JP2003516414A - より高い溶解速度を示すエプレレノン結晶形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水性溶媒において比較的速い溶解速度をもつ、アルドステロンレセプター拮抗薬であるエプレレノンの新規の結晶形（H型）が提供される。脱溶媒したときに、H型エプレレノンを回収することのできる新規のエプレレノン溶媒和結晶形も提供される。無定形エプレレノンも提供される。H型エプレレノン、選択的には、別に一種類以上の固体形エプレレノンを一緒に含み、エプレレノンの投薬量が一単位全部で約10 mgから約1000 mgであり、さらに一種類以上の賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。H型エプレレノンを調製する方法、およびH型エプレレノンを含む組成物を調製する方法が提供される。アルドステロンが関与する症状または疾患を予防および/または治療する方法において、含まれるエプレレノンの少なくとも一部がH型エプレレノンである、治療上有効な量のエプレレノンを対象者に投与することを含む方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、アルドステロンレセプター拮抗薬、より詳しくは、アルドステロン
レセプター拮抗薬であるエプレレノンとしての活性をもつ薬剤の技術分野に含ま
れる。具体的には、本発明は、エプレレノンの新規の結晶形、該結晶形を調製す
る方法、該結晶形を含む薬学的組成物、該結晶形を使用して、高血圧症などの抗
アルドステロン症に関連する症状および疾患など、アルドステロンが関与する症
状および/または疾患を予防および/または治療する方法、および、薬剤の製造に
おいて該結晶形を使用することに関する。

【０００２】 発明の背景 下記構造式（I）をもつγ-ラクトンであり、エプレレノンとして知られる化合
物、メチル9,11-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソプレグン-4-エン（ene）-7,2
1-ジカルボン酸（metyl hydrogen 9,11-epoxy-17-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-7,
21-dicarboxylate）は、9,11-エポキシステロイド化合物とそれらの塩類開示て
いる、Grobらに付与された米国特許第4,559,332号で初めて報告された。エプレ
レノンは、アルドステロンレセプター拮抗薬であって、高血圧症、心不全などの
心機能障害、および肝硬変などの抗アルドステロン症に関連する症状を治療する
ときなど、アルドステロンレセプター拮抗薬の使用が指示されている場面で、治
療上有効な量にして投与することができる。

【化１】

【０００３】 参照として本明細書に組み入れられる、上記引用文献の米国特許第4,559,332
号は、一般的に、エプレレノンの調製剤、およびエプレレノンを含む薬学的組成
物の調合剤を開示している。エプレレノンを含む9,11-エポキシステロイド化合
物、およびそれらの塩を調製するための別法が、国際公開公報第97/21720号およ
び第98/25948号に開示されている。

【０００４】 グロブ（Grob）ら（1997）、「ステロイド性アルドステロン拮抗薬：9α,11-
エポキシ誘導化合物の高選択性（Steroidal aldosterone antagonists; increas
ed selectivity of 9α,11-epoxy derivatives）」, Helvetica Chimica Acta,
80, 556〜585は、塩化メチレン／ジエチルエステル溶媒系からエプレレノンを結
晶化して調製したエプレレノン溶媒和化合物のX線結晶構造解析結果を開示して
いる。

【０００５】 デ・ガスパロ（De Gasparo）ら（1989）、「抗アルドステロン薬：性的副作用
の発生と防止（Antialdosterones: incidence and prevention of sexual side
effects）」, Journal of Steroid Biochemistry, 32(13), 223〜227は、エプレ
レノンの一回服用量実験において、20μmの粒子サイズをもつ非処方化エプレレ
ノンの使用を開示している。

【０００６】 スピロノラクトンは、アルドステロンレセプター拮抗薬の活性をもつ構造式（
II）の20-スピロノキサン-ステロイドで、高血圧を治療するために市販されてい
る。しかし、スピロノラクトンは、男性に女性化乳房と性的不能をもたらすこと
のある抗アンドロゲン活性をもつ。また、女性の月経不順を生じさせることのあ
る弱いプロゲステロン活性ももつ。このため、グルココルチコイド、黄体ホルモ
ン、およびアンドロゲンのステロイドレセプターシステムなど他のステロイドレ
セプターシステムと相互作用せず、また/または、より広い治療範囲を提供する
エプレレノンのような別の活性アルドステロンレセプター拮抗薬を開発する利点
がある。

【化２】

【０００７】 アガフォノフ（Agafonov）ら（1991）、「スピロノラクトンの多形性（Polymo
rphism of spironolactone）」, Pharmaceutical Science, 80(2), 181〜185は
、スピロノラクトンのアセトニトリル溶媒和化合物、エタノール溶媒和化合物、
酢酸エチル溶媒和化合物、メタノール溶媒和化合物、および2種類の非溶媒和多
形性結晶形を開示している。同様に、ブリッタン（Brittan）ら（1999）、「薬
剤用固体の多形性（Polymorphism in Pharmaceutical Solids）」, pp. 114〜11
6, 207, 235および261（マーセル・デッカー社（Marcel Dekker））は、スピロ
ノラクトンのこれらの固体型結晶形を開示している。

【０００８】 エプレレノンの水性媒体中での可溶性は非常に低いため、経口用剤形から消化
管に薬剤を放出することが、しばしば、この薬剤の生物学的利用能、より詳しく
は、経口投与してから治療薬効果が現れるまでの速さに対する律速要素となって
いる。

【０００９】 発明の概要 ここで、水性溶媒において比較的速い溶解速度をもち、他の固体型のエプレレ
ノンに較べて独特の性質をもつ新規のエプレレノン結晶形を提供する。結晶形の
特徴については、本明細書で完全に後述するが、便宜上「H型」と略称する。

【００１０】 本発明は、第一の態様において、エプレレノンそのものの新規のH型結晶形を
提供する。「L型」と呼ばれる他の結晶形からH型を区別する特性のうち、H型は
斜方結晶系、2θが12.0±0.2度（degree）のピークをもつX線粉末回折パターン
、および約247℃から約251℃の範囲内の融点を示す。

【００１１】 第二の局面において、本発明は、少なくとも検出可能量のH型エプレレノンを
含むエプレレノン薬剤物質を提供する。

【００１２】 第三の局面において、本発明は、実質的に位相が純粋なH型エプレレノンであ
るエプレレノン薬剤物質を提供する。ここで、「位相が純粋な」という語は、他
の固体型のエプレレノンに対して純粋であることを意味し、他の化合物に対して
、化学的に高度に純粋であることを必ずしも意味しない。

【００１３】 第四の局面において、本発明は、脱溶媒したときに、H型エプレレノンを回収
することのできるエプレレノン溶媒和結晶形を提供する。

【００１４】 第五の局面において、本発明は、H型エプレレノン、選択的には、別に一種類
以上の固体形エプレレノンを一緒に含み、エプレレノンの投薬量が一単位全部で
約10 mgから約1000 mgであり、さらに一種類以上の賦形剤を含む薬学的組成物を
提供する。

【００１５】 第六の局面において、本発明は、H型エプレレノンを調製する方法、およびH型
エプレレノンを含む組成物を調製する方法を提供する。

【００１６】 第七の局面において、アルドステロンが関与する症状または疾患を予防および
/または治療する方法において、含まれるエプレレノンの少なくとも一部がH型エ
プレレノンである、治療上有効な量のエプレレノンを対象者に投与することを含
む方法を提供する。

【００１７】 本発明のその他の局面は、本出願明細書全体で検討されている。

【００１８】 発明の詳細な説明 すべての薬学的化合物および組成物でも言えるように、エプレレノンの化学的
および物理的特性が、それを商業的に開発する上では重要である。これらの特性
には、（1）モル体積、密度、および吸湿性などの充填特性、（2）融点、蒸気圧
および可溶性などの熱力学特性、（3）溶解速度および安定性など（大気条件、
特に湿度に対する安定性、および貯蔵条件下での安定性など）の動力学的特性、
（4）表面積、湿潤性、界面張力、および形などの表面特性、（5）硬度、張力、
強度、成形性、操作性、流量、および混和などの機械的性質、および（6）濾過
性などがあるが、これらに限定されない。これらの特性は、例えば、エプレレノ
ンを含む薬学的組成物の加工および貯蔵に影響を与えることがある。他の固体型
のエプレレノンに対してこれらの特性の一つ以上が改良された固体型エプレレノ
ンが望ましい。

【００１９】 本発明によって、新規の固体型エプレレノンが提供される。これらは、特に、
少なくとも2種類の非溶媒和化結晶形と非水和結晶形（「H型」および「F型」と
名付けられている）を含む、さまざまな溶媒和化結晶形、および無定形型エプレ
レノンが含まれる。本願に記載された各固体型エプレレノンは、本明細書または
これ以外の文献に記載されている他の固体型と比較して、上記化学的および/ま
たは物理的に有利な特性の一つ以上をもっている。H型およびL型は、本明細書で
優先権主張されている書類では、それぞれ、「I型」および「II型」と呼ばれた
り、時には、それぞれ、「高融点多形体」および「低融点多形体」と記載されて
いる。

【００２０】 本発明は、H型エプレレノンに関する。H型は、互変的遷移温度（enantiotropi
c transition temperature）（後述）では、L型エプレレノンよりも、水性溶媒
において、より速い溶解速度（約30%速い）を示す。消化管におけるエプレレノ
ンの溶解速度が、標的細胞または組織へのエプレレノン輸送の律速段階となる場
合には、溶解度が速くなれば、生物学的利用能が向上する。したがって、H型は
、L型よりも優れた生物学的利用能プロフィールを提供することができる。さら
に、より速い溶解速度をもつ固体型エプレレノンを選択することは、溶解速度が
遅い他の固体型に較べ、特に、エプレレノンを迅速に放出させるための薬学的組
成物に対する賦形剤の選択、およびそれらの処方において、さらに高い融通性を
提供することになる。

【００２１】 L型エプレレノンも、他の固体型よりは有利である。特に、互変的遷移温度（e
nantiotropic transition temperature）（後述）よりも低い温度で、例えば、H
型よりも優れた物理的安定性をもっている。L型などの固体型エプレレノンで、
特別な処理や貯蔵条件を必要とせず、かつ、頻繁に在庫の入れ換えを行なう必要
のないものが望ましい。例えば、製造加工の間（例えば、粒子サイズを小さくし
て表面積を大きくした材料を得るためにエプレレノンを粉末化する間など）物理
的に安定している固体型エプレレノンを選択すれば、特別な処理条件、およびそ
のような特別な処理条件に一般的に伴う費用増加を必要としなくて済む。同様に
、（特に、エプレレノン製品の耐用期間に生じうるさまざまな貯蔵条件を考える
と）広範な貯蔵条件にわたって物理的に安定した固体型エプレレノンを選択する
ことが、製品の消失や製品の効能低下をもたらすエプレレノンの多形化またはそ
の他の分解による変化を防止するのに役立つ。したがって、L型のように、より
物理的に安定した固体型エプレレノンを選択することが、より安定性の低い型の
エプレレノンを選択することよりも有意な利益をもたらす。

【００２２】 本発明は、また、溶媒和した結晶形のエプレレノンに関する。これらの溶媒和
型は、H型およびL型のエプレレノンを調製するときの中間体として有益であり、
特に、本発明に照らせば、脱溶媒したときに、H型エプレレノンを回収できる溶
媒和結晶形のエプレレノンが有利である。中間体としての溶媒和結晶形の使用に
よって得られる特別の利益は、本願において後述するように、脱溶媒する際にも
たらされる結晶の「真性微粉化（intrinsic micronizing）」である。このよう
な「真性微粉化」によって、粉末化する必要を低下またはなくすことができる。
さらに、さらに粉末化する必要がまだあるときにも、H型やL型の溶媒和結晶形を
脱溶媒した後に粉末化するよりも、脱溶媒工程の前に一定の溶媒和化合物を粉末
化する方が容易である。

【００２３】 エプレレノンの薬学的に許容される溶媒和結晶形も、薬学的組成物で直接用い
ることができる。一つの実施態様において、このような組成物を直接調製すると
きに有用な溶媒和結晶形は、塩化メチレン、イソプロパノール、またはエチルエ
ーテルを含まず、別の態様においては、塩化メチレン、イソプロパノール、エチ
ルエーテル、メチルエチルケトン、またはエタノールを含まず、また、さらに別
の、別の態様においては、塩化メチレン、イソプロパノール、エチルエーテル、
メチルエチルケトン、エタノール、酢酸エチル、またはアセトンを含まない。こ
のような使用にとって、もっとも好ましくは、エプレレノンの溶媒和結晶形は、
実質的に、薬学的に許容される溶媒でない溶媒を含まない。

【００２４】 薬学的組成物で用いられる溶媒和結晶形は、一般的に、かつ好ましくは、薬学
的に許容される、高沸点で、かつ/または水素結合する溶媒、例えば、ブタノー
ルであるが、これに限定されない溶媒を含む。溶媒和結晶形はまとまって、さま
ざまな溶解速度範囲を提供することができるため、消化管におけるエプレレノン
の溶解速度が、標的細胞または組織へのエプレレノン輸送の律速段階となる場合
には、H型およびL型に較べてもさまざまな範囲の生物学的利用能を提供すること
ができる。

【００２５】 本発明は、無定形型のエプレレノンにも関する。無定形型のエプレレノンは、
H型およびL型を調製するときの中間体として有用である。さらに、無定形エプレ
レノンは、さまざまな溶解速度をもつため、無定形型エプレレノンが薬学的組成
物中に存在し、かつ、消化管におけるエプレレノンの溶解速度が、標的細胞への
エプレレノン輸送の律速段階となる場合には、このような無定形エプレレノンが
、H型およびL型に較べてもさまざまな範囲の生物学的利用能を提供することがで
きる。

【００２６】 H型エプレレノン、L型エプレレノン、溶媒和結晶形エプレレノン、および無定
形エプレレノンからなる群より選択される固体型を組み合わせることも興味深い
。このような組合せは、例えば、制御放出組成物など、さまざまな溶解プロフィ
ールをもつ薬学的組成物を調製するときに有用である。本発明の一つの実施態様
において、少なくとも検出可能量のH型エプレレノンと、L型エプレレノン、溶媒
和結晶形エプレレノン、および無定形エプレレノンからなる群より選択される一
種類以上の固体型である残り分と含む固体型の組合せが提供される。

【００２７】 固体型エプレレノンの使用目的によっては、加工上の配慮から、特定の固体型
、またはこのような固体型の特定の組合せを選択することが好まれるかもしれな
い。例えば、位相が純粋なL型は、一般的に、位相が純粋なH型よりも簡単に調製
することができる。しかし、H型とL型の混合物の方が、一般的に、位相が純粋な
L型よりもより簡単に調製することができるため、比較的化学的純度の低いエプ
レレノン出発物質として使用することができる。組成物において、H型またはL型
の代わりに溶媒和結晶形を使用すると、それを使用しないと溶媒和結晶形の脱溶
媒によって進められる加工工程、すなわち脱溶媒化を省くことができる。または
、例えば、中間体溶媒和結晶形の調製および脱溶媒化を妨害することなく、適当
な溶媒からL型を直接結晶化すれば、この脱溶媒化工程を省くことができよう。

【００２８】定義 本明細書において、エプレレノンについて用いられるとき、「無定形」という
用語は、エプレレノン分子が無秩序な配置でその中に存在し、区別できる結晶格
子または単位格子を形成していない固体を意味する。X線粉末回折を行なうと、
無定形エプレレノンは、特徴的な結晶ピークを生じない。

【００２９】 本明細書において、物質または溶液の沸点について言及する場合には、「沸点
」は、適用処理条件下での物質または溶液の沸点を意味する。

【００３０】 本明細書において、エプレレノンについて用いられるとき、「結晶形」は、（
i）区別できる単位格子を含み、また、（ii）X線粉末回折を行なうと、回折ピー
クが得られるという区別できる結晶格子を形成するように、エプレレノン分子が
配置されている固体を意味する。

【００３１】 本明細書において、「結晶化」とは、エプレレノン出発材料の調製に関する適
用環境によって、結晶化、および/または再結晶化を意味することがある。

【００３２】 本明細書において、「温浸」とは、溶媒または溶媒混合液中の固形エプレレノ
ンの懸濁液を、適用処理条件下で、該溶媒または溶媒混合液の沸点で加熱する処
理を意味する。

【００３３】 本明細書において、「直接の結晶化」とは、中間的な溶媒和結晶固体型のエプ
レレノンを生成したり、脱溶媒化することなく、適当な溶媒からエプレレノンを
直接結晶化することを意味する。

【００３４】 本明細書において、「エプレレノン薬剤物質」とは、この語が使用される文脈
によっては、エプレレノンそのものを意味し、処方されていないエプレレノンや
、薬学的組成物の成分として存在するエプレレノンを意味することもある。

【００３５】 本明細書において、「粒子サイズ」とは、当技術分野において公知のレザー光
散乱、沈降フィールドフローフラクショネーション（sedimentation field flow
fractionation）、フォトン相関分光測定法（photon correlation spectroscop
y）、またはディスク遠心分離法（disk centrifugation）などの通常の粒子サイ
ズ測定技術によって測定された粒子の大きさを意味する。「D₉₀粒子サイズ」は
、粒子の重量の90%が、このような通常の粒子サイズ測定技術によって測定され
たD₉₀粒子サイズよりも小さい粒子サイズである。

【００３６】 「DSC」という用語は、示差走査熱量測定法の意味である。

【００３７】 「HPLC」という用語は、高圧液体クロマトグラフィーの意味である。

【００３８】 「IR」という用語は、赤外線の意味である。

【００３９】 本明細書において、「純度」という用語は、別段の記載がない限り、通常のHP
LCアッセイ法によるエプレレノンの化学的純度を意味する。ここで、「低純度エ
プレレノン」とは、一般的に、有効量のH型結晶成長促進物質および/またはL型
結晶成長阻害物質を含むエプレレノンを意味する。ここで、「高純度エプレレノ
ン」とは、一般的に、H型結晶成長促進物質および/またはL型結晶成長阻害物質
を全く含まないか、有効量よりも少ない量しか含まないエプレレノンを意味する
。

【００４０】 本明細書において、「位相が純粋な」という用語は、本明細書記載の赤外線分
光測定解析法によって測定された特定の結晶形または無定形型のエプレレノンに
ついてのエプレレノン固体純度を意味する。

【００４１】 「XRPD」という用語は、X線粉末回折の意味である。

【００４２】 「rpm」という用語は、1分間あたりの回転数を意味する。

【００４３】 「TGA」という用語は、熱重量分析法を意味する。

【００４４】 「T_m」という用語は、融点を意味する。

【００４５】 結晶形の特徴づけ １．分子の立体構造 単結晶X線解析によって、エプレレノン分子の立体構造がH型とL型とでは異な
り、特に、ステロイド環の第7位でエステル基の方向が異なっていることが示さ
れている。エステル基の方向は、C8-C7-C23-O1ねじれ角によって定義することが
できる。

【００４６】 H型結晶格子において、エプレレノン分子は、エステル基のメトキシ基が、第7
位でC-H結合とほぼ並列し、カルボニル基がB-ステロイド環のほぼ中央を覆うと
ころに位置するという構造を採っている。この立体構造では、C8-C7-C23-O1ねじ
れ角は約-73.0°である。この方向では、エステル基のカルボニルの酸素原子（O
1）が、9,11-エポキシド環の酸素原子（O4）に近接する。O1-O4の距離は、約2.9
7Åで、ファンデルワールス接触距離である3.0Åよりも僅かに短い（酸素原子の
ファンデルワールス半径を1.5Åとした場合）。

【００４７】 L型結晶格子では、エプレレノン分子は、H型の分子に対してエステル基が約15
0°回転しており、約+76.9°のC8-C7-C23-O1ねじれ角をもつ立体構造をとってい
る。この方向では、エステルのメトキシ基は、Aステロイド環の4,5-アルケン分
節の方向を向いている。この方向では、エステル基のどちらの酸素原子（O1、O2
）と、9,11-エポキシド環の酸素原子（O4）との間の距離も、H型について測定さ
れた距離よりも長くなる。O2-O4の距離は、約3.04Åで、ファンデルワールス接
触距離である3.0Åよりも僅かに長い。O1-O4の距離は約3.45Åである。

【００４８】 単結晶X線回折によって今までに解析された溶媒和結晶形では、エプレレノン
分子は、L型の立体構造の特徴を採っているように見える。

【００４９】 ２．単結晶X線回折 シーメンス（Siemens）D5000粉末回折計またはアイネル（Inel）多目的回折計
によって、エプレレノンのさまざまな結晶形を分析した。シーメンス（Siemens
）D5000粉末回折計については、生データを2から50まで、0.020および2秒間隔と
いうステップ毎に2θ（シータ）値を測定した。アイネル（Inel）多目的回折計
については、試料をアルミニウム製のサンプルホルダーに入れ、生データをすべ
ての2θ値を30分間同時に収集した。

【００５０】 表1A、1Bおよび1Cは、それぞれ、H型（低純度エプレレノンの温浸によって得
られたエタノール溶媒和化合物の脱溶媒化によって調製されたもの）、L型（高
純度エプレレノンの再結晶化によって得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物
の脱溶媒化によって調製されたもの）、およびメチルエチルケトン溶媒和化合物
（高純度エプレレノンのメチルエチルケトン中での室温懸濁物転換によっ調製さ
れたもの）という結晶形のエプレレノンの2θ値と強度に関する主要ピークの重
要なパラメータを示している（波長1.54056ÅでのX線照射）。

【００５１】 H型およびL型の製造経路（すなわち、溶媒和化合物の脱溶媒化）に関連して、
結晶回折面の間隔が不完全になる結果、H型とL型の回折パターンにおいて、ピー
ク位置の僅かな変化が存在することがある。なお、H型は、粗製エプレレノンの
温浸によって調製された溶媒和化合物から単離されている。この方法は、全体的
に化学的純度の低い（約90%の）H型を生じる。最後に、エプレレノンの溶媒和型
は、結晶格子の中で溶媒チャネル内の溶媒分子の移動度が増すために、回折ピー
クの位置にいくらかの変化が見られることが予想される。

【表１Ａ】 X線回折データ、H型

【表１Ｂ】 X線回折データ、L型

【表１Ｃ】 X線回折データ、メチルエチルケトン溶媒和化合物

【００５２】 エプレレノンのH型、L型、およびメチルエチルケトン溶媒和化合物の結晶形の
グラフ例を、それぞれ、図1-A、1-B、および1-Cに示す。H型は、7.0±0.2度、8.
3±0.2度、および12.0±0.2度の2θで際だったピークを示す。L型は、2θが8.0
±0.2度、12.4±0.2度、12.8±0.2度および13.3±0.2度で際だったピークを示す
。メチルエチルケトン溶媒和化合物は、2θが7.6±0.2度、7.8±0.2度、および1
3.6±0.2度で際だったピークを示す。

【００５３】 以下の溶媒和結晶形のエプレレノンに関するX線回折パターンの実例を図1-Dか
ら1-Oに示す。それぞれ、n-プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチル
プロピオン酸、酢酸、アセトン、トルエン、イソプロパノール、エタノール、酢
酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピルの溶媒和化合物。

【００５４】 ３．融解/分解温度 非溶媒和化エプレレノン結晶形の融解および/または分解温度を、TAインスツ
ルメンツ（TA Instruments）2920示差走査熱量測定計を用いて決定した。1〜2 m
g量の各試料を、シール付きまたはシールなしのアルミニウム鍋の上に置いて加
熱し、約10℃/分の温度上昇速度を得た。融解/分解温度の範囲は、融解/分解吸
熱の推定開始温度から最大値までである。

【００５５】 H型およびL型エプレレノンの融解は、化学分解、および結晶格子に捉えられて
いた溶媒の消失に伴って起きた。融解/分解温度も、解析前の固体処理による影
響を受けた。例えば、適当な溶媒、または適当な溶媒もしくは溶媒混合液中の高
純度エプレレノンの結晶化によって得られた溶媒和化合物の脱溶媒物から直接結
晶化することによって調製された約180〜450μmというD₉₀粒子サイズの未粉末化
L型の融解/分解温度は、一般的に、約237℃から約242℃までの範囲にある。適当
な溶媒もしくは溶媒混合液中の高純度エプレレノンの溶液から溶媒和化合物を結
晶化し、脱溶媒し、得られたL型を粉末化して調製された、約80〜100μmのD₉₀粒
子サイズをもつ粉末化L型の融解/分解温度は、一般的に、約223℃から約234℃ま
での範囲にある。低純度エプレレノンの温浸によって得られた溶媒和化合物を脱
溶媒して調製された約180〜450μmのD₉₀粒子サイズをもつ未粉末化L型の融解/分
解温度は、一般的に、約247℃から約251℃までの範囲にある。それぞれ、（a）
メチルエチルケトンから直接結晶化した未粉末化L型エプレレノン、（b）メチル
エチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得られた溶媒和物の脱溶媒に
よって調製した未粉末化L型エプレレノン、（c）メチルエチルケトンから高純度
エプレレノンを結晶化して得られた溶媒和化合物の脱溶媒化による産物を粉末化
して調製したL型エプレレノン、（d）メチルエチルケトンから低純度エプレレノ
ンを温浸して得られた溶媒和物を脱溶媒化して調製した未粉末化H型エプレレノ
ンのDSC熱記録の例を図2-A、2-B、2-Cおよび2-Dに示す。

【００５６】 エプレレノンの溶媒和型のDSC熱記録をパーキンエルマー（Perkin Elmer）Pyr
is 1示差走査熱量計を用いて測定した。各1〜2 μgの試料を、シールをしないで
アルミニウム鍋に入れ、約10℃/分の温度上昇率になるよう加熱した。低温での
一種類以上の吸熱現象は、溶媒和化合物の結晶格子から溶媒が失われるにつれて
起こるエンタルピー変化と関連していた。最も高熱の吸熱は、H型またはL型のエ
プレレノンの融解/分解に伴って起きた。エプレレノン溶媒和化合物である、n-
プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチルプロピオン酸、酢酸、クロロ
ホルム、アセトン、トルエン、イソプロパノール、酢酸t-ブチル、エタノール、
酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、n-ブタノール、およ
びn-オクタノールの溶媒和化合物のDSC熱記録を、それぞれ、図2-Eから2-Tに示
す。

【００５７】 ４．赤外線吸収スペクトル分析 非溶媒和型のH型およびL型エプレレノンの赤外線吸収スペクトルを、ニコレッ
トDRIFT社（Nicolet DRIFT）の（拡散反射赤外線のフーリエ変換）Magna System
550を用いて得た。Spectra-Tech Collector装置と微量試料容器を用いた。試料
（5%）を臭化カリウム中で解析し、400から4000 cm^-1で走査して解析した。稀釈
したクロロホルム溶液（3%）中、または溶媒和した結晶形のエプレレノンの赤外
線吸収スペクトルを、Bio-rad FTS-45分光光度計を用いて得た。クロロホルム溶
液試料を、塩化ナトリウム塩プレートをもつ、0.2 mm間隔の溶液用セルを用いて
分析した。溶媒和FTIRスペクトルをIBM社のマイクロ-MIR（micro-MIR）（複数内
部反射）補助装置を用いて回収した。試料を400から4000 cm^-1で走査した。（a
）H型、（b）L型、（c）メチルエチルケトン溶媒和物、および（d）クロロホル
ム溶液中のエプレレノンにおける赤外線吸収スペクトルの例を、それぞれ、図3-
A、3-B、3-Cおよび3-Dに示す。

【００５８】 表2は、H型、L型、およびメチルエチルケトン溶媒和型の結晶形に関する吸収
バンドを具体的に示している。比較のために、クロロホルム溶液中のエプレレノ
ンの吸収バンドの具体例も示してある。例えば、スペクトルのカルボニル領域で
、H型と、L型またはメチルエチルケトン溶媒和型の間には違いが見られた。H型
は、約1739 cm^-1のエステルカルボニルストレッチ（ester carbonyl stretch）
をもつが、L型およびメチルエチルケトン溶媒和型で対応するストレッチは、そ
れぞれ、約1724と1722 cm^-1である。クロロホルム溶液中のエプレレノンでは、
エステルカルボニルストレッチは、約1727 cm^-1である。H型とL型の間における
ストレッチ頻度の変化は、この2つの結晶形でエステル基の方向が変化している
ことしていることを反映している。なお、A型ステロイド環における、結合ケト
ンのエステル基のストレッチは、H型またはメチルエチルケトン溶媒和型で約166
4〜1667 cm^-1であり、L型で約1665 cm^-1である。対応するカルボニル基のストレ
ッチは、クロロホルム溶液中では約1665 cm^-1である。

【００５９】 H型とL型とのもう一つの違いは、C-H屈曲領域に見られた。H型には、L型、メ
チルエチルケトン溶媒和型、またはクロロホルム溶液中のエプレレノンでは見ら
れない約1399 cm^-1で吸光を示す。カルボニル基に隣接するC2およびC1のメチレ
ン基を切断するためのCH₂領域には、約1399 cm^-1のストレッチが存在する。

【表２】 エプレレノンの各型におけるIR吸収バンド（cm^-1）

【００６０】 エプレレノンの溶媒和化合物である、n-プロピルアルコール溶媒和化合物、テ
トラヒドロフラン溶媒和化合物、エチルプロピオン酸溶媒和化合物、酢酸溶媒和
化合物、アセトン溶媒和化合物、トルエン溶媒和化合物、イソプロパノール溶媒
和化合物、エタノール溶媒和化合物、酢酸イソブチル溶媒和化合物、酢酸ブチル
溶媒和化合物、酢酸プロピル溶媒和化合物、酢酸メチル溶媒和化合物、プロピレ
ングリコール溶媒和化合物、および酢酸t-ブチル溶媒和化合物について、それぞ
れの赤外線吸収スペクトルの例を図3-Eから3-Sに示す。

【００６１】 ５．核磁気共鳴（NMR）分析法 31.94 MHzのフィールドにおける¹³C NMRスペクトルを得た。H型およびL型エ
プレレノンの¹³C NMRスペクトルの実例を、それぞれ、図4および5に示す。図4に
示したデータを得るために解析されたH型エプレレノンは、位相が純粋ではなく
、少量のL型エプレレノンを含んでいた。H型は、約64.8 ppm、24.7 ppm、および
19.2 ppmにおける炭素共鳴によってもっとも明確に区別された。

【００６２】 ６．熱重量分析 TAインスツルメンツ（TA Instruments）TGA 2950熱重量分析計を用いて熱重量
分析を行なった。決定した。各試料は、シールなしのアルミニウム鍋上に、窒素
をパージした状態で置いた。開始温度は25℃で、約10℃/分の割合で温度を上昇
させた。

【００６３】 以下のエプレレノン溶媒和化合物、すなわち、メチルエチルケトン溶媒和化合
物、n-プロピルアルコール溶媒和化合物、テトラヒドロフラン溶媒和化合物、エ
チルプロピオン酸溶媒和化合物、酢酸溶媒和化合物、クロロホルム溶媒和化合物
、アセトン溶媒和化合物、トルエン溶媒和化合物、イソプロパノール溶媒和化合
物、エタノール、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル溶媒
和化合物、プロピレングリコール溶媒和化合物、n-ブタノール溶媒和化合物、お
よび酢酸t-ブチル溶媒和化合物それぞれについて、熱重量測定分析プロフィール
の例を図6-Aから6-Rに示す。

【００６４】 ７．顕微鏡法 ツァイス社（Zeiss）製全面偏光顕微鏡（Universal Polarized Light Microsc
ope）付きのリンカム社（Linkam）のＴＨＭＳ 600ホットステージ（Hot Stage）
を用いて、メチルエチルケトン溶媒和化合物の単結晶に対して高熱期顕微鏡法を
行なった。室温での偏光下では、溶媒和化合物の結晶は複屈折性かつ半透明で、
結晶格子が非常に規則的であることを示している。温度を約60℃まで上昇させる
につれて、結晶の長軸方向に沿って顕著な欠陥が生じ始めた。メチルエチルケト
ン溶媒和化合物の脱溶媒によって得られたL型エプレレノンの走査電子顕微鏡写
真を図7に示すが、結晶格子内で表面の欠損、孔、亀裂、および破砕が起きてい
るのが分かる。エチル酢酸からの直接の結晶化によって得られたL型エプレレノ
ンの走査電子顕微鏡写真が図8に示されているが、結晶格子内での同じような表
面の欠損、孔、亀裂、および破砕は見られない。

【００６５】 ８．単位格子のパラメータ 以下の表3A、3Bおよび3Cは、H型、L型、およびいくつかのエプレレノン溶媒和
結晶形について決定された単位格子パラメータをまとめたものである。

【表３Ａ】 エプレレノン結晶形の単位格子パラメータ

【表３Ｂ】 エプレレノン結晶形の単位格子パラメータ ¹酢酸ブチル溶媒和化合物分子は、チャネル内にある溶媒分子が不規則であるた
め、完全には精製されていなかった。

【表３Ｃ】 エプレレノン結晶形の単位格子パラメータ ¹溶媒和化合物分子は、チャネル内にある溶媒分子が不規則であるため、完全に
は精製されていなかった。

【００６６】 エプレレノンの選択された結晶形に関する別の情報が、下の表4に記載されて
いる。メチルエチルケトン溶媒和化合物について、上記表3Aに記載されている単
位格子データは、これら、さらに別のエプレレノン結晶溶媒和化合物の多くにつ
いての単位格子パラメータを代表するものである。試験されたエプレレノン結晶
溶媒和化合物のほとんどは、実質的に、互いに同じ構造をもっている。取り込ま
れた溶媒分子の大きさによっては、一つの溶媒和結晶形から別の溶媒和結晶形へ
、X線粉末回折ピークが僅かに変化することがあるが、全体的な回折パターンは
実質的に同じであって、単位格子パラメータおよび分子位置は、試験した溶媒和
化合物のほとんどについて実質的に同一である。

【表４】 エプレレノン溶媒和化合物に関する付加的情報 ^１窒素パージ条件下で10℃/分の加熱速度で行なった熱重量解析によって測定さ
れる、溶媒和の最終重量減少工程から推定された脱溶媒温度と定義される。しか
し、脱溶媒温度は、溶媒和化合物の製造方法による影響を受ける。低温では、さ
まざまな方法によって、溶媒和化合物において脱溶媒化を開始することのできる
核生成部位をさまざまな数作り出すことができる。

【００６７】 溶媒和化合物の単位格子は4個のエプレレノン分子からなる。この単位格子に
おけるエプレレノン分子および溶媒分子の化学量も、多数の溶媒和化合物につい
て、上記表4に記載されている。H型の単位格子は4個のエプレレノン分子からな
る。L型の単位格子は2個のエプレレノン分子からなる。溶媒和化合物の単位格子
は、脱溶媒の過程で、溶媒分子が残した間隙を埋めるために、エプレレノン分子
が平行移動や回転されると、H型および/またはL型の単位格子に転換される。表4
には、多数の異なった溶媒和化合物の脱溶媒温度も記載されている。

【００６８】 ９．不純物の結晶特性 エプレレノンの不純物の中には、溶媒和化合物を脱溶媒する過程でH型の形成
を誘導できるものがある。特に、以下の2種類の不純物分子を評価した。すなわ
ち、7-メチル水素4α,5α;9α,11α-ジエポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-
プレグナン-7α,21-ジカルボン酸、γラクトン（III）（「ジエポキシド」）、
および7-メチル水素11α,12α-エポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグン
-4-エン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラクトン（IV）（「11,12-エポキシド」）。

【化３】

【化４】 脱溶媒により生じるエプレレノン結晶形に対する、これらの不純物の効果につい
ては、本明細書の実施例においてさらに詳しく説明する。

【００６９】 7-メチル水素-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナ-4,9(11)-ジエン-7α,21
-ジカルボン酸であるγ-ラクトン（V）（「9,11-オレフィン」）とH型エプレレ
ノンの単結晶構造における類似性から、9,11-オレフィンも、溶媒和化合物を脱
溶媒する過程でH型の形成を誘導することができるという仮説が立てられている
。

【化５】

【００７０】 単結晶を核不純化合物から単離した。ジエポキシド、11,12-エポキシド、およ
び9,11-オレフィンで単離された結晶形のX線粉末回折パターンを、それぞれ図9
、10および11に示す。各不純物分子のX線粉末回折パターンは、H型のX線粉末回
折パターンに類似しており、これは、H型と3種類の不純化合物が、同じ単結晶構
造をもっていることを示唆するものである。

【００７１】 各不純化合物の単結晶も単離して、X線による構造決定を行ない、これら3種類
の化合物が、H型の単結晶構造に類似した単結晶構造を採用していることを証明
した。11,12-エポキシドの単結晶をイソプロパノールから単離した。9,11-オレ
フィンの単結晶は、n-ブタノールから単離した。各不純化合物の結晶形について
決定した結晶構造データを表5に示す。得られた結晶系と格子パラメータは、H型
、ジエポキシド、11,12-エポキシド、および9,11-オレフィンの結晶形で実質的
に同一であった。

【表５】 H型エプレレノンとの比較による、不純物結晶に関する単位格子パラ
メータ

【００７２】 表5に記載されている4種類の化合物を、同一の間隙グループに結晶化し、類似
した格子パラメータをもつ（すなわち、同一構造である）。ジエポキシド、11,1
2-エポキシド、および9,11-オレフィンは、H型立体構造を採るという仮説が立て
られている。どの不純化合物についても、（溶液から直接に）H型充填を単離す
ることが比較的容易だということは、このH型格子が、これら一連の構造的に類
似した化合物にとって安定した充填方式であることを示している。H型エプレレ
ノンと、実質的に結晶学上同一の構造をもつ化合物は、溶液からH型エプレレノ
ンを結晶化するときの添加不純物（dopant）として有用な可能性があると考えら
れる。

【００７３】 したがって、具体的な実施態様において、溶媒または溶媒混合液中のエプレレ
ノン溶液からH型エプレレノンを結晶化することを促進する方法、結晶化する前
に、結晶学上実質的にH型エプレレノンと同一構造をもつ化合物の有効量によっ
て不純物添加処理することを含む方法が提供される。ここで、「不純物添加処理
」とは、積極的処理、すなわち、不純物添加処理用化合物を意図的に添加しても
、または、消極的処理、すなわち、該溶液中に不純物添加処理用化合物が不純物
として存在していても、どちらでもよい。

【００７４】 本実施態様に関して好適な不純物添加処理用化合物は、それぞれ、上記化合物
（III）、（IV）および（V）であるジエポキシド、11,12-エポキシド、および9,
11-オレフィンである。

【００７５】 エプレレノンの調製 本発明に係る新規の結晶形を調製するためのエプレレノン出発物質は、上記国
際公開公報第97/21720号および第98/25948号で開示されている方法、特に、これ
ら刊行物で開示されているスキーム1など、それ自体は既知の方法によって調製
することができる。

【００７６】 結晶形の調製 １．溶媒和型結晶形の調製 エプレレノンの溶媒和型結晶形は、適当な溶媒、または適当な溶媒の混合液か
らエプレレノンを結晶化して調製することができる。適当な溶媒、または適当な
溶媒の混合液は、一般的に、高温下でエプレレノンを不純物と一緒に可溶化する
が、冷却すると、溶媒和化合物を選択的に結晶化する有機溶媒、または有機溶媒
の混合液を含む。このような溶媒、または溶媒の混合液におけるエプレレノンの
可溶性は、一般的に、室温で約5から約200 mg/mlである。溶媒、または溶媒の混
合液は、好ましくは、その前にエプレレノン出発物質を調製する処理工程で使用
した溶媒で、特に、それが、エプレレノン結晶形を含む最終薬学的組成物に含ま
れるときには、薬学的に許容されるものである溶媒から選択する。例えば、塩化
メチレンを含む溶媒和化合物が回収される、塩化メチレンを含む溶媒系は望まし
くない。

【００７７】 用いられる溶媒は、好ましくは、薬学的に許容される溶媒であり、特に、「不
純物：残留溶媒の手引き（Impurities: guideline for residual solvents）」
、人体に使用するための薬剤を登録するための技術的要件の統一化に関する国際
会議（International Conference On Harmonization Of Technical Requirement
s For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use）(ICH運営委員会によ
り、1997年7月17日のICHプロセスのステップ4の採用が推奨された)において、ク
ラス2またはクラス3として定義されている溶媒である。さらに好ましくは、溶媒
、または溶媒の混合液は、メチルエチルケトン、1-プロパノール、2-ペンタノン
、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、、エタノール、イソブタノール
、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタ
ノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノー
ル、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、および酢酸t-ブチルからなる
群より選択される。

【００７８】 本処理法の別の実施態様において、溶媒、または溶媒の混合液は、1-プロパノ
ール、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、イソブタノ
ール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オ
クタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒド
ロフラン、トルエン、メタノール、および酢酸t-ブチルからなる群より選択され
る。

【００７９】 本処理法の別の実施態様において、溶媒、または溶媒の混合液は、1-プロパノ
ール、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、イソブタノ
ール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オ
クタノール、n-プロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノ
ール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、および酢酸t-ブチルからな
る群より選択される。

【００８０】 エプレレノンの溶媒和型結晶形を調製するために、一定量のエプレレノン出発
物質を一定量の溶媒で可溶化し、結晶が形成されるまで冷却した。エプレレノン
を溶媒に加える溶媒温度は、一般的に、溶媒または溶媒の混合液の溶解曲線に基
づいて選択される。例えば、本明細書記載の溶媒のほとんどでは、この溶媒温度
は、一般的に、約25℃以上であり、好ましくは、約30℃から溶媒の沸点までであ
り、また、より好ましくは、溶媒の沸点よりも約25℃低い温度から、溶媒の沸点
までである。

【００８１】 または、加熱した溶媒をエプレレノンに加えて、混合液を結晶が形成されるま
で冷却することも可能である。エプレレノンを加える時の溶媒の温度は、一般的
に、溶媒または溶媒の混合液の溶解曲線に基づいて選択される。例えば、本明細
書記載の溶媒のほとんどでは、この溶媒温度は、一般的に、約25℃以上であり、
好ましくは、約50℃から溶媒の沸点までであり、また、より好ましくは、溶媒の
沸点よりも約15℃低い温度から、溶媒の沸点までである。

【００８２】 同様に、一定容量の溶媒と混合するエプレレノン出発物質の量は、溶媒、また
は溶媒の混合液の溶解曲線に依存する。一般的には、溶媒に加えるエプレレノン
の量は、室温では完全に溶解されない。例えば、本明細書記載の溶媒のほとんど
では、一定容量の溶媒と混合するエプレレノン出発物質の量は、約1.5倍から約4
.0倍であり、好ましくは、約2.0倍から約3.5倍であり、より好ましくは、約2.5
倍であるが、このエプレレノン量で、該容量の溶媒に室温で溶解する。

【００８３】 エプレレノン出発物質が溶媒に完全に溶けたら、一般的には、溶液をゆっくり
と冷却して、エプレレノンの溶媒和化した結晶形を結晶化する。例えば、本明細
書記載の溶媒のほとんどでは、溶液を、約20℃/分よりも遅い速度で冷却し、好
ましくは、約10℃/分よりも遅い速度で、また、より好ましくは、約5℃/分より
も遅い速度で、さらにより好ましくは、約1℃/分よりも遅い速度で冷却する。

【００８４】 溶媒和型結晶形を回収する終点温度は、溶媒、または溶媒の混合液の溶解曲線
に依存する。例えば、本明細書記載の溶媒のほとんどでは、この終点温度は、一
般的に、約25℃よりも低く、好ましくは、約5℃よりも低く、より好ましくは、
約−5℃よりも低い。終点温度を低くする方が、一般的には、溶媒和型結晶形の
形成には有利である。

【００８５】 または、別の技術を用いて溶媒和化合物を調製することも可能である。このよ
うな技術の例には、（i）エプレレノン出発物質を一つの溶媒に溶かして、溶媒
和型結晶形の結晶化を促進するために共溶媒を加える方法、（ii）溶媒和化合物
の蒸気拡散成長（vapor diffusion growth）、（iii）回転式乾燥のような乾燥
法によって、溶媒和化合物を単離する方法、および（iv）懸濁液の転換法（slur
ry conversion）などを含むが、これらに限定されない。

【００８６】 上記したところにしたがって調製された溶媒和型結晶形の結晶は、濾過、また
は遠心分離などの通常の適当な方法によって溶媒から分離することができる。結
晶化の過程で溶媒系を強く振とうすると、一般的に、より小さな結晶粒子が生じ
る。

【００８７】 ２．L型溶媒和化合物の調製 L型エプレレノンは、脱溶媒化によって、溶媒和型結晶形から直接調製するこ
とができる。脱溶媒は、溶媒和化合物の加熱、溶媒和化合物の周りの大気圧の減
圧、または、これらの併用などがあるが、これらに限定されない適当な脱溶媒化
手段によって行なうことができる。溶媒和化合物をオーブンなどの中で加熱して
溶媒を除去すれば、この処理中の溶媒の温度は、一般的には、H型およびL型の互
変性遷移温度を超えることはない。この温度は、好ましくは、150℃を超えない
。

【００８８】 脱溶媒圧力および脱溶媒化時間は、厳密には重要ではない。脱溶媒圧力は、好
ましくは、約1気圧以下である。しかし、脱溶媒圧力を低下させるにつれて、脱
溶媒を行なうことのできる温度、および/または、脱溶媒化時間も同様に減少し
てゆく。特に、高い脱溶媒温度をもつ溶媒和化合物では、真空乾燥すると、より
低い乾燥温度を用いることができる。脱溶媒化時間は、単に、脱溶媒を行なわせ
るのに十分であることだけが必要で、そうすればL型が形成されて完成する。

【００８９】 実質的にL型だけを含む産物が調製されたことを確認するためには、エプレレ
ノン出発物質は、一般的に高純度エプレレノンであり、好ましくは、実質的に純
粋なエプレレノンである。L型エプレレノンを調製するために用いられるエプレ
レノン出発物質は、一般的に、90%以上の純度、好ましくは、95%以上の純度、そ
して、より好ましくは、99%以上の純度である。本願の別の箇所でより詳しく説
明されているように、エプレレノン出発物質における、ある種の不純物は、本処
理法によって得られた産物の収量やL型含有量に有害な効果を与えることがある
。

【００９０】 高純度エプレレノン出発物質から、このようにして調製された結晶化エプレレ
ノン産物は、通常、10%以上のL型、好ましくは、50%以上のL型、より好ましくは
、75%以上のL型、さらにより好ましくは、90%以上のL型、さらに好ましくは、約
95%以上のL型、および、さらに一層好ましくは、実質的に位相が純粋なL型であ
る。

【００９１】 ３．溶媒和化合物からのH型の調製 H型を含む産物は、（i）高純度エプレレノン出発物質ではなく低純度エプレレ
ノン出発物質を使用し、（ii）位相が純粋なH型結晶を溶媒系に播種し、あるい
は、（iii）、（i）と（ii）を組み合わせて調製することができる。

【００９２】 3.1.結晶成長促進物質および阻害物質としての不純物の使用 エプレレノン出発物質中のすべての不純物の全体量ではなく、エプレレノン出
発物質に含まれる一定の不純物の存在と含量が、溶媒和化合物の脱溶媒化の過程
でH型結晶を形成する能力に影響を与える。一定の不純物は、通常、H型成長促進
物質、またはL型成長阻害物質である。これらは、エプレレノン出発物質に含ま
れていたり、エプレレノン出発物質を加える前から溶媒、または溶媒の混合液に
含まれていることがあり、また/または、エプレレノン出発物質を加えた後で、
溶媒、または溶媒の混合液に加えることもある。ボナフェーデ（Bonafede）ら、
（1995）は、参照として本明細書に組み入れられる、「分子結晶基質に対するリ
ッジダイレクティドエピタクシーによる有機多形の選択的核生成および成長（Se
lective nucleation and growth of an organic polymorph by ledge-directed
epitaxy on a molecular crystal substrate）」、J. Amer. Chem. Soc., 117(3
)において、成長促進物質および成長阻害物質を多形系で使用することを考察し
ている。本発明では、通常、適当な不純物は、H型エプレレノンの単結晶構造と
実質的に同一の単結晶構造をもつ化合物を含む。不純物は、好ましくは、H型エ
プレレノンのX線粉末回折パターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンを示す
化合物であり、より好ましくは、ジエポキシド、11,12-エポキシド、および9,11
-オレフィン、およびこれらの組合せからなる群より選択される。

【００９３】 H型結晶を調製するのに必要な不純物の量は、一般的には、部分的には、溶媒
または溶媒の混合液、および不純物のエプレレノンに対する可溶性によって決ま
る。例えば、メチルエチルケトン溶媒和化合物からのH型の結晶化において、ジ
エポキシの低純度エプレレノン出発物質に対する重量比は、一般的には、約1:10
0以上、好ましくは、約3:100以上、より好ましくは、約3:100から約1:5、さらに
好ましくは、約3:100から約1:10である。11,12-エポキシドは、メチルエチルケ
トンの中では、ジエポキシドよりも可溶性が高いため、通常、H型エプレレノン
結晶を調製するためには、より大量の11,12-エポキシドが必要である。不純物が
11,12-エポキシドを含む場合には、、ジエポキシドの低純度エプレレノン出発物
質に対する重量比は、一般的には、約1:5以上、好ましくは、約3:25以上、そし
て、より好ましくは、約3:25から約1:5である。ジエポキシドおよび11,12-エポ
キシド不純物の両方をH型結晶の調製に使用する場合には、各不純物のエプレレ
ノン出発物質に対する重量比は、一方の不純物だけをH型結晶の調製に用いると
きの比率よりも低くなる。

【００９４】 選択された不純物を含む溶媒和化合物を脱溶媒すると、通常、H型エプレレノ
ンおよびL型エプレレノンの混合物が得られる。溶媒水和化合物の脱溶媒化を開
始して得られる産物に含まれるH型の重量画分は、一般的には、約50%よりも少な
い。下で説明するように、この産物をさらに結晶化または温浸によって処理する
と、通常、産物中のL型の重量画分が増加する。

【００９５】 3.2.播種 H型結晶は、エプレレノンを結晶化する前に、溶媒系に位相が純粋なH型結晶（
または、上記で考察したH型成長物質および/またはL型成長阻害物質）を播種す
ることによって調製することもできる。エプレレノン出発物質は、低純度エプレ
レノンでも、高純度エプレレノンでもよい。いずれかの出発物質から調製してで
きた溶媒水和化合物を脱溶媒化すると、産物中のH型の重量画分は、一般的に、
約70%以上であるが、約100%になることもある。

【００９６】 溶媒系に添加するH型の種結晶の出発物質に対する重量比は、一般的には、約0
.75:100以上、好ましくは、約0.75:100から約1:20、より好ましくは、約1:100か
ら約1:50である。H型種結晶は、本願において、H型結晶を調製するために検討し
た方法のいずれによっても調製することができるが、下で説明するような温浸に
よるH型結晶の調製法によって調製することができる。

【００９７】 H型種結晶は、一度に加えたり、何回にも加えたり、または実質的に一定時間
にわたって連続して加えることもできる。しかし、H型種結晶の添加は、通常、
エプレレノンが溶液から結晶化し始める前に完了している。すなわち、播種は曇
点（準安定域の下端）に達する前に完了している。播種は、一般的には、溶液温
度が、曇点よりも約0.5℃高い温度から、曇点よりも約10℃高い温度までの範囲
で、好ましくは、曇点よりも約2℃から約3℃高い温度のときに行なうことができ
る。種結晶を加えるときの曇点よりも高い温度を上げると、通常は、H型結晶を
結晶化させるために必要となる播種量が増加する。

【００９８】 播種は、曇点よりも高い温度であるだけでなく、準安定域の範囲内で行なわれ
ることが好ましい。曇点も準安定域も、エプレレノンの可溶性と、溶媒、または
溶媒の混合液中での濃度によって決まる。例えば、メチルエチルケトンの12倍容
稀釈液では、準安定域の上端は、通常、約70℃から約73℃であり、準安定域の下
端（すなわち曇点）は、通常、約57℃から約63℃である。メチルエチルケトンの
8倍濃縮液では、溶液が過飽和状態にあるため、準安定域はさらに狭くなる。こ
の濃度では、溶液の曇点は約75℃から約76℃のところに存在する。大気条件下で
メチルエチルケトンの沸点は約80℃であるため、この溶液への播種は、一般的に
は、約76.5℃と沸点の間で行なう。

【００９９】 H型による播種の非制限的な具体例が、本明細書の実施例7に記載されている。

【０１００】 H型成長促進物質またはL型成長阻害物質用い、および/またはH型を播種して得
られた結晶化エプレレノン産物は、通常、2%以上のH型、好ましくは、5%以上のH
型、より好ましくは、7%以上のH型、さらに一層好ましくは、約10%以上のH型を
含む。残りの結晶化エプレレノン産物は、通常L型である。

【０１０１】 3.3.エプレレノンの磨砕によるH型の調製 さらに、別の代替的態様において、エプレレノンを適当に磨砕することによっ
て、少量のH型を調製できることが発見されている。磨砕されたエプレレノンのH
型の濃度が3%にもなることが観察されている。

【０１０２】 ４．低純度エプレレノンから調製された溶媒和化合物からのL型の調製 上記したように、溶媒和化合物を生成するための低純度エプレレノンの結晶化
と、その後の溶媒和化合物の脱溶媒化によって、通常、H型およびL型の両方を含
む産物が回収される。位相が純粋なL型結晶を溶媒系に播種することによって、
または、L型成長促進物質および/またはH型成長阻害物質を用いてH型を調製する
ために上記した方法と実質的に同一の方法で、低純度エプレレノンから、L型含
量のより多い産物を調製することができる。播種プロトコール、および、溶媒系
に加えられるエプレレノン出発物質の量に対する溶媒系に加えるH型種結晶の量
の重量比は、通常、位相が純粋なH型結晶の播種によるH型エプレレノンの調製に
関して既に前記したそれらの比率と同じである。

【０１０３】 このようにして調製した結晶化エプレレノン産物は、通常、、10%以上のL型、
好ましくは、50%以上のL型、より好ましくは、75%以上のL型、さらに好ましくは
、90%以上のＬ型、さらに一層好ましくは、約95%以上のL型、なお一層好ましく
は、実質的に位相が純粋なH型を含む。

【０１０４】 H型エプレレノンの調製について、本明細書で説明した播種プロトコールによ
って、結晶化したエプレレノンの粒子サイズの調節法を改良することもできよう
。

【０１０５】 ５．溶液からの直接的なL型結晶化 中間的な溶媒和化合物を形成したり、それに伴う脱溶媒化を行なう必要なしに
、適当な溶媒、または溶媒の混合液から直接結晶化することによって、L型エプ
レレノンを調製することもできる。一般的には、（i）溶媒は、溶媒和化合物の
結晶格子の中で利用可能なチャネル間隙に適合しない分子サイズをもつ、（ii）
エプレレノンとそれに含まれる不純物は、高温で、溶媒に溶ける、（iii）冷却
すると、非溶媒和性のL型エプレレノンの結晶化が起こる。溶媒、または溶媒の
混合液におけるエプレレノンの可溶性は、室温で、通常、約5〜200 mg/mlである
。溶媒、または溶媒の混合液は、好ましくは、メタノール、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル、アセトニトリル、ニトロベンゼン、水、およびエチルベンゼンから
なる群より選択される一種類以上の溶媒を含む。

【０１０６】 溶液から直接L型エプレレノンを結晶化するためには、一定量のエプレレノン
出発物質を一定量の溶媒に溶解してから、結晶が形成されるまで冷却する。エプ
レレノンを溶媒に加える溶媒温度は、一般的に、溶媒または溶媒の混合液の溶解
曲線に基づいて選択される。本明細書記載の溶媒のほとんどでは、この溶媒温度
は、一般的に、約25℃以上であり、好ましくは、約30℃から溶媒の沸点までであ
り、また、より好ましくは、溶媒の沸点よりも約25℃低い温度から、溶媒の沸点
までである。

【０１０７】 または、加熱した溶媒をエプレレノンに加えて、結晶が形成されるまで混合液
を冷却することも可能である。エプレレノンを加える時の溶媒の温度は、一般的
に、溶媒または溶媒の混合液の溶解曲線に基づいて選択される。本明細書記載の
溶媒のほとんどでは、この溶媒温度は、一般的に、約25℃以上であり、好ましく
は、約50℃から溶媒の沸点までであり、また、より好ましくは、溶媒の沸点より
も約15℃低い温度から、溶媒の沸点までである。

【０１０８】 同様に、一定容量の溶媒と混合するエプレレノン出発物質の量は、溶媒または
溶媒の混合液の溶解曲線に依存する。一般的には、溶媒に加えるエプレレノンの
量は、室温では完全に溶解されない。本明細書記載の溶媒のほとんどでは、一定
容量の溶媒と混合するエプレレノン出発物質の量は、約1.5倍から約4.0倍であり
、好ましくは、約2.0倍から約3.5倍であり、より好ましくは、約2.5倍であるが
、このエプレレノン量は、該容量の溶媒に室温で溶解する量である。

【０１０９】 実質的に位相が純粋なL型を含む産物が調製されたことを確認するためには、
エプレレノン出発物質は、通常、高純度エプレレノンである。エプレレノン出発
物質は、好ましくは、約65%以上の純度、より好ましくは、約90%以上の純度、さ
らに好ましくは、約98%以上の純度、そして、もっとも好ましくは、約99%以上の
純度である。

【０１１０】 エプレレノン出発物質が溶媒に完全に溶けたら、一般的には、溶液をゆっくり
と冷却して、L型エプレレノンを結晶化させる。本明細書記載の溶媒のほとんど
では、溶液を約1℃/分よりも遅い速度で冷却し、好ましくは、約0.2℃/分よりも
遅い速度で、より好ましくは、約0.05℃/分から約0.1℃/分の速度で冷却する。

【０１１１】 L型結晶を回収する終点温度は、溶媒または溶媒の混合液の溶解曲線に依存す
る。本明細書記載の溶媒のほとんどでは、この終点温度は、一般的に約25℃より
も低く、好ましくは、約5℃よりも低く、より好ましくは、約−5℃よりも低い。

【０１１２】 または、別の技術を用いてL型エプレレノンの結晶を調製することも可能であ
る。このような技術の例には、（i）エプレレノン出発物質を一つの溶媒に溶か
して、L型エプレレノンの結晶化を促進するために共溶媒を加える方法、（ii）L
型エプレレノンの蒸気拡散成長法（vapor diffusion growth）、（iii）回転式
乾燥などの乾燥法によって、L型エプレレノンを単離する方法、および（iv）懸
濁液転換法（slurry conversion）などを含むが、これらに限定されない。

【０１１３】 上記したようにして調製されたL型エプレレノンの結晶は、濾過または遠心分
離など、通常の適当な方法によって溶媒から分離することができる。

【０１１４】 なお、L型エプレレノンは、高純度エプレレノンをメチルエチルケトンの懸濁
液を（後述するようにして）温浸し、この懸濁液の沸点で、温浸されたエプレレ
ノンを濾過することによって調製することができる。

【０１１５】 ６．溶液からのH型の調製 H型およびL型の互変遷移温度（T_t）を超える温度で結晶化を行なうと、特に、
H型成長促進物質またはL型成長阻害物質が存在するか、位相が純粋なH型結晶を
溶媒に播種すると、H型の方がこのように高い温度では安定しているため、溶液
から直接H型が結晶化されるという仮説がたてられている。好適に使用される溶
媒系は、ニトロベンゼン等、高沸点溶媒を含む。適当なH型成長促進物質には、
上記で定義されたジエポキシドおよび9,11-オレフィン化合物などがあるが、こ
れらに限定されない。

【０１１６】 ７．溶媒によるエプレレノンの温浸 エプレレノンの溶媒和結晶形、H型およびL型は、適当な溶媒または溶媒の混合
液の中で、エプレレノン出発物質を温浸することによって調製することもできる
。温浸処理では、エプレレノンの懸濁液を、溶媒または溶媒の混合液の沸点で加
熱する。例えば、エプレレノン出発物質の一定量を、溶媒、または溶媒の混合液
の一定容量と組み合わせて、加熱して還流し、留出物を除去すると同時に追加量
の溶媒を加えながら、留出物を除去する。または、温浸処理過程で、より以上の
溶媒を加えることなく、留出物を濃縮したり、再利用したりすることもできる。
一般的には、溶媒の最初の容量を除去、または濃縮および再利用したところで、
懸濁液を冷却して、結晶形を溶媒和する。溶媒和した結晶は、濾過、または遠心
分離などの通常の適当な方法によって溶媒から分離することができる。前述した
ような溶媒和化合物の脱溶媒化によって、溶媒和結晶中に一定の不純物が存在し
たりしなかったりに応じて、H型またはL型のエプレレノンのいずれかが回収され
る。

【０１１７】 適当な溶媒または溶媒の混合液は、一般的に、本明細書において既述した溶媒
を一種類以上含む。該溶媒は、例えば、メチルエチルケトンおよびエタノールか
らなる群より選択することができる。

【０１１８】 温浸処理に使用される溶媒に添加するエプレレノン出発物質の量は、溶媒また
は溶媒の混合液の沸点で、懸濁液（すなわち、溶媒または溶媒の混合液中のエプ
レレノンが完全に可溶化されていない）を維持するのに十分な量である。具体例
としては、メチルエチルケトンにおいて約0.25 g/ml、またはエタノールにおい
て約0.125 g/mlのエプレレノン濃度が有用であると思われる。

【０１１９】 溶媒の変換が完了して、エプレレノンの溶媒和結晶形が結晶化されたところで
、通常、懸濁液をゆっくりと冷却する。試験した溶媒では、懸濁液を、約20℃/
分よりも遅い速度で冷却し、好ましくは、約10℃/分よりも遅い速度で、また、
より好ましくは、約5℃/分よりも遅い速度で、さらにより好ましくは、約1℃/分
よりも遅い速度で冷却する。

【０１２０】 溶媒和結晶形を回収する終点温度は、溶媒または溶媒の混合液の溶解曲線に依
存する。本明細書記載の溶媒のほとんどでは、この終点温度は、一般的に、約25
℃よりも低く、好ましくは、約5℃よりも低く、より好ましくは、約−5℃よりも
低い。

【０１２１】 主に、または専ら、L型が所望であれば、一般的には、高純度エプレレノン出
発物質を温浸する。高純度エプレレノン出発物質は、好ましくは、約98%以上の
純度、より好ましくは、約99%以上の純度、さらに好ましくは、約99.5%以上の純
度である。こうして調製される温浸エプレレノン産物は、通常、10%以上、好ま
しくは、50%以上、より好ましくは、75%以上、さらにより好ましくは、90%以上
、さらにいっそう好ましくは、約95%以上のL型、および、もっとも好ましくは、
実質的に位相が純粋なL型である。

【０１２２】 主に、または専ら、H型が所望であれば、一般的には、低純度エプレレノン出
発物質を温浸する。低純度エプレレノン出発物質は、通常、H型を回収するのに
必要なだけの量のH型成長促進物質および/またはL型成長阻害物質を含む。低純
度エプレレノン出発物質は、好ましくは、約65%以上の純度、より好ましくは、
約75%以上の純度、さらに好ましくは、約80%以上の純度である。こうして調製さ
れる温浸エプレレノン産物は、通常、10%以上、好ましくは、50%以上、より好ま
しくは、75%以上、さらにより好ましくは、90%以上、さらにいっそう好ましくは
、約95%以上のH型、および、もっとも好ましくは、実質的に位相が純粋なH型で
ある。

【０１２３】 ８．無定形エプレレノンの調製 無定形エプレレノンは、圧搾、磨砕、および/または微粉化などにより、固体
を適当に粉砕して、少量で調製することができる。位相が純粋な無定形エプレレ
ノン、すなわち、実質的に結晶化エプレレノンを含まない無定形エプレレノンを
、例えば、エプレレノン溶液、特に、エプレレノンの水溶液を凍結乾燥させて調
製することができる。本明細書の実施例13および14において、これらの処理過程
の具体例を示す。

【０１２４】 付加的な処理条件 １．熱力学的安定性条件 大気温度では、H型よりもL型の方が熱力学的に安定している。本明細書の実施
例5で説明されているように、等量のH型およびL型を含む有機懸濁液を一晩室温
放置して、残った固体を回収してX線粉末回折によって分析すると、分析結果は
、エプレレノンが完全にL型に転換したことを示した。上記で検討された示差走
査熱量測定（DSC）データは、H型の方が融解/分解温度が高いため、高温では、L
型よりも熱力学的に安定していることを示している。総合すると、懸濁液転換、
およびDSCデータは、低温ではL型がより安定していつつも、H型とL型が互変的に
関係している、すなわち、この2種類の多形間での安定性の関係の変化が、互変
遷移温度（T_t）付近で起きることを示している。図12は、H型およびL型のエプレ
レノンのような互変的な関係にある多形で一般的に見られる、ギブス自由エネル
ギーの温度に対する関係を示している。ここで、IおよびIIは、それぞれH型とL
型を意味し、T_tは、遷移温度を意味し、T_mは、H型およびL型の融点を意味し、L
は、液状または融解状態を意味する。

【０１２５】 したがって、L型を含む組成物を調製する間は、処理温度を遷移温度よりも低
く保つことが好ましい。例えば、脱溶媒に用いる乾燥温度は、一般的には、約15
0℃よりも低く、好ましくは、約125℃よりも低く、より好ましくは、約115℃よ
りも低く、より好ましくは、約110℃よりも低く、さらにより好ましくは、約80
℃から約110℃である。さらに、粒子サイズを減少させる処理工程では、L型結晶
の温度を遷移温度よりも低く保つために冷却を行なう（液体窒素を使用するなど
して）必要があるかもしれない。

【０１２６】 ２．真性微粉化条件 結晶化エプレレノンを調製するために用いられる方法が、その結果できた結晶
形の特性に影響を与えることがある。例えば、溶媒和化合物の脱溶媒によって調
製されたL型は、溶液から直接結晶化して調製されたL型よりも、結晶格子内で表
面に欠損、孔、亀裂、および破砕を生じやすい。この脱溶媒化結晶の「微粉化」
によって、結晶の利用可能な表面積、および結晶の溶解速度の上昇がもたらされ
る。したがって、脱溶媒によって調製されたL型を選択することによって溶解時
間を短縮させることができ、直接の結晶化によって調製されたL型結晶を選択す
ることによって溶解時間を長くすることができ、または、これら以外に、脱溶媒
によって調製されたL型と直接の結晶化によって調製されたL型の適当な組合せを
選択することによって、溶解時間を調節することができる。

【０１２７】 脱溶媒によって調製されたL型結晶を薬学的組成物の調製に使用する場合には
、真性微粉化によって、処理工程過程で結晶の粒子サイズを小さくする必要を効
果的に低下または消失させることもできる。しかしながら、このようなL型結晶
を使用することの短所の一つは、直接の結晶化によって調製されたL型結晶なら
ば必要のない脱溶媒工程が必要になることである。

【０１２８】 方法限定固体型 本発明の実施態様には、本願において開示された方法にしたがって調製された
特異的な固体型エプレレノン、およびそれらを組み合わせたものも含まれる。特
に、単独、または一種類以上の別の固体型（本願の記載に従って調製された溶媒
和結晶形、L型、および無定形エプレレノン）と組み合わせたものでも、H型エプ
レレノンが本発明の実施態様である。さらに、脱溶媒によってH型エプレレノン
を調製するときの中間体として有用で、本願で示したようにして調製された溶媒
和型結晶形が本発明の実施態様である。

【０１２９】 固体型の組合せ 第一の固形型エプレレノンと第二の固形型エプレレノンを含む組合せで、第一
の固形型および第二の固形型エプレレノンが、H型、L型、溶媒和エプレレノン、
および無定形エプレレノンから選択される組合せにおいて、第一の固形型と第二
の固形型は適当な重量比を用いることができる。通常、このような組合せにおい
て、第一の固形型と第二の固形型の重量比は、好ましくは、約1:99から約99:1で
あり、より好ましくは、約1:9以上であり、より好ましくは、約1:1以上であり、
より好ましくは、約2:1以上であり、より好ましくは、約5:1以上であり、もっと
も好ましくは、約9:1である。

【０１３０】 本発明の実施態様によれば、第一の固形型はH型であり、第二の固形型はL型で
ある。

【０１３１】 別の実施態様では、第三の固体型も存在する。

【０１３２】 エプレレノンの粒子サイズ 上記した固体型エプレレノンと、それらを組み合わせたものは、広範なエプレ
レノン粒子サイズを含むことがあり、固体型のエプレレノンの粒子サイズを、約
400μmよりも小さなD₉₀粒子サイズになるように削減すると、未処方のエプレレ
ノン、およびこの固形型エプレレノンを含む薬学的組成物の生物利用可能性を向
上させ得ることが発見されている。したがって、未処方のエプレレノン、または
薬学的組成物調製における出発物質として使用されるエプレレノンのD₉₀粒子サ
イズは、通常、約400μmよりも小さく、好ましくは、約200μmよりも小さく、よ
り好ましくは、約150μmよりも小さく、さらに好ましくは、約100μmよりも小さ
く、なおいっそう好ましくは、約90μmよりも小さい。

【０１３３】 一つの実施態様において、D₉₀粒子サイズは、約25μmよりは小さくない。約25
μmから約400μmまでのD₉₀粒子サイズが、通常、ほとんどの目的に許容できる生
物利用可能性を有すると認められ、より小さい寸法に粉末化することに伴う費用
や環境への排出調節をする必要性が高まることを避けることができる。少なくと
も部分的には、H型エプレレノンの溶解速度が速くなることから、このサイズ範
囲で許容される生物利用可能性は、特に、実質的なエプレレノン画分がH型エプ
レレノンとして存在するときに得ることができる。本実施態様による、適当なD_{9 0} 粒子サイズ範囲は、約40〜約100μmである。もう一つの適当な範囲は、約30〜
約50μmである。さらに別の適当な範囲は、約50〜約150μmである。さらに別の
適当な範囲は、約75〜約125μmである。

【０１３４】 粉末化、磨砕、微粉化、またはその他、当技術分野において既知の粒子サイズ
削減法を用いて、固体エプレレノンを、上で示した所望のサイズ範囲にすること
ができる。例えば、エアジェットまたは破砕粉末化（fragmentation milling）
が、この目的にとっては有効である。

【０１３５】 費用にはこだわらずに、できるだけ高い生物利用可能性を得ようとするときに
は、固体型エプレレノンの粒子サイズを約15μmよりも小さなD₉₀粒子サイズに削
減すると、未処方のエプレレノン、およびこの固形型エプレレノンを含む薬学的
組成物の生物利用可能性を、上で定義したD₉₀粒子サイズ範囲と比較しても、さ
らに向上させることができることが発見されている。したがって、一つの実施態
様において、D₉₀粒子サイズは、約0.01μm（10 nm）から約15μmである。好まし
くは、この実施態様において、D₉₀粒子サイズは、約10μmよりも小さく、より好
ましくは、約1μmよりも小さく、さらにより好ましくは、約800 nmよりも小さく
、さらにいっそう好ましくは、、約600 nmよりも小さく、もっとも好ましくは、
約400 nmよりも小さい。応用場面によって、D₉₀粒子サイズの適当な範囲は、約1
00 nmから約800 nmになる。別の適当な範囲は、約200 nmから約600 nmである。
さらに別の適当な範囲は、約400 nmから約800 nmである。さらに別の適当な範囲
は、約500 nmから約1μmである。

【０１３６】 D₉₀粒子サイズが約15μmよりも小さな固体型エプレレノンを、当技術分野にお
いて既知で、利用可能な粒子サイズ削減技術にしたがって調製することができる
。このような技術には、参照として本明細書に組み入れられる以下の特許および
刊行物に記載されている技術があるが、これらに限定されることはない。

【０１３７】 具体的な処理例では、粗製固体エプレレノンが本質的に不溶でプレミックス懸
濁液となるように、粗製固体エプレレノンを液体培地に加える。液体培地におけ
るエプレレノン濃度は、0.1%から60%まで変えることができるが、好ましくは、
重量にして、約5%から約30%である。プレミックス懸濁液のみかけの粘性は、100
0 cPよりも低いことが好ましい。

【０１３８】 このプレミックスは、例えば、ボールミルを用いるなど、エプレレノンのD₉₀
粒子サイズを所望の大きさにするために、直接、機械的な装置にかけることがで
きる。または、まず、例えば、回転ミルやコールズ（Cawles）型ミキサーを用い
てプレミックスを激しく撹拌し、大きな塊が裸眼で見えなくなって均一な分散液
に見えるようにしてから、例えば、培地再循環式ミルを用いるなどして摩滅させ
る。

【０１３９】 粒子は、例えば、ポリマーや湿潤剤などの表面修飾剤存在下で粉末化すること
ができる。または、摩滅後、粒子を表面修飾剤と接触させることもできる。表面
修飾剤は、粒子が塊になるのを抑えたり、その他の利点をもつ。

【０１４０】 エプレレノンがあまり分解されない温度下で、粒子の大きさを減少させなけれ
ばならない。通常は、約30〜40℃よりも低い処理温度が好適である。望ましい場
合には、通常の冷却装置によって処理装置を冷却してもよい。本方法は、大気温
度、および粉末化処理にとって安全で効果的な処理圧力で適宜行なうことができ
る。例えば、ボールミル、摩擦ミル、および振動ミルでは、大気圧で処理を行な
うのが一般的である。覆いをしたり、氷水の中にミルチャンバーを浸すなどして
、温度調節を行うことができる。約0.07から約3.5 kg/cm²までの処理圧力が想定
されるが、約0.7から約1.4 kg/cm²という圧力が一般的である。

【０１４１】 粉末化が完了したら、濾過、メッシュスクリーンなどによる篩など、通常の分
離技術を用いて、乾燥して、または液状になって分散している状態の粉末化産物
から磨砕用培地を分離する。

【０１４２】 薬学的組成物 本発明の範囲には、（i）H型エプレレノン、選択的には、L型、溶媒和した結
晶形、および無定形のエプレレノンからなる群より選択される、一種類以上のさ
らに別の固体型エプレレノンをともに含むH型エプレレノン、（ii）一種類以上
の薬学的に許容される担体および/または稀釈剤および/またはアジュバント（ま
とめて「賦形剤」と称する）、および、選択的には、（iii）エプレレノン以外
の一種類以上の活性成分を含む薬学的組成物も含まれる。好適な態様においては
、組成物に含まれるエプレレノンの全量が本質的に、位相が純粋なH型として存
在し、たとえ、固体型を組み合わせたものが存在する場合でも、固体型の重量比
が本明細書で上記したものとなっている。

【０１４３】 または、組成物に含まれるエプレレノンの全量が、本質的に、位相が純粋な溶
媒和結晶エプレレノンとして、または無定形エプレレノンとして存在しうる。

【０１４４】 本発明の別の実施態様において、組成物は、H型とL型の両方を含む。組成物に
おける、H型に対するL型の重量比は、通常、約1:20から約20:1である。別の実施
態様では、この重量比は、約10:1から約1:10；約5:1から約1:5；約2:1から約1:2
；例示的には、この重量比は1:1でもよい。

【０１４５】 本発明に係る組成物は、経口経路、口内経路、舌下経路、例えば、血管内、腹
膜内、皮下または筋肉内など非経口経路、局所経路、および（例えば、坐薬など
の）直腸経路など、適当な経路のいずれにも適合させることができる。これらの
組成物は、所望の量のエプレレノンを、所望の投与経路に適した、薬学的に許容
される一種類以上の賦形剤とともに含む。

【０１４６】 １．経口組成物およびその賦形剤 このような組成物の経口投薬用剤形は、好ましくは、希釈剤、崩壊剤、結合剤
および接着剤、界面活性剤、潤滑剤および固結防止剤からなる群より選択される
一種類以上の賦形剤を含む。より好ましくは、このような経口投薬用剤形は、投
与するのに便利なように錠剤にしたりカプセルに詰めたりする。その結果できた
錠剤またはカプセルは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）
にエプレレノンを分散させて提供することのできるような、即放性処方剤および
/または徐放性処方剤を含むことができる。

【０１４７】 賦形剤を適宜選択および組み合わせることにより、数ある特性の中でも、効能
、生物学的利用能、クリアランス時間、安定性、賦形剤に対するエプレレノンの
親和性、安全性、溶解プロフィール、分解プロフィールならびに/または他の薬
物動態学的特性、化学的特性ならびに/または物理的特性などに関して、効率が
改善した組成物を提供することができる。賦形剤は、好ましくは水溶性または水
分散性であり、エプレレノンの低水溶度を相殺する湿潤特性をもっている。組成
物が錠剤で処方される場合、選択された賦形剤の組合わせは、数ある特性の中で
、溶解性もしくは分解性のプロフィール、硬度、破砕強度および/もしくは破砕
性において改善を示す錠剤を提供することができる。

【０１４８】 1.1.希釈剤 本発明の構成物は、選択的に、賦形剤として薬学的に許容される希釈剤を一種
類以上含む。適切な希釈剤は、具体的には、以下のものを単独または組み合わせ
たものがある。すなわち、無水ラクトースおよび一水和ラクトースなどのラクト
ース；直接圧縮性（directly compressible）デンプンおよびデンプン加水分解
物などのデンプン（例えば、登録商標セリュタブ（Celutab）および登録商標エ
ムデックス（Emudex））；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキス
トロース（例えば、登録商標セレロース2000（Cererose 2000））およびデキス
トロース一水和物；二塩基性リン酸カルシウム二水和物；スクロース希釈剤；精
製糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状の乳
酸カルシウム三水和物；デキストラン酸；イノシトール；加水分解した固形穀類
；アミロース；微結晶化セルロースなどのセルロース；食用α-セルロースおよ
び無定形セルロース（例えば、商標登録レクセル（Rexcel））ならびに粉末セル
ロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなど
である。このような希釈剤が存在する場合には、全部で、組成物の全重量の約5%
から99%、好ましくは約10%から85%、およびより好ましくは約20%から80%を構成
する。選択された希釈剤は、好ましくは、適切な流動特性、また、錠剤が望まし
い場合には圧縮性を示す。

【０１４９】 ラクトースおよび微結晶化セルロースが、単独でも組み合わせても、好ましい
希釈剤となる。どちらの希釈剤もエプレレノンと化学的親和性がある。極顆粒状
の微結晶化セルロース（すなわち、乾燥過程のあとに、湿った顆粒化組成物に添
加した微結晶化セルロース）を、（錠剤のための）硬度および/または分解時間
を改善するために用いることができる。ラクトース、特に、ラクトース一水和物
が好ましい。ラクトースは、一般的に、比較的希釈剤が低価で、エプレレノンの
適切な放出速度、安定性、圧縮前の流動性、および/または乾燥性などの特性を
付与する。ラクトースは、（湿式造粒法を用いる場合）造粒中の固化を促進する
高密度基質を提供し、その結果、混合物の流動性を向上させる。

【０１５０】 1.2.崩壊剤 本発明に係る組成物は、特に錠剤として投与するために、選択的に、一種類以
上の薬学的に許容される崩壊剤を賦形剤として含む。適切な崩壊剤には、以下の
ものを単独または組み合わせたものがある。すなわち、グリコール酸ナトリウム
デンプン（例えば、パン・ウェスト社（Pan West）の登録商標エクスプロタブ（
Exprotab））およびアルファ化コーンスターチ（例えば、登録商標ナショナル（
National）1551、登録商標ナショナル（National）1550、および登録商標コロコ
ーン（Colocorn）1550）、粘土（例えば、登録商標ビーガム（Veegum）HV）、精
製セルロース、微結晶化セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、クロス
カルメロースナトリウム（例えば、FMC社の商標登録Ac‐Di‐Sol（Ac-Di-Sol）
）、アルギン酸、クロスポビドン、ならびに寒天、グアールガム、ローカストビ
ーンガム、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガカントガムなどの増粘剤などであ
る。

【０１５１】 崩壊剤は、組成物を調製する間の適当な工程、特に造粒前の工程、または圧縮
処理の前の潤滑処理工程で加えることができる。このような崩壊剤が存在する場
合には、全部で、組成物の全重量の約0.2%から30%、好ましくは約0.2%から10%、
およびより好ましくは約0.2%から5%を構成する。

【０１５２】 クロスカルメロースナトリウムは、錠剤またはカプセルを分解するための好適
な崩壊剤であり、これがが存在する場合には、好ましくは、全体で、組成物の全
重量の約0.2%から30%、より好ましくは約0.2%から7%、およびよりいっそう好ま
しくは約0.2%から5%を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の顆
粒化組成物に優れた顆粒内分解能を与える。

【０１５３】 1.3.結合剤 本発明に係る組成物は、特に錠剤として投与するために、選択的に、薬学的に
許容される一種類以上の結合剤または粘着剤を賦形剤として含む。このような結
合剤および粘着剤は、好ましくは、分粒、潤滑、圧縮および包装などの通常の加
工作業を可能にするが、摂取されると錠剤が分解して組成物の吸収を可能にする
ような粘着力を、錠剤処理中の粉末に与える。適切な結合剤および粘着剤には、
以下のものを単独または組み合わせたものがあるが、これらに限定されない。す
なわち、アラビアゴム；トラガカントガム；ショ糖；ゼラチン；ブドウ糖；アル
ファ化デンプン（例えば、登録商標ナショナル（National）1551、登録商標ナシ
ョナル（National）1550、および登録商標コロコーン（Colocorn）1550）などの
デンプン；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（例
えば、登録商標タイロース（Tylose））などのセルロース；アルギン酸およびア
ルギン酸塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ポリエチレングリコール（PEG
）；グアールガム；ポリサッカライド酸；ベントナイト；例えば、ポビドンK-15
、K-30およびK-29/32のようなポリビニルピロリドン（ポビドンまたはPVP）；ポ
リメタクリル酸；HPMC；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、登録商標クル
セル（Klucel））；エチルセルロース（例えば、登録商標エトセル（Ethocel）
）などがあるが、これらに限定されない。このような結合剤および/または粘着
剤が存在する場合には、好ましくは、全体で、組成物の全重量の約5.5％から25
％、好ましくは、約0.75％から15％、およびより好ましくは、約1％から10％を
構成する。

【０１５４】 HPMCは、エピレレノン処方剤の混合粉末に粘性を与えるために用いるのに好適
な結合剤である。HPMCが存在する場合には、好ましくは、全体で、組成物の全重
量の約0.15%から10％、好ましくは、約1％から8％、およびより好ましくは、約2
%から4%を構成する。粘度が約2 cP（センチポイズ）から6 cP、特に粘度が約2 c
Pから4 cPが好ましいが、一般的には、約2 cPから8 cPの粘度をもつ低分子量HPM
Cが用いられる。HPMCの粘度は、20℃で2パーセント水溶液として測定される。HP
MCのメトキシ基含有量は、一般的に約15%から約35%であり、一方、ヒドロキシプ
ロピル含有量は、一般的には、最大約15%まで、好ましくは最大約12%である。

【０１５５】 1.4.湿潤剤 エピレレノンは、水溶液中でおおむね不溶である。したがって、本発明に係る
組成物は、選択的にではあるが、好ましくは、一種類以上の薬学的に許容される
湿潤剤を賦形剤として含む。このような湿潤剤は、好ましくは、エピレレノンを
水になじませておくために、すなわち組成物の相対的生物利用可能性が向上する
と考えられている状態を維持するために選択される。

【０１５６】 本発明に係る組成物において湿潤剤として用いることのできる界面剤の制限的
でない例には以下のものがある。例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズ
エトニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第4アンモニア化合物、ジオク
チルスルホサクシン酸ナトリウム、例えば、ノンオキシノール9、ノンオキシノ
ール10およびオクトキシノール9などのポリオキシエチレンアルキフェニルエー
テル、ポルオキサマー（ポリオキシエチレンおよびポロオキシプロピレンのブロ
ック共重合体）、例えば、ポリオキシエチレン(8)カプリルモノグリセリドおよ
びジグリセリド（例えば、ガットフォセ社（Gattefosse）のラブラゾル（Labras
ol））、ポリオキシエチレン（35）、ひまし油およびポリオキシエチレン（40）
硬化ひまし油などのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびポリオキシエチ
レン脂肪酸グリセリド油；例えば、ポリオキシエチレン（20）セトステアリルエ
ーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ステアリン酸ポリ
オキシエチレン（40）などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリ
ソルベート20およびポリソルベート80（ICI社の登録商標トゥイーン（Tween））
などのポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ラウリン酸プロピレン
グリコール（例えば、ガットフォセ社（Gattefosse）の登録商標ラウログリコー
ル（Lauroglycol））などのプロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリル硫
酸ナトリウム、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸ト
リエタノールアミンなどの脂肪酸およびその塩、例えば、モノステアリン酸グリ
セリンなどのグリセリル脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノ
モノステアレートなどのソルビタンエステル、チロキサポールおよびその混合物
などである。このような湿潤剤が存在する場合には、好ましくは、全体で、組成
物の全重量の約0.25%から15%、好ましくは約0.4%から10％、およびより好ましく
は約0.5%から5%を構成する。

【０１５７】 陰イオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムが特に
好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムが存在する場合には、好ましく
は、全体で、組成物の全重量の約0.25%から7%、より好ましくは約0.4%から4％、
およびよりいっそう好ましくは約0.5%から2%を構成する。

【０１５８】 1.5.潤滑剤、流動促進剤および固結防止剤 本発明に係る組成物は、選択的に、一種類以上の薬学的に許容される潤滑剤お
よび/または流動促進剤を賦形剤として含む。適当な潤滑剤および/または流動促
進剤には、以下のものを単独または組み合わせたものがある。すなわち、グリセ
リルビハペート（glyceryl behapate）（例えば、登録商標コンプリトール（Com
pritol）888）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびス
テアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸およびその塩；硬化植物油（例えば、
登録商標ステロテックス（Sterotex））；コロイド状シリカ；タルク；蝋；ホウ
酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウ
ム；DL-ロイシン；ポリエチレングリコール（登録商標カーボワックス（Carbowa
x）4000および登録商標カーボワックス（Carbowax）6000）；オレイン酸ナトリ
ウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウム。このよう
な潤滑剤および/または流動促進剤が存在する場合には、好ましくは、全体で、
組成物の全重量の約0.1%から10%、より好ましくは約0.2%から8％、およびよりい
っそう好ましくは約0.25%から5%を構成する。

【０１５９】 ステアリン酸マグネシウムが、例えば、、錠剤処方剤の圧縮中に生じる、装置
と顆粒混合物との間の摩擦を減らすために用いる。好ましい潤滑剤である。

【０１６０】 適切な固結防止剤には、タルク、DL-ロイシン、コーンスターチ、ラウリル硫
酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸がある。タルクは、例えば、装置の表面へ
の処方の付着を減らしたり、また、混合物の静電気を減らしたりするのに用いる
、好ましい固結防止剤または流動促進剤である。タルクが存在する場合には、好
ましくは、全体で、組成物の全重量の約0.1%から10%、より好ましくは約0.2%か
ら5%、およびよりいっそう好ましくは約0.5%から2%を構成する。

【０１６１】 1.6.他の賦形剤 着色料、香料、甘味料などの他の賦形剤が製薬技術分野において既知であり、
本発明の組成物中に使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶コーティング
などでコーティングしたり、コーティングしなかったりすることができる。本発
明に係る組成物は、さらに、例えば、緩衝剤などを含むことがある。

【０１６２】 1.7.好適な経口用組成物 一つの実施態様において、本発明に係る組成物は、所望量のエプレレノン、お
よび一種類以上のセルロース賦形剤を含む。「セルロース賦形剤」とは、セルロ
ースまたはそれの誘導体を含む賦形剤を包含し、精製セルロース、微結晶化セル
ロース、アルキルセルロースおよびそれらの誘導体と塩（例えば、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC、カルボキシメ
チルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム）など。好ましくは、このように存在するセルロース賦形剤の少
なくとも一種類は、（C_1-6アルキル）セルロース、およびそれらの誘導体と塩か
らなる群より選択される。さらにより好ましくは、このセルロース賦形剤は、ヒ
ドロキシ(C_2-4アルキル)-(C_1-4アルキル)-セルロース、およびそれらの誘導体と
塩からなる群より選択される。

【０１６３】 本実施態様の組成物は、好ましくは、さらに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤
剤、潤滑剤および固結防止剤からなる群より選択される一種類以上の賦形剤を含
む。より好ましくは、これらの組成物は、ラクトース、微結晶化セルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、およびタルクからなる群より選択される一種類以上の賦形剤を含む
。よりいっそう好ましくは、これらの組成物は、ラクトース一水和物、微結晶化
セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびHPMCを含み、もっとも好ま
しくは、さらに、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクからなる群より選択される一種類以上の別の賦形剤を含む。

【０１６４】 本実施態様において、上記した各賦形剤は、所望であれば、選択的に、他の適
当な賦形剤に代えることができる。許容できる代替賦形剤は、エプレレノンとも
その他の賦形剤とも化学的に親和性のあるものである。これ以外の希釈剤、崩壊
剤、結合剤および接着剤、湿潤剤、潤滑剤、および/または固結防止剤、または
滑動剤（glindant agent）を用いることができるが、ナノ粒子エプレレノン、ラ
クトース、微結晶化セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびHPMC、
さらに、選択的には、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、お
よび/またはタルクを含む組成物が、通常、この種の他の組成物に較べて、薬物
動態学上、化学的に、および/または物理上優れた特性の組合せである。

【０１６５】 別の実施態様において、本発明に係る組成物は、 約1%から約95%のエプレレノン、 約5%から約99%の薬学的に許容される希釈剤、 約0.5%から約30%の薬学的に許容される崩壊剤、および 約0.5%から約25%の薬学的に許容される結合剤を含むが、これらの割合はすべて
重量単位である。このような組成物は、選択的に、さらに、約0.25%から約15%の
薬学的に許容される湿潤剤；約0.1%から約10%の薬学的に許容される潤滑剤；お
よび/または約0.1%から約15%の薬学的に許容される固結防止剤を含むことができ
る。

【０１６６】 さらに別の実施態様において、本発明に係る組成物は、好ましくは、錠剤また
はカプセルであり、エプレレノン、および上記定義によるセルロース賦形剤を含
んだ経口投薬剤形にある。好ましくは、該組成物は、ラクトース一水和物、微結
晶化セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク
からなる群より選択される一種類以上の賦形剤を含む。

【０１６７】 ２．非経口用組成物 本発明に係る固体型エプレレノンは、例えば、食塩水、デキストロース溶液ま
たは水などの担体液中の固体エプレレノンの懸濁液を、例えば、静脈内、筋肉内
、または皮下などの注射によって非経口的に投与することができる。懸濁組成物
は、本明細書で経口用組成物について開示したものから選択される適当な賦形剤
成分を含むことができる。

【０１６８】 ３．経皮用組成物 例えば、約0.75%から約30%、好ましくは、重量で約0.2%から約20%、より好ま
しくは、重量で約0.4%から約15%の量の固体エプレレノンが分散している、局所
用または経皮用軟膏またはクリームの形にすることができる。このような局所用
または経皮用組成物は、望ましくは、エプレレノンが皮膚に吸収または貫通する
ことを促進する組成物を含む。このような皮膚透過促進化合物は、ジメチルスル
ホキシドおよびその関連化合物を含む。

【０１６９】 新規の固体型エプレレノンは、貯蔵容器または多孔性メンブレン型または固体
マトリックス型のいずれかのパッチを用いて経皮的に投与することができる。ど
ちらの場合にも、エプレレノンは、貯蔵容器から、または微小カプセルから、メ
ンブレンを通って、対象者の皮膚または粘膜に接触しているエプレレノン透過接
着剤の中に連続的に輸送される。エプレレノンが皮膚を通って吸収されると、制
御されかつ予め決められたエプレレノンの流れがレシピエントに投与される。微
小カプセルの場合には、カプセル化剤がメンブレンの働きをすることもできる。

【０１７０】治療または予防の方法 本発明は、アルドステロンを媒介とする状態または疾患の治療および／または
予防のための方法であって、治療効果を有する量の固体エプレレノンまたは固体
エプレレノンを含む医薬組成物を用いて、少なくとも、Ｈ型エプレレノンおよび
他に一つまたは複数のＬ型エプレレノン、溶媒和した結晶エプレレノンおよびア
モルファスエプレレノンを含む検出可能な割合の固体エプレレノンを用いて、こ
のような状態または疾患を持つまたは生じやすい被検者を治療する工程を含む方
法を含む。このような方法は、アルドステロンアンタゴニストの投与を必要とす
る被検者において、状態または疾患の治療および／または予防のために有用であ
り、このような治療には、高血圧、心不全を含む心臓疾患、肝硬変、過剰なコラ
ーゲン、線維症、良性前立腺肥大およびうつ病といった高アルドステロン症の状
態の治療が含まれるが、それに限らない。

【０１７１】 ヒトの治療に有用である上に、これらの固体状エプレレノンおよびその医薬組
成物は、コンパニオンアニマル、外来性の動物および家畜、例えば、ウマ、イヌ
およびネコの獣医学的治療にも有用である。

【０１７２】 固体状エプレレノンおよびその医薬組成物は、（ｉ）他のアルドステロン受容
体アンタゴニストの部分的な、または、完全な代わりとして組み合わせ治療にお
いて、および／または、（ｉｉ）他の薬剤との組み合わせ治療において用いるこ
ともできる。「組み合わせ治療」とは、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供す
る投薬計画において、それぞれの薬剤を順次投与することを含み、同様に、薬剤
を実質的に同時に共同して投与すること、例えば、これらの作用物質を固定され
た比で含む単独のカプセルまたは注射剤において、または、一つにつき一つの物
質を含む複数の別々の投与形態または注射剤において投与することも含む。この
ような併用療法の非限定的な例には、国際公開公報第WO 96/24373号に記載され
ているような、アルドステロンレセプター拮抗薬とアンギオテンシンIIレセプタ
ー拮抗薬を併用して用いる、心臓血管疾患の治療法、国際公開公報第WO 96/4025
7号に記載されているような、アルドステロンレセプター拮抗薬とアンギオテン
シンIIレセプター拮抗薬を併用して用いる、鬱血性心臓疾患の治療法、および、
国際公開公報第WO 96/24373号に記載されているような、アルドステロンレセプ
ター拮抗薬、ACEインヒビター、および利尿剤を併用して用いる、心臓疾患の治
療法があり、これらの刊行物はすべて、参照として本明細書に組み入れられる。

【０１７３】実施例 以下の実施例は、本明細書に記載したエプレレノンの様々な固相状態の調製方
法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれ、その範
囲を如何なるようにも制限することなく本発明を説明する。百分率は、特に明記
していない限り、全て重量である。以下の実施例のそれぞれにおいて用いられる
エプレレノン開始材料は、先に引用した国際公開公報第98/25948号に記載のスキ
ーム１に従って調製した。

【０１７４】実施例１：高純度エプレレノン開始材料からのメチルエチルケトン溶媒和化合物 の調製と溶媒和化合物からのL型エプレレノンの調製 A. メチルエチルケトン溶媒和化合物の調製 高純度エプレレノン（純度＞99％で、ジエポキシドおよび11,12-エポキドの全
量が＜0.2％）437 mgを、900 rpmで磁石攪拌子によって攪拌しながらホットプレ
ート上で沸騰するまで加熱することによって、メチルエチルケトン10 mlに溶解
した。得られた溶液を、磁石攪拌子によって絶えず攪拌しながら室温まで冷却し
た。室温に達した後、溶液を１℃の水浴に移して１時間攪拌する。冷溶液から固
体のメチルエチルケトン溶媒和化合物を真空濾過によって回収した。

【０１７５】 B. L型エプレレノンの調製 上記のように調製した固体メチルエチルケトン溶媒和化合物を、100℃の炉の
中で大気圧で４時間乾燥させた。乾燥した固体は、DSCおよびXRPD分析によって
純粋なL型であると決定された。

【０１７６】実施例２．高純度エプレレノン開始材料からのさらなる溶媒和化合物の調製 メチルエチルケトンを以下の溶媒のそれぞれに置換することによって、さらな
る溶媒和結晶型を実質的に実施例１に記載のように調製した：n-プロパノール、
2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソ
ブタノール、酢酸イソブチル、イソプロパノール、酢酸メチル、プロピオン酸エ
チル、n-ブタノール、n-オクタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、
t-ブタノール、テトラヒドロフラン、およびトルエン。

【０１７７】実施例３：気相拡散成長によるメチルエチルケトン溶媒和化合物の調製 エプレレノン（純度＞99.9％）400 mgを、ホットプレート上で加温することに
よってメチルエチルケトン20 mlに溶解して、保存液を調製した。保存液８mlを
メチルエチルケトン10 mlで希釈して、得られた溶液を80％希釈試料と呼ぶ。保
存液４ mlを、メチルエチルケトンで10 mlで希釈した（40％希釈試料）。保存液
２ mlをメチルエチルケトン10 mlで希釈した（20％希釈試料）。20 mlシンチレ
ーションバイアルに入った様々な希釈試料を、抗溶媒として少量のヘキサンを含
むデシケータ瓶に移した。デシケータ瓶を密封して、ヘキサン蒸気をメチルエチ
ルケトン溶液に拡散させた。エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の
結晶は、80％希釈試料において24時間以内に成長した。

【０１７８】実施例４．ロータリー・エバポレーターによるエプレレノンの溶媒和化合物結晶 型の調製 エプレレノン（純度＞99.9％）約400 mgを250 ml丸底フラスコに計り取った。
メチルエチルケトンおよび実施例２に記載した溶媒から選択される溶媒150 mlを
フラスコに加え、必要であれば、エプレレノンが溶解するまで溶液を緩く加熱す
る。得られた透明な溶液を、85℃の水浴を備えたブッキロータリーエバポレータ
ーに入れて、溶媒を真空で除去した。溶媒約10 mlがフラスコに残った時点で、
溶媒除去を停止する。得られた固体を、結晶型の決定のために適当な方法（例え
ば、XRPD、DSC、TGA、顕微鏡等）によって分析する。

【０１７９】実施例５：スラリーの変換 L型エプレレノン約150 mgおよびH型エプレレノン150 mgを酢酸エチル５ mlに
加えた。得られたスラリーを300 rpmで磁石攪拌子によって一晩攪拌した。翌日
、得られた固体の試料を濾過によって回収した。XRPDによる試料の分析から、試
料が完全にL型エプレレノンで構成されていることが示された。

【０１８０】実施例６：（a）低純度エプレレノン開始材料からの溶媒和化合物の調製および
（b）得られた溶媒和化合物からのH型結晶エプレレノンの調製 本明細書に記載した様々な量のジエポキシド、または11,12-エポキシド不純物
を含む試料は、不純物の所望の量を、総試料塊が100 mgとなるために十分なエプ
レレノンの量と共に７ mlシンチレーションバイアルに加えることによって調製
した。それぞれの試料中の不純物の含有量を表6Aおよび6Bに示し、不純物はそれ
ぞれジエポキシドまたは11,12-エポキシドである。それぞれのシンチレーション
バイアルに、メチルエチルケトン１ mlと共に微小磁石攪拌子を加えた。バイア
ルに緩くキャップをして、固体をホットプレート上で磁石攪拌子によって攪拌し
ながら加熱還流して溶解した。溶解が完了すれば、得られた溶液を絶えず攪拌し
ながら室温まで冷却した。次に、得られた固体を真空濾過によって回収して、XR
PDによって直ちに分析した。次に固体を100℃の炉に入れて、大気圧で１時間乾
燥した。乾燥した固体のH型含有量を、約12.1゜２θでのH型回折ピークの面積を
モニターすることによって、XRPDによって分析した。XRPD回折パターンは全て、
アイネル多目的回折計を用いて記録した。

【０１８１】

【表６Ａ】 実施例６におけるエプレレノン原料の組成

【表６Ｂ】 実施例６におけるエプレレノン開始材料の組成

【０１８２】 A．ジエポキシドの結果 図13は、（a）０％、（b）１％、（c）３％および（d）５％ジエポキシドを処
理したメチルエチルケトン結晶から得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物の
湿ケークのXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化し
た。H型またはジエポキシドに特徴的なピークは回折パターンに存在しない。パ
ターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の特徴を示す。

【０１８３】 図14は、（a）０％、（b）１％、（c）３％および（d）５％ジエポキシドを処
理したメチルエチルケトン結晶から得られた乾燥固体のXRPDパターンを示す。ピ
ーク強度は比較を容易にするために標準化した。ジエポキシド処理レベルが０％
または１％である場合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料中にH型は
検出されなかった。処理レベルが３％または５％である場合、メチルエチルケト
ン結晶に対応する乾燥試料中にH型を検出した。各試料について約12.1゜２θで
のH型回折ピーク面積およびH型推定含有量を表6Cに示す。

【表６Ｃ】 実施例６におけるメチルエチルケトン結晶からのデータ

【０１８４】 表6Cに報告した結果から、ジエポキシドの存在は溶媒除去の際のH型エプレレ
ノンの形成に影響を及ぼすことが確認される。H型の形成は、ジエポキシドがメ
チルエチルケトン溶媒和化合物結晶に組み入れられたおよび／または吸着された
場合に誘導される。

【０１８５】 第二の３％ジエポキシド処理実験を行って、溶媒除去の際に形成されたH型の
量に及ぼす調製経路の影響を分析した。この実験では、処理した結晶から得られ
たエチルメチルケトン溶媒和化合物を２つの部分に分けた。第一の部分は無処置
のままであり、第二の部分は、乳鉢と乳棒で軽くすりつぶして、より高いレベル
の結晶のきずを誘導した。２つの部分はいずれも100℃の大気圧で１時間乾燥さ
せた。乾燥した固体をXRPDによって分析した。乾燥前に溶媒和化合物を（a）す
りつぶさない場合および（b）すりつぶした場合のジエポキシドの３％処理によ
る、メチルエチルケトン結晶からの乾燥固体に関して、XRPDパターンを図15に示
す。XRPDパターンによって、すりつぶしていない試料と比較してすりつぶした試
料ではH型の量がより多いことが示された。これらの結果は、メチルエチルケト
ン溶媒和化合物を単離して取り扱う条件が、溶媒除去によって得られた結晶型に
影響を及ぼしうることを示唆している。

【０１８６】 B．11,12-エポキシドの結果 図16は、（a）０％、（b）１％、（c）５％および（d）10％11,12-エポキシド
処理メチルエチルケトン結晶から得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物湿ケ
ークのXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。
H型または11,12-エポキシドに特徴的なピークは回折パターンに存在しない。パ
ターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の特徴を示す。

【０１８７】 図17は、（a）０％、（b）１％、（c）５％および（d）10％11,12-エポキシド
を処理したメチルエチルケトン結晶から得られた乾燥固体のXRPDパターンを示す
。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。11,12-エポキシド処理レベ
ルが０％、１％または５％である場合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥
試料中にH型は検出されなかった。11,12-エポキシド処理レベルが10％である場
合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料中にH型を検出した。各試料に
ついて約12.1゜２θでのH型回折ピーク面積およびH型推定含有量を表6Dに示す。

【表６Ｄ】 実施例６におけるメチルエチルケトン結晶からのデータ

【０１８８】 表6Dに報告した結果は、11,12-エポキシドの存在が溶媒除去の際のH型エプレ
レノンの形成に影響を及ぼすことを確認する。H型エプレレノンの形成を誘導す
るために必要なメチルエチルケトン結晶中の不純物のレベルは、11,12-エポキシ
ドではジエポキシドの場合より大きいように思われる。

【０１８９】実施例７：最終結晶型に及ぼす結晶化と乾燥の影響 最終結晶型に及ぼす結晶化と乾燥の影響を分析する以下の４つの実験を実施し
た：（i）エプレレノンのメチルエチルケトン結晶（実験の2³+3統計デザイン）
、（ii）低品質母液残査の結晶化、（iii）H型シード添加による高純度エプレレ
ノンの結晶化、および（iv）L型シード添加による低純度エプレレノンの結晶化
。これらの実験における変数には、冷却速度、開始材料純度レベル、および結晶
化のエンドポイント温度が含まれた。この実施例の目的に関して、高純度エプレ
レノンは、超純粋（HPLCによる）粉砕エプレレノンとして定義し、低純度エプレ
レノンは純度89％のエプレレノンとして定義した。低純度エプレレノンを調製す
るために、エプレレノンの調製のためのプロセスから得られる結晶除去後の母液
を分析して、61.1％エプレレノン、12.8％ジエポキシドおよび7.6％11,12-エポ
キシドである材料を生成するように混和した。次に、この材料を高純度エプレレ
ノンの十分量と混和すると、89％エプレレノンが得られた。

【０１９０】 A．メチルエチルケトンの結晶化 メチルエチルケトン結晶化実験において、全ての実験は高純度エプレレノン60 gを用いて実施した。高エンドポイントは45℃として定義し、低エンドポイント
は５℃として定義した。高冷却速度は３℃/分として定義し、低冷却速度は0.1℃
/分として定義した。中心点は、冷却速度1.5℃/分、エプレレノンの純度94.5％
、およびエンドポイント25℃であった。

【０１９１】 FTIRについてバックグラウンドの読みとりを行った後、メチルエチルケトン25
0 mlを１LのメトラーRC-1、MP10リアクターに加えて、100 rpmで攪拌した。数回
スキャンした後、エプレレノンをリアクターに加えた後、メチルエチルケトン47
0 mlをさらに加えた。攪拌を500 rpmに増加させて、固体を懸濁させて、バッチ
温度を80℃に上昇させた。エプレレノンを確実に溶解させるため、バッチ温度を
80℃で保持した。得られた透明な溶液中に、黒または白色の斑点が一般的に見え
た。次に、バッチ温度を所望の速度で所望のエンドポイントまで徐々に冷却する
ことによって低下させ、この温度を１時間維持してから、移動用フラスコに入れ
て濾過すると湿ケークが得られた。次に、リアクター、移動用フラスコおよび湿
ケークをメチルエチルケトン120 mlで洗浄した。それぞれの湿ケーク約10 gを、
公称条件75℃で軽く窒素を抽気して真空で乾燥させた。湿ケークを高および低条
件で流動床乾燥によって乾燥させた。流動層乾燥の高条件は、100℃で送風機の
設定を４として定義し、低条件は40℃で送風機の設定を１として定義した。

【０１９２】 B．低品質母液残査の結晶化 低品質母液残査の結晶化を含む実験において、純度61.1％のエプレレノン60 g
およびメチルエチルケトン720 mlを、１LメトラーRC-1、MP10リアクターに直接
加えた。不純物含有エプレレノンは、リアクターに加える前に、高純度エプレレ
ノンと混和しなかった。得られた混合物を80℃に加熱すると、その温度では不透
明なスラリーが得られた。結晶化を継続して、混合物を速い冷却条件で45℃で濾
過した。

【０１９３】 C．H型のシード添加 H型シード添加実験において、高純度エプレレノン60 gおよびメチルエチルケ
トン720 mlを１LメトラーRC-1、MP10リアクターに加えた。混合物を80℃に加熱
した後、冷却速度1.5℃/分で25℃に冷却した。溶液が62℃まで冷却されると、相
純粋なH型結晶３ gをシード添加して、結晶化を開始させた。H型シード結晶は、
下記の実施例９に説明する温浸プロセスによって調製した。

【０１９４】 D．L型のシード添加 L型シード添加実験において、89.3％エプレレノン66.6 g（高純度エプレレノ
ン48.3 gと61.1％エプレレノン18.3 gの混合によって調製）およびメチルエチル
ケトン720 mlを１LメトラーRC-1、MP10リアクターに加えた。混合物を80℃に加
熱した後、冷却速度1.5℃/分で25℃に冷却した。溶液が63℃に冷却されると、相
純粋なL型結晶３ gをシード添加して、結晶化を開始させた。L型シード結晶は、
上記の実施例１に説明する結晶化および溶媒除去プロセスによって調製した。

【０１９５】 E．結果 実験結果を表7Aに報告する。

【０１９６】 メチルエチルケトン結晶化実験において、H型はジエポキシドを含む低純度エ
プレレノンを用いた場合に限って検出された。最終産物におけるジエポキシドレ
ベルの上昇も同様に、より高い冷却速度の場合に認められた。

【０１９７】 低品質母液残査の結晶化を含む実験は、XRPDによって分析するとジエポキシド
とH型エプレレノンの混合物であるように思われる低品質材料を生成した。

【０１９８】 H型シード添加実験（高純度エプレレノンにH型のシードを添加した）は、XRPD
分析に基づいてH型77％であるが、DSCに基づくと完全にH型である産物を生じた
。しかし、XRPDモデルは、H型が約15％を超えた場合の直線性に関して試験して
いなかった。この実験は、ジエポキシドの非存在下でH型が形成されたこの実施
例の４つの実験の唯一のものであった。

【０１９９】 L型シード添加実験（低純度エプレレノンにL型のシードを添加した）は、完全
にL型である産物を生成した。

【０２００】 エプレレノンの高条件流動床乾燥から得られたデータは、真空炉乾燥の場合に
得られたデータに対応するように思われた。低条件流動床乾燥は、真空炉乾燥の
場合とは異なる結果を生じた。

【０２０１】

【表７Ａ】 実施例７の結果 ¹ 75℃の真空炉で溶媒和化合物を乾燥後の重量％。² XRPDによって分析するとH型とジエポキシドとの混合物であるように思われる
。³ XRPDではH型77％、DSCではH型100％であるように思われる。 ND＝検出されない

【０２０２】 F．材料の純度 表7Aで報告したデータに基づく材料の純度、開始材料の純度、冷却速度および
エンドポイント温度の立方プロットを図18に示す。立方プロットは、結晶化開始
時に高純度材料を用いれば、より純度の高い産物を生成することを示唆している
。結晶化のエンドポイント温度は、産物の純度に大きい影響を及ぼさないように
思われる。しかし、冷却速度は何らかの作用を有するように思われ、冷却速度が
より速ければ得られた産物の純度はわずかに低い。実際に、ジエポキシドのレベ
ルは一般的に、冷却速度が速ければ高かった。

【０２０３】 図19は、変数が、もしあるとすれば産物の純度に統計学的に有意な影響を及ぼ
すか否かを決定するために、立方プロットの結果を用いて調製した半正常プロッ
トを示す。開始材料の純度は産物の純度に対して最大の統計学的に有意な影響を
及ぼしたが、冷却速度の影響と、冷却速度と開始材料純度のあいだの相互作用も
同様に統計学的に有意であると見なされた。

【０２０４】 図20は、これらの結果に基づく相互作用グラフであり、産物の純度に及ぼす開
始材料純度と冷却速度との相互作用を示している。エプレレノンの純度が高けれ
ば、冷却速度は最終的な純度にほとんどまたは全く影響を及ぼさないように思わ
れる。しかし、エプレレノンの純度が低ければ（89.3％エプレレノン開始材料）
、産物の純度は冷却速度が増加するにつれて減少する。この結果は、結晶化をよ
り速い冷却速度で実施すると、より多くの不純物が結晶化することを示唆してい
る。

【０２０５】 G．H型の含有量 表7Aにおいて報告したデータに基づくH型重量分画、開始材料産物純度、冷却
速度およびエンドポイントデータの立方プロットを図21に示す。立方プロットは
、結晶化開始時に高純度のエプレレノンを用いれば、H型の量は少なくなること
を示唆している。結晶化のエンドポイント温度は、最終生成物の型に影響を及ぼ
すように思われる。冷却速度はH型の形成に大きく影響を及ぼさないように思わ
れるが、いくつかのH型は、不純物が存在する場合の低エンドポイント温度での
より速い冷却の結果であるかも知れない。

【０２０６】 図22は、変数が、もしあるとすれば、最終材料におけるH型の量に統計学的に
有意な影響を及ぼすか否かを決定するために、立方プロットの結果を用いて調製
した半正常プロットを示す。開始材料の純度、結晶化のエンドポイント温度、お
よびこれらの２つの変数の相互作用は、統計学的に有意な作用であると見なされ
た。

【０２０７】 図23は、これらの結果に基づく相互作用グラフであり、最終的なH型含有量に
及ぼす開始材料純度とエンドポイント温度のあいだの相互作用を示す。高純度エ
プレレノンを用いると、エンドポイント温度はH型含有量にほとんど影響を及ぼ
さないように思われる。いずれの場合でも純粋なエプレレノンを用いれば、H型
は生成されなかった。低純度エプレレノン（89.3％エプレレノン開始材料）では
、H型は双方の場合について存在し、より高いエンドポイント温度では有意によ
り多くのH型が存在した。

【０２０８】 表7Bは、流動床（ラブライン・P.R.L.、高速流動床乾燥器、ラブラインインス
トルメンツインク）または真空炉（バクスター・サイエンティフィックプロダク
ツ真空乾燥炉、モデルDP-32）のいずれかを用いて乾燥させた材料において測定
したH型の重量分画を報告する。高速流動床または真空炉のいずれにおいても、
乾燥させた同等の材料について類似のH型含有量を認めた。しかし、真空炉の場
合と比較して低速流動床で乾燥させた同等の材料については差を認めた。

【０２０９】

【表７Ｂ】 H型含有量に及ぼすプロセス変数の影響 ND＝検出されない

【０２１０】実施例８：溶媒除去の際のメチルエチルケトンからのL型の結晶化 H型エプレレノン10 gをメチルエチルケトン80 mlと混合した。混合物を加熱還
流して（79℃）室温で約30分攪拌した。スラリーを65℃、50℃、35℃、および25
℃で、それぞれの温度で約90分維持することによる段階的なホールドポイントプ
ロトコールによって、得られたスラリーを冷却した。スラリーを濾過して、メチ
ルエチルケトン約20 mlによってすすいだ。得られた単離固体を濾紙上で乾燥さ
せた後、40〜50℃の真空炉で乾燥させた。乾燥は90〜100℃の真空炉で完了させ
た。溶媒除去した固体は回収率82％で得られた。XRPD、MIRおよびDSCによって、
固体がL型結晶構造を有することを確認した。

【０２１１】実施例９：低純度エプレレノン開始材料の溶媒による温浸によりH型を生成する A．エタノール溶媒による温浸 低純度エプレレノン（HPLCアッセイによって64％）24.6 gをエタノール3A 126
mlと混合した。スラリーを加熱還流して、留出物を除去した。溶媒126 mlを大
気圧蒸留によって除去すると同時にエタノール3A 126 mlをさらに加えた。溶媒
の交換が終了した後、混合物を25℃に冷却して、１時間攪拌した。得られた固体
を濾過してエタノール3Aによってすすぎ、風乾させて、エタノール溶媒和化合物
を生成した。溶媒和化合物を90〜100℃の真空炉でさらに６時間乾燥させると、H
型エプレレノン14.9 gが得られた。

【０２１２】 B．メチルエチルケトン溶媒による温浸 もう一つの温浸プロセスにおいて、低純度エプレレノン１ g（約65％アッセイ
）をメチルエチルケトン４ ml中で２時間温浸し、その後、混合物を室温に冷却
した。冷却後、得られた固体を真空濾過によって回収して、XRPD分析によってメ
チルエチルケトン溶媒和化合物であると決定した。固体を100℃で30〜60分乾燥
させた。乾燥した固体はXRPDによって純粋なH型であると決定された。

【０２１３】実施例10：高純度エプレレノンの溶媒による温浸によりL型を調製する A．エタノール溶媒による温浸 高純度エプレレノン１ gをエタノール８ mlに約２時間温浸した。次に溶液を
室温まで冷却して、固体を真空濾過によって回収した。濾過後直ちに固体をXRPD
によって分析すると、固体は溶媒和化合物（おそらくエタノール溶媒和化合物）
であることが示された。その後固体を、100℃の大気圧で30分乾燥させた。乾燥
した固体をXRPDによって分析したところ、L型が多数を占めることが決定された
（H型は検出されなかった）。

【０２１４】 B．メチルエチルケトン溶媒による温浸 高純度エプレレノン１ gをメチルエチルケトン４ mlに２時間温浸し、その後
、混合物を室温に冷却して、得られた固体を真空濾過によって回収した。固体を
直ちにXRPD分析によって分析して、エプレレノンの溶媒和化合物（おそらくメチ
ルエチルケトン溶媒和化合物）であると決定した。その後溶媒和化合物を100℃
の大気圧で30〜60分乾燥させた。乾燥した固体をXRPDによって分析したところ、
主にL型であると決定され、H型の回折ピークは存在しなかった。

【０２１５】実施例11：溶液から直接L型の結晶化 技法A エプレレノン2.5 gを、75℃に加熱することによって酢酸エチルに溶解した。
溶液を75℃で30分維持して、完全に溶解させた後、冷却速度１℃/分で13℃まで
冷却した。得られたスラリーを750 rpmのオーバーヘッド攪拌子によって２時間
攪拌した。固体を真空濾過によって回収して、40℃の真空炉で１時間乾燥させた
。固体のXRPDパターンおよびDSCサーモグラムは、L型エプレレノンの特徴であっ
た。固体のTGAは200℃まで固体からの重量喪失がないことを示した。

【０２１６】 技法B もう一つの技法において、エプレレノン２ gを、ホットプレート上で磁石攪拌
子によって攪拌しながら加熱することによって、15％アセトニトリルと85％水の
混合液350 mlに溶解した。エプレレノンが溶解した後、溶液を磁石攪拌子で攪拌
しながら室温まで一晩冷却した。得られた固体を真空濾過によって回収した。結
晶は、複屈折であり、三角形の平板状晶癖を有した。固体にXRPDおよびDSC分析
を行うと、L型エプレレノンの特徴を示した。TGAは200℃まで重量の喪失がない
ことを示した。

【０２１７】 技法C さらにもう一つの技法において、エプレレノン640 mgを、エチルベンゼン20 m
lを加えた50 mlフラスコに入れた。得られたスラリーを116℃に加熱すると、透
明な溶液が得られ、これを30分かけて25℃に冷却した。核生成は、冷却期間のあ
いだに84℃で始まった。得られた固体を溶液から濾過して、風乾させると、固体
530 mgが得られた（収率83％）。温ステージ顕微鏡およびXRPDにより、固体がL
型エプレレノン結晶であることを確認した。

【０２１８】 技法D さらにもう一つの技法において、エプレレノン1.55 gをニトロベンゼン2.0 ml
に加えて、200℃に加熱した。得られたスラリーを200℃で一晩攪拌して、透明な
溶液になった後、自然の空気対流によって室温まで冷却して、固体を単離した。
固体は、XRPDおよび偏光顕微鏡によってL型エプレレノンであると決定された。

【０２１９】 技法E さらにもう一つの技法において、エプレレノン5.0 g（純度＞99％）をメタノ
ール82 g（104 ml）に加えた。210 rpmで攪拌しながら、溶液を60℃に加熱して
、その温度で20分維持して完全に溶解させた。溶液を攪拌しながら0.16℃/分の
速度で−５℃まで冷却した。得られた結晶を濾過して回収して、40℃の真空炉で
20時間乾燥させた。乾燥した固体は、DSCおよびXRPD分析によってL型エプレレノ
ンであると決定された。

【０２２０】 技法F もう一つの技法において、エプレレノン6.0 g（９％エタノールを含み、補正
純度95.2％であるエタノール溶媒和化合物）をメタノール82 g（104 ml）に加え
た。210 rpmで攪拌しながら、溶液を60℃に加熱して、その温度で20分維持して
完全に溶解させた。次に、溶液を0.14℃/分の速度で50℃に冷却して、その温度
を2.5時間維持した。次に、溶液を攪拌しながら0.13℃/分の速度で−５℃まで冷
却した。得られた結晶を濾過して回収して、40℃の真空炉で16時間乾燥させた。
乾燥した固体は、DSCおよびXRPD分析によってL型エプレレノンであると決定され
た。

【０２２１】実施例12：溶液から直接のH型の結晶化 ジエポキシド150.5 mgおよびエプレレノン2.85 gをニトロベンゼン1.5 mlに加
えた。混合物を200℃で数時間磁石攪拌子によって攪拌した。次に、得られたス
ラリーを自然の空気対流によって室温まで冷却した。試料を乾燥させて、偏光顕
微鏡およびXRPDによって分析した。XRPD分析によって、試料がH型とL型の混合物
であることが示された。結晶は顕微鏡で見ると半透明であり、溶媒除去（および
H型またはL型への変換）が起こっていないことを示している。

【０２２２】実施例13：粉砕によるアモルファスエプレレノンの調製 鋼鉄製のウィグLバグ容器の約半分に、エプレレノン（純度＞99.9％）約60 g
を加えた。鋼鉄製のボールとキャップを試料容器に入れて、ウィグLバグ装置に
よって30秒間攪拌した。エプレレノンは、ウィグLバグ容器の表面から剥がれ落
ちて、容器をさらに30秒間攪拌した。得られた固体をXRPDおよびDSCによって分
析すると、アモルファスエプレレノンとL型結晶エプレレノンの混合物であると
決定された。

【０２２３】実施例14：凍結乾燥によるアモルファスエプレレノンの調製 粗エプレレノン約100 mgを、水400 mlを含むビーカーに計り取った。得られた
混合物を５分間軽く加熱した後、超音波処理して、さらに５分間攪拌しながら加
熱すると、分散液が得られた。エプレレノン分散液約350 mlを、HPLC用水50 ml
を含む1000 mlの丸底フラスコに濾過した。分散液をドライアイス／アセトン浴
中で１〜２分のあいだに急速に凍結した。フラスコをラブコンコフリーゾーン4.
5凍結乾燥装置に接続して、内容物を一晩乾燥させた。フラスコ中の固体を小さ
い褐色瓶に移した。少量を偏光顕微鏡で、カージル（cargille）油（1.404）中
で10倍、1.25倍で観察し、少なくとも95％アモルファスエプレレノンであること
を観察した。図24および25は、アモルファスエプレレノンについて得られたXRPD
パターンおよびDSCサーモグラムを示している。図24において39゜2θで認められ
たピークは、アルミニウム製の試料容器によるものである。

【０２２４】実施例15：L型エプレレノンの溶解度 L型エプレレノンの水に対する溶解度をpH ７（100 mM燐酸緩衝液）で、５、25
、および40℃で測定した。L型エプレレノン約30 mgを緩衝液約10 mlと混合する
と、５℃および25℃ではいずれもエプレレノンのスラリーを形成した。H型エプ
レレノン約40 mgを緩衝液10 mlと混合すると、40℃でエプレレノンのスラリーを
形成した。試料はそれぞれの条件について２つずつ調製した。スラリーは、振と
う水浴中で適当な温度で平衡にして、溶液を１、５、12、19、27および36日間隔
で紫外線可視分析（245 nm）によってエプレレノン含有量を分析した。各温度か
らのデータを適切に平均して、各温度でのエプレレノンの溶解度を決定して、表
８に報告する。36日間の平衡終了後、各時点での残留固体をDSCおよびTGAによっ
て分析して、L型エプレレノンであると決定した。

【０２２５】

【表８】 L型エプレレノンの溶解度

【０２２６】実施例16：固有の溶解速度の測定 固有溶解速を、以下の４つのエプレレノン多形試料について測定した：（i）
実施例11の技法Bと同じように、抗溶媒として水を用いてアセトニトリルから直
接結晶化によって調製したL型エプレレノン、（ii）実施例10の技法Aと同じよう
にエタノールにおける温浸によって調製したH型エプレレノン、（iii）５％H型
と95％L型との混合物、および（iv）粉砕して以下の粒子サイズ分布を提供するL
型エプレレノン：９μm未満の粒子の重量が10％、22 μm未満の粒子重量が50％
、および41 μm未満の粒子の重量が90％。

【０２２７】 エプレレノン150 mgを計り取って、ファンケル固有溶解測定腔に入れた。カー
バープレスを用いて粉末を8280 kPaで圧縮して、錠剤を生成した。次に試料を固
有溶解装置に載せた。用いた溶解培地は、１％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）
のHPLC水溶液であった。試験は全て、37℃で２時間実施した。実験の開始前に溶
解培地500 mlを溶解水浴チャンバー中で37℃で30分平衡にした。最初の試料を各
溶解管から採取して、試験の初回時間（T₀）とした。エプレレノン錠剤を溶解培
地に沈めた。試料を既定の間隔で採取して溶解度の測定を行った。錠剤表面に気
泡を形成しないように注意した。試料を243 nmでのUV吸収検出によって分析した
。固有の溶解速度は、容積に関して補正し、溶解錠の表面積（0.5 cm²）に関し
て標準化した濃度対時間プロフィールの直線部分の勾配から計算した。

【０２２８】 図26は、４つの試料について測定した固有溶解速度を報告する。これらの試験
は、H型エプレレノンはL型エプレレノンより固有の溶解速度が速いことを示して
いる。圧縮および非圧縮エプレレノンを比較するXRPD測定によって、多形が圧縮
時または溶解試験の経過中に相互変換しないことを確認した。

【０２２９】実施例17：エプレレノン多形組成物 表９に示す組成を有するL型エプレレノン25 mg、50 mg、100 mgおよび200 mg
を含む錠剤を調製する。

【表９】 実施例17の錠剤の組成

【０２３０】実施例18：エプレレノン多形組成物 エプレレノン100 mg用量を含み、表10に示す組成を有するカプセル（硬ゼラチ
ンカプセル、#０）を調製する。

【表１０】 実施例18の100 mgカプセルの組成

【０２３１】実施例19：エプレレノン多形組成物 エプレレノン200 mg用量を含み、表11に示す組成を有するカプセル（硬ゼラチ
ンカプセル、サイズ#０）を調製する。

【表１１】 実施例19の200 mgカプセルの組成

【０２３２】実施例20：粉砕したエプレレノンの調製 エプレレノンの乾燥メチルエチルケトン溶媒和化合物をまず、溶媒和化合物を
フィッツミル上の20メッシュスクリーンに通過させることによって塊をほぐす。
次に、ほぐした塊を、供給速度約250 kg/時間でアルパインホサカワ・スタッド
ディスクピンミルを用いて、液体窒素冷却下で操作して、細かく粉砕する。ピン
ミリング技法は約65〜100 μmのD₉₀粒子径を有する粉砕したエプレレノンを生じ
る。

【０２３３】実施例21：イヌの試験における薬物動態パラメータに及ぼすエプレレノン粒子径 の影響 エプレレノン血漿濃度および相対的生物学的利用能に及ぼすL型エプレレノン
の粒子径の影響をイヌモデルにおいて調べた。体重８〜12 kgの健康な雌性ビー
グル犬４匹に、下記の表12に記載した処方を含む即時放出カプセル（#０、白色
半透明）１個を胃内投与して、水約10 mlを与えた。

【表１２】 実施例21において用いられたエプレレノンカプセルの組成

【０２３４】 イヌを15〜20時間絶食してからカプセルを投与して、用量の投与後少なくとも
４時間は餌を与えなかった。血液試料（約３ml）を、用量の投与後０、0.5、１
、２、３、４、６、８および24時間に、ヘパリンを含む冷試験管に静脈穿刺によ
って採取した。血液試料を氷中に直ちに入れた。血液試料からの血漿の分離は、
遠心を約15分行うことによって完了した。得られた血漿試料は、分析するまで約
−20℃で凍結して保存した。分析はLC/MS/MS技法を用いて実施した。

【０２３５】 同じイヌ４匹を、それぞれが表12に示す組成を有するが、エプレレノン粒子径
が異なる３つの製剤の試験に用いた。エプレレノン開始材料のD₉₀粒子径はそれ
ぞれ、約212 μm、約86 μm、および約36 μmであった。一連の製剤の投与のあ
いだは、少なくとも５日間の薬剤回復期間を設けた。結果の平均値を下記の表13
および14に報告する。相対的生物学的利用率はAUCの結果から計算し、D₉₀が86
μmである製剤を標準物質として選択した。

【０２３６】

【表１３】 血液血清エプレレノン濃度（μg/ml）、実施例21

【０２３７】

【表１４】 実施例21のデータから計算した薬物動態（PK）パラメータ

【０２３８】実施例22：ヒトの試験における薬物動態パラメータに及ぼすエプレレノン粒子径 の影響 エプレレノン血漿濃度および生物学的利用率に及ぼすL型エプレレノンの粒子
径の影響を、下記の表15に説明する製剤組成物３つを用いてヒトモデルにおいて
調べた。無作為化スケジュールに従って、被験者に１、８、15、22および29日に
薬剤としてL型エプレレノン組成物100 mgを１回投与した。薬剤は全て午前８時
に水180 mlと共に投与した。エプレレノンの薬物動態分析の血液試料は、−0.5
（投与前）、投与後0.5、１、２、３、４、６、８、10、12、16、24、36、およ
び48時間に採取した。

【０２３９】 エプレレノンの血漿濃度は、MS/MS検出を備えた確認されたHPLC法を用いて決
定した。薬物動態データは表16に報告する。組成物の調製において用いたL型エ
プレレノンの粒子径分布は、レーザー光散乱を用いて乾燥粉末状態で決定した。

【０２４０】

【表１５】 実施例22において用いたエプレレノン組成物（重量％） ¹ 7.5％顆粒内、10％顆粒外

【０２４１】

【表１６】 実施例22のデータから計算した薬物動態（PK）パラメータ

【０２４２】 本発明は、特定の態様に関して説明してきたが、これらの態様の詳細は制限す
ると解釈されない。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 H型エプレレノンのX線粉末回折パターンを示す。

【図１Ｂ】 L型エプレレノンのX線粉末回折パターンを示す。

【図１Ｃ】 エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物のX線粉末回
折パターンを示す。

【図１Ｄ〜１Ｏ】 以下のエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パター
ンを示す：それぞれ、n-プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチルプロ
ピオン酸、酢酸、アセトン、トルエン、イソプロパノール、エタノール、酢酸イ
ソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピルの溶媒和化合物。

【図２Ａ】 メチルエチルケトンから直接結晶化した未粉末化L型エプレレ
ノンの示差走査熱量測定（DSC）熱記録を示す。

【図２Ｂ】 メチルエチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得ら
れた溶媒和物の脱溶媒化によって調製した未粉末化L型エプレレノンのDSC熱記録
を示す。

【図２Ｃ】 メチルエチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得ら
れた溶媒和化合物の脱溶媒化による産物を粉末化して調製したL型エプレレノン
のDSC熱記録を示す。

【図２Ｄ】 適当な溶媒から低純度エプレレノンを温浸して得られた溶媒和
物の脱溶媒化によって調製した未粉末化H型エプレレノンのDSC熱記録を示す。

【図２Ｅ〜２Ｔ】 以下のエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す：
それぞれ、n-プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチルプロピオン酸、
酢酸、クロロホルム、アセトン、トルエン、イソプロパノール、酢酸t-ブチル、
エタノール、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、n-ブタ
ノール、およびn-オクタノールの溶媒和化合物。

【図３Ａ】 H型エプレレノンの赤外線（IR）スペクトル（拡散反射率、DRI
FT）を示す。

【図３Ｂ】 L型エプレレノンのIRスペクトル（拡散反射率、DRIFT）を示す
。

【図３Ｃ】 エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物のIRスペクト
ル（拡散反射率、DRIFT）を示す。

【図３Ｄ】 クロロホルム溶液中のエプレレノンのIRスペクトル（拡散反射
率、DRIFT）を示す。

【図３Ｅ〜３Ｑ】 以下のエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す
：それぞれ、n-プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチルプロピオン酸
、酢酸、アセトン、トルエン、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソブチル
、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、プロピレングリコール、および酢酸
t-ブチルの溶媒和化合物。

【図４】 H型エプレレノンの¹³C NMRスペクトルを示す。

【図５】 L型エプレレノンの¹³C NMRスペクトルを示す。

【図６Ａ〜６Ｒ】 以下のエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロ
フィールを示す：それぞれ、メチルエチルケトン、n-プロピルアルコール、テト
ラヒドロフラン、エチルプロピオン酸、酢酸、クロロホルム、アセトン、トルエ
ン、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル
、酢酸プロピル、プロピレングリコール、n-ブタノール、および酢酸t-ブチルの
溶媒和化合物。

【図７】 エプレレノンのメチルエチルケトンの溶媒和化合物を脱溶媒化し
て調製したL型エプレレノンの走査型電子顕微鏡写真。

【図８】 酢酸エチルから直接結晶化して調製したL型エプレレノンの走査
型電子顕微鏡写真。

【図９】 メチルエチルケトンから単離された7-メチル水素4α,5α;9α,11
α-ジエポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナン-7α,21-ジカルボン酸
であるγラクトン（「ジエポキシド」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す
。

【図１０】 イソプロパノールから単離された7-メチル11α,12α-エポキシ
-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-7α,21-ジカルボン酸であるγ-
ラクトン（「11,12-エポキシド」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。

【図１１】 n-ブタノールから単離された7-メチル水素-17ヒドロキシ-3-オ
キソ-17α-プレグナ-4,9(11)-ジエン-7α,21-ジカルボン酸であるγ-ラクトン（
「9,11-オレフィン」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。

【図１２】 互変的な関係にある多形についての、ギブス自由エネルギーと
温度との関係を図示する。 n-ブタノールから単離された7-メチル水素-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグ
ナ-4,9(11)-ジエン-7α,21-ジカルボン酸であるγ-ラクトン（「9,11-オレフィ
ン」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。

【図１３】 (a) 0%, (b) 1%, (c) 3%、および(d) 5%のジエポキシ不純物添
加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られたメチルエチルケトン溶媒
和化合物の湿塊のX線粉末回折パターンを示す。

【図１４】 (a) 0%, (b) 1%, (c) 3%、および(d) 5%のジエポキシ・不純物
添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られた乾燥固体のX線粉末回
折パターンを示す。

【図１５】 乾燥する前に溶媒和化合物を(a) 磨砕せず、また (b) 磨砕し
て、 3%ジエポキシ不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得ら
れた乾燥固体のX線粉末回折パターンを示す。

【図１６】 (a) 0%, (b) 1%, (c) 5%、および(d) 10%の11,12-エポキシ・
不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られたメチルエチルケ
トン溶媒和化合物の湿塊のX線粉末回折パターンを示す。

【図１７】 (a) 0%, (b) 1%, (c) 5%、および(d) 10%の11,12-エポキシ・
不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られた乾燥固体のX線
粉末回折パターンを示す。

【図１８】 本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータに基づく、
産物の純度、出発物質の純度、冷却速度、および終点温度の立体プロットを示す
。

【図１９】 最終物質の純度に対して統計的に有意な効果をもつ変数を決定
するために、図18の立体プロットを用いて作成された半定位プロットを示す。

【図２０】 最終物質の純度に対する効果について、出発物質の純度と冷却
速度の間の相互作用を示す、本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータ
に基づいた相互作用グラフ。

【図２１】 本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータに基づく、H
型重量画分、出発物質の純度、冷却速度、および終点温度の立体プロットを示す
。

【図２２】 最終物質の純度に対して統計的に有意な効果をもつ変数を決定
するために、図21の立体プロットを用いて作成された半定位プロットを示す。

【図２３】 最終物質の純度に対する効果について、出発物質の純度と終点
温度の間の相互作用を示す、本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータ
に基づいた相互作用グラフ。

【図２４】 無定形エプレレノンのX線回折パターンを示す。

【図２５】 無定形エプレレノンのDSC熱記録を示す。

【図２６】 4種類のエプレレノン多形試料について測定した溶解速度を示
す 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｊ 75/00 Ｃ０７Ｊ 75/00 (31)優先権主張番号 ６０／１６９，５５６ (32)優先日 平成11年12月８日(1999．12．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６９，６９０ (32)優先日 平成11年12月８日(1999．12．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６９，８０７ (32)優先日 平成11年12月８日(1999．12．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６９，６３９ (32)優先日 平成11年12月８日(1999．12．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルロス マーロン ヴイ． アメリカ合衆国 イリノイ州 デス プレ インズ イースト フレモント 71 (72)発明者 デサイ サブハッシュ アメリカ合衆国 イリノイ州 ウィルメッ ト グリーンウッド アヴェニュー 1011 (72)発明者 フェッロ レオナルド ジェイ． アメリカ合衆国 イリノイ州 ハイランド パーク プリシラ アヴェニュー 3055 (72)発明者 ガウド ヘンリー ティー． アメリカ合衆国 イリノイ州 エヴァンス トン リンカーン ストリート 2809 (72)発明者 ギャンサー スコット アメリカ合衆国 イリノイ州 パーク シ ティ 第８ ストリート 3312 (72)発明者 リトル クレイ アール． アメリカ合衆国 イリノイ州 リンデンハ ースト ファーミントン ドライヴ 2870 (72)発明者 マッディパリ パーサ エス． アメリカ合衆国 イリノイ州 スコキー キャロル ストリート 4800 アパートメ ント １エイ (72)発明者 パイツ マーク エイ． アメリカ合衆国 イリノイ州 グレイスレ イク クリスフィールド ドライヴ 182 (72)発明者 ピリパウスカス ダニエル アール． アメリカ合衆国 イリノイ州 グレンヴュ ー ハーレム 317 (72)発明者 シン ユエン−ラング エル． アメリカ合衆国 ミズーリ州 セント ル イス ハマーミル ロード 466 (72)発明者 スタル グレン エル． アメリカ合衆国 イリノイ州 バッファロ ー グローヴ チェリーウッド ロード 230 (72)発明者 ウィエツォレック ジョセフ ジェイ． アメリカ合衆国 イリノイ州 キャリー サリー リッジ ドライヴ 504 (72)発明者 ヤン クリス ワイ． アメリカ合衆国 イリノイ州 ヴァーノン ヒルズ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA04 DA13 MA01 MA04 NA20 ZA36 ZA40 ZA42 ZA75 ZC02 ZC42 4C091 AA02 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG02 GG16 HH02 HH04 JJ02 JJ03 KK02 KK12 LL01 MM03 NN01 PA13 QQ07 QQ18 RR12

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 斜方結晶系をもち、また、12.0±0.2という2θ度（degree）
   にピークをもつX線粉末回折パターンを示すH型結晶エプレレノン。
2. 【請求項２】 約247℃から約251℃の範囲内に融点をもつ、請求項１記載の
   H型結晶エプレレノン。
3. 【請求項３】 約400μmよりも小さなD₉₀粒子サイズをもつ粒子状態にある
   、請求項１記載のH型結晶エプレレノン。
4. 【請求項４】 約25から約400μmのD₉₀粒子サイズをもつ粒子状態にある、
   請求項１記載のH型結晶エプレレノン。
5. 【請求項５】 約0.01から約15μmのD₉₀粒子サイズをもつ粒子状態にある、
   請求項１記載のH型結晶エプレレノン。
6. 【請求項６】 H型結晶エプレレノンを検出可能量含むエプレレノン薬剤物
   質。
7. 【請求項７】 約90%から約100%のH型結晶エプレレノンを含む、請求項６記
   載のエプレレノン薬剤物質。
8. 【請求項８】 実質的に位相が純粋なH型結晶エプレレノンを含む、請求項
   ６記載のエプレレノン薬剤物質。
9. 【請求項９】残り（balance）のエプレレノンが、（i）単斜晶系をもつL型
   結晶エプレレノン、（ii）溶媒和させた結晶形エプレレノン、および（iii）無
   定形エプレレノンの一種類以上からなるものである、請求項６記載のエプレレノ
   ン薬剤物質。
10. 【請求項１０】 請求項1から9いずれか記載のH型エプレレノンまたはエプ
    レレノン薬剤物質を、治療上の有効量である約10から約1000 mg、および一種類
    以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
11. 【請求項１１】 アルドステロンが関与する症状または疾患を予防または治
    療する方法において、このような症状または疾患を有するまたは感受性の対象者
    に、治療上または予防上有効な量の請求項10記載の組成物を投与することを含む
    方法。
12. 【請求項１２】 アルドステロンが関与する症状または疾患を予防または治
    療するのに有用な薬物の製造における、請求項1から9いずれか記載のH型エプレ
    レノンまたはエプレレノン薬剤物質の使用。
13. 【請求項１３】 請求項1から9いずれか記載のH型エプレレノンまたはエプ
    レレノン薬剤物質を調製する方法において、H型エプレレノンの互変遷移温度（e
    nantiotropic transition）よりも高い温度で、高沸点溶媒を含む溶媒または溶
    媒の混合液からエプレレノンを結晶化することを含む方法。
14. 【請求項１４】 エプレレノンを結晶化する前に、H型エプレレノンの結晶
    を溶媒または溶媒の混合液に播種する、請求項13記載の方法。
15. 【請求項１５】 請求項1から9いずれか記載のH型エプレレノンまたはエプ
    レレノン薬剤物質を調製する方法において、 （a）溶媒水和化合物を作製するために、溶媒または溶媒の混合液からエプレレ
    ノンを結晶する工程、および （b）該溶媒和化合物を脱溶媒する工程 を含む方法。
16. 【請求項１６】 溶媒または溶媒の混合液が、メチルエチルケトン、2-ペン
    タノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノ
    ール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オ
    クタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレング
    リコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、および酢酸t-ブチル
    からなる群より選択される溶媒を含む、請求項15記載の方法。
17. 【請求項１７】 溶媒または溶媒の混合液が、メチルエチルケトン、または
    エタノールを含む、請求項15の方法。
18. 【請求項１８】 脱溶媒してH型エプレレノンを回収することができるエプ
    レレノンの溶媒和結晶形。
19. 【請求項１９】 メチルエチルケトン、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢
    酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸
    メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、n-プロパノール
    、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テ
    トラヒドロフラン、トルエン、および酢酸t-ブチルの溶媒和物からなる群より選
    択される、請求項18記載の溶媒和結晶形。
20. 【請求項２０】 無定形エプレレノン。
21. 【請求項２１】 結晶エプレレノンを実質的に含まない、請求項20記載の無
    定形エプレレノン。
22. 【請求項２２】 溶媒または溶媒の混合液中のエプレレノン溶液からのH型
    エプレレノンの結晶化を促進する方法において、結晶化する前に、結晶学上実質
    的にH型エプレレノンと同一構造をもつ化合物の有効量によって不純物添加処理
    することを含む方法。
23. 【請求項２３】 添加不純物化合物が、7-メチル水素4α,5α;9α,11α-ジ
    エポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナン-7α,21-ジカルボン酸、γラ
    クトン；7-メチル水素11α,12α-エポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグ
    ン-4-エン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラクトン；または7-メチル水素-17ヒドロ
    キシ-3-オキソ-17α-プレグナ-4,9(11)-ジエン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラク
    トンである、請求項22記載の方法。