JP2003513682A - 骨組織復元システムおよび方法 - Google Patents

骨組織復元システムおよび方法

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ファーマカル、バイオテクノロジーズ、インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 骨組織復元システムであって、骨格および、骨形成の増進を促進させるために上記骨格に固定させた生物学的活性分子からなる第１成分、ならびに骨再吸収の低減を促進させるための第２成分を含むシステム。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、骨組織の復元および、この種の骨組織復元を促進にするための方
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
骨組織が原因の、または骨組織中に現れる欠陥を置換、修飾または補正する必
要性は継続中である。通常、骨組織が置換、修飾または他の形態のある種の機能
的矯正を必要とする場合、その原因は二つの範疇の一つに入る。この種の範疇の
第１は、疾病の症状または状態から生ずる環境であり、第２は、ある種の外傷的
事象の結果である。硬質組織修復に対する要望が多様化する一方で、この種の修
復に提供され得る各種回復法は、いずれも目的への接近法が類似している。骨組
織の置換、構造変更、修復および復元には、煩雑でしばしば困難な手法が包含さ
れ、このために生涯消えない結果を招いたり、整形外科的矯正事象後の患者の活
動の変更を患者に要求したりさえする。 骨疾患は、骨組織の修飾に対する必要性を起こさせる主原因および症状の一つ
である。この種の疾患例は、背柱湾症である。
【０００３】 骨組織修飾は、骨発育異常または骨格の異常使用の原因になる所謂遺伝性欠陥
である先天的奇形のためにも、必要である。置換または復元手術は、これらの欠
陥の矯正のために必要である。骨組織の養成または復元を必要とする他の骨疾患
中には重度の限局性骨吸収症が包含され、主たる例示は歯周疾患である。この症
状は、正規の官能活性を達成するための骨置換を必要とする。骨腫瘍切除等の計
画的骨組織除去も、癌組織除去後の区域の置換と修復とを必要とするはずである
。
【０００４】 外傷事象は、結果として骨の修復または復元を必要とする。外傷は、骨摩耗ま
たは年齢に伴う背骨固定（変型性間節症）等の慢性病であったり、または骨折等
の急性であったりする。当然乍ら外傷の程度が、骨の復元手術または他の形態の
骨復元が必要か否かを決定する。骨折が軽症で手術を要しない場合は、治癒時間
の低減、および骨折部分の適切な融合に必要な骨折箇所の固定化に要する時間の
低減という顕著な経済的利点がある。
【０００５】 骨復元を有効ならしめるために提供される標準的用具および手法は極めて多数
存在する。長年に亙ってこれらの各種用具は改良され精緻化されてきた。骨復元
に用いる標準法は、基本的には次の三つの範疇に分類される；機械的、生理学的
および薬理学的方法。
【０００６】 骨修復のために最も確立された方法は、おそらく機械的修復手段であり、通常
この手段中には、平板、ピンおよびスクリュー等の硬質移植片および金物類の移
植が包含される。硬質移植片の範疇には、一群のプラスチック、有機系合成セメ
ントおよび金属系人工器具が包含される。機械的な金物類や移植片を使用する際
には、二つの主たる配慮と懸念事項がある。第１は、身体系中への金物類の生理
学的同化の有効性に関する事項であり、第２は移植された非生理学的材料の長期
堅牢性に関する事項である。これらの問題にも係わらず機械的移植法は極めて一
般的であり、生きた骨組織を含まないので、骨復元において顕著な貢献をなす。
【０００７】 一層最近、骨復元を容易ならしめる目的で生理学的接近法が採用されている。
この接近法は、骨グラフト法すなわち病気に冒されない源からの骨材料の疾病ま
たは外傷部位への移植法を採用する。グラフトには自家グラフトおよび異系グラ
フトの二つの型がある。
【０００８】 骨組織を必要とする患者自体からの移植用骨の使用を包含する自家グラグトは
、本質的には２種の外科的方法を採用する。最初は先ず、移植可能な骨組織を取
り出し；次いで補修すべき部位に骨試料を実際に移植する。必要な補修環境およ
び程度に応じて、提供可能な骨組織の量には限度があり、修復に要するこの種の
移植可能骨組織の量は供給を上回る。この理由は、自家グラフト法中には、宿主
内の遠隔部位から採集した骨組織を、補修を要する宿主の骨組織区域へと移植す
る手術が包含されるからである。
【０００９】 これとは対照的に異系グラフトは、提供者または死体からの骨組織を受け取り
人の補修部位へと移植する。この方法は評判に成りつつあるように見られ、移植
可能生物学的試料としての骨は輸血に次いで２番である。しかし異系グラフトに
も欠点がある。骨組織の異系グラフト補修に伴う二つの最たる課題は、感染病の
媒介と免疫不適合性である。他方、異系グラフトは自家グラフト手法で必要とさ
れる２回の手術中の１回を排除し得るという顕著な利点があり、かつ移植可能骨
組織の供給は、試料が専ら宿主由来である場合よりも、通常は一層大きい。
【００１０】 骨組織治療における第３の接近法は、薬理学的接近法である。薬理学的治療法
には、主として骨疾患の治療目的での治療用薬剤の投与が包含される。生理学的
薬剤使用の一つの欠点は、これらの治療用薬剤が浸透性であるために、部位特異
的骨置換、構造変更または復元に対するこれらの使用には限度がある。しかしあ
る種の環境では、この種の薬剤をジホスフエートとして使用する薬理学的接近法
は、複数部位で身体に影響を及ぼす全身性骨疾患の治療には有用であり、骨粗し
よう症がその例である。
【００１１】 上記の議論は、骨復元および修復に用いる、かなり標準的手段である機械的、
生理学的および薬理学的接近法に関する。しかし長年に亙って、部位特異的骨組
織置換、構造変更および復元に本気でとりかかる非標準的研究指向の接近法も広
範に展開されてきた。
【００１２】 これらの接近法の多くは、最近の臨床的応用または実地には殆どまたは全く採
用されていないが、将来の治療には前途有望な道を提供する。これらの新規接近
法に共通する部分は二つある：第１は宿主の正規の骨とは区別不能な新規骨組織
の開発を必要とし、他方第２は、ある種の骨または骨様移植片を使用することで
ある。これらの非標準的接近法の特質は、使用組成物および／または材料の型に
応じて次の基本的等級に簡便に細分化できる。すなわち（ｉ）例えば脱ミネラル
骨、およびコラーゲン／ミネラルミックスを用いた天然型組成物および成分；（
ｉｉ）例えばヒドロキシアパタイト様移植片（下記のように、ヒドロキシアパタ
イトは骨組織の主たるミネラル成分である）を作るための修飾珊瑚；（ｉｉｉ）
例えば骨の形態形成タンパク質（ＢＭＰ）の局所投与；等の部位特異的治療処置
；および（ｉｖ）添加物の有無のいずれかの骨格材料。重要なことは、研究者達
が脱ミネラル骨組織を用いて異所性骨形成を誘発し得たことであり、この観察が
有機質マトリックス、または骨生理学ならびに非骨組織補修における細胞外マト
リックス（ＥＣＭ）により演じられた役割を一層理解する結果になったことであ
る。骨組織治癒を誘発する進化過程は、コラーゲンとミネラルミックスとの併用
物、抽出骨タンパク質と組み合わせた粉砕骨、およびセラミック繊維を使用して
研究された。
【００１３】 骨復元への上記非標準的接近法に由来する最も顕著な効果は、細胞外マトリッ
クスが組織補修および再生に及ぼす重要性の認識である。この領域の組織工学的
研究は合成型骨格材料の開発と共に著しく拡大し、この材料は移植片として普通
に使用される。これらの合成型骨格材料の幾つかは堅牢であるように特に設計さ
れ、他は時間の経過と共に侵食または溶解され得るような特異的設計が可能であ
る。
【００１４】 加えて、組織補修における各種タンパク質の実質的役割が明確に認識されはじ
め、かつ、この種のタンパク質の重要性の認識は骨組織補修における有機質マト
リックスおよびその成分の重要性の認識および容認のすぐあとに続いた。この種
の成分には、粗抽出物、グロス因子、ＢＰＭ、フイブロネクチンおよび他の細胞
外マトリックスタンパク質が包含される。これらの”他の”タンパク質は組織補
修および再生過程における細胞増殖に対する構造または枠組みを提供するのに、
ある意味では貢献するが、これらの主たる機能は他の場合にある。一方、研究の
進行と共に同定が継続されている細胞外マトリックスタンパク質、糖タンパク質
その他が、細胞接着、制御、および細胞間および細胞内連絡に関連する極めて重
要な機能を演じている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
（発明の概要） 一つの観点で本発明は、骨吸収の付随的低減を伴った骨形成の増進による骨細
胞制御を通じて、骨折または骨損失からの骨組織の治癒を容易にするシステムと
方法に関する。この発明はまた、タンパク質好ましくは糖タンパク質を生物分解
性または再吸収性成分と組み合わせることによる、骨復元および骨修復のための
システムおよび方法に関する。
【００１６】 さらなる観点における本発明は、細胞外ならびに細胞活性の制御目的で糖タン
パク質ビトロネクチンを用いる骨組織修復法およびシステムに関する。
【００１７】 さらなる観点における本発明は、細胞外マトリックスのタンパク分解を阻害し
て劣化を最小限に止め、骨修復を容易にする方法およびシステムに関する。
【００１８】 骨組織は、有機体に構造と支持の両方を提供し、しかもカルシウム、マグネシ
ウム、リンおよびナトリウム等のミネラルの貯槽であるという、脊椎動物におい
て特有のものである。生きた身体中に見いだされる軟質組織等の他の組織とは異
なって、約７０％を占める骨材料の大部分は不活性で、無機質のミネラル系物質
である。全骨組織の残部約３０％は有機成分を含む。これらの多様な部類の材料
は、互いに補完し合う構造と機能を提供すると同時に、また全有機体の他の生理
学的システム中に取り込まれる。骨材料中に含まれる脈管系が原因で、骨は心臓
からの血流量の約１０％を受理する。
【００１９】 上記のように、骨はミネラル成分（無機質成分）および有機質成分からなる。
骨のミネラル部分は主としてヒドロキシアパタイトからなり、これはカルシウム
およびリンイオンの一つの結晶形態である。骨のミネラル部分はまた、結晶性の
低い他成分を含み、この成分は骨に無定形外観を付与する傾向があり、これらの
中には、マグネシウム、カリウムおよび他の関連性の低いカチオンが包含される
。最も豊富な非リン酸系アニオンは炭酸塩である。
【００２０】 骨組織の有機質部分は、そのコラーゲン繊維成分である”基質”と非コラーゲ
ン型タンパク質とに細分化される。このコラーゲン繊維は、大部分が有機質成分
であり、９０−９５％を占める。残余の５−１０％は基質および新規コラーゲン
系繊維からなる。この基質は、その主成分として細胞外液およびプロテオグリカ
ンを有する。最も多いプロテオグリカンは硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン
酸である。加えて、上記有機部分またはマトリックスは、フイブロネクチン、オ
ステオポンチン、オステオカルシン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、
および他の特徴の少ないタンパク質等の、他の重要で多様な非コラーゲン系タン
パク質を含む。これらのタンパク質は、個々にはコラーゲンまたはプロテオグリ
カンよりも有機質マトリックスの含有量が少ないが、これらは細胞粘着、細胞間
および細胞内連絡および他の必要な生理学的機能の分野で重要な機能を遂行する
。
【００２１】 ミネラルおよび有機物質の相補組成物は、骨組織に対して２重の機械的堅牢性
を付与する。骨組織はミネラル成分由来の顕著な圧縮強度を有する一方で、その
有機質成分由来の引き裂き強度を保有する。これらの性質が、”生体力学的”特
性の”機械的”部分および骨組織の特徴を構成する。さらに、骨の大半は無機質
成分からなってはいるが、骨の大部分は不活性物質では決してない。骨の”生体
力学的”性質の”生体的”または生きた観点は、骨の極めて重要な特徴をなし、
かつ、骨の動力学的性質に寄与していることを了解されるべきである。骨は生き
た組織であり、生きた細胞を含む。これらの細胞の指令および影響下に、骨の無
機および有機質部分は、骨吸収として既知の工程により常時除去されると同時に
、析出として既知の工程により置換される。吸収および析出による、絶え間のな
い除去および置換からなる上記動力学的工程は、一般には骨の更生と呼称され、
２種の骨細胞型である：破骨細胞および骨芽細胞の直接的影響と均衡のある影響
下に置かれる。
【００２２】 造骨細胞は、新規骨形成に係わる型の細胞である。この細胞は、骨形成サイク
ル期間は骨面を覆う繊維性骨膜直下の層中のミネラル面の外部に見いだされる。
新しい骨の設営いわゆる新石灰化が生起すると、破骨細胞はコラーゲン繊維によ
り封入される。これらのコラーゲン繊維は、実際のところ破骨細胞により分泌さ
れる。コラーゲン繊維により封入された破骨細胞は、非石灰化骨マトリックスで
ある類骨の一部になる。破骨細胞が類骨内に完全に取り込まれると、破骨細胞は
骨細胞になるが、この骨細胞は成人骨の特徴である骨細胞の一つであり、骨物質
の裂孔中に単離される。分泌されたコラーゲン繊維はヒドロキシアパタイトへと
結晶化するカルシウムおよびリン酸に対するマトリックスおよび構造体として役
立つ。このヒドロキシアパタイトは骨組織の大半のミネラル部分である。
【００２３】 他方、破骨細胞は骨吸収に責任がある。予想されるように破骨細部は骨のミネ
ラル部分内に通常見いだされる。破骨細胞は本来は骨髄中の単球由来の多核食細
胞である。破骨細胞の影響下の骨吸収の工程中には２段工程が包含される。第１
工程は、分泌有機酸によるミネラルの溶解、および第２工程は、同様に破骨細胞
から分泌される加水分解酵素による有機質マトリックスの取り壊しである。骨の
改造または再編成工程は、骨内部からの骨除去と同時に、骨表面に起こる新規ミ
ネラルの敷設の工程である。これらの工程のそれぞれは、いわゆる破骨細胞によ
る骨除去および造骨細胞による新規骨の敷設である、特異的細胞型により実施さ
れる。
【００２４】 骨吸収および析出の同時工程は各種制御機構により制御される。これらの中に
は、ホルモン、ビタミン、生物学的応答修飾因子および、免疫系細胞により分泌
される免疫制御物質であるサイトケン等の一群の制御機構が包含される。上記制
御工程に関与する各種作因は、造骨活性および破骨活性間の所望の均衡および健
康の維持に全身的および局所的両方で作用する。制御または調節因子が歪められ
たり、機能不全の場合は各種の疾病的症状が現れる。
【００２５】 制御および調節因子が造骨および破骨細胞活性間の所望均衡を確保することが
重要であるが、実際のところは、造骨および破骨細胞活性間の動的平衡における
歪みが結果として有益であるような情況もある。骨折治癒ならびに復元手術後の
骨組織の治癒は、造骨細胞活性が破骨細胞活性に優越することが望まれる明瞭な
二つの事例である。故意であろうとなかろうと外傷は、結果として外傷がなけれ
ば健康で正規な骨組織における造骨細胞活性を増進させる。外傷およびストレス
は既存造骨細胞を活性化し、新規造骨細胞の発達が増進されるように指令する。
結果的に、短時間で外傷部位に造骨活性に対する途方もない増強作用が現れる。
既存造骨細胞を活性化し、新規造骨細胞の発達を増進する細胞活性中には、増加
した沢山の造骨細胞が外傷部位に位置する場合の、新規有機質マトリックス合成
の開始が包含される。この有機質マトリックスは、次いでカルシウム塩が析出し
て新規に敷設される骨無機質部分を創造する構造体とし役立つ。このようにして
、極めて重要な二つの有機および無機質骨組織成分が外傷部位で再生される。増
進された造骨活性を引き起こす機構は複雑である。
【００２６】 造骨活性の一層重要な観点の幾つかを次に述べる。既に記載したように、造骨
細胞は新規有機マトリックスを発達させることにより新規骨形成または析出を容
易化する。このマトリックは通常細胞外マトリックス（ＥＣＭ）と呼称される。
この細胞外マトリックスは次の極めて重要な機能を有する。第１に、このものは
、活性が必要な場合、新規に発達した造骨細胞が維持されるのに必要な構造体を
提供する。第２に、この細胞外マトリックスは、外傷部位における骨再生および
復元を完成するための必要前提である、造骨細胞移動のための網目構造を確立す
る。第３に、この細胞外マトリックスは、骨組織のミネラルまたは無機質成分が
析出し得る基本的構造体を構成する。この無機質化は、通常は組織修復および置
換ならびに骨折治癒の後段階に起こる。しかし、治癒過程の前段階で幾らかの無
機質化が許容されるように、上記基本的構造体を提供することは重要である。
【００２７】 組織修復および置換ならびに骨折治癒の前段階では、有機質マトリックス形成
と共に、二つの高分子が鍵となる役割を演じ、造骨細胞のマトリックスへの粘着
を容易化する。造骨細胞をマトリックスへ粘着性にする上記工程は、骨組織の修
復と置換にとり必須であり、その理由は、次段の無機質化および骨組織の完全再
生の前提である有機マトリックス成分をこれが確立するからである。
【００２８】 上記粘着で重要な役割を演ずる、二つの鍵となる高分子体は、造骨細胞自体に
伴うインテグリンおよびフイブロネクチンであり、これらは上記有機質マトリッ
クスの構成成分である。これら二つの高分子間の相互反応もまた重要であり、こ
の場合のインテグリンは受容体タンパク質として機能し、かつ、フイブロネクチ
ンはリガンドとして働く。このように、フイブロネクチンは一つの複合体におけ
る中心的実体に共動した分子として構成および作用し、かつ、骨復元における有
機質マトリックスの確立に向けて寄与する特殊な粘着性を有する。
【００２９】 インテグリンは非共有的に結合された二つの貫膜糖タンパク質サブユニットか
らなる受容体タンパク質である。このサブユニットはαおよびβと呼称され、各
イテグリン分子は一つのαおよびβサブユニットを有する。１６種のαサブユニ
ットと８種のβサブユニットがある。これらのαおよびβサブユニットは互いに
結合して多数の異なった複合体を形成でき、かつ、インテグリン分子を形成する
各種αおよびβサブユニットの組み合わせに応じて、異なった特異性を有する受
容体を有するインテグリン分子が生じる。コラーゲンの場合の既知インテグリン
はα1 β1 、α2 β 1およびα 3β 1である。フイブロネクチンの場合の既知イ
ンテグリンはα3 β1 、α4 β 1およびα 5β 1、α vβ 1 およびαIII6β 1 である。
【００３０】 造骨細胞中のインテグリンは、例えばフイブロネクチン、コラーゲン等の適切
なリガンド中のＲＧＤペプチド配列（＝ Arg-Gly-Asp）を認識する。大多数の証
拠および実験的試験によれば、インテグリンの細胞表面部分との上記リガンドの
相互作用は、造骨細胞の細胞外マトリックスへの粘着の基本である。この点につ
いて、リガンドの上記関連部分は粘着タンパク質ＲＧＤ型領域である。しかし、
粘着に対する基本を形成する、他の単離された実質的優勢順位が低い分子の例が
存在するが、インテグリンとの上記リガンドの相互反応は、現在までのところ最
も重要であると信じられている。粘着に対する単離された他の基剤の具体例の中
には、非変性骨シアロタンパク質中の抗ＲＧＤ細胞粘着領域が多分包含される。
さらに造骨細胞は、コラーゲンに対する親和性、および軟骨性アドヘリンにより
仲介され容易化された固形基質に対する親和性を有するようにみえ、しかも軟骨
性アドヘリンはＲＧＤ配列を含まない。これらの例にも係わらず、上記のように
圧倒的な証拠によれば、造骨細胞と細胞外マトリックスとの間の接着に対するイ
ンテグリン型機構が支持されている。
【００３１】 一般的には糖タンパク質として記載され得るフイビロネクチンは、インテグリ
ン／フイブロネクチン間のかかわり合いにおいてリガンドとして働く。フイブロ
ネクチンには血漿型と細胞型の二つの型がある。血漿型フイブロネクチンは主と
して肝細胞由来であるが、内皮細胞およびマクロフアージからも生じ得る。細胞
型フイブロネクチンは特有の細胞から生じ、多様な形態で存在する。血漿型およ
び細胞型フイブロネクチンは異なるが、構造および性質は類似する。
【００３２】 フイブロネクチン分子の構造は一般的には非対象であると記載できる。長さは
幅の約４倍である。その完全な分子は約２２０ｋｄの類似または同一サブユニッ
トからなる２量体で、いずれの方向への典型的変化量は２０ｋｄである。このサ
ブユニットは二硫化物結合によりカルボキシル末端近くで共有結合している。非
対象で長いが、この完全分子は球形領域を有し柔軟である。上記のように、フイ
ブロネクチンは糖タンパク質であり、その高分子の約５％が複雑なオリゴ糖から
なり、この糖は鎖のアスパラギンアミノ酸残基に結合する。フイブロンクチンの
非グリコシル化またはタンパク質部分はタンパク分解酵素による劣化を受け易く
、この酵素はタンパク質のアミノ酸への加水分解を触媒する。
【００３３】 血漿型および細胞型フイブロネクチンは、上記のように、ある種の類似性質と
構造を有し、両者共に細胞の機能と活性に影響を及ぼす。これらの機能および活
性の中には：粘着、形態、細胞連絡、細胞骨格機構、移動、分化、腫瘍形成遺伝
子形質転換、および食細胞活動が包含される。フイブロネクチンの影響は多数で
重要であるが、この発明の目的に最も関係があるフイブロネクチンの性質は、フ
イブロネクチンに対する細胞粘着である。一層具体的には、細胞粘着に及ぼすフ
イブロネクチンの影響は骨組織および骨細胞に集中される。
【００３４】 骨細胞の”粘着”なる用語は、受容体（インテグリン）とリガンド（フイブロ
ネクチン）との単なる相互作用以上の意味合いを含むことを指摘するのは重要で
ある。骨への外傷例えば骨折部位では、極めて多数の造骨細胞が破損箇所表面に
形成されると信じられる。これらの新規形成細胞は、波または前線のように移動
し始め、この移動は、細胞移動に際して”ハンドル”として細胞が利用できる有
機質マトリックスならびにフイブロネクチンの細胞分泌速度に依存性がある。分
泌された有機質マトリックス（ＥＣＭ）は、骨破損箇所を満たし、この過程でマ
トリックスは移動造骨細胞で接種される。
【００３５】 一つの観点では本発明は、フイブロネクチン等のリガンドが結び付く添加マト
リックス好ましくは再吸収可能マトリックスを使用した、造骨細胞”合成”型マ
トリックスからなる初期代替物を提供する。この代替物は、造血細胞が割れ目中
に急速に移動することを可能ならしめ、各種部位でそれら自体を播種して多数の
波前線を開始させ、この波前線から、細胞から生ずる有機質マトリックスが発達
できる。したがって本発明は、より一層急速に形成するマトリックスまたは瞬間
的マトリックス（または骨格）により、造骨細胞によるＥＣＭ形成の速度制限工
程を有利に回避するが、この骨格中に造骨細胞が急速に移動して骨格の造骨細胞
仲介ＥＣＭ代替物の多数の中心部を発生させる。この結果、フイブロネクチンの
みの添加すなわち骨格なしでは、破損箇所への秩序ある細胞移動の目的は、少な
くとも効率よく遂行はできない。
【００３６】 造骨細胞の分化または特殊化により分泌されるフイブロネクチンは、骨形成に
おいて有意の役割演ずる。造骨細胞−有機質マトリックス関係におけるリガンド
としてのその役割以外にもフイブロネクチンは、造骨細胞の分化に責任がある遺
伝子に伴うｍ−ＲＮＡ発現を調節するように見える。分化は、特定の活動と機能
を実行する目的で未特殊化細胞が特殊化される工程である。特定細胞機能を制御
する場合のフイブロネクチンの調節的観点は、骨の改造、骨組織修復／置換、お
よび骨折治癒を開始するための、外傷部位への新規造骨細胞の急速な充満を、少
なくとも一部説明する。
【００３７】 造骨細胞−有機質マトリックス粘着で重要な役割を演ずる他の糖タンパク質は
ビトロネクチンである。ビトロネクチンは、ｐＨ範囲４．７５から５．２５の酸
性糖タンパク質であるが、塩基性アミノ酸の集団を有する。ビトロネクチンの分
量範囲は５０ｋｄから６６ｋｄであり、このものは、特にアテローム性動脈硬化
症障害のアレナにおける細胞外マトリックス発生と連合した類似構造の一群の高
分子量体群からなる。循環するビトロネクチンは一本鎖および二本鎖の２形態が
存在する。２本鎖は大きな６５ｋｄ鎖と小さな１０ｋｄ鎖からなり、これらは二
硫化物結合により互いに支持される。最近の研究によれば、ビトロネクチンは類
似的に関連した高分子体で相互に明瞭に識別できるが、しかし一般的には細胞外
マトリックスタンパク質として既知であり特徴付けされる。
【００３８】 ビトロネクチンは多官能糖タンパク質であり、粘着、細胞調節、および他の高
分子体の安定化に役立つ。その粘着性に関する限りは、上記糖タンパク質フイブ
ロネクチンに類似する。しかし、ビトロネクチンは、下記のように、全く異なっ
た明瞭に区別し得るユニークな特性を有し、フイブロネクチンとは別である。肝
臓から生じたビトロネクチンは、特に新規マトリックス合成時の細胞外マトリッ
クス形成期間に、離れた部位で析出する。肝臓が起源である以外にも、ビトロネ
クチンは骨細胞によっても局部的に合成され得るという証拠がある。ビトロネク
チンに関する大半の研究は、凝血過程を究明しようとする努力に端を発するが、
ビトロネクチンはまた、骨改造の有機質マトリックス中で重要な役割を演ずる。
他の粘着タンパク質同様に、ビトロネクチンはＲＧＤペプチド配列（Arg-Gly-As
p ）を含み、それをインテグリン受容体による認識可能リガンドにしている。こ
のようにビトロネクチンは、骨再生時の造骨細胞と有機質マトリックス間の粘着
を容易にするリガンドとして重要な役割を演ずる。ビトロネクチンは多くの重要
な性質を有するが、骨再生時の上記粘着ならびにそのタンパク質分解制御能力は
意義深い性質であり、かつ、骨改造工程の場合の特徴である。
【００３９】 骨組織の有機質マトリックスは劣化を受け易い。凝血塊のように骨中の有機質
マトリックスは永久的構造体ではない。事実、凝血塊の劣化と同一システムまた
は方法が骨の改造法でも操作可能にみえる。凝血塊溶解過程中には、プラスミと
呼称されるセリンプロテアーゼによるフイブリンのタンパク質分解が包含される
。通常条件下では、当然ながら望ましからぬタンパク質分解を阻止するために、
プラスミン濃度は極端に低い。他方、タンパク質分解事象が所望される場合があ
り、このような環境下ではそれが急速に起こり、この要望を満足するためにプラ
スミン濃度が高まる。この敏感で急速な応答制御機構は、プラスミンの不活性形
態であるプラスミノゲンがプラスミノゲン活性化因子によりプラスミンへと急速
に転化され得るプラスミノゲンの能力の結果である。プラスミノゲン活性化因子
は５個の特異的領域を有する７２ｋｄタンパク質である。プラスミノゲン活性化
因子の影響下にプラスミノゲンがプラスミンへと転化する機構は十分に立証され
ている。
【００４０】 プラスミノゲン活性化系のさらなる制御は、プラスミノゲン活性化因子阻害因
中に存在し、これには二つの等級がある。これら二つの等級は SERPIN （セリン
プロテアーゼ阻害因子）およびネキシン I (nexin I) である。 SERPIN 等級内
には２種の型の阻害因子があり、PAI-1 および PAI-2 である。PAI-1 は潜在形
態および活性形態の２形態で存在する。活性形態はビトロネクチンとの相互作用
により安定化され、潜在形態へと転化する。ビトロネクチンに結合している PAI
-1 は、このSERPIN の場合の主たる結合複合体であると信じられるが、必ずし
も他を排除するものではない。結果として、有機マトリックスと会合するビトロ
ネクチンは PAI-1 の保持、貯蔵および安定化に重要な役割を演ずる。事実、こ
のことは、組織および構造体に結合した PAI-1 の量と、これらの要素と会合し
たビトロネクチンの量との間の相関関係により支持される。この発明の好ましい
観点では、有機質マトリックスのタンパク質分解を低減させ得る能力を備えたビ
トロネクチン− PAI-1 複合体は、骨全量の正味の蓄積を支える。
【００４１】 したがって本発明に従えば、新規または再生した骨組織が生成され得る構造体
もしくは枠組みと、および、上記枠組みとの関連における、ある種の生物学的高
分子体の使用との組み合わせが提供される。通常、骨再生技法は、細胞外マトリ
ックス、その構造体および上記マトリックスの運搬を中心にするか、または、骨
再過程に関与する一連の生物学的高分子体のいずれかに中心が置かれる。この発
明は、これら二つの観点を組み合わせて、骨組織の効率良く有効な改造のための
系統ある統一体を提供する。
【００４２】 要約すると本発明における好ましい観点および実施態様は次のように記載でき
る： １． フイブロネクチンは造骨細胞および破骨細胞両方の粘着を容易化する。 ２． 造骨細胞は新規の骨を敷設し、破骨細胞は古い骨を再吸収するので、フイ
ブロネクチン単独を用いた系では正味のターンオーバー比率を増加させるだけで
ある。 ３． ビトロネクチンは PAI-1 を一層効率化する。 ４． PAI-1 はＥＣＭの劣化を阻害する。 ５． フイブロネクチンとビトロネクチンとを組み合わせると、新規骨の正味の
蓄積が生じる。
【００４３】 このように、本発明ではフイブロネクチン等の生活性（または生物学的活性）
分子を固定化し、骨形成性細胞（造骨細胞）を３次元枠組み中へと案内して新規
骨が形成され得るようにする。ビトロネクチンの固定化により、ECM のタンパク
質分解阻害によりビトロネクンが放出されると、骨の吸収が阻止される。結果的
にビトロネクチンの固定化は阻害特質実施のための、その持続性放出にもつなが
る。
【００４４】 したがって本発明によれば、新規骨形成用の骨格形態における枠組みまたは構
造体、および少なくとも一つ、好ましくは二つの生活性分子の固定化が提供され
る。フイブロネクチン等の一つの生活性分子は、造骨細胞に対する”誘因因子”
として役立ち、一方、ビトロネクチン等の他の生活性分子は非細胞部位に作用す
る目的で放出される。制御目的は、特異的生活性分子の意識的選択により遂行で
き、かつ、骨のターンオーバーの平衡は、所望方向および結果へと歪曲される。
【００４５】 この発明は、コラーゲン等の天然型成分、架橋コラーゲン等の半合成型成分、
または、再吸収性もしくは非再吸収性いずれかの合成型ポリマーまたはコポリマ
ーを利用するが、これらが適当な生物学的分子と共有結合して生成した複合体が
、細胞の接着、浸透および移動を容易化し、かつ移植部位における細胞活性、酵
素活性もしくは一般生物学的活性を調節し得る。
【００４６】 この発明は、骨組織の置換、構造変更および復元に対する特徴と接近法を組み
合わせる。本発明は、例えば新規および修飾した架橋化、一般的に組織および特
殊的に骨組織を修復するためのマトリックスおよび骨格、ならびに接着および成
長促進タンパク質を利用する。骨組織修復のための骨格と細胞外マトリックスタ
ンパク質とが併用され、これにより骨組織動力学の完全なる理解を通じた骨組織
改造への完全もしくは全体的接近法が提供される。
【００４７】 骨組織動力学は、造骨細胞と破骨細胞との間の見掛けの二項対立関係を呼びか
ける。疾病状態が見られない場合に骨形成および骨再吸収を達成する細胞間均衡
の結果、形成中の新規骨と除去中の既存骨との間に動的平衡が生ずる。この発明
は、望ましい新規骨形成に有利なように上記平衡を調節し湾曲させると、造骨細
胞活性が増進し増幅することを前提にするのみならず、また、骨組織最適再生を
確保する目的で上記平衡過程の破骨細胞成分も考慮に入れる。骨折、復元、また
は骨欠損の結果生じる骨組織治癒の容易化は、骨再吸収の同時的低減を伴った骨
形成増加の正味の結果である。これは、造骨細胞活性、破骨細胞活性の阻害、ま
たは両者を刺激することにより成就される。この発明は骨組織修復を容易化する
手段として破骨細胞活性の調節を採用し、外傷または疾病を通じて必要になった
骨再生期の骨再吸収を制御および／または低減させる。
【００４８】 破骨細胞活性の衝撃制御および／または低減は、骨折または復元手術の際に起
こる骨組織の機械的処置等の外傷的事象後の造骨細胞活性に係わる一連の事象の
見地から、有効な骨再生には必要である。骨組織に対する外傷的事象の直接的結
果として、造骨細胞活性は自然に高揚する。その結果、外傷に呼応して、上記平
衡は新規骨形成に有利なように自然に湾曲される。造骨細胞活性および効果は、
破骨細胞の調節による骨再吸収工程の阻害および遅延化により増進される。
【００４９】 この発明のさらなる観点によれば、造骨細胞活性および破骨細胞活性を同時に
両方調節するシステムと方法が提供される。このシステムと方法は、糖タンパク
質フイブロネクチンおよび／またはビトロネクチンを採用し、両者は細胞粘着性
を示し、かつ、生分解生再吸収性成分に共有結合で固定されている。有利なこと
に、これらの粘着性糖タンパク質は、骨格が取り去られるまではその場に確保さ
れ、その場に残るはずである。便利なことに、これらは短時間に除去される単な
る添加物ではない。添加された粘着性糖タンパク質の有効性は、骨格の溶解速度
または消失速度の関数である。したがって、合成骨格の重合度を適切に選択して
、共有結合で固定されたフイブロネクチンおよびビトロネクチンに対する差別的
消失速度が達成できるようにする。かくして例えば、一層長期間継続せしめ得る
性質を合成骨格に付与するように注意深く合成骨格を選択すれば、フイブロネク
チンおよびビトロネクチン粘着性が一層長期間骨再生部位中に留まるはずである
。一方で、これが細胞外マトリックスの創造および留保を容易化し、無機骨組織
のヒドロキシアパタイトおよび他の必須成分を形成するミネラルの適切な析出に
より、マトリックス上に骨の無機質部分が成長する。
【００５０】 ビトロネクチンは伝統的には細胞粘着タンパク質であると考えられているが、
その細胞および細胞外調節機能の観点から、本発明との関連内で特に有用な応用
面を有する。したがって、本発明のさらなる観点中には、骨組織再生におけるビ
トロネクチンの使用が包含され、しかもビトロネクチンは細胞外マトリックスの
発達を容易化する細胞粘着性、ならびに細胞および細胞外調節機能を有している
。
【００５１】 ビトロネクチン糖タンパク質の非粘着性または細胞調節機能に関して、この種
の最も重要な性質は、細胞外マトリックスのタンパク質分解を阻害するビトロネ
ックチンの能力である。本発明においてビトロネクチンは、プラスミノゲン活性
化因子阻害因子（PAI ）と有利に相互反応し、これを安定化（すなわち活性形態
から不活性形態への転化）し、かつ、それが細胞外マトリックスのプラスミノゲ
ン型劣化を阻害できるようにする。上記プラスミノゲン活性化因子阻害因子は寿
命が短いようである。プラスミノゲン活性化因子阻害因子の供給を維持する機能
を持続し得るに十分量のビトロネクチンの存在を確保するには、共有結合で結び
付いたビトリネクチンを分子量の異なる一群の合成ポリマーに化学的に結合させ
、この合成ポリマー骨格が異なった速度で溶解する際に、プラスミノゲン活性化
因子阻害因子の安定化のために提供し得るビトロネクチンを休み無く供給させる
ことである。このように、プラスミノゲン活性化因子阻害因子が貯蔵され、プラ
スミノゲンのプラスミンへの転化をプラスミノゲン活性化因子が阻害する目的の
放出に備えることができる。プラスミンはフイブリンのタンパク質分解で生じ、
したがって、創られつつある発達性細胞外マトリックスの劣化に向けて寄与し、
しかも有効な骨再生に対し負の衝撃を与える観点から、このことは望ましい結果
である。ビトロネクチンの使用は、単にその粘着性のためのみでなく、またその
プラスミノゲン活性化因子阻害因子の安定化およびこれの提供能力のために、骨
再生における強力な武器になる。
【００５２】 フイブロネクチン同様にビトロネクチンは、造骨細胞のインテグリン受容体形
成性部分と有機質マトリックスとの間で伸張するリガンドとして作用する。プラ
スミノゲン活性化因子阻害因子安定化剤としてのその機能において、ビトロネク
チンもまた合成ポリマー骨格に化学関係で共有結合できる。さらに、このビトロ
ネクチンは、各種分子量の、この種合成ポリマー骨格の多数と結合でき、しかも
異種合成ポリマー骨格が異なった速度で溶解するように設計できる。このように
、合成ポリマー骨格の長期に亙る絶え間ない溶解は、プラスミノゲン活性化因子
阻害因子の安定化目的で利用し得る、ビトロネクチンの安定した放出効果を有す
る。プラスミノゲン活性化因子阻害因子の安定化および利用可能性は、結局のと
ころタンパク質分解酵素プラスミンの加水分解活性または触媒活性の制御により
細胞外マトリックスを保護する。細胞外マトリックスの保存は、骨組織の無機ミ
ネラル化成分がその上に形成されるのに必要な機会を提供し、骨再生促進に重要
な役割を演ずる。
【００５３】 生物学的ポリマーの再吸収性マトリックスへの共有結合は本発明において重要
な観点である。この種の共有結合は、in vivo における宿主自体の細胞による細
胞浸潤を可能にし、骨格消失に伴う組織置換、構造変更または復元を支援する利
点がある。このように骨格は、骨再生工程を開始ために宿主自体の細胞により使
用される初期基質または基剤であるのみならず、骨再生に大きな役割を演じて骨
格退化につれて放出される高分子体を固定する。ビトロネクチン糖タンパク質に
関する上記記載は、再吸収性マトリックスへこれら生物学的高分子体を共有結合
させる場合の有利な効果の好例である。
【００５４】 生物学的高分子体の再吸収性マトリックスへの共有結合は、他の有益な効果を
有する。第１に、選択したこの種の型のマトリックス、または骨格形成のために
組み合わされたマトリックスのこの種の型は、再吸収または溶解速度を制御もし
くは調節する態様で所定基準に従って選択し得る。加えて、このマトリックスは
異なった細胞型への特異的影響を有することが知られる細胞調節遺伝子を包含す
るように構築し得る。したがって最後に、修復過程における造骨細胞と破骨細胞
との間の均衡は骨再生工程に最適な影響を及ぼす態様で調節と制御ができる。
【００５５】 （好ましい実施態様の詳細な記載） 一実施態様における本発明中には、骨格に用いるマトリックスポリマーおよび
上記マトリックスポリマー骨格に結合する一つまたは二つ以上の生物学的活性分
子が包含される。
【００５６】 図１は骨組織の一般的組成を示す表である。上記のように骨は、骨の大半を形
成する所謂無機ミネラル成分、および小部分であるが極めて高度に官能的な有機
質成分である二つの必須成分を有する。骨のミネラル部分は主としてヒドロキシ
アパタイトすなわちカルシウムとリン酸イオンとの複合結晶性形態からなる。形
態的には結晶性の低い他の成分があり、これらは骨に無定形外観を与える傾向が
ある。これらのミネラル成分中には、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、お
よび他の小量のカチオンが包含される。骨の有機質部分は主として三つの区分に
分類でき、すなわち有機質９０−９５％からなるコラーゲン部分、残部５−１０
からなる”基剤”および非コラーゲン部分である。この基剤は、細胞外流体、お
よび、ポリペプチド主鎖に多数のヘテロ多糖側鎖で共有結合した高分子量ポリア
ニオン物質であるプロテオグリカンを主成分とする。有機成分中の非コラーゲン
タンパク質は、骨構成ならびに粘着および調整機能に対する再生過程で極めて重
要な役割を演ずる。この非コラーゲンタンパク質の中には、フイブロネクチン、
オステオポンチン、オステオカルシン、オステオネクチン、トロンボスポンジン
および他の目立たないタンパク質が包含される。これらのタンパク質もまた細胞
内および細胞間連絡に重要な役割を演ずる。
【００５７】 上記骨格は天然型ポリマーまたは合成型ポリマーから構成し得る。天然型ポリ
マはコラーゲン、ヒアルロン酸、ヘパリン、プロテオグリカン、糖タンパク質お
よびクリコ多糖であってもよい。本発明において使用される他の天然型骨格ポリ
マーには、脱ミネラル骨、架橋および誘導化天然型ポリマーおよびプロテオグリ
カンを含む材料が包含される。
【００５８】 合成型骨格ポリマーに関しては、これらは再吸収性であるか、または程度は低
いが再吸収性のポリマーである。再吸収性ポリマーには、次のモノマーまたはそ
れらの組み合わせを用いたポリエステル、ポリアミド、ホモおよびヘテロポリマ
ーが包含される：グリコール酸、乳酸、ε−カプロラクトン、またはエステルも
しくはアミドを形成し得る一つまたは二つ以上の追加官能基を含む、モノカルボ
ン酸、ジカルボン酸等を包含する任意の有機カルボン酸。ヘテロポリマーでは、
少なくとも一つのモノマーはエステルまたはアミド基形成性官能基を含むのが有
利であり、他のモノマーはこの官能基を有する必要はない。
【００５９】 再吸収性の低い合成型ポリマーで骨格構築に使用し得るものには次が包含され
る：ポリ無水物、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール
、ポリメチルメタアクリレートおよびポリホスフアゼン。
【００６０】 マトリックスポリマー骨格に結合する生物学的活性分子に関しては、これらは
広範な活性分子から選択できる。有用な生物学的活性分子には、次が包含される
： プロテオグリカン； フイブロネクチンおよびフイブロネクチン断片； ビトロネクチンおよびビトロネクチン断片； コラーゲンおよびコラーゲン結合断片； ヘパリンおよびヘパリン結合断片； セレクチンおよびセレクチン結合断片； 細胞粘着を促進化するタンパク質およびペプチド（環状型を含め）： ＲＧＤ型（Arg-Gly-Asp ）およびＲＧＤＳ型 （Arg-Gly-Asp-Ser ）例えばＲＧＤＣ（Arg-Gly-Asp-Cys ）、ＲＧＤＶ （Arg-Gly-Asp-Val ）、ＲＧＥＳ（Arg-Gly-Glu-Ser ）、ＧＲＧＤＳ （Gly-Arg-Gly-Asp-Ser)、ＧＲＡＤＳＰ（Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro ）、 ＫＧＤＳ（Lys-Gly-Asp-Ser)、ＧＲＧＤＳＰ（Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro ）、 ＧＲＧＤＴＰ（Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro)、 ＧＲＧＥＳ （Gly-Arg-Gly-Glu-Ser ）、ＧＲＧＤＳＰＣ （Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)、 ＧＲＧＥＳＰ （Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)、 ＳＤＧＲ（Ser-Asp-Gly-Arg ）、ＹＲＧＤＳ （Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser ）、ＧＱＱＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ （Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val ）、ＧＰＲ
（Gly-Pro-Arg)等: ＧＨＫ型（Gly-His-Lys ）等； ＹＩＧＳＲ型（Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg); ＰＤＳＧＲ（Pro-Asp-Ser-Gly-Ar
g ）；ＣＤＰＧＹＩＧＳＲ（Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg); ラミニンまたはラミニン断片等； ＬＣＦＲ型（Leu-Cys-Phe-Arg ）等； ＥＩＬ型例えばＥＩＬＤＶ（Glu-Ile-Leu-Asp-Val)、 ＥＩＬＤＶＰＳＴ （Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr)、ＥＩＬＥＶＰＳＴ （Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr)等； ＬＤＶ型ＬＤＶＰＳ（Leu-Asp-Val-Pro-Ser)、 ＬＤＶ−ＮＨ2 （Leu-Asp-Val-NH2 ）； アミノ酸のＲＧＤ、ＲＧＤＳ、ＧＨＫ、ＬＣＦＲまたはＹＩＧＳＲ配列を
含む合成型ペプチド； オステオネクチンおよびＳＰＡＲＣ（酸性でシステインに富む分泌タンパ
ク質）； オステオポンチン； コラーゲン、Ｉ型およびＩＩ型； von Willebrand 因子（細胞の構造体への粘着を促進する糖タンパク質。
細胞に結合する能力を有し、従って造骨細胞の細胞表面レセプターのリガンドで
ありうる）； 骨シアロタンパク質； トロンボスポンジン； オステオカルシン； サイトモジュリン； 骨形態形成タンパク質（BMP ）； テナシン； 繊維素溶解阻害因子； 成長因子例えば血小板由来成長因子（PDGF）、インスリ様成長因子（IGF
）；および 細胞表面成分に対する抗体例えばβ−１；インテグリン抗体； プラスミノゲン活性化因子阻害因子（PAI)； プロテアーゼ阻害因子；および メタロプロテアーゼ阻害因子。 （上記において、一般的記号は下記の通りである：R = Arg、G = Gly 、 D = A
sp、 S = Ser、 C = Cys、 V = Val、 E = Glu、 A = Ala、 P = Pro、 K = Lys
、 T = Thr、 Y = Tyr、 Q = Gln、 H = His 、L = Leu、 I = Ileおよび F = P
he）
【００６１】 ”スペーサー”または結合性分子を使用することも有利であり、この種の結合
性分子の例中には、ホモ二官能性もしくはヘテロ二官能性架橋剤、またはポリエ
トキシレート、ポリエチレングリコール、ポリソルビタール、または他の適当な
分子等の高分子型スペーサーが包含される。好ましくは上記スペーサーは、生活
性分子例えばフイブロネクチンをマトリックスから取り出す一方で、依然として
マトリックスの一部として生活性分子を保持および維持する。かくすると、細胞
がマトリックス構造からの立体障害なしに、または顕著に低減された障害をもっ
て細胞が生活性分子と相互反応し得るようになる。またスペーサーは、３次元的
（緯度、経度および高度）生活性分子の運動自由度も容易化する。運動は、上記
スペーサーの長さに等しい、マトリックス表面からの一定距離を隔てて創られた
表面に平行な平面内にある。スペーサーを有することの他の利点は、スペーサー
の化学構造すなわち二重結合の有無に応じて、スペーサーが生活性分子に対する
回転自由度を提供し得る。
【００６２】 上記の合成型再吸収性ポリマー骨格は、有利なことに、骨再生の観点において
一層有効な、ある種の特性と性質とを有する。純グリコリド、純ラクチドまたは
ε−カプロラクタム、またはモノマーの２量および３量体モルフラクションのい
ずれかが有利に使用され、これらは例えば Birmingham Polymers, Inc., of Bir
mingham, Alabama から市販される。これらの材料または他のヒドロキシエステ
ルの調製は、遊離アルコールまたはカルボキシル基のいずれかを有する生成物を
生じさせる態様で行われる。本発明の一つの観点では、二つの重要な変数に対す
る重合度または重合程度の制御が重要である。これらは一方で、溶解性または分
解性であり、他方では、遊離官能基の比率である。
【００６３】 合成型骨格の劣化時間線は、一層低級分子量のポリマーを用いると一層速い。
最終２量または３量体ポリマー産物中のモノマーの比率も、再吸収性に影響する
。加えて、分子量が低い程、ポリマーの全量当たり提供され得る遊離官能基が多
い。このことは、フイブロネクチンおよびビトロネクインが結合する多数の部位
に影響するので意義深い。このように合成型ポリマーの分子量を制御すると、 i
n vivo における再吸収が制御されると同時に、骨格に付着し得る生物学的活性
分子の量も有効に制御できる。
【００６４】 有機質マトリックスの略図を示す図２について説明する。図２では、有機質マ
トリックス１０はその上に生物学的活性分子に対する多数の結合部位１２を有す
る。リガンドの一例である生物学的活性分子フイブロネクチン１４が結合部位１
２に結合する。この生物学的活性分子は造骨細胞骨細胞１８の細胞表面受容体１
６に結合し、これにより有機質マトリックス１０以内の造骨細胞分子に対する”
粘着”性または付着性を提供する。
【００６５】 図３を参照するに、プラスミンおよびその活性化因子、阻害因子、および不活
性形態の略図が示される。プラスミンはフイブリン物質を攻撃し溶解する活性酵
素である。プラスミノゲンはプラスミンの不活性形態である。このように、プラ
スミノゲン活性化因子の存在下にプラスミノゲンはその不活性形態からプラスミ
ン活性形態へと変化する。骨再生期間中は、有機マトリックス創生およびその成
長の機会を可能な限り多く提供する目的で、再生部位におけるプラスミンの量を
低減して、骨の有機物質に対する基礎を形成させることが望ましい。この目的に
は、その不活性形態プラスミノゲンからのプラスミンの形成を阻止するの十分量
の安定化および／または非安定化プラスミノゲン活性化因子を有することが望ま
しい。図３にみられるように、プラスミノゲン活性化因子阻害因子はプラスミノ
ゲンからのプラスミンの形成を防止する。上記および図３に示すように、プラス
ミノゲン活性化因子阻害因子に結合し、かつ、劣化有機質マトリックスからビト
ロネクチンが放出されるにつれて上記阻害因子を放出するビトロネクチンの能力
が、骨再生過程の助けになる。
【００６６】 本発明の応用を示す各種の例示を次に示す。これらの例示は説明目的であって
本発明の範囲の制限を意図するものではない。
【００６７】 次の実施例は二つの群に細分でき、第１は生物学的分子および骨格の合成に関
し、第２群の実施例は本発明の in vivo における応用に関する。
【００６８】 （例） Ａ．成分の合成 実施例１ 再吸収性合成ポリマーの修飾 各種のモノマーモル％組成および分子量を有するカルボキシル末端ポリエステ
ル、例えばポリ（Ｌ−乳酸）、ポリグリコール酸、ポリラクチン、ポリ（ＤＬ−
乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−乳酸／カプロ
ラクトン）、ポリ（グリコール酸／カプロラクトン）等を、Williams ら（1981
）の修飾方法を採用し遊離カルボキシル基を利用して誘導化した。この方法では
、１−エチル−３−［−３ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド（ＥＤＣ
）が連結剤として機能する。上記合成型再吸収性ポリマーのＥＤＣ−活性化カル
ボキシル基を、生物学的活性ポリペプチドおよびポリペプチド断片と会合した遊
離アミン基に連結させた [Williams, A. および Ibrahim, E.A. "A Mechanism
Involving Cyclc Tautomers for the Reaction with Nucleophiles of the Wate
r-Soluble Peptide Coupling Agnt 1-エチル-3-[-3- ジメチルアミノプロピル］
- カルボジイミド化（EDC ）" 、J. Am. Chem. Soc. 103, 7090-7095 (1981) ]
。
【００６９】 上記修飾法の代わりとして、上記合成型再吸収性ポリマー上のカルボキシル基
を、還元反応によりアルデヒド基に還元する。次いで合成型再吸収性ポリマー上
のアルデヒド基を Schiff 基反応を利用して生物学的活性ペプチド上の遊離アミ
ノ基と反応させる。
【００７０】実施例２ 生物学的活性ペプチドの修飾 実施例１に記載の方法に類似の方法と一般的接近法とを併用して、生物学的活
性ペプチドを修飾し、合成型再吸収性ポリマーに結合させる。
【００７１】実施例３ 合成型再吸収性ポリマーおよび生物学的活性ペプチド両方の修飾 ある種の環境下では、上記実施例２に記載の誘導化に先立ち合成型再吸収性ポ
リマーおよび生物学的活性ペプチド両方の修飾を行うのが有利である。誘導化工
程に先立って合成型再吸収性ポリマーおよび生物学的活性ペプチド両方を修飾す
るか否かは、通常、生物学的活性ポリペプチドの基本的物性および構造に依存す
る。いずれにしても、ポリマーおよび活性ペプチド両方が修飾される場合は、通
常、実施例１および２に記載の修飾法等の接近法が使用される。
【００７２】実施例４ いずれかの事前修飾なしの場合の、生物学的活性ペプチドを用いた合成型再吸
収性ポリマーの誘導化 生物学的活性ポリペプチド中のセリンまたはヒドロキシプロリンアミノ酸残基
の遊離ヒドロキシル基を、合成型再吸収性ポリマーの遊離カボキシル基に直接エ
ステル化して誘導化ポリマー／ペプチド複合体を形成できる。
【００７３】実施例５ 遊離ヒドロキシル基を伴う合成型再吸収性ポリマーの使用 実施例１から４で使用した方法および工程を用いてポリマー／ペプチド複合体
を形成させる。しかし、この場合の出発高分子材料は遊離カルボキシル基ではな
く、寧ろヒドロキシル基を伴う材料である。
【００７４】実施例６ 合成再吸収性ポリマーおよび生物学的活性ペプチド間に結合鎖または”スペー
サー”分子を使用 この例では、ブリッジもしくは結合鎖または”スペーサー”を、誘導化工程に
先立ち、合成型再吸収性ポリマーまたは生物学的活性ペプチドのいずれかに結合
させる。この工程では、生物学的活性ペプチドを、少なくとも二官能性分子を用
いて間接的に合成型再吸収性ポリマーに結合する。この二官能性分子は、生物学
的活性ペプチドに結合されるべき上記”スペーサー”分子の他の官能基と共に、
合成型再吸収性ポリマーに結合されるべき一つの官能基を有する。
【００７５】 上記例示は再吸収性ポリマー、生物学的活性ペプチド、または両方の合成に係
わる。次の記載は上記合成法に準拠した in vivo における応用を述べる。
【００７６】実施例７ 合成型再吸収性ポリマー／生物学的活性ペプチド複合体組成物 誘導化反応後、適宜清掃してから、上記ポリマー／ペプチド複合体を骨組織表
面に移植もしくは植え込み、または骨組織の破損箇所もしくは腐食箇所に注射す
る。
【００７７】実施例８ 新規骨合成刺激のための組成物 合成型再吸収性マトリックスを生物学的活性分子で誘導化する。この分子は造
骨細胞骨細胞の数および活性を増進させる。これらの生物学的活性分子は、実施
例１から６に記載のように、適切なポリマーに結合した一つまたは二つ以上の次
の分子を含む：フイブロネクチン、フイブロネクチン断片、コラーゲン、コラー
ゲン結合断片、ヘパリン、ヘパリン結合断片、セレクチン、セレクチン結合断片
、細胞粘着を容易化するタンパク質およびペプチドならびに細胞面成分への抗体
。
【００７８】 この組成物は、通常、例えば復元、手術、欠損部修復デバイスの移植、切断骨
断片の置換、および、この種の他の復元等、骨の改造が望まれる場合に採用され
る。
【００７９】実施例９ 骨吸収および骨損失防止用組成物 直接または破骨細胞無効化のいずれかにより骨の細胞外マトリックスの腐食ま
たは溶解を阻害する生物学的活性分子を用いて、合成型再吸収性マトリックスを
誘導化する。実施例１から６に記載のようなマトリックスに結合したこれらの生
物学的分子中には一つまたは二つ以上の次の分子が包含される：ビトロネクチン
、プラスミノゲン活性化因子／阻害因子、メタロプロテアーゼ阻害因子または他
のプロテアーゼ阻害因子。
【００８０】 この実施例に記載の上記組成物は、通常、歯周病、広い破損箇所の修復、およ
び他の情況等の条件下または情況下での骨吸収過剰に対処するのに使用する。
【００８１】実施例１０ 骨折および骨の亀裂の修復時間短縮用組成物 破損箇所の造骨細胞骨細胞の数と活性の両方を増加させる生物学的活性分子を
用いて、合成型再吸収性マトリックス第１試料を誘導化する。上記生物学的活性
分子の中には、実施例８記載の分子が包含される。直接または破骨細胞無効化に
いずれかにより骨の細胞外マトリックスの腐食または溶解を阻害する生物学的活
性分子を用いて、合成型再吸収性マトリックスの第２試料を誘導化する。この種
の組成物は実施例９に記載がある。新規骨合成を刺激する組成物を、骨再吸収お
よび骨損失を阻害するさらなる組成物と併用することにより、骨折および多少の
骨亀裂の治癒時間が低減できる。
【００８２】 この実施例における誘導化合成型再吸収性マトリックスは、所望の治癒時間を
達成する目的で、各種比率の組み合わせが可能である。さらに、治癒速度調整は
、同一部位で同時に作用する各種生物学的活性分子の選択により制御し得る。加
えて、合成型再吸収性ポリマーの分子量を適当に選択すれば、治癒時間の追加的
制御が達成できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 骨組織を構成する各種成分の幾つかを略図的に示す樹系チャートである。
【図２】 有機質マトリックスを略図化した表示である。
【図３】 プラスミンの活性化因子および阻害因子の関連を示すダイヤグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C081 AB04 BA12 CA081 CA091 CA161 CA181 CA211 CA231 CC01 CD011 CD061 CD081 CD111 CD112 CD121 CD172 CD18 CD28

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次を含む骨組織復元システム： 骨格、および骨形成の増進の促進のために骨格に付着させた生物学的活性分子を
    含む第１成分； 骨再吸収の低減の促進のための第２成分。
  2. 【請求項２】 生物学的活性分子を有する骨格が、ポリマー骨格である、請求項１に記載のシ
    ステム。
  3. 【請求項３】 ポリマー骨格が天然型骨格であり、かつ、天然型骨格が次からなる群から選択
    されたポリマーを含む請求項２に記載のシステム：コラーゲン、ヒアルロン酸、
    ヘパリン、プロテオグリカン、糖タンパク質、リポ多糖、脱ミネラル骨、架橋天
    然型ポリマー、誘導化天然型ポリマー、プロテオグリカン含有材料、コンドロイ
    チン硫酸および上記の組み合わせ。
  4. 【請求項４】 ポリマー骨格が合成型骨格である、請求項２に記載のシステム。
  5. 【請求項５】 合成型ポリマー骨格が再吸収性であり、かつ、合成型ポリマー骨格が次からな
    る群から選択される、請求項４に記載のシステム：ポリエステル、ポリアミド、
    次のモノマー単位およびそれらの組み合わせを用いたホモポリマーおよびヘテロ
    ポリマー：グリコール酸、乳酸、ε−カプロラクトン、有機モノカルボン酸およ
    びジカルボン酸を包含するカルボン酸、ならびに上記の組み合わせ。
  6. 【請求項６】 再吸収性合成型骨格ポリマーが、エステルまたはアミドを形成するための一つ
    または二つ以上の追加的官能基を含む、請求項５に記載のシステム。
  7. 【請求項７】 ヘテロポリマーが、エステルまたはアミドを形成し得る官能基を有する少なく
    とも一つのモノマーを含み、ヘテロポリマー中の残部モノマーが上記官能基を含
    まない、請求項６に記載のシステム。
  8. 【請求項８】 合成型ポリマー骨格の再吸収性が一層低く、かつ、合成型ポリマー骨格が次か
    らなる群から選択される、請求項４に記載のシステム：ポリ無水物、ポリウレタ
    ン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレート
    、ポリホスフアジン、およびこれらの組み合わせ。
  9. 【請求項９】 生物学的活性分子が、フイブロネクチンおよびフイブロネクチン断片からなる
    群から選択されたタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
  10. 【請求項１０】 生物学的活性分子が、ビトロネクチンおよびビトロネクチン断片からなる群か
    ら選択されたタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
  11. 【請求項１１】 生物学的活性分子が、プロテオグリカンおよびプロテオグリカン断片からなる
    群から選択されたタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
  12. 【請求項１２】 生物学的活性分子が、コラーゲンおよびコラーゲン結合断片からなる群から選
    択されたタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
  13. 【請求項１３】 生物学的活性分子が、セレクチン、セレクチン結合断片、細胞粘着を促進する
    タンパク質およびペプチド、プラスミノゲン活性化因子阻害因子、プロテアーゼ
    阻害因子およびメタロプロテアーゼ阻害因子からなる群から選択されたタンパク
    質である、請求項１に記載のシステム。
  14. 【請求項１４】 細胞粘着を促進するタンパク質およびペプチドが、次からなる群の一つまたは
    二つ以上から選択される、請求項１３に記載のシステム： ＲＧＤ型（Arg-Gly-Asp ）およびＲＧＤＳ型 （Arg-Gly-Asp-Ser ）、ＲＧＤＣ（Arg-Gly-Asp-Cys ）、ＲＧＤＶ （Arg-Gly-Asp-Val ）、ＲＧＥＳ（Arg-Gly-Glu-Ser ）、ＧＲＧＤＳ （Gly-Arg-Gly-Asp-Ser)、ＧＲＡＤＳＰ（Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro ）、 ＫＧＤＳ（Lys-Gly-Asp-Ser)、ＧＲＧＤＳＰ（Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro ）、 ＧＲＧＤＴＰ（Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro)、 ＧＲＧＥＳ （Gly-Arg-Gly-Glu-Ser ）、ＧＲＧＤＳＰＣ （Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)、 ＧＲＧＥＳＰ （Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)、 ＳＤＧＲ（Ser-Asp-Gly-Arg ）、ＹＲＧＤＳ （Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser ）、ＧＱＱＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ （Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys- Gln-Ala-Gly-Asp-Val ）、ＧＰＲ（Gly-Pro-Arg): ＧＨＫ型（Gly-His-Lys ）； ＹＩＧＳＲ型（Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg); ＰＤＳＧＲ（Pro-Asp-Ser-Gly-Ar
    g ）；ＣＤＰＧＹＩＧＳＲ（Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg); ラミニンまたはラミニン断片； ＬＣＦＲ型（Leu-Cys-Phe-Arg ）； ＥＩＬ型例えばＥＩＬＤＶ（Glu-Ile-Leu-Asp-Val)、 ＥＩＬＤＶＰＳＴ （Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr)、ＥＩＬＥＶＰＳＴ （Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr)； ＬＤＶ型ＬＤＶＰＳ（Leu-Asp-Val-Pro-Ser)、 ＬＤＶ−ＮＨ2 （Leu-Asp-Val-NH2 ）； アミノ酸のＲＧＤ、ＲＧＤＳ、ＧＨＫ、ＬＣＦＲ、またはＹＩＧＳＲ配列
    を含む合成型ペプチド； オステオネクチンおょびＳＰＡＲＣ（酸性でシステインに富む分泌タンパ
    ク質）； オステオポンチン； コラーゲン、Ｉ型およびＩＩ型； von Willebrand 因子； 骨シアロタンパク質； トロンボスポンジン； オステオカルシン； サイトモジュリン； 骨形態形成タンパク質（BMP ）； テナシン； 繊維素溶解阻害因子； 成長因子、血小板由来成長因子（PDGF）、インスリ様成長因子（IGF ）；
    および 細胞表面成分に対する抗体、β−１；インテグリン抗体。
  15. 【請求項１５】 骨格と生物学的活性分子の間に、スペーサー分子をさらに含む、請求項１に記
    載のシステム。
  16. 【請求項１６】 スペーサー分子が、ホモ二官能またはヘテロ二官能架橋剤から選択される、請
    求項１５に記載のシステム。
  17. 【請求項１７】 スペーサー分子が、ポリマー型スペーサーを含む、請求項１５に記載のシステ
    ム。
  18. 【請求項１８】 ポリマー型スペーサーが、ポリエトキシレート、ポリエチレングリコール、ポ
    リソルビトール、およびこれらの組み合わせからなる群か選択される、請求項１
    ７に記載のシステム。
  19. 【請求項１９】 第２成分が、一種または二種以上の生物学的活性タンパク質に結合したポリマ
    ー骨格を含み、上記生物学的活性タンパク質が，ビトロネクチン、プラスミノゲ
    ン活性化因子阻害因子、メタロプロテアーゼ阻害因子、プロテアーゼ阻害因子、
    およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のシステ
    ム。
  20. 【請求項２０】 生物学的活性タンパク質が、造骨細胞に付着した受容体タンパク質に結合する
    ように特に適応されてなる、請求項１９に記載のシステム。
  21. 【請求項２１】 受容体タンパク質がインテグリンである、請求項２０に記載のシステム。
  22. 【請求項２２】 次の工程を含む骨組織復元法： 骨格と、骨形成の増大の促進目的で骨格に付着した生物学的活性分子とを含む第
    １成分の形成； 骨再吸収の低減の促進目的の第２成分の形成； 骨再生部位に配置するための第１および第２成分の組み合わせ。
  23. 【請求項２３】 次を含む骨組織治療用組成物： 骨格形成用マトリックス； 上記マトリックスに付着した、かつ骨組織治療部位で提供される造骨細胞への粘
    着に適合した生物学的活性粘着性分子。
  24. 【請求項２４】 生物学的活性粘着性分子がビトロネクチンであり、骨格形成マトリックスが生
    物分解性または再吸収性成分を含み、かつ、ビトロネクチンが生物分解性成分に
    共有結合で固定されてなる、請求項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 生物学的活性粘着性分子がフイブロネクチンであり、骨格形成マトリックスが
    生物分解性または再吸収性成分を含み、かつ、フイブロネクチンが生物分解性成
    分に共有結合で固定されなる、請求項２３に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 マトリックスが有機質ポリマーであり、ポリマー骨格が、その重合の関数であ
    る差別的消失速度を有する、請求項２３に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 マトリックスが有機質ポリマーであり、ポリマー有機質マトリックスの分子量
    が、有機質マトリックスの劣化時間を調節する目的で選択されてなる、請求項２
    ３に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 骨組織中の細胞外マトリックスのタンパク質分解を阻害するための組成物であ
    って、次を含む組成物： 骨格を形成する生物分解性マトリックス； マトリックスの劣化につれてマトリックスから放出される目的でマトリックスに
    固定されたビトロネクチン。
  29. 【請求項２９】 プラスミノゲン活性化因子阻害因子、メタロプロテアーゼ阻害因子、プロテア
    ーゼ阻害因子およびこれらの組み合わせからなる群から選択された一つまたは二
    つ以上が、上記マトリックスに接着されてなる、請求項２８に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 次の工程を含む骨組織治療方法： 所定劣化速度を有する生物分解性有機質マトリックスを形成し； 上記マトリックスにビトロネクチンタンパク質を固定し、それにより上記マトリ
    ックスからビトロネクチンを制御された態様で有機質マトリックスの劣化速度に
    従って放出させる工程。
  31. 【請求項３１】 マトリックスからの放出ビトロネクチンをプラスミノゲン活性化因子阻害因子
    に結合させ、プラスミノゲン活性化因子阻害因子を有機質マトリックス劣化につ
    れてビトロネクチンから放出させ、これによりタンパク質分解性プラスミンの生
    産を低減させる、請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 生物学的活性分子を有する骨格が無機質またはミネラル骨格である、請求項１
    に記載のシステム。
  33. 【請求項３３】 無機質骨格が次からなる群から選択される、請求項３２に記載のシステム：マ
    イカ、二酸化ケイ素、結合二酸化ケイ素、白雲母、ビオライト、レピドライト、
    粘土、カオリナイト、ハロイサイト、イライト、モントモリロナイト、ベルミキ
    ユライト、アルミノケイ酸塩、ゼオライト、石綿、アモサイト、クリソライト、
    アパタイト、カルサイト、ドロマイト、マグネサイト、アラゴナイト、硬セッコ
    ウ、石膏、セラミックおよびセラミック繊維および複合物。
  34. 【請求項３４】 無機質骨格が、生物学的活性分子が付着可能な任意の型の無定形、繊維状、ま
    たは他のミネラル構造体である、請求項３２に記載のシステム。
  35. 【請求項３５】 骨格が、有機質ポリマーおよび無機質ミネラルまたはミネラル由来組成物の組
    み合わせである、請求項１に記載のシステム。
  36. 【請求項３６】 次の工程を含む骨組織治療方法： 所定溶解速度を有する無機質マトリックスを形成し； 上記マトリックスにビトロネクチンタンパク質を接着し、これによりビトロネク
    チンをマトリックスから制御された態様で無機質マトリックスの溶解速度に従っ
    て放出させる工程。
  37. 【請求項３７】 上記マトリックスから放出されたビトロネクチンをプラスミノゲン活性化因子
    阻害因子に結合させ、プラスミノゲン活性化因子阻害因子を無機質マトリックス
    の溶解につれてビトロネクチンから放出させ、これによりタンパク質分解性プラ
    スミンの生成を低減させる、請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 次の工程を含む骨組織治療方法： 生物分解性有機質成分および無機質もしくは無機質由来成分の組み合わせを含む
    、所定劣化速度を有するマトリックスを形成させ； 上記マトリックスにビトロネクチンタンパク質を固定し、これによりビトロネク
    チンを上記マトリックスから制御された態様でマトリックスの劣化速度に従って
    放出させる工程。
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