験化合物とを加えた。蓋をして、室温
で１時間インキュベーションした後、その上清50μl を、PicoPlate(Packard In
strument Company,CT,USA)に移し、100 μl のMicroScint40(Packard Instrumen
t Company,CT,USA) を加えた。このプレートを、TopCount(Packard Instrument
Company,CT,USA) によって、ウエルあたり１分間、32P 用プログラムで計数した
。Ringer buffer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3.0 mM KCl, 1.0 mM CaCl2, 20 mM Su
The plate was washed 4 times with crose, pH 7.1). 80 μl Ringer buffer,
1 μl of control or test compound dissolved in DMSO was added. After covering with a lid and incubating at room temperature for 1 hour, 50 μl of the supernatant was added to PicoPlate (Packard In
Instrument Company, CT, USA) and transfer 100 μl of MicroScint40 (Packard Instrumen
Company, CT, USA) was added. Place this plate on the TopCount (Packard Instrument
Company, CT, USA) for 1 minute per well with the 32P program.

【００４６】 SlideWrite(Advanced Graphics Software Inc.,CA,USA)を用いて、４パラメー
ターを有するロジスティック曲線: y=(a-d)/(1+(x/c)b )+d に従って、EC50及び
Emaxを計算した。ただし、a=濃度０での推定活性、b=傾き係数、c=曲線の中間で
の濃度、そしてd=無限大濃度での推定活性である。無限大濃度で曲線が判明する
場合、EC50=c及びE max =dとなる。Using SlideWrite (Advanced Graphics Software Inc., CA, USA) according to a logistic curve with 4 parameters: y = (ad) / (1+ (x / c) b ) + d, the EC50 and
Emax was calculated. However, a = estimated activity at 0 concentration, b = slope coefficient, c = concentration in the middle of the curve, and d = estimated activity at infinite concentration. If the curve is known at infinite concentration, then EC 50 = c and E max = d.

【００４７】 本発明の化合物は、広範な用量域で有効である。一般的には、１日あたり約0.
05〜約1000mg、好ましくは約0.1 〜約500mg の用量で、満足する結果が得られる
。最も好ましい用量は、１日あたり約５mg〜約200mg である。正確な用量は、投
与様式、投与剤形、治療対象体、治療対象体の体重、並びに、担当の内科医又は
獣医の選択及び経験に依る。The compounds of the present invention are effective over a wide dosage range. Generally, about 0 per day.
Satisfactory results are obtained with doses of 05 to about 1000 mg, preferably about 0.1 to about 500 mg. The most preferred dose is about 5 mg to about 200 mg per day. The exact dose depends on the mode of administration, the dosage form, the subject to be treated, the weight of the subject, and the choice and experience of the attending physician or veterinarian.

【００４８】 投与経路は、適当な又は希望する作用部位に、本活性化合物を有効に供給でき
る任意の経路でよく、例えば、経口、又は非経口、例えば、直腸内、経皮、皮下
、静脈内、筋肉内又は経鼻でよく、好ましくは、経口投与である。The route of administration may be any route that can effectively deliver the active compound to an appropriate or desired site of action, for example, orally or parenterally, for example, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous. It may be intramuscular or intranasal, preferably oral administration.

【００４９】 典型的な組成物では、式Ｉの化合物又は医薬に適合するその塩を、担体又は希
釈剤などの医薬に適合する賦形剤と混合するか、担体によって希釈するか、ある
いは、カプセル、サチェット(sachet)、紙又は他の容器などの形で担体中に包含
する。この様な組成物を調製する際には、医薬組成物調製の従来法を利用できる
。例えば普通は、本活性化合物を、担体と混合するか、担体によって希釈するか
、あるいは、担体中に包含して、アンプル、カプセル、サチェット、紙又は他の
容器の形にする。担体を希釈剤として使用する場合、これは、本活性化合物のた
めの媒体、賦形剤、又は溶媒として機能する固体物、半固体物、又は液体物でよ
い。例えばサチェットでは、顆粒状固体容器に、本活性化合物を吸着させる。適
当な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒ
ドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、
ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポ
リビニルピロリドンがある。また、本製剤は、湿潤剤、乳化剤、縣濁化剤、保存
剤、甘味料又は香料を含んでもよい。本発明の製剤を、当業界に既知の方法によ
って、患者に投与した後、本活性成分が、急速に、又は持続して、又は遅延して
、放出する様なものに調製できる。In a typical composition, the compound of Formula I or a pharmaceutically compatible salt thereof is mixed with a pharmaceutically compatible excipient such as a carrier or diluent, diluted with a carrier, or encapsulated. , Sachet, paper or other container to be included in the carrier. In preparing such compositions, conventional methods of preparing pharmaceutical compositions can be utilized. For example, the active compound will ordinarily be mixed with a carrier, diluted with a carrier or contained in a carrier in the form of an ampoule, capsule, sachet, paper or other container. When the carrier is used as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid material which acts as a vehicle, excipient or solvent for the active compound. For example, in a satchet, the active compound is adsorbed in a granular solid container. Examples of suitable carriers are water, saline, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxyethoxylated castor oil, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, silicic acid, fatty acid monoglycerides and diglycerides,
There are pentaerythritol fatty acid esters, hydroxymethyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone. The formulation may also include wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, preservatives, sweetening agents or flavoring agents. The formulations of the present invention can be prepared by methods known in the art such that the active ingredient is released rapidly, or sustainably, or after administration, to a patient.

【００５０】 本医薬製剤を滅菌し、更に希望する場合には、本活性成分と有害に反応するこ
とのない補助剤、乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、及び／又は着色剤などと
混合してよい。The pharmaceutical formulation is sterilized and, if desired, with an auxiliary agent, an emulsifier, an osmotic pressure adjusting salt, a buffering agent, and / or a coloring agent, which does not adversely react with the active ingredient. May be mixed.

【００５１】 非経口投与のためには、注射可能な溶液又は縣濁溶液が特に適し、ポリヒドロ
キシル化ひまし油中に溶解した本活性化合物を含有する水溶液が好ましい。For parenteral administration, injectable solutions or suspensions are particularly suitable, aqueous solutions containing the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil being preferred.

【００５２】 経口投与のためには、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤などを含有
する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が、特に適する。錠剤、糖衣錠又はカプセル剤
に好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトスターチが
ある。甘味された媒体を使用する場合には、シロップ又はエリキシールを使用で
きる。For oral administration, tablets, dragees or capsules containing talc and / or carbohydrate carriers or binders and the like are particularly suitable. Preferred carriers for tablets, dragees or capsules are lactose, corn starch and / or potato starch. If a sweetened medium is used, a syrup or elixir may be used.

【００５３】 本方法での使用に適する典型的な錠剤を、従来の錠剤製造法によって下記成分
から調整する： 活性化合物 5.0 mg ラクトース 67.8 mg Ph.Eur. Avicel 31.4 mg Amberlite 1.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.25 mg Ph.Eur.A typical tablet suitable for use in the present method is prepared from the following ingredients by conventional tablet manufacturing methods: Active Compound 5.0 mg Lactose 67.8 mg Ph.Eur. Avicel 31.4 mg Amberlite 1.0 mg Magnesium Stearate 0.25 mg Ph.Eur.

【００５４】 その活性の高さから、本発明の化合物を、前記の種々の疾患、特に内分泌系の
疾患、例えば高インスリン血症及び糖尿病の治療、予防、除去、緩和及び改善を
必要とする哺乳動物、特に人間に投与できる。Due to its high activity, the compounds of the present invention are used in mammals requiring treatment, prevention, elimination, alleviation and amelioration of the above-mentioned various diseases, particularly diseases of the endocrine system such as hyperinsulinemia and diabetes. It can be administered to animals, especially humans.

【００５５】 本発明の化合物をスクリーニングした結果から、それらのいくつかが、カリウ
ムチャネル開口剤として有効であることが示される。最も活性の高い本化合物の
IC50は、600nM である。The results of screening the compounds of the present invention show that some of them are effective as potassium channel openers. Of the most active compound
The IC50 is 600 nM.

【００５６】 実施例 実施例１：1-[3,5- ビス-(トリフルオロメチル) フェニル]-3-(2,4- ジクロロベ
ンジル) ウレア 2,4-ジクロロベンジルイソシアネート(0.22g,1.09mmol)のトルエン(4.5ml) 溶
液に、3,5-ビス-(トリフルオロメチル) アニリン(0.16ml,1.03mmol) 及びトリエ
チルアミン(0.3ml) を加え、この混合液を90℃で２時間加熱した。次に、この混
合液を濃縮し、酢酸エチル(10ml)によって再結晶化した。表題化合物0.15g(34%)
を、無色の針状結晶として得た。融点196-198 ℃。HPLC(254nm): 33.98分の時点
で溶出、純度99.7% 。LCMS: MH+ caicd.:431,found:431.1H NMR(300MHz,DMSO-d6 ):δ=4.38(d,J=7Hz,2H),7.09(t,J=7Hz,1H),7.30-7.62(m,6H),8.11(s,2H),9.52(s
,1H)。分析:C16H10Cl2F6N2O(431.2)の計算値:C,44.57;H,2.34;N,6.50。実測値:C
,44.53;H,2.34;N,6.29。EXAMPLES Example 1 1- [3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] -3- (2,4-dichlorobenzyl) urea 2,4-dichlorobenzylisocyanate (0.22 g, 1.09 mmol To a solution of) in toluene (4.5 ml) was added 3,5-bis- (trifluoromethyl) aniline (0.16 ml, 1.03 mmol) and triethylamine (0.3 ml) and the mixture was heated at 90 ° C. for 2 hours. Then the mixture was concentrated and recrystallized with ethyl acetate (10 ml). 0.15 g (34%) of the title compound
Was obtained as colorless needle crystals. Melting point 196-198 ° C. HPLC (254 nm): Elution at 33.98 minutes, purity 99.7%. LCMS:. MH + caicd.:431,found:431 1 H NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ = 4.38 (d, J = 7Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7Hz, 1H), 7.30 -7.62 (m, 6H), 8.11 (s, 2H), 9.52 (s
, 1H). Analysis: C 16 H 10 Cl 2 F 6 N 2 Calculated O (431.2): C, 44.57 ; H, 2.34; N, 6.50. Measured value: C
, 44.53; H, 2.34; N, 6.29.

【００５７】 実施例２：10種類のN-アシル化3,5-ビス-(トリフルオロメチル) アニリンの平行
合成 10個の隔壁付き試験管の各々に、3,5-ビス-(トリフルオロメチル) アニリン(0
.078ml,0.5mmol) とピリジン(0.2ml) と1,2-ジクロロエタン(0.5ml) との混合溶
液を加えた。機械的撹拌機によって試験管を撹拌し、各試験管に、１種類の酸塩
化物(0.6mmol) 、すなわち3-シアノベンゾイルクロリド、2-フェノキシプロピオ
ニルクロリド、ブチリルクロリド、ヘプタノイルクロリド、ピバロイルクロリド
、シクロプロパノイルクロリド、イソブチリルクロリド、2-エチルヘキサノイル
クロリド、3-シクロペンチルプロピオニルクロリド及び3-フェニルプロピオニル
クロリドを、注射器で加えた。各混合液を室温で48時間撹拌した。各試験管に、
塩水(2ml) と酢酸エチル(2ml) を加え、５分間撹拌後、水相をピペット取り除い
た。有機相を、1N塩酸(3ml) で１回、そして塩水(3ml) で１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。乾燥酢酸エチルによる抽出物をバイアルに移し、濃縮し
た。156mg 〜63mgの対応するアニリドが得られた。本産物の純度及び同定を、HP
LC-MS によって決定し、スクリーニングにとって十分であることを確認した。Example 2: Parallel synthesis of 10 different N-acylated 3,5-bis- (trifluoromethyl) anilines In each of 10 septum test tubes, 3,5-bis- (trifluoromethyl) was added. ) Aniline (0
A mixed solution of 0.078 ml, 0.5 mmol), pyridine (0.2 ml) and 1,2-dichloroethane (0.5 ml) was added. Stir the test tubes with a mechanical stirrer and add to each tube one acid chloride (0.6 mmol): 3-cyanobenzoyl chloride, 2-phenoxypropionyl chloride, butyryl chloride, heptanoyl chloride, pivalo. Ilchloride, cyclopropanoyl chloride, isobutyryl chloride, 2-ethylhexanoyl chloride, 3-cyclopentylpropionyl chloride and 3-phenylpropionyl chloride were added via syringe. Each mixture was stirred at room temperature for 48 hours. For each test tube,
Brine (2 ml) and ethyl acetate (2 ml) were added and after stirring for 5 minutes, the aqueous phase was removed by pipette. The organic phase was washed once with 1N hydrochloric acid (3 ml) and once with brine (3 ml) and dried over magnesium sulfate. The dried ethyl acetate extract was transferred to a vial and concentrated. 156 mg to 63 mg of the corresponding anilide was obtained. Check the purity and identification of this product on HP
Determined by LC-MS and confirmed to be sufficient for screening.

【００５８】 実施例３：200 種類のアニリン誘導体の平行合成 一連の200 種類のアニリン誘導体を以下の様に調製した。200 個のバイアルに
、50種類のアミン0.1mmol を加えた。このアミンとして、イソアミルアミン、イ
ソプロピルアミン、イソブチルアミン、ネオペンチルアミン、2,2,2-トリフルオ
ロエチルアミン、プロパルギルアミン、ジプロピルアミン、2-(4- クロロフェニ
ル) エチルアミン、4-メチルピペリジン、ジイソブチルアミン、ピロリジン、3-
（イミダゾール-1- イル) プロピルアミン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
、シス-2,6- ジメチルモルホリン、1-[(3-トリフルオロメチル) フェニル] ピペ
ラジン、アゼピン、4-ベンゾイルピペリジン、(3- フェニルプロピル) アミン、
4-ヒドロキシシクロヘキシルアミン（シス/ トランス- 混合物) 、トランス-3-
ヒドロキシシクロヘキシルアミン、3-ヒドロキシピペリジン、3-ヒドロキシピロ
リジン、2-アミノエタノール、3-アミノプロパノール、4-アミノブタノール、6-
アミノヘキサノール、4-(2- アミノエチル) モルホリン、3,3,5-トリメチル-5-
アミノメチル-1- シクロヘキサノール、1-アセチルピペラジン、(2- クロロベン
ジル) アミン、2- (エチルアミノ) エタノール、n-ブチルアミン、2-メチル-2-
アミノ-1- プロパノール、シクロヘキシルメチルアミン、4-(2- アミノエチル)
ピリジン、4- (エチルアミノメチル) ピリジン、3-(2- ピリジルアミノ) プロプ
イルアミン、2-(2- アミノエチル) ピリジン、4-(1- ピペリジニル)-4- (アミノ
カルボニル) ピペリジン、1- (ピロリジン-1- イルカルボニルメチル) ピペラジ
ン、1-(2- フロイル) ピペラジン、1-シクロプロピル-1-(4-メトキシフェニル)
メチルアミン、シネフリン[N- メチル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ
エチルアミン；ラセミ] 、2-アミノ-2- フェニルエタノール (ラセミ) 、ノルエ
フェドリン(1- フェニル-2- アミノプロパノール) 、4-アミノ-1- ベンジルピペ
リジン、1,2,3,4-テトラヒドロパパベリン、デシプラミン及び3- (アミノメチル
) ピリジンを用いた。次に各バイアルに、アセトニトリルとトリエチルアミンと
の混合液(9:1容量) を加えた。最後に、3,5-ビス( トリフルオロメチル) フェニ
ルイソチオシアネート、3,5-ジクロロフェニルイソチオシアネート、3,5-ビス(
トリフルオロメチル) フェニルイソシアネート及び2-クロロ-5-(トリフルオロメ
チル) フェニルイソチオシアネートの各アセトニトリル(0.6容量）溶液を加え、
これらのシアネートとアミンとの可能な全組合せを行った。全バイアルを室温で
24時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。代表的な産物をHPLC-MS で分析して、
この一連の化合物の品質を決定し、その結果スクリーニングにとって十分である
と判断した（分析サンプルの推定純度：40% から>90%まで）。Example 3: Parallel synthesis of 200 aniline derivatives A series of 200 aniline derivatives was prepared as follows. To 200 vials was added 0.1 mmol of 50 amines. As this amine, isoamylamine, isopropylamine, isobutylamine, neopentylamine, 2,2,2-trifluoroethylamine, propargylamine, dipropylamine, 2- (4-chlorophenyl) ethylamine, 4-methylpiperidine, diisobutylamine , Pyrrolidine, 3-
(Imidazol-1-yl) propylamine, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, cis-2,6-dimethylmorpholine, 1-[(3-trifluoromethyl) phenyl] piperazine, azepine, 4-benzoylpiperidine , (3-phenylpropyl) amine,
4-hydroxycyclohexylamine (cis / trans-mixture), trans-3-
Hydroxycyclohexylamine, 3-hydroxypiperidine, 3-hydroxypyrrolidine, 2-aminoethanol, 3-aminopropanol, 4-aminobutanol, 6-
Aminohexanol, 4- (2-aminoethyl) morpholine, 3,3,5-trimethyl-5-
Aminomethyl-1-cyclohexanol, 1-acetylpiperazine, (2-chlorobenzyl) amine, 2- (ethylamino) ethanol, n-butylamine, 2-methyl-2-
Amino-1-propanol, cyclohexylmethylamine, 4- (2-aminoethyl)
Pyridine, 4- (ethylaminomethyl) pyridine, 3- (2-pyridylamino) propylamine, 2- (2-aminoethyl) pyridine, 4- (1-piperidinyl) -4- (aminocarbonyl) piperidine, 1- (Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) piperazine, 1- (2-furoyl) piperazine, 1-cyclopropyl-1- (4-methoxyphenyl)
Methylamine, synephrine [N-methyl-2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethylamine; racemic], 2-amino-2-phenylethanol (racemic), norephedrine (1-phenyl-2-aminopropanol) , 4-amino-1-benzylpiperidine, 1,2,3,4-tetrahydropapaverine, desipramine and 3- (aminomethyl
) Pyridine was used. Next, a mixture of acetonitrile and triethylamine (9: 1 by volume) was added to each vial. Finally, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate, 3,5-dichlorophenyl isothiocyanate, 3,5-bis (
Trifluoromethyl) phenyl isocyanate and 2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate in acetonitrile (0.6 vol) were added,
All possible combinations of these cyanates and amines were made. All vials at room temperature
Stir 24 h and concentrate under vacuum. Representative products were analyzed by HPLC-MS,
The quality of this series of compounds was determined and consequently determined to be sufficient for screening (estimated purity of analytical sample: 40% to> 90%).

【００５９】 この方法に従って、以下の式Ｉの化合物を調製した。[0059]   According to this method, the following compounds of formula I were prepared.

【化７】 MH+ No R1 R2 R3 R4 Ｘ 予測 実測 1 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2CH3 Ｏ 315 315 2 H -CF3 -CF3 -NH- (シクロヘキシル) Ｏ 355 355 3 H -CF3 -CF3 -NH-C(CH3)3 Ｏ 328 329 4 H -CF3 -CF3 -NH-(4-C6H4Cl) Ｏ 383 383 5 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｏ 315 315 6 H -CF3 -CF3 -(3-C6H4CN) Ｏ 359 359 7 H -CF3 -CF3 -CH(O-Ph)CH3 Ｏ 378 378 8 H -CF3 -CF3 -(CH2)2CH3 Ｏ 300 300 9 H -CF3 -CF3 -(CH2)5CH3 Ｏ 342 342 10 H -CF3 -CF3 -C(CH3)3 Ｏ 314 314 11 H -CF3 -CF3 シクロプロピル Ｏ 298 298 12 H -CF3 -CF3 -CH(CH3)2 Ｏ 300 13 H -CF3 -CF3 -CH(Et)(n-ブチル) Ｏ 356 356 14 H -CF3 -CF3 -(CH2)2- (シクロペンチル) Ｏ 354 354 15 H -CF3 -CF3 -(CH2)2-Ph Ｏ 362 362 16 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｓ 359 17 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｓ 331 331 18 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｓ 345 19 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-C(CH3)3 Ｓ 359 359 20 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CF3 Ｓ 371 21 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CCH Ｓ 327 22 H -CF3 -CF3 -N[(CH2)2CH3]2 Ｓ 373 23 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｓ 427 24 H -CF3 -CF3 (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｓ 371 25 H -CF3 -CF3 -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｓ 401 26 H -CF3 -CF3 ピロリジン-1- イル Ｓ 343 27 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｓ 397 ル) 28 H -CF3 -CF3 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｓ 405 ン-2- イル 29 H -CF3 -CF3 (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｓ 387 イル 30 H -CF3 -CF3 4-[(3-トリフルオロメチル) フェ Ｓ 502 ニル] ピペラジン-1- イル 31 H -CF3 -CF3 アゼピン-1- イル Ｓ 371 32 H -CF3 -CF3 (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｓ 461 イル 33 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-Ph Ｓ 407 34 H -CF3 -CF3 -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ 387 ル) 35 H -CF3 -CF3 -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ 387 ル) 36 H -CF3 -CF3 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 373 37 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 373 38 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｓ 359 39 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-OH Ｓ 333 40 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-OH Ｓ 347 41 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)4-OH Ｓ 361 42 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)6-OH Ｓ 389 43 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｓ 402 44 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｓ 443 ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 45 H -CF3 -CF3 (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｓ 400 ル 46 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｓ 413 47 H -CF3 -CF3 -N(Et)-(CH2)2-OH Ｓ 361 48 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-CH3 Ｓ 345 49 H -CF3 -CF3 -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｓ 361 361 50 H -CF3 -CF3 -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｓ 385 51 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｓ 394 52 H -CF3 -CF3 -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｓ 408 408 53 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｓ 423 423 54 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｓ 394 55 H -CF3 -CF3 [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｓ 483 483 ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 56 H -CF3 -CF3 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｓ 469 ルメチル) ピペラジン-1- イル 57 H -CF3 -CF3 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｓ 452 イル 58 H -CF3 -CF3 -NH-CH (シクロプロピル)(4-C6H4 Ｓ 449 -OCH3) 59 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｓ 439 439 60 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｓ 409 61 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｓ 423 423 62 H -CF3 -CF3 -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｓ 462 イル) 63 H -CF3 -CF3 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｓ 615 615 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 64 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｓ 538 -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 65 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｓ 380 66 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｓ 292 67 H -Cl -Cl -NH-CH(CH3)2 Ｓ 264 68 H -Cl -Cl -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｓ 278 69 H -Cl -Cl -NH-CH2-C(CH3)3 Ｓ 292 291 70 H -Cl -Cl -NH-CH2-CF3 Ｓ 304 71 H -Cl -Cl -NH-CH2-CCH Ｓ 260 72 H -Cl -Cl -N[(CH2)2CH3]2 Ｓ 306 73 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｓ 360 74 H -Cl -Cl (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｓ 304 75 H -Cl -Cl -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｓ 334 76 H -Cl -Cl ピロリジン-1- イル Ｓ 276 77 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｓ 330 ル) 78 H -Cl -Cl 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｓ 338 ン-2- イル 79 H -Cl -Cl (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｓ 320 イル 80 H -Cl -Cl 4-[(3-トリフルオロメチル）フェ Ｓ 435 ニル] ピペラジン-1- イル 81 H -Cl -Cl アゼピン-1- イル Ｓ 304 82 H -Cl -Cl (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｓ 394 イル 83 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-Ph Ｓ 340 84 H -Cl -Cl -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ 320 ル） 85 H -Cl -Cl -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ 320 ル） 86 H -Cl -Cl 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 306 87 H -Cl -Cl 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 306 88 H -Cl -Cl 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｓ 292 89 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-OH Ｓ 266 90 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-OH Ｓ 280 91 H -Cl -Cl -NH-(CH2)4-OH Ｓ 294 92 H -Cl -Cl -NH-(CH2)6-OH Ｓ 322 93 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｓ 335 94 H -Cl -Cl -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｓ 376 ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 95 H -Cl -Cl (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｓ 333 ル 96 H -Cl -Cl -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｓ 346 97 H -Cl -Cl -N(Et)-(CH2)2-OH Ｓ 294 98 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-CH3 Ｓ 278 99 H -Cl -Cl -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｓ 294 100 H -Cl -Cl -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｓ 318 101 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｓ 327 102 H -Cl -Cl -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｓ 341 103 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｓ 356 104 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｓ 327 105 H -Cl -Cl [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｓ 416 ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 106 H -Cl -Cl 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｓ 402 ルメチル) ピペラジン-1- イル 107 H -Cl -Cl 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｓ 385 イル 108 H -Cl -Cl -NH-CH (シクロプロピル)(4-C6H4 Ｓ 382 -OCH3) 109 H -Cl -Cl -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｓ 372 110 H -Cl -Cl -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｓ 342 111 H -Cl -Cl -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｓ 356 112 H -Cl -Cl -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｓ 395 イル) 113 H -Cl -Cl 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｓ 548 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 114 H -Cl -Cl -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｓ 471 -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 115 H -Cl -Cl -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｓ 313 116 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｏ 343 117 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｏ 315 118 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｏ 329 119 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-C(CH3)3 Ｏ 343 343 120 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CF3 Ｏ 355 355 121 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CCH Ｏ 311 122 H -CF3 -CF3 -N[(CH2)2CH3]2 Ｏ 357 123 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｏ 411 124 H -CF3 -CF3 (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｏ 355 125 H -CF3 -CF3 -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｏ 385 126 H -CF3 -CF3 ピロリジン-1- イル Ｏ 327 127 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｏ 381 ル) 128 H -CF3 -CF3 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｏ 389 ン-2- イル 129 H -CF3 -CF3 (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｏ 371 イル 130 H -CF3 -CF3 4-[(3-トリフルオロメチル）フェ Ｏ 486 ニル] ピペラジン-1- イル 131 H -CF3 -CF3 アゼピン-1- イル Ｏ 355 132 H -CF3 -CF3 (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｏ 445 イル 133 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-Ph Ｏ 391 134 H -CF3 -CF3 -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｏ 371 371 ル） 135 H -CF3 -CF3 -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｏ 371 ル） 136 H -CF3 -CF3 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｏ 357 137 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｏ 357 138 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｏ 343 343 139 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-OH Ｏ 317 140 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-OH Ｏ 331 331 141 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)4-OH Ｏ 345 142 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)6-OH Ｏ 373 143 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｏ 386 144 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｏ 427 ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 145 H -CF3 -CF3 (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｏ 384 ル 146 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｏ 397 147 H -CF3 -CF3 -N(Et)-(CH2)2-OH Ｏ 345 148 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-CH3 Ｏ 329 149 H -CF3 -CF3 -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｏ 345 150 H -CF3 -CF3 -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｏ 369 151 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｏ 378 152 H -CF3 -CF3 -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｏ 392 153 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｏ 407 154 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｏ 378 155 H -CF3 -CF3 [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｏ 467 ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 156 H -CF3 -CF3 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｏ 453 ルメチル) ピペラジン-1- イル 157 H -CF3 -CF3 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｏ 436 イル 158 H -CF3 -CF3 -NH-CH (シクロプロピル)(4-C6H4 Ｏ 433 433 -OCH3) 159 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｏ 423 160 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｏ 393 161 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｏ 407 162 H -CF3 -CF3 -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｏ 446 イル) 163 H -CF3 -CF3 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｏ 599 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 164 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｏ 522 -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 165 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｏ 364 166 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｓ 325 167 -Cl H -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｓ 297 168 -Cl H -CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｓ 311 169 -Cl H -CF3 -NH-CH2-C(CH3)3 Ｓ 325 325 170 -Cl H -CF3 -NH-CH2-CF3 Ｓ 337 171 -Cl H -CF3 -NH-CH2-CCH Ｓ 293 172 -Cl H -CF3 -N[(CH2)2CH3]2 Ｓ 339 339 173 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｓ 394 174 -Cl H -CF3 (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｓ 337 337 175 -Cl H -CF3 -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｓ 367 176 -Cl H -CF3 ピロリジン-1- イル Ｓ 309 177 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｓ 363 ル) 178 -Cl H -CF3 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｓ 371 ン-2- イル 179 -Cl H -CF3 (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｓ 353 イル 180 -Cl H -CF3 4-[(3-トリフルオロメチル）フェ Ｓ 468 ニル] ピペラジン-1- イル 181 -Cl H -CF3 アゼピン-1- イル Ｓ 337 182 -Cl H -CF3 (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｓ 427 イル 183 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-Ph Ｓ 373 184 -Cl H -CF3 -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ 353 ル） 185 -Cl H -CF3 -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ 353 ル） 186 -Cl H -CF3 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 339 187 -Cl H -CF3 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 339 188 -Cl H -CF3 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｓ 325 189 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-OH Ｓ 299 190 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-OH Ｓ 313 191 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)4-OH Ｓ 327 192 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)6-OH Ｓ 355 193 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｓ 368 194 -Cl H -CF3 -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｓ 409 ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 195 -Cl H -CF3 (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｓ 366 ル 196 -Cl H -CF3 -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｓ 380 197 -Cl H -CF3 -N(Et)-(CH2)2-OH Ｓ 327 198 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-CH3 Ｓ 311 199 -Cl H -CF3 -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｓ 327 200 -Cl H -CF3 -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｓ 351 201 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｓ 360 202 -Cl H -CF3 -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｓ 374 203 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｓ 389 388 204 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｓ 360 205 -Cl H -CF3 [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｓ 449 ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 206 -Cl H -CF3 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｓ 435 ルメチル) ピペラジン-1- イル 207 -Cl H -CF3 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｓ 418 イル 208 -Cl H -CF3 -NH-CH (シクロプロピル)(4-C6H4 Ｓ 415 -OCH3) 209 -Cl H -CF3 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｓ 405 210 -Cl H -CF3 -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｓ 375 375 211 -Cl H -CF3 -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｓ 389 212 -Cl H -CF3 -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｓ 428 イル) 213 -Cl H -CF3 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｓ 582 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 214 -Cl H -CF3 -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｓ 505 -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 215 -Cl H -CF3 -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｓ 346 346 216 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(2,4-C6H3Cl2) Ｏ 432 432[Chemical 7] MH + No R 1 R 2 R 3 R 4 X Predicted actual measurement 1 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 CH 3 O 315 315 2 H -CF 3 -CF 3 -NH- (cyclohexyl) O 355 355 3 H -CF 3 -CF 3 -NH-C (CH 3 ) 3 O 328 329 4 H -CF 3 -CF 3 -NH- (4-C 6 H 4 Cl) O 383 383 5 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) 2 O 315 315 6 H -CF 3 -CF 3- (3-C 6 H 4 CN) O 359 359 7 H -CF 3 -CF 3 -CH (O-Ph ) CH 3 O 378 378 8 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 2 CH 3 O 300 300 9 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 5 CH 3 O 342 342 10 H -CF 3- CF 3 -C (CH 3 ) 3 O 314 314 11 H -CF 3 -CF 3 Cyclopropyl O 298 298 12 H -CF 3 -CF 3 -CH (CH 3 ) 2 O 300 13 H -CF 3 -CF 3 -CH (Et) (n-butyl) O 356 356 14 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 2- (Cyclopentyl) O 354 354 15 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 2 -Ph O 362 362 16 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) 2 S 359 17 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) 2 S 331 331 18 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CH (CH 3 ) 2 S 345 19 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 3 S 359 359 20 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CF 3 S 371 21 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CCH S 327 22 H -CF 3 -CF 3 -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 S 373 23 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) S 427 24 H -CF 3 -CF 3 (4-methyl) piperidin-1-yl S 371 25 H -CF 3 -CF 3 -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 S 401 26 H -CF 3 -CF 3 Pyrrolidin-1-yl S 343 27 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- (Imidazole-1-i S 397) 28 H -CF 3 -CF 3 1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin S 405 N-2-yl 29 H -CF 3 -CF 3 (2,6-Dimethyl) morpholine-4-S 387 Yil 30 H -CF 3 -CF 3 4- [(3-Trifluoromethyl) fe S 502 Nyl] piperazin-1-yl 31 H -CF 3 -CF 3 Azepin-1-yl S 371 32 H -CF 3 -CF 3 (4-benzoyl) piperidine-1- S 461 Ile 33 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- Ph S 407 34 H -CF 3 -CF 3 -NH- (4-hydroxycyclohexyl S 387) 35 H -CF 3- CF 3 -NH- (3-hydroxycyclohexyl S 387l) 36 H -CF 3 -CF 3 4-hydroxypiperidin-1-yl S 373 37 H -CF 3 -CF 3 3-Hydroxypiperidin-1-yl S 373 38 H -CF 3 -CF 3 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl S 359 39 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- OH S 333 40 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -OH S 347 41 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 4 -OH S 361 42 H -CF 3 -CF 3 -NH- ( CH 2 ) 6 -OH S 389 43 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (morpholin-4-yl) S 402 44 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (1 , 3,3-Trimethyl-5-S 443 hydroxy-1-cyclohexyl 45 H -CF 3 -CF 3 (4-acetyl) piperazine-1-y S 400 le 46 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -(2-C 6 H 4 Cl) S 413 47 H -CF 3 -CF 3 -N (Et)-(CH 2 ) 2 -OH S 361 48 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -CH 3 S 345 49 H -CF 3 -CF 3 -NH-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -OH S 361 361 50 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (cyclohexyl) S 385 51 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl) S 394 52 H -CF 3 -CF 3 -N (Et) -CH 2- (4-pyridyl) S 408 408 53 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 3 -NH- (2- pyridyl) S 423 423 54 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 2 -(2-Pyridyl) S 394 55 H -CF 3 -CF 3 [4- (piperidin-1-yl) -4-ami S 483 483 nocarbonyl] piperidin-1-yl 56 H -CF 3 -CF 3 4- (Pyrrolidin-1-ylcarbony S 469 Lumethyl) piperazin-1-yl 57 H -CF 3 -CF 3 4- (2-Furoyl) piperazine-1-S 452 yl 58 H -CF 3 -CF 3 -NH- CH (Cyclopropyl) (4-C 6 H 4 S 449 -OCH 3 ) 59 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3 ) -CH 2 -CH (OH)-(4-C 6 H 4 -OH ) S 439 439 60 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph S 409 61 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH) -Ph S 423 423 62 H -CF 3 -CF 3 -NH- (1-benzylpiperidine-4-S 462 yl) 63 H -CF 3 -CF 3 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, S 615 615 7 -Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl 64 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro S 538 -5H- Dibenzo [b, f] azepin-5-yl) 65 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (3-pyridyl) S 380 66 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- CH ( CH 3 ) 2 S 292 67 H -Cl- Cl -NH-CH (CH 3) 2 S 264 68 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -CH (CH 3) 2 S 278 69 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -C (CH 3) 3 S 292 291 70 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -CF 3 S 304 71 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -CCH S 260 72 H -Cl -Cl -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 S 306 73 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) S 360 74 H -Cl -Cl (4-methyl) piperidin-1-yl S 304 75 H -Cl -Cl -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 S 334 76 H -Cl -Cl Pyrrolidin-1-yl S 276 77 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 3- (Imidazole -1-B S 330 le) 78 H -Cl -Cl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli S 338-2-yl 79 H -Cl -Cl (2,6-dimethyl) morpholine-4- S 320 il 80 H -Cl -Cl 4-[(3-trifluoromethyl) fe S 435 nyl] piperazin-1-yl 81 H -Cl -Cl azepin-1-yl S 304 82 H -Cl -Cl (4 -Benzoyl) piperidine-1-S 394 yl 83 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 3 -Ph S 340 84 H -Cl -Cl -NH- (4-hydroxycyclohexy S 320 l) 85 H- Cl -Cl -NH- (3-hydroxy Cycyclohexy S 320 le) 86 H -Cl -Cl 4-Hydroxypiperidin-1-yl S 306 87 H -Cl -Cl 3-Hydroxypiperidin-1-yl S 306 88 H -Cl -Cl 3-Hydroxypyrrolidine-1- IL S 292 89 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2 -OH S 266 90 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 3 -OH S 280 91 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 4- OH S 294 92 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 6 -OH S 322 93 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- (morpholin-4-yl) S 335 94 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (1,3,3-trimethyl-5-S 376 hydroxy-1-cyclohexyl 95 H -Cl -Cl (4-acetyl) piperazine-1-y S 333 le 96 H -Cl -Cl -NH -CH 2- (2-C 6 H 4 Cl) S 346 97 H -Cl -Cl -N (Et)-(CH 2 ) 2 -OH S 294 98 H -Cl -Cl -NH -(CH 2 ) 3 -CH 3 S 278 99 H -Cl -Cl -NH-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -OH S 294 100 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (cyclohexyl) S 318 101 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl) S 327 102 H -Cl -Cl -N (Et) -CH 2- (4-pyridyl) S 341 103 H -Cl -Cl -NH- (CH 2) 3 -NH- ( 2- pyrid ) S 356 104 H -Cl -Cl -NH- (CH 2) 2 - (2- pyridyl) S 327 105 H -Cl -Cl [ 4- ( piperidin-1-yl) -4-amino S 416 Bruno carbonyl] Piperidine-1-yl 106 H -Cl -Cl 4- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl S 402 Rumethyl) piperazin-1-yl 107 H -Cl -Cl 4- (2-Furoyl) piperazine-1-S 385 Il 108 H -Cl -Cl -NH-CH (cyclopropyl) (4-C 6 H 4 S 382 -OCH 3) 109 H -Cl -Cl -N (CH 3) -CH 2 -CH (OH) - (4- C 6 H 4 -OH) S 372 110 H -Cl -Cl -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph S 342 111 H -Cl -Cl -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH) -Ph S 356 112 H -Cl -Cl -NH- (1-benzylpiperidine-4-S 395 yl) 113 H -Cl -Cl 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, S 548 7-dimethoxy-1, 2,3,4-Tetrahydrisoquinolin-2-yl 114 H -Cl -Cl -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro S 471 -5H-dibenzo [b, f] azepine -5-yl) 115 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (3-pyridyl) S 313 116 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- CH (CH 3 ) 2 O 343 117 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) 2 O 315 118 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CH (CH 3 ) 2 O 329 119 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -C ( CH 3 ) 3 O 343 343 120 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CF 3 O 355 355 121 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CCH O 311 122 H -CF 3 -CF 3 -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 O 357 123 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) O 411 124 H -CF 3 -CF 3 (4-methyl) piperidin-1-yl O 355 125 H -CF 3 -CF 3 -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 O 385 126 H -CF 3 -CF 3 pyrrolidin-1-yl O 327 127 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- (imidazol-1-yl O 381l) 128 H -CF 3 -CF 3 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli O 389 n-2-yl 129 H -CF 3 -CF 3 (2,6-dimethyl) morpholine-4-O 371 yl 130 H -CF 3 -CF 3 4-[(3-trifluoromethyl) phene O 486 nil ] Piperazin-1-yl 131 H -CF 3 -CF 3 Azepin-1-yl O 355 132 H -CF 3 -CF 3 (4-benzoyl) piperidine-1-O 445 yl 133 H -CF 3 -CF 3- NH- (CH 2 ) 3 -Ph O 391 134 H -CF 3 -CF 3 -NH -(4-Hydroxycyclohexyl O 371 371 L) 135 H -CF 3 -CF 3 -NH- (3-Hydroxycyclohexy O 371 L) 136 H -CF 3 -CF 3 4-Hydroxypiperidin-1-yl O 357 137 H -CF 3 -CF 3 3-hydroxypiperidin-1-yl O 357 138 H -CF 3 -CF 3 3-hydroxypyrrolidin-1-yl O 343 343 139 H -CF 3 -CF 3 -NH- ( CH 2 ) 2 -OH O 317 140 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -OH O 331 331 141 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 4 -OH O 345 142 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 6 -OH O 373 143 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (morpholin-4-yl) O 386 144 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (1,3,3-trimethyl-5-O 427 hydroxy-1-cyclohexyl 145 H -CF 3 -CF 3 (4-acetyl) piperazine-1-y O 384 le 146 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (2-C 6 H 4 Cl) O 397 147 H -CF 3 -CF 3 -N (Et)-(CH 2 ) 2 -OH O 345 148 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -CH 3 O 329 149 H -CF 3 -CF 3 -NH-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -OH O 345 150 H -CF 3 -CF 3- NH-CH 2- (Siku Lohexyl) O 369 151 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl) O 378 152 H -CF 3 -CF 3 -N (Et) -CH 2- (4-pyridyl) O 392 153 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 3 -NH- -NH- (2- pyridyl) O 407 154 H -CF 3 -CF 3 (CH 2) 2 - (2- pyridyl) O 378 155 H -CF 3 -CF 3 [4- (piperidin-1-yl) -4-ami O 467 nocarbonyl] piperidin-1-yl 156 H -CF 3 -CF 3 4- (pyrrolidine-1- Ilcarboni O 453 Lumethyl) Piperazine-1-yl 157 H -CF 3 -CF 3 4- (2-Furoyl) Piperazine-1-O 436 il 158 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (Cyclopropyl) (4 -C 6 H 4 O 433 433 -OCH 3 ) 159 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3 ) -CH 2 -CH (OH)-(4-C 6 H 4 -OH) O 423 160 H- CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph O 393 161 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH) -Ph O 407 162 H -CF 3- CF 3 -NH- (1-benzylpiperidine-4-O 446 yl) 163 H -CF 3 -CF 3 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, O 599 7-dimethoxy-1,2,3, 4-Tetrahydrisoquinoline-2- Yil 164 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro O 522 -5 H-dibenzo [b, f] azepin-5-yl) 165 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (3-pyridyl) O 364 166 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) 2 S 325 167 -Cl H -CF 3 -NH- CH (CH 3) 2 S 297 168 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -CH (CH 3) 2 S 311 169 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -C (CH 3) 3 S 325 325 170 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -CF 3 S 337 171 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -CCH S 293 172 -Cl H -CF 3 -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 S 339 339 173 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) S 394 174 -Cl H -CF 3 (4-methyl) piperidin-1-yl S 337 337 175 -Cl H -CF 3 -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 S 367 176 -Cl H -CF 3 Pyrrolidin-1-yl S 309 177 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- (imidazol-1-yl S 363 l) 178 -Cl H -CF 3 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin S 371 N-2-yl 179 -Cl H -CF 3 ( 2,6-dimethyl) morpholine-4-S 353 yl 180 -Cl H -CF 3 4 - [ (3- trifluoromethyl) Fe S 468 d ] Piperazin-1-yl 181 -Cl H -CF 3 azepin-1-yl S 337 182 -Cl H -CF 3 ( 4- benzoyl) piperidine-1-S 427 yl 183 -Cl H -CF 3 -NH- ( CH 2 ) 3 -Ph S 373 184 -Cl H -CF 3 -NH- (4-hydroxycyclohexyl S 353 le) 185 -Cl H -CF 3 -NH- (3-hydroxycyclohexy S 353 le) 186- Cl H -CF 3 4-Hydroxypiperidin-1-yl S 339 187 -Cl H -CF 3 3-Hydroxypiperidin-1-yl S 339 188 -Cl H -CF 3 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl S 325 189 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 -OH S 299 190 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -OH S 313 191 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 4 -OH S 327 192 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 6 -OH S 355 193 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (morpholin-4-yl) S 368 194 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2- (1,3,3-trimethyl-5-S 409 hydroxy-1-cyclohexyl 195 -Cl H -CF 3 (4-acetyl) piperazine-1-y S 366 196 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2- (2-C 6 H 4 Cl) S 380 197 -Cl H -CF 3 -N (Et) - (CH 2) 2 -OH S 327 198 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 3 -CH 3 S 311 199 -Cl H -CF 3 -NH-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -OH S 327 200 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2- (cyclohexyl) S 351 201 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl ) S 360 202 -Cl H -CF 3 -N (Et) -CH 2- (4-pyridyl) S 374 203 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- NH- (2-pyridyl) S 389 388 204 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - (2- pyridyl) S 360 205 -Cl H -CF 3 [4- ( piperidin-1-yl) -4-amino S 449 Bruno carbonyl ] Piperidine-1-yl 206 -Cl H -CF 3 4- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl S 435 Lumethyl) piperazin-1-yl 207 -Cl H -CF 3 4- (2-Furoyl) piperazine-1-S 418 yl 208 -Cl H -CF 3 -NH-CH (cyclopropyl) (4-C 6 H 4 S 415 -OCH 3 ) 209 -Cl H -CF 3 -N (CH 3 ) -CH 2 -CH (OH )-(4-C 6 H 4 -OH) S 405 210 -Cl H -CF 3 -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph S 375 375 211 -Cl H -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH) -Ph S 389 212 -Cl H -CF 3 -NH- (1-benzylpiperidine-4-S 42 8 yl) 213 -Cl H -CF 3 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, S 582 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrisoquinolin-2-yl 214 -Cl H -CF 3- N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro S 505 -5H-dibenzo [b, f] azepin-5-yl) 215 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2- (3-Pyridyl) S 346 346 216 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (2,4-C 6 H 3 Cl 2 ) O 432 432

【００６０】 実施例４：1-アリール-3- アルキルチオウレアの一般合成経路 適当に置換されたアニリン(8mmol) とチオカルボニルジイミダゾール(1.43g,8
mmol) とのジオキサン(30ml)混合溶液を、50℃で48-72 時間（TLC 分析で反応混
合液中から当該アニリンが消失するまで）加熱した。適当なアルキルアミン（又
はシクロアルキルアルキルアミン)(8mmol)を、この反応混合液に加え、その溶液
を60℃で4-12時間加熱した。減圧下で蒸留して溶媒を除き、その残査を酢酸エチ
ル(50ml)中に溶解した。その有機層を4N HCl(50ml)で、次に水(50ml)で洗浄した
。この有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過し、その濾液を
乾燥するまで濃縮した。その残査を小容量(5-10ml)のエタノール中に溶解した。
この溶液に、2N HCl(100ml) を補充し、そして生じた沈殿物を濾過によって集め
、水で洗浄し、そして乾燥した（収量：20-60%）。Example 4: General synthetic route to 1-aryl-3-alkylthioureas Appropriately substituted aniline (8 mmol) and thiocarbonyldiimidazole (1.43 g, 8
Dioxane (30 ml) mixed solution with (mmol) was heated at 50 ° C. for 48-72 hours (until the aniline disappeared from the reaction mixture by TLC analysis). The appropriate alkylamine (or cycloalkylalkylamine) (8 mmol) was added to the reaction mixture and the solution was heated at 60 ° C. for 4-12 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with 4N HCl (50 ml) then water (50 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in a small volume (5-10 ml) of ethanol.
The solution was supplemented with 2N HCl (100 ml) and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried (yield: 20-60%).

【００６１】 以下の化合物を得た： 1-シクロヘキシルメチル-3-(3,5-ジクロロフェニル) チオウレア 融点134-135 ℃。IR(KBr):3261,3079,2922,2850,1552,1445,1337,1248cm -1。分
析:C14H18Cl2N2S(317.28) の計算値:C,53.00;H,5.72;N,8.83;S,10.11。実測値:C
,53.13;H,6.10;N,9.00;S,10.38。 1-シクロヘキシルメチル-3-(3,5-ジフルオロフェニル) チオウレア 融点125-127 ℃。IR(KBr):3318,3201,2924,2854,1626,1611,1565,1536,1477,126
2,1252,1122cm -1。分析:C14H18F2N2S(284.37)の計算値:C,59.13;H,6.38;N,9.85
;S,11.28。実測値:C,59.33;H,6.49;N,10.22;S,11.01 。 1-シクロヘキシルメチル-3-(2,5-ジフルオロフェニル) チオウレア 融点89-91 ℃。IR(KBr):3316,3168,2922,2850,1553,1500,1250,1212,1196,1184c
m -1。分析:C14H18F2N2S(284.37)の計算値:C,59.13;H,6.38;N,9.85;S,11.28。実
測値:C,59.20;H,6.63;N,10.22;S,11.33 。 (R)-1-(1- シクロヘキシルエチル)-3-(3,5- ジフルオロフェニル) チオウレア 融点121-123 ℃。IR(KBr):3315,3200,3043,2924,2852,1625,1612,1570,1525,147
7,1254,1120cm -1。分析:C15H20F2N2S(298.40)の計算値:C,60.38;H,6.75;N,9.39
;S,10.75。実測値:C,60.23;H,6.92;N,9.46;S,11.05。The following compounds were obtained: 1-cyclohexylmethyl-3- (3,5-dichlorophenyl) thiourea melting point 134-135 ° C. IR (KBr): 3261,3079,2922,2850,1552,1445,1337,1248cm -1 . Analysis: C 14 H 18 Cl 2 N 2 S Calculated (317.28): C, 53.00; H, 5.72; N, 8.83; S, 10.11. Measured value: C
, 53.13; H, 6.10; N, 9.00; S, 10.38. 1-Cyclohexylmethyl-3- (3,5-difluorophenyl) thiourea melting point 125-127 ° C. IR (KBr): 3318,3201,2924,2854,1626,1611,1565,1536,1477,126
2,1252,1122 cm -1 . Analysis: Calculated for C 14 H 18 F 2 N 2 S (284.37): C, 59.13; H, 6.38; N, 9.85
S, 11.28. Found: C, 59.33; H, 6.49; N, 10.22; S, 11.01. 1-Cyclohexylmethyl-3- (2,5-difluorophenyl) thiourea Melting point 89-91 ° C. IR (KBr): 3316,3168,2922,2850,1553,1500,1250,1212,1196,1184c
m -1 . Analysis: C 14 H 18 F 2 N 2 S Calculated (284.37): C, 59.13; H, 6.38; N, 9.85; S, 11.28. Found: C, 59.20; H, 6.63; N, 10.22; S, 11.33. (R) -1- (1-Cyclohexylethyl) -3- (3,5-difluorophenyl) thiourea Melting point 121-123 ° C. IR (KBr): 3315,3200,3043,2924,2852,1625,1612,1570,1525,147
7,1254,1120 cm -1 . Analysis: Calculated for C 15 H 20 F 2 N 2 S (298.40): C, 60.38; H, 6.75; N, 9.39
S, 10.75. Found: C, 60.23; H, 6.92; N, 9.46; S, 11.05.

【００６２】 実施例５：ヘプタン酸(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル) アミド へプタノイルクロリド(0.186ml,1.1mmol) のジエチルエーテル(1ml) 溶液に、
3,5-ビス( トリフルオロメチル) アニリン(0.196ml,1.3mmol) を滴下した。２時
間撹拌後、沈殿物を濾過して除き、そしてジエチルエーテルで洗浄した。この濾
過液を濃縮して、シロップ状溶液を得た。これを、酢酸エチル／ヘプタンの１：
４溶液及び１：２溶液を用いた流出クロマトグラフィーによって精製して、油状
結晶として表題化合物を得た。収量0.65g(83%)。本生産物を、エタノール／水に
よって再結晶化して、ヘプタン酸クロリド(3.67mol%)の混入した油状結晶を得る
ことができた。分析:C15H17NOF6.0.1C7H13ClO の計算値:C53.22%;H5.23%;N3.95%
。実測値:C53.31%;H5.10%;N4.06%。EI SP/MS:341(M+)。1H-NMR(DMSO): δ10.55(
s,1H,NH);8.27(s,2H);7.70(s,1H);2.35(t,2H);1.60(p,2H);1.3(m,6H);0.88ppm(t
,3H)。Example 5: Heptanoic acid (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) amide Heptanoyl chloride (0.186 ml, 1.1 mmol) in diethyl ether (1 ml),
3,5-Bis (trifluoromethyl) aniline (0.196 ml, 1.3 mmol) was added dropwise. After stirring for 2 hours, the precipitate was filtered off and washed with diethyl ether. The filtrate was concentrated to give a syrup-like solution. Add this to 1: 1 of ethyl acetate / heptane.
Purification by effluent chromatography using 4 and 1: 2 solutions gave the title compound as oily crystals. Yield 0.65 g (83%). The product could be recrystallized with ethanol / water to give oily crystals contaminated with heptanoic acid chloride (3.67 mol%). Analysis: C 15 H 17 NOF 6 .0.1C 7 H 13 ClO Calculated: C53.22%; H5.23%; N3.95 %
. Found: C53.31%; H5.10%; N4.06%. EI SP / MS: 341 (M +). 1 H-NMR (DMSO): δ 10.55 (
s, 1H, NH); 8.27 (s, 2H); 7.70 (s, 1H); 2.35 (t, 2H); 1.60 (p, 2H); 1.3 (m, 6H); 0.88ppm (t
, 3H).

【００６３】 実施例６：N-(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル)-2-フェノキシプロピ
オンアミド 2-フェノキシプロピオンイルクロリド(0.22g,1.1mmol) のジエチルエーテル(4
ml) 溶液に、3,5-ビス( トリフルオロメチル) アニリン(0.200ml,1.3mmol) を加
えた。2.5 時間撹拌後、この反応混合液を濾過し、この濾液を濃縮してシロップ
状溶液を得た。これをトルエンによって結晶化して、白色結晶として、表題化合
物を得た。収量0.321g(75%) 。融点113.5-114.5 ℃。分析:C17H13NO2F6の計算値
:C54.12%;H3.47%;N3.71%。実測値:C54.21%;H3.49%;N3.68%。EI SP/MS:377(M+)。 1 H-NMR(DMSO): δ10.80(s,1H,NH);8.39(s,2H);7.80(s,1H);7.3(m,2H);6.95(m,3H
);4.94(q,1H);1.57ppm(d,3H)。[0063] Example 6: N- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -2-phenoxypropyi
Onamide   2-phenoxypropionyl chloride (0.22 g, 1.1 mmol) in diethyl ether (4
ml) solution, add 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline (0.200 ml, 1.3 mmol).
I got it. After stirring for 2.5 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to a syrup.
A solution was obtained. This was crystallized with toluene to give white crystals as a title compound.
I got a thing. Yield 0.321 g (75%). Melting point 113.5-114.5 ° C. Analysis: C17H13NO2F6Calculated value of
: C54.12%; H3.47%; N3.71%. Found: C, 54.21%; H3.49%; N3.68%. EI SP / MS: 377 (M +). 1 H-NMR (DMSO): δ 10.80 (s, 1H, NH); 8.39 (s, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 6.95 (m, 3H
); 4.94 (q, 1H); 1.57ppm (d, 3H).

【００６４】 実施例７：1-(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル)-3-(4- クロロフェニ
ル) ウレア 4-クロロフェニルイソシアネート(0.175ml,1.36mmol)を、3,5-ビス( トリフル
オロメチル) アニリン(0.233ml,1.5mmol) に加え、１時間撹拌した。ほぼ固体の
反応混合液を、最初に酢酸エチル中で、次にトルエン中で再結晶化して、表題化
合物を得た。収量0.315g(61%) 。融点224.5-225.0 ℃。EI SP/MS:382(M+)。1H-N
MR(DMSO): δ9.42(br s,1H,NH);9.13(br s,1H,NH);8.12(s,2H);7.63(s,1H);7.50
(d,2H);7.35ppm(d,2H)。Example 7: 1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3- (4-chlorophenyl) urea 4-chlorophenylisocyanate (0.175 ml, 1.36 mmol) was added to 3,5-bis ( Trifluoromethyl) aniline (0.233 ml, 1.5 mmol) was added and stirred for 1 hour. The nearly solid reaction mixture was recrystallized first in ethyl acetate and then in toluene to give the title compound. Yield 0.315 g (61%). Melting point 224.5-225.0 ° C. EI SP / MS: 382 (M +). 1 HN
MR (DMSO): δ9.42 (br s, 1H, NH); 9.13 (br s, 1H, NH); 8.12 (s, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.50
(d, 2H); 7.35ppm (d, 2H).

【００６５】 実施例８：N-(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル)-3-フェニルアクリル
アミド 3,5-ビス( トリフルオロメチル) アニリンとシンナモイルクロリドとから、実
施例２の方法に倣って、表題化合物を調製した。LC-MS:m/e360(M+ +1) 。Example 8: N- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3-phenylacrylamide 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline and cinnamoyl chloride from the method of Example 2 The title compound was prepared according to. LC-MS: m / e360 (M + +1).

【００６６】 実施例９：2-フェニルシクロプロパンカルボン酸(3,5- ビス( トリフルオロメチ
ル) フェニル)-アミド 3,5-ビス( トリフルオロメチル) アニリンと2-フェニルシクロプロパンカルボ
ン酸クロリドとから、実施例２の方法に倣って、表題化合物を調製した。LC-MS:
m/e374(M+ +1) 。Example 9: 2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -amide 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline and 2-phenylcyclopropanecarboxylic acid chloride From this, the title compound was prepared according to the method of Example 2. LC-MS:
m / e 374 (M + +1).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ２０６ 31/417 31/417 ４Ｈ００６ 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/4545 31/4545 31/472 31/472 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 233/58 Ｃ０７Ｃ 233/58 235/24 235/24 Ｚ 255/57 255/57 271/28 271/28 275/30 275/30 335/16 335/16 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/32 211/32 211/42 211/42 211/46 211/46 211/58 211/58 211/66 211/66 213/38 213/38 217/06 217/06 217/24 217/24 223/22 223/22 233/61 １０２ 233/61 １０２ 295/20 295/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モーゲンセン，ヨーン パトリック デンマーク国，デーコー−2720 バンレー セ，ディベンダルスバイ 69 (72)発明者 タグモーゼ，ティナ メラー デンマーク国，デーコー−3520 ファル ム，ファルム ホベットガーテ 52，204 (72)発明者 ピロット，ベルナール ベルギー国，ベー−4680 ウープイエ，リ ュ トーレ，５ (72)発明者 ルブルン，フィリップ ベルギー国，ベー−1080 ブリュッセル， リュ デ シャト，102 (72)発明者 ドゥ テュリオ，パスカル ベルギー国，ベー−4020 リュージュ，リ ュ スール レ ムーラン，31 (72)発明者 ボブリー，ステファーヌ ベルギー国，ベー−4460 グラース−オロ ーニュ，アブニュ ドゥ ラ ガル，18 (72)発明者 デラルジュ，ジャック ベルギー国，ベー−4140 ドルムブロー， エ デ シェーヌ，７ Ｆターム(参考） 4C034 AC01 AM01 DT01 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF05 4C055 AA01 BA01 CA01 DA28 4C069 AA02 AA12 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC21 BC32 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZC02 ZC35 4C206 GA28 HA30 JA74 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZC02 ZC35 4H006 AA01 AB20 AB27 BJ50 BM10 BM71 BP30 BV25 BV44 BV55 BV64 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61K 31/40 A61K 31/40 4C206 31/417 31/417 4H006 31/4406 31/4406 31/4409 31 / 4409 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/4545 31/4545 31/472 31/472 31/495 31/495 31/5375 31/5375 31/55 31/55 C07C 233/58 C07C 233 / 58 235/24 235/24 Z 255/57 255/57 271/28 271/28 275/30 275/30 335/16 335/16 C07D 207/12 C07D 207/12 211/32 211/32 211/42 211 / 42 211/46 211/46 211/58 211/58 211/66 211/66 213/38 213/38 217/06 217/06 217/24 217/24 223/22 223/22 233/61 102 233 / 61 102 295/20 295/20 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (B , BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW) ), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU , CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR , TT, UA, UG, U Z, VN, YU, ZW (72) Inventor Mogensen, Youmpa Rick Denmark, Dekoh-2720 Vanrace, Devendalsby 69 (72) Inventor Tag Moses, Tina Mehler Denmark, Dekoh-3520 Farm, Farm Hobettate 52,204 (72) Inventor Pilot, Bernard Belgium, Beer 4680 Uupje, Rue Torre, 5 (72) Inventor Le Brunn, Philip Belgian, Be-1080 Brussels, Ludeschat, 102 (72) Inventor De Thulio, Pascal Belgium, Be-4020 Luge, L'Issurre Mulan, 31 (72) Inventor Bovley, Stefane Belgium, Bee-4460 Grasse-Ologne, Abu Nu de Lagar, 18 (72) Inventor De L'Arge, Jacques Belgium, Bee-4140 Dormbrau, Ede Chene, 7 F Term (reference) 4C034 AC01 AM01 DT01 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF05 4C055 AA01 BA01 CA01 DA28 4C069 AA02 AA12 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC21 BC32.

Claims (29)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式Ｉの化合物、又はそれの医薬に適する塩： 【化１】 式中、 R1及びR2は、独立に水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり、だたしR1及
びR2は、同時に水素ではなく； R3は、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R4は、場合によってC3-8- シクロアルキルで置換された直鎖状又は分鎖状のアル
キル、ヒドロキシ、あるいは、場合によってハロゲン又はトリフルオロメチルで
置換されたヘテロシクリル、アリールオキシ又はアリールであり；あるいは、 R4は、Y-R5であり； ただし、Y は、-O- 又は-N(R6)- であり； R5及びR6は、独立に、場合によってC3-8- シクロアルキルで置換された直鎖状又
は分鎖状のアルキル、ヒドロキシ、あるいは、場合によってハロゲン又はトリフ
ルオロメチルで置換されたヘテロシクリル、アリールオキシ又はアリールであり
；あるいは、 R5とR6とが相互に結合して3-8 員環を形成し； X は、O 又はS である。1. A compound of general formula I, or a pharmaceutically suitable salt thereof: Wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen, trifluoromethyl or halogen, but R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time; R 3 is trifluoromethyl or halogen; 4 is linear or branched alkyl, hydroxy optionally substituted with C 3-8 -cycloalkyl, or heterocyclyl, aryloxy or aryl optionally substituted with halogen or trifluoromethyl; Alternatively, R 4 is YR 5 ; where Y is —O— or —N (R 6 ) —; R 5 and R 6 are independently, optionally C 3-8 -cycloalkyl. Substituted or straight-chain or branched alkyl, hydroxy, or heterocyclyl, aryloxy or aryl optionally substituted by halogen or trifluoromethyl; or R 5 and R 6 are bonded to each other To form a 3-8 membered ring; X is O or S. 【請求項２】 一般式Ｉの化合物、又はそれの医薬に適する塩： 【化２】 式中、 R1は、水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R2は、水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R3は、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R4は、場合によってC3-8- シクロアルキル又はアリールオキシで置換された直鎖
状又は分鎖状のアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニル；あるいは、
場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたヘテロシク
リル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシ；あるいは、 R4は、Y-R5であり； ただし、 Y は、-O- 又は-N(R6)- であり； R5は、場合によってC3-8- シクロアルキル、イミダゾールイル、メトキシフェニ
ル又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イルで置換された直鎖状
又は分鎖状のアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ、ベンジル又はトリフルオロメチルで置換された
ヘテロシクリル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシであり； R6は、水素；あるいは、 場合によってC3-8- シクロアルキルで置換された直鎖状又は分鎖状のアルキル；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたヘテロシク
リル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシであり；あるいは、 R5とR6とが結合して3-8 員環を形成し、 前記環は、場合によって、直鎖状又は分鎖状のアルキル又はピロリジニルカルボ
ニルメチル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 フロイル、ベンゾイル、アセチル、ヒドロキシ、アミノカルボニル；あるいは、
ピペリジニルによって置換されたものであり；あるいは、 R5とR6とが結合して、場合によってメトキシ又はジメトキシベンジルで置換され
た飽和又は不飽和のイソキノリン環を形成し； X は、O 又はS であり； ただし条件として、R1及びR2は、両方同時に水素ではない。2. A compound of general formula I, or a pharmaceutically suitable salt thereof: Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl or halogen; R 2 is hydrogen, trifluoromethyl or halogen; R 3 is trifluoromethyl or halogen; R 4 is optionally C 3-8 -cycloalkyl- or aryloxy-substituted linear or branched alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl; or
Aryl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Alternatively, heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or R 4 is YR 5 ; , -O- or -N (R 6 )-; R 5 is optionally C 3-8 -cycloalkyl, imidazolyl, methoxyphenyl or 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine -5-yl substituted straight or branched chain alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl; or aryl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano, benzyl or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; R 6 is hydrogen; or optionally C Linear or branched alkyl substituted with 3-8 -cycloalkyl;
Or aryl, optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or R 5 and R 6 are combined to form 3 A 8-membered ring, said ring optionally being linear or branched alkyl or pyrrolidinylcarbonylmethyl; or aryl, optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or furoyl, benzoyl, acetyl, hydroxy, aminocarbonyl; or
Substituted with piperidinyl; or R 5 and R 6 are joined to form a saturated or unsaturated isoquinoline ring optionally substituted with methoxy or dimethoxybenzyl; X is O or S 2. Yes; provided that R 1 and R 2 are not both hydrogen at the same time. 【請求項３】 一般式Ｉの化合物、又はそれの医薬に適する塩： 【化３】 式中、 R1は、水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R2は、水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R3は、トリフルオロメチル又はハロゲンであり； R4は、場合によってC3-8- シクロアルキル又はアリールオキシで置換された直鎖
状又は分鎖状のアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニル；あるいは、
場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたヘテロシク
リル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシ；あるいは、 R4は、Y-R5であり； ただし、 Y は、-O- 又は-N(R6)- であり； R5は、場合によってC3-8- シクロアルキル、イミダゾールイル、メトキシフェニ
ル又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イルで置換された直鎖状
又は分鎖状のアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ、ベンジル又はトリフルオロメチルで置換された
ヘテロシクリル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシであり； R6は、水素；あるいは、 場合によってC3-8- シクロアルキルで置換された直鎖状又は分鎖状のアルキル；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたヘテロシク
リル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリールオ
キシであり；あるいは、 R5とR6とが結合して3-8 員環を形成し、 前記環は、場合によって、直鎖状又は分鎖状のアルキル又はピロリジニルカルボ
ニルメチル；あるいは、 場合によってハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルで置換されたアリール；
あるいは、 フロイル、ベンゾイル、アセチル、ヒドロキシ、アミノカルボニル；あるいは、
ピペリジニルによって置換されたものであり；あるいは、 R5とR6とが結合して、場合によってメトキシ又はジメトキシベンジルで置換され
た飽和又は不飽和のイソキノリン環を形成し； X は、O 又はS であり； ただし条件として、 R1及びR2は、両方同時に水素ではなく； 更に条件として、 R2が水素であり、且つR1及びR3がクロロである場合には、 R4は、置換又は未置換のアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクリ
ルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、アリール、アリールオキシ、アルキルアミノ
、アリールアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アシル、1-イミノアルキル、1-
イミノアリール、アミノカルボニル、1-ヒドラジノアルキル、1-ヒドラジノアリ
ール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アンモニウム又はア
ミノアルキルで単置換されたメチルで有り得ず； R4は、n-アルキルで有り得ず； R4は、-(CH2)3-OAr で有り得ず； R4は、2,6-ジメチルピペリジン-1- イル、メチルアミノ、ブチルアミノ、ベンジ
ルアミノ、アリールアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジベンジルアミノ、( メチル)(プロパルギル) アミノ、(1- フェニルシクロ
ヘキシ-1- イル) メチルアミノ、4-ヘテロアリールピペラジン-1- イル、(6- メ
チルピリジン-2- イル) メチルアミノ、(4- ピリジニルメチル)(メチル) アミノ
、又は2,5-ジメチルピロリジン-1- イルで有り得ない； 更に条件として、 R2が水素であり、且つR1及びR3がトリフルオロメチルである場合には、 R4は、メチル、ピリジル、エチル、n-プロピル又は2-プロピルブチルで有り得な
い； 更に条件として、 R1が水素であり、且つR2及びR3がクロロである場合には、 R4は、置換又は未置換のアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクリ
ルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、アリール、アリールオキシ、アルキルアミノ
、アリールアミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アシル、1-イミノアルキル、1-
イミノアリール、アミノカルボニル、1-ヒドラジノアルキル、1-ヒドラジノアリ
ール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アンモニウム又はア
ミノアルキルで単置換されたメチルで有り得ず； R4は、n-アルキル、シクロプロピル又は2-プロピルブチルで有り得ず； R4は、-(CH2)3-OAr 又は-CH(OH)CH3で有り得ず； R4は、アリールアミノ、メチルアミノ、イソブチルアミノ、ブチルアミノ、3-ヒ
ドロキシプロピルアミノ、ジメチルアミノ、[1- メチル-1-(4-ブロモフェニル)
エチル] アミノ、( メチル)(プロパルギル) アミノ、( イソプロピル)(プロパル
ギル) アミノ、ジ(n- ブチル) アミノ、ジベンジルアミノ又は( ベンジル)(n-ブ
チル) アミノで有り得ない； 更に条件として、 X が酸素であり、R1が水素であり、且つR2及びR3がトリフルオロメチルである場
合には、 R4は、ヘテロシクリルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、ヘテロアリールオキシ、アンモニウム、アシ
ル、1-オキシモアルキル、ヘテロシクリル又は1-イミノアルキルで単置換された
メチルで有り得ず； R4は、2-プロピルブチル又はシクロプロピルで有り得ず； R4は、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、(1- フェニル) エチルアミノ
、4-クロロベンジルアミノ、2-クロロベンジルアミノ、2-(4- クロロフェニル)
エチルアミノ、3,4-ジクロロベンジルアミノ、(3,4- ジクロロベンジル)(メチル
) アミノ、(2- エチルヘキシ-1- イル) アミノ、イソプロピルアミノ、プロピル
アミノ、ブチルアミノ又は4-メチル-1- ピペラジニルで有り得ない； 更に条件として、 X が硫黄であり、R1が水素であり、且つR2及びR3がトリフルオロメチルである場
合には、 R4は、ベンジルアミノ、3,4-ジメチルベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミ
ノ、3,4-ジクロロベンジルアミノ、(2- ヒドロキシ-1- メチル-2- フェニルエチ
ル)(メチル) アミノ、イソプロピルアミノ、n-プロピルアミノ、n-ペンチルアミ
ノ、4-クロロベンジルアミノ、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-メチル-1-
ピペラジニル、2,6-ジメチル-4- チオモルホリニル、4-(2- ヒドロキシエチル)
ピペラジン-1- イル、4-フェニルピペラジン-1- イル、4-ベンジルピペラジン-1
- イル又は4-エトキシカルボニルピペラジン-1- イルで有り得ない； 更に条件として、 R1がクロロであり、R2が水素であり、且つR3がトリフルオロメチルである場合に
は、 R4は、置換又は未置換のアリール若しくはヘテロアリール若しくはヘテロシクリ
ルで有り得ず； R4は、未置換のメチル、あるいは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ
、アミノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アシル、1-イミノアルキル、1-イミノア
リール、アミノカルボニル、1-ヒドラジノアルキル、1-ヒドラジノアリール、ア
ルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アンモニウム又はアミノアル
キルで置換されたメチルで有り得ず； R4は、未置換のn-アルキル、シクロプロピル、イソプロピル、イソブチル、ベン
ジル、2-エチルプロピル又は2-プロピルブチルで有り得ず； R4は、ジイソプロピルアミノ、2,6-ジメチルピペリジン-1- イル、メチルアミノ
、ジメチルアミノ、(1,1- ジメチルプロパルギル) アミノ、エチルアミノ、ブチ
ルアミノ、(2- ヒドロキシプロピ-1- イル) アミノ又は1-アダマンチルアミノで
有り得ない。3. A compound of general formula I, or a pharmaceutically suitable salt thereof: Wherein R 1 is hydrogen, trifluoromethyl or halogen; R 2 is hydrogen, trifluoromethyl or halogen; R 3 is trifluoromethyl or halogen; R 4 is optionally C 3-8 -cycloalkyl- or aryloxy-substituted linear or branched alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl; or
Aryl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Alternatively, heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or R 4 is YR 5 ; , -O- or -N (R 6 )-; R 5 is optionally C 3-8 -cycloalkyl, imidazolyl, methoxyphenyl or 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine -5-yl substituted straight or branched chain alkyl, C 2-6 -alkenyl or C 2-6 -alkynyl; or aryl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano, benzyl or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; R 6 is hydrogen; or optionally C Linear or branched alkyl substituted with 3-8 -cycloalkyl;
Or aryl, optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or heterocyclyl optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or aryloxy optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl; or R 5 and R 6 are combined to form 3 A 8-membered ring, said ring optionally being linear or branched alkyl or pyrrolidinylcarbonylmethyl; or aryl, optionally substituted with halogen, cyano or trifluoromethyl;
Or furoyl, benzoyl, acetyl, hydroxy, aminocarbonyl; or
Substituted with piperidinyl; or R 5 and R 6 join to form a saturated or unsaturated isoquinoline ring optionally substituted with methoxy or dimethoxybenzyl; X is O or S There is a condition; however, R 1 and R 2 are not both hydrogen at the same time; and further condition is that when R 2 is hydrogen and R 1 and R 3 are chloro, R 4 is substituted or It cannot be unsubstituted aryl or heteroaryl or heterocyclyl; R 4 is unsubstituted methyl or aryl, aryloxy, alkylamino, arylamino, halogen, heterocyclyl, acyl, 1-iminoalkyl, 1-
Cannot be methyl monosubstituted with iminoaryl, aminocarbonyl, 1-hydrazinoalkyl, 1-hydrazinoaryl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, ammonium or aminoalkyl; R 4 cannot be n-alkyl; R 4 is - (CH 2) not impossible in 3 -OAr; R 4 is 2,6-dimethyl-piperidin-1-yl, methylamino, butylamino, benzylamino, arylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropyl Amino, dibenzylamino, (methyl) (propargyl) amino, (1-phenylcyclohex-1-yl) methylamino, 4-heteroarylpiperazin-1-yl, (6-methylpyridin-2-yl) methylamino , (4-pyridinylmethyl) (methyl) amino, or 2,5-dimethyl-l- impossible in yl; still condition, R 2 is hydrogen der , And if R 1 and R 3 is trifluoromethyl, R 4 is methyl, pyridyl, ethyl, impossible in n- propyl or 2-propyl butyl; as further conditions, R 1 is hydrogen, And when R 2 and R 3 are chloro, then R 4 cannot be substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl or heterocyclyl; R 4 is unsubstituted methyl or aryl, aryloxy, alkyl Amino, arylamino, halogen, heterocyclyl, acyl, 1-iminoalkyl, 1-
Cannot be iminoaryl, aminocarbonyl, 1-hydrazinoalkyl, 1-hydrazinoaryl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, ammonium or methyl monosubstituted with aminoalkyl; R 4 is n-alkyl, cyclopropyl or 2-propylbutyl cannot be; R 4 cannot be-(CH 2 ) 3 -OAr or -CH (OH) CH 3 ; R 4 is arylamino, methylamino, isobutylamino, butylamino, 3- Hydroxypropylamino, dimethylamino, [1-methyl-1- (4-bromophenyl)
Ethyl] amino, (methyl) (propargyl) amino, (isopropyl) (propargyl) amino, di (n-butyl) amino, dibenzylamino or (benzyl) (n-butyl) amino; Is oxygen, R 1 is hydrogen, and R 2 and R 3 are trifluoromethyl, then R 4 cannot be heterocyclyl; R 4 is unsubstituted methyl or heteroaryl. oxy, ammonium, acyl, not impossible with 1-oxy mode alkyl, heterocyclyl or 1-monosubstituted methyl in iminoalkyl; R 4 is not impossible in 2-propyl butyl or cyclopropyl; R 4 is, benzylamino, 2-phenylethylamino, (1-phenyl) ethylamino, 4-chlorobenzylamino, 2-chlorobenzylamino, 2- (4-chlorophenyl)
Ethylamino, 3,4-dichlorobenzylamino, (3,4-dichlorobenzyl) (methyl
) Amino, (2-ethylhex-1-yl) amino, isopropylamino, propylamino, butylamino or 4-methyl-1-piperazinyl cannot be present; further proviso that X is sulfur and R 1 is hydrogen , And when R 2 and R 3 are trifluoromethyl, R 4 is benzylamino, 3,4-dimethylbenzylamino, 4-methoxybenzylamino, 3,4-dichlorobenzylamino, (2-hydroxy) -1-Methyl-2-phenylethyl) (methyl) amino, isopropylamino, n-propylamino, n-pentylamino, 4-chlorobenzylamino, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-methyl-1-
Piperazinyl, 2,6-dimethyl-4-thiomorpholinyl, 4- (2-hydroxyethyl)
Piperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, 4-benzylpiperazine-1
-Yl or 4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl; further proviso that when R 1 is chloro, R 2 is hydrogen and R 3 is trifluoromethyl, then R 4 is R 4 is unsubstituted methyl or aryl, heteroaryl, aryloxy, amino, halogen, heterocyclyl, acyl, 1-iminoalkyl, 1-, may not be substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl or heterocyclyl. Cannot be methyl substituted with iminoaryl, aminocarbonyl, 1-hydrazinoalkyl, 1-hydrazinoaryl, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, ammonium or aminoalkyl; R 4 is unsubstituted n-alkyl, cyclo Propyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, 2-ethylpropyl or 2-propyl Not impossible chill; R 4 is diisopropylamino, 2,6-dimethyl-piperidin-1-yl, methylamino, dimethylamino, (1,1-dimethyl propargyl) amino, ethylamino, butylamino, (2-hydroxypropyl -1-yl) cannot be amino or 1-adamantylamino. 【請求項４】 R1が水素であり、且つR2及びR3がトリフルオロメチルである
、請求項１、２又は３の化合物。4. A compound according to claim 1, 2 or 3 wherein R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are trifluoromethyl. 【請求項５】 R1が水素であり、且つR2及びR3がクロロである、請求項１、
２又は３の化合物。5. R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are chloro.
2 or 3 compounds. 【請求項６】 R1が水素であり、且つR2及びR3がフルオロである、請求項１
、２又は３の化合物。6. R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are fluoro.
2 or 3 compounds. 【請求項７】 R2が水素であり、且つR1及びR3がフルオロである、請求項１
、２又は３の化合物。7. R 1 is hydrogen and R 1 and R 3 are fluoro.
2 or 3 compounds. 【請求項８】 R2が水素であり、R1がクロロであり、且つR3がトリフルオロ
メチルである、請求項１、２又は３の化合物。8. A compound according to claim 1, 2 or 3 wherein R 2 is hydrogen, R 1 is chloro and R 3 is trifluoromethyl. 【請求項９】 X がO であり、且つR4が-NH-R5であり、ただしR5が、場合に
よってC3-8- シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリー
ルオキシで置換された低級の直鎖状又は分鎖状のアルキル、及び場合によってハ
ロゲン又はトリフルオロメチルで置換されたアリールである、上記請求項のいず
れかの化合物。9. X is O and R 4 is --NH--R 5 , wherein R 5 is optionally substituted with C 3-8 -cycloalkyl, halogen, hydroxy, heterocyclyl, aryloxy. A compound according to any of the preceding claims, which is a lower straight or branched chain alkyl, and aryl optionally substituted with halogen or trifluoromethyl. 【請求項１０】 X がS であり、且つR4が-NH-R5であり、ただしR5が、場合
によってC3-8- シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリ
ールオキシで置換された低級の直鎖状又は分鎖状のアルキル、及び場合によって
ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されたアリールである、上記請求項のい
ずれかの化合物。10. X is S and R 4 is --NH--R 5 , wherein R 5 is optionally substituted with C 3-8 -cycloalkyl, halogen, hydroxy, heterocyclyl, aryloxy. A compound according to any of the preceding claims, which is a lower straight or branched chain alkyl, and aryl optionally substituted with halogen or trifluoromethyl. 【請求項１１】 X がO であり、且つR4が、場合によってC3-8- シクロアル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アリールオキシで置換された低
級の直鎖状又は分鎖状のアルキル、及び場合によってハロゲン又はトリフルオロ
メチルで置換されたアリールである、上記請求項のいずれかの化合物。11. A lower straight chain or branched chain alkyl, wherein X is O and R 4 is optionally substituted with C 3-8 -cycloalkyl, halogen, hydroxy, heterocyclyl, aryloxy, And a compound optionally according to any of the preceding claims, which is aryl substituted with halogen or trifluoromethyl. 【請求項１２】 X がS であり、且つR4がN-R5であり、ただしR5が、シクロ
ヘキシルで置換されたアルキルである、請求項の化合物。12. The compound of claim, wherein X is S and R 4 is NR 5 , where R 5 is cyclohexyl-substituted alkyl. 【請求項１３】 X がO であり、且つR4が、アルキル、クロロで置換された
フェニル、又はO-R5であり、ただしR5がフェニルである、請求項４の化合物。13. The compound of claim 4, wherein X is O and R 4 is alkyl, chloro-substituted phenyl, or OR 5 , where R 5 is phenyl. 【請求項１４】 下記群中から選択された化合物： 1-[3,5- ビス-(トリフルオロメチル) フェニル]-3-(2,4- ジクロロベンジル) ウ
レア、 1-シクロヘキシルメチル-3-(3,5-ジクロロフェニル) チオウレア、 1-シクロヘキシルメチル-3-(3,5-ジフルオロフェニル) チオウレア、 1-シクロヘキシルメチル-3-(2,5-ジフルオロフェニル) チオウレア、 (R)-1-(1- シクロヘキシルエチル)-3-(3,5- ジフルオロフェニル) チオウレア、
ヘプタン酸(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル) アミド、 N-(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル)-2-フェノキシプロピオンアミド
、 1-(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル)-3-(4- クロロフェニル) ウレア
、 N-(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニル)-3-フェニルアクリルアミド、 2-フェニルシクロプロパンカルボン酸(3,5- ビス( トリフルオロメチル) フェニ
ル)-アミド。14. A compound selected from the following group: 1- [3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] -3- (2,4-dichlorobenzyl) urea, 1-cyclohexylmethyl-3- (3,5-Dichlorophenyl) thiourea, 1-cyclohexylmethyl-3- (3,5-difluorophenyl) thiourea, 1-cyclohexylmethyl-3- (2,5-difluorophenyl) thiourea, (R) -1- ( 1-cyclohexylethyl) -3- (3,5-difluorophenyl) thiourea,
Heptanoic acid (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) amide, N- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -2-phenoxypropionamide, 1- (3,5-bis (trifluoro Methyl) phenyl) -3- (4-chlorophenyl) urea, N- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3-phenylacrylamide, 2-phenylcyclopropanecarboxylic acid (3,5-bis (tri Fluoromethyl) phenyl) -amide. 【請求項１５】 下記群中から選択された式Ｉの化合物： 【化４】 No R1 R2 R3 R4 Ｘ 1 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2CH3 Ｏ 2 H -CF3 -CF3 -NH- (シクロヘキシル) Ｏ 3 H -CF3 -CF3 -NH-C(CH3)3 Ｏ 4 H -CF3 -CF3 -NH-(4-C6H4Cl) Ｏ 5 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｏ 6 H -CF3 -CF3 -(3-C6H4CN) Ｏ 7 H -CF3 -CF3 -CH(O-Ph)CH3 Ｏ 8 H -CF3 -CF3 -(CH2)2CH3 Ｏ 9 H -CF3 -CF3 -(CH2)5CH3 Ｏ 10 H -CF3 -CF3 -C(CH3)3 Ｏ 11 H -CF3 -CF3 シクロプロピル Ｏ 12 H -CF3 -CF3 -CH(CH3)2 Ｏ 13 H -CF3 -CF3 -CH(Et)(n-ブチル) Ｏ 14 H -CF3 -CF3 -(CH2)2- (シクロペンチル) Ｏ 15 H -CF3 -CF3 -(CH2)2-Ph Ｏ 16 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｓ 17 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｓ 18 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｓ 19 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-C(CH3)3 Ｓ 20 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CF3 Ｓ 21 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CCH Ｓ 22 H -CF3 -CF3 -N[(CH2)2CH3]2 Ｓ 23 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｓ 24 H -CF3 -CF3 (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｓ 25 H -CF3 -CF3 -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｓ 26 H -CF3 -CF3 ピロリジン-1- イル Ｓ 27 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｓ ル) 28 H -CF3 -CF3 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｓ ン-2- イル 29 H -CF3 -CF3 (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｓ イル 30 H -CF3 -CF3 4-[(3-トリフルオロメチル) フェ Ｓ ニル] ピペラジン-1- イル 31 H -CF3 -CF3 アゼピン-1- イル Ｓ 32 H -CF3 -CF3 (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｓ イル 33 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-Ph Ｓ 34 H -CF3 -CF3 -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ ル) 35 H -CF3 -CF3 -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ ル) 36 H -CF3 -CF3 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 37 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 38 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｓ 39 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-OH Ｓ 40 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-OH Ｓ 41 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)4-OH Ｓ 42 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)6-OH Ｓ 43 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｓ 44 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｓ ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 45 H -CF3 -CF3 (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｓ ル 46 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｓ 47 H -CF3 -CF3 -N(Et)-(CH2)2-OH Ｓ 48 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-CH3 Ｓ 49 H -CF3 -CF3 -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｓ 50 H -CF3 -CF3 -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｓ 51 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｓ 52 H -CF3 -CF3 -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｓ 53 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｓ 54 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｓ 55 H -CF3 -CF3 [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｓ ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 56 H -CF3 -CF3 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｓ ルメチル) ピペラジン-1- イル 57 H -CF3 -CF3 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｓ イル 58 H -CF3 -CF3 -NH-CH（シクロプロピル)(4-C6H4 Ｓ -OCH3) 59 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｓ 60 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｓ 61 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｓ 62 H -CF3 -CF3 -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｓ イル) 63 H -CF3 -CF3 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｓ 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 64 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｓ -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 65 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｓ 66 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｓ 67 H -Cl -Cl -NH-CH(CH3)2 Ｓ 68 H -Cl -Cl -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｓ 69 H -Cl -Cl -NH-CH2-C(CH3)3 Ｓ 70 H -Cl -Cl -NH-CH2-CF3 Ｓ 71 H -Cl -Cl -NH-CH2-CCH Ｓ 72 H -Cl -Cl -N[(CH2)2CH3]2 Ｓ 73 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｓ 74 H -Cl -Cl (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｓ 75 H -Cl -Cl -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｓ 76 H -Cl -Cl ピロリジン-1- イル Ｓ 77 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｓ ル) 78 H -Cl -Cl 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｓ ン-2- イル 79 H -Cl -Cl (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｓ イル 80 H -Cl -Cl 4-[(3-トリフルオロメチル）フェ Ｓ ニル] ピペラジン-1- イル 81 H -Cl -Cl アゼピン-1- イル Ｓ 82 H -Cl -Cl (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｓ イル 83 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-Ph Ｓ 84 H -Cl -Cl -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ ル） 85 H -Cl -Cl -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ ル） 86 H -Cl -Cl 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 87 H -Cl -Cl 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 88 H -Cl -Cl 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｓ 89 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-OH Ｓ 90 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-OH Ｓ 91 H -Cl -Cl -NH-(CH2)4-OH Ｓ 92 H -Cl -Cl -NH-(CH2)6-OH Ｓ 93 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｓ 94 H -Cl -Cl -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｓ ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 95 H -Cl -Cl (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｓ ル 96 H -Cl -Cl -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｓ 97 H -Cl -Cl -N(Et)-(CH2)2-OH Ｓ 98 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-CH3 Ｓ 99 H -Cl -Cl -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｓ 100 H -Cl -Cl -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｓ 101 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｓ 102 H -Cl -Cl -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｓ 103 H -Cl -Cl -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｓ 104 H -Cl -Cl -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｓ 105 H -Cl -Cl [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｓ ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 106 H -Cl -Cl 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｓ ルメチル) ピペラジン-1- イル 107 H -Cl -Cl 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｓ イル 108 H -Cl -Cl -NH-CH (シクロプロピル)(4-C6H4 Ｓ -OCH3) 109 H -Cl -Cl -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｓ 110 H -Cl -Cl -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｓ 111 H -Cl -Cl -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｓ 112 H -Cl -Cl -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｓ イル) 113 H -Cl -Cl 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｓ 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 114 H -Cl -Cl -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｓ -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 115 H -Cl -Cl -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｓ 116 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｏ 117 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｏ 118 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｏ 119 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-C(CH3)3 Ｏ 120 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CF3 Ｏ 121 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-CCH Ｏ 122 H -CF3 -CF3 -N[(CH2)2CH3]2 Ｏ 123 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｏ 124 H -CF3 -CF3 (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｏ 125 H -CF3 -CF3 -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｏ 126 H -CF3 -CF3 ピロリジン-1- イル Ｏ 127 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｏ ル) 128 H -CF3 -CF3 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｏ ン-2- イル 129 H -CF3 -CF3 (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｏ イル 130 H -CF3 -CF3 4-[(3-トリフルオロメチル）フェ Ｏ ニル] ピペラジン-1- イル 131 H -CF3 -CF3 アゼピン-1- イル Ｏ 132 H -CF3 -CF3 (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｏ イル 133 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-Ph Ｏ 134 H -CF3 -CF3 -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｏ ル） 135 H -CF3 -CF3 -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｏ ル） 136 H -CF3 -CF3 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｏ 137 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｏ 138 H -CF3 -CF3 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｏ 139 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-OH Ｏ 140 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-OH Ｏ 141 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)4-OH Ｏ 142 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)6-OH Ｏ 143 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｏ 144 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｏ ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 145 H -CF3 -CF3 (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｏ ル 146 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｏ 147 H -CF3 -CF3 -N(Et)-(CH2)2-OH Ｏ 148 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-CH3 Ｏ 149 H -CF3 -CF3 -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｏ 150 H -CF3 -CF3 -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｏ 151 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｏ 152 H -CF3 -CF3 -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｏ 153 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｏ 154 H -CF3 -CF3 -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｏ 155 H -CF3 -CF3 [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｏ ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 156 H -CF3 -CF3 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｏ ルメチル) ピペラジン-1- イル 157 H -CF3 -CF3 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｏ イル 158 H -CF3 -CF3 -NH-CH (シクロプロピル)(4-C6H4 Ｏ -OCH3) 159 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｏ 160 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｏ 161 H -CF3 -CF3 -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｏ 162 H -CF3 -CF3 -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｏ イル) 163 H -CF3 -CF3 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｏ 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 164 H -CF3 -CF3 -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｏ -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 165 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｏ 166 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-CH(CH3)2 Ｓ 167 -Cl H -CF3 -NH-CH(CH3)2 Ｓ 168 -Cl H -CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2 Ｓ 169 -Cl H -CF3 -NH-CH2-C(CH3)3 Ｓ 170 -Cl H -CF3 -NH-CH2-CF3 Ｓ 171 -Cl H -CF3 -NH-CH2-CCH Ｓ 172 -Cl H -CF3 -N[(CH2)2CH3]2 Ｓ 173 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(4-C6H4Cl) Ｓ 174 -Cl H -CF3 (4- メチル) ピペリジン-1- イル Ｓ 175 -Cl H -CF3 -N[CH2-CH(CH3)2]2 Ｓ 176 -Cl H -CF3 ピロリジン-1- イル Ｓ 177 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-(イミダゾール-1- イ Ｓ ル) 178 -Cl H -CF3 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ Ｓ ン-2- イル 179 -Cl H -CF3 (2,6- ジメチル) モルホリン-4- Ｓ イル 180 -Cl H -CF3 4-[(3-トリフルオロメチル）フェ Ｓ ニル] ピペラジン-1- イル 181 -Cl H -CF3 アゼピン-1- イル Ｓ 182 -Cl H -CF3 (4- ベンゾイル) ピペリジン-1- Ｓ イル 183 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-Ph Ｓ 184 -Cl H -CF3 -NH-(4- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ ル） 185 -Cl H -CF3 -NH-(3- ヒドロキシシクロヘキシ Ｓ ル） 186 -Cl H -CF3 4-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 187 -Cl H -CF3 3-ヒドロキシピペリジン-1- イル Ｓ 188 -Cl H -CF3 3-ヒドロキシピロリジン-1- イル Ｓ 189 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-OH Ｓ 190 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-OH Ｓ 191 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)4-OH Ｓ 192 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)6-OH Ｓ 193 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(モルホリン-4- イル) Ｓ 194 -Cl H -CF3 -NH-CH2-(1,3,3- トリメチル-5- Ｓ ヒドロキシ-1- シクロヘキシル 195 -Cl H -CF3 (4- アセチル）ピペラジン-1- イ Ｓ ル 196 -Cl H -CF3 -NH-CH2-(2-C6H4Cl) Ｓ 197 -Cl H -CF3 -N(Et)-(CH2)2-OH Ｓ 198 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-CH3 Ｓ 199 -Cl H -CF3 -NH-C(CH3)2-CH2-OH Ｓ 200 -Cl H -CF3 -NH-CH2- (シクロヘキシル) Ｓ 201 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(4-ピリジル) Ｓ 202 -Cl H -CF3 -N(Et)-CH2-(4-ピリジル) Ｓ 203 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)3-NH-(2- ピリジル) Ｓ 204 -Cl H -CF3 -NH-(CH2)2-(2-ピリジル) Ｓ 205 -Cl H -CF3 [4-(ピペリジン-1- イル)-4-アミ Ｓ ノカルボニル] ピペリジン-1- イ ル 206 -Cl H -CF3 4- (ピロリジン-1- イルカルボニ Ｓ ルメチル) ピペラジン-1- イル 207 -Cl H -CF3 4-(2- フロイル) ピペラジン-1- Ｓ イル 208 -Cl H -CF3 -NH-CH（シクロプロピル)(4-C6H4 Ｓ -OCH3) 209 -Cl H -CF3 -N(CH3)-CH2-CH(OH)-(4-C6H4-OH) Ｓ 210 -Cl H -CF3 -NH-CH(CH2-OH)-Ph Ｓ 211 -Cl H -CF3 -NH-CH(CH3)-CH(OH)-Ph Ｓ 212 -Cl H -CF3 -NH-(1- ベンジルピペリジン-4- Ｓ イル) 213 -Cl H -CF3 1-(3,4- ジメトキシベンジル)-6, Ｓ 7-ジメトキシ-1,2,3,4- テトラヒ ドロイソキノリン-2- イル 214 -Cl H -CF3 -N(CH3)-(CH2)3-(10,11-ジヒドロ Ｓ -5H-ジベンゾ[b,f] アゼピン-5- イル) 215 -Cl H -CF3 -NH-CH2-(3- ピリジル) Ｓ 216 H -CF3 -CF3 -NH-CH2-(2,4-C6H3Cl2) Ｏ15. A compound of formula I selected from the following group: No R 1 R 2 R 3 R 4 X 1 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 CH 3 O 2 H -CF 3 -CF 3 -NH- (cyclohexyl) O 3 H -CF 3- CF 3 -NH-C (CH 3 ) 3 O 4 H -CF 3 -CF 3 -NH- (4-C 6 H 4 Cl) O 5 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3) 2 O 6 H -CF 3 -CF 3- (3-C 6 H 4 CN) O 7 H -CF 3 -CF 3 -CH (O-Ph) CH 3 O 8 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 2 CH 3 O 9 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 5 CH 3 O 10 H -CF 3 -CF 3 -C (CH 3 ) 3 O 11 H -CF 3 -CF 3 cyclopropyl O 12 H -CF 3 -CF 3 -CH (CH 3) 2 O 13 H -CF 3 -CF 3 -CH (Et) (n- butyl) O 14 H -CF 3 -CF 3 - (CH 2) 2 - ( Cyclopentyl) O 15 H -CF 3 -CF 3- (CH 2 ) 2 -Ph O 16 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 -CH (CH 3 ) 2 S 17 H -CF 3- CF 3 -NH-CH (CH 3 ) 2 S 18 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CH (CH 3) 2 S 19 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 3 S 20 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CF 3 S 21 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CCH S 22 H -CF 3 -CF 3 -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 S 23 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) S 24 H -CF 3 -CF 3 (4-methyl) piperidine- 1- Ill S 25 H -CF 3 -CF 3 -N [CH 2 -CH (CH 3) 2] 2 S 26 H -CF 3 -CF 3 -pyrrolidin-1-yl S 27 H -CF 3 -CF 3 -NH- ( CH 2 ) 3- (imidazol-1-yl) 28 H -CF 3 -CF 3 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin S-2-yl 29 H -CF 3 -CF 3 (2 , 6-Dimethyl) morpholine-4-Syl 30 H -CF 3 -CF 3 4-[(3-trifluoromethyl) phen S nyl] piperazin-1-yl 31 H -CF 3 -CF 3 Azepine-1- Yl S 32 H -CF 3 -CF 3 (4-benzoyl) piperidine-1- syl 33 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -Ph S 34 H -CF 3 -CF 3 -NH - (4-hydroxy-cyclohexylene S Le) 35 H -CF 3 -CF 3 -NH- (3- hydroxy-cyclohexylene S Le) 36 H -CF 3 -CF 3 4- hydroxy-piperidin-1-yl S 37 H - CF 3 -CF 3 3-Hydroxypiperidin-1-yl S 38 H -CF 3 -CF 3 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl S 39 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 -OH S 40 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -OH S 41 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 4 -OH S 42 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 6 -OH S 43 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (morpholin-4-yl) S 44 H -CF 3- CF 3 -NH-CH 2- (1,3,3-trimethyl-5-S hydroxy-1-cyclohexyl 45 H -CF 3 -CF 3 (4-acetyl) piperazine-1-yl S 46 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (2-C 6 H 4 Cl) S 47 H -CF 3 -CF 3 -N (Et)-(CH 2 ) 2 -OH S 48 H -CF 3 -CF 3- NH- (CH 2) 3 -CH 3 S 49 H -CF 3 -CF 3 -NH-C (CH 3) 2 -CH 2 -OH S 50 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 - ( cyclohexyl ) S 51 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl) S 52 H -CF 3 -CF 3 -N (Et) -CH 2- (4-pyridyl) S 53 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -NH- (2- pyridyl) S 54 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - (2- pyridyl) S 55 H -CF 3- CF 3 [4- (Piperidin-1-yl) -4-amiS nocarbonyl] piperidin-1-yl 56 H -CF 3 -CF 3 4- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl S-methyl) piperazine-1 -Ill 57 H -CF 3 -CF 3 4- (2-Furoyl) piperazine-1-S Ill 58 H -C F 3 -CF 3 -NH-CH (cyclopropyl) (4-C 6 H 4 S -OCH 3) 59 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3) -CH 2 -CH (OH) - (4 -C 6 H 4 -OH) S 60 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph S 61 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH ) -Ph S 62 H -CF 3 -CF 3 -NH- (1-benzylpiperidine-4-Syl) 63 H -CF 3 -CF 3 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, S 7- Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl 64 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro S -5 H-dibenzo [ b, f] Azepin-5-yl) 65 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (3-pyridyl) S 66 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- CH (CH 3 ). 2 S 67 H -Cl -Cl -NH-CH (CH 3 ) 2 S 68 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -CH (CH 3 ) 2 S 69 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -C (CH 3) 3 S 70 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -CF 3 S 71 H -Cl -Cl -NH-CH 2 -CCH S 72 H -Cl -Cl -N [(CH 2) 2 CH 3 ] 2 S 73 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) S 74 H -Cl -Cl (4-methyl) piperidin-1-yl S 75 H -Cl -Cl -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 S 76 H -Cl -Cl Pyrrolidi -1-yl S 77 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 3- (imidazol-1-yl S) 78 H -Cl -Cl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin S -2-yl 79 H -Cl -Cl (2,6-dimethyl) morpholine-4-S yl 80 H -Cl -Cl 4-[(3-trifluoromethyl) phene S nyl] piperazin-1-yl 81 H -Cl -Cl Azepin-1-yl S 82 H -Cl -Cl (4-benzoyl) piperidine-1-Syl 83 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 3 -Ph S 84 H -Cl -Cl -NH- (4-hydroxycyclohexyl Sul) 85 H -Cl -Cl -NH- (3-Hydroxycyclohexyl Sul) 86 H -Cl -Cl 4-Hydroxypiperidin-1-yl S 87 H -Cl- Cl 3-Hydroxypiperidin-1-yl S 88 H -Cl -Cl 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl S 89 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2 -OH S 90 H -Cl -Cl -NH - (CH 2) 3 -OH S 91 H -Cl -Cl -NH- (CH 2) 4 -OH S 92 H -Cl -Cl -NH- (CH 2) 6 -OH S 93 H -Cl -Cl - NH- (CH 2 ) 2- (morpholin-4-yl) S 94 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (1,3,3-tri Methyl-5-S hydroxy-1-cyclohexyl 95 H -Cl -Cl (4-acetyl) piperazine-1-yl Sul 96 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (2-C 6 H 4 Cl) S 97 H -Cl -Cl -N (Et)-(CH 2 ) 2 -OH S 98 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 3 -CH 3 S 99 H -Cl -Cl -NH-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -OH S 100 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (cyclohexyl) S 101 H -Cl -Cl -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl) S 102 H -Cl -Cl -N (Et) -CH 2 - (4- pyridyl) S 103 H -Cl -Cl -NH- ( CH 2) 3 -NH- (2- pyridyl) S 104 H -Cl -Cl -NH- ( CH 2) 2 - (2- pyridyl) S 105 H -Cl -Cl [4- ( piperidin-1-yl) -4-amino S Roh carbonyl] piperidine-1-y le 106 H -Cl -Cl 4- ( Pyrrolidin-1-ylcarbonyl S-methyl) piperazin-1-yl 107 H -Cl -Cl 4- (2-Furoyl) piperazine-1-S yl 108 H -Cl -Cl -NH-CH (cyclopropyl) (4-C 6 H 4 S -OCH 3 ) 109 H -Cl -Cl -N (CH 3 ) -CH 2 -CH (OH)-(4-C 6 H 4 -OH) S 110 H -Cl -Cl -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph S 111 H -Cl -Cl -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH) -P h S 112 H -Cl -Cl -NH- (1-benzylpiperidine-4-Syl) 113 H -Cl -Cl 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, S 7-dimethoxy-1,2, 3,4-Tetrahydrisoquinolin-2-yl 114 H -Cl -Cl -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro S -5 H-dibenzo [b, f] azepine-5- 115 H -Cl -Cl -NH-CH 2- (3-pyridyl) S 116 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- CH (CH 3 ) 2 O 117 H -CF 3- CF 3 -NH-CH (CH 3 ) 2 O 118 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CH (CH 3 ) 2 O 119 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 3 O 120 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CF 3 O 121 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 -CCH O 122 H -CF 3 -CF 3 -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 O 123 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) O 124 H -CF 3 -CF 3 (4-methyl) piperidine- 1-yl O 125 H -CF 3 -CF 3 -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 O 126 H -CF 3 -CF 3 pyrrolidin-1-yl O 127 H -CF 3 -CF 3- NH- (CH 2 ) 3- (imidazol-1-yl) 128 H -CF 3 -CF 3 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinone-2-yl 129 H -CF 3 -CF 3 (2,6-dimethyl) morpholin-4-Oyl 130 H -CF 3 -CF 3 4-[(3-trifluoromethyl) pheno-nyl] piperazin-1-yl 131 H -CF 3 -CF 3 azepin-1-yl O 132 H -CF 3 -CF 3 ( 4- benzoyl) piperidin-1-O-yl 133 H -CF 3 -CF 3 -NH- ( CH 2) 3 -Ph O 134 H -CF 3 -CF 3 -NH- (4-hydroxycyclohexyl) 135 H -CF 3 -CF 3 -NH- (3-hydroxycyclohexyl) 136 H -CF 3 -CF 3 4- Hydroxypiperidin-1-yl O 137 H -CF 3 -CF 3 3-Hydroxypiperidin-1-yl O 138 H -CF 3 -CF 3 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl O 139 H -CF 3 -CF 3- NH- (CH 2 ) 2 -OH O 140 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -OH O 141 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 4 -OH O 142 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 6 -OH O 143 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - ( morpholin-4-yl) O 144 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (1,3,3-trimethyl-5-O hydroxy-1-cyclohexyl 145 H -CF 3 -CF 3 (4- (Acetyl) piperazine-1-yl 146 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (2-C 6 H 4 Cl) O 147 H -CF 3 -CF 3 -N (Et)-(CH 2 ) 2 -OH O 148 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3 -CH 3 O 149 H -CF 3 -CF 3 -NH-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -OH O 150 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2 - ( cyclohexyl) O 151 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - (4- pyridyl) O 152 H -CF 3 -CF 3 -N ( Et) -CH 2 - (4- pyridyl) O 153 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 3 -NH- (2- pyridyl) O 154 H -CF 3 -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - (2-pyridyl) O 155 H -CF 3 -CF 3 [4- ( piperidin-1-yl) -4-amino O Roh carbonyl] piperidine-1-y le 156 H -CF 3 -CF 3 4- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl olmethyl) piperazin-1-yl 157 H -CF 3 -CF 3 4- (2-Furoyl) piperazine-1-Oyl 158 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH ( cyclopropyl) (4-C 6 H 4 O -OCH 3) 159 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3) -CH 2 -CH (OH) - (4-C 6 H 4 -OH) O 160 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph O 161 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) -CH (OH) -Ph O 16 2 H -CF 3 -CF 3 -NH- (1-benzylpiperidin-4-Oyl) 163 H -CF 3 -CF 3 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, O 7-dimethoxy-1, 2,3,4-Tetrahydrisoquinolin-2-yl 164 H -CF 3 -CF 3 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3- (10,11-dihydro O -5 H-dibenzo [b, f] Azepin-5-yl) 165 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (3-pyridyl) O 166 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- CH (CH 3 ) 2 S 167 -Cl H -CF 3 -NH-CH (CH 3 ) 2 S 168 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -CH (CH 3 ) 2 S 169 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -C (CH 3 ) 3 S 170 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -CF 3 S 171 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 -CCH S 172 -Cl H -CF 3 -N [(CH 2 ) 2 CH 3 ] 2 S 173 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-C 6 H 4 Cl) S 174 -Cl H -CF 3 (4-methyl) piperidin-1-yl S 175 -Cl H -CF 3 -N [CH 2 -CH (CH 3 ) 2 ] 2 S 176 -Cl H -CF 3 pyrrolidin-1-yl S 177 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- (Imidazole-1-isul) 178 -Cl H -CF 3 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin S n-2-yl 179 -Cl H -CF 3 (2 , 6-Dimethyl) morpholine-4-S yl 180 -Cl H -CF 3 4-[(3-trifluoromethyl) phen s nyl] piperazin-1-yl 181 -Cl H -CF 3 azepin-1-yl S 182 -Cl H -CF 3 (4-benzoyl) piperidine-1-Syl 183 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 3- Ph S 184 -Cl H -CF 3 -NH- (4-hydroxy Cyclohexyl S) 185 -Cl H -CF 3 -NH- (3-Hydroxycyclohexyl Sul) 186 -Cl H -CF 3 4-Hydroxypiperidin-1-yl S 187 -Cl H -CF 3 3-Hydroxy Piperidin-1-yl S 188 -Cl H -CF 3 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl S 189 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2 -OH S 190 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 3 -OH S 191 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 4 -OH S 192 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 6 -OH S 193 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - ( morpholin-4-yl) S 194 -Cl H -CF 3 -NH -CH 2 - (1,3,3- trimethyl-5-S-hydroxy-1-cyclohexyl 195 - Cl H -CF 3 (4-acetyl) piperazine-1-isul 196 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 - (2-C 6 H 4 Cl) S 197 -Cl H -CF 3 -N (Et) - (CH 2) 2 -OH S 198 -Cl H -CF 3 -NH - (CH 2) 3 -CH 3 S 199 -Cl H -CF 3 -NH-C (CH 3) 2 -CH 2 -OH S 200 -Cl H -CF 3 -NH-CH 2 - ( cyclohexyl) S 201 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2 ) 2- (4-pyridyl) S 202 -Cl H -CF 3 -N (Et) -CH 2- (4-pyridyl) S 203 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 3 -NH- ( 2- pyridyl) S 204 -Cl H -CF 3 -NH- (CH 2) 2 - (2- pyridyl) S 205 -Cl H -CF 3 [ 4- ( Piperidin-1-yl) -4-amiS nocarbonyl] piperidin-1-yl 206 -Cl H -CF 3 4- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl S-methyl) piperazin-1-yl 207 -Cl H -CF 3 4- (2-Furoyl) piperazine-1-Syl 208-Cl H -CF 3 -NH-CH (cyclopropyl) (4-C 6 H 4 S -OCH 3 ) 209 -Cl H -CF 3 -N ( CH 3) -CH 2 -CH (OH ) - (4-C 6 H 4 -OH) S 210 -Cl H -CF 3 -NH-CH (CH 2 -OH) -Ph S 211 -Cl H -CF 3 -NH-CH (CH 3) -CH (OH) -Ph S 212 -Cl H -CF 3 -NH- (1- benzyl-piperidin-4-S-yl) 213 -Cl H -CF 3 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -6, S 7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl 214 -Cl H -CF 3 -N (CH 3 )-(CH 2 ) 3 - (10,11-dihydro-S-5H-dibenzo [b, f] azepin-5-yl) 215 -Cl H -CF 3 -NH- CH 2 - (3- pyridyl) S 216 H -CF 3 -CF 3 -NH-CH 2- (2,4-C 6 H 3 Cl 2 ) O 【請求項１６】 カリウムチャネル開口剤として機能する、上記請求項のい
ずれかの化合物。16. A compound according to any of the preceding claims which functions as a potassium channel opener. 【請求項１７】 請求項１又は２の化合物、又はそれの医薬に適合する酸若
しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ混合物を
含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体を、１種類以上の医薬に適
合する担体又は希釈剤と共に含んでいる、医薬組成物。17. The compound according to claim 1 or 2, or a salt thereof with a pharmaceutically compatible acid or base, or any optical isomer thereof, or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, or any thereof. A pharmaceutical composition comprising the tautomer of ## STR1 ## together with one or more pharmaceutically compatible carriers or diluents. 【請求項１８】 請求項１又は２の化合物、又はそれの医薬に適合する酸若
しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ混合物を
含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体を、１種類以上の医薬に適
合する担体又は希釈剤と共に含んでいる、糖尿病などの内分泌系の疾患を治療す
る際に用いるための医薬組成物。18. The compound according to claim 1 or 2, or a salt thereof with a pharmaceutically compatible acid or base, or any optical isomer thereof, or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, or any thereof. A pharmaceutical composition for use in treating an endocrine system disease such as diabetes, which comprises the tautomer of the above together with one or more pharmaceutically compatible carriers or diluents. 【請求項１９】 請求項１〜15のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合
する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ
混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体を、１種類以上の
医薬に適合する担体又は希釈剤と共に含んでいる、糖尿病などの内分泌系の疾患
を治療する際に用いるための医薬組成物。19. The compound according to any one of claims 1 to 15, or a salt thereof with a pharmaceutically compatible acid or base, or any optical isomer thereof, or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, , Or any tautomer thereof, together with one or more pharmaceutically compatible carriers or diluents for use in treating endocrine disorders such as diabetes. 【請求項２０】 経口投与単位形又は非経口投与単位形である、請求項17〜
19のいずれかの医薬組成物。20. An oral dosage unit form or a parenteral dosage unit form.
The pharmaceutical composition of any of 19. 【請求項２１】 前記化合物を、１日あたり約0.05〜1000mg、好ましくは約
0.1 〜500mg 、そして特には50〜200mg の範囲の用量で投与する、請求項17〜19
のいずれかの医薬組成物。21. The said compound is about 0.05-1000 mg per day, preferably about
20. Administering a dose in the range from 0.1 to 500 mg, and in particular 50 to 200 mg.
The pharmaceutical composition of any one of. 【請求項２２】 治療に用いるための、請求項１〜15のいずれかの化合物、
又はそれの医薬に適合する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異
性体、若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異
性体。22. A compound of any of claims 1-15 for use in therapy.
Or a salt thereof with a pharmaceutically compatible acid or base, or any optical isomer thereof, or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, or any tautomer thereof. 【請求項２３】 糖尿病などの内分泌系の疾患の治療又は予防に用いるため
の、請求項１〜15のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合する酸若しくは塩
基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ混合物を含む光学
異性体の混合物、又はその任意の互変異性体。23. The compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid or base, or any thereof for use in the treatment or prevention of diseases of the endocrine system such as diabetes. Or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, or any tautomer thereof. 【請求項２４】 請求項１〜15のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合
する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ
混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体の、薬物としての
使用。24. A compound according to any one of claims 1 to 15, or a salt thereof with a pharmaceutically compatible acid or base, or any optical isomer thereof, or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, Or the use of any tautomer thereof as a drug. 【請求項２５】 薬物を調製するための、請求項１〜15のいずれかの化合物
の使用。25. Use of a compound according to any of claims 1-15 for the preparation of a medicament. 【請求項２６】 糖尿病などの内分泌系の疾患を治療又は予防するための薬
物を調製するための、請求項１〜15のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合
する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ
混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体の使用。26. A compound according to any one of claims 1 to 15 for preparing a drug for treating or preventing an endocrine system disease such as diabetes, or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an acid or a base. Alternatively, use of any optical isomer thereof, or a mixture of optical isomers including a racemic mixture, or any tautomer thereof. 【請求項２７】 当該治療を必要とする対象において、糖尿病などの内分泌
系の疾患を治療又は予防する方法であって、その対象に、有効量の請求項１〜15
のいずれかの化合物を投与することを含んで成る方法。27. A method of treating or preventing an endocrine system disease such as diabetes in a subject in need of such treatment, wherein the subject is treated with an effective amount.
A method comprising administering a compound of any one of: 【請求項２８】 糖尿病などの内分泌系の疾患を治療又は予防する際に用い
る薬物を製造する方法であって、請求項１〜15のいずれかの式Ｉの化合物又はそ
れの医薬に適合する塩を、本草薬剤形にすることを含んで成る方法。28. A method for producing a drug for use in treating or preventing an endocrine system disease such as diabetes, wherein the compound of the formula I according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To a herbal drug form. 【請求項２９】 本明細書に記載された任意の新規な特徴、又はそれらの特
徴の組合せ。29. Any novel feature or combination of features described herein.
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