JP2003511368A - 新規なニコチノニトリル化合物 - Google Patents

新規なニコチノニトリル化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類破骨細胞活性の選択的阻害剤、その製造方法およびそれを含む医薬組成物、ならびに該選択的阻害剤をヒトまたは動物患者に投与する処置方法に関する。該選択的阻害剤は液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼ、例えば破骨細胞における液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼを阻害することが見出され、従って骨吸収を伴う生理学的障害に対して治療上有効である。本発明の実施形態において、該選択的阻害剤は一般式(Ｉ)のニコチノニトリル化合物を含む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
一般的に、本発明は、哺乳類破骨細胞活性の選択的阻害剤、その製造方法、そ
れを含む医薬組成物、ならびに該選択的阻害剤をヒトまたは動物患者に投与する
処置方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳類破骨細胞における液胞型Ｈ
＋-ＡＴＰアーゼの選択的阻害剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
骨質量の損失に関連する疾患、すなわち骨吸収を伴う状態は、破骨細胞の過剰
活性によって引き起こされることが知られている。ある種の化合物、通常は構造
がバフィロマイシンに関連する化合物は、破骨細胞における液胞型Ｈ+−ＡＴＰ
アーゼの阻害剤であり、従って上記疾患の処置のために潜在的に有用であること
が知られている、例えば WO 91／06296、WO 98／01443、WO 98／01423、WO 98／
01436、WO 98／01445 および WO 96／21644 参照。さらに、ある種のキノリンお
よびベンズイミダゾールも液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼの阻害剤であると特許請求
されている、例えば WO 97／14681 および WO 97／102219 参照。最近の証拠は
、液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼの１１６kDa（「ａ」）サブユニットのイソ型が存在
することを示唆している。現在は、脊椎動物種では「ａ」の三つのサブタイプが
あるようであり、これらはそれぞれ「ａ１」、「ａ２」および「ａ３」と呼ばれ
る。これらのうち、「ａ１」はラットおよびウシの脳からクローン化されており
、「ａ」の偏在性細胞内イソ型を代表することができる（Perin, M.S., Fried,
V.A., Stone, D.K., Xie, X.S., および Sudhof, T.C., Journal of Biologica
l Chemistry, 266(6), 3877-81 (1991) および Peng, S.B., Crider, B.P., Xie
, X.S., および Stone, D.K., Journal of Biological Chemistry, 269(25), 1
7262-6 (1994) 参照）。その配列相同性だけに基づけば、サブタイプ「ａ２」（
ＴＪ６マウス免疫抑制因子）は、「ａ」のイソ型と考えられる（Lee, C., Ghosh
al, K., および Beaman, K.D., Molecular Immunology, 27(11), 1137-44 (199
0)）。第三のサブタイプ、すなわち「ａ３」（ＥＭＢＬ受託番号Ｕ45285）は、
ヒト破骨細胞腫ｃＤＮＡライブラリーからクロ−ン化されており、「ａ」の破骨
細胞特異的イソ型であることを示唆した（Li, Y.P., Chen, W. および Stashenk
o, P., Biochemical & Biophysical Communications, 218(3), 813-21 (1996)
）。
【０００３】 下記の公知化合物も、その何れについても破骨細胞活性に関連する生物学的効
果は報告されていないが、若干の関連性がある： ２−アミノ−６−（４−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−ニコチノニ
トリル（Asinex から市販されている）； ２−アミノ−６−（３,４−ジメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ニコチノニトリル（Moussa, H., および Chabaka, L.M., Egypt. J.
Chem., 26(3), 267-73 (1983)）； ２−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−ｐ−トリル−ニコチノニ
トリル（Sammour, A., Akhnookh, Y., Jahine. H., U.A.R.J. Chem., 13(4), 4
21-37 (1970)）； ２−アミノ−４−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−６−ｐ−トリル−ニコ
チノニトリル（Sharma, A.K., Yadav, A.K., および Prakash, L., Indian J.
Chem. Sect. B, 34(8), 740-742 (1995)）； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３,４−ジメトキシ−フ
ェニル）−ニコチノニトリル（Sharma, A.K. ら, 上記参照）； ２−アミノ−４−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−６−（４−メトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル（Sharma, A.K. ら, 上記参照）； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル（Bionet から市販されている）； ２−アミノ−４,６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル
（Asinex から市販されている）； ２−アミノ−４−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−６−（４−イソ
プロピル−フェニル）−ニコチノニトリル（El-Hashash, M.A., Shaban, M.E.
および Habashy, M.M., Rev. Roum. Chim., 26(1), 101-8 (1981)）； ２−アミノ−６−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル（Abadi A., Al-Deeb O., Al-Afify A., El-Kash
ef H., Il Farmaco 54, 195-201 (1999)）。
【０００４】 要約すると、上記先行技術に開示された化合物はどれも、骨吸収に関連する障
害の処置において充分な治療的効能を与えない。従って、この技術分野ではこの
ような障害に対する新規な治療剤の需要がある。
【０００５】
【発明の開示】
本発明者らは、予想外にも、とりわけ骨吸収を伴う生理学的障害に対して優れ
た治療効果を有する新規な化合物を見出した。より詳細には、これらの化合物は
、哺乳類破骨細胞活性の選択的阻害剤を含み、この阻害剤はニコチノニトリル化
合物を含む。本発明の選択的阻害剤が液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼ、例えば骨吸収
細胞における液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼを阻害することが見出されたので、従っ
てこの阻害剤は骨吸収を伴う生理学的障害に対して治療上有効である。
【０００６】 本発明の好ましい実施形態において、上記ニコチノニトリル化合物は一般式Ｉ
：
【化２】
【０００７】 ［式中、Ｒ1は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル； (ｃ) Ｒ1＋Ｒ2が少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する５員環
または６員環を形成し； (ｄ) １〜３個の炭素原子を有するアルキル；および (ｅ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； Ｒ2は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のアルキル； (ｃ) ＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9は、Ｈ；場合によりＯ−アルキル、ＮＨ
−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モル
ホリニルまたはＮ−ピペラジニルで置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状、分枝鎖状または環状の飽和または不飽和のアルキル；およびフェニル、イミ
ダゾリル、ピリジニルまたはピロリルからなる群から選択されるアリールからな
る群から独立して選択されるか；または一緒になって、場合によりＯ、Ｓおよび
／またはＮを含有する５員または６員の飽和環または不飽和環を形成し； (ｄ) 場合によりＯ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ピロ
リジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピペラジニルで置換
された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または不
飽和のＯ−アルキル； (ｅ) 場合によりＯ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ピロ
リジニル、Ｎ−ピペリジニルで置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、
分枝鎖状または環状の飽和または不飽和Ｓ−アルキル からなる群から選択され； Ｒ3は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル； (ｃ) １〜３個の炭素原子を有するアルキル；および (ｄ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； ただし、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つはＨではなく、
【０００８】 Ｒ4は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜３個の炭素原子を有するアルキル； (ｃ) １〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル；および (ｄ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； Ｒ5は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のアルキル； (ｃ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のＯ−アルキル； (ｄ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； Ｒ6は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のアルキル； (ｃ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のＯ−アルキル； (ｄ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のＳ−アルキル； (ｅ) Ｒ6およびＲ7は少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する５
員または６員の飽和環または不飽和環を形成してもよい からなる群から選択され；
【０００９】 Ｒ7は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のアルキル； (ｃ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のＯ−アルキル； (ｄ) Ｒ6およびＲ7は少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する５
員または６員の飽和環または不飽和環を形成してもよい； (ｅ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； ただし、Ｒ4〜Ｒ7の少なくとも一つはＨではない］ を有し、ただし、さらに、上記ニコチノニトリル化合物は ２−アミノ−６−（４−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−ニコチノニ
トリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フ
ェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−ｐ−トリル−ニコチノニ
トリル； ２−アミノ−４−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−６−ｐ−トリル−ニコ
チノニトリル； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３,４−ジメトキシ−フ
ェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−６−（４−メトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４,６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル
； ２−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（４−イソ
プロピル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル ではない。
【００１０】 別の好ましい実施形態において、Ｒ2はＳ−Ｍｅ、ＮＲ8Ｒ9、１〜６個の炭素
原子を有するＯ−アルキルまたはアルキルであり；Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はＨであ
り；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または
環状の飽和または不飽和のＯ−アルキルである。
【００１１】 また別の好ましい実施形態において、Ｒ2はＳ−Ｍｅ、ＮＲ8Ｒ9、１〜６個の
炭素原子を有するＯ−アルキルまたはアルキルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5 はＨであり；Ｒ6およびＲ7は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状また
は環状の飽和または不飽和のＯ−アルキルである。
【００１２】 さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ2はＳ−Ｍｅ、ＮＲ8Ｒ9、１〜６個
の炭素原子を有するＯ−アルキルまたはアルキルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6お
よびＲ7はＨであり；Ｒ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または
環状の飽和または不飽和のＯ−アルキルである。
【００１３】 上記式Ｉで表される他の好ましい実施形態のうち、下記のものが挙げられ、こ
こで、 Ｒ2はＮ−ピロリジニルまたは１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
であり； Ｒ2およびＲ5〜Ｒ7は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環
状の飽和または不飽和のＯ−アルキルであり； Ｒ2は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
不飽和のアルキルであり、Ｒ5〜Ｒ7は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝
鎖状または環状の飽和または不飽和のＯ−アルキルであり； Ｒ2は１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオであり； Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はＨである。
【００１４】 本発明の特に好ましい実施形態において、上記ニコチノニトリル化合物は ２−アミノ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−６−（３,４，
５−トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−（３,４，５−ト
リメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−６−（３,４，５−ト
リメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−tert−ブチル−フェニル）−６−（３,４，５−トリ
メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−エチル−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキシ
−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメト
キシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリ
メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキ
シ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−エトキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキ
シ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ブトキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキ
シ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−
６−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル
］−６−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ジメチルア
ミノ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ピロリジン
−１−イル−フェニル）−ニコチノニトリル；
【００１５】 ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メチルチオ
−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（３−ジメ
チルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−（２−エトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２−エトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニ
ル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２−エトキシ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニ
ル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−６−（２,４−ジ
メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ジメチルア
ミノ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ピロリジン
−１−イル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−
（４−メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル
］−６−（３,４，５−トリメチル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−（４−エトキシ−
フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（４−ピロリジン−１−イ
ル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル
）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−（３,４,５−トリメ
トキシ−フェニル）−ニコチノニトリル からなる群から選択される。
【００１６】 本発明はまた、上記実施形態の何れか一つに係るニコチノニトリル化合物の製
造方法に関する。 この製造の一つの実施形態において、適切に置換されたベンズアルデヒドを、
酢酸アンモニウムおよび適切に置換されたアセトフェノンおよびマロニトリルと
ともに、場合により溶剤の存在下に、２〜２４時間加熱する。
【００１７】 別の実施形態において、適切に置換されたカルコンを、窒素含有試薬、好まし
くはマロニトリルまたは ２−シアノアセトイミジン酸エチルエステル、および
酢酸アンモニウムとともに、場合により溶剤の存在下に、２〜２４時間加熱する
。 また別の実施形態において、適切に置換されたアリーリデンマロニトリルを、
適切に置換されたアセトフェノンおよび酢酸アンモニウムとともに、場合により
非極性溶剤の存在下に、２〜２４時間加熱する。好適な非極性溶剤の例としては
、ベンゼンおよびトルエンを挙げることができる。
【００１８】 さらにまた別の実施形態において、適切に置換された １,３−ジフェニルプ
ロパン−１,３−ジオンおよびマロニトリルを、酢酸アンモニウムとともに、場
合により極性溶剤の存在下に、２〜２４時間加熱する。好適な極性溶剤の例とし
ては、エタノールを挙げることができる。
【００１９】 本発明に係るニコチノニトリル化合物の製造において、下記の参考文献は、例
えば好適な反応条件および試薬の適切な選択に関する有用な手引きを提供する: Kambe, S., Saito, K., Synthesis, 5, 366-368 (1980); Hishmat, O.H., Micky, J.A.A., Sahleh, N.M., Pharmazie, 44(12), 823-825
(1989)。
【００２０】 下記のスキーム１により、本発明のニコチノニトリル化合物を製造するための
一般的な合成経路を説明する。とりわけ公知の参考文献（上記参照）の手引きに
従って、好適な出発材料の合成は当業者により容易に行われる。
【００２１】 スキーム１．一般式Ｉの化合物の合成
【化３】
【００２２】 式Ｉで表される化合物を合成するための一般的手順を以下に概説する。 手順１： 芳香族アルデヒド０.５mmol、アセトフェノン誘導体０.５mmol、マロニトリル
０.５mmolおよび酢酸アンモニウム０.７５mmolを８０℃で一夜加熱した。他の反
応時間および温度、ならびに追加の少量の溶剤、例えばトルエンを用いることも
できた。この場合、溶剤は出発材料の混合を容易にするためにだけ用い、反応の
途中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノールを用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで溶離剤としてアセトニトリ
ル／０.１Ｍ酢酸アンモニウム（水溶液）を用いてＨＰＬＣにより精製した。ほ
とんどの場合、得られた材料を例えば塩化メチレンおよびエタノールまたはメタ
ノールからの結晶化によりさらに精製することができた。クロマトグラフィーの
順序は一般的に逆にすることができ、好ましい場合には結晶化を唯一の精製手段
として用いた。この手順から、２−アミノ−４,６−ジフェニルニコチノニトリ
ルを単離した。
【００２３】 手順２： 標準的方法で製造したカルコンを、適切な量の窒素含有試薬（すなわちマロニ
トリルまたは 2-シアノ-アセトイミジン酸エチルエステル）および酢酸アンモニ
ウムとともに、好適な溶剤、例えばエタノール中で加熱した。２〜２４時間還流
した後、生成物を手順１で記載したようにして単離することができる。
【００２４】 手順３： 適切な量のアセトフェノン誘導体およびアリーリデンマロニトリル（両者を標
準的方法で製造した）および酢酸アンモニウムの混合物を、好適な溶剤、例えば
ベンゼンまたはトルエン中で２〜２４時間還流加熱した。生成物を手順１で記載
したようにして単離することができる。
【００２５】 手順４： 適切な量の 1,3-ジフェニル-プロパン-1,3-ジオン（標準的方法で製造した）
、マロニトリルおよび酢酸アンモニウムの混合物を、好適な溶剤、例えばエタノ
ール中で２〜２４時間加熱した。生成物を手順１で記載したようにして単離する
ことができる。
【００２６】 さらに、本発明は、医薬としての使用するための一般式Ｉのニコチノニトリル
化合物に関する。 従って、本発明はまた、活性成分として上記実施形態の何れか一つに係るニコ
チノニトリル化合物を、製薬上許容される補助剤、希釈剤または担体とともに含
む医薬組成物に関する。
【００２７】 上記医薬組成物において、用量単位当たりの上記活性成分の量は一般的に約１
〜１０００mg、好ましくは１〜３００mgの範囲内にある。 さらに、上記活性成分の量は典型的には上記医薬組成物の約０.１〜９５重量
％の範囲内にある。
【００２８】 さらに、本発明はまた、ヒトまたは動物の身体の治療的または予防的処置に使
用するための医薬の製造における、上記で概説した実施形態の何れか一つに係る
ニコチノニトリル化合物の使用に関する。 好ましい実施形態において、上記使用は、液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼ、好まし
くは破骨細胞における液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼの阻害を伴う処置のために意図
される医薬に関する。
【００２９】 上記使用の別の好ましい実施形態において、上記医薬はイソ型ａ３を含有する
液胞型Ｈ＋-ＡＴＰアーゼの阻害を伴う処置のために意図され、該液胞型Ｈ+−Ａ
ＴＰアーゼは好ましくは破骨細胞に存在する。
【００３０】 また別の好ましい実施形態において、上記医薬は骨吸収の阻害を伴う処置のた
めに意図されるか、または上昇した骨吸収に関連する疾患、好ましくは骨粗鬆症
の処置および／または予防のために意図される。
【００３１】 上記使用のさらに別の好ましい実施形態において、上記医薬は骨パジェット病
、上皮小体機能亢進症、悪性腫瘍、歯周病、プロテーゼおよび／またはインプラ
ント関連の骨損失、腫瘍、ＡＩＤＳおよびこれに関連する障害、アルツハイマー
病、血管形成、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、
乾せんまたは糖尿病の処置のために意図される。
【００３２】 本発明はまた、液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼ、好ましくは破骨細胞における液胞
型Ｈ+−ＡＴＰアーゼを阻害する方法、またはイソ型ａ３を含有する液胞型Ｈ+−
ＡＴＰアーゼ（該液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼは好ましくは破骨細胞に存在する）
を阻害する方法に関し、これらの方法は何れも、ヒトまたは動物患者に上記で概
説した実施形態の何れか一つに係るニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投
与することを含む。
【００３３】 本発明はさらに、骨吸収を阻害する方法、または上昇した骨吸収に関連する疾
患、好ましくは骨粗鬆症を処置および／または予防する方法に関し、これらの方
法は何れも、ヒトまたは動物患者に上記の実施形態の何れか一つに係るニコチノ
ニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【００３４】 本発明はさらに、骨パジェット病、上皮小体機能亢進症、悪性腫瘍、歯周病、
プロテーゼおよび／またはインプラント関連の骨損失、腫瘍、ＡＩＤＳおよびこ
れに関連する障害、アルツハイマー病、血管形成、アテローム性動脈硬化症、リ
ウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、乾せんまたは糖尿病を処置する方法に関し、
この方法は、ヒトまたは動物患者に上記で概説した実施形態の何れか一つに係る
ニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【００３５】 活性成分の典型的な一日量は広い範囲内で変化し、例えば各患者の個々の必要
条件、投与経路および疾患のような種々のファクターに依存するであろう。しか
しながら、経口用量および非経口用量は、１日当たり、通常１〜１０００mg、好
ましくは１〜３００mgの活性成分の範囲内にある。
【００３６】 別の態様において、本発明は、本発明に係る化合物またはその製薬上許容され
る塩の少なくとも１種を活性成分として含有する医薬組成物に関する。活性成分
が塩基性窒素を含有する場合、製薬上許容される塩は酸付加塩を包含する。治療
上許容される塩を形成する酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸、脂肪族、脂環族、芳香族またはヘテロ環式のカルボン酸またはス
ルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸である。
【００３７】 上記で概説したように、医薬として使用するためのニコチノニトリル化合物が
提供される。従ってこの化合物を、経口、静脈内、局所的、腹腔内または皮下投
与のための医薬組成物に、当業者に周知の１種またはそれ以上の製薬上許容され
る担体、希釈剤または補助剤と一緒に使用することができる。
【００３８】 本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液の形態で局所的に、または例えば錠剤、
カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態での経口投与により投与することが
でき、または溶液または懸濁液の形態での非経口的投与により、または皮下投与
により、または坐剤の形態での直腸内投与により、または経皮的に投与すること
ができる。
【００３９】実験の部 本発明を例証する化合物の製造 実施例１ ２−アミノ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−６−（３,４,５−
トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリルの合成 ４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（７５mg, ０.５mmol）、３,４,５
−トリメトキシアセトフェノン（１０５mg, ０.５mmol）、マロニトリル（３３m
g, ０.５mmol）および酢酸アンモニウム（５８mg, ０.７５mmol）の混合物を８
０℃で一夜加熱した。残留物を最初にＨＰＬＣ、次いで溶離剤として塩化メチレ
ン／メタノールを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。収量は１０mgであった。1Ｈ ＮＭＲは表１参照。
【００４０】 実施例２〜２９ 実施例１に従った合成。表１参照。
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
【表９】
【００４９】生物学的試験 インビトロ実験 液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼを含有する膜小胞の調製 ニワトリ髄骨 以前に記載されたようにして(Mattsson, J.P., Lorentzon, P., Wallmark, B.
および Keeling, D.J., Biochim. Biophys. Acta, 1146(1), 106-12 (1993))、
若干の変更を加えて、カルシウム欠乏食を１４日間与えた後の産卵雌ニワトリか
ら膜小胞を調製した。簡単に述べると、長骨から削り取った髄骨を、５mM Hepes
／Tris、pH７.４、２５０mMショ糖および１mM ＥＧＴＡを含む単離用緩衝液に再
懸濁し(１mg／Ｌ 延髄骨）、鋏を用いて切り刻み、単離用緩衝液に１：１０（w/
v）に希釈し、ポリトロンホモジナイザーで均質化した。この均質化物を２５０
μｍナイロンメッシュに通して濾過した。次いで示差遠心（２０００×ｇで１０
分、１０,０００×ｇで２０分および４０,０００×ｇで１時間）により膜小胞を
得た。最後のペレットを、テフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザーを用い
て２０回通過させることにより単離用緩衝液に再懸濁し（０.４ml／ｇの髄骨）
、ＭｅＯＨ／ドライアイス中で急速凍結し、次いで−７０℃で貯蔵した。
【００５０】 ウシ脳 地方の畜殺場から新鮮なウシ脳を得た。髄骨膜小胞について記載したようにし
て、全脳から膜小胞を調製した。
【００５１】 ヒト破骨細胞腫 ヒト破骨細胞腫瘍を Bjoern Gunterberg 博士（Sahlgrenska 病院, Sweden）
の好意により得た。各腫瘍の部分を液体窒素中で急速凍結し、−７０℃で貯蔵し
た。プロテアーゼ阻害剤（０.２mM ＡＥＢＳＦ, １５.４μM アプロチニン, ３.
６μM ベスタチン, ８.８μM ロイペプチン）を単離用緩衝液に含ませた以外は
、髄骨膜小胞について記載したようにして膜小胞を調製した。
【００５２】 ＡＴＰ依存性プロトン輸送の測定 膜小胞中のプロトン輸送を、９６−ウェルプレートリーダーで弱い塩基性のア
クリジンオレンジを用いて測定した（Mattsson, J.P., Lorentzon, P., Wallmar
k, B. および Keeling, D.J., Biochim. Biophys. Acta, 1146(1), 106-12 (199
3)）。試験物質（ＤＭＳＯに溶解）またはＤＭＳＯ（コントロール）を９６-ウ
ェルプレートのウェルに加え、次いで２２０μｌのアクリジンオレンジ緩衝液（
最終濃度：５mM Hepes／Tris, pH７.４, １２５mM ＫＣｌ, ３mM ＭｇＳＯ4, ０
.２５mM ＤＴＴ, １μM バリノマイシンおよび５μM アクリジンオレンジ）およ
び膜小胞（１０−５０μg タンパク質）を加えた。混合しながら１０分間インキ
ュベートした後、Tris−ＡＴＰ（pH７.４）を最終濃度３mMまで加えて反応を開
始させ、Molecular Devices プレートリーダーでアクリジンオレンジ吸光度（Ａ 490 ）の消滅を２分間測定することにより、プロトン輸送を監視した。アクリジ
ンオレンジ吸光度の最大速度低下とみなしたプロトン輸送の初期速度を、Molecu
lar devices Softmax ソフトウェアを用いて計算した。４−パラメーターのロジ
スティック式を用いて作図した用量−応答曲線からＩＣ50値を得た。
【００５３】 新生児マウス頭蓋冠（頭蓋）骨からの45Ｃａ放出による骨吸収の測定 マウス頭蓋冠からの45Ｃａ放出による骨吸収の測定を、文献に記載されたよう
にして（Mattsson, J.P., Vaeaenaenen, K., Wallmark, B., および Lorentzon,
P., Biochim. Biophys. Acta, 1065(2), 261-8 (1991)）、しかし若干の変更を
加えて行った。妊娠マウスに、45Ｃａ−溶液（０.２５ml １２０μＣｉ／ml, 皮
下）を出産前の第２日目および第１日目に注射した。新生児マウスが５〜８日齢
になったときに断頭して殺し、頭蓋冠を摘出し、４等分した。これらの片を、１
０nM ＰＴＨを添加したか添加しないインキュベーション媒質（１mM Ｌ−グルタ
ミン, １００Ｕ／ml ペニシリン, １００μg／ml ストレプトマイシン, １mg／m
l アルブミンおよび１μM インドメタシン）を入れたペトリ皿に置き、ＣＯ2イ
ンキュベーター（空気中５％ＣＯ2）中で３７℃において２０〜２４時間前イン
キュベートした。次いで、新しいインキュベーション媒質を入れた２４−ウェル
プレートに頭蓋冠片を移した。２４時間後、このインキュベーション媒質のアリ
コート（４００μl）を Microbeta (Wallac）シンチレーションカウンターで45
Ｃａ含有量について分析した（コントロールＣＰＭ）。頭蓋冠片を新しいインキ
ュベーション媒質に移し、試験物質を添加したか添加しないでインキュベートし
、さらに２４時間インキュベートした後、このインキュベーション媒質のアリコ
ート（４００μl）を45Ｃａ含有量について分析した（化合物ＣＰＭ）。コント
ロール期間と化合物期間との間の吸収比（化合物ＣＰＭ／コントロールＣＰＭ）
を計算し、４−パラメーターのロジスティック式を用いて用量−反応曲線を作図
した。
【００５４】 タンパク質の決定 Bio Rad のタンパク質アッセイキットおよび標品としてのγ−グロブリンを用
いて、Bradford に従ってタンパク質を決定した（Bradford, M.M., Anal. Bioch
em., 72, 248-54 (1976)）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 17/06 17/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA16 BA52 BB02 BB17 CA02 CA59 DA08 DA16 DA21 DA27 DB02 DB10 FA23 4C063 AA01 BB01 CC12 CC81 DD06 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA33 ZA45 ZA67 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC55

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式Ｉを有する新規なニコチノニトリル化合物。 【化１】 上記式中、Ｒ1は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル； (ｃ) Ｒ1＋Ｒ2が少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する５員環
    または６員環を形成し； (ｄ) １〜３個の炭素原子を有するアルキル；および (ｅ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； Ｒ2は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のアルキル； (ｃ) ＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8およびＲ9は、Ｈ；場合によりＯ−アルキル、ＮＨ
    −アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モル
    ホリニルまたはＮ−ピペラジニルで置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖
    状、分枝鎖状または環状の飽和または不飽和のアルキル；およびフェニル、イミ
    ダゾリル、ピリジニルまたはピロリルからなる群から選択されるアリールからな
    る群から独立して選択されるか；または一緒になって、場合によりＯ、Ｓおよび
    ／またはＮを含有する５員または６員の飽和環または不飽和環を形成し； (ｄ) 場合によりＯ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ピロ
    リジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピペラジニルで置換
    された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または不
    飽和のＯ−アルキル； (ｅ) 場合によりＯ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ピ
    ロリジニル、Ｎ−ピペリジニルで置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
    、分枝鎖状または環状の飽和または不飽和Ｓ−アルキル からなる群から選択され； Ｒ3は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル； (ｃ) １〜３個の炭素原子を有するアルキル；および (ｄ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； ただし、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つはＨではなく、 Ｒ4は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜３個の炭素原子を有するアルキル； (ｃ) １〜３個の炭素原子を有するＯ−アルキル；および (ｄ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； Ｒ5は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のアルキル； (ｃ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のＯ−アルキル； (ｄ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択され； Ｒ6は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のアルキル； (ｃ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のＯ−アルキル； (ｄ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のＳ-アルキル； (ｅ) Ｒ6およびＲ7は少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する５
    員または６員環を形成してもよい からなる群から選択され； Ｒ7は (ａ) Ｈ； (ｂ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のアルキル； (ｃ) １〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のＯ−アルキル； (ｄ) Ｒ6およびＲ7は少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮを含有する５
    員または６員環を形成してもよい； (ｅ) Ｓ−メチルまたはＳ−エチル からなる群から選択される； ただし、Ｒ4〜Ｒ7の少なくとも一つはＨではない； ただし、さらに、上記ニコチノニトリル化合物は、 ２−アミノ−６−（４−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−ニコチノニ
    トリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメチル−フェニル）−４−（４−メトキシ−フ
    ェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−ｐ−トリル−ニコチノニ
    トリル； ２−アミノ−４−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−６−ｐ−トリル−ニコ
    チノニトリル； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３,４−ジメトキシ−フ
    ェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−６−（４−メトキシ−
    フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−
    フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４,６−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル
    ； ２−アミノ−４−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−６−（４−イソ
    プロピル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−
    フェニル）−ニコチノニトリル ではない。
  2. 【請求項２】 Ｒ2がＳ−Ｍｅ、ＮＲ8Ｒ9、１〜６個の炭素原子を有するＯ
    −アルキルまたはアルキルであり；Ｒ1、Ｒ3およびＲ4がＨであり；Ｒ5、Ｒ6お
    よびＲ7が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和また
    は不飽和のＯ−アルキルである、請求項１に記載のニコチノニトリル化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がＳ−Ｍｅ、ＮＲ8Ｒ9、１〜６個の炭素原子を有するＯ-
    アルキルまたはアルキルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＨであり；Ｒ6およ
    びＲ7が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または
    不飽和のＯ−アルキルである、請求項１に記載のニコチノニトリル化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がＳ-Ｍｅ、ＮＲ8Ｒ9、１〜６個の炭素原子を有するＯ-
    アルキルまたはアルキルであり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7がＨであり；Ｒ4 が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または不飽和
    のＯ−アルキルである、請求項１に記載のニコチノニトリル化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2およびＲ5〜Ｒ7が１〜４個の炭素原子を有する直鎖状、
    分枝鎖状または環状の飽和または不飽和のＯ−アルキルである、請求項１に記載
    のニコチノニトリル化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または
    環状の飽和または不飽和のアルキルであり；Ｒ5〜Ｒ7が１〜４個の炭素原子を有
    する直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和または不飽和のＯ−アルキルである、請
    求項１に記載のニコチノニトリル化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2がＮ−ピロリジニルである、請求項１に記載のニコチノ
    ニトリル化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノである
    、請求項１〜４の何れか一項に記載のニコチノニトリル化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオである、請
    求項１〜４の何れか一項に記載のニコチノニトリル化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1およびＲ3がＨである、請求項１〜９の何れか一項に記
    載のニコチノニトリル化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4がＨである、請求項１〜１０の何れか一項に記載のニ
    コチノニトリル化合物。
  12. 【請求項１２】 上記化合物が ２−アミノ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−６−（３,４,５
    −トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−（３,４,５−トリ
    メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−６−（３,４,５−トリ
    メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（３,４,５−ト
    リメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−エチル−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキシ
    −フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメト
    キシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリ
    メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキ
    シ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−エトキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキ
    シ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ブトキシ−フェニル）−６−（３,４,５−トリメトキ
    シ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−
    ６−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル
    ］−６−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ジメチルア
    ミノ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ピロリジン
    −１−イル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−メチルチオ
    −フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−［４−（３−ジメ
    チルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−（２−エトキシ−
    フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２−エトキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニ
    ル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２−エトキシ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニ
    ル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−６−（２,４−ジ
    メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ジメチルア
    ミノ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ピロリジン
    −１−イル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−
    （４−ジメチルアミノ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−
    （４−メトキシ−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル
    ］−６−（３,４,５−トリメチル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−６−（４−エトキシ−
    フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（４−ピロリジン−１−イ
    ル−フェニル）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−６−（４−アミノ−フェニル）−４−（３−メトキシ−フェニル
    ）−ニコチノニトリル； ２−アミノ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−（３,４,５−トリメ
    トキシ−フェニル）−ニコチノニトリル からなる群から選択される、請求項１〜１１の何れか一項に記載のニコチノニト
    リル化合物。
  13. 【請求項１３】 適切に置換されたベンズアルデヒドを、酢酸アンモニウム
    および適切に置換されたアセトフェノンおよびマロニトリルとともに、場合によ
    り溶剤の存在下に、２〜２４時間加熱する、請求項１〜１２の何れか一項に記載
    の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 適切に置換されたカルコンを、窒素含有試薬、好ましくは
    マロニトリルまたは２−シアノアセトイミジン酸エチルエステル、および酢酸ア
    ンモニウムとともに、場合により溶剤の存在下に、２〜２４時間加熱する、請求
    項１〜１２の何れか一項に記載の化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 適切に置換されたアリーリデンマロニトリルを、適切に置
    換されたアセトフェノンおよび酢酸アンモニウムとともに、場合により非極性溶
    剤の存在下に、２〜２４時間加熱する、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化
    合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 適切に置換された１,３−ジフェニルプロパン−１,３−ジ
    オンおよびマロニトリルを、酢酸アンモニウムとともに、場合により極性溶剤の
    存在下に、２〜２４時間加熱する、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物
    の製造方法。
  17. 【請求項１７】 医薬として使用するための、請求項１〜１２の何れか一項
    に記載のニコチノニトリル化合物。
  18. 【請求項１８】 活性成分として請求項１〜１２の何れか一項に記載のニコ
    チノニトリル化合物を、製薬上許容される補助剤、希釈剤または担体とともに含
    む医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 用量単位当たりの活性成分の量が約１〜１０００mg、好ま
    しくは１〜３００mgの範囲内にある、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 活性成分の量が上記医薬組成物の約０.１〜９５重量％の
    範囲内にある、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ヒトまたは動物の身体の治療的または予防的処置に使用す
    るための医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか一項に記載のニコチノニ
    トリル化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 医薬が液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼ、好ましくは破骨細胞に
    おける液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼの阻害を伴う処置のために意図される、請求項
    ２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 医薬がイソ型ａ３を含有する液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼの
    阻害を伴う処置のために意図され、該液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼが好ましくは破
    骨細胞に存在する、請求項２１に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 医薬が骨吸収の阻害を伴う処置のために意図される、請求
    項２１に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 医薬が上昇した骨吸収に関連する疾患、好ましくは骨粗鬆
    症の処置および／または予防のために意図される、請求項２１に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 医薬が骨パジェット病、上皮小体機能亢進症、悪性腫瘍、
    歯周病、プロテーゼおよび／またはインプラント関連の骨損失、腫瘍、ＡＩＤＳ
    およびこれに関連する障害、アルツハイマー病、血管形成、アテローム性動脈硬
    化症、リウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、乾せんまたは糖尿病の処置のために
    意図される、請求項２１に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 ヒトまたは動物患者に請求項１〜１２の何れか一項に記載
    のニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む、液胞型Ｈ+−
    ＡＴＰアーゼ、好ましくは破骨細胞における液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼを阻害す
    る方法。
  28. 【請求項２８】 ヒトまたは動物患者に請求項１〜１２の何れか一項に記載
    のニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む、イソ型ａ３を
    含有する液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼ（該液胞型Ｈ+−ＡＴＰアーゼは好ましくは破
    骨細胞に存在する）を阻害する方法。
  29. 【請求項２９】 ヒトまたは動物患者に請求項１〜１２の何れか一項に記載
    のニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む、骨吸収を阻害
    する方法。
  30. 【請求項３０】 ヒトまたは動物患者に請求項１〜１２の何れか一項に記載
    のニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む、上昇した骨吸
    収に関連する疾患、好ましくは骨粗鬆症を処置および／または予防する方法。
  31. 【請求項３１】 ヒトまたは動物患者に請求項１〜１２の何れか一項に記載
    のニコチノニトリル化合物の治療上有効量を投与することを含む、骨パジェット
    病、上皮小体機能亢進症、悪性腫瘍、歯周病、プロテーゼおよび／またはインプ
    ラント関連の骨損失、腫瘍、ＡＩＤＳおよびこれに関連する障害、アルツハイマ
    ー病、血管形成、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症
    、乾せんまたは糖尿病を処置する方法。
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