JP2003520849A - N-substituted 2-cyanopyrroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme DPP-IV - Google Patents

N-substituted 2-cyanopyrroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme DPP-IV

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JP2003520849A JP2001555047A JP2001555047A JP2003520849A JP 2003520849 A JP2003520849 A JP 2003520849A JP 2001555047 A JP2001555047 A JP 2001555047A JP 2001555047 A JP2001555047 A JP 2001555047A JP 2003520849 A JP2003520849 A JP 2003520849A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に活性がありかつ選択的な、酵素ＤＰＰ−ＩＶの新規な阻害剤に関する。複素環中の窒素原子がアミド結合またはペプチド結合を介してアミノ酸またはアミノ酸誘導体に結合された新規の２−置換不飽和複素環化合物が提供される。これらの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの強力かつ選択的な阻害剤であり、またＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して抑制または正常化される治療状態において効果的である。   (57) [Summary] The present invention relates to novel inhibitors of the enzyme DPP-IV, which are therapeutically active and selective. A novel 2-substituted unsaturated heterocyclic compound in which a nitrogen atom in a heterocycle is bonded to an amino acid or an amino acid derivative via an amide bond or a peptide bond is provided. These compounds are potent and selective inhibitors of DPP-IV and are effective in therapeutic conditions that are suppressed or normalized through inhibition of DPP-IV.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

本発明は、治療的に活性がありかつ選択的な、酵素ＤＰＰ−ＩＶの新規な阻害
剤、その化合物を含有する医薬組成物、およびそのような化合物の使用、および
２型糖尿病および肥満症のような、ＤＰＰ−ＩＶによる不活性化を受けやすいタ
ンパク質に関連する病気の治療用の薬物の製造に関する。The present invention relates to novel therapeutically active and selective inhibitors of the enzyme DPP-IV, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the use of such compounds, and for the treatment of type 2 diabetes and obesity. , For the treatment of diseases associated with proteins susceptible to inactivation by DPP-IV.

【０００２】[0002]

【従来の技術】[Prior art]

ポスト−プロリン／アラニン切断アミノジペプチダーゼグループに属するセリ
ンプロテアーゼであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は、２位
（ｐｏｓｉｔｉｏｎ２）にプロリンまたはアラニンを有するタンパク質からその
２つのＮ末端アミノ酸を特異的に除去する。Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), which is a serine protease belonging to the post-proline / alanine cleaved aminodipeptidase group, specifically binds its two N-terminal amino acids from a protein having proline or alanine at position 2 (position 2). Remove.

【０００３】 ＤＰＰ−ＩＶの生理学的な役割は完全に確立されていないけれども、神経ペプ
チド代謝、Ｔ細胞活性化、胃潰瘍形成、機能的消化不良、肥満症、食欲制御、Ｉ
ＦＧ、および糖尿病において重要な役割を果たすと考えられている。Although the physiological role of DPP-IV has not been fully established, neuropeptide metabolism, T cell activation, gastric ulceration, functional dyspepsia, obesity, appetite control, I
It is believed to play an important role in FG and diabetes.

【０００４】 ＤＰＰ−ＩＶは、その基質がインシュリン分泌性ホルモンであるグルカゴン様
ペプチド１（ＧＬＰ−１）および胃抑制性ペプチド（ＧＩＰ）を含んでいるので
、グルコース代謝の調節に結び付けられる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは無処置の
形態においてのみ活性があり、それら２つのＮ末端アミノ酸の除去はそれらを失
活させる。DPP-IV has been linked to the regulation of glucose metabolism because its substrates contain the insulinotropic hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and gastric inhibitory peptide (GIP). GLP-1 and GIP are only active in the intact form, removal of their two N-terminal amino acids inactivates them.

【０００５】 インビボにおけるＤＰＰ−ＩＶの合成阻害剤の投与はＧＬＰ−１およびＧＩＰ
のＮ末端分解を防止し、これらホルモンの細胞質濃度がより高くなり、インスリ
ン分泌が上昇するので、グルコース耐性が向上する。したがって、そのような阻
害剤は、グルコース耐性の減少により特徴付けられる病気である２型糖尿病の患
者の治療のために提案されている。Administration of synthetic inhibitors of DPP-IV in vivo involves GLP-1 and GIP
It prevents the N-terminal degradation of erythrocytes, increases the cytoplasmic concentration of these hormones, and increases insulin secretion, thereby improving glucose tolerance. Therefore, such inhibitors have been proposed for the treatment of patients with type 2 diabetes, a condition characterized by reduced glucose tolerance.

【０００６】 残念ながら、ポスト−プロリン／アラニン切断アミノジペプチダーゼは免疫系
の制御にも結び付けられ、また伝えられるところによればこれらの酵素の阻害剤
は免疫応答を抑制する。したがって、これらの酵素の阻害剤による２型糖尿病の
長期間の治療は、副作用として、免疫抑制を導くかもしれないという危険性があ
る。Unfortunately, post-proline / alanine cleaved aminodipeptidases have also been linked to the regulation of the immune system and reportedly inhibitors of these enzymes suppress the immune response. Therefore, there is a risk that long-term treatment of type 2 diabetes with inhibitors of these enzymes may, as a side effect, lead to immunosuppression.

【０００７】 しかしながら、ＤＰＰ−ＩＶｂ、アトラクチン（Ａｔｔｒａｃｔｉｎ）、Ｘ、
およびＱＰＰを含むＤＰＰ−ＩＶと同じ基質および阻害剤特異性を共有する他の
ポスト−プロリン／アラニン切断アミノジペプチダーゼの最近の発見によって、
そのような阻害剤はこの酵素グループの複数のメンバーを阻害し得ることが明ら
かとなった。これらポスト−プロリン／アラニン切断酵素それぞれの詳細な生理
学的役割はよく定義されていない。したがって、その生理学的効果は、それぞれ
の酵素を別々に、サブセットで、またはそれら全てを同時に阻害するものなのか
は明らかでない。However, DPP-IVb, Attractin, X,
With the recent discovery of other post-proline / alanine cleaved aminodipeptidases that share the same substrate and inhibitor specificity as DPP-IV, including QPP and
It was revealed that such inhibitors could inhibit multiple members of this enzyme group. The detailed physiological role of each of these post-proline / alanine cleaving enzymes is not well defined. Therefore, it is not clear whether the physiological effect is to inhibit each enzyme separately, in subsets, or all at the same time.

【０００８】 糖尿病性異脂肪血症は、コレステロールおよびトリグリセリドの中程度に高い
血清中濃度、低分子量ＬＤＬ粒子、および低レベルのＨＤＬコレステロールを含
む、複数のリポタンパク質の欠損により特徴付けられる。最近の臨床試験の結果
は、糖尿病および非糖尿病性の患者におけるコレステロール低下治療の有益な効
果を明らかにし、従って糖尿病性異脂肪血症の治療により重点を置くことが支持
される。糖尿病性異脂肪血症の集中治療におけるこの必要性は、国立コレステロ
ール教育プログラムの成人治療パネルＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔ
ｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ’ｓ Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ）によって提唱された。Diabetic dyslipidemia is characterized by multiple lipoprotein deficiencies, including moderately high serum levels of cholesterol and triglycerides, low molecular weight LDL particles, and low levels of HDL cholesterol. The results of recent clinical trials reveal a beneficial effect of cholesterol-lowering treatment in diabetic and non-diabetic patients, thus supporting a greater focus on the treatment of diabetic dyslipidemia. This need for intensive treatment of diabetic dyslipidemia is a consequence of the Adult Treatment Panel II (National Cholest) of the National Cholesterol Education Program.
erol Education Program's Adult Treat
ment Panel II).

【０００９】 肥満症は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、および糖尿病のような多くの非
常に一般的な病気の発生にとって周知の危険因子である。肥満の人、および肥満
によるこれらの病気の発生率は、工業化地域全体を通して増加している。運動、
食事制限、および食品制限を除いて、体重を効果的かつ許容可能に減らすための
確実な薬理学的な治療は現在のところ存在しない。しかしながら、致命的かつ一
般的な病気における危険因子としてのその間接的であるが重要な影響のために、
肥満症または食欲制御の治療法を見出すことは重要であろう。軽い肥満症でさえ
、早発性の死、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患、およびあ
る種のガンの危険性を増加させる。工業化された西洋地域においては、肥満症の
罹患率は過去数十年の間に明らかに上昇している。肥満症の高い罹患率およびそ
の健康の結果のために、その予防および治療は、高度な公衆衛生優先事項（ｐｕ
ｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｐｒｉｏｒｉｔｙ）とされるべきである。Obesity is a well known risk factor for the development of many very common diseases such as atherosclerosis, hypertension, and diabetes. The incidence of obese people and these diseases due to obesity is increasing throughout industrialized areas. motion,
With the exception of dietary and food restrictions, there is currently no definitive pharmacological treatment to effectively and tolerate weight loss. However, due to its indirect but significant impact as a risk factor in fatal and common diseases,
It would be important to find a cure for obesity or appetite control. Even mild obesity increases the risk of premature death, diabetes, hypertension, atherosclerosis, gallbladder disease, and certain cancers. In the industrialized western world, the prevalence of obesity has clearly increased during the last few decades. Due to the high prevalence of obesity and its health consequences, its prevention and treatment is of high public health priority (pu
blic health priority).

【００１０】 現在、初期の体重減少をもたらすために種々の技術が利用できる。残念ながら
、初期の体重減少は最良の治療の目的ではない。むしろ、大抵の肥満患者は最終
的に体重が回復してしまうことが問題である。体重減少を確立および／または維
持するための効果的な手段は、今日の肥満治療における主要な挑戦である。Various techniques are currently available to bring about initial weight loss. Unfortunately, initial weight loss is not the goal of best treatment. Rather, the problem is that most obese patients eventually gain weight. Effective means to establish and / or maintain weight loss represent a major challenge in the treatment of obesity today.

【００１１】 したがって今日、免疫系を抑制することなくＤＰＰ−ＩＶを阻害するのに有効
な化合物が当該技術において未だ必要とされている。Therefore, today there is still a need in the art for compounds that are effective in inhibiting DPP-IV without suppressing the immune system.

【００１２】 ＤＰＰ−ＩＶを阻害するためのいくつかの化合物が示されているが、それらは
全て、効力、安定性、選択性、毒性、および／または薬力学的な性質に関して制
限を有する。[0012] Although several compounds have been shown to inhibit DPP-IV, they all have limitations with respect to potency, stability, selectivity, toxicity, and / or pharmacodynamic properties.

【００１３】 そのような化合物は、たとえば国際特許出願９８／１９９９８、国際特許出願
００／３４２４１、米国特許出願第６１２４３０５号（ノバルティス（Ｎｏｖａ
ｒｔｉｓ）ＡＧ）、および国際特許出願９９／３８５０１（タフツ（Ｔｕｆｔｓ
）大学の受託者）において開示されている。Such compounds are described, for example, in International Patent Application 98/19998, International Patent Application 00/34241, US Patent Application No. 6124305 (Novatis (Novatis)).
rtis AG) and international patent application 99/38501 (Tufts).
) University trustees).

【００１４】 したがって、上記に列挙した性質のうち１またはそれ以上の特性に関して優れ
ている新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が必要とされ、それはＤＰＰ−ＩＶの阻害によ
り抑制または正常化され得る状態の治療に有用であろう。Therefore, there is a need for new DPP-IV inhibitors that are superior in one or more of the properties listed above, and which are for the treatment of conditions that can be suppressed or normalized by inhibition of DPP-IV. Would be useful to.

【００１５】[0015]

【発明が解決しようとする課題】[Problems to be Solved by the Invention]

本発明は、複素環中の窒素原子がアミド結合またはペプチド結合を介してアミ
ノ酸またはアミノ酸誘導体に結合されている、新規な２−置換不飽和複素環式化
合物を提供する。これらの化合物はＤＰＰ−ＩＶの強力かつ選択的な阻害剤であ
り、ＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して抑制または正常化され得る治療状態において有
効である。本発明は、この化合物を含有する医薬組成物、そのような治療が必要
な患者に対してその有効量を投与することを含むＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法、
医薬品として使用するためのこの化合物、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して抑
制または正常化され得る状態を治療するための薬物の調製方法におけるその使用
に関する。The present invention provides novel 2-substituted unsaturated heterocyclic compounds in which the nitrogen atom in the heterocycle is attached to the amino acid or amino acid derivative via an amide bond or a peptide bond. These compounds are potent and selective inhibitors of DPP-IV and are effective in therapeutic conditions that can be suppressed or normalized via inhibition of DPP-IV. The present invention provides a pharmaceutical composition containing this compound, a method of inhibiting DPP-IV which comprises administering an effective amount thereof to a patient in need of such treatment.
It relates to this compound for use as a medicament and its use in a process for the preparation of a medicament for treating conditions which can be suppressed or normalized via the inhibition of DPP-IV.

【００１６】 定義 本明細書において使用される術語「ＤＰＰ−ＩＶ」は、ＣＤ２６としても知ら
れるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５；ＤＰＰ−ＩＶ）を
意味することが意図される。ＤＰＰ−ＩＶは、末端から２番目の位置にプロリン
またはアラニン残基を有するポリペプチド鎖のＮ末端からジペプチドを切断する
。Definitions The term “DPP-IV” as used herein is intended to mean dipeptidyl peptidase IV (EC 3.4.14.5; DPP-IV), also known as CD26. DPP-IV cleaves a dipeptide from the N-terminus of a polypeptide chain that has a proline or alanine residue at the penultimate position.

【００１７】 術語「治療」は、病気、状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、または障害と戦う目的
での患者の管理および治療と定義され、症状または合併症の発症を防ぐため、ま
たは症状または合併症を軽減するため、または病気、状態、または障害を排除す
るための本発明の化合物の投与を含む。The term “treatment” is defined as the management and treatment of a patient for the purpose of combating a disease, condition, or disorder, to prevent the onset of, or reduce the symptoms or complications. For or to eliminate a disease, condition, or disorder.

【００１８】 術語「β細胞変性」は、β細胞機能の喪失、β細胞機能不全、およびβ細胞の
ネクローシスまたはアポトーシスのようなβ細胞の死を意味することが意図され
る。The term “β-cell degeneration” is intended to mean loss of β-cell function, β-cell dysfunction, and β-cell death such as β-cell necrosis or apoptosis.

【００１９】 本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される術語「Ｃ１〜Ｃ１０ア
ルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意
味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メ
チルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメ
チルプロピルなどであるが、これらに限定されるものではない。The term “C 1 -C 10 alkyl” as used herein alone or in combination means a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 10 carbon atoms, eg methyl. , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s
-Butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, 2,2-dimethylpropyl and the like, but are not limited thereto. Absent.

【００２０】 本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される術語「Ｃ２〜Ｃ１０ア
ルケニル」は、２〜１０の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直
鎖または分枝の不飽和炭化水素鎖を意味し、たとえばビニル、１−プロペニル、
アリール、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、およびｎ−ヘキセ
ニルなどであるが、これらに限定されるものではない。The term “C 2 -C 10 alkenyl” as used herein, alone or in combination, is a straight or branched unsaturated carbonization having 2 to 10 carbon atoms and at least one double bond. Means a hydrogen chain, such as vinyl, 1-propenyl,
Aryl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl, n-hexenyl and the like, but are not limited thereto.

【００２１】 本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される術語「Ｃ２〜Ｃ１０ア
ルキニル」は、２〜１０の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直
鎖または分枝の不飽和炭化水素鎖を意味し、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡ＣＨなどである
が、これらに限定されるものではない。The term “C 2 -C 10 alkynyl” used alone or in combination herein is a straight or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 10 carbon atoms and at least one triple bond. means a chain, -C≡CH, -C≡CCH 3, -C
H 2 C≡CH, -CH 2 -CH 2 ≡CH, -CH (CH 3) C≡CH , and the like, but is not limited thereto.

【００２２】 本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される術語「Ｃ１−１０アル
コキシ」は、エーテル酸素からの遊離の原子価結合を有するエーテル酸素を通し
て結合された、直鎖状または分枝状または環状いずれかの立体配置にある指定さ
れた長さのＣ１−１０アルキル基を含むことが意図される。直鎖状のアルコキシ
基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘ
キソキシである。分枝状のアルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、イソペントキシ、およびイソヘキソキシである。環状のアルコキ
シの例は、シクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ、およ
びシクロヘキシロキシである。The term “C 1-10 alkoxy” as used herein alone or in combination refers to a straight or branched chain attached through an ether oxygen having a valence bond free from the ether oxygen. Or, it is intended to include C 1-10 alkyl groups of the indicated length in either cyclic configuration. Examples of linear alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexoxy. Examples of branched alkoxy are isopropoxy, s-butoxy,
t-butoxy, isopentoxy, and isohexoxy. Examples of cyclic alkoxy are cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.

【００２３】 本明細書において使用される術語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３〜１
０の炭素原子を有する１またはそれ以上の飽和環式炭化水素の遊離基を意味し、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチ
ルなどであるが、これらに限定されるものではない。The term “C 3 -C 10 cycloalkyl” as used herein refers to 3-1
Means one or more saturated cyclic hydrocarbon radicals having 0 carbon atoms,
Examples thereof include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl and the like.

【００２４】 本明細書において使用される術語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルカン」は、３〜１
０の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味し、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタンなどであるが、これらに限
定されるものではない。As used herein, the term “C 3 -C 10 cycloalkane” refers to 3-1
It means a saturated cyclic hydrocarbon having 0 carbon atoms and includes, but is not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, adamantane and the like.

【００２５】 本明細書において使用される術語「Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル」は、５〜
１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する１またはそれ以上の
環式炭化水素の遊離基を意味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどであ
るが、これらに限定されるものではない。As used herein, the term “C 5 -C 10 cycloalkenyl” refers to 5
Means one or more cyclic hydrocarbon radicals having 10 carbon atoms and having at least one double bond, including but not limited to cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like. .

【００２６】 本明細書において使用される術語「アリール」は、炭素環式の芳香環系を含む
。アリールは、部分的に水素付加された炭素環系の誘導体を含むことも意図され
る。The term “aryl” as used herein includes carbocyclic aromatic ring systems. Aryl is also intended to include derivatives of the partially hydrogenated carbocyclic system.

【００２７】 本明細書において使用される術語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）
」は、フリル、チェニル、ピロリルのような、窒素、酸素、および硫黄からなる
群の中から選ばれる１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する複素環式不飽和環
系を含む。ヘテロアリールは、以下に列挙される部分的に水素付加された複素環
系の誘導体を含むことをも意図される。As used herein, the term “heteroaryl”
"Includes heterocyclic unsaturated ring systems containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, such as furyl, cenyl, pyrrolyl. Heteroaryl is also intended to include the derivatives of the partially hydrogenated heterocyclic ring systems listed below.

【００２８】 本明細書において使用される術語「アリール」および「ヘテロアリール」は、
任意に置換され得るアリールまたは任意に置換され得るヘテロアリールを意味し
、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル
）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキ
シイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、
３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チェニル、３−チェニル）、フリル
（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル
、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリ
ル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−
ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミ
ダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１
−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４
−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾ
リル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、
４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピ
リミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニ
ル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キ
ノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノ
リル）イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル
、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル
）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ
］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フ
ラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チ
オフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）
、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、
インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリ
ル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−
インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−
インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾ
リル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾ
リル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾ
リル）、ベンゾキサゾリル（１−ベンゾキサゾリル、２−ベンゾキサゾリル）、
ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾ
チアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾ
リル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリ
ル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル
、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−５−イル）を含む。The terms “aryl” and “heteroaryl” as used herein refer to
Means optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, phenyl, biphenyl, indenyl, naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl), N-hydroxytetrazolyl, N-hydroxytriazolyl, N -Hydroxyimidazolyl, anthracenyl (1-anthracenyl, 2-anthracenyl,
3-anthracenyl), thiophenyl (2-cenyl, 3-cenyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, quinazolinyl, fluorenyl, xanthenyl, isoindanyl, benzhydryl, acridinyl, thiazolyl, pyrrolyl (2). -Pyrrolyl), pyrazolyl (3-
Pyrazolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazole-1)
-Yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4
-Yl, 1,2,4-triazol-3-yl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl,
4-thiazolyl, 5-thiazolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl,
4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl), quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl) , 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl) isoquinolyl (1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl ), Benzo [b] furanyl (2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, 4-benzo [b] furanyl, 5-benzo [b] furanyl, 6-benzo [b]
] Furanyl, 7-benzo [b] furanyl), 2,3-dihydro-benzo [b] furanyl (2- (2,3-dihydro-benzo [b] furanyl), 3- (2,3-dihydro-benzo) [B] furanyl), 4- (2,3-dihydro-benzo [b] furanyl), 5- (2,3-dihydro-benzo [b] furanyl), 6- (2,3-dihydro-benzo [b] ] Furanyl), 7- (2,3-dihydro-benzo [b] furanyl)), benzo [b] thiophenyl (2-benzo [b] thiophenyl, 3-benzo [b] thiophenyl, 4-benzo [b] thiophenyl , 5-benzo [b] thiophenyl, 6-benzo [b] thiophenyl, 7-benzo [b] thiophenyl)
, 2,3-Dihydro-benzo [b] thiophenyl (2- (2,3-dihydro-benzo [b] thiophenyl), 3- (2,3-dihydro-benzo [b] thiophenyl), 4- (2, 3-dihydro-benzo [b] thiophenyl), 5- (2,3-
Dihydro-benzo [b] thiophenyl), 6- (2,3-dihydro-benzo [b
] Thiophenyl), 7- (2,3-dihydro-benzo [b] thiophenyl)),
Indolyl (1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazole (1-
Indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-
Indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoxazolyl (1- Benzoxazolyl, 2-benzoxazolyl),
Benzothiazolyl (1-benzothiazolyl, 2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl), carbazolyl (1-carbazolyl, 2-carbazolyl, 3-carbazolyl, 4-carbazolyl), 5H-dibenz [ b, f] azepine (5H-dibenz [b, f] azepin-1-yl, 5H-dibenz [b, f] azepin-2-yl, 5H-dibenz [b, f] azepin-3-yl, 5H- Dibenz [b, f] azepin-4-yl, 5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl), 10,1
1-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine (10,11-dihydro-5
H-dibenz [b, f] azepin-1-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-2-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine- 3-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz [b,
f] azepin-4-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl).

【００２９】[0029]

【課題を解決するための手段】[Means for Solving the Problems]

本発明は、下記式Ｉで示される化合物、   The present invention provides a compound represented by the following formula I:

【化６】 （ここで、 ５員環中の少なくとも１つの結合は二重結合であり； Ｂはアミド結合またはペプチド結合によりこの環に結合されたαまたはβアミ
ノ酸のいずれかである。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩を提供する。[Chemical 6] (Wherein at least one bond in the 5-membered ring is a double bond; B is either an α or β amino acid linked to this ring by an amide bond or a peptide bond) or a pharmaceutical thereof. To provide a salt with an acceptable acid or base.

【００３０】 好ましい実施形態において、本発明は、下記式ＩＩで示される化合物、[0030]   In a preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula II:

【化７】 （ここで、 ５員環中の少なくとも１つの結合は二重結合であり； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３に結合されて
環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換さ
れるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； ただし、Ｒ２とＲ３が共に水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩を提供する。[Chemical 7] (here,   At least one bond in the 5-membered ring is a double bond;   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeCombined with
May form a ring, said ring being optionally independently one or more R5Replaced by
Optionally fused to an aryl or heteroaryl;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   However, RTwoAnd RThreeAre not both hydrogen. ) Alternatively, a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base is provided.

【００３１】 好ましい実施形態において、本発明は、下記式ＩＩＩで示される化合物、[0031]   In a preferred embodiment, the invention provides a compound of formula III:

【化８】 （ここで、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３に結合されて
環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換さ
れるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； ただし、Ｒ２とＲ３が共に水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩を提供する。[Chemical 8] (here,   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeCombined with
May form a ring, said ring being optionally independently one or more R5Replaced by
Optionally fused to an aryl or heteroaryl;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   However, RTwoAnd RThreeAre not both hydrogen. ) Alternatively, a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base is provided.

【００３２】 他の好ましい実施形態において、本発明は下記式ＩＶで示される化合物、[0032]   In another preferred embodiment, the invention provides a compound of formula IV:

【化９】 （ここで、 ５員環中の少なくとも１つの結合は二重結合であり； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３またはＲ７に
結合されて環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ ５ で置換されるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１または
それ以上のＲ５で置換される）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ １０ アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； ただし、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が共に全て水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩を提供する。[Chemical 9] (here,   At least one bond in the 5-membered ring is a double bond;   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeOr R7To
They may be joined to form a ring, said ring being optionally independently one or more R 5 Optionally fused to aryl or heteroaryl substituted with;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   R7Is hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Heteroaryl (optionally independently 1 or
More R5Substituted with), halogen, C1~ C10Alkoxy, C1~ C 10 Alkylthio, C1~ C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylami
No, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   However, RTwo, RThree, And R7Are not all hydrogen. ) Alternatively, a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base is provided.

【００３３】 他の好ましい実施形態において、本発明は下記式Ｖで示される化合物、[0033]   In another preferred embodiment, the invention provides a compound of formula V:

【化１０】 （ここで、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３またはＲ７に
結合されて環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ ５ で置換されるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１または
それ以上のＲ５で置換される）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ １０ アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； ただし、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が共に全て水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩を提供する。[Chemical 10]   (here,   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeOr R7To
They may be joined to form a ring, said ring being optionally independently one or more R 5 Optionally fused to aryl or heteroaryl substituted with;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   R7Is hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Heteroaryl (optionally independently 1 or
More R5Substituted with), halogen, C1~ C10Alkoxy, C1~ C 10 Alkylthio, C1~ C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylami
No, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   However, RTwo, RThree, And R7Are not all hydrogen. ) Alternatively, a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base is provided.

【００３４】 さらに好ましい実施形態は、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ２ 〜Ｃ１０アルキニル（任意にＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して
１またはそれ以上のＲ５で置換される）である本発明の化合物によって表される
。[0034]   A more preferred embodiment is RTwoBut hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally RFourReplaced by), CTwo ~ C10Alkynyl (optionally RFourSubstituted with), aryl (optionally independently 1
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently
1 or more R5Represented by a compound of the invention which is
.

【００３５】 他の好ましい実施形態は、Ｒ２が水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（任意に
Ｒ４で置換される）である本発明の化合物によって表される。Other preferred embodiments are represented by compounds of the invention where R 2 is hydrogen, or C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ).

【００３６】 他の好ましい実施形態は、Ｒ２が水素である本発明の化合物によって表される
。Another preferred embodiment is represented by compounds of the invention where R 2 is hydrogen.

【００３７】 他の好ましい実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ２〜
Ｃ１０アルキニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（
任意にＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）、或い
はヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換され、および
／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）である本発明の化合物によ
って表される。In another preferred embodiment, R 3 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ), C 2 -C 10 alkenyl (optionally substituted with R 4 ), C 2 ~
C 10 alkynyl (optionally substituted with R 4 ), C 3 -C 10 cycloalkyl (
Optionally substituted with R 4 ), aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 and / or fused to C 3 -C 10 cycloalkane), or heteroaryl (optionally). Are independently substituted with one or more R 5 and / or are fused to C 3 -C 10 cycloalkanes).

【００３８】 他の好ましい実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４ で置換される）、或いはアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）である本発
明の化合物によって表される。In other preferred embodiments, R 3 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ), or aryl (optionally independently substituted with one or more R 5) . And / or fused to C 3 -C 10 cycloalkanes).

【００３９】 他の好ましい実施形態は、Ｒ３がＣ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４で置換さ
れる）である本発明の化合物によって表される。Another preferred embodiment is represented by compounds of the invention where R 3 is C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ).

【００４０】 他の好ましい実施形態は、Ｒ４が、シクロアルキル、アリール（任意に独立し
て１またはそれ以上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ
−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、或いは−Ｓ−Ｒ６である本発明の化合物
によって表される。In another preferred embodiment, R 4 is cycloalkyl, aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ), heteroaryl (optionally independently 1
Or more is substituted with R 5), - SO-R 6, -SO 2 -R 6, -CO
-R 6, -COO-R 6, represented by the compounds of the invention which are -O-R 6 or -S-R 6,.

【００４１】 他の好ましい実施形態は、Ｒ４が、アリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上の
Ｒ５で置換される）、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、或いは−Ｓ
−Ｒ６である本発明の化合物によって表される。In another preferred embodiment, R 4 is aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ), heteroaryl (optionally independently with one or more R 5) . substituted), - CO-R 6, -COO-R 6, -O-R 6, or -S
Is -R 6 are represented by the compounds of the present invention.

【００４２】 他の好ましい実施形態は、Ｒ４がアリール（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ５で置換される）である本発明の化合物によって表される。Another preferred embodiment is represented by compounds of the invention where R 4 is aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ).

【００４３】 他の好ましい実施形態は、Ｒ４が−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、或いは−Ｓ−
Ｒ６である本発明の化合物によって表される。In another preferred embodiment, R 4 is —COO—R 6 , —O—R 6 , or —S—.
Represented by a compound of the invention which is R 6 .

【００４４】 他の好ましい実施形態は、Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜
Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミ
ノ、ベンジル、或いはベンジロキシである本発明の化合物によって表される。In another preferred embodiment, R 5 is halogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1- .
Represented by a compound of the invention that is C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkylamino, C 1 -C 10 dialkylamino, benzyl, or benzyloxy.

【００４５】 他の好ましい実施形態は、Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、或いは
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシである本発明の化合物によって表される。Other preferred embodiments are represented by compounds of the invention, wherein R 5 is halogen, C 1 -C 10 alkyl, or C 1 -C 10 alkoxy.

【００４６】 他の好ましい実施形態は、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
ケニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意にＲ４で置
換される）、ベンジル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で
置換される）である本発明の化合物によって表される。In another preferred embodiment, R 6 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl (optionally substituted with R 4 ), C 2 -C 10 alkynyl (optionally with R 4) . Substituted), benzyl, aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ), or heteroaryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ). Represented by a compound of the invention.

【００４７】 他の好ましい実施形態は、Ｒ６がＣ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジル、或いはア
リール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）本発明の化合物
によって表される。Other preferred embodiments are represented by compounds of the invention in which R 6 is C 1 -C 10 alkyl, benzyl, or aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ). .

【００４８】 Ｂがαアミノ酸を表す式１の化合物のうち、最も好ましい化合物は以下のもの
である。Among the compounds of formula 1 in which B represents an α-amino acid, the most preferred compounds are:

【００４９】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペント−４−エノイル）−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジエチル−ペンタノイル）−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロへキシルアセチル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロへプチルアセチル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル−
アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アダマンタン−１−イル−２−アミノ−アセチル）−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−フェニルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）アセチル）−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニル）−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（３（Ｒ）−メチルペンタノイル）−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（４−メチルペンタノイル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−６−ジベンジルアミノ−ヘキサノイル）−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−６−ベンジルアミノ−ヘキサノイル）−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）［５−アミノ−６−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１
−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル、 （Ｓ，Ｓ）［５−アミノ−６−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１
−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−カルバミン酸９−Ｈ−フルオレン−９−イ
ルメチルエステル、 （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−
イル）−５−オキソ−ペンタン酸アミド、 （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−
イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルアミド、 （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−
イル）−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル、 （Ｓ，Ｓ）４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−
イル）−５−オキソ−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−ベンジロキシ−プロピオニル）−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（４−メチルスルファニル−ブチリル）−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−（３−フェニルプロピオニル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）６−｛２−［２−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−
イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−｛２−［２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチ
ルアミノ］−アセチル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニト
リル、 （Ｓ，Ｓ）１−｛２−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルア
ミノ）−エチルアミノ］−アセチル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２
−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−［２−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ）−アセ
チル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、 （Ｓ，Ｓ）１−｛２−［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチ
ルアミノ］−アセチル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニト
リル、 （Ｓ，Ｓ）１−［２−（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−アセチル］−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル。(S, S) 1- (2-amino-propionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-butyryl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-3-methyl-butyryl) -2,5-dihydro-1
H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-3,3-dimethyl-butyryl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-4-methyl-pent-4-enoyl) -2,5-
Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-3,3-diethyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-2-cyclopentylacetyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-2-cyclohexylacetyl)- 2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-2-cycloheptylacetyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-Amino-2-bicyclo [2.2.2] oct-1-yl-
Acetyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-adamantan-1-yl-2-amino-acetyl) -2,
5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-2-phenylacetyl) -2,5-dihydro-1
H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-2- (2,6-dimethylphenyl) acetyl)-
2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-3,3-diphenyl-propionyl) -2,5-
Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino- (3 (R) -methylpentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, S, S) 1- (2-amino- (4-methylpentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2,6-diamino-hexanoyl) -2,5-dihydro-1H
-Pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-6-dibenzylamino-hexanoyl) -2,5
-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino-6-benzylamino-hexanoyl) -2,5-
Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) [5-amino-6- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrole-1
-Yl) -6-oxo-hexyl] -carbamic acid-t-butyl ester, (S, S) [5-amino-6- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrole-1)
-Yl) -6-oxo-hexyl] -carbamic acid 9-H-fluoren-9-ylmethyl ester, (S, S) 4-amino-5- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrole-1 −
Yl) -5-oxo-pentanoic acid amide, (S, S) 4-amino-5- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrole-1-
Yl) -5-oxo-pentanoic acid benzylamide, (S, S) 4-amino-5- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrole-1-
Yl) -5-oxo-pentanoic acid benzyl ester, (S, S) 4-amino-5- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrole-1-
Yl) -5-oxo-pentanoic acid-t-butyl ester, (S, S) 1- (2-amino-3-benzyloxy-propionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, S, S) 1- (2-amino- (4-methylsulfanyl-butyryl) -2,5
-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- (2-amino- (3-phenylpropionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S ) 1- (Pyrrolidine-2-carbonyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 6- {2- [2- (2-cyano-2,5-dihydro- Pyrrole-1-
Yl) -2-oxo-ethylamino] -ethylamino} -nicotinonitrile, (S, S) 1- {2- [2- (5-chloro-pyridin-2-ylamino) -ethylamino] -acetyl} -2,5-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- {2- [2- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino) -ethylamino] -acetyl}- 2,5-dihydro-1H-pyrrole-2
-Carbonitrile, (S, S) 1- [2- (1-hydroxymethyl-cyclopentylamino) -acetyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- { 2- [2- (5-Nitro-pyridin-2-ylamino) -ethylamino] -acetyl} -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile, (S, S) 1- [2- ( 3-Isopropoxy-propylamino) -acetyl]-
2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile.

【００５０】 Ｂがβアミノ酸を表す式１の化合物のうち、最も好ましい化合物は以下のもの
である。 １−（ピペリジン−３−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール
−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（シス（２−アミノ−シクロペンタンカルボニル））−２，５−ジヒドロ
−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｒ−アミノ−５−フェニル−ペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−
１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｓ−アミノ−５−フェニル−ペンタノイル）−２，５−ジヒドロ−
１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｓ−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１−
Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｒ−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−
１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（モルフォリン−２−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロー
ル−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｒ−アミノ−６−フェニル−へキス−５−エノイル）−２，５−ジ
ヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｒ−アミノ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ブチリル）
−２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（３−Ｒ−アミノ−４−ピリジン−３−イル−ブチリル）−２，５−ジヒ
ドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−［３−Ｓ−アミノ−４−（４−ベンジロキシ−フェニル）−ブチリル］−
２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−［２−Ｓ−ピロリジン−２−イル−アセチル］−２，５−ジヒドロ−１−
Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−２，
５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 １−（４−Ｒ−フェニル−ピロリジン−３−Ｓ−カルボニル）−２，５−ジヒ
ドロ−１−Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル、 またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩。Of the compounds of formula 1 in which B represents a β-amino acid, the most preferred compounds are: 1- (piperidine-3-carbonyl) -2,5-dihydro-1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (cis (2-amino-cyclopentanecarbonyl))-2,5-dihydro- 1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-R-amino-5-phenyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-
1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-S-amino-5-phenyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-
1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-S-amino-4-phenyl-butyryl) -2,5-dihydro-1-
H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-R-amino-3-phenyl-propionyl) -2,5-dihydro-
1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (morpholine-2-carbonyl) -2,5-dihydro-1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-R- Amino-6-phenyl-hex-5-enoyl) -2,5-dihydro-1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-R-amino-4-benzo [b] thiophene- 2-yl-butyryl)
-2,5-Dihydro-1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (3-R-amino-4-pyridin-3-yl-butyryl) -2,5-dihydro-1-H- Pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- [3-S-amino-4- (4-benzyloxy-phenyl) -butyryl]-
2,5-dihydro-1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- [2-S-pyrrolidin-2-yl-acetyl] -2,5-dihydro-1-
H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- [4- (2-chloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carbonyl] -2,
5-dihydro-1-H-pyrrole-2-S-carbonitrile, 1- (4-R-phenyl-pyrrolidine-3-S-carbonyl) -2,5-dihydro-1-H-pyrrole-2-S -Carbonitriles, or their salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.

【００５１】 本発明は、上述した化合物の調製方法にも関する。これらの方法は、下記（１
）および（２）を含む。 （１）Ｂｏｃ−、Ｆｍｏｃ−、ＣＢｚ−などのような標準的な保護基で適当に
アミノ保護されたαアミノ酸またはβアミノ酸を、下記式ＶＩで示される２−カ
ルバモイル置換された不飽和複素環式化合物と反応させ、標準的なペプチドカッ
プリングの条件下でアミド生成物を得る。The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds described above. These methods are described in (1
) And (2). (1) A 2-carbamoyl-substituted unsaturated heterocycle represented by the following formula VI is substituted with an α-amino acid or β-amino acid appropriately amino-protected by a standard protecting group such as Boc-, Fmoc-, CBz-, etc. Reaction with a formula compound gives the amide product under standard peptide coupling conditions.

【化１１】 この物質のカルバモイル官能基を、ピリジンまたはＤＭＦ中のオキシ塩化燐、
またはトリフルオロ酢酸無水物、または臭素／トリフェニルフォスフィン付加物
のような標準的な脱水剤を用いて脱水してニトリルを得る。さらに、標準的な化
学転位を用いてアミノ基を脱保護し、本発明の化合物を得る。[Chemical 11] The carbamoyl function of this material was replaced by pyridine or phosphorus oxychloride in DMF,
Or dehydration to give the nitrile using standard dehydrating agents such as trifluoroacetic anhydride, or bromine / triphenylphosphine adduct. Further deprotection of the amino group using standard chemical rearrangement affords compounds of the invention.

【００５２】 （２）下記式ＶＩで示される２−カルバモイル置換された不飽和複素環式化合
物を、α−ハロゲン化カルボン酸の塩化物、臭化物、または無水物と反応させて
下記式ＶＩＩで示される化合物を得る。(2) A 2-carbamoyl-substituted unsaturated heterocyclic compound represented by the following formula VI is reacted with a chloride, bromide, or anhydride of an α-halogenated carboxylic acid and represented by the following formula VII: To obtain the compound.

【化１２】 [Chemical 12]

【化１３】 この物質のカルバモイル官能基を、ピリジンまたはＤＭＦ中のオキシ塩化燐、
またはトリフルオロ酢酸無水物、または臭素／トリフェニルフォスフィン付加物
のような標準的な脱水剤を用いて脱水してニトリルを得る。このニトリル化合物
を適切に置換されたアミンと反応させて本発明の化合物を得る。[Chemical 13] The carbamoyl function of this material was replaced by pyridine or phosphorus oxychloride in DMF,
Or dehydration to give the nitrile using standard dehydrating agents such as trifluoroacetic anhydride, or bromine / triphenylphosphine adduct. The nitrile compound is reacted with an appropriately substituted amine to give the compound of the invention.

【００５３】 本発明の化合物は、有機酸および鉱酸の塩を含む薬剤的に入手可能な塩（特に
酸付加塩（ａｃｉｄ−ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ））の形態で調製される。そ
のような塩の例には、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
、およびサリチル酸などのような有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸付加塩は
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの塩が含まれる。薬剤的に許容可
能な無機または有機酸付加塩のさらなる例には、当業者に知られているジャーナ
ル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ），６６，２（１９７７）に記載され
ている薬剤的に許容可能な塩が含まれる。The compounds of the present invention are prepared in the form of pharmaceutically acceptable salts, especially the acid-addition salts, including salts of organic and mineral acids. Examples of such salts include formic acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and the like. Includes salts of organic acids. Suitable inorganic acid addition salts include salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. Further examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts are known to those skilled in the art, Journal of Pharmaceutical Sciences (Journal of Pha.
and pharmaceutically acceptable salts as described in R. Scientific Sciences, 66, 2 (1977).

【００５４】 本発明の化合物が形成し得る水和物も、薬剤的に許容可能な酸付加塩として意
図している。Hydrates that the compounds of this invention may form are also contemplated as pharmaceutically acceptable acid addition salts.

【００５５】 酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として得ることができる。他の方法
としては、遊離塩基を適切な酸を含有する好適な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させ
るかまたは塩と溶媒を分離することにより塩を単離しても良い。Acid addition salts can be obtained as the direct products of compound synthesis. Alternatively, the salt may be isolated by dissolving the free base in a suitable solvent containing the appropriate acid and evaporating the solvent or separating the salt and solvent.

【００５６】 本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒との
溶媒化合物を形成しても良い。The compounds of the present invention may form solvates with standard low molecular weight solvents using methods known to those of ordinary skill in the art.

【００５７】 本発明は、請求の範囲に記載された化合物のラセミ体のみならず全ての立体異
性体にまで及ぶことは理解されるべきである。It is to be understood that this invention extends to all stereoisomers as well as the racemates of the claimed compounds.

【００５８】 本発明のさらなる態様は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害を介して抑制または正常化され
得る状態の治療用の薬物の製造における、本発明の化合物の使用である。A further aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions which may be suppressed or normalized via inhibition of DPP-IV.

【００５９】 本発明の他の態様は、代謝障害の治療用の薬物の製造における、本発明の化合
物の使用である。Another aspect of the invention is the use of the compounds of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of metabolic disorders.

【００６０】 本発明の他の態様は、血糖を低下させる薬物の製造における、本発明の化合物
の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a blood glucose lowering drug.

【００６１】 本発明の他の態様は、２型糖尿病の治療用の薬物の製造における、本発明の化
合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of the compounds of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes.

【００６２】 本発明の他の態様は、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）の治療用の薬物の製造に
おける、本発明の化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of impaired glucose tolerance (IGT).

【００６３】 本発明の他の態様は、空腹時グルコース減損（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉ
ｎｇ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）（ＩＦＧ）の治療用の薬物の製造における、本発明
の化合物の使用である。Another aspect of the invention is that impaired fast depletion.
Use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of ng tolerance (IFG).

【００６４】 本発明の他の態様は、高血糖の予防用の薬物の製造における、本発明の化合物
の使用である。Another aspect of the invention is the use of the compounds of the invention in the manufacture of a medicament for the prevention of hyperglycemia.

【００６５】 本発明の他の態様は、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）の２型糖尿病への進行を
遅らせるための薬物の製造における、本発明の化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for slowing the progression of impaired glucose tolerance (IGT) to type 2 diabetes.

【００６６】 本発明の他の態様は、インシュリン非要求性２型糖尿病のインシュリン要求性
２型糖尿病への進行を遅らせるための薬物の製造における、本発明の化合物の使
用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for slowing the progression of non-insulin-requiring type 2 diabetes to insulin-requiring type 2 diabetes.

【００６７】 本発明の他の態様は、哺乳類検体におけるβ細胞の数および／または寸法を上
昇させるための薬物の製造における、本発明の化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for increasing the number and / or size of β cells in a mammalian specimen.

【００６８】 本発明の他の態様は、β細胞変性、特にβ細胞のアポトーシスの治療用の薬物
の製造における、本発明の化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of β-cell degeneration, in particular β-cell apoptosis.

【００６９】 本発明の他の態様は、食物摂取障害の治療用の薬物の製造における、本発明の
化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of food intake disorders.

【００７０】 本発明の他の態様は、肥満症の治療用の薬物の製造における、本発明の化合物
の使用である。Another aspect of the invention is the use of the compounds of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of obesity.

【００７１】 本発明の他の態様は、食欲制御または満腹の誘導のための薬物の製造における
、本発明の化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for appetite control or induction of satiety.

【００７２】 本発明の他の態様は、異脂肪血症の治療用の薬物の製造における、本発明の化
合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of dyslipidemia.

【００７３】 本発明の他の態様は、機能性消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療用の薬物
の製造における、本発明の化合物の使用である。Another aspect of the invention is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of functional dyspepsia, especially irritable bowel syndrome.

【００７４】 本発明のさらなる態様は、その治療を必要とする被験者に有効量の本発明の化
合物を投与することによる、上述した状態を治療する方法である。A further aspect of the invention is a method of treating the conditions described above by administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of the invention.

【００７５】 ＜併用治療＞ 本発明はさらに、他の抗糖尿病剤による治療をさらに含む療法における、糖尿
病の治療において使用する薬物の調製のための、本発明に従った化合物の使用に
関する。Combination Treatment The present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for use in the treatment of diabetes, in a regimen further comprising treatment with other antidiabetic agents.

【００７６】 本発明の１実施形態において、抗糖尿病剤はインシュリンまたはＧＬＰ−１ま
たはそれらの類似体または誘導体のいずれかである。In one embodiment of the invention, the antidiabetic agent is either insulin or GLP-1 or analogs or derivatives thereof.

【００７７】 他の実施形態において、抗糖尿病剤は非ペプチジル系低血糖剤であり、好まし
くは経口の低血糖剤である。In another embodiment, the antidiabetic agent is a non-peptidyl hypoglycemic agent, preferably an oral hypoglycemic agent.

【００７８】 経口の低血糖剤は好ましくは、スルホニル尿素、非スルホニル尿素系インシュ
リン分泌促進薬、ビグアナイド、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ
ｅｄｉｏｎｅｓ）、αグルコーシダーゼ阻害薬、グルカゴン拮抗薬、ＧＬＰ−１
作用薬、カルシウムチャネルオープナー、インシュリン感作物質、肝酵素阻害薬
、グルコース摂取調節薬（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、脂質代謝を修飾する化合物、
食物摂取を低減させる化合物、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに
作用する薬剤からなる群の中から選択される。Oral hypoglycemic agents are preferably sulfonylureas, non-sulfonylurea insulin secretagogues, biguanides, thiazolidinediones.
ediones), α-glucosidase inhibitor, glucagon antagonist, GLP-1
Agonists, calcium channel openers, insulin sensitizers, liver enzyme inhibitors, glucose uptake regulators (modulators), compounds that modify lipid metabolism,
It is selected from the group consisting of compounds that reduce food intake, and agents that act on ATP-gated potassium channels of β cells.

【００７９】 スルホニル尿素の中では、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、お
よびグリクラジドが好ましい。Of the sulfonylureas, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, and gliclazide are preferred.

【００８０】 非スルホニル尿素系インシュリン分泌促進薬の中では、レパグリナイド（ｒｅ
ｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリナイド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）が好ま
しい。Among non-sulfonylurea insulin secretagogues, repaglinide (re
Paglinide and nateglinide are preferred.

【００８１】 ビグアナイドの中では、メトホルミンが好ましい。[0081]   Of the biguanides, metformin is preferred.

【００８２】 チアゾリジンジオンの中では、トログリタゾン、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇ
ｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびシグリタゾンが好ましい。Among thiazolidinediones, troglitazone and rosiglitazone (rosig
Litazone), and ciglitazone are preferred.

【００８３】 グルコシダーゼ阻害剤の中では、アカルボーズが好ましい。[0083]   Among the glucosidase inhibitors, acarbose is preferred.

【００８４】 β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤の中では、以下のもの
が好ましい：グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、レパグリナイド。Among the agents that act on the ATP-gated potassium channel of β cells, the following are preferred: glibenclamide, glipizide, gliclazide, repaglinide.

【００８５】 ＜薬学的組成物＞ 他の態様において、本発明はその範囲内に、活性成分として、ＤＰＰ−ＩＶの
酵素活性を阻害する少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬剤的に許容
可能な塩またはプロドラッグまたは水素化物を、薬剤的に許容可能な担体または
希釈剤と共に含む薬学的組成物を含む。Pharmaceutical Compositions In another aspect, the invention is within its scope, as an active ingredient, at least one compound of the invention which inhibits the enzymatic activity of DPP-IV, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. A pharmaceutical composition comprising a different salt or prodrug or hydride together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

【００８６】 本発明の化合物を含有する本発明の薬学的組成物は、たとえばレミントン（Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマ
シー（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｙ），１９ｔｈＥｄ．，１９９５に記載されるような通常の技術により調製
できる。組成物は、たとえばカプセル剤、錠剤、エーロゾル剤、液剤、懸濁剤、
または局所的な塗布剤（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）のような通常の形態にする
ことができる。A pharmaceutical composition of the invention containing a compound of the invention may be, for example, Remington (R
emington: The Science and Practice of Pharmacy (The Science and Practice of Pharmacy)
acy), 19 th Ed. , 1995. Compositions include, for example, capsules, tablets, aerosols, solutions, suspensions,
Alternatively, it may be in a conventional form such as topical applications.

【００８７】 典型的な組成物は、担体または希釈剤であるかまたは担体によって希釈される
るか、或いはカプセル剤、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙、または他の容器の形
態にあり得る担体内に封入され得る薬剤的に許容可能な賦形剤と一緒になった、
ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する本発明の化合物またはそれらの薬剤的に許容
可能な塩基性付加塩またはプロドラッグまたは水和物を含む。この組成物を作る
には、薬学的組成物の調製のための通常の技術を使用できる。たとえば通常は、
活性化合物を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはアンプル、カプセル
、サッシェ、紙、またはその他の容器の形態にある担体に封入する。担体を希釈
剤として扱う場合、担体は活性化合物に対して溶媒、賦形剤、または媒質として
作用する固形物、半固形物、または液状物質であり得る。活性化合物はたとえば
サッシェ内のように粒状の固体容器上に吸着させることもできる。好適な担体の
いくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒド
ロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトー
ス、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキスト
リン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、
ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリ
ド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメ
チルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈
剤は、単独またはろうと混合したモノステアリン酸グリセリドまたはジステアリ
ン酸グリセリドのような、当該技術において既知の徐放性の物質を含んでもよい
。この調合物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤（ｓｗｅｅｔｅ
ｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、または調味剤（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）
も含んでもよい。本発明の調合物は、当該技術においてよく知られている方法を
使用して患者に投与した後に、この活性成分の即時性、持続性、または遅延性が
提供されるように製剤することができる。A typical composition is or is diluted with a carrier or diluent or is enclosed within a carrier which may be in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. Together with a pharmaceutically acceptable excipient to get,
Includes compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable basic addition salts or prodrugs or hydrates thereof that inhibit the enzymatic activity of DPP-IV. To make this composition, conventional techniques for the preparation of pharmaceutical compositions can be used. For example, usually
The active compound is mixed with the carrier, diluted with the carrier, or enclosed in a carrier in the form of an ampoule, capsule, sachet, paper, or other container. When the carrier serves as a diluent, it can be a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a solvent, excipient, or vehicle with the active compound. The active compound can also be adsorbed on a granular solid container, such as in a sachet. Some examples of suitable carriers are water, salt solutions, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxyethoxylated castor oil, peanut oil, olive oil, gelatin, lactose, terra alba, sucrose, dextrins, magnesium carbonate, sugars, cyclodextrins, Amylose, magnesium stearate, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, lower alkyl ethers of stearic acid or cellulose,
These are silicic acid, fatty acids, fatty acid amines, fatty acid monoglycerides and fatty acid diglycerides, pentaerythritol fatty acid esters, polyoxyethylene, hydroxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Similarly, the carrier or diluent may include any sustained release material known in the art, such as monostearic glyceride or distearic glyceride, alone or mixed with a wax. This formulation comprises wetting agents, emulsifying and suspending agents, preservatives, sweeteners.
ing agent) or seasoning agent (flavoring agent)
May be included. The formulations of the present invention can be formulated so as to provide immediate, sustained, or delayed release of this active ingredient after administration to a patient using methods well known in the art. .

【００８８】 薬学的組成物は滅菌でき、また所望であれば、活性化合物と有害に反応しない
補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、および／または着色
物質などと混合することができる。The pharmaceutical compositions can be sterilized and, if desired, admixed with adjuvants, emulsifiers, salts for affecting the osmotic pressure, buffers, and / or coloring substances, which do not deleteriously react with the active compounds. can do.

【００８９】 投与の経路は、ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を適切
なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する、経口、経鼻、肺（ｐｕｌｍｏｎａ
ｒｙ）、口腔内（ｂｕｃｃａｌ）、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、皮内、経皮性
の経路、またはたとえば直腸、蓄積（ｄｅｐｏｔ）、皮下、静脈内、尿道内、筋
肉内、鼻腔内、眼用（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）のような非経口的な液剤または軟膏
剤のようないかなる経路でもよく、経口経路が好ましい。The route of administration may be oral, nasal, pulmona, which effectively transports the active compounds of the invention which inhibit the enzymatic activity of DPP-IV to the appropriate or desired site of action.
ry), buccal, subdermal, intradermal, transdermal routes, or eg rectal, depot, subcutaneous, intravenous, intraurethral, intramuscular, intranasal, ophthalmic (opthalmic) ), Any route such as parenteral solutions or ointments, the oral route being preferred.

【００９０】 固形の担体を経口投与に使用するのならば、製剤は粉剤または顆粒剤の形態で
硬いゼラチンカプセル中に設置して錠剤にしてもよく、或いはトローチまたはロ
ゼンジの形態であってもよい。液体の担体を使用するのであれば、製剤はシロッ
プ、乳剤、やわらかいゼラチンカプセル、または水性または非水系懸濁液のよう
な無菌の注射液であってよい。If a solid carrier is used for oral administration, the preparation may be placed in a hard gelatin capsule in the form of powder or granules and tabletted, or it can be in the form of a troche or lozenge. . If a liquid carrier is used, the preparation may be a sterile injectable solution such as a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or aqueous or non-aqueous suspension.

【００９１】 経鼻投与のためには、製剤はエーロゾル用途のために、液状担体、特に水性担
体に溶解または懸濁させた、ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する本発明の化合物
を含有してもよい。担体は、たとえばプロピレングリコールのような可溶化剤、
界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリンのよ
うな吸収賦活薬、またはパラベンのような防腐剤のような添加剤を含んでも良い
。For nasal administration, the formulation comprises a compound of the invention which inhibits the enzymatic activity of DPP-IV, dissolved or suspended in a liquid carrier, especially an aqueous carrier, for aerosol use. Good. The carrier is a solubilizer such as propylene glycol,
Additives such as surfactants, absorption enhancers such as lecithin (phosphatidylcholine) or cyclodextrin, or preservatives such as parabens may be included.

【００９２】 非経口的用途のために特に好適なものは、注射用の液剤または懸濁剤であり、
好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物との水溶液である
。Particularly suitable for parenteral use are injectable solutions or suspensions,
Preferred is an aqueous solution with the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil.

【００９３】 タルクおよび／または炭水化物担体、またはバインダーなどを有する錠剤、糖
衣錠、またはカプセル錠は、経口用途に特に適している。錠剤、糖衣錠、または
カプセル錠に好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、および／またはポ
テトスターチを含む。シロップまたはエリキシル剤は、甘味化された溶媒を使用
できる場合に使用できる。Tablets, dragees or capsules with talc and / or a carbohydrate carrier, or a binder, etc. are particularly suitable for oral use. Preferred carriers for tablets, dragees, or capsules include lactose, corn starch, and / or potato starch. A syrup or elixir can be used if a sweetened solvent can be used.

【００９４】 通常の錠剤化（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ）技術によって製造できる典型的な錠剤
は、次のものを含んでいてもよい。A typical tablet that can be produced by conventional tabletting techniques may include:

【００９５】 コア： 活性化合物（遊離の化合物またはその塩として） ２５０ｍｇ コロイド性の二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）（登録商標） １．５ｍｇ セルロース，微結晶（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標） ７０ｍｇ 改質セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（登録商標） ７．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム Ａｄ． コーティング： ＨＰＭＣ 約９ｍｇ ＊Ｍｙｗａｃｅｔｔ９−４０Ｔ 約０．９ｍｇ
（＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化されたモノ
グリセリド） 本発明の化合物は、たとえば２型糖尿病、ＩＧＴ、ＩＦＧ、肥満症、食欲制御
、特に２型糖尿病のような上述したような種々の病気の治療、予防、排除、軽減
、または改善の必要がある哺乳類、特にヒトに投与するか、または血糖低減剤と
して投与することができる。そのような哺乳類は、家庭用のペットのような家畜
と、野生動物のような家庭用でない動物のいずれの動物をも含む。Core: Active Compound (as free compound or salt thereof) 250 mg Colloidal Silicon Dioxide (Aerosil®) 1.5 mg Cellulose, Microcrystalline (Avicel®) 70 mg Modified Cellulose Gum (Ac) -Di-Sol) (registered trademark) 7.5 mg Magnesium stearate Ad. Coating: HPMC about 9 mg * Mywacett 9-40T about 0.9 mg
(* Acylated monoglycerides used as plasticizers for film coatings) The compounds of the invention can be used as described above, for example in type 2 diabetes, IGT, IFG, obesity, appetite control, especially type 2 diabetes. It can be administered to mammals, especially humans, in need of treatment, prevention, elimination, alleviation or amelioration of various diseases, or as a blood glucose lowering agent. Such mammals include both domestic animals such as domestic pets and non-domestic animals such as wildlife.

【００９６】 本発明の化合物は、広い投与量範囲に渡って効果的である。たとえば、成人の
ヒトの治療においては、１日に約０．０５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．
１〜５００ｍｇの投与量が用いられ得る。最も好ましい投与量は、１日に約０．
５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。患者に対する療法の選択において、高い投与量で
始めて、状態が制御下になったら投与量を減らすことは、しばしば必要である。
正確な投与量は、所望の療法における投与方法、投与される形態、治療しようと
する対象、およびその対象の体重、および担当の医師または獣医師の好みおよび
経験に依存するであろう。The compounds of the present invention are effective over a wide dosage range. For example, in treating adult humans, from about 0.05 to about 1000 mg per day, preferably about 0.1.
A dose of 1-500 mg may be used. The most preferred dose is about 0.
5 mg to about 250 mg. In selecting a therapy for a patient, it is often necessary to start with a higher dose and reduce the dose once the condition is under control.
The exact dose will depend on the mode of administration in the desired therapy, the mode of administration, the subject to be treated, and the weight of the subject, and the preference and experience of the attending physician or veterinarian.

【００９７】 一般に、本発明の化合物は、単位服用量当たり約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍ
ｇの活性成分を、薬剤的に許容可能である担体と共に含む単位服用量の形態で分
配される。Generally, the compounds of this invention will be present in an amount of from about 0.05 mg to about 1000 m / unit dose.
g of the active ingredient, in the form of a unit dose containing the pharmaceutically acceptable carrier.

【００９８】 通常、経口、経鼻、肺、または経皮性投与に好適な服用量の形態は、約０．０
５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの、薬剤的に
許容可能な担体または希釈剤と混合された化合物を含む。Generally, a suitable dosage form for oral, nasal, pulmonary, or transdermal administration is about 0.0
5 mg to about 1000 mg, preferably about 0.5 mg to about 250 mg of the compound mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

【００９９】 本発明は、投薬中に、活性のある薬理学的な物質になる前に代謝過程によって
化学転化を起こす、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。一般にそのよう
なプロドラッグは、インビボにおいて本発明の化合物へと容易に転化できる、本
発明の化合物の機能的な誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および
調製の通常の方法は、たとえば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ
．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。The present invention also includes prodrugs of the compounds of the present invention which, during administration, undergo chemical conversion by metabolic processes before becoming active pharmacological substances. Generally, such prodrugs are functional derivatives of the compounds of this invention that can be readily converted in vivo to the compounds of this invention. Conventional methods of selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs" ed.
． H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

【０１００】 本発明は、本発明の化合物の活性代謝産物をも包含する。[0100]   The present invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.

【０１０１】 ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する化合物の活性測定方法 概要 精製したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する化学化合物の能力を測
定する。簡単にいえば、合成基質であるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を切断する能力により、インビトロにおけるＣＤ２６
／ＤＰＰ−ＩＶの活性を測定する。ＤＰＰ−ＩＶによるＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ
の切断は生成ｐ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）を遊離し、その出現速度は酵素活性
と直接的に比例する。特異的な酵素阻害剤による酵素活性の阻害は、ｐＮＡの産
生を減速させる。阻害剤と酵素との間の相互作用がより強ければ、ｐＮＡの産生
速度はより遅くなる。したがって、ｐＮＡの蓄積速度の阻害の程度は、酵素阻害
の強さの直接的な尺度である。ｐＮＡの蓄積を分光光学的に測定する。各化合物
の阻害定数Ｋｉを、固定した量の酵素を種々の異なる濃度の阻害剤および基質と
インキュベートすることにより測定する。Method for Measuring Activity of Compound that Inhibits Enzyme Activity of CD26 / DPP-IV Outline The ability of a chemical compound that inhibits the enzyme activity of purified CD26 / DPP-IV is measured. Briefly, the synthetic substrate Gly-Pro-p-nitroanilide (
Gly-Pro-pNA) for its ability to cleave CD26 in vitro.
/ DPP-IV activity is measured. Gly-Pro-pNA by DPP-IV
Cleavage liberates the product p-nitroanilide (pNA), whose rate of appearance is directly proportional to enzyme activity. Inhibition of enzyme activity by specific enzyme inhibitors slows down pNA production. The stronger the interaction between the inhibitor and the enzyme, the slower the rate of production of pNA. Therefore, the extent of inhibition of pNA accumulation rate is a direct measure of the strength of enzyme inhibition. The pNA accumulation is measured spectrophotometrically. The inhibition constant Ki for each compound is determined by incubating a fixed amount of enzyme with various different concentrations of inhibitor and substrate.

【０１０２】 材料： 次の試薬および細胞は商業的に入手可能である： ブタＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ（シグマ社製Ｄ−７０５２）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
ｐＮＡ（シグマ社製Ｇ０５１３）。Materials: The following reagents and cells are commercially available: Porcine CD26 / DPP-IV (Sigma D-7052), Gly-Pro-.
pNA (Sigma G0513).

【０１０３】 試験緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．
１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００。Test buffer: 50 mM Tris pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.
1% Triton X-100.

【０１０４】 ＣＤ２６のＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ切断試験： 精製したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性を、次のものを含む反応溶液で試験し
た。Gly-Pro-pNA Cleavage Assay of CD26: The activity of purified CD26 / DPP-IV was tested in a reaction solution containing:

【０１０５】 ７０μＬ 試験緩衝液 １０μＬ 阻害剤または緩衝液 １０μＬ 基質（水に溶解した０．１ＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ原液）また
は緩衝液 １０μＬ 酵素または緩衝液 一定量の酵素を含み、阻害剤および基質の濃度を変化させたか、または対照と
して緩衝液を含む反応溶液を、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートの個々のウェルに
設置する。このプレートを２５℃でインキュベートし、６０分のインキュベーシ
ョンの後に４０５ｎｍにおける吸光度を測定する。阻害定数を非線形回帰双曲線
フィット（ｆｉｔ）により計算し、その結果を阻害定数（Ｋｉ）としてｎＭで表
す。70 μL test buffer 10 μL inhibitor or buffer 10 μL substrate (0.1 M Gly-Pro-pNA stock solution in water) or buffer 10 μL enzyme or buffer containing a fixed amount of enzyme, inhibitor and substrate Reaction solutions with varying concentrations of or buffer as control are placed in individual wells of a 96-well ELISA plate. The plate is incubated at 25 ° C. and the absorbance at 405 nm is measured after 60 minutes of incubation. Inhibition constants were calculated by non-linear regression hyperbola fit (fit) and the results are expressed as inhibition constants (Ki) in nM.

【０１０６】 糖尿病モデル ズッカー・ディアベティック・ファッティ（Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ
Ｆａｔｔｙ）（ＺＤＦ）ラットモデルは、本発明の化合物の糖尿病の治療およ
び予防の両方における効果を調べるのに使用できる。というのは、その副系統の
ラットは、６週間の期間にわたってＨｂＡ１ｃレベルが上昇したことにより特徴
付けられる重症の２型糖尿病が発現するけれども、初めから前糖尿病であるため
である。同じ系統は、他の抗糖尿病薬タイプの臨床的な効力を予測するのに使用
することができる。たとえば、このモデルはインシュリン感作化合物であるチア
ゾリジンジオンの効力と限られた臨床的効率を予測する。Diabetes Model Zucker Diabetic
The Fatty) (ZDF) rat model can be used to investigate the effects of the compounds of the invention on both the treatment and prevention of diabetes. Because its subline rats develop pre-diabetes from the outset, although severe type 2 diabetes, characterized by elevated HbA1c levels over a 6-week period, develops. The same line can be used to predict the clinical efficacy of other antidiabetic drug types. For example, this model predicts the efficacy and limited clinical efficacy of the insulin sensitizing compound thiazolidinedione.

【０１０７】[0107]

【実施例】【Example】

以下、本発明をさらに実施例を参照して説明する。   Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples.

【０１０８】 ＜実施例１＞ （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１） （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−３，３−ジメチル酪酸
（３０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（１８０ｍｇ、１．３３ｍ
ｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（２５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混
合物を室温で３０分間撹拌し、（Ｓ）２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−
カルボキシル酸アミド（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル
エチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより、溶離
剤としてアセトニトリル／水を用いて精製した。生成物を含む画分を収集し、溶
媒を蒸発させ、２００ｍｇの（Ｓ，Ｓ）［１−（２−カルバモイル−２，５−ジ
ヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル（２）を得た。油であり、収率は４７％であった。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ）；１．４２
（ｓ，９Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；４．３６−４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．
６２−４．７３（ｍ，１Ｈ）；５．２５−５．３３（ｍ，２Ｈ）；５．８５−６
．００（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。Example 1 (S, S) 1- (2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (1) (S)- 2-Amino-Nt-butyroxycarbonyl-3,3-dimethylbutyric acid (308 mg, 1.33 mmol) was dissolved in 3 mL dichloromethane and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT) (180 mg, 1. 33 m
mol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (EDAC) (258 mg, 1.35 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and (S) 2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-
Carboxylic acid amide (150 mg, 1.33 mmol) and diisopropylethylamine (0.46 mL, 2.68 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was evaporated and the crude product was purified by preparative HPLC with acetonitrile / water as eluent. Fractions containing product were collected, the solvent was evaporated and 200 mg of (S, S) [1- (2-carbamoyl-2,5-dihydro-pyrrole-1-carbonyl) -2,2-dimethyl-propyl. ] -Carbamic acid t-butyl ester (2) was obtained. It was an oil and the yield was 47%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 1.03 (s, 9H); 1.42
(S, 9H); 4.29 (d, 1H); 4.36-4.50 (m, 1H);
62-4.73 (m, 1H); 5.25-5.33 (m, 2H); 5.85-6.
． 00 (m, 3H); 6.88 (br.s, 1H).

【０１０９】 （１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の（２）を４ｍＬのピリジンに溶解し、混
合物を０℃に冷却した。オキシ塩化燐（０．２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下
し、１０分間撹拌後、反応混合物を２０ｍＬの氷水に注ぎ、有機物質を５×１０
ｍＬの酢酸エチルに抽出した。混合性の有機抽出物を２×２０ｍＬの水、１×２
０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、１４０
ｍｇの（Ｓ，Ｓ）［１−（２−シアノ−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボ
ニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３
）を得た。油であり、収率は８５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２０
０ＭＨｚ）δ：１．０５（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；４．２２（ｄ，
１Ｈ）；４．３９−４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．７７（ｍ，１Ｈ）；
５．３０（ｄ，１Ｈ）；５．４１−５．４８（ｍ，１Ｈ）；５．８３−５．９０
（ｍ，１Ｈ）；６．０９−６．１５（ｍ，１Ｈ）。(175 mg, 0.54 mmol) of (2) was dissolved in 4 mL of pyridine and the mixture was cooled to 0 ° C. Phosphorus oxychloride (0.2 mL, 2.15 mmol) was added dropwise, and after stirring for 10 minutes, the reaction mixture was poured into 20 mL of ice water, and the organic substance was added to 5 × 10 5.
Extracted into mL of ethyl acetate. Combine the organic extracts with 2 × 20 mL of water, 1 × 2
It was washed with 0 mL of brine and dried over magnesium sulfate. Evaporate the solvent to 140
mg (S, S) [1- (2-cyano-2,5-dihydropyrrole-1-carbonyl) -2,2-dimethyl-propyl] -carbamic acid t-butyl ester (3
) Got. It was an oil and the yield was 85%. 1 H-NMR (CDCl 3 , 20
0 MHz) δ: 1.05 (s, 9H); 1.42 (s, 9H); 4.22 (d,
1H); 4.39-4.53 (m, 1H); 4.65-4.77 (m, 1H);
5.30 (d, 1H); 5.41-5.48 (m, 1H); 5.83-5.90
(M, 1H); 6.09-6.15 (m, 1H).

【０１１０】 （１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の（３）を０．５ｍＬのジクロロメタンに
溶解し、混合物を０℃に冷却した。０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反
応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣに
より、溶離剤としてアセトニトリル／水を用いて精製した。生成物を含む画分を
収集し、溶媒を蒸発させ、２５ｍＬの上述した化合物（１）をトリフルオロ酢酸
塩として得た。油であり、収率は１７％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ，２
００ＭＨｚ）δ：１．２０（ｓ，９Ｈ）；４．０８（ｓ，１Ｈ）；４．４６−４
．７０（ｍ，２Ｈ）；５．５６−５．６２（ｍ，１Ｈ）；５．９５−６．０２（
ｍ，１Ｈ）；６．２２−６．２９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ：２０８．
４（Ｍ＋１）。(140 mg, 0.46 mmol) (3) was dissolved in 0.5 mL dichloromethane and the mixture was cooled to 0 ° C. 0.5 mL trifluoroacetic acid was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The solvent was evaporated and the crude product was purified by preparative HPLC with acetonitrile / water as eluent. Fractions containing product were collected and the solvent was evaporated, yielding 25 mL of compound (1) above as the trifluoroacetate salt. It was an oil and the yield was 17%. 1 H-NMR (MeOH, 2
00 MHz) δ: 1.20 (s, 9H); 4.08 (s, 1H); 4.46-4
． 70 (m, 2H); 5.56-5.62 (m, 1H); 5.95-6.02 (
m, 1H); 6.22-6.29 (m, 1H). LC-MS, m / z: 208.
4 (M + 1).

【０１１１】 次の化合物を、基本的に実施例１において概要を述べた方法によって調製した
が、大抵の化合物は脱水工程の後に分取ＨＰＬＣにより精製も行った。The following compounds were prepared essentially by the method outlined in Example 1, but most of the compounds were also purified by preparative HPLC after the dehydration step.

【０１１２】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペント−４−エノイル）−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２） （２９ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）。（Ｓ）２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペント−４−エノン酸から調製した
。(S, S) 1- (2-amino-4-methyl-pent-4-enoyl) -2,5
-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (2) (29 mg) LC-MS (EI), m / z: 206 (M + 1). (S) 2-t
Prepared from -butoxycarbonylamino-4-methyl-pent-4-enoic acid.

【０１１３】 （Ｓ，Ｓ）１−（ピロリジン−２−カルボニル）２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボニトリル（３） （３０ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：６．１３（ｄ，
１Ｈ）；５．９０（ｄ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）
；４．４６（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｓ，１Ｈ）；２．
１８（ｍ，３Ｈ）；１．４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：１９２
（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ−プロリンから調製した。(S, S) 1- (Pyrrolidine-2-carbonyl) 2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (3) (30 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 6 .13 (d,
1H); 5.90 (d, 1H); 5.50 (s, 1H); 4.78 (s, 1H)
3.46 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.52 (s, 1H);
18 (m, 3H); 1.4 (m, 1H). LC-MS (EI), m / z: 192
(M + 1). Prepared from N-Boc-proline.

【０１１４】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４） （２７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．３０（ｍ
，５Ｈ）；５．８５（ｄｄ，１Ｈ）；５．７０（ｄｄ，１Ｈ）；５．３８（ｍ，
１Ｈ）；３．３３（ｄｄ，１Ｈ）；４．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３３（ｄｄ，１
Ｈ）；３．１５（ｄｄ，１Ｈ）；２．８８（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）
，ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンから調製した。(S, S) 1- (2-Amino-3-phenyl-propionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (4) (27 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 7.30 (m
, 5H); 5.85 (dd, 1H); 5.70 (dd, 1H); 5.38 (m,
1H); 3.33 (dd, 1H); 4.2 (dd, 1H); 3.33 (dd, 1)
H); 3.15 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H). LC-MS (EI)
, M / z: 242 (M + 1). Prepared from N-Boc-phenylalanine.

【０１１５】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−４−メチル−ペンタノイル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（５） （６６ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：６．１７（ｄ
ｄ，１Ｈ）；５．９０（ｄｄ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｄｄ
，１Ｈ）；４．３８−４．２８（ｄｄ，１Ｈ）；４．２８−４．１５（ｄｄ，１
Ｈ）；１．９２−１．５４（ｍ，３Ｈ）；１．００（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（
ＥＩ），ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシンから調製した。(S, S) 1- (2-Amino-4-methyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (5) (66 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 6.17 (d
d, 1H); 5.90 (dd, 1H); 5.50 (m, 1H); 4.63 (dd
, 1H); 4.38-4.28 (dd, 1H); 4.28-4.15 (dd, 1)
H); 1.92-1.54 (m, 3H); 1.00 (d, 6H). LC-MS (
EI), m / z: 208 (M + 1). Prepared from N-Boc-leucine.

【０１１６】 （Ｓ，Ｓ）１−［２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニ
ル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（６）（６１ｍ
ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．１５（ｄ，２Ｈ）；
６．７６（ｄ，２Ｈ）；５．８５（ｄ，１Ｈ）；５．６８（ｄ，１Ｈ）；５．３
０（ｓ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ）；３．７３（ｓ
，３Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）
，ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。（Ｓ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸から調製した。(S, S) 1- [2-Amino-3- (4-methoxy-phenyl) -propionyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (6) (61m
g). 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 7.15 (d, 2H);
6.76 (d, 2H); 5.85 (d, 1H); 5.68 (d, 1H); 5.3
0 (s, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.25 (d, 1H); 3.73 (s
, 3H); 3.32 (m, 1H); 3.12 (m, 2H). LC-MS (EI)
, M / z: 272 (M + 1). (S) 2-t-Butoxycarbonylamino-3-
Prepared from (4-methoxy-phenyl) -propionic acid.

【０１１７】 （２Ｓ）１−（２’−アミノ−２’−フェニル−アセチル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（７） （６８ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．４８（ｍ，
５Ｈ）；５．５７（ｄ，１Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，１Ｈ）
；５．３７（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋１）。（Ｓ）−フェニルグリシンか
ら調製した。(2S) 1- (2′-Amino-2′-phenyl-acetyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (7) (68 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 7.48 (m,
5H); 5.57 (d, 1H); 5.75 (d, 1H); 5.43 (d, 1H)
5.37 (s, 1H); 4.50 (dd, 1H); 3.75 (dd, 1H).
LC-MS (EI), m / z: 228 (M + 1). Prepared from (S) -phenylglycine.

【０１１８】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−ベンジロキシ−プロピオニル）−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（８） （６１ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．３２（ｍ，
５Ｈ）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ）；５．８２（ｄｄ，１Ｈ）；５．４５（ｄｄ，
１Ｈ）；４．６８−４．４２（ｍ，４Ｈ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３
（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ−
Ｏ−ベンジルセリンから調製した。(S, S) 1- (2-amino-3-benzyloxy-propionyl) -2,5-
Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (8) (61 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 7.32 (m,
5H); 6.05 (dd, 1H); 5.82 (dd, 1H); 5.45 (dd,
1H); 4.68-4.42 (m, 4H); 4.15 (dd, 1H); 3.83
(D, 2H). LC-MS (EI), m / z: 272 (M + 1). N-Boc-
Prepared from O-benzylserine.

【０１１９】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−４−メチルスルファニル−ブチリル）−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（９） （６５ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：６．１５（ｄｄ
，１Ｈ）；５．８８（ｄｄ，１Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｄｄ，
２Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）
；２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）。Ｎ
−Ｂｏｃ−メチオニンから調製した。(S, S) 1- (2-Amino-4-methylsulfanyl-butyryl) -2,5
-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (9) (65 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 6.15 (dd
, 1H); 5.88 (dd, 1H); 5.52 (m, 1H); 4.58 (dd,
2H); 4.40 (t, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.22 (m, 2H)
2.15 (s, 3H). LC-MS (EI), m / z: 226 (M + 1). N
Prepared from -Boc-methionine.

【０１２０】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１０） （１１６ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：６．０９（ｄ
，１Ｈ）；５．８３（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ
）；４．３５（ｄ，１Ｈ）；４．０７（ｄ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，６Ｈ）；１
．２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）。（Ｓ）Ｎ
−Ｂｏｃ−シクロへキシルグリシンから調製した。(S, S) 1- (2-Amino-2-cyclohexyl-acetyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (10) (116 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 6.09 (d
, 1H); 5.83 (d, 1H); 5.55 (s, 1H); 4.62 (d, 1H)
); 4.35 (d, 1H); 4.07 (d, 1H); 1.80 (m, 6H); 1
． 2 (m, 5H). LC-MS (EI), m / z: 234 (M + 1). (S) N
Prepared from -Boc-cyclohexylglycine.

【０１２１】 （２Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）１−（２’−アミノ−３’−メチル−ペンタノイル
）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１１） （４６ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：６．１５ｄ（１
Ｈ）；５．３８（ｄ，１Ｈ）；５．５３（ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；
４．３５（ｄ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．６
０（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ
Ｉ），ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ−アロ−イソロイシンから調製し
た。(2S, 2 ′S, 3′R) 1- (2′-Amino-3′-methyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (11) (46 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 6.15 d (1
H); 5.38 (d, 1H); 5.53 (s, 1H); 4.62 (d, 1H);
4.35 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.6
0 (m, 1H); 1.38 (m, 1H); 1.1 (m, 6H). LC-MS (E
I), m / z: 208 (M + 1). Prepared from N-Boc-allo-isoleucine.

【０１２２】 （２Ｓ）１−（２’−アミノ−２’−ナフタレン−１−イル−アセチル）−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１２） （８ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：８．３０（ｄ，１
Ｈ）；７．９５（ｔ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）；
５．７８（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｍ，１／２Ｈ）；５．４０（ｍ，１／２Ｈ）
；４．４３（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；３．
４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２７７（Ｍ）。（Ｓ）Ｎ−Ｂ
ｏｃ−２−ナフチルグリシンから調製した。(2S) 1- (2′-amino-2′-naphthalen-1-yl-acetyl) -2
, 5-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (12) (8 mg) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 8.30 (d, 1)
H); 7.95 (t, 2H); 7.60 (m, 4H); 5.87 (m, 1H);
5.78 (m, 1H); 5.52 (m, 1 / 2H); 5.40 (m, 1 / 2H)
3.43 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.38 (m, 1H);
40 (m, 1H). LC-MS (EI), m / z: 277 (M). (S) NB
Prepared from oc-2-naphthylglycine.

【０１２３】 （２Ｓ，２’Ｓ，３’Ｓ），１−（２’−アミノ−３’−メチル−ペンタノイ
ル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１３） （４１ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：６．１２（ｄｄ
，１Ｈ）；５．８５（ｄｄ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，１Ｈ）；４．６２（ｄｄ
，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｄ，１Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）
；１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；１．０７（ｄ，３Ｈ）；０．
９７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏ
ｃ−イソロイシンから調製した。(2S, 2 ′S, 3 ′S), 1- (2′-Amino-3′-methyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (13) (41 mg) ) 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) δ: 6.12 (dd
, 1H); 5.85 (dd, 1H); 5.48 (dd, 1H); 4.62 (dd
, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.05 (d, 1H); 2.0 (m, 1H)
1.61 (m, 1H); 1.27 (m, 1H); 1.07 (d, 3H);
97 (t, 3H). LC-MS (EI), m / z: 208 (M + 1). N-Bo
Prepared from c-isoleucine.

【０１２４】 （Ｓ，Ｓ）１−［２−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニ
ル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１４） （５１ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：７．２５（ｍ，
２Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）
；５．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ
−ＭＳ（ＥＩ），ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋１）。Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−フルオロフェニ
ルグリシンから調製した。(S, S) 1- [2-Amino-3- (4-fluoro-phenyl) -propionyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (14) (51 mg) 1 H -NMR (CDCl 3, 200MHz) δ : 7.25 (m,
2H); 7.15 (m, 2H); 5.90 (m, 1H); 5.74 (m, 1H)
5.38 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.17 (m, 3H). LC
-MS (EI), m / z: 260 (M + l). Prepared from N-Boc-p-fluorophenylglycine.

【０１２５】 ３−アミノ−４−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−
４−オキソ−酪酸メチルエステル（１５） （２１ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：６．２３（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）
；５．５３（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．
７２（ｔ，１Ｈ）；３．１８−２．７９（ｍ，３Ｈ）。3-Amino-4- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-
4-Oxo-butyric acid methyl ester (15) (21 mg) LC-MS (ES), m / z: 224 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 6.23 (m, 1H); 5.95 (m, 1H)
5.53 (m, 1H); 4.55 (m, 3H); 3.75 (s, 3H);
72 (t, 1H); 3.18-2.79 (m, 3H).

【０１２６】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボニトリル（１６） （１３ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：６．２５（ｍ，１Ｈ）；５．９８（ｍ，１Ｈ）
；５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．２７（ｑ，１Ｈ）；１．
５７（ｄ，３Ｈ）。(S, S) 1- (2-Amino-propionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (16) (13 mg) LC-MS (ES), m / z: 166 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 6.25 (m, 1H); 5.98 (m, 1H)
5.54 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.27 (q, 1H);
57 (d, 3H).

【０１２７】 ３−アミノ−４−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−
４−オキソ−酪酸ベンジルエステル（１７） （３３ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．３６（ｍ，５Ｈ）；６．１９（ｍ，１Ｈ）
；５．９５（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．
６３−４．４２（ｍ，３Ｈ）；３．３５−２．９７（ｍ，２Ｈ）。3-Amino-4- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-
4-Oxo-butyric acid benzyl ester (17) (33 mg) LC-MS (ES), m / z: 300 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.36 (m, 5H); 6.19 (m, 1H)
5.95 (m, 1H); 5.52 (m, 1H); 5.20 (s, 2H);
63-4.42 (m, 3H); 3.35-2.97 (m, 2H).

【０１２８】 ４−アミノ−５−（２−シアノ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−
５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル（１８） （３９ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．３５（ｍ，５Ｈ）；６．２０（ｍ，１Ｈ）
；５．９５（ｍ，１Ｈ）；５．５３（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．
４５（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．２３
（ｍ，２Ｈ）。4-Amino-5- (2-cyano-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-
5-Oxo-pentanoic acid benzyl ester (18) (39 mg) LC-MS (ES), m / z: 314 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.35 (m, 5H); 6.20 (m, 1H)
3.95 (m, 1H); 5.53 (m, 1H); 5.18 (s, 2H);
45 (m, 2H); 4.35 (dd, 1H); 2.63 (t, 2H); 2.23
(M, 2H).

【０１２９】 １−（２−アミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１９） （１ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）。1- (2-amino-3,3-diphenyl-propionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (19) (1 mg) LC-MS (ES), m / z: 318 (M + 1).

【０１３０】 （２Ｓ，２’Ｒ）１−（２−アミノ−３−メチル−３−メチルスルファニル−
ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２０） （４９ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。(2S, 2′R) 1- (2-amino-3-methyl-3-methylsulfanyl-
Butyryl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (20) (49 mg) LC-MS (ES), m / z: 240 (M + 1).

【０１３１】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオニル）−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２１） （３０ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。(S, S) 1- (2-Amino-3-cyclohexyl-propionyl) -2,5
-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (21) (30 mg) LC-MS (ES), m / z: 248 (M + 1).

【０１３２】 １−［２−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
プロピオニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２
２） （６ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）。1- [2-amino-3- (1-benzyl-1H-imidazol-4-yl)-
Propionyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (2
2) (6 mg) LC-MS (ES), m / z: 322 (M + 1).

【０１３３】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル−ブチリル）−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２３） （２３ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｎａ＋）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．２４（ｍ，１５Ｈ）；６．２３（ｍ，
１Ｈ）；５．９８（ｍ，１Ｈ）；５．５７（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ）
；４．３０（ｓ，１Ｈ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）。(S, S) 1- (2-Amino-3-mercapto-3-methyl-butyryl) -2
, 5-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (23) (23 mg) LC-MS (ES), m / z: 490 (M + Na < + > ). 1 H-N
MR (MEOH, 200 MHz) δ: 7.24 (m, 15H); 6.23 (m,
1H); 5.98 (m, 1H); 5.57 (m, 1H); 4.60 (m, 2H)
4.30 (s, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.52 (s, 3H).

【０１３４】 １−［２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−３−メチ
ル−ブチリル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２
５） （３ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋１）。1- [2-amino-3- (4-methoxy-benzylsulfanyl) -3-methyl-butyryl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (2
5) (3 mg) LC-MS (ES), m / z: 346 (M + 1).

【０１３５】 （Ｓ，Ｓ）１−［２−アミノ−３−メチル−３−（４−メチル−ベンジルスル
ファニル）−ブチリル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニト
リル（２６） （５８ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）
；６．２０（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；４．
４２（ｍ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，２Ｈ）；２．３０
（ｓ，３Ｈ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，３Ｈ）。(S, S) 1- [2-Amino-3-methyl-3- (4-methyl-benzylsulfanyl) -butyryl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (26) (58 mg) LC-MS (ES), m / z: 330 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.32 (d, 2H); 7.13 (d, 2H)
6.20 (m, 1H); 5.95 (m, 1H); 5.52 (m, 1H);
42 (m, 2H); 4.07 (s, 1H); 3.90 (dd, 2H); 2.30
(S, 3H); 1.58 (s, 3H); 1.46 (s, 3H).

【０１３６】 １−［２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２７） （５６ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｍ，２Ｈ）
；６．１２（ｍ，１Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｍ，１Ｈ）；５．
４０（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）。1- [2-amino-2- (4-fluoro-phenyl) -acetyl] -2,5-
Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (27) (56 mg) LC-MS (ES), m / z: 246 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.50 (m, 2H); 7.29 (m, 2H)
6.12 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 5.58 (m, 1H);
40 (s, 1H); 4.50 (dd, 1H); 3.75 (m, 1H).

【０１３７】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−２−インダン−４−イル−アセチル）−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２８） （６５ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．２０（ｍ，３Ｈ）；６．２３（ｍ，１Ｈ）
；５．９７（ｍ，１Ｈ）；５．５６（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．
４８（ｓ，１Ｈ）；３．２０−２．９６（ｍ，６Ｈ）。(S, S) 1- (2-Amino-2-indan-4-yl-acetyl) -2,5
-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (28) (65 mg) LC-MS (ES), m / z: 268 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.20 (m, 3H); 6.23 (m, 1H)
5.97 (m, 1H); 5.56 (m, 1H); 4.53 (m, 2H);
48 (s, 1H); 3.20-2.96 (m, 6H).

【０１３８】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２９） （４２ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：６．０５（ｍ，１Ｈ）；５．８９（ｍ，１Ｈ）
；５．２１（ｍ，１Ｈ）；４．５２−４．３８（ｍ，２Ｈ）；４．１５−４．０
０（ｍ，１Ｈ）；２．５０−２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，３Ｈ）；１
．０８（ｄ，３Ｈ）。(S, S) 1- (2-Amino-3-methyl-butyryl) -2,5-dihydro-
1H-pyrrole-2-carbonitrile (29) (42 mg) LC-MS (ES), m / z: 195 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 6.05 (m, 1H); 5.89 (m, 1H)
5.21 (m, 1H); 4.52-4.38 (m, 2H); 4.15-4.0;
0 (m, 1H); 2.50-2.15 (m, 1H); 1.18 (d, 3H); 1
． 08 (d, 3H).

【０１３９】 １−（５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボニル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３０） （１１５ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋１）。1- (5,5-Dimethyl-thiazolidine-4-carbonyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (30) (115 mg) LC-MS (ES), m / z: 238 (M + 1).

【０１４０】 １−（１−アミノ−シクロプロパンカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−２−カルボニトリル（３１） （４５ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋１）。1- (1-amino-cyclopropanecarbonyl) -2,5-dihydro-1H-
Pyrrole-2-carbonitrile (31) (45 mg) LC-MS (ES), m / z: 178 (M + 1).

【０１４１】 （Ｓ，Ｓ）１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３２） （５７ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．３４（ｓ，５Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）
；５．８３（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．
２５（ｍ，１Ｈ）；３．３３−３．００（ｍ，３Ｈ）。(S, S) 1- (2-Amino-3-phenyl-propionyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (32) (57 mg) LC-MS (ES), m / Z: 242 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.34 (s, 5H); 5.95 (m, 1H)
5.83 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 4.45 (m, 1H);
25 (m, 1H); 3.33-3.00 (m, 3H).

【０１４２】 １−（２−アミノ−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボニトリル（３３） （６０ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：６．２５（ｍ，１Ｈ）；５．９６（ｍ，１Ｈ）
；５．５５（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｔ，１Ｈ）；２．
００（ｍ，２Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ）。1- (2-Amino-butyryl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (33) (60 mg) LC-MS (ES), m / z: 180 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 6.25 (m, 1H); 5.96 (m, 1H)
5.55 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.22 (t, 1H);
00 (m, 2H); 1.18 (t, 3H).

【０１４３】 １−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３４） （５３ｍｇ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＭＥＯＨ，２００ＭＨｚ）δ：７．７０−７．０３（ｍ，５Ｈ）；５．９０（
ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１
Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．１５（ｍ，３Ｈ）。1- [2-amino-3- (1H-indol-3-yl) -propionyl]-
2,5-Dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (34) (53 mg) LC-MS (ES), m / z: 281 (M + 1). 1 H-NMR
(MEOH, 200 MHz) δ: 7.70-7.03 (m, 5H); 5.90 (
m, 1H); 5.80 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 4.42 (m, 1)
H); 4.20 (m, 1H); 3.45-3.15 (m, 3H).

【０１４４】 （Ｓ，Ｓ）１−（ピペリジン−２−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−２−カルボニトリル（３５） （１７７ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ，３００ＭＨｚ）δ：６．２５（ｍ，
１Ｈ）；５．９８（ｍ，１Ｈ）；５．５３（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，２Ｈ）
；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；２．
２９（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｍ，３Ｈ）。(S, S) 1- (piperidine-2-carbonyl) -2,5-dihydro-1H-
Pyrrole-2-carbonitrile (35) (177 mg) 1 H-NMR (MEOH, 300 MHz) δ: 6.25 (m,
1H); 5.98 (m, 1H); 5.53 (m, 1H); 4.49 (m, 2H)
4.15 (m, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.08 (m, 1H);
29 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.71 (m, 3H).

【０１４５】 （Ｓ，Ｓ）１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボ
ニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３６） （３５７ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ，３００ＭＨｚ）δ：７．３０（ｍ，
４Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）
；４．６３−４．４２（ｍ，５Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ）；３．１９（ｄｄ
，１Ｈ）。(S, S) 1- (1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline-3-carbonyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carbonitrile (36) (357 mg) 1 H -NMR (MEOH, 300 MHz) δ: 7.30 (m,
4H); 6.28 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 5.60 (m, 1H)
4.63-4.42 (m, 5H); 3.52 (dd, 1H); 3.19 (dd
, 1H).

【０１４６】 １−（２−アミノ−シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル（３７） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）。1- (2-amino-cyclopentanecarbonyl) -2,5-dihydro-1H-
Pyrrole-2-S-carbonitrile (37) LC-MS (ES), m / z: 206 (M + 1).

【０１４７】 １−（ピペリジン−３−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
２−Ｓ−カルボニトリル（３８） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）。1- (piperidine-3-carbonyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-
2-S-carbonitrile (38) LC-MS (ES), m / z: 206 (M + 1).

【０１４８】 １−（（３Ｒ）−アミノ−５−フェニル−ペンタノイル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−（２Ｓ）−カルボニトリル（３９） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）。1-((3R) -amino-5-phenyl-pentanoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole- (2S) -carbonitrile (39) LC-MS (ES), m / z: 270 (M + 1).

【０１４９】 １−（（３Ｓ）−アミノ−４−フェニル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−（２Ｓ）−カルボニトリル（４０） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）。1-((3S) -amino-4-phenyl-butyryl) -2,5-dihydro-1
H-pyrrole- (2S) -carbonitrile (40) LC-MS (ES), m / z: 256 (M + 1).

【０１５０】 １−（モルフォリン−２−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
−２−Ｓ−カルボニトリル（４１） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。1- (Morpholine-2-carbonyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-S-carbonitrile (41) LC-MS (ES), m / z: 208 (M + 1).

【０１５１】 １−（３−アミノ−６−フェニル−ヘキス−５−エノイル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル（４２） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋１）。1- (3-Amino-6-phenyl-hex-5-enoyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-S-carbonitrile (42) LC-MS (ES), m / z : 281 (M + 1).

【０１５２】 １−［（３Ｓ）−アミノ−４−（４−ベンジロキシ−フェニル）−ブチリル］
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−（２Ｓ）−カルボニトリル（４３） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）。1-[(3S) -amino-4- (4-benzyloxy-phenyl) -butyryl]
-2,5-Dihydro-1H-pyrrole- (2S) -carbonitrile (43) LC-MS (ES), m / z: 361 (M + 1).

【０１５３】 １−（２−ピロリジン−２−イル−アセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−２−Ｓ−カルボニトリル（４４） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）。1- (2-Pyrrolidin-2-yl-acetyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-S-carbonitrile (44) LC-MS (ES), m / z: 206 (M + 1) ).

【０１５４】 １−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル（４５） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）。1- [4- (2-chloro-phenyl) -pyrrolidine-3-carbonyl] -2,
5-Dihydro-1H-pyrrole-2-S-carbonitrile (45) LC-MS (ES), m / z: 302 (M + 1).

【０１５５】 １−（４−フェニル−ピロリジン−３−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−２−Ｓ−カルボニトリル（４６） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）。1- (4-phenyl-pyrrolidine-3-carbonyl) -2,5-dihydro-1
H-pyrrole-2-S-carbonitrile (46) LC-MS (ES), m / z: 268 (M + 1).

【０１５６】 ＜実施例２＞ １−［２−（Ｒ，Ｓ）−（４−シアノフェニル）チアゾリジン−４−（Ｒ）−
カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−（Ｓ）−カルボニトリ
ル（４７） ４−シアノベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタ
ノール（９６％）に溶解し、５ｍＬの水に溶解したＬ−（＋）−システイン塩酸
塩（４６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム三水和物（４６８ｍｇ，５
．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ろ過により白
色結晶を収集し、１５ｍＬの水：エタノール（１：１）で２回洗浄し、４００ｍ
ｇの２−（ＲＳ）−（４−シアノフェニル）チアゾリジン−４−（Ｒ）−カルボ
ン酸（４８）を４４％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ，３００ＭＨｚ）
δ：７．６９（ｍ，４Ｈ）；５．８１（ｓ，１／２Ｈ）；５．６０（ｓ，１／２
Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１／２Ｈ）；４．０２（ｄｄ，１／２Ｈ）；３．５２−
３．１７（ｍ，２Ｈ）。Example 2 1- [2- (R, S)-(4-cyanophenyl) thiazolidine-4- (R)-
Carbonyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2- (S) -carbonitrile (47) 4-cyanobenzaldehyde (500 mg, 3.8 mmol) was dissolved in 5 mL of ethanol (96%) and 5 mL of water was added. L-(+)-cysteine hydrochloride (460 mg, 3.8 mmol) and sodium acetate trihydrate (468 mg, 5) dissolved in
． 7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, white crystals were collected by filtration, washed twice with 15 mL of water: ethanol (1: 1), 400 m
g of 2- (RS)-(4-cyanophenyl) thiazolidine-4- (R) -carboxylic acid (48) was obtained with a yield of 44%. 1 H-NMR (MEOH, 300 MHz)
δ: 7.69 (m, 4H); 5.81 (s, 1 / 2H); 5.60 (s, 1/2)
H); 4.23 (dd, 1 / 2H); 4.02 (dd, 1 / 2H); 3.52-
3.17 (m, 2H).

【０１５７】 （２６５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の（４８）を、１０ｍＬのテトラヒドロフ
ラン、５ｍＬの水、および（０．４５２ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）の１０％水酸
化ナトリウム水溶液に溶解した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３２１ｍｇ，
１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５日間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを蒸発させ、残留物を５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水に溶解し、固
体の硫酸水素カリウムをｐＨ＝２になるまで添加した。有機物質を４×５０ｍの
酢酸エチルに抽出し、混合性の有機抽出物を１００ｍＬの水および１００ｍＬの
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、３４０ｍｇの２
−（ＲＳ）−（４−シアノフェニル）チアゾリジン−４−（Ｒ）−カルボン酸３
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４９）を、ベージュの結晶として９０％の収
率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：７．６２（ｍ，４Ｈ
）；６．２１−５．４１（ｍ，１Ｈ）；５．０２−４．７８（ｍ，１Ｈ）；３．
４７−３．２１（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２３５．１（Ｍ−９９（ＢＯＣ）および３５７．
２（Ｍ＋２３（Ｎａ））。(265 mg, 1.13 mmol) of (48) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, 5 mL of water, and (0.452 mL, 1.13 mmol) of 10% aqueous sodium hydroxide solution. Di-t-butyl dicarbonate (321 mg,
1.47 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 5 days. Tetrahydrofuran was evaporated, the residue was dissolved in 50 mL ethyl acetate and 50 mL water and solid potassium hydrogen sulfate was added until pH = 2. The organic material was extracted into 4 × 50 m ethyl acetate and the combined organic extracts were washed with 100 mL water and 100 mL brine and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated and 340 mg of 2
-(RS)-(4-Cyanophenyl) thiazolidine-4- (R) -carboxylic acid 3
-Carboxylic acid t-butyl ester (49) was obtained as beige crystals in 90% yield. 1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ: 7.62 (m, 4H
); 6.21-5.41 (m, 1H); 5.02-4.78 (m, 1H);
47-3.21 (m, 2H); 1.42 (s, 3H); 1.24 (s, 6H).
LC-MS (ES), m / z: 235.1 (M-99 (BOC) and 357.
2 (M + 23 (Na)).

【０１５８】 （４９）を（Ｓ）２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド
に結合させ、オキシ塩化燐で脱水し、最後に実施例１に記載されるようにトリフ
ルオロ酢酸で脱保護し、分取ＨＰＬＣにより精製して５２ｍｇの上述した化合物
（４７）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ，３００ＭＨｚ）δ：７．７５−７．
６３（ｍ，４Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；５．８２（
ｓ，１／２Ｈ）；５．６５（ｓ，１／２Ｈ）；５．４８（ｍ，１Ｈ）；４．６９
（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，
１Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３１１．２（Ｍ
＋１）。(49) was coupled to (S) 2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid amide, dehydrated with phosphorus oxychloride and finally trifluoroacetic acid as described in Example 1. Deprotection with and purification by preparative HPLC gave 52 mg of compound (47) described above. 1 H-NMR (MEOH, 300 MHz) δ: 7.75-7.
63 (m, 4H); 6.24 (m, 1H); 5.95 (m, 1H); 5.82 (
s, 1 / 2H); 5.65 (s, 1 / 2H); 5.48 (m, 1H); 4.69
(M, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.27 (m, 1H); 3.48 (m,
1H); 3.22 (m, 1H). LC-MS (ES), m / z: 311.2 (M
+1).

【０１５９】 次の化合物を、実施例２において概要を述べた方法によって調製したが、全て
の化合物を脱水工程の後に分取ＨＰＬＣにより精製した。The following compounds were prepared by the method outlined in Example 2, but all compounds were purified by preparative HPLC after the dehydration step.

【０１６０】 １−［２−（Ｒ，Ｓ）−（１−（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチル）チアゾリジン−
４−（Ｒ）−カルボニル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−（Ｓ）−
カルボニトリル（５０） （３２ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ，３００ＭＨｚ）δ：）δ：７．４１−
７．１５（ｍ，５Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１／２Ｈ）；６．４５（ｄｄ，１／２
Ｈ）；６．２０（ｍ，１Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１／２Ｈ
）；５．５１（ｄ，１／２Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；４．６８−４．２９（
ｍ，２Ｈ）；４．１２−３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．８１−２．８２（ｍ，３Ｈ
）；１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋１
）。1- [2- (R, S)-(1- (R, S) -phenylethyl) thiazolidine-
4- (R) -Carbonyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole-2- (S)-
Carbonitrile (50) (32 mg) 1 H-NMR (MEOH, 300 MHz) δ :) δ: 7.41-
7.15 (m, 5H); 6.80 (dd, 1 / 2H); 6.45 (dd, 1/2)
H); 6.20 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 5.70 (d, 1 / 2H
); 5.51 (d, 1 / 2H); 5.45 (m, 1H); 4.68-4.29 (
m, 2H); 4.12-3.88 (m, 1H); 3.81-2.82 (m, 3H).
); 1.40 (m, 3H). LC-MS (ES), m / z: 314.2 (M + 1)
).

【０１６１】 １−（２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルチアゾリジン−４−（Ｒ）−カルボニル）−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−（Ｓ）−カルボニトリル（５１） （４０ｍｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＭＥＯＨ，３００ＭＨｚ）δ：）δ：７．４０（
ｍ，５Ｈ）；６．７３（ｍ，１／２Ｈ）；６．４８（ｍ，１／２Ｈ）；６．２５
（ｍ，１Ｈ）；５．９８（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｍ，１Ｈ）；５．１１（ｍ，
１Ｈ）；４．７２−３．９１（ｍ，３Ｈ）；３．６９−２．９１（ｍ，２Ｈ）Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２８６．２（Ｍ＋１）。1- (2- (R, S) -phenylthiazolidine-4- (R) -carbonyl)-
2,5-Dihydro-1H-pyrrole-2- (S) -carbonitrile (51) (40 mg) 1 H-NMR (MEOH, 300 MHz) δ :) δ: 7.40 (
m, 5H); 6.73 (m, 1 / 2H); 6.48 (m, 1 / 2H); 6.25
(M, 1H); 5.98 (m, 1H); 5.52 (m, 1H); 5.11 (m,
1H); 4.72-3.91 (m, 3H); 3.69-2.91 (m, 2H) L
C-MS (ES), m / z: 286.2 (M + l).

【０１６２】 １−（チアゾリジン−４−（Ｒ）−カルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−２−（Ｓ）−カルボニトリル（５２） （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸を、実施例２のＬ−（＋）−
システイン塩酸塩の代わりに出発材料として使用した。実施例２に概略を述べた
ように、ＢＯＣ保護工程から始めて上述した化合物（５２）を合成し、４６ｍｇ
の（Ｘ＋７）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ），ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋１）。1- (thiazolidine-4- (R) -carbonyl) -2,5-dihydro-1H-
Pyrrole-2- (S) -carbonitrile (52) (R)-(-)-thiazolidine-4-carboxylic acid was added to L-(+)-of Example 2.
Used as a starting material instead of cysteine hydrochloride. Compound (52) was synthesized starting from the BOC protection step as outlined in Example 2, 46 mg.
(X + 7) was obtained. LC-MS (ES), m / z: 210 (M + 1).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 207/22 Ｃ０７Ｄ 207/22 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリスチャンセン、リセ・ブラウン デンマーク国、ディーケー − 2800 リ ングビー、ソフス・シャンドルフス ・ベ イ ４ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC62 DD03 DD04 EE01 4C069 AA17 AB05 4C086 AA01 AA03 BC06 BC07 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC20 ZC33 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 3/10 A61P 3/10 43/00 111 43/00 111 123 123 C07D 207/22 C07D 207/22 417 / 06 417/06 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM , HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU , ZA, ZW (72) Inventor Christiansen, Lyce Brown Denmark 2800 Ringby, Soffs Shandolfs Bay 4 F Term (reference) 4C063 AA01 BB04 CC62 DD03 DD04 EE01 4C069 AA17 AB05 4C086 AA01 AA03 BC06 BC07 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC20 ZC33

Claims (22)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式Ｉで示される化合物、 【化１】 （ここで、 ５員環中の少なくとも１つの結合は二重結合であり； Ｂはアミド結合またはペプチド結合によりこの環に結合されたαまたはβアミ
ノ酸のいずれかである。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩。1. A compound represented by the following formula I: (Wherein at least one bond in the 5-membered ring is a double bond; B is either an α or β amino acid linked to this ring by an amide bond or a peptide bond) or a pharmaceutical thereof. Salts with very acceptable acids or bases. 【請求項２】 下記式ＩＩで示される化合物、 【化２】 （ここで、 ５員環中の少なくとも１つの結合は二重結合であり； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３に結合されて
環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換さ
れるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； ただし、Ｒ２とＲ３が共に水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩。2. A compound represented by the following formula II:   [Chemical 2] (here,   At least one bond in the 5-membered ring is a double bond;   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeCombined with
May form a ring, said ring being optionally independently one or more R5Replaced by
Optionally fused to an aryl or heteroaryl;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   However, RTwoAnd RThreeAre not both hydrogen. ) Or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. 【請求項３】 下記式ＩＩＩで示される化合物、 【化３】 （ここで、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３に結合されて
環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換さ
れるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； ただし、Ｒ２とＲ３が共に水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩。3. A compound represented by the following formula III:   [Chemical 3] (here,   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeCombined with
May form a ring, said ring being optionally independently one or more R5Replaced by
Optionally fused to an aryl or heteroaryl;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   However, RTwoAnd RThreeAre not both hydrogen. ) Or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. 【請求項４】 下記式ＩＶで示される化合物、 【化４】 （ここで、 ５員環中の少なくとも１つの結合は二重結合であり； Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３またはＲ７に
結合されて環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ ５ で置換されるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１または
それ以上のＲ５で置換される）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ １０ アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； ただし、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が共に全て水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩。4. A compound represented by the following formula IV:   [Chemical 4] (here,   At least one bond in the 5-membered ring is a double bond;   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeOr R7To
They may be joined to form a ring, said ring being optionally independently one or more R 5 Optionally fused to aryl or heteroaryl substituted with;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   R7Is hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Heteroaryl (optionally independently 1 or
More R5Substituted with), halogen, C1~ C10Alkoxy, C1~ C 10 Alkylthio, C1~ C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylami
No, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   However, RTwo, RThree, And R7Are not all hydrogen. ) Or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. 【請求項５】 下記式Ｖで示される化合物、 【化５】 （ここで、 Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１
またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに
縮合される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換され、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）であり
； Ｒ２は、独立して１〜３の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含有する飽和または不飽和の架橋、または原子価結合によってＲ３またはＲ７に
結合されて環を形成してもよく、前記環は任意に独立して１またはそれ以上のＲ ５ で置換されるアリールまたはヘテロアリールに縮合されていてもよく； Ｒ４は、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置
換される）、アミノ（任意に独立して１またはそれ以上のＲ６で置換される）、
−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ−
Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、カルボキシ、アセトアミ
ド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、スルファモイル、カルバモイル、或いはヒドロキシメチルであり； Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジロキ
シ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（ここで
、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアル
ケニルのうちいずれか１つは、任意にアリール（任意に独立して１またはそれ以
上のＲ５で置換される）、またはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）で置換されていてもよい）、ベンジル、フェネチル、
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）、或いはヘテ
ロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）であり； Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ４ で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意に独立して１またはそれ以上
のＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ４で置換される）、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル（任意に独
立して１またはそれ以上のＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１または
それ以上のＲ５で置換される）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ １０ アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセト
アミド、ヒドロキシ、スルファモイル、或いはカルバモイルであり； ただし、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７が共に全て水素であることはない。） またはそれらの薬剤的に許容可能な酸または塩基との塩。5. A compound represented by the following formula V:   [Chemical 5]   (here,   RTwoIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Or heteroaryl (optionally independently 1
Or more R5Is replaced by));   RThreeIs hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5And / or CThree~ C10To cycloalkane
Fused), or heteroaryl (optionally independently of one or more R5 And / or CThree~ C10Is condensed to a cycloalkane)
;   RTwoAre independently 1 to 3 carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
R containing a saturated or unsaturated bridge or a valence bondThreeOr R7To
They may be joined to form a ring, said ring being optionally independently one or more R 5 Optionally fused to aryl or heteroaryl substituted with;   RFourIs cycloalkyl, aryl (optionally independently of one or more R5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5Set in
Substituted), amino (optionally independently of one or more R6Replaced by),
-SO-R6, -SOTwo-R6, -CO-R6, -COO-R6, -CONH-
R6, -CON (R6)Two, -OR6, -SR6, Carboxy, acetami
De, cyano, nitro, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluor
Romethoxy, sulfamoyl, carbamoyl, or hydroxymethyl;   R5Is halogen, C1~ C10Alkyl, C1~ C10Alkoxy, C1~
C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylamino, benzyl, benzyloxy
Ci, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   R6Is C1~ C10Alkyl, CTwo~ C10Alkenyl, CTwo~ C10Al
Quinyl, CThree~ C10Cycloalkyl, C5~ C10Cycloalkenyl (where
, Said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloal
Any one of the alkenyls is optionally an aryl (optionally independently 1 or more).
R on5Or heteroaryl (optionally independently 1 or it)
R above5Substituted with)), benzyl, phenethyl,
Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced with) or
Lower aryl (optionally independently of one or more R5Is replaced by));   R7Is hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally independently of one or more R Four Replaced by), CTwo~ C10Alkenyl (optionally independently one or more
RFourReplaced by), CTwo~ C10Alkynyl (optionally independently 1 or it
R aboveFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally independently 1 or
Or more RFourReplaced by), C5~ C10Cycloalkenyl (optionally independently
1 or more R standingFourSubstituted with aryl) (optionally independently 1 or
Or more R5Heteroaryl (optionally independently 1 or
More R5Substituted with), halogen, C1~ C10Alkoxy, C1~ C 10 Alkylthio, C1~ C10Alkylamino, C1~ C10Dialkylami
No, hydroxymethyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluoromethylthio, N-hydroxyimino, cyano, carboxy, aceto
Amido, hydroxy, sulfamoyl, or carbamoyl;   However, RTwo, RThree, And R7Are not all hydrogen. ) Or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. 【請求項６】 Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４で置換さ
れる）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０ア
ルキニル（任意にＲ４で置換される）、アリール（任意に独立して１またはそれ
以上のＲ５で置換される）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそ
れ以上のＲ５で置換される）である請求項２ないし５のいずれか１項記載の化合
物。6. R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ), C 2 -C 10 alkenyl (optionally substituted with R 4 ), C 2 -C 10 Alkynyl (optionally substituted with R 4 ), aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ), or heteroaryl (optionally independently substituted with one or more R 5) . The compound according to any one of claims 2 to 5, wherein 【請求項７】 Ｒ２が水素、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４で置
換される）である請求項６記載の化合物。7. The compound according to claim 6, wherein R 2 is hydrogen or C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ). 【請求項８】 Ｒ２が水素である請求項７記載の化合物。8. The compound according to claim 7, wherein R 2 is hydrogen. 【請求項９】 Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４で置換さ
れる）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０ア
ルキニル（任意にＲ４で置換される）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（任意にＲ ４ で置換される）、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換さ
れ、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）、或いはヘテロ
アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換され、および／または
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）である請求項２ないし８のいずれか
１項記載の化合物。9. RThreeBut hydrogen, C1~ C10Alkyl (optionally RFourReplaced by
), CTwo~ C10Alkenyl (optionally RFourReplaced by), CTwo~ C10A
Lucinyl (optionally RFourReplaced by), CThree~ C10Cycloalkyl (optionally R Four , Aryl (optionally independently of one or more R5Replaced by
And / or CThree~ C10Fused to cycloalkane) or hetero
Aryl (optionally independently of one or more R5And / or
CThree~ C10Condensed with a cycloalkane).
The compound according to item 1. 【請求項１０】 Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４で置換
される）、或いはアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換され
、および／またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルカンに縮合される）である請求項９記
載の化合物。10. R 3 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ), or aryl (optionally independently substituted with one or more R 5) , and / or C 3 -C 10 fused cycloalkane) in a compound of claim 9. 【請求項１１】 Ｒ３がＣ１〜Ｃ１０アルキル（任意にＲ４で置換される）
である請求項１０記載の化合物。11. R 3 is C 1 -C 10 alkyl (optionally substituted with R 4 ).
The compound according to claim 10, which is 【請求項１２】 Ｒ４が、シクロアルキル、アリール（任意に独立して１ま
たはそれ以上のＲ５で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１または
それ以上のＲ５で置換される）、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６ 、−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、或いは−Ｓ−Ｒ６である請求項２ないし１１の
いずれか１項記載の化合物。12. R 4 is cycloalkyl, aryl (optionally substituted with one or more R 5 independently optionally), independently of heteroaryl (optionally substituted with 1 or more R 5 that), - SO-R 6, either of -SO 2 -R 6, -CO-R 6, -COO-R 6, -O-R 6 claims 2 to 11, or a -S-R 6, The compound according to item 1. 【請求項１３】 Ｒ４が、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ ５ で置換される）、ヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で
置換される）、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、或いは−Ｓ−Ｒ６ である請求項１２記載の化合物。13. RFourIs aryl (optionally independently of one or more R 5 Heteroaryl (optionally independently of one or more R5so
Substituted), -CO-R6, -COO-R6, -OR6, Or -SR6 The compound according to claim 12, which is 【請求項１４】 Ｒ４がアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５ で置換される）である請求項１３記載の化合物。14. The compound according to claim 13, wherein R 4 is aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ). 【請求項１５】 Ｒ４が−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、或いは−Ｓ−Ｒ６で
ある請求項１３記載の化合物。15. The compound according to claim 13, wherein R 4 is —COO—R 6 , —O—R 6 , or —S—R 6 . 【請求項１６】 Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、ベ
ンジル、或いはベンジロキシである請求項２ないし１５のいずれか１項記載の化
合物。16. R 5 is halogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkylamino, C 1 -C 10 dialkylamino, benzyl, or benzyloxy. 16. The compound according to any one of items 1 to 15. 【請求項１７】 Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、或いはＣ１〜
Ｃ１０アルコキシである請求項１６記載の化合物。17. R 5 is halogen, C 1 -C 10 alkyl, or C 1-
The compound according to claim 16, which is C 10 alkoxy. 【請求項１８】 Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル
（任意にＲ４で置換される）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル（任意にＲ４で置換され
る）、ベンジル、アリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換され
る）、或いはヘテロアリール（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換さ
れる）である請求項１ないし１７記載の化合物。18. R 6 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl (optionally substituted with R 4 ), C 2 -C 10 alkynyl (optionally substituted with R 4 ), Benzyl, aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ), or heteroaryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ). The described compound. 【請求項１９】 Ｒ６がＣ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジル、或いはアリール
（任意に独立して１またはそれ以上のＲ５で置換される）である請求項１８記載
の化合物。19. The compound according to claim 18, wherein R 6 is C 1 -C 10 alkyl, benzyl, or aryl (optionally independently substituted with one or more R 5 ). 【請求項２０】 活性成分として、請求項１ないし１９のいずれか１項記載
の少なくとも１つの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩またはプロドラッ
グまたは水和物を、薬剤的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む薬学的組成
物。20. As active ingredient, at least one compound according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug or hydrate thereof, is pharmaceutically acceptable. A pharmaceutical composition comprising a carrier or diluent. 【請求項２１】 ２型糖尿病の治療において使用するための薬物の製造にお
ける、請求項１ないし１９のいずれか１項記載の化合物の使用。21. Use of a compound according to any one of claims 1 to 19 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of type 2 diabetes. 【請求項２２】 有効量の請求項１ないし１９のいずれか１項記載の化合物
の投与を含む、ヒトにおける２型糖尿病の治療方法。22. A method of treating type 2 diabetes in a human comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-19.
JP2001555047A 2000-01-24 2001-01-22 N-substituted 2-cyanopyrroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme DPP-IV Pending JP2003520849A (en)

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