JP2003524144A - リード又は活性化合物の同定方法 - Google Patents

リード又は活性化合物の同定方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ライブラリからリード又は活性化合物を選択する方法に関する。より具体的には、本発明は、所望の標的に対して活性かつ選択性であるリード又は化合物を選択する方法を提供する。特に、本発明は、化合物のライブラリからリードを同定するための選抜法であって、（ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して、有効なヒットを得るステップと、（ｂ）ステップ（ａ）の有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択性のリードを得るステップとを含む方法を提供する。本発明は、たとえば、薬物発見プロセスに使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ライブラリからリード又は活性化合物を選択する方法に関する。よ
り具体的には、本発明は、所望の標的に対して活性かつ選択性であるリード又は
化合物を選択する方法に関する。本発明は、たとえば、薬物発見プロセスに使用
することができる。
【０００２】 薬物発見における現在の方法は、天然起源の、又は組み合わせ化学法によって
得られる多量の化合物の選抜を伴う。
【０００３】 一つの薬物発見プログラムでは、普通、数万又は数十万種の化合物のライブラ
リを試験する（図１）。選択された化合物、すなわちヒットは、数が非常に多く
なることもある。平均ヒット率は０．１％と考えられている。したがって、化合
物１００，０００種のライブラリの選抜は、１００個のヒットを作り出すと見込
まれる。ヒットから薬物候補に至るまでには、集約された化学物質ライブラリの
合成及び選抜の多数のサイクルを要する長い過程がある。このリード最適化プロ
セスは非常に時間を費やし、多大な予算を要する。
【０００４】 実際に、追跡すべきヒットは一般に、選抜された標的に対するそれらの活性の
効能に基づいて選択される。各リード最適化サイクルは、より活性な化合物を作
り出すことができるべきである。普通は数回の最適化サイクルの後、数種のヒッ
トが期待される効能を示すならば、それらがリードとなり、そこで、多数の生物
学的標的に対してそれらの選択性を試験する（「リードプロファイリング」）。
薬物候補は、選択された標的に対するそれらの親和力及びこの標的に対するそれ
らの特異性に基づいて保持される（すなわち、プログラムの病理学的目的に無関
係の標的に対して活性であってはならない）。選択されたリードが非特異性であ
り、ひいては、望ましくない効果を生じさせる可能性があるとわかることはまれ
ではない。その場合、より効能の低いヒットからプロセスをやり直さなければな
らない。
【０００５】 本発明は、ライブラリからリード又は活性化合物を同定する、改良された方法
に関する。本発明はまた、大きく多様な組成から選択的な化合物の選抜を可能に
する、高スループットプロファイリング法に関する。本発明はまた、構造は多様
であるが機能性は共通である複数の化合物を含む新規な集約ライブラリを提供す
る。
【０００６】 本発明の方法は、より具体的には、薬物発見プロセスの非常に早い段階でのヒ
ット特異性の判定（「プロファイリング」）を含む。これらの新規な方法は、場
合によってはリード最適化プロセスに使用して、より高い予測性及びより低い費
用で薬物候補を同定することができる、改良された性質を有するリードの同定（
すなわち、所与の標的に対する効能基準と選択性基準とを組み合わせる）を可能
にする。
【０００７】 したがって、本発明の目的は、化合物のライブラリからリードを同定する方法
であって、 （ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して、有効
なヒットを得るステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）の有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択
性のリードを得るステップと、 を含む方法を提供することである。
【０００８】 上記で説明したように、従来の薬物発見又はリード選択方法は、所望の標的に
対する活性に関して化合物のライブラリを選抜することを含み、それによって得
られたヒットをリード最適化サイクルに通してさらに処理してリードを作り出す
。しかし、これらのステップは、所望の標的に関するライブラリ又は集約ライブ
ラリの選抜、すなわち、所与の標的と相互作用する能力を有する化合物の選択の
みに基づく。しかし、従来方法のいずれも、本発明のプロファイリングステップ
を含まない。本発明の高スループット選抜法は、得られたリードが効能（所与の
標的と相互作用する能力）の基準と選択性（他の標的との相互作用の低さ又は欠
如）の基準とを組み合わせるようなライブラリのプロファイリングステップを提
供する。
【０００９】 本発明のもう一つの目的は、化合物のライブラリから活性化合物を同定する方
法であって、 （ｉ）（ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して
、有効なヒットを得るステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）の有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択
性のリードを得るステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）のリードに構造的に関連する化合物の集約ライブラリを
作成するステップと、 を含む高スループット選抜と、 （ii）場合によっては、ステップ（ｃ）の集約ライブラリを使用してステップ
（ｉ）を１回又は数回繰り返して、さらに集約されたライブラリを作成すること
と、 （iii）前記標的に対してステップ（ｉ）又は（ii）の集約ライブラリを選抜
及び好ましくはプロファイリングして、活性かつ好ましくは選択性の化合物を得
ることと、 を含む方法を提供することである。
【００１０】 この方法は、図２に示されており、上記に開示したリード同定法の連続ステッ
プと、活性化合物を作り出すリード最適化ステップとを含む。
【００１１】 明確にするため、「ヒット」とは、本発明の趣意では、一次ライブラリの一つ
の選抜ステップの後に選択された化合物をいう。したがって、ヒットは、第一レ
ベルの選択の後で得られた化合物であり、したがって、所望の標的に対して少な
くとも最低限の効能を有する。「リード」とは、最適化されたヒット、すなわち
、より好ましくは異なる選択試験を使用して活性が確認されているヒットである
。したがって、リードは、少なくとも二つの選抜ステップの後で得られた化合物
である。リードは、集約ライブラリの設計、活性化合物の選択、その化学的改質
、機能試験などを含む、薬物候補を作り出すさらなる最適化ステップの出発原料
を表す。
【００１２】 本発明の方法では、選択された標的に対する活性に関してライブラリを選抜す
る。一般的に、標的は、薬学的又は農薬学的領域におけるいかなる分子、たとえ
ば受容体、タンパク質、受容体の一部、抗体、配位子、感染粒子、たとえばウイ
ルス、バクテリア、真菌又は核酸などであることもできる。より好ましくは、標
的は、生物学的又は病理学的経路に関与する分子、たとえば受容体、酵素、核酸
領域、イオンチャネルなどである。標的の具体的なタイプは、たとえば受容体、
たとえば表Ｉに記載する受容体及び酵素、たとえば表IIに記載する酵素である。
【００１３】 上記に示すように、請求項に係わる方法のステップ（ａ）は、所与の標的に対
する活性に関してライブラリを選抜することを含む。所与の標的に対する活性に
関しての選抜は一般に、前記標的と相互作用する能力を有するライブラリの化合
物の選択に関する。本発明に関連して「相互作用」とは、物理的又は機能的な相
互作用をいう。より好ましくは、方法のステップ（ａ）では、所望の標的に対す
る活性を有する化合物の選抜は、所望の標的に結合する、酵素の活性を変化させ
る、又は遺伝子の発現を調整することができる化合物の選抜（又は選択）を含む
。
【００１４】 本発明の具体的な実施態様では、ステップ（ａ）は、標的に結合する化合物の
選抜を含む。より好ましい実施態様では、化合物が所与の標的に結合する能力は
、当該化合物が、参照標識分子の、当該標的への結合を阻害する能力によって測
定される。一例として、化合物が所与の標的受容体に結合する能力は、当該化合
物が、当該受容体の標識配位子の、当該標的受容体への結合を阻害する能力によ
って測定される。したがって、この具体的な場合では、選抜は、化合物ごとに、
標識配位子の、標的への結合の阻害の割合の測定を含む。化合物が所与の標的と
結合する能力はまた、細胞ベースの検定で測定することもできる。特に、結合は
、細胞内で当該化合物によって誘発される活性を適切なマーカで測定することに
よって評価することができる。
【００１５】 本発明のもう一つの具体的な実施態様では、ステップ（ａ）は、酵素の活性を
変化させることができる化合物の選抜を含む。当該変化は、たとえば、当該酵素
の活性の刺激もしくは阻害又は当該酵素の活性の調整もしくは特異性の変質を含
む。
【００１６】 標的に対する化合物の活性は、当該技術で公知の種々の方法、たとえば酵素的
（特に免疫酵素的）方法、蛍光ベースの検出方法又はラジオアッセイにしたがっ
て検定することができる。蛍光ベースの検出技術の特に適した例として、蛍光偏
向、蛍光相関分光測定（Eigenら、PNAS 91(1994)5740）及び時間分解蛍光を挙げ
ることができる。このような技術の好ましい例は、たとえば、ＰＳＡ（Baumら、
Anal. Biochem. 237(1996)129）、ＨＴＲＦ（Mathis G., Clin. Chem. 39(1993) 1953）を含む。ラジオ／イムノアッセイの適当な例として、本発明に関しては、
たとえばＥＬＩＳＡ又はＩＲＡを使用することが好都合である。
【００１７】 前記方法は、実験部分で記載するように、インビトロ系又は細胞ベースの検定
で実施することができる。特に、これらの検定は一般に、適切な試薬（標的、緩
衝剤、試験化合物）を充填した容器、たとえばプレート（マイクロウェルプレー
ト）の中で実施される。適切なプレートは、９６ウェルプレートならびにより多
数、特に３８４、８６４、１５３６又はそれ以上のウェルを有するプレートを含
む。そのようなプレートは市販されている。
【００１８】 さらに、この選抜法をより正確にするために、標的に対する化合物の活性を確
認することが好ましい。確認は、たとえば、ライブラリ全体に含まれる化合物で
はなく、単離又は精製された形態の化合物を使用して上記選抜法を単に繰り返す
ことによって得ることができる。
【００１９】 出発ライブラリのサイズに依存して、確認されるヒットの数は５〜５００、普
通は５〜１００の間で異なることができる。
【００２０】 さらに、好ましい実施態様では、ステップ（ａ）の選抜はさらに、最高の親和
力を有する化合物を有効なヒットとして選択するために、当該所望の標的に結合
することができる化合物の親和力を測定することを含む。親和力を測定するため
には、普通、確認されたヒットを再合成し、精製する。そして、当該技術で公知
の方法、たとえば例に開示する「Scatchard」分析によって親和力を測定する。
また、このステップで、それらの化学構造を理由に化合物をさらに捨てることが
できる。
【００２１】 次に、ステップ（ａ）にしたがって得られた一般に５〜５００種の化合物をス
テップ（ｂ）に付す。プロファイリングステップ（ｂ）は、一般に、種々の標的
に対して有効なヒットを検定し、所望の標的に対して特異性である化合物を選択
することを含む。したがって、このステップは、標的に対して期待される効能及
び良好な選択性プロファイルを示すリードを保持することを可能にする。ステッ
プ（ｂ）は普通、選択されたヒットが種々の標的と相互作用、好ましくは結合す
る能力を判定することを含む。
【００２２】 本発明の具体的な実施態様では、ステップ（ｂ）は、２５種を超える標的に対
して有効なヒットを検定することを含む。より具体的な実施態様では、前記プロ
ファイリングステップ（ｂ）は、５０種を超える標的に対して有効なヒットを検
定することを含む。最も好ましい実施態様では、プロファイリングステップ（ｂ
）は、６０種を超える標的に対して有効なヒットを検定することを含む。ステッ
プ（ｂ）で検定することができる標的の代表例を以下の表Ｉに一覧する。本発明
の好ましい実施態様では、プロファイリングステップ（ｂ）は、選択されたヒッ
トを、少なくとも、以下の標的に対して選抜することを含む。
【００２３】 アデノシン受容体、アドレナリン作用性受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミ
ン受容体、メラトニン受容体、ムスカリン受容体及びシグマ受容体を含む非ペプ
チドＧ共役型受容体、 アンギオテンシン受容体、ボンベシン受容体、ブラジキニン受容体、コルシス
トキニン受容体、ケモキン受容体、エンドセリン受容体、ガラニン受容体、ニュ
ーロキニン受容体、神経ペプチドＹ受容体及びバソプレッシン受容体を含むペプ
チドＧ共役型受容体、 セロトニン受容体を含むイオンチャネル共役型受容体ならびに カルシウムチャネル及びカリウムチャネルを含むイオンチャネル。
【００２４】 より好ましくは、検定される標的はさらに、 ホスホジエステラーゼ及びチロシンキナーゼならびに場合によってはプロテイ
ンキナーゼ及びプロテアーゼを含む酵素 を含む。
【００２５】 さらなる好ましい実施態様では、プロファイリングステップはさらに、 ヒト単球に対するサイトカイン分泌検定、たとえばＴＮＦ−α分泌検定、 ヒト顆粒球（たとえばＨＬ６０）に対するフリーラジカル検定、たとえばＯ2
分泌検定、 特にヒト単球（たとえばＵ９３７細胞）とヒト内皮細胞との間の付着検定、 たとえばヒト単球に対する細胞毒性検定 から選択される一つ又はいくつかの細胞ベースの検定を含む。
【００２６】 本発明の典型的な例を示す具体的な実施態様では、プロファイリングステップ
（ｂ）は、表IIIに一覧する各標的及び全ての標的に対する化合物の選抜を含む
。
【００２７】 本発明のもう一つの典型的な例を示す具体的な実施態様では、プロファイリン
グステップ（ｂ）は、表Ｉに一覧する各標的及び全ての標的に対する化合物の選
抜を含む。
【００２８】 化合物がこれらの標的と相互作用又は結合する能力は、ステップ（ａ）に記載
したものと同じ方法にしたがって、インビトロ又は細胞ベースの系で判定するこ
とができる。本発明の一つの重要な側面は、従来技術の方法よりも改善されたリ
ードを作り出すために、多数の化合物（有効なヒット）をプロファイリングする
能力である。これに関連して、このプロファイリングステップ（ｂ）を促進する
ために、本出願人は、上記に開示したように多数の標的において多数の化合物（
たとえば１００〜２００種の範囲）を速やかにインビトロで試験することを許す
、高スループットプロファイリング（「ＨＴＰ」）の概念を創造した。より具体
的には、このＨＴＰは、１日２０種までのプロトコル（標的あたり１種のプロト
コル）を作動させることができるロボットシステムを含む。この方法は、例でさ
らに詳細に開示されている。基本的に、本発明の具体的な実施態様では、ＨＴＰ
は、以下の要素、すなわち、 数個の、より好ましくは２又は３個のインキュベータ、 １個以上のろ過ステーション 試薬ディスペンサ を含む作業ステーションと、 容器、好ましくはプレートと、 容器を種々の作業ステーションに動かすための手段と、 を含む装置を使用して実施される。
【００２９】 より具体的には、試薬ディスペンサは、１０〜２０種の標的及び１００種を超
える試験化合物の小出しを可能にする。試薬ディスペンサの作動は、手動式であ
ってもよいし自動化してもよい。
【００３０】 上記に論じたように、ＨＴＰステップで使用されるプレートは、９６、３８４
、８６４又は１５３６ウェルのプレートであることができる。好ましくは、９６
、３８４又は８６４個のウェルを含むものである。
【００３１】 このステップ（ｂ）の後で保持された化合物は、所望の標的とは相互作用する
が、他の標的とは相互作用しないか、それらの数種としか相互作用しない、又は
他の標的とは乏しくしか相互作用しない化合物である。選択性要件は、ある標的
から別の標的までで異なり、当業者が適合させることができる。特に、化合物の
期待される用途に依存して、数種の関連標的（たとえば、数種のセロトニン作用
性受容体）との相互作用は、その化合物が他の無関係の標的（たとえばヒスタミ
ン受容体）とで相互作用を示さない限り、容認することができる。本方法のステ
ップ（ｂ）は、薬物発見プロセスで求められる選択性レベルを決定するという点
で非常に重要である。
【００３２】 最も好ましい実施態様では、本発明の方法はさらに、ステップ（ｂ）の直前又
は直後に高スループットリード創造ステップを含む。これに関して、本発明の好
ましい実施態様では、「プロファイリング」は、特異性の評価及び薬理学的性質
の評価（すなわち、リード創造ステップ）を含む。この高スループットリード創
造（「ＨＴＬＤ」）ステップは、優先的に、薬理学的性質に関してのヒットの選
抜を含む。より具体的には、ＨＴＬＤは、以下の性質、すなわち 毒性 代謝及び／又は 薬物速度論 に関してヒットを選抜することを含む。
【００３３】 毒性は、好ましくは、化合物をレポータ細胞、たとえばヒト単球と接触させ、
標識レポータ化合物（すなわちＣｒ）の放出を公知の方法にしたがって測定する
ことによって決定される。
【００３４】 代謝は、化合物が生体内でどのように挙動するかを予測する点で重要である。
化合物の代謝の測定は、化合物をチトクロムＰ４５０と接触させ、得られる代謝
産物の性質を測定することにより、インビトロ又は細胞ベースの検定で実施する
ことができる。
【００３５】 薬物速度論は、好ましくは、腸内腔の細胞モデルで、特にＣａｃｏ−２又はＭ
ＤＣＫ細胞に対して検定される。
【００３６】 したがって、本発明の方法の特定の変形態様では、ステップ（ｉ）は、 （ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して、有効
なヒットを得ることと、 （ｂ）所望の標的に対する選択性及び薬理学的性質に関してステップ（ａ）の
有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択性のリードを得ることと、
を含む。
【００３７】 より好ましくは、ステップ（ｂ）は、所望の標的に対する選択性及びインビト
ロでのヒト細胞に対する毒性の欠如に関してステップ（ａ）の有効なヒットをプ
ロファイリングすることを含む。さらに好ましくは、ステップ（ｂ）は、所望の
標的に対する選択性、インビトロでのヒト細胞に対する毒性の欠如及び腸内腔の
モデルを通過する能力に関してステップ（ａ）の有効なヒットをプロファイリン
グすることを含む。特に有利な実施態様では、化合物を、サイトクロムＰ４５０
の存在におけるそれらの代謝に関して試験する。このような方法の略図を図３に
示す。
【００３８】 これによって得られたリードは、薬物候補選択プログラムに直接使用すること
もできるし、方法のステップ（ｃ）で、それに構造的に関連する化合物の集約ラ
イブラリを設計及び合成するためのテンプレートとして使用することもできる。
これらの集約ライブラリは、以下に開示し、当該技術で公知である技術にしたが
って作成することができ、数千種の化合物を含むことができる。「構造的に関連
する」とは、これらのライブラリが、それらの化合物がリード中にも存在する構
造又はモチーフを含むように設計されていることを示す。たとえば、これらのラ
イブラリは、例で開示するように、リード中で同定される特定のモノマー又はブ
ロックを含むことができる。特に、集約ライブラリの構築は一般に、第一のステ
ップで、リードの構成ブロックを決定するため、リードの分子特性決定を含む。
場合によっては、この最初のステップはまた、限られた数の集約ライブラリを合
成するために、共通の構造的特性を有するリードのクラスタ化を含むことができ
る。この第一の分析から、最も共通のブロック及びそれらの類似体を分子モデル
化ステップで使用して、集約ライブラリを作成する。類似体の選択は、モノマー
の類似化又は全構造の類似化を含む種々の公知の類似化手法にしたがって実施す
ることができる。この類似化は、たとえば、適切なソフトウェアを用いて、ライ
ブラリの仮想選抜によって実施することができる。そして、以下に開示する公知
の組み合わせ化学法にしたがってライブラリを作成する。
【００３９】 これらの集約ライブラリから、ステップ（ａ）〜（ｃ）を繰り返してさらに集
約されたライブラリを得ることができる（ステップ（ii））。求められる選択性
又は効能に依存して、このサイクルを０〜１０回、好ましくは１〜５回繰り返し
てもよい。
【００４０】 最後に、所与の標的に関してこれらのライブラリを選抜して（ステップiii）
活性化合物を得る。ステップ（iii）の選抜は、当該技術で公知の方法にしたが
って実施することができる。好ましくは、ステップ（iii）の選抜は、上記ステ
ップ（ａ）及び（ｂ）の選抜及びプロファイリングと同様な方法で実施する。こ
の選抜はまた、さらなるステップ、たとえば例で記載する遺伝子毒性検定又は機
能検定を含むことができる。
【００４１】 上記に開示する方法は、天然起源の化合物又は周知の組み合わせ化学法によっ
て得られる化合物のライブラリをはじめとする種々の化合物ライブラリに適用す
ることができる。これらの組み合わせ化学法は、モノマー又はブロックから出発
して、たとえば固体支持体もしくは液体合成、並列合成、マイクロビーズ、分割
カップル再複合又は当該技術で公知である他の方法（N. K. Terret, M. Gardner , D. W. Gordon, R. J. Kobylecki, J. Steele 「Combinatorial synthesis. The design of compound libraries and their application to drug discovery」Te trahedron, vol. 51, No. 30, (1995) pp 8135-8173）を使用する化合物のラン
ダム系又は集約系の合成を含む。したがって、化合物は、核酸、ペプチド、他の
化学物質又はそれらの組み合わせであることができる。これらのライブラリは、
たとえば、５，０００〜５００，０００種の化合物、たとえば１０，０００〜２
０，０００種の化合物を含むことができる。
【００４２】 本発明の方法は、異なるタイプの活性化合物、たとえば薬物候補、受容体配位
子を同定するために効率的に使用することができる。これらの方法の利点は、標
的に対して有効かつ選択性であるリードを作り出して、それにより、劣るリード
の追跡を回避させる可能性である。
【００４３】 これに関して、本発明はまた、多数の化合物を、多数の標的の中のある所与の
標的と相互作用するそれらの能力に関して選抜することを含む高スループットプ
ロファイリングの方法に関する。より好ましくは、試験化合物の数は５〜５００
種、より具体的には５〜１００種、たとえば５〜５０種である。検定される標的
の数は、好ましくは２５を超え、より好ましくは５０を超える。６０を超える数
、たとえば６２又は７３種の標的を使用することが特に好ましい。そのような標
的の例を示すリストを表Ｉに提示する。
【００４４】 したがって、具体的な実施態様では、本発明のＨＴＰ法は、少なくとも５０種
の化合物を、少なくとも５０種の異なる標的の中の１つのある所与の標的と相互
作用するそれらの能力に関して選抜することを含む。
【００４５】 もう一つの好ましい実施態様では、本発明のＨＴＰ法は、少なくとも５０種の
化合物を、少なくとも５０種の異なる標的の中の１つのある所与の標的と相互作
用するそれらの能力及びそれらの薬理学的性質に関して選抜することを含む。
【００４６】 化合物の選抜は普通、各化合物を各標的とともにインキュベートした後、相互
作用（たとえば結合）を判定することによって実施する。このような選抜は、限
られた期間中にできるだけ多数の選抜を実施するため、たとえばマイクロタイト
レーションプレートで実施することができる。これに関して、本発明は、この選
抜を速やかに実施することを可能にするロボットシステムを開示した。このよう
なロボットシステムは、プレートでの化合物の自動化分配を提供した後、化合物
が標的への配位子の結合を阻害する能力を測定する。この方法を実施するため、
プレートは普通、それらの表面に被覆された標的及び標識配位子を含む。例で示
すように、この方法は、比較的短い期間で、多数の標的（７３）に対しての種々
の化合物の判定を可能にする。
【００４７】 本発明はまた、改良された化合物ライブラリを提供する。特に、本発明は、構
造的多様性を有し、共通の所望の標的に選択的に結合する能力を有する化合物に
由来する複数の化合物を含む集約ライブラリを提供する。従来技術の集約ライブ
ラリは、標的に結合する能力を有するヒットから導出される化合物を実質的に含
むが、今や、本発明は、標的に結合する能力を有するだけでなく、当該標的に対
して特異性であるヒットに由来する化合物を含む、より限定的なライブラリを提
供する。したがって、これらのライブラリは、従来のライブラリよりも集約され
ており、薬物発見プログラムにおける化合物のソースとして使用することができ
る。これに関連して「由来する」とは、当該技術で公知の方法にしたがって、そ
のようなヒットの構造に基づき、組み合わせ化学法によって得られることをいう
。
【００４８】 本発明を範囲をいかなるふうにも限定しない、実例を示すだけである以下の例
によって本発明をさらに詳細に開示する。
【００４９】 例 例１：オピオイドμ受容体に関するヒット選択 ラット起源のオピオイドμ受容体のモデルで、従来の結合検定系を使用して化
合物１０，０００種のライブラリを設計し、合成し、選抜した。より具体的には
、化合物を、溶液中１０-5Ｍの濃度で、ラジオリガンドとしての〔3Ｈ〕ＤＡＭ
ＧＯの存在で、ラット皮質ホモジネートに対して試験した。ナロキソンとの競合
の下で、液体シンチレーションによって特異的結合を測定した。
【００５０】 この一次選抜の結果、多数のヒットが得られた（図４）。１８０種の化合物が
、μ受容体に特異性のラジオリガンドの結合を５０％超阻害した。１１１種が当
該結合を６０％超、４２種が７０％超阻害した。高い効能を有する活性化合物を
得るため、これら後者の４２種の化合物をさらなるステップに使用した。
【００５１】 これら４２種の化合物の化学構造を分析した。
【００５２】 これら４２種の化合物のうち２４種を、それらの化学構造（すなわち、工業的
用途との不適合性）を理由に捨て、１８種をさらなる分析のために保持した。
【００５３】 これらの化合物の１種（ＣＥＲ６８０８２７）は、ラットμ検定では活性でな
いと確認された。残る１７種の化合物を、当該技術で公知の方法にしたがって再
合成し、精製し、それらの親和力をヒトμ、δ及びκ受容体結合検定で測定した
。
【００５４】 表IIに示すように、５種の化合物（ＣＥＲ６８０４３５、ＣＥＲ７２８４２２
、ＣＥＲ７２８４２８、ＣＥＲ８２９７４１、ＣＥＲ８３８９４１）は、一次選
抜で観察された効果が副生成物によるものであったか（一次選抜は未精製化合物
で実施した）、これらの化合物の種選択性（一次選抜は、ラット受容体を使用し
て実施し、親和力は、ヒト受容体を使用して測定した）の理由で、不活性である
ことがわかった。
【００５５】 しかし、１２種のヒットが、μ受容体に関して期待される親和力を示し、それ
らの１種（ＣＥＲ７９８９６７）だけは、μ受容体よりもδ受容体に対して活性
であることがわかった。これら１２種の化合物の構造を図５に示す。データを図
６及び表IVにまとめる。
【００５６】 これら１２種の化合物をＨＴＰシステムで試験した。すなわち、表Ｉに記載す
る６２種の受容体を使用してそれらの選択性プロファイルを決定した。そのため
に、各化合物１０μMを、表Ｉに示す標的を事前に被覆されたマイクロタイトレ
ーションプレート中、前記標的それぞれに特異的な参照標識配位子の存在でイン
キュベートした。各化合物を二つ一組で試験した。
【００５７】 得られた結果を図７にまとめる。ＨＴＰは、オピオイド受容体に関するそれら
の相対親和力に基づいて選択することができた化合物のいくつかが多くの無関連
の標的に対して活性であることを示したため、貴重な情報を提供した。したがっ
て、これらの化合物は、それらの非特異性を理由に捨てた。
【００５８】 効能の基準（μ及び他のオピオイド受容体に対するヒットの親和力）と選択性
の基準とを組み合わせると、４種の化合物（リード）を、リード最適化プロセス
で追跡すべき候補として選択することができた。これらの化合物は、ＣＥＲ７０
４２５２、ＣＥＲ７０４２６１、ＣＥＲ７０４８８９及びＣＥＲ７１０８３０で
あった。
【００５９】 加えて、本方法にしたがって得られたリード化合物の機能性を確認するため、
これらの化合物それぞれを、モルモット回腸収縮を阻害するその能力に関し、以
下の手順で試験した。
【００６０】 実験手順 体重３００〜３５０gのオスDunkin Hartleyモルモットから回腸切片を採取し
た。酸素化し、事前に温めておいた生理食塩水溶液を含む器官槽中、２個のステ
ンレス鋼フック間に組織を吊り下げた。器官槽は、等尺性緊張を記録するための
力−変位変換器に接続されていた。多チャネル定電流刺激装置によって２個の白
金電極を介して印加されるフィールド電気刺激（単パルス、１ms期間、最大強度
０．１Hz）により、単収縮を誘発した。最高静止張力まで組織を延伸した後、少
なくとも３０分間平衡させ、その間、組織を繰り返し洗浄した。単収縮振幅が再
現可能になった後、薬物を加えた。
【００６１】 作動薬活性に関する試験 まず、組織を有効濃度の参照作動薬ＤＡＭＧＯに暴露して組織応答性を立証し
た。洗浄及びもう一つの平衡期間の後、組織をいくつかの増大する濃度の試験化
合物又は同じ作動薬に暴露した。異なる濃度を累積的に加え、安定した応答が得
られるまでそれぞれを組織と接触させておいた。作動薬様の応答（単収縮の阻害
）が得られると、最高濃度の試験化合物の作用の後で参照拮抗薬ナロキソンを加
えて、この応答におけるμ受容体の関与をチェックした。
【００６２】 図８に提示する結果は、選択されたリードが、モルモット回腸収縮を阻害する
すべての能力を有することを確認させ、それはさらに、本発明の方法の信頼性を
実証する。
【００６３】 全体で、この最初のリード最適化サイクルは６週間を要し（合成、一次選抜、
確認、オピオイド受容体に対する親和力及びＨＴＰ）、主としてＨＴＰのターン
アラウンドタイムを減らすことにより、３週間に減らすことができる。これは、
劣るリード候補の追跡を回避させる意味で、リードの発見を速やかで確実にする
であろう。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【図面の簡単な説明】
【図１】 従来の薬物発見プロセスを示す。
【図２】 本発明の薬物発見プロセスを示す。
【図３】 本発明の薬物発見プロセスを示す。
【図４】 ラットμ受容体に関しての選択されたヒットのＩＣ５０の測定を示す。参照化
合物：ＤＡＧＯ
【図５】 １２種のリードの構造を示す。
【図６】 ヒトμ受容体に関しての選択されたヒットの親和力の測定を示す。
【図７】 選択されたヒットのＨＴＰデータを示す。親和力研究から選択された化合物を
多数の標的に対して試験した。標的の実体を表Ｉに示す。効果は、各場合でグレ
ーの強さによって示す。白が非活性であり、黒は最大の効果である。図の下部に
は、表IVからのデータ、すなわち、オピオイド受容体に関しての化合物の親和力
値を報告する。
【図８】 機能検定：選択されたリードによるモルモット回腸収縮の阻害の測定を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１１月４日（１９９９．１１．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 ４Ｃ０６９ Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 ４Ｃ０８６ 43/00 １１１ 43/00 １１１ ４Ｃ２０６ １１２ １１２ ４Ｈ００６ １１３ １１３ １１４ １１４ １１５ １１５ １１６ １１６ Ｃ０７Ｃ 271/16 Ｃ０７Ｃ 271/16 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 241/04 241/04 263/58 263/58 401/04 401/04 401/14 401/14 405/14 405/14 413/12 413/12 471/10 １０３ 471/10 １０３ Ｃ１２Ｑ 1/34 Ｃ１２Ｑ 1/34 1/48 1/48 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/566 33/566 37/00 １０３ 37/00 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA29 CB01 FB02 FB08 4B063 QA05 QA18 QQ20 QQ27 QQ33 QQ36 QR07 QR13 QR16 QS36 QX07 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE01 CA06 CC03 4C063 AA01 AA03 BB02 BB07 BB08 CC26 CC59 CC81 DD10 DD26 EE01 4C065 AA16 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 KK09 LL04 PP03 4C069 AA12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC39 BC47 BC71 CB05 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZC12 ZC13 ZC14 ZC16 ZC17 ZC20 ZC39 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 HA22 MA01 MA04 NA14 ZC12 ZC13 ZC14 ZC16 ZC17 ZC20 ZC39 ZC41 4H006 AA01 AB80 RA10

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化合物のライブラリからリードを同定するための高スループ
    ット選抜法であって、 （ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して、有効
    なヒットを得るステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）の有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択
    性のリードを得るステップと、 を含む方法。
  2. 【請求項２】 化合物のライブラリから活性化合物を同定する方法であって
    、 （ｉ）（ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して
    、有効なヒットを得るステップと、 （ｂ）ステップ（ａ）の有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択
    性のリードを得るステップと、 （ｃ）ステップ（ｂ）のリードに構造的に関連する化合物の集約ライブラリを
    作成するステップと、 を含む高スループット選抜と、 （ii）場合によっては、ステップ（ｃ）の集約ライブラリを使用してステップ
    （ｉ）を１回又は数回繰り返して、さらに集約されたライブラリを作成すること
    と、 （iii）前記標的に対する活性に関してステップ（ｉ）又は（ii）の集約ライ
    ブラリを選抜及びプロファイリングして、活性かつ特異性の化合物を得ることと
    、 を含む方法。
  3. 【請求項３】 前記選抜ステップ（ａ）が、所望の標的と相互作用すること
    ができる化合物の選択を含む、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記選抜ステップ（ａ）が、最高の親和力を有する化合物を
    有効なヒットとして選択するために、前記所望の標的に結合することができる化
    合物の親和力を測定することをさらに含む、請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記プロファイリングステップ（ｂ）が、種々の標的に対し
    て有効なヒットを検定し、所望の標的に対して特異性である化合物を選択するこ
    とを含む、請求項１又は２記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記プロファイリングステップ（ｂ）が、２５種を超える標
    的に対して有効なヒットを検定することを含む、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記プロファイリングステップ（ｂ）が、５０種を超える標
    的に対して有効なヒットを検定することを含む、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記プロファイリングステップ（ｂ）が、７０種を超える標
    的に対して有効なヒットを検定することを含む、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 ステップ（ｉ）が、 （ａ）所望の標的に対する活性に関して化合物のライブラリを選抜して、有効
    なヒットを得ることと、 （ｂ）所望の標的に対する選択性及び薬理学的性質に関してステップ（ａ）の
    有効なヒットをプロファイリングして、有効かつ選択性のリードを得ることと、
    を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ステップ（ｂ）で、５〜５００種の有効なヒットをプロフ
    ァイリングする、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物のライブラリが５，０００〜５００，０００種
    の化合物を含む、請求項１又は２記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記化合物のライブラリが１０，０００〜２０，０００種
    の化合物を含む、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記活性化合物が薬物候補である、請求項２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記活性化合物が受容体配位子である、請求項２記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 多数の化合物を、多数の標的の中の１つのある所与の標的
    と相互作用するそれらの能力に関して選抜することを含む、高スループットプロ
    ファイリング法。
  16. 【請求項１６】 少なくとも５０種の化合物を、少なくとも５０種の異なる
    標的の中の１つのある所与の標的と相互作用するそれらの能力に関して選抜する
    ことを含む、高スループットプロファイリング法。
  17. 【請求項１７】 少なくとも５０種の化合物を、少なくとも５０種の異なる
    標的の中の１つのある所与の標的と相互作用するそれらの能力及びそれらの薬理
    学的性質に関して選抜することを含む、高スループットプロファイリング法。
  18. 【請求項１８】 複数の化合物を含む集約ライブラリであって、前記化合物
    が、構造的多様性を有し、共通の所望の標的に選択的に結合する能力を有する化
    合物に由来する集約ライブラリ。
  19. 【請求項１９】 図５に示される化合物ＣＥＲ７０３９５０、ＣＥＲ７０４
    ２５２、ＣＥＲ７０４２６１、ＣＥＲ７０４４７８、ＣＥＲ７０４８８９、ＣＥ
    Ｒ７０９９２９、ＣＥＲ７１０１１０、ＣＥＲ７１０８３０、ＣＥＲ８１２２２
    １、ＣＥＲ８３３２４０、ＣＥＲ７０３６９６及びＣＥＲ７８８８６７。
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