JP2003508502A - Methods and compositions for the production of long-lived anti-tumor agent - Google Patents

Methods and compositions for the production of long-lived anti-tumor agent

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JP2003508502A JP2001521398A JP2001521398A JP2003508502A JP 2003508502 A JP2003508502 A JP 2003508502A JP 2001521398 A JP2001521398 A JP 2001521398A JP 2001521398 A JP2001521398 A JP 2001521398A JP 2003508502 A JP2003508502 A JP 2003508502A
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Abstract

(57)【要約】 抗腫瘍薬剤の誘導体が調製される。 (57) Abstract: derivatives of antitumor agents are prepared. この誘導体は、1つ以上の血液成分、特に、移動性血液成分と共有結合を形成し得る。 This derivative, one or more blood components, in particular, capable of forming a covalent bond with mobile blood components. 癌の処置において使用するための医薬の製造のための組成物の使用が提供され、この組成物は、タキソールおよびそのアナログの誘導体を含み、ここで、この誘導体は、血液成分中のアミノ基、ヒドロキシル基またはチオール基と反応して安定な共有結合を形成する反応性基を含み、この反応性基は、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミドおよびマレイミド基から選択される。 Use of a composition for the manufacture of a medicament for use in the treatment of cancer is provided, the composition comprises a taxol and derivatives thereof analogs, wherein the derivative is an amino group in the blood components, It includes a reactive group capable of reacting with the hydroxyl or thiol groups to form stable covalent bonds, the reactive group, N- hydroxysuccinimide, N- hydroxy - sulfo succinimide and maleimide groups.

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 (発明の分野) 本発明は、改変された抗腫瘍性薬剤に関する。 BACKGROUND OF THE INVENTION [0001] Field of the Invention The present invention relates to an anti-tumor agent that has been modified. 特に、本発明は、インビボで血液成分と共有結合を形成可能なように改変された抗腫瘍性薬剤に関する。 In particular, the invention relates to antineoplastic agents that have been modified as in vivo is capable of forming a covalent bond with the blood component. 【0002】 (発明の背景) 窒素マスタードの抗腫瘍性性質の50年以上の前の発見以来、癌化学療法は、 BACKGROUND OF THE INVENTION Since the discovery of the front of the more than 50 years of anti-tumor properties of nitrogen mustard, cancer chemotherapy,
科学の努力のこれまでに拡大してきた領域であり、そして、手術および放射線治療と共に癌処置の重要な成分であった。 An area has been expanded so far efforts science, and was an important component of cancer treatment along with surgery and radiation therapy. 化学療法はかつて、手術および/または放射線治療によって治療可能であると診断された患者にとって、生存期間を延ばすための方法としてのみ受け入れられたが、現在は、癌の2千以上の改変体のほとんど全てにおける処置の様式として認識されている。 Chemotherapy once, for patients diagnosed with treatable by surgery and / or radiation therapy, but only accepted as a way to prolong the survival period, is currently most 2,000 or more variants of cancer It has been recognized as a style of treatment at all. 【0003】 現代の癌化学療法は、代表的には、2つまたは3つの異なった抗腫瘍性薬剤の組み合わせを含み、そして、技術における進歩および医療の知識は、癌の多数の形態において患者が回復の見込みを大いに改善してきた。 [0003] Cancer chemotherapy Modern typically include a combination of two or three different antineoplastic agents and the knowledge of the progress and medical in the art, are patients in many forms of cancer the likelihood of recovery has been greatly improved. 癌治療における抗腫瘍性薬剤の役割は、癌の形態に依存して広範に変化する。 The role of antineoplastic agents in cancer therapy varies widely depending on forms of cancer. 例えば、化学療法は、しばしば、卵巣、精巣、乳房、膀胱、およびその他の癌、白血病およびリンパ腫における治療の主な工程であり、そして、一般的に、肉腫、黒色腫、骨髄腫、およびその他の大多数の処置における放射線治療と組み合わせて使用される。 For example, chemotherapy is often the ovaries, testes, and breast, bladder, and other cancers, the main steps of the treatment in leukemia and lymphomas, and, in general, sarcoma, melanoma, myeloma, and other It is used in combination with radiation therapy in the majority of treatment. 対照的に、化学療法は、最終手段のみとしてか、または、多数の固形腫瘍(例えば、膵臓および肺の癌)のための一時的な処置としてしばしば使用される。 In contrast, chemotherapy is a last resort only to Either or multiple solid tumors (e.g., pancreatic and lung cancer) often used as a temporary treatment for. 腫瘍または他の新生物のそれぞれのクラス内で例外が存在する。 Exceptions exist within the tumor or each of the other neoplasms class. 【0004】 天然の抗腫瘍性薬剤は、乏しい生物学的利用性、広範な第1の代謝通過、および短い半減期に苦しみ、これらの薬剤が、患者に対して絶えず注入される必要性を生じる。 [0004] Anti-neoplastic agents naturally poor bioavailability, suffer extensive first metabolic passage, and short half-life, these drugs results in the need to be constantly injected to the patient . さらに、癌細胞を殺すことによって、癌に対して有用であるが、抗腫瘍性薬剤はまた、正常細胞に対してしばしば有毒であり、この毒性は、それらの制御されない体内分布に関連する。 Furthermore, by killing cancer cells, are useful against cancer, antineoplastic agent also are often toxic to normal cells, this toxicity is related to biodistribution not their control. 【0005】 従って、抗腫瘍性薬剤の半減期を延長するための方法の必要性が存在する。 Accordingly, a need for a method for extending the half-life of the anti-neoplastic agents are present. 少なくとも2つの刊行物が、この問題を伝えている。 At least two publications have reported this problem. Kingの欧州特許出願番号0554708A1は、ヒドラゾン結合を使用して薬物に付着されたリガンドで改変した薬物、およびヒドラゾン結合を介して運搬するように付着された薬剤を開示する。 European Patent Application No. 0554708A1, King discloses adhering drug to carry through drug modified with ligands attached to the drug by using the hydrazone bond, and a hydrazone bond. さらに、KratzのPCT出願WO98/10794は、マレイミドまたはN−ヒドロキシスクシンイミドエステル化合物に由来する少なくとも1 Additionally, PCT Application WO98 / 10794 of Kratz is at least derived from maleimide or N- hydroxysuccinimide ester Compound 1
つのHS基、HO基、H 2 N基を有するトランスフェリン、アルブミンおよびポリエチルグリコールの結合体を開示する。 One of the HS group, HO group, transferrin having H 2 N group, discloses a conjugate of albumin and polyethyl glycols. 【0006】 これらの刊行物に開示される結合体は、エキソビボで行なわれる方法を用いて作製される。 [0006] The conjugates disclosed in these publications are produced using the method performed ex vivo. このような方法は、ヒト血清を獲得する工程、この血清由来の所望のキャリア(例えば、アルブミンまたはトランスフェリン)を精製する工程、特異的反応基(例えば、Kingの出願において開示された「リガンド」)と、精製されたタンパク質を反応させる工程、およびインビボでの使用に適した組成物を獲得するために結合体を再び精製する工程を必要とする。 Such a method comprises the steps of obtaining human serum, the desired carrier of the serum-derived (e.g., albumin or transferrin) purifying the specific reactive group (e.g., as disclosed in the application of King "ligand") When requires reacting the purified proteins, and the step of re-purify the conjugate in order to acquire in vivo with a composition suitable for use. このような方法は、 Such a method,
非常に侵襲性で、長ったらしく、そして、高価である。 Very invasive, long winded and expensive. 従って、インビトロでの結合の工程を必要とせずインビボに導入され得るより優れた生物学的利用性を有する抗癌薬物を開発する必要性が存在する。 Therefore, a need to develop anti-cancer drugs with superior bioavailability than can be introduced into vivo without the need for the coupling in vitro process there. 【0007】 (発明の要旨) 本発明は、抗腫瘍性薬剤の新規の化学的に反応性の誘導体、このような誘導体を合成する方法、およびインビボでこのような誘導体を使用する方法に関する。 [0007] SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to novel chemically reactive derivatives of anti-tumor agents, methods for synthesizing such derivatives, and methods of using such derivatives in vivo.
本発明の抗腫瘍性薬剤誘導体は、可動性血液タンパク質上で、利用可能な官能基とインビボで反応し、共有結合を形成し得、その結果、生じた共有結合結合体は、これらの抗癌活性を実質的に保持する。 Antineoplastic agents derivative of the present invention, on the mobile blood proteins, react with available functional groups and in vivo, can form covalent bonds, resulting in resulting covalent conjugate, these anticancer substantially retain activity. 【0008】 本発明の1つの局面は、医薬の製造における組成物(抗腫瘍性薬剤およびそのアナログの誘導体を含む組成物)の使用に関する。 [0008] One aspect of the present invention relates to the use of compositions in the manufacture of a medicament (composition comprising an anti-neoplastic agents and derivatives of analogs thereof). この誘導体は、血液成分上のアミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基と反応する反応基を含み、安定な共有結合を形成する。 This derivative, amino groups on blood components, including a hydroxyl group or a reactive group that reacts with a thiol group, to form a stable covalent bond. 反応基は、癌処置における使用のために、N−ヒドロキシルスクシンイミド、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミドおよびマレイミド基から選択される。 Reactive group, for use in cancer treatment, N- hydroxysuccinimide, N- hydroxy - sulfo succinimide and maleimide groups. 本発明で使用される抗腫瘍性薬剤の特定の例としては、タキソール、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、タモキシフェン、マイトマイシンC、およびそれらのアナログが挙げられる。 Specific examples of antineoplastic agents used in the present invention, taxol, methotrexate, hydroxyurea, tamoxifen, mitomycin C, and their analogs. 誘導体と反応性である血液成分の特定の例としては、血液タンパク質、さらに特定には、血液タンパク質のチオール基、そして、なおさらに特定には、アルブミンが挙げられる。 Specific examples of a blood component that is reactive with the derivative, blood proteins, and more particularly, the thiol group of blood proteins, and, in a still identified include albumin. 【0009】 本発明の別の局面は、インビボで抗腫瘍性薬剤の半減期を延長するための方法に関する。 [0009] Another aspect of the present invention relates to a method for extending the half-life of the antineoplastic agent in vivo. これらの方法は、以下の工程を包含する:反応基を、ファルマコフォア(pharmacophore)領域から十分に離れた部位に接着することによって、抗腫瘍性薬剤を改変する工程であって、その結果、抗腫瘍性薬剤誘導体が、実質的にその治療活性を保持し、そして、血液成分上の官能基と共有結合を形成し得る、工程;ならびに、上記反応基と血液成分上の官能基との間で共有結合を形成し、抗腫瘍性薬剤誘導体−血液成分結合体を形成する工程であって、それによって、抗腫瘍性薬剤の半減期を延長する、工程。 These methods include the following steps: a reactive group, by adhering to a site sufficiently remote from the pharmacophore (pharmacophore) region, comprising the steps of modifying the antineoplastic agents, as a result, antineoplastic agents derivative, substantially retains its therapeutic activity and capable of forming a covalent bond with a functional group on blood components, steps, and, between the functional groups on the reactive group and the blood component in forming a covalent bond, antineoplastic agents derivative - a step of forming a blood component conjugate, thereby prolonging the half-life of the anti-neoplastic agents, process. 具体的には、本発明は、 Specifically, the present invention is,
共有結合の形成の前に、インビボで抗腫瘍性薬剤誘導体の投与の工程が発生し、 Prior to the formation of covalent bonds, the process of the administration of the antineoplastic agent derivative occurs in vivo,
その結果、抗腫瘍性薬剤誘導体−血液成分結合体が、インビボで形成される方法を含む。 As a result, anti-neoplastic agents derivative - blood component conjugate comprises a method formed in vivo. 【0010】 本発明のなお別の局面は、抗腫瘍性薬剤誘導体およびこのような誘導体を作製する方法を含む。 [0010] Yet another aspect of the present invention includes a method of making an anti-tumor agent derivatives and such derivatives. この抗腫瘍性薬剤誘導体は、抗腫瘍性薬剤、および血液成分上の官能基と反応可能である反応基(例えば、マレイミドまたはN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS))と共に連結基を含む。 The antineoplastic agent derivatives, antineoplastic agents, and functional groups capable of reacting with an a reactive group on blood components (e.g., maleimide or N- hydroxy succinimide (NHS)) containing a linking group together with. 特異的な抗腫瘍性薬剤誘導体としては、ドキソルビシン、タキソール、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、 The specific anti-neoplastic agents derivative, doxorubicin, taxol, methotrexate, hydroxyurea,
タモキシフェン、マイトマイシンC、白金錯体、ビンカアルカロイド、およびそれらのアナログの誘導体が挙げられる。 Tamoxifen, mitomycin C, a platinum complex, vinca alkaloids and derivatives of their analogs. 【0011】 インビボで血液成分と反応させることおよびそこに結合させることによって、 [0011] By binding thereto and it reacted with the blood component in vivo,
本発明の抗腫瘍性薬剤誘導体は、血液を介して、適切な部位またはレセプターへと送達され得る。 Antineoplastic agents derivative of the present invention, through the blood, may be delivered to the appropriate site or receptor. 非結合体化抗腫瘍性薬剤と比較して、結合体化分子は、血流における半減期を延長した。 Compared to the unconjugated anti-neoplastic agents, conjugated molecules, prolonged half-life in the bloodstream. 従って、結合体化抗腫瘍性薬剤は、非結合体化親薬物と比較して、延長した期間抗癌活性を維持可能であり、そして、このような活性に、減少した副作用を提供する。 Thus, conjugated anti-neoplastic agents, as compared to the unconjugated parent drug, is capable of maintaining extended periods anticancer activity, and, in such activity, provides reduced side effects. 【0012】 本発明は、抗腫瘍性薬剤誘導体および可動性血液成分の結合体をさらに含む。 [0012] The present invention further includes conjugates of antineoplastic agents derivative and mobile blood components.
これは、反応基としてのマレイミド(マレイミド−抗腫瘍性薬剤)で誘導した抗腫瘍性薬剤を使用する間質細胞および血液骨細胞の血清アルブミン、IgG、タンパク質などの可動性内因性タンパク質の特定の標識、ならびに、反応基としてNHS(NHS抗腫瘍性薬剤)および反応基としてのスルホ−NHS(スルホN This is as a reactive group maleimide - of (maleimido antineoplastic agent) stromal cells and blood bone cells using anti-neoplastic agents induced by serum albumin, IgG, specific mobility endogenous proteins, such as proteins labeling, as well as, NHS as a reactive group (NHS antineoplastic agents) and sulfo -NHS as reactive group (sulfo N
HS−抗腫瘍性薬剤)を使用して誘導した抗腫瘍性薬剤を使用する可動性血液タンパク質の非特異的標識を含む。 Including non-specific labeling of mobile blood proteins using anti-neoplastic agents derived using HS- antineoplastic agent). 本発明は、哺乳動物宿主に、新規の抗腫瘍性薬剤誘導体またはそれらの結合体を投与する工程を包含する、インビボで抗癌活性を提供するための方法をさらに含む。 The present invention further comprises a mammalian host, comprising administering a novel anti-tumor agents derivative or conjugates thereof, a method for providing in vivo anti-cancer activity. 【0013】 本発明はまた、例えば、宿主の血流から所望でない過度の結合体を除去するために、このような結合体を局在化および結合する抗体の使用に関する。 [0013] The present invention also provides, for example, to remove excess conjugate undesired from the host bloodstream, the use of antibodies to localize and bind such conjugates. 本発明はまた、血液における抗腫瘍性薬剤結合体のレベルを検出するための抗体の使用に関する。 The present invention also relates to the use of antibodies to detect the level of anti-tumor agents conjugate in the blood. 【0014】 一般的に、本発明に従う抗腫瘍性薬剤誘導体は、以下の式: A−X−R−D の化合物であって、ここで、 Aは、抗腫瘍性薬剤であり、 Xは、選択的官能基であり、例えば、エーテル、チオエーテル、二級または三級アミン、二級または三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、 [0014] In general, antineoplastic agents derivative according to the invention has the following formula: A compound of A-X-R-D, where, A is an anti-neoplastic agents, X is selective functionalization to a group, for example, ethers, thioethers, secondary or tertiary amines, secondary or tertiary amide, ester, thioester, imine, hydrazone, semicarbazone, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal,
アミナール、ヘミアミナール、スルホン酸、硫酸、スルホンアミド、スルホンアミデート、リン酸、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホルアミデートであり(これらに限定されない)、 Rは、任意の連結基であり、例えば、非存在(nullity)(ここで、X Aminal, hemiaminal, sulfonic acid, sulfuric acid, sulfonamide, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, a phosphonate or phosphoramidate, (without limitation), R is an optional linking group, for example, non existence (nullity) (here, X
は、Dに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1〜10 、任意のフルオロアルキルC 1〜10またはフルオロ置換アルキル鎖C 1〜10の任意の組み合わせ、−(Z− Is a direct bond to), any arbitrary combination of the alkyl chain C 1 to 10, optionally fluoroalkyl C 1 to 10 or fluoro-substituted alkyl chain C 1 to 10 in D, - (Z-
CH 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −などのアルキルまたはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたはチオエーテルであって(これらに限定されない)、ここで、n=1〜4であって、 ) N - be any ether or thioether containing alkyl or fluoroalkyl chain, such as but not limited to, where a n = 1 to 4,
そして、Zは、OまたはS、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−のような構造で二置換されたオルト、メタもしくはパラベンゼンのいずれかであって、ここで、Yは、CH 2 、O、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]、フラン、 Then, Z is, O, or S, -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- structure disubstituted ortho like, be either meta or para benzene, here, Y is, CH 2, O, S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl], furan,
チオフェン、ピラン、オキサゾール、またはチアゾールで二置換された複素環の任意の組み合わせであり、そして、 Dは、フェノールエステル、チオールエステル、アルキルエステル、リン酸エステルなどを含む、エステルまたは混合無水物またはイミデートのいずれかとしての、例えば、カルボキシル基、ホスホリル基、またはアシル基などの反応基であり、ならびに、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド(スルホ−NHS)などのスクシミジル基およびマレイミド基、マレイミド酸(マレイミドプロピオン酸(MPA)を含むがこれに限定されない)およびマレインイミドエステルなどのマレイミド基である。 Thiophene, pyran, and any combination of the disubstituted heterocyclic oxazole or thiazole, and, D is a phenol ester, thiol esters, alkyl esters, including phosphoric acid ester, ester or mixed anhydride or an imidate succimidyl such sulfosuccinimide (sulfo -NHS) - of the as either, for example, a carboxyl group, a reactive group such as a phosphoryl group or an acyl group, and, for example, N- hydroxysuccinimide (NHS), N- hydroxy and maleimido groups, maleimide groups, such as maleimido acid (including maleimidopropionic acid (MPA) are not limited to), and maleic ester. 【0015】 連結基としてのRの使用は、任意であることに注意しなければならない。 [0015] Use of R as a linking group, it should be noted that it is optional. いくつかの場合では、抗腫瘍性薬剤の治療活性をより保持するために、連結基を使用することが、有利であり得るかまたは必要でさえあり得る。 In some cases, in order to further retain the therapeutic activity of anti-tumor agents, the use of linking groups may be either be advantageous or even necessary. しかし、他の場合では、反応基(D)の抗腫瘍性薬剤の感受性官能基(X)への直接の付着は、抗腫瘍性薬剤の治療活性を十分に保存し得るので、連結基の使用は必要でなくてもよい。 However, in other cases, direct adhesion to anti-neoplastic agents sensitive functional groups reactive group (D) (X), since the therapeutic activity of anti-tumor agents may well preserved, the use of a linking group it may not be necessary. 【0016】 本発明の特定の抗腫瘍性薬剤誘導体は、以下の式: 【0017】 【化3】 The particular anti-neoplastic agents derivative of the present invention has the following formula: [0017] [Chemical Formula 3] の化合物のようなドキソルビシン誘導体、以下の式: 【0018】 【化4】 Doxorubicin derivatives such as the compounds of the following formula: [0018] [Formula 4] の化合物のようなタキソール誘導体、以下の式: 【0019】 【化5】 Taxol derivatives such as the compounds of the following formula: [0019] embedded image の化合物のようなメトトレキサート誘導体、以下の式: 【0020】 【化6】 Methotrexate derivatives such as the compounds of the following formula: [0020] embedded image の化合物のようなヒドロキシウレア誘導体、以下の式: 【0021】 【化7】 Hydroxyurea derivatives such as the compounds of the following formula: [0021] embedded image の化合物のようなタモキシフェン誘導体、以下の式: 【0022】 【化8】 Tamoxifen derivatives such as the compounds of the following formula: [0022] embedded image の化合物のようなマイトマイシンC誘導体、以下の式: 【0023】 【化9】 Mitomycin C derivatives such as the compounds of the following formula: [0023] embedded image の化合物のようなビンクリスチン誘導体、を含む。 Vincristine derivatives such as the compounds containing. 【0024】 (発明の詳細な説明) 本発明の目的のために、そして、発明の完全な理解を保証するために、以下の定義を提供する: 抗腫瘍性薬剤−抗腫瘍性薬剤は、例えば、フルオロピリミジン、ピリミジンヌクレオシド、プリン、白金アナログ、アントラサイクリン/アントラセネジオン、ポドフィロトキシン、カンプトセシン、ホルモンおよびホルモンアナログ、酵素、タンパク質および抗体、ビンカアルカロイド、タキサンまたはコルヒチン、 [0024] For the purposes of the Detailed Description of the Invention The present invention, then, in order to ensure a complete understanding of the invention, the following definitions are provided: antineoplastic agent - antineoplastic drugs, e.g. , fluoropyrimidine, pyrimidine nucleosides, purine, platinum analogs, anthracyclines / anthracite Sene dione, podophyllotoxin, camptothecin, hormones and hormone analogs, enzymes, proteins and antibodies, vinca alkaloid, taxane, or colchicine,
抗ホルモン剤、葉酸代謝拮抗薬、抗微小管剤、アルキル化剤(古典的なおよび非古典的な)、抗代謝剤、抗生物質、トポイソメラーゼインヒビター、抗ウイルス剤、ならびに雑多な細胞障害性薬剤(例えば、ヒドロキシウレア、ミトタン、融合毒素、PZA、ブリオスタチン(bryostatin)、レチノイド、酪酸および誘導体、ペントサン、フマギリンならびにその他)のような抗癌剤である。 Antihormonal agents, antifolates, anti-microtubule agents, alkylating agents (classical and non-classical), antimetabolites, antibiotics, topoisomerase inhibitors, anti-viral agents, and miscellaneous cytotoxic agent ( for example, hydroxyurea, mitotane, fusion toxins, PZA, bryostatin (bryostatin), an anticancer agent, such as retinoids, butyrate and derivatives, pentosans, fumagillin and other). 全ての抗腫瘍性薬物の目的は、癌細胞の増殖および拡大(緩解)を除去(治療)するかまたは遅延させることである。 The purpose of all antineoplastic drugs is to or retarded growth and spread of cancer cells (remission) is removed (treatment). 上記に列挙された抗腫瘍性薬剤の大部分は、癌細胞に対して影響を与えて直接殺す、主に細胞障害性活性を有することによってこの目的を追求する。 Most antineoplastic drugs listed above, kills directly affect the cancer cells, primarily pursuit of this objective by having a cytotoxic activity. 他の抗腫瘍性薬物は、癌細胞死に影響を与える体の天然の免疫性を刺激する。 Other antineoplastic drugs stimulate the natural immunity of the body affecting cancer cell death. 【0025】 本発明で使用される抗腫瘍性薬剤は、不斉炭素原子または1つ以上の不斉中心を有し得、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。 The antineoplastic agents used in the present invention may have asymmetric carbon atoms or one or more asymmetric centers and may thus give rise to optical isomers and diastereomers. 立体化学に関せずに示される場合、本発明で使用される抗腫瘍性薬剤は、このような光学異性体およびジアステレオマー;ならびに、ラセミおよび溶解した、鏡像異性体的に純粋なRおよびS立体異性体;ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物、 Where indicated without Kanse stereochemistry, antineoplastic agents used in the present invention includes such optical isomers and diastereomers; as well, and racemic and dissolved, enantiomerically pure R and S stereoisomers; as well as other mixtures of the R and S stereoisomers,
そして、その薬学的に受容可能な塩を含む。 Then, including the pharmaceutically acceptable salts thereof. それぞれの抗腫瘍性薬剤は、体内に、標的部位(例えば、レセプター)と相互作用するファルマコフォア領域を含む。 Each anti-tumor agent is in the body, including the pharmacophore region that interacts with a target site (e.g., receptor). 【0026】 反応基:反応基は、共有結合を形成し得る官能基である。 The reactive group: reactive group is a functional group capable of forming a covalent bond. このような反応基は、連結基(以下に定義されるように)および加水分解安定の結合を介してか、または必要に応じて連結基なしで、目的の抗腫瘍性薬剤へ連結されるかまたは結合される。 Such a reactive group, or through binding and hydrolytic stability (as defined below) linking group, with or without a linking group optionally linked to the antineoplastic agent object or it is coupled. 反応基は、水性環境において一般的に安定であり、そして、エステルであるかまたは混合無水物またはイミデートのいずれかとしての、通常カルボキシル基、リン酸基、または便利なアシル基であって、それによって、血液成分上の標的部位のアミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基などの官能基と共有結合を形成し得る。 Reactive groups are generally stable in an aqueous environment, and, for as either or esters or mixed anhydride or an imidate, usually a carboxyl group, a phosphate group or convenient acyl group, it by, capable of forming a covalent bond amino groups of the target site on the blood components, with a functional group such as hydroxy or thiol group. 大部分については、このエステルは、フェノール化合物を含むかまたはチオールエステル、アルキルエステル、リン酸エステルなどであり得る。 For the most part, the ester, or thiol ester comprising the phenolic compounds, alkyl esters, and the like phosphoric ester. 反応基としては、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド(スルホ−NHS)などのスクシミジル基およびマレイミド基、マレイミド酸(マレイミドプロピオン酸(MPA)を含むがこれに限定されない)およびマレイミドエステルなどのマレイミド基を含む。 Reactive groups include, for example, N- hydroxysuccinimide (NHS), N- hydroxy - not sulfosuccinimide (sulfo -NHS) succimidyl and maleimido groups, such as, including a maleimide acid (maleimidopropionic acid (MPA) is limited to ) and a maleimide group of the maleimide ester. 本発明のさらに好ましい実施形態では、血液成分上の官能基は、チオール基であり、そして、反応基は、マレイミド基である。 In a further preferred embodiment of the present invention, the functional group on the blood component is a thiol group, and the reactive group is a maleimido group. 【0027】 感受性官能基−感受性官能基は、治療薬剤の潜在的な反応部位を示す原子の基である。 The sensitive functional groups - sensitive functional group is a group of atoms exhibiting a potential reaction site of the therapeutic agent. 存在する場合、感受性の官能基は、連結基−反応基改変についての付着地点として選択され得る。 When present, the functional groups of sensitive linking group - may be selected as the attachment point for the reactive group modification. 感受性官能基としては、カルボキシル、アミノ、チオール、ヒドロキシル、エーテル、チオエーテル、二級または三級アミン、二級または三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホン酸、硫酸、スルホンアミド、スルホンアミデート、リン酸、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデートが挙げられるが、 The sensitive functional groups, carboxyl, amino, thiol, hydroxyl, ether, thioether, secondary or tertiary amines, secondary or tertiary amide, ester, thioester, imine, hydrazone, semicarbazone, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal , aminal, hemiaminal, sulfonic acid, sulfuric acid, sulfonamide, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate, or phosphonamidate the like,
これらに限定されない。 But it is not limited to these. 【0028】 官能基:官能基は、可動性タンパク質および固定タンパク質を含む、血液成分上の基である。 The functional group: a functional group includes a movable proteins and fixed proteins, a group on blood components. 抗腫瘍性薬剤上の反応基は、これと反応し、共有結合を形成する。 Reactive groups on antineoplastic agent reacts with this, forms a covalent bond. 官能基は、通常、結合してエステル反応基となるヒドロキシル基、結合してマレイミド、イミデートおよびチオエステル基となるチオール基、結合して活性化カルボキシル基、リン酸基または任意の他のアシル基となるアミノ基を含む。 Functional groups are usually formed by bonding an ester reactive group a hydroxyl group, bonded to a maleimide, a thiol group as the imidate and thioester groups, binding to activated carboxyl group, a phosphate group, or any other acyl group including consisting amino group. 【0029】 血液成分:血液成分は、固定または可動性のいずれかであり得る。 [0029] Blood Components: Blood components may be either fixed or mobile. 固定化血液成分は、非可動性血液成分であり、そして、組織、膜レセプター、間質性タンパク質、フィブリンタンパク質、コラーゲン、血小板、内皮細胞、上皮細胞および会合膜および膜レセプター、体細胞、骨格細胞および平滑筋細胞、ニューロン成分、骨細胞および破骨細胞、ならびに、特に循環系およびリンパ系に関連した全ての体組織を含む。 Immobilization blood components are non-mobile blood components and membrane receptors, interstitial proteins, fibrin proteins, collagens, platelets, endothelial cells, epithelial cells and associated membranes and membrane receptors, somatic cells, skeletal cells and smooth muscle cells, neuronal components, osteocytes and osteoclasts, as well as all of the body tissues with particular reference to the circulatory and lymphatic systems. 可動性血液成分は、延長した期間(一般的に5分を超えない)(最も頻繁には1分)、固定した位置を有さない血液成分である。 Mobile blood components, extended period of time (generally not exceeding 5 minutes) (most often 1 minute), a blood component that does not have a fixed position. これらの血液成分は、膜関連ではなく、そして、血液中に延長した期間存在し、そして、少なくとも0.1μg/mlの最小濃度で存在する。 These blood components are not a membrane associated and exist period was extended in the blood, and are present at a minimum concentration of at least 0.1 [mu] g / ml. 可動性血液成分としては、血清アルブミン、トランスフェリン、フェリチンおよびIgMおよびIgGなどの免疫グロブリンが挙げられる。 Mobile blood components include serum albumin, transferrin, and immunoglobulins such as ferritin and IgM and IgG. 可動性血液成分の半減期は、少なくとも約12時間である。 The half-life of mobile blood components is at least about 12 hours. 【0030】 保護基:保護基は、抗腫瘍性薬剤が、自分自身と反応するのを防ぐために利用される化学部分である。 The protecting group: protecting group is an antitumor agent is a chemical moiety that is used to prevent the reaction with itself. 具体的には、本発明で使用される抗腫瘍性薬剤のヒドロキサミン部分は、t−ブチル、アリール、ベンジル、テトラヒドロピラニル、t Specifically, hydroxamic portion of antineoplastic agents used in the present invention, t- butyl, aryl, benzyl, tetrahydropyranyl, t
−ブチルオキシカルボニル、t−ブチルジメチルシリルおよびトリメチルシリルを含むがそれらに限定されない保護基を使用して保護される。 - butyloxycarbonyl, including t- butyldimethylsilyl and trimethylsilyl protected using a protecting group which is not limited thereto. 【0031】 連結基:連結基は、反応基を抗腫瘍性薬剤に連結または結合する化学的部分である。 The linking group: linking group is a chemical moiety that connects or couples the reactive groups antineoplastic agents. 連結基は、1以上のアルキル基、フルオロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキル基で置換されたアルキニル基またはアミノ基、シクロアルキル基、多環基、アリール基、ポリアリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基を含み得る。 Linking group may be substituted by one or more alkyl groups, fluoroalkyl groups, alkoxy groups, alkenyl group, alkynyl group or amino group substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, polycyclic group, aryl groups, polyaryl groups, substituted aryl groups, It may include heterocyclic group, and a substituted heterocyclic group. 連結基はまた、ポリエトキシアミノ酸(例えば、 Linking groups can also be polyethoxy amino acids (e.g.,
AEA((2−アミノ)エトキシ酢酸)または好ましい連結基AEEA([2− AEA ((2-amino) ethoxy acetic acid) or a preferred linking group AEEA ([2-
(2−アミノ)エトキシ])エトキシ酢酸)を含み得る。 (2-amino) ethoxy]) may include ethoxy acetic acid). 【0032】 抗腫瘍性薬剤誘導体−抗腫瘍性薬剤誘導体は、反応基を付着することによって、改変された抗腫瘍性薬剤である。 [0032] antineoplastic agents derivative - antineoplastic agent derivatives, by attaching a reactive group, an antineoplastic agent that has been modified. この反応基は、連結基を介してかまたは必要に応じて連結基を使用せずに、抗腫瘍性薬剤に付着され得る。 The reactive group, without using a linking group as occasion or necessary through a linking group can be attached to an anti-tumor agent. 通常、抗腫瘍性薬剤誘導体は、血液成分上の機能基と反応し得る反応基と共に、抗腫瘍性薬剤分子および連結基を含む。 Usually, antineoplastic agents derivative, along with reactive groups capable of reacting with functional groups on blood components, including antineoplastic drug molecule and a linking group. 抗腫瘍性薬剤誘導体はインビボで投与され得、その結果、 Antineoplastic agents derivative can be administered in vivo, as a result,
血液成分との結合がインビボで発生するか、または、それらは、インビトロで最初に血液成分に結合され得、そして、得られた結合体化抗腫瘍性薬剤(以下に定義されるように)をインビボで投与した。 Or binding of blood components occurs in vivo, or they may first be coupled to a blood component in vitro, and the resulting conjugated anti-neoplastic agents (as defined below) It was administered in vivo. 【0033】 結合体化抗腫瘍性薬剤−結合体化抗腫瘍性薬剤は、抗腫瘍性薬剤誘導体の反応基(連結基を使用してかまたは使用しないでのいずれかで抗腫瘍性薬剤に連結した)と血液成分の官能基との間で形成された共有結合を介して血液成分に結合体化された抗腫瘍性薬剤誘導体である。 The conjugated anti-neoplastic agents - conjugated anti-neoplastic agents, linked to anti-tumor agents in either without it or using using reactive group (linking group antineoplastic agents derivative It was) as an antitumor agent derivative conjugated to blood components through a covalent bond formed between the functional groups of the blood components. 本願で使用される場合、用語「結合体化抗腫瘍性薬剤」は、特に結合体化抗腫瘍性薬剤(例えば、「結合体化ドキソルビシン」または「結合体化タキソール」)について特異的に作製された。 As used herein, the term "conjugated anti-neoplastic agent" specifically the produced especially conjugated anti-neoplastic agents (e.g., "conjugated Doxorubicin" or "conjugated taxol") It was. 血液成分と結合体化することによって、抗腫瘍性薬剤誘導体は、血液を介して、患者の適切な部位またはレセプターへと送達され得る。 By conjugating with blood components, antineoplastic agents derivative via the blood it can be delivered to the patient's appropriate sites or receptors. 【0034】 これらの定義を考慮すると、本発明は、共有結合を介して、血液成分上の利用可能な反応性官能基と反応し得る抗腫瘍性薬剤の誘導体である組成物に関する。 [0034] Taking into account these definitions, the present invention via a covalent bond, to a composition which is a derivative of antitumor agents that can react with available reactive functionalities on blood components.
本発明はまた、このような誘導体、このような血液成分との組み合わせ、誘導体を作製するこのような方法、およびこれらの使用についての方法に関する。 The present invention also relates to such derivatives, the combination of such a blood component, such methods of making derivatives, and methods for the use thereof. これらの方法は、患者に対する抗腫瘍性薬剤それ自体の投与と比較して、問題の抗腫瘍性薬剤の効果的な治療寿命を延長する工程を含む。 These methods, compared to administration of the antineoplastic agents themselves to a patient, comprising the step of extending the effective therapeutic life of the antineoplastic agent in question. 【0035】 血液成分上の官能基と共有結合を形成するために、当業者は、ヒドロキシ部分が必要なレベルにおいて生理学的に受容可能である場合、反応基として、広範な種々の活性カルボシキル基、特にエステルを使用し得る。 [0035] To form covalent bonds with functionalities on blood components, one skilled in the art, if the hydroxy moiety is required level is physiologically acceptable, as a reactive group a wide variety of active carboxyl groups, in particular, it may be used ester. 多数の異なったヒドロキシル基が使用され得るが、最も便利なものは、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド(スルホ−NHS)、マレイミド、マレイミド酸(マレイミドプロピオン酸(MPA)を含むがこれに限定されない)、ならびに、マレイミドエステルである。 A number of different hydroxyl groups may be employed, the most convenient ones, N- hydroxysuccinimide (NHS), N- hydroxy - sulfosuccinimide (sulfo -NHS), maleimide, maleimide acid (maleimidopropionic acid (MPA) including but not limited to), and a maleimide ester. 本発明の好ましい実施形態では、血液成分上の官能基はチオール基あり、反応基はマレイミドである。 In a preferred embodiment of the present invention, the functional group on blood components is a thiol group, the reactive group is maleimide. 【0036】 本発明の目的は、タンパク質キャリア上に、インヒビターの選択的結合体化を介して、しかしこれらの顕著な抗癌性性質を改変することなく、これらのインヒビターに、改善したバイオアベイラビリティ、延長した半減期およびより優れた分布を付与するために、抗腫瘍性薬剤を誘導体化することである。 The object of the present invention, on a protein carrier, through selective conjugation of the inhibitor, but without modifying these remarkable anticancer properties, these inhibitors, improved bioavailability, in order to impart half-life and better distribution and extended, it is that the derivatizing antineoplastic agent. 本発明のための好ましいキャリアは、アルブミン(これは、次いで、マレイミド部分で誘導体化した抗腫瘍性薬剤によって、その遊離チオールを介して結合体化された)であるがこれに限定されない。 Preferred carriers for the present invention include albumin (which then, by antineoplastic agents derivatized with a maleimide moiety, thereof conjugated via a free thiol) is a not limited thereto. 【0037】 (1.本発明で使用される抗腫瘍性薬剤) 現在、承認された抗腫瘍性薬物の約20の認識されたクラスが存在する。 [0037] (1 antineoplastic agent used in the present invention) Currently, about 20 recognized classes of approved antineoplastic drugs are present. この分類は、特定の薬物によって共有される共通の構造かまたは薬物による作用の共通のメカニズムに基づいて一般化される。 This classification is generalized based on a common mechanism of action by common structure or drugs that are shared by a particular drug. いくつかの薬物は、2つ以上のクラスに分類されるが、一般的に、受け入れられた分類は、以下のようである(分類は、特定の順序で列挙されるのではない):フルオロピリミジン、ピリミジンヌクレオシド、プリン、白金アナログ、アントラサイクリン/アントラセンジオン、 Some drugs are classified into two or more classes, in general, a classification accepted, in which the following (classification, but is not listed in a particular order): fluoropyrimidine , pyrimidine nucleosides, purine, platinum analog, anthracycline / anthracene-dione,
ポドフィロトキシン、カンプトセシン、ホルモンおよびホルモンアナログ、酵素、タンパク質および抗体、ビンカアルカロイド、タキサン、抗ホルモン剤、葉酸代謝拮抗薬、抗微小管剤、アルキル化剤(古典的なおよび非古典的な)、抗代謝剤、抗生物質、トポイソメラーゼインヒビター、抗ウイルス剤、ならびに以下により詳細に記載されるような雑多な細胞障害性薬剤。 Podophyllotoxin, camptothecin, hormones and hormone analogs, enzymes, proteins and antibodies, vinca alkaloids, taxanes, antihormonal agents, antifolates, anti-microtubule agents, alkylating agents (classical and non-classical) , antimetabolites, antibiotics, topoisomerase inhibitors, anti-viral agents, and miscellaneous cytotoxic agents such as described in more detail below. 【0038】 分類によって組織化された一般的に公知の商業的に承認された(または積極的に開発中の)抗腫瘍性薬剤のいくつかの部分的な列挙は、以下のようである: フルオロピリミジン(例えば、5−FU、フルオロデオキシウリジン、フトラフール、5'−デオキシフルオロウリジン、UFT、S−1およびカペシタビン)などのピリミジンアナログ; デオキシシチジン、シトシン、アラビノシド、5−アザシトシン、9−β−アラビノフラノシル(arabinofuranosyl)、ゲムシタビン(ge [0038] Generally several partial listing of known commercially approved (or actively under development) antineoplastic agents which are organized by classification is as follows: fluoro pyrimidine (eg, 5-FU, fluorodeoxyuridine, ftorafur, 5'-deoxy-fluorouridine, UFT, S-1 and capecitabine) pyrimidine analogs such as; deoxycytidine, cytosine, arabinoside, 5-azacytosine, 9-beta-arabinofuranosidase Nofuranoshiru (arabinofuranosyl), gemcitabine (ge
mcitabine)、および5−アザシトシン−アラビノシンなどのピリミジンヌクレオシド; 6−メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アロプリノール、クラドリビン(cladribine)、フルダラビン(fludarabine Mcitabine), and 5-azacytosine - pyrimidine nucleosides such Arabinoshin; 6-mercaptopurine, thioguanine, azathioprine, allopurinol, cladribine (cladribine), fludarabine (fludarabine
)、ペントスタチン、および2−クロロアデノシンなどのプリンおよびプリンアナログ; シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、テトラプラチン、白金− ), Purines and purine analogs pentostatin, and a 2-chloro adenosine; cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tetraplatin, platinum -
DACH、オルマプラチン、CI−973、およびJM−216などの白金アナログおよび白金配位錯体; ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダウルビシン、およびミトキサントロンなどのアントラサイクリンまたはアントラセンジオン; エトポシドおよびテニポシドなどのエピドフィロトシシン; イリノテカン、トポテカン、9−アミノカンプトセシン、10,11−メチレンジオキシカンプトセシン、9−ニトロカンプトセシン、およびTAS 103 Epidofiro of etoposide and teniposide; DACH, ormaplatin, CI-973, and JM-216 platinum analogs and platinum coordination complexes such as; doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, Idaurubishin, and Mito anthracyclines or anthracenedione such as mitoxantrone Toshishin; irinotecan, topotecan, 9-amino camptothecin, 10,11-methylenedioxy camptothecin, 9-nitro camptothecin, and TAS 103
などのカンプトセシン; ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、トレミフェン、トルムデックス(tolmudex)、チミタック(thymitaq)、フルタミド、ビカールタミド(bicalutamide)、フィナステリド、エストラジオール、トリオキシフェン(trioxifene)、ドロロキシフェン(drolo Camptothecin like; diethylstilbestrol, tamoxifen, toremifene, Torumudekkusu (tolmudex), Chimitakku (Thymitaq), flutamide, Bikarutamido (bicalutamide), finasteride, estradiol, tri oxyphene (trioxifene), droloxifene (Drolo
xifene)、メドロキシプロゲストロンアセテート、メゲストロールアセテート、アミノグルテチミド、テストラクトンおよびその他などのホルモンおよびホルモンアナログ; アスパラギナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド、ぺグアスパルガーゼ(pegaspargase)およびその他などの酵素、タンパク質および抗体; ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン(vinorelbine) Xifene), medroxyprogestrone acetate, megestrol acetate, aminoglutethimide, hormone and hormone analogs, such as testolactone or other; asparaginase, interleukins, interferons, leuprolide, pegs aspartate gauze (pegaspargase) and other such enzymes, proteins and antibodies; vincristine, vinblastine, vinorelbine (vinorelbine)
、ビンデシンなどのビンカアルカロイド; パクリタキセルおよびドセタキセル(docetaxel)およびコルヒチンなどのタキサン; アナストロゾール(anastrozole)などの抗ホルモン剤; メトトレキサート(アメトプテリン)、アミノプテリン、トリメトレキサート、トリメトプリム、ピリトレキシム(pyritrexim)、ピリメタミン、 Vinca alkaloids such as vindesine; antihormonal agents such as anastrozole (anastrozole);; taxanes such as paclitaxel and docetaxel (docetaxel) and colchicine methotrexate (amethopterin), aminopterin, trimetrexate, Trimethoprim, piritrexim (Pyritrexim) pyrimethamine,
エダトレキサート(edatrexate)およびMDAMなどの葉酸代謝拮抗薬; タキサンおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤; 窒素マスタード(メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ウラシルマスタード)、オキサアザホスホリン(イホスファミド、シクロホスファミド、 Edatrexate (Edatrexate) and antifolates such MDAM; taxanes and anti-microtubule agents such as vinca alkaloids; nitrogen mustards (mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, uracil mustard), oxa-aza phospholine (ifosfamide, cyclophosphamide,
ペルホスファミド、トロホスファミド)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、チオテパ、ダカルパジンおよびその他などのアルキル化剤(伝統的なおよび非伝統的な); 上記に列挙された、プリン、ピリミジンおよびヌクレオシドなどの抗代謝剤; アントラサイクリン/アントラセネジオン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン(plicamycin)、ペントスタチン、ストレプトゾシン、ダウノルビジン(ルビマイシン)、およびドキソルビシンなどの抗生物質; カンプトテシン(Topo I)、エピポドフィロトキシン(epipodo Peruhosufamido, trofosfamide), alkyl sulfonates (busulfan), nitrosoureas (carmustine, lomustine, streptozocin), thiotepa, Dakarupajin and other such alkylating agents (traditional and non-traditional in); listed above, purine , antimetabolites such as pyrimidine and nucleoside anthracyclines / anthracite Sene dione, bleomycin, dactinomycin, mitomycin, plicamycin (plicamycin), pentostatin, streptozocin, Daunorubijin (Rubimaishin), and antibiotics such as doxorubicin; camptothecin (Topo I), epipodophyllotoxins (epipodo
phyllotoxin)、m−AMSA、およびエリプチシン(Topo I phyllotoxin), m-AMSA, and ellipticine (Topo I
I)などのトポイソメラーゼインヒビター; AZT、ザルシタビン(zalcitabine)、ゲムシタビン(gemc I) topoisomerase inhibitors such as; AZT, zalcitabine (zalcitabine), gemcitabine (GEMC
itabine)、ジダノシン、およびその他などの抗ウイルス剤;ならびに ヒドロキシウレア、ミトタン、融合トキシン、PZA、ブリオスタチン(br Itabine), didanosine, and antiviral agents, such as other; and hydroxyurea, mitotane, fusion toxins, PZA, bryostatin (br
yostatin)、レチノイド、酪酸および誘導体、ペントサン、フマギリン(fumagillin)、ならびにその他などの雑多な細胞傷害剤。 Yostatin), retinoids, butyrate and derivatives, pentosans, fumagillin (fumagillin), as well as miscellaneous cytotoxic agents such as other. 【0039】 任意の抗腫瘍性薬物に関する主な困難および原因は、正常な健康細胞に対するその細胞毒性である。 The main difficulty and cause for any antineoplastic drug is its cytotoxicity to normal healthy cells. 上記列挙された薬物(および現在開発中のこれらの薬物) The listed drugs (and those drugs currently under development)
は、治療学的に有効な用量を付与された場合でさえ、重篤なおよびしばしば生命を脅かす有毒な副作用を媒介する可能性を有する。 , Even if it is granted the therapeutically effective dose, it has the potential to mediate toxic side effects that threaten serious and often life. 効果的な用量で使用するのに安全な抗腫瘍性薬剤を開発するために広範な努力がなされてきたが、このような薬物に関連した有毒な副作用がほとんど常に存在する。 Although extensive efforts have been made to develop a safe antitumor agents to be used in an effective dose, toxic side effects associated with such drugs almost always present. 有毒な副作用の特定の症状は、多数の腫瘍学の教科書、刊行物、特許、および他の印刷物のいずれかにおいて、入手可能である。 Specific symptoms of toxic side effects, many oncology textbooks, publications, patents, and in any other printed material, is available. 本発明の化合物はより優れた生物学的利用性を有しており、従って、大量に投与される必要はなく、これらは、非誘導体化抗腫瘍性薬剤よりもより優れた安全プロフィールを有する。 The compounds of this invention have better bioavailability, therefore, need not be administered in large quantities, they have a better safety profile than underivatized antineoplastic agents. 【0040】 (2.作用の機構) 作用および毒性の詳細な機構(証明された機構および推定されている機構の両方)が、先行技術全体を通して詳細に示されている。 [0040] (2 mechanism of action) effects and toxicity of the detailed mechanisms (both proven mechanism and the estimated by that mechanism) is shown in detail throughout the prior art. これらの機構の概要を、抗腫瘍性薬物の代謝、および悪性疾患に対する効果、ならびに健康な組織に対する効果を概説するために以下に示す。 An overview of these mechanisms is shown below to outline the metabolism of antineoplastic drugs, and effects on malignant diseases, as well as effects on healthy tissue. 【0041】 (A.抗ホルモン) この名称が示唆するように、抗ホルモン抗腫瘍性薬物は、末端レセプター器官でホルモン作用をブロックすることによって、細胞傷害性活性を発揮する。 [0041] (A. antihormonal) as the name suggests, antihormonal antineoplastic drugs, by blocking hormone action at the end receptor organs, exert cytotoxic activity. いくつかの異なる型の新生物は、細胞複製を蔓延させるために、ホルモン刺激を必要とする。 Several different types of neoplasms, in order to spread the cell replication requires hormonal stimulation. 抗ホルモン剤は、ホルモン作用をブロックすることによって、新形成細胞から複製に必要な刺激を奪う。 Antihormonal agents by blocking hormone action, take the necessary stimulus for replication from neoplastic cells. 細胞が、そのライフサイクルの終末に到達した場合、それらの細胞は、分裂することおよびさらなる悪性細胞を産生することなく、通常死滅する。 Cells, when it reaches the end of its life cycle, the cells, without it and produce additional malignant cells divide, usually killed. 【0042】 抗ホルモン薬物は、乳房、子宮、前立腺、精巣および他の性特異的器官の悪性疾患についての処置として種々の程度の成功とともに使用されてきた。 The antihormonal drugs, breast, uterus, prostate, has been used with success in varying degrees as a treatment for testis and malignant diseases of other sex-specific organs. 抗ホルモン薬物は、一般的に、男性においてはアンドロゲンのレセプターを標的化し、そして女性においてはエストロゲンまたはプロゲステロンのレセプターを標的化する。 Antihormonal drugs, generally, the receptor of androgens to target in males, and target the receptors of estrogen or progesterone in women. 近年では、多くの研究がアロマターゼインヒビターの開発に向けられており、このアロマターゼインヒビターは、エストロゲンへのアンドロゲンの変換をブロックすることによって、間接的にエストロゲンの血中濃度を低下させる。 In recent years, much research directed to the development of aromatase inhibitors, the aromatase inhibitors, by blocking the conversion of androgens to estrogens, thereby indirectly reducing the blood level of estrogens. 抗ホルモン抗腫瘍性薬剤は、本質的に、ステロイドまたは非ステロイドとして分類される。 Anti-hormonal anti-neoplastic agents are essentially classified as steroidal or non-steroidal. 【0043】 抗ホルモン抗腫瘍性薬剤の毒性は、一般的に、軽度〜中程度である。 [0043] Toxicity antihormonal antineoplastic agents are generally mild to moderate. この薬剤は通常、天然の生理的因子の類似体に近いので、これらはその作用機構において比較的特異的であり、そして、DNA合成を阻害せず、このことにより、すべての抗腫瘍性薬剤の大半で見られる重篤な副作用を最小化する。 Since the drug is usually close to the analogues of natural physiological factors, they are relatively specific in their action mechanism, and not inhibit DNA synthesis, Thus, all antineoplastic agents to minimize the serious side effects seen in the majority. 【0044】 抗ホルモン療法における毒性の発現としては、ホルモン欠損に通常関係するその効果(例えば、のぼせ、体重増加(および、体重減少)、皮膚発疹、挫瘡など)が挙げられる。 [0044] as an expression of toxicity in antihormonal therapy, the effect normally associated to hormone deficiency (e.g., hot flashes, weight gain (and weight loss), skin rash, etc. acne) and the like. 悪心および嘔吐が時折生じ得るが、GI窮迫は通常、軽度〜中程度であり、そして通常、用量の低下を必要としない。 While nausea and vomiting may occur occasionally, GI distress is usually mild to moderate, and usually does not require a reduction in dose. 抗ホルモン療法は通常、 Anti-hormone therapy is usually,
ホルモンに対して陽性応答を示す患者に制限される。 It is limited to patients showing positive responses to hormones. 【0045】 (B.葉酸拮抗剤) 葉酸拮抗剤は、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)(細胞複製において重要な酵素)の作用を阻害することによって、細胞傷害性活性を発揮する。 [0045] (B. antifolates) folate antagonists, by inhibiting the action of dihydrofolate reductase (DHFR) (key enzyme in cell replication), exert cytotoxic activity. DHFRは、ジヒドロ葉酸を、その活性な完全に還元されたテトラヒドロ形態へと還元することが周知である。 DHFR is dihydrofolate, it is well known that reduced to its active fully reduced tetrahydro form. テトラヒドロ葉酸は、プリン(これは、DNAへの重要な前駆体である)のデノボ合成における補酵素として作用する。 Tetrahydrofolic acid, purine (which is an important precursor to DNA) acts as a coenzyme in the de novo synthesis of. テトラヒドロ葉酸プールの枯渇はまた、チミジル酸の生合成を阻害し、これは、デオキシチミジンホスフェート(dTMP)(DNAヌクレオチド前駆体)へのデオキシウリジンホスフェート(dUMP)の変換をブロックする。 Depletion of tetrahydrofolate pool also inhibits the biosynthesis of thymidylate, which blocks the conversion of deoxythymidine phosphate (dTMP) deoxyuridine phosphate to (DNA nucleotide precursors) (dUMP). 【0046】 多くの葉酸拮抗薬物が、米国における使用を認可されているが、唯一メトトレキサートのみが、市販されている認可された抗腫瘍性薬剤である。 [0046] Many antifolate drugs have been approved for use in the United States, only the only methotrexate, an anti-tumor agent approved and are commercially available. 他の認可された葉酸拮抗剤は、ヒトDHFRよりもはるかに優れた強度および頻度で細菌DH Other approved antifolates, bacterial DH at a much superior strength and frequency than human DHFR
FRに結合するその性向に起因して、主に抗感染薬物として使用されている。 Due to its propensity to bind to FR, and is mainly used as anti-infective drugs. メトトレキサート自体はまた、慢性関節リウマチ、乾癬、および関連した炎症型疾患の処置において、ならびに乳房、子宮、精巣、卵巣の癌に対する処置、ならびに種々の形態の白血病(例えば、急性リンパ性白血病)に対する処置において使用されている。 Methotrexate itself also treated rheumatoid arthritis, psoriasis, and in the treatment of related inflammatory type diseases, as well as the breast, uterus, testis, treatment for cancer of the ovary, as well as various forms for leukemia (e.g., acute lymphocytic leukemia) It has been used in. 1つの薬剤メトトレキサートは、絨毛癌(稀な型の癌)に対して治効がある。 One drug methotrexate may curative against choriocarcinoma (a rare type of cancer). 【0047】 葉酸拮抗剤は、広範な多種多様の毒性および他の不適切な効果を生じる。 [0047] Folate antagonists results in a broad variety of toxic and other inadequate effect. 血液学的毒性は、メトトレキサートおよび他の葉酸拮抗剤に関連した主要な用量制限的毒性である。 Hematologic toxicity is the major dose-limiting toxicity associated with methotrexate and other folic acid antagonists. 葉酸拮抗剤に関連する他の毒性および不適切な効果としては、以下が挙げられる:神経毒性(これは、時折、重篤かつ回復不能である);胃腸毒性、主に、口内炎(mucositis)、悪心、下痢、嘔吐、食欲不振など; Other toxicity and inadequate effects associated with folic acid antagonists include: neurotoxicity (which is sometimes a serious and irreversible); gastrointestinal toxicity, mainly stomatitis (Mucositis), nausea, diarrhea, vomiting, loss of appetite and the like;
肝毒性;皮膚科学毒性、しばしば、発疹、脱毛、および組織炎症によって発現される;肺毒性;腎毒性;および他の不適切な毒性副作用。 Hepatotoxicity; dermatological toxicities, frequently, rash, hair loss, and expressed by tissue inflammation; pulmonary toxicity; nephrotoxicity; and other improper toxic side effects. 葉酸拮抗剤は、一般的に、低い治療的指数および毒性副作用の高い発生率を伴う薬物として認識されている。 Antifolates, generally, it has been recognized as a drug with a low therapeutic index and high incidence of toxic side effects. 【0048】 (C.微小管毒(antimicrotubule)薬剤) 微小管毒薬剤は、細胞の微小管の正常な機能を破壊することによって、細胞分裂を妨げる。 [0048] (C. microtubule poisons (Antimicrotubule) drug) microtubule poison agent, by disrupting the normal function of cellular microtubules, interferes with cell division. 微小管は、細胞の重要な要素であり、細胞分裂の間の複製染色体の分離において重要な役割を果たし、そして多くの間期細胞機能(例えば、細胞の形状および足場の維持、細胞内輸送、分泌、神経伝達など)を担う。 Microtubules are an important component of cell, play an important role in the separation of duplicate chromosomes during cell division, and many interphase cellular function (e.g., maintenance of cell shape and scaffolding, intracellular transport, secretion, such as neurotransmitters) responsible for. 【0049】 微小管に影響する抗腫瘍性薬剤の2つのクラスが、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセルは、このクラスの代表的薬剤である)およびビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビノレルビンは、このクラスの認可されたメンバーである)である。 [0049] Two classes of antineoplastic agents that affect microtubules, taxanes (paclitaxel and docetaxel, typically drugs and is in this class) and vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, and vinorelbine, this class is a licensed is a member). 【0050】 タキサンおよびビンカアルカロイド類は、植物由来の天然に存在する化合物の天然または半合成的に誘導体化されたアナログである。 The taxanes and vinca alkaloids are natural or semi-synthetic analog derivatized compounds naturally occurring plant-derived. 特に、タキサンは、ヨーロッパイチイ(Taxus baccata)の針状葉および小枝、または北米西岸原産イチイ(Pacific yew)(Taxus brevifoli In particular, Taxanes, needles and twigs or west coast of North America native yew (Pacific yew), the European yew (Taxus baccata) (Taxus brevifoli
a)の樹皮由来である。 It is from the bark of a). 現時点で最も広く知られたタキサンは、パクリタキセル(Taxol(登録商標))およびドセタキセル(Taxotere(登録商標))であり、これらは、抗腫瘍性薬剤として広く有名である。 The most widely known Taxanes at this time are paclitaxel (Taxol (R)) and docetaxel (Taxotere (R)), which are widely known as antineoplastic agents. 【0051】 ビンカアルカロイド類としては、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標)、およびビノレルビン(Na [0051] Examples of the vinca alkaloids, vincristine (Oncovin (registered trademark)), vinblastine (Velban (registered trademark), and vinorelbine (Na
velbine(登録商標))が挙げられ、そしてこれらは一般的に、ツルニチニチソウ植物(Cantharanthus roseus)由来である。 Velbine (registered trademark)) and the like, and these generally are from periwinkle plant (Cantharanthus roseus). これらの薬物もまた、抗腫瘍性薬剤として広く有名である。 These drugs are also widely known as an antineoplastic agent. 【0052】 これらの作用機構は異なるが、タキサンおよびビンカアルカロイド類の両方は、細胞微小管に対してその生物学的効果を発揮する。 [0052] The operation mechanism is different, both the taxane and vinca alkaloids exert their biological effects on cellular microtubules. タキサンは、チューブリン(紡錘体微小管のタンパク質サブユニット)の重合を促進するように作用する。 Taxanes act to promote the polymerization of tubulin (a protein subunit of spindle microtubules).
この最終結果は、微小管の脱重合の阻害であり、これは、安定かつ非機能的な微小管の形成を引き起こす。 The end result is the inhibition of depolymerization of microtubules, which causes the formation of stable and nonfunctional microtubules. これは、微小管系における動的平衡を壊し、そして細胞周期を後期G 2およびM期に停止させ、これにより細胞複製を阻害する。 This breaks the dynamic equilibrium in the microtubule system, and stops the cell cycle in the late G 2 and M phases, thereby inhibiting cell replication. 【0053】 タキサンと同様に、ビンカアルカロイド類はまた、細胞内の微小管系に影響を及ぼすように作用する。 [0053] Similar to the taxane, vinca alkaloids also act to affect the microtubule system in the cells. タキサンとは対照的に、ビンカアルカロイド類は、チューブリンに結合し、そして微小管へのチューブリンサブユニットの重合を阻害または防止する。 In contrast to taxanes, vinca alkaloids bind to tubulin and inhibit or prevent polymerization of tubulin subunits of microtubules. ビンカアルカロイド類はまた、微小管の脱重合を誘導し、これにより、微小管アセンブリを阻害し、そして細胞の中期停止を媒介する。 Vinca alkaloids also induces depolymerization of microtubules, thereby inhibiting microtubule assembly and mediates metaphase arrest of cell. ビンカアルカロイド類はまた、核酸およびタンパク質の合成;アミノ酸、サイクリックA Vinca alkaloids also the synthesis of nucleic acids and proteins; amino, cyclic A
MP、およびグルタチオンの合成;細胞性呼吸に対して効果を発揮し;そして、 MP, and synthesis of glutathione; exert an effect on cellular respiration; and,
より高濃度で免疫抑制活性を発揮する。 Exhibit a higher concentration in immunosuppressive activity. 【0054】 タキサンおよびビンカアルカロイド類は両方とも、低い治療的指数を有する毒性化合物である。 [0054] Both taxanes and vinca alkaloids are toxic compounds having a low therapeutic index. 神経毒性および骨髄抑制は、とりわけ、最も一般的に報告されているこれらの薬物の臨床毒性である。 Neurotoxicity and myelosuppression, especially a clinical toxicity of these drugs being most commonly reported. 【0055】 タキサンは、多くの異なる毒性副作用および不適切な副作用を患者に引き起こすことが示されている。 [0055] taxanes, have been shown to cause a number of different toxic side effects and improper side effects to the patient. タキサンの最もよく知られた重篤な副作用は、神経毒性および血液学的毒性、特に重篤な好中球減少症および血小板減少症である。 The most well-known severe side effects of taxanes, neurotoxicity and hematologic toxicity, particularly severe neutropenia and thrombocytopenia. タキサンはまた、推奨される投薬量で、高いパーセンテージの患者において過敏感反応を引き起こし;GI効果(悪心、下痢、および嘔吐が一般的である);脱毛; Taxanes also the recommended dosage, causing a hypersensitive response in patients with high percentage; GI effects (nausea, diarrhea, and vomiting are common); hair loss;
および他の不適切な効果を引き起こす。 And cause other inappropriate effect. 【0056】 ビンカアルカロイド類は、主に、以下と関連する:神経毒性効果(ビンクリスチンを受容した患者における主要な副作用);血液学的毒性(白血球減少症は、 [0056] vinca alkaloids, primarily in connection with the following: neurotoxic effects (major side effects in patients receiving vincristine); hematologic toxicity (leukopenia,
しばしば、ビンブラスチンの場合において重篤かつ用量制限的である);胃腸効果(悪心、下痢、および嘔吐);脱毛;組織過敏および壊死(特に、注射部位) Often, in the case of vinblastine is severe and dose-limiting); gastrointestinal effects (nausea, diarrhea, and vomiting); alopecia; tissue irritation and necrosis (particularly injection site)
;および他の有害な不適切な効果。 ; And other deleterious inadequate effect. 【0057】 (D.アルキル化剤) この名称が意味するように、アルキル化剤は一般的に、DNAをアルキル化すること、直接的に細胞の複製サイクルを妨げることによって、細胞傷害性活性を発揮する。 [0057] (D. alkylating agent) to mean that this name, the alkylating agent is generally alkylating DNA, by interfering directly replication cycle of cells, the cytotoxic activity exhibit. 上記の一般的列挙において記載したように、抗腫瘍性アルキル化剤は、その一般的な構造およびそれがDNAをアルキル化するように作用する機構に基づいて、多数のサブクラスに分類される。 As described in the general enumeration of the antitumor alkylating agents, the general structure and it is based on the mechanism that acts to alkylate DNA, it is classified into a number of subclasses. 【0058】 抗腫瘍性アルキル化剤のいくつかのサブクラスは、化学療法剤として市販されている。 [0058] Several subclasses of antitumor alkylating agents are commercially available as chemotherapeutic agents. 最もよく知られているのは、ナイトロジェンマスタードであり、これには、クロラムブシル、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタードなどが含まれる。 Best known for is a nitrogen mustard, this includes chlorambucil, mechlorethamine, melphalan, uracil mustard. 【0059】 オキサアザホスホリンは、ナイトロジェンマスタードのサブタイプであり、そしてこれにはイホスファミド、シクロホスファミド、トロホスファミド(tro [0059] oxa-aza phospholine is a sub-type of nitrogen mustard, and to this ifosfamide, cyclophosphamide, trofosfamide (tro
phosphamide)などが含まれる。 phosphamide), and the like. アルキル化剤として作用し、そして本出願日の時点で市販されている抗腫瘍性薬物の他の型としては、アルキルスルホネート(ブスルファン)およびニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン、およびある程度のストレプトゾシン)が挙げられる。 Acts as an alkylating agent, and as other types of antineoplastic drugs that are commercially available at the time of the filing date, alkylsulfonates (busulfan) and nitrosoureas (carmustine, lomustine, and some streptozocin) include It is. 他の抗腫瘍性薬物はまた、D Other antineoplastic drugs also, D
NAおよび/またはRNAをアルキル化する能力を有する。 It has the ability to alkylate NA and / or RNA. ダカルバジンおよびプロカルバジンは、DNAのアルキル化物質(alkylator)として作用する、米国において現在認可されている薬物である。 Dacarbazine and procarbazine act as alkylating agents of DNA (alkylator), a drug currently approved in the United States. 【0060】 抗腫瘍性アルキル化剤は、広範な多種多様の毒性および他の不適切な副作用を生じる。 [0060] antitumor alkylating agent results in a broad variety of toxic and other inappropriate side effects. 血液学的毒性は、すべてのアルキル化剤と関連する主要な用量制限的毒性であり、そしてしばしば重篤である。 Hematologic toxicity is the major dose-limiting toxicities associated with all of the alkylating agents, and often serious. アルキル化剤と関連する他の毒性および不適切な効果としては、以下が挙げられる:神経毒性;胃腸毒性、主に、悪心、 Other toxicity and inadequate effects associated with alkylating agents include: neurotoxicity; gastrointestinal toxicity, mainly nausea,
下痢、嘔吐、食欲不振など;肝毒性;皮膚科学的および局所的領域の感受性、しばしば、発疹、脱毛、および組織炎症および壊死によって発現される;肺効果; Diarrhea, vomiting, loss of appetite; hepatotoxicity; dermatological and sensitivity of the local region, often rash, expressed by hair loss, and tissue inflammation and necrosis; pulmonary effects;
尿生殖器効果(出血性膀胱炎は、しばしば、シクロホスファミド療法を受けている患者において重篤である);および他の不適切な毒性副作用。 Genitourinary effects (hemorrhagic cystitis is often a serious that in patients receiving cyclophosphamide therapy); and other improper toxic side effects. 抗腫瘍性アルキル化剤は、低い治療的指数および毒性副作用の高い発生率を伴う薬物として、広く認識されている。 Antitumor alkylating agents, as a drug with a low therapeutic index and high incidence of toxic side effects, is widely recognized. 【0061】 (E.代謝拮抗物質) 代謝拮抗物質は一般的に、偽性(fraudulent)ヌクレオチドを細胞DNAに置き換え、それによって細胞分裂を破壊することによってか、またはD [0061] (E. antimetabolites) antimetabolite generally replace pseudo-a (Fraudulent) nucleotides in the cell DNA, thereby either by destroying the cell division, or D
NAの複製を妨げる重要な細胞性酵素を阻害することによって、細胞傷害性活性を発揮する。 By inhibiting important cellular enzymes that interfere with the replication of the NA, exert cytotoxic activity. 代謝拮抗物質は、必ず、プリン(グアニンまたはアデノシン)塩基またはピリミジン(シチジンまたはチミジン)塩基(結合した糖部分を有するか、または有さない)から構成される。 Antimetabolites, always consists of purines (guanine or adenosine) bases or pyrimidine (cytidine or thymidine) base (or having a sugar moiety bound, or without). 【0062】 プリン代謝拮抗物質は、特に、種々の形態の小児白血病の処置において、広範に使用される抗白血病薬物である。 [0062] purine antimetabolites, especially, in the treatment of childhood leukemia various forms, is an anti-leukemic drugs are widely used. 6−メルカプトプリン(6−MP)が、19 6-mercaptopurine (6-MP) is, 19
40年代中期から急性リンパ芽球性白血病(ALL)の処置として投与されてきた。 Has been administered 1940s metaphase as a treatment for acute lymphoblastic leukemia (ALL). 6−チオグアニン(6−TG)は、急性骨髄性白血病(AML)における寛解誘導物質として、現在使用されている。 6-thioguanine (6-TG) as remission inducer in acute myeloid leukemia (AML), it is currently used. アザチオプリン(これは、6−MPのプロドラッグである)は、臨床上の移植における免疫抑制剤として広範に使用されている。 Azathioprine (which is a prodrug of 6-MP) has been widely used as an immunosuppressive agent in clinical transplantation. 一般的に、プリン代謝拮抗物質は、白血病と比較した場合の固形腫瘍細胞の寿命延長におそらく起因して、固形腫瘍に対して有効ではない。 Generally, purine antimetabolites, likely due to extended life of the solid tumor cells when compared to leukemia, is not effective against solid tumors. 【0063】 他の細胞傷害性薬剤と同様に、プリン代謝拮抗物質はまた、正常な健康な細胞の機能に影響を及ぼす。 [0063] Like other cytotoxic drugs, purine antimetabolites also affects the normal healthy cell function. プリン代謝拮抗物質によって最も影響を受ける細胞は、 Cells most affected by purine antimetabolites,
急速に増殖する細胞(これは、比較的短い寿命を有する)、すなわち、骨髄および上部GI管において見出される細胞である。 Cells rapidly proliferate (which has a relatively short life), i.e., a cell found in bone marrow and the upper GI tract. 【0064】 プリン代謝拮抗物質は一般的に、狭い範囲の毒性および他の不適切な効果を生じる。 [0064] Purine Antimetabolites generally results in a narrow range of toxicity and other inadequate effect. 血液学的毒性は、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、6−チオグアニン、および他のプリン代謝拮抗物質と関連した主要な用量制限的毒性である。 Hematologic toxicity, 6-mercaptopurine, azathioprine, is a major dose-limiting toxicity associated 6-thioguanine, and other purine antimetabolites.
特に、白血球減少症、貧血、および血小板減少症は、これらの薬物に関して広範に報告された効果である。 In particular, leukopenia, anemia, and thrombocytopenia are widely reported effects for these drugs. プリン代謝拮抗物質と関連した他の毒性および不適切な効果としては、胃腸毒性、主に、悪心、下痢、および嘔吐;肝毒性;および他の不適切な毒性副作用が挙げられる。 Other toxicity and inadequate effects associated with purine antimetabolites, gastrointestinal toxicity, mainly nausea, diarrhea, and vomiting; include and other undue toxicity side effects; hepatotoxicity. プリン代謝拮抗物質は、一般的に、低い治療的指数および毒性副作用の高い発生率を伴う薬物として認識されている。 Purine antimetabolites, generally are recognized as a drug with a low therapeutic index and high incidence of toxic side effects. 【0065】 一般的に、ヌクレオシドアナログはすべて、インビボにおいて通常デオキシシチジンキナーゼによって、その対応するヌクレオチドへとリン酸化を受ける。 [0065] In general, all nucleoside analogs by conventional deoxycytidine kinase in vivo, being phosphorylated to its corresponding nucleotide. この活性形態では、これらの薬物はすべて強力な代謝拮抗物質であり、そしてDN This active form, and all of these drugs are potent antimetabolites and DN
A複製に必要な1以上の酵素を阻害すると推定されている。 It is estimated that inhibits one or more enzymes required for A replication. 多くの抗腫瘍性ヌクレオシドは、S期に(そしておそらく、G、S境界で)細胞周期特異的に作用する。 Many antineoplastic nucleoside, S phase (and possibly, G, the S boundary) cell cycle specific act. 抗腫瘍性代謝拮抗物質が阻害すると考えられるいくつかの酵素としては、リボヌクレオチドレダクターゼ、DNAポリメラーゼ、チミジル酸シンテターゼ、 Some enzymes believed antitumor antimetabolites inhibit, ribonucleotide reductase, DNA polymerase, thymidylate synthetase,
ウラシルリボシドホスホリラーゼ、DNAプライマーゼなどが挙げられる。 Uracil riboside phosphorylase, and a DNA primase. 細胞複製酵素のその阻害が理由で、多くの抗腫瘍性ヌクレオシドはまた、抗ウイルス活性を示す。 Because of its inhibition of cell replication enzymes, many anti-tumor nucleoside also exhibit antiviral activity. 【0066】 ヌクレオシド代謝拮抗物質は、広範な多種多様の毒性および他の不適切な効果を生じる。 [0066] Nucleoside antimetabolites, produces a wide variety of toxic and other inadequate effect. 血液学的毒性は、すべての抗腫瘍性ヌクレオシドと関連する主要な用量制限的毒性であり、そしてしばしば重篤である。 Hematologic toxicity are all major dose-limiting toxicities associated with anti-tumor nucleoside, and often serious. ヌクレオシドと関連する他の毒性および不適切な効果としては、以下が挙げられる:神経毒性、これは時折、 Other toxicity and inadequate effects associated with nucleosides include the following: neurotoxicity, which occasionally
重篤かつ回復不能である;胃腸毒性、主に、悪心、下痢、嘔吐、食欲不振など; Severe and it is irreversible; gastrointestinal toxicity, mainly nausea, diarrhea, vomiting, anorexia and the like;
肝毒性;皮膚科学的毒性、しばしば、発疹、脱毛、および組織炎症によって発現される;肺効果;および他の不適切な毒性副作用。 Hepatotoxicity; dermatological toxicity, often rash, hair loss, and expressed by tissue inflammation; pulmonary effects; and other improper toxic side effects. 抗腫瘍性ヌクレオシドは、低い治療的指数および毒性副作用の高い発生率を伴う薬物として、一般的に認識されている。 Antineoplastic nucleoside, as a drug with a low therapeutic index and high incidence of toxic side effects, is generally recognized. 【0067】 (F.アントラサイクリン/アントラセンジオン) このクラスの抗腫瘍性薬物はまた、抗生物質作用活性を有し、そして本来、このような目的のために開発された。 [0067] (F. anthracycline / anthracenediones) antineoplastic drugs in this class also has antibiotic activity activity and were originally developed for such purposes. これらの化合物の主な作用機構は確定されていないが、これらは、開裂可能な複合体の形成によりトポイソメラーゼII(T Although not the main mechanism of action is determined in these compounds, it is topoisomerase II (T by the formation of cleavable complexes
opo II)を阻害することによって作用すると推定されている。 It is estimated that act by inhibiting opo II). 他の機構もまた、アントラサイクリンの広範な活性スペクトルを説明するために提案されている。 Other mechanisms have also been proposed to explain the broad spectrum of activity anthracycline. 【0068】 その広範な活性スペクトルが理由で、アントラサイクリンおよびアントラセンジオンジオン(anthracenedionedione)は、ここ25年間にわたって広範に研究され、報告されてきた。 [0068] because of its broad spectrum of activity, anthracycline and anthracene dione dione (anthracenedionedione) is extensively studied over the past 25 years, it has been reported. 現在、米国において使用を認可された3つのこれらの薬剤(ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびミトザントロン)が存在し、そしてさらに2つ(エピルビシンおよびイダルビシン)が欧州において使用を認可されている。 Currently, three of these agents that have been approved for use in the United States (doxorubicin, daunorubicin, and mitoxantrone) are present, and are authorized to use two additional (epirubicin and idarubicin) are in Europe. 【0069】 他の細胞傷害性薬剤と同様に、抗腫瘍性アントラサイクリンおよびアントラセンジオンもまた、正常な健康な細胞の機能に影響を及ぼす。 [0069] Like other cytotoxic drugs, anti-tumor anthracycline and anthracene dione also affects the normal healthy cell function. 特に、これらの薬剤の使用は、他の抗腫瘍性薬剤では観察されていない型の心臓毒性と関連付けられている。 In particular, the use of these agents is associated with the type of cardiotoxicity not been observed in other antineoplastic agents. 心臓毒性は、一般的ではない(約20%が、重大な問題に遭う)が、慢性および生命を脅かすことになり得る。 Cardiotoxicity is not common (about 20%, encounter serious problems) may result in threatening chronic and life. うっ血性心不全および他の等しく重篤な心臓病が、アントラサイクリン化学療法を受けている患者において時折生じる。 Congestive heart failure and other equally serious heart disease, occasional in patients receiving anthracycline chemotherapy.
大半の場合、有害な心臓効果は、蓄積用量と関係し、そしていくつかの場合に、 In most cases, adverse cardiac effects, related to cumulative dose, and in some cases,
この効果は回復不能である。 This effect is unrecoverable. 【0070】 抗腫瘍性アントラサイクリンおよびアントラセンジオンは、一般的に、他の毒性および不適切な効果を生じ得る。 [0070] anti-tumor anthracycline and anthracene diones may generally cause other toxic and unsuitable effects. 血液学的毒性は、すべての抗腫瘍性アントラサイクリンおよびアントラセンジオンと関連する主要な用量制限的毒性である。 Hematologic toxicity is the major dose-limiting toxicity associated with all anti-tumor anthracycline and anthracene dione.
特に、白血球減少症、貧血、および血小板減少症が、これらの薬物に関して広範に報告された効果である。 In particular, leukopenia, anemia, and thrombocytopenia is a widely reported effects for these drugs. 抗腫瘍性アントラサイクリンおよびアントラセンジオンと関連する他の毒性および不適切な効果としては、以下が挙げられる:胃腸毒性、主に、口内炎(悪心、下痢、および嘔吐もまた頻繁に伴う);脱毛(これは、ほぼ全ての患者において生じる);管外遊出後の重篤な局所的組織損傷;および他の不適切な毒性副作用。 Other toxicity and inadequate effects associated with anti-tumor anthracycline and anthracene diones include: gastrointestinal toxicity, mainly stomatitis (nausea, diarrhea, and vomiting accompanied also frequently); hair loss ( This, almost all occurring in a patient); severe local tissue damage after extravasation; and other improper toxic side effects. 抗腫瘍性アントラサイクリンおよびアントラセンジオンは、非常に広範な活性スペクトルを有するが、低い治療的指数および毒性副作用の高い発生率を伴う薬物として、一般的に認識されている。 Anti-tumor anthracycline and anthracene diones has a very broad spectrum of activity, as a drug with a low therapeutic index and high incidence of toxic side effects, is generally recognized. 【0071】 アントラサイクリンおよびアントラセンジオンの毒性効果を組み合わせる手段は、以前に存在していなかった。 [0071] means for combining the toxic effects of anthracycline and anthracene dione, did not exist previously. この薬物の用量を低下させること、または中止することが必要であったが、これは逆に寛解または治癒の確率に影響を及ぼす。 Lowering the dose of the drug, or it was necessary to stop, which affects remission or cure probability reversed.
近年、実験薬物ICRF 187(これは、EDTAのジアミドアナログを形成するように代謝する)は、アントラサイクリンおよびアントラセンジオンの蓄積心臓毒性を改善するにおいて、いくらかの効力を示した。 Recently, (which, metabolism to form the diamide analogs of EDTA) experimental drug ICRF 187, in improving the storage cardiotoxicity of anthracyclines and anthracenediones, it showed some efficacy. 【0072】 (G.他の抗生物質) 抗腫瘍性抗生物質は、多様な機構を通してその細胞傷害性活性を発揮する。 [0072] (G. Other antibiotics) antitumor antibiotics exert their cytotoxic activity through a variety of mechanisms. ペントスタチンは、プリンアナログであり、そしてこのクラスの代謝拮抗物質として作用する。 Pentostatin, a purine analog, and acts as antimetabolite of this class. ブレオマイシンは、ほぼ1500ダルトンの分子量を有する糖タンパク質であり、そして酸化的にDNAを切断する。 Bleomycin is a glycoprotein having a molecular weight of approximately 1500 daltons, and oxidatively cleaving the DNA. アクチノマイシン(ダクチノマイシンとしても公知)は、RNAおよびタンパク質の合成を阻害する。 Actinomycin (also known as dactinomycin) inhibits the synthesis of RNA and protein. プリカマイシン(ミトラマイシン)は、DNAに結合し、そしてマイトマイシンおよびストレプトゾシンは、DNAアルキル化剤である。 Plicamycin (mithramycin) binds to DNA, and mitomycin and streptozocin is a DNA alkylating agent. 【0073】 抗生物質と関連した毒性は、類似の作用機構を有する他の薬剤と類似している。 [0073] Toxicity associated with antibiotics similar to the other agents having similar mechanisms of action. 血液学的毒性は、これらの薬物と全く共通しており、そして時折、重篤かつ用量制限的である。 Hematologic toxicity is quite common with these drugs, and is occasionally severe and dose-limiting. これらの薬物の大半はまた、組織に対して極めて刺激的であり、従って、局所的管外遊出が問題となる。 Most of these drugs is also a very exciting to tissues, therefore, local extravasation becomes a problem. さらに、ミトラマイシンは、特に、この薬物の延長使用または高用量に伴って、血小板減少誘導性出血性症候群と関連する。 Furthermore, mithramycin, in particular, with the extension use or high doses of the drug, it is associated with thrombocytopenia induced hemorrhagic syndrome. 【0074】 抗腫瘍性抗生物質は、最も古いクラスの腫瘍学的薬物(アクチノマイシンが、 [0074] anti-tumor antibiotics, the oncology drug (actinomycin of the oldest class,
1954年に臨床に導入された)の1つであり、そして依然としてなお、小児新生物(アクチノマイシン)、精巣新生物(ブレオマイシン)、および多くの他の任意の固形腫瘍の処置において、広範に使用されている。 Is one of the clinical to the introduced) in 1954, and still Incidentally, childhood neoplasms (actinomycin), testicular neoplasms (bleomycin), and in the treatment of many other optional solid tumor, widely used It is. 【0075】 (H.トポイソメラーゼインヒビター) トポイソメラーゼインヒビターは、比較的新しく導入された抗腫瘍性薬剤であり、現在、より多くの薬剤が、研究および開発の種々の段階にある。 [0075] (H. topoisomerase inhibitors) topoisomerase inhibitors are relatively newly introduced antineoplastic agents, currently more agents, are in various stages of research and development. トポイソメラーゼに関する情報が多く開発されるにつれて、これらの酵素を阻害するより多くの薬剤が恐らく研究される。 As information about the topoisomerase is often developed, many drugs than inhibit these enzymes are likely studied. 【0076】 トポイソメラーゼ(本明細書中以降では、Topo IおよびTopo II [0076] topoisomerase (later herein, Topo I and Topo II
という)は、DNA鎖の自由な回転を可能にするために、複製の間に一過的なD ), In order to allow free rotation of the DNA strands, transient D during replication that
NA鎖の破壊を開始する偏在性の細胞性酵素である。 It is a ubiquitous cellular enzyme to initiate the destruction of NA strands. これらの酵素の機能は、D The function of these enzymes, D
NAの複製プロセスに対して重要である。 Important for NA replication process. これらがなければ、DNAヘリックスにおけるねじれた鎖は、自由な回転を妨げ、DNA鎖は、適切に分離し得ず、そしてこの細胞は最終的に、分裂することなく死滅する。 Without these, chain twisted in a DNA helix, hinder free rotation, DNA strand, appropriately separated Eze and the cells, eventually die without dividing. Topo Iは、DNA Topo I is, DNA
一本鎖切断の3'末端に連鎖するが、Topo IIは、二本鎖DNA切断の5 Linked to the 3 'end of single-strand breaks, but, Topo II is 5 double stranded DNA cleavage
'末端に連鎖する。 Linked to 'end. 【0077】 (エピポドフィロトキシン(epipodopyllotoxin)) エピポドフィロトキシンは、Topo IIの作用を阻害する。 [0077] (epipodophyllotoxins (epipodopyllotoxin)) epipodophyllotoxins, inhibits the action of Topo II. 天然のポドフィロトキシンは、ポドヒルムおよびマンドレーク植物由来であり、そしてこれらの植物の抽出物は、数世紀にわたって民間療法の供給源であった。 Natural podophyllotoxin are from Podohirumu and the mandrake plant, and extracts of these plants, were the source of folk medicine for centuries. 天然に存在するポドフィロトキシンおよび半合成エピポドフィロトキシンの両方の抗腫瘍性特性の発見は、30年より長く遡る。 The discovery of the antineoplastic properties both of podophyllotoxin and semisynthetic epipodophyllotoxins naturally occurring goes back longer than 30 years. 【0078】 天然に存在するポドフィロトキシンは、グルコシド環を有さず、そしてE−環におけるC4位がメトキシ部分である。 [0078] podophyllotoxin naturally occurring does not have a glucoside ring, and the C4 position in the E- ring is a methoxy moiety. 作用機構は十分に理解されていないが、 Although the mechanism of action is not well understood,
E−環ヒドロキシは、Topo IIを阻害することによって二本鎖DNA破壊の誘導を担うと推定されるが、グリコシド部分は、合成薬物誘導体の、紡錘体微小管アセンブリの妨害を妨げると考えられる。 E- ring hydroxy is estimated to be responsible for the induction of double-stranded DNA breaks by inhibiting Topo II, glycoside moiety of the synthetic drug derivatives, believed to interfere with the interference of spindle microtubules assembly. 【0079】 エトポシド(およびエトポシドホスフェート(これは、エトポシドの水溶性プロドラッグである))は現在、種々の癌(精巣新生物、肺癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、AIDS関連カポージ肉腫、ウィルムス腫、種々の型の白血病などを含む)の治療に使用されている。 [0079] Etoposide (and etoposide phosphate (which is water-soluble prodrugs of etoposide)) is currently a variety of cancers (testicular neoplasms, lung cancer, lymphoma, neuroblastoma, AIDS-related Kaposi's sarcoma, Wilms tumor, have been used for the treatment of including various types of leukemia). テニポシドは、FDAにより認可され、そして難治性小児白血病のための治療として、1992年に米国において市販され始めた比較的新しい薬物である。 Teniposide, approved by the FDA, and as a treatment for refractory childhood leukemia, is a relatively new drug began to be commercially available in the United States in 1992. テニポシドはまた、膀胱癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、小細胞肺癌、および特定のCNS腫瘍に対する活性を示しているが、このような用途については認可されていない。 Teniposide also bladder cancer, lymphoma, neuroblastoma, small cell lung cancer, and has shown activity against certain CNS tumors, not approved for such use. 【0080】 エトポシドおよびテニポシドの両方は、十分に水溶性ではなく(10.mu. [0080] Both etoposide and teniposide are not sufficiently water-soluble (10.Mu.
g/mL未満)、そして実際のIV送達のためには有機溶媒で処方されなければならない。 Less than g / mL), and for the actual IV delivery must be formulated in an organic solvent. エトポシドはまた、液体充填カプセルとして経口投薬形態で利用可能である。 Etoposide are also available in oral dosage form as a liquid-filled capsules. 【0081】 エピポドフィロトキシンの主要な用量制限的毒性は、好中球減少症であり、これはしばしば、他の抗腫瘍性薬剤または照射で処置された患者の間で特に重篤である。 [0081] major dose-limiting toxicity of epipodophyllotoxins is neutropenia, which often is especially severe among patients treated with other antineoplastic agents or radiation . 他の血液学的毒性が、一般的に報告されており、脱毛、GI窮迫、神経学的毒性、過敏感反応なども同様に報告されている。 Other hematologic toxicity, are commonly reported, hair loss, GI distress, neurological toxicity, are likewise reported such hypersensitive response. さらに、エトポシドを受けているいくらかの患者は、うっ血性心不全および/または心筋梗塞に罹患し、これらはしばしば、この薬物を送達するために使用された大量の生理食塩水希釈(そしていくつかの場合では、送達速度)に起因した。 Furthermore, some patients undergoing etoposide, suffering from congestive heart failure and / or myocardial infarction, it is often the drug mass saline dilution that was used to deliver (and in some cases in, it was due to the delivery rate). 【0082】 ポドフィロトキシンは、複雑な薬物速度論的特性を示す。 [0082] podophyllotoxin shows a complex pharmacokinetic properties. エトポシドは、インビボで少なくとも6つの独立した代謝産物に破壊する。 Etoposide, destroys at least six independent metabolite in vivo. これらの代謝産物の少なくとも2つ(グルクロニドおよびトランスヒドロキシ酸代謝産物)は、ほとんど細胞傷害性活性を有さないことが公知であり、そしてこの薬物の血液学的毒性を担うと推定されている。 At least two of these metabolites (glucuronide and trans-hydroxy acid metabolites) are known to have little cytotoxic activity, and has been estimated to be responsible for the hematologic toxicity of the drug. エトポシドホスフェートは、エトポシドに急速に変換されるので、同じ代謝産物、毒性、および薬物速度論的特性もまた、このプロドラッグに起因する。 Etoposide phosphate is because it is rapidly converted to etoposide, the same metabolite, toxicity, and pharmacokinetic properties is also caused by the prodrug. テニポシドは、エトポシドと同程度に広範に研究されているが、類似の特性を有すると推定されている。 Teniposide has been extensively studied to the same extent as etoposide, it has been estimated to have similar characteristics. 【0083】 (カンプトセシン(camptothecin)) カンプトセシンは、30年より長い間にわたって公知であるが、抗腫瘍性薬剤としてのその有用性は、近年発見されたに過ぎない。 [0083] (camptothecin (camptothecin)) camptothecin is known for a long time more than 30 years, its usefulness as antineoplastic agents is only recently been discovered. 発見と導入との間のギャップは主に、これらの化合物によって示される非常に乏しい水溶性に起因する。 The gap between the discovery and the introduction is mainly due to the very poor water solubility exhibited by these compounds. 活性化合物の発見後ほぼ20年間、投与を容易にするために、研究は、より水溶性の高いカンプトセシンの発見に向けられていた。 Almost 20 years after the discovery of active compounds, in order to facilitate administration, research has been directed to the discovery of higher water solubility camptothecin. 【0084】 研究者らは、投与のために薬物の水溶性を増加させる試みにおいて、水酸化ナトリウムで脂肪親和性薬物を処方した。 [0084] Researchers in an attempt to increase the water solubility of the drug for administration, was formulated lipophilic drug with sodium hydroxide. 不幸なことに、これらの処方物は本質的に不活性であり、そしてまた、インビボで非常に毒性であった。 Unfortunately, these formulations are essentially inert, and also was highly toxic in vivo. 1980年代中期には、塩基性pH条件において、カンプトセシン誘導体が加水分解され、E− The mid-1980s, the basic pH conditions, camptothecin derivatives are hydrolyzed, E-
環ラクトンが開環してカルボキシル化アニオンを形成することが発見された。 Forming a carboxylated anionic ring lactone ring opening has been discovered. この形態の化合物は、ラクトン形態のわずか1/10以下の抗腫瘍性活性を有することが発見され、そしてまた、健康な細胞に対して高度に毒性であることが発見された。 The compounds of this embodiment are found to have slightly more than 1/10 of the antitumor activity of the lactone form, and also, has been found to be highly toxic to healthy cells. 【0085】 その活性なラクトン形態を維持した水溶性カンプトセシン誘導体の開発に対するこの発見以来、多くの研究が捧げられてきた。 [0085] Since this discovery for the development of the active water-soluble camptothecin derivatives maintaining the lactone form, it has been devoted a lot of research. これらの流れに沿って、近年認可されたイリノテカン(CPT−11)およびトポテカンが開発された。 Along these streams, recently approved irinotecan (CPT-11) and topotecan have been developed. イリノテカンは、SN38(10−ヒドロキシ−7−エチルCPT)として公知のCP Irinotecan known CP as SN38 (10- hydroxy-7-ethyl CPT)
Tの高度に活性な高度に脂肪親和性の誘導体の水溶性プロドラッグである。 Is a highly water soluble prodrugs of an active highly lipophilic derivative of T. トポテカンは、CPTの10−ヒドロキシ誘導体の9−ジメチルアミノエチル部分を組み込む。 Topotecan, incorporate 9-dimethylaminoethyl part of CPT 10-hydroxy derivative. 【0086】 多くの他の抗腫瘍性薬剤と同様に、CPT誘導体の主要な毒性は、血液学的毒性およびGI窮迫である。 [0086] Like many other anti-tumor agents, the major toxic CPT derivatives are hematologic toxicity and GI distress. イリノテカンは、重篤な下痢(これはしばしば、用量制限的である)、ならびに好中球減少症、口内炎、他のGI窮迫、脱毛および肝機能の上昇と関連する。 Irinotecan, severe diarrhea (which is often the dose-limiting), as well as neutropenia, stomatitis, other GI distress, associated with hair loss and elevated liver function. トポテカンの毒性は同様であるが、下痢は通常重篤ではない。 Toxicity of topotecan is similar, diarrhea unusual severe. 【0087】 カンプトセシンは、一般的に、低い治療的指数および毒性副作用の高い発生率を伴う薬物として認識されている。 [0087] Camptothecin is generally been recognized as a drug with a low therapeutic index and high incidence of toxic side effects. カンプトセシンの毒性副作用を減少させる防御剤の同時投与は、より安全かつより有効な化学療法レジメンを与える。 Co-administration of protective agents to reduce the toxic side effects of camptothecin provide a safer and more effective chemotherapeutic regimens. これはさらに、より高い用量の抗腫瘍性薬物が与えられることを可能にし得、それによって処置の成功確率を高める。 This further obtained allow the higher dose anti-neoplastic drug is given, thereby increasing the probability of successful treatment. 【0088】 (I.白金錯体) これらの抗新形成特性の発見は、30年よりも前のことなので、白金錯体は、 [0088] The discovery of the (I. platinum complex) these anti-neoplastic properties, it means earlier than 30 years, the platinum complex,
多くの多様な型の固形腫瘍についての治療剤として開発されている。 It has been developed as therapeutic agents for many different types solid tumors. 2つのこのような錯体(シスプラチンおよびカルボプラチン)は、(両方は、単一の薬剤として、ならびに精巣、卵巣、肺、膀胱、および他の器官の腫瘍に関する併用療法において)現在広範な用途がある。 Two such complexes (cisplatin and carboplatin) are (both as a single agent, as well as testes, ovary, lung, bladder, and in combination therapy related tumors other organs) that currently a wide range of applications. 【0089】 白金錯体の作用機構は、広範に研究されている。 [0089] The mechanism of action of platinum complexes, have been extensively studied. 白金錯体は、DNAに共有結合して、それによりDNA機能を破壊し、直接細胞死をもたらすことが発見されている。 Platinum complexes, be covalently linked to the DNA, thereby destroying the DNA function, it has been found to result in cell death directly. 白金錯体はまた、タンパク質に自由に結合し、そしてタンパク質を結合した白金がまた、DNAに影響し得ると予想される。 Platinum complexes also protein free to bind to, and platinum bound proteins also are expected may influence the DNA. 【0090】 シスプラチンの毒性の発現は、カルボプラチンの毒性とは全く異なる。 [0090] of cisplatin toxicity expression, quite different from the carboplatin toxicity. 累積的に、用量制限腎毒性は、シスプラチン治療と共通するが、求電子性アルキル化剤に類似する血液学的毒性は、主に、カルボプラチンに関する毒性である。 Cumulatively, dose-limiting renal toxicity is common with cisplatin treatment, hematologic toxicity similar to electrophilic alkylating agents is primarily toxic relates carboplatin. シスプラチンおよびカルボプラチンの両方はまた、胃腸障害(主に、悪心および嘔吐ならびに神経毒性効果)に関係している。 Both cisplatin and carboplatin have also been implicated in gastrointestinal disorders (mainly nausea and vomiting, as well as the neurotoxic effects). 【0091】 白金錯体は、インビボで広範に代謝されないので、身体内に存在する白金種は、錯体と水との反応性に依存して、ヒドロキシル化およびアクア化錯体を形成する。 [0091] Platinum complexes, because they are not extensively metabolized in vivo, the platinum species present in the body, depending on the reactivity of the complex with water to form hydroxylated and aquated complexes. さらに、白金錯体は、腎臓排出を介して身体から大部分が排出され、そして腎臓に存在する酸性状態は、これらの(新形成に対して)一般的に不活性でかつ毒性の種の形成を支持する傾向にある。 Further, platinum complexes are largely from the body via the renal excretion is discharged, and the acidic conditions present in kidney, (against neoplasia) These generally inert and formation of seeds toxicity They tend to support. 特に、シスプラチンの塩素原子は、ヒドロキシル部分およびアコ部分により、酸性条件下(これは、しばしば、薬物と関係する重篤な腎毒性を説明する)で容易に置換される。 In particular, a chlorine atom of cisplatin, the hydroxyl moiety and aquo moieties under acidic conditions (this is often described severe renal toxicity associated with the drug) is easily substituted in. 【0092】 シスプラチンおよびカルボプラチンの両方は、非常に親油性の化合物であり、 [0092] Both cisplatin and carboplatin are highly lipophilic compounds,
このことは、これらが細胞膜を容易に通過することを可能にする。 This makes it possible that they readily cross cell membranes. ヒドロキシル化およびアクア化形態は、非常に低い脂質溶解性(詳細には、中性またはわずかにアルカリ性のpH)の形態である。 Hydroxylated and aquated forms, (in particular, neutral or slightly alkaline pH) very low lipid solubility is in the form of. これは、一般的に不活性な薬物のこれらの形態を説明する。 This explains these forms generally inert drug. さらに、シスプラチンの排除は、カルボプラチンよりも、より迅速に生じる。 In addition, the elimination of cisplatin, than carboplatin, occurs more quickly. このことは、毒性の異なる徴候を説明する。 This explains the different signs of toxicity. 【0093】 他の毒性は、白金錯体が、神経毒性、聴器毒性(特に、カルボプラチンにおいて)、胃腸障害(主に悪心および嘔吐)などであることに関係する。 [0093] Other toxicity, platinum complex, neurotoxicity, ototoxicity (particularly in carboplatin), related to that in such gastrointestinal disorders (mainly nausea and vomiting). 【0094】 (J.他の薬物) 類似の毒性効果、すなわち、骨髄抑制、胃腸障害、高血圧、腎毒性、肝毒性、 [0094] (J. Other drug) similar toxic effect, i.e., bone marrow suppression, gastrointestinal disorders, hypertension, nephrotoxicity, hepatotoxicity,
粘膜炎などに起因する血液学的毒性は、殆どの抗新形成剤とある程度関係する。 Hematologic toxicity due to such as mucositis, to some extent associated with most of the anti-neoplastic agents.
目的の任意の癌治療計画は、患者の生命を延ばすこと、および生活の質を改善するを必然的に含むので、毒性の徴候は、代替物に対して慎重に検討される。 Any cancer treatment planning purposes, since extending the patient's life, and necessarily including improving the quality of life, signs of toxicity, is carefully considered for replacement. 【0095】 (3.抗新形成剤誘導体) 本発明の抗新形成剤誘導体は、反応基を付着させることにより修飾された抗新形成剤を含む。 [0095] (3 antineoplastic agents derivative) antineoplastic agents derivative of the present invention include antineoplastic agents that have been modified by attaching a reactive group. 反応基は、連結基を介して、または必要に応じて、連結基を用いないで、抗新形成剤に付着され得る。 Reactive group through a linking group, or optionally without using a linking group can be attached to antineoplastic agents. 一般に、抗新形成剤誘導体は、抗新形成分子および血液成分における官能基と反応し得る反応基を有する連結基を含む。 In general, antineoplastic agents derivative comprises a linking group having a reactive group capable of reacting with functional groups on antineoplastic molecules and blood components. 抗新形成剤誘導体は、インビボで投与され得、その結果、血液成分との結合体がインビボで生じるか、またはこれらは、初めに、インビトロで血液成分に結合体化し得、そしてインビボで投与される(以下に記載されるような)結合体化抗新形成剤を生じる。 Antineoplastic agents derivative may be administered in vivo, as a result, or conjugate with blood components occurs in vivo, or they initially obtained conjugated to blood components in vitro, and administered in vivo that produce conjugated antineoplastic agents (as described below). 【0096】 タンパク質上の官能基との共有結合を形成するために、活性基として、広範な種々の活性なカルボキシル基、特にエステル、を用い得る。 [0096] To form covalent bonds with the functional groups on the protein, as the active group, a wide variety of active carboxyl groups, particularly esters, may be used. ここで、ヒドロキシル部分は、抗新形成剤を誘導体化するのに必要とされるレベルで、薬学的に受容可能である。 Here, the hydroxyl moiety at the levels required to derivatize the antineoplastic agent, is pharmaceutically acceptable. 多数の多様なヒドロキシル基が、これらの連結剤に用いられ得るが、最も簡便な物は、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、およびN−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド(スルホ−NHS)である。 Numerous diverse hydroxyl groups, but may be used in these linking agents, the most convenient ones, N- hydroxysuccinimide (NHS), and N- hydroxy - a sulfosuccinimide (sulfo -NHS). 【0097】 一級アミンは、以下のスキーム1Aに図示するように、NHSエステルについての主な標的である。 [0097] Primary amines, as illustrated in the following scheme 1A, which is the main target for NHS esters. アクセス可能なα−アミノ基は、NHSエステルと反応するタンパク質のN−末端に存在する。 Accessible α- amino groups are present in N- terminus of the protein which react with NHS esters. しかし、タンパク質上のα−アミノ基は、 However, alpha-amino group on a protein is
NHSカップリングに望ましくないか、またはNHSカップリングを利用可能ではない。 Or undesirable NHS coupling or not available the NHS coupling. 5つのアミノ酸が、これらの側鎖中で窒素を有するが、リシンのε−アミンのみが、NHSエステルと有意に反応する。 Five amino acids have nitrogen in these side chains, only the ε- amine lysine, reacts significantly with NHS esters. 以下のスキーム1Aに示されるように、NHSエステル結合体化反応が一級アミンと反応する場合に、アミド結合が形成され、N−ヒドロキシスクシンイミドを放出する。 As shown in the following scheme 1A, when the NHS ester conjugation reaction reacts with primary amines, amide bond is formed, to release the N- hydroxysuccinimide. 【0098】 【化10】 [0098] [of 10] 本発明の好ましい実施形態では、タンパク質上の官能基は、チオール基であり、そしてこの反応基は、γ−マレイミド−ブチルアラミド(GMBA)またはM In a preferred embodiment of the present invention, the functional group on the protein is a thiol group, and the reactive group, .gamma.-maleimide - butyl aramid (GMBA) or M
PAのような基を含むマレイミドである。 Maleimide containing groups such as PA. マレイミド基は、反応混合物のpHが、6.5と7.4の間を維持する場合、以下の図1Bに示されるように、タンパク質上のスルフヒドリル基について最も選択性である。 Maleimide group, pH of the reaction mixture, to maintain between 6.5 and 7.4, as shown below in FIG. 1B, it is the most selective for sulfhydryl groups on the protein. pH7.0で、マレイミド基とスルフヒドリルとの反応の速度は、アミンとの反応よりも1000倍速い。 In pH 7.0, the rate of reaction of maleimido groups with sulfhydryls is 1000-fold faster than the reaction with an amine. マレイミド基とスルフヒドリル基との間の安定なチオエステル連結が形成され、これは生理学的条件下で切断され得ない。 Stable thioester linkage between the maleimido group and the sulfhydryl group is formed, which can not be cleaved under physiological conditions. 【0099】 【化11】 [0099] [of 11] 本発明の抗新形成剤誘導体を生成する様式は、非常に広範であり、これは、分子を含む種々の要素の性質に依存する。 Manner that generates a antineoplastic agent derivative of the present invention is very broad, which is dependent on the nature of the various elements comprising the molecule. 合成手順は、単純であり、高収率を提供し、かつ高度に精製された生成物を可能にするように選択される。 Synthetic procedure is simple, provides high yields, and are selected to allow the highly purified product. 通常、化学反応基は、最終段階(例えば、カルボキシル基を用いる、活性エステルを形成するためのエステル化は、合成の最終工程である)として作製される。 Normally, the chemically reactive group is the final stage (e.g., using a carboxyl group, esterification to form an active ester, the final step is the synthesis) is produced as a. 各抗新形成剤は、リンカーおよび反応試薬を用いる誘導体化を受けるように選択され、そして以下の基準に従って修飾される。 Each antineoplastic agent is selected to receive the derivatization with a linker and reagent, and is modified according to the following criteria. 【0100】 初めに、ファルマコフォア領域の位置は、当業者により、以前に公開された構造−活性−相関関係(Structure-Activity-Relation [0100] First, the position of the pharmacophore region, by those skilled in the art, previously published structure - activity - correlation (Structure-Activity-Relation
ship(SAR))研究に従って決定される。 ship (SAR)) is determined according to the study. 例えば、タキソールおよびドセタキセルの構造活性相関関係は研究されており、そして十分に探索されている。 For example, structure activity correlation of taxol and docetaxel has been studied and are well explored.
生体結合体は、エステルの形態でC2'位に付着されており、そして活性は維持される(F.Dosioら、Journal of Controlled R Bioconjugates is attached to the C2 'position in the form of an ester, and activity is maintained (F.Dosio et al, Journal of Controlled R
elease,1997,47,293-304;V. elease, 1997,47,293-304; V. Shashouaら、米国特許第5,795,909号、1998年8月18日)。 Shashoua et al., US Pat. No. 5,795,909, August 18, 1998). ドセタキセルの3' 3 of docetaxel '
位で、親油性アミドの使用は活性を維持する(F.Gueritte-Voeg Position, the use of lipophilic amides to maintain the activity (F.Gueritte-Voeg
oleinら、J. olein, et al., J. Med. Med. Chem. Chem. ,1991,34,992-998;F , 1991,34,992-998; F
. Gueritte-Voegoleinら、欧州特許出願253739、19 Gueritte-Voegolein et al., European Patent Application 253739,19
87年7月16日、およびC. 87 July 16, and C. S. S. Swindellら、Bioorg. Swindell, et al., Bioorg. Med Med
. Chem. Chem. Lett. Lett. ,1994,4,1531-1536)。 , 1994,4,1531-1536). ドキソルビシンの場合、修飾の全ては、C14位にあるので、この位置はファルマコフォア領域から最も取り除かれる(B.Patelliら、DE2627146、197 For doxorubicin, all modifications, since the position C14, the position is most removed from the pharmacophore region (B.Patelli et al, DE2627146,197
6年12月30日;F. 6 December 30; F. Arcamoneら、DE2557537、1976年7月8年;D. Arcamone et al., DE2557537, 1976 July 8 years; D. H. H. Kingら、欧州特許出願294294 A2、1988年12月7日)。 King et al., European Patent Application 294294 A2, 1988 December 7, 2008). マイトマイシンCの場合、修飾に最良の位置は、N−1a位である(N.Umemotoら、J.Appl.Biochem.,1984,6, For mitomycin C, the best position in the modification is N-1a position (N.Umemoto et, J.Appl.Biochem., 1984,6,
297-307;T. 297-307; T. Tanakaら、Biol. Tanaka et al., Biol. Pharm. Pharm. Bull. Bull. ,1 , 1
996,19,774-777およびR. 996,19,774-777 and R. L. L. Barton,欧州特許出願36 Barton, European Patent Application 36
8668、1988年11月10日)。 8668, November 10, 1988). ビンクリスチンの場合、修飾に最良の位置は、C23位である(R.L.Barton,欧州特許出願368668、1 For vincristine, the best position in the modification is a C23-position (R.L.Barton, European Patent Application 368668,1
988年11月10日)。 988 November 10, 2008). 【0101】 次いで、抗新形成剤は、ファルマコフォア領域から十分に離れた部位で修飾されて、修飾薬物と生物学的レセプターとの間の強力な結合干渉を防ぎ、その結果、抗新形成剤が、その治療的活性(すなわち、治療的活性は、わずかに10倍減少する)を維持する。 [0102] Then, antineoplastic agents, are modified at sites distant enough from the pharmacophore region prevents a strong bond interference between the modified drug and biological receptors, resulting antineoplastic agent, its therapeutic activity (i.e., therapeutic activity is slightly reduced 10-fold in) to maintain. 【0102】 最後に、化学修飾の部位を一定に保つことは、抗新形成の生物学的活性は、リンカーの長さおよび性質を改変することにより最適化される。 [0102] Finally, to maintain the site of chemical modification constant, antineoplastic biological activity is optimized by altering the length and nature of the linker. 特定の抗新形成剤誘導体のいくつかの例を以下に与える。 Give some examples of specific antineoplastic agents derivative below. 【0103】 (A.ドキソルビシン誘導体) 抗新形成誘導体の1つの例は、式Iのドキソルビシン誘導体である: 【0104】 【化12】 [0103] One example of (A. doxorubicin derivative) antineoplastic derivative is doxorubicin derivatives of formula I: [0104] [Formula 12] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは一級アミドを含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate,, preferably the functional group susceptible including primary amide but not limited to; R is free as defined above linking group selected, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, fluoro substituted any fluoroalkyl C 1-10 or any combination alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 破線のC−X結合は、二者択一で、単結合かまたは二重結合の存在を示す。 A C-X bond broken lines, in alternatively, indicates the presence of a single bond or a double bond. 【0105】 抗新形成剤誘導体の別の例は、式IIのドキソルビシン誘導体である: 【0106】 【化13】 [0105] Another example of antineoplastic agents derivative is a doxorubicin derivative of formula II: [0106] embedded image ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは一級アミドを含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate,, preferably the functional group susceptible including primary amide but not limited to; R is free as defined above linking group selected, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, fluoro substituted any fluoroalkyl C 1-10 or any combination alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 破線のC−X結合は、二者択一で、単結合かまたは二重結合の存在を示す。 A C-X bond broken lines, in alternatively, indicates the presence of a single bond or a double bond. 【0107】 抗新形成剤誘導体の別の例は、式IIIのドキソルビシン誘導体である: 【0108】 【化14】 Another example of [0107] antineoplastic agents derivative is a doxorubicin derivative of formula III: [0108] [Formula 14] ここで: Vは、O、N、S、またはCであり; Wは、O、N、S、またはCであり; nは、0または1であり;そして Qは非存在、または酸素、硫黄、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、酸化リン、または置換もしくは非置換炭素原子である(好ましくは、Vは酸素であり、Qは非存在であり、そしてWは一級アミンである); Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Here: V is O, N, S or C,; W is O, N, S or C,; n is 0 or 1; and Q is absent, or oxygen, sulfur , secondary amines or tertiary amines, secondary amides or tertiary amides, phosphorus or a substituted or unsubstituted carbon atoms, (preferably, V is oxygen, Q is absent, and W is a primary an amine); R is optional linking group as defined above, eg, R is absent (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10 any fluoroalkyl C 1-10 or any combination fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくは−CH 2 −であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably is -CH 2 - obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 破線のC−X結合およびC−V結合は、二者択一で、単結合かまたは二重結合の存在を示す。 A C-X bond and C-V dashed bond is a alternatively, indicates the presence of a single bond or a double bond. 【0109】 (B.タキソール誘導体) 本発明の目的のために、誘導体化タキソールは、たとえ低下した活性の証拠が存在しても、開環位置に反応基(すなわち、遊離のアルコール)を付着させることにより合成された。 [0109] For the purposes of (B. taxol derivative) present invention, derivatized taxol, even if there is even evidence of reduced activity, the reactive group ring-opening position (i.e., free alcohol) adhering the It has been synthesized by. 生体結合体は、エステルの形態でC2'位に付着され、そして活性は維持される(F.Dosioら、Journal of Contr Bioconjugates is attached to the C2 'position in the form of an ester, and activity is maintained (F.Dosio et al, Journal of Contr
olled Release,1997,47,293-304)。 olled Release, 1997,47,293-304). 本発明者らは、この結合が非常に脆弱で、そしてインビボで切断され得ると考える(Mag The inventors believe this binding is very fragile, and a may be cleaved in vivo (Mag
riら、J. ri, et al., J. Med. Med. Chem. Chem. ,1989,32,788-792)。 , 1989,32,788-792). 【0110】 本発明に従うタキソール誘導体の1つの例は、式IVの化合物である: 【0111】 【化15】 One example of a taxol derivative according to [0110] The present invention is a compound of formula IV: [0111] [Formula 15] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−NH−もしくは−CO−を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate,, preferably the sensitivity is not limited to including, -NH- or -CO- functional groups; R is defined above optional linking group such as, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, optionally fluoroalkyl C 1-10 or any the combination of fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6もしくは−(O−CH 2 −CH 2 −O) 1-2 −CH 2 −CH 2 −であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 or - (O-CH 2 -CH 2 -O) 1-2 -CH 2 -CH 2 - and is obtained but not limited to; and D it is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0112】 本発明に従うタキソール誘導体の別の例は、式Vの化合物である: 【0113】 【化16】 Another example of a taxol derivative according to [0112] The present invention is a compound of formula V: [0113] [Formula 16] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−CO−(アミド)を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, there preferably -CO- of including (amide) are not limited to sensitive functional groups; R is defined above linking groups so that free choice, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, any fluoroalkyl C 1-10 or any the combination of fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0114】 (C.メトトレキサート誘導体) 本発明に従うメトトレキサート誘導体の1つの例は、式VIの化合物である: 【0115】 【化17】 [0114] One example of a (C. methotrexate derivative) Methotrexate derivative according to the present invention is a compound of formula VI: [0115] [Formula 17] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−NH−(一級アミド)を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, preferably -NH- including (primary amide) a functional group susceptible to, but not limited to; R is defined above optional linking group such as, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, optionally fluoroalkyl C 1-10 or any the combination of fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0116】 本発明に従うメトトレキサート誘導体の1つの例は、式VIIの化合物である: 【0117】 【化18】 One example methotrexate derivative according to [0116] The present invention is a compound of formula VII: [0117] [Formula 18] ここで: Xは、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−NH−を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is secondary amine or tertiary amines, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate, sulfate, sulfone amides, sulfones amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, preferably a functional group susceptible to including but not limited to the -NH-; R is connected in optional as defined above group, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, any fluoroalkyl C 1-10 or any combination fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0118】 (D.オキシウレア誘導体) 本発明に従うオキシウレアの1つの例は、式VIIIの化合物である: 【0119】 【化19】 [0118] One example of Okishiurea according to (D. Okishiurea derivative) The present invention is a compound of formula VIII: [0119] [Formula 19] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−CO−(一級アミド)を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; R'は、アルキルC 1-6 、フルオロアルキルC 1-6 、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールであり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のア Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, there preferably -CO- functional groups susceptible including (primary amide), but not limited to; R 'is alkyl C 1-6, fluoroalkyl C 1-6 substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl; R is optional linking group as defined above, eg, R is absent (in this case, X is attached directly to D), any a キル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Kill chain C 1-10, optionally fluoroalkyl C 1-10 or any combination fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0120】 (E.タモキシフェン誘導体) 本発明に従うタモキシフェンの1つの例は、式IXの化合物である: 【0121】 【化20】 [0120] One example of a (E. tamoxifen derivative) tamoxifen according to the present invention is a compound of formula IX: [0121] [Formula 20] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−NH−CO−(一級アミド)を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; R'は、水素、アルキル、アリール、またはアシル、好ましくはメチルであり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフル Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, preferably -NH-CO- including (primary amide) a functional group susceptible to, but not limited to; R 'is hydrogen, alkyl, aryl or acyl, preferably methyl; R is optional linking group as defined above, eg, R is absent (in this case, X is directly coupled to the D ), any alkyl chain C 1-10, any full オロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Oroarukiru C 1-10 or any combination fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0122】 (F.マイトマイシンC誘導体) 本発明に従うマイトマイシンCの1つの例は、式Xの化合物である: 【0123】 【化21】 [0122] One example of mitomycin C according to (F. mitomycin C derivative) The present invention is a compound of formula X: [0123] embedded image ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−CO−(アミド)を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, there preferably -CO- of including (amide) are not limited to sensitive functional groups; R is defined above linking groups so that free choice, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, any fluoroalkyl C 1-10 or any the combination of fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0124】 (G.5−フルオロウラシル) 5−フルオロウラシルの誘導体の生成物である本発明の化合物は、4つの立体異性体の混合物である。 [0124] (G.5- fluorouracil) compound of the present invention is a product of 5-fluorouracil derivatives, a mixture of four stereoisomers. これらの4つの異性体は、式XI A、XI B、XI These four isomers, wherein XI A, XI B, XI
C、およびXI Dの化合物である。 C, and a compound of XI D. 【0125】 【化22】 [0125] [of 22] ここで: Xは、エーテル、チオエーテル、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデート、好ましくは−CO−(エステルまたはアミド)を含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 Wherein: X is an ether, thioether, a secondary amine or a tertiary amine, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate , sulfate, sulfonamido, sulfonic amidate, phosphate, phosphoramide, phosphonate or phosphonamidate, preferably -CO- including (ester or amide) a functional group sensitive but not limited to,; R is above optional linking group as defined, for example, R represents absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, optionally fluoroalkyl C 1-10 or fluoro-substituted alkyl chain C 1-10 any combination 、−(Z , - (Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環、好ましくはアルキル鎖C 1-6であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocycle, such as, preferably an alkyl chain C 1-6 obtained (but not limited to); and D is a reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0126】 (H.ビンクリスチン) 本発明に従うビンクリスチン誘導体の1つの例は、式XIIの化合物である: 【0127】 【化23】 [0126] One example of a (H. vincristine) vincristine derivatives according to the present invention is a compound of formula XII: [0127] embedded image ここで: Xは、二級アミンまたは三級アミン、二級アミドまたは三級アミド、エステル、チオエステル、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、スルホネート、スルフェート、スルホンアミド、スルホンアミデート、ホスフェート、ホスホルアミド、ホスホネート、またはホスホンアミデートを含むがこれらに限定されない感受性の官能基であり; Rは、上記で規定されるような自由選択の連結基、例えば、Rは、非存在(この場合、XはDに直接結合される)、任意のアルキル鎖C 1-10 、任意のフルオロアルキルC 1-10もしくは任意の組合せのフルオロ置換アルキル鎖C 1-10 、−(Z Wherein: X is secondary amine or tertiary amines, secondary amides or tertiary amides, esters, thioesters, imines, hydrazones, semicarbazones, acetal, hemiacetal, ketal, hemiketal, aminal, hemiaminal, sulfonate, sulfate, sulfone amides, sulfones amidate, phosphates, phosphoramides, including phosphonate or phosphonamidate, a functional group sensitive but not limited to; R is optional linking group as defined above, e.g., R represents the absence (in this case, X is directly coupled to D), any alkyl chain C 1-10, optionally fluoroalkyl C 1-10 or any combination fluoro-substituted alkyl chain C 1-10, - ( Z
-CH 2 CH 2 -Z) n -、−(Z−CF 2 CH 2 −Z) n −、−(Z−CH 2 CF 2 −Z -CH 2 CH 2 -Z) n - , - (Z-CF 2 CH 2 -Z) n -, - (Z-CH 2 CF 2 -Z
n −(ここで、n=1−4そしてZはOもしくはSのいずれかである)のようなアルキル鎖もしくはフルオロアルキル鎖を含む任意のエーテルまたは任意のチオエーテル、−Y−C 64 −、−Y−C 64 −Y−(ここで、Yは、CH 2 、O ) N - (where, n = 1-4 and Z is any ether or any thioether containing alkyl chain or fluoroalkyl chains, such as O or is either S), -Y-C 6 H 4 -, - Y-C 6 H 4 -Y- ( where, Y is, CH 2, O
、S、NH、NR[R=H、アルキル、アシル]の任意の組合せである)のような構造を有する、オルト、メタ、もしくはパラの二置換ベンゼン、フラン、チオフェン、ピラン、オキサゾール、もしくはチアゾールのような置換複素環であり得(これらに限定されない);そして Dは、上記に規定したような反応基、好ましくはマレイミド基である。 , S, NH, NR [R = H, alkyl, acyl] has a structure such as a a) any combination of ortho, meta or para-disubstituted benzenes, furan, thiophene, pyran, oxazole or thiazole, substituted heterocyclic and is obtained but not limited to, such as; is and D, the reactive group, as defined above, preferably a maleimide group. 【0128】 (4.結合体化抗新形成剤) 抗新形成剤が本発明の従って誘導体化された後、これを用いてインビボまたはインビトロのいずれかで結合体化抗新形成剤を形成する。 [0128] (4 conjugated antineoplastic agent) antineoplastic agent after being thus derivatives of the present invention, either in vivo or in vitro to form the conjugated antineoplastic agent with this . このような結合体は、 Such conjugates,
抗新形成剤誘導体の反応基(連結基を有するかまたは有さないかのいずれかの抗新形成剤誘導体に付着される)と血液成分の官能基との間で形成される共有結合を介する血液成分に結合体化される抗新形成剤誘導体を含む。 Via a covalent bond formed between the reactive groups of antineoplastic agents derivative (is attached to one of the antineoplastic agents derivative of either with or without a linking group) and the functional group of the blood components containing antineoplastic agents derivative is conjugated to a blood component. 本発明の抗新形成剤誘導体は、以下により詳細に記載されるような血液成分の特異的標識または非特異的標識による結合体に用いられ得る。 Antineoplastic agents derivative of the present invention may be used in the conjugates according to specific labeling or non-specific labeling of blood components, as described in more detail below. 【0129】 (A.特異的標識) 好ましくは、本発明の抗腫瘍薬剤誘導体は、移動性の血液タンパク質上のチオール基と特異的に反応するように設計される。 [0129] (A. specific labeling) Preferably, the antitumor agents derivative of the present invention are designed to specifically react with thiol groups on mobile blood proteins. このような反応は、好ましくは、 Such reactions are preferably
マレイミド(例えば、GMBS、MPAまたは他のマレイミドから調製された) Maleimide (for example, prepared GMBS, from MPA or other maleimides)
で誘導体化された抗腫瘍薬剤の、移動性の血液タンパク質(例えば、血清アルブミンまたはIgG)上のチオール基への共有結合によって確立される。 In the derivatized anti-tumor agents, mobile blood proteins (e.g., serum albumin or IgG) is established by covalent attachment to thiol groups on. 【0130】 特定の状況下で、マレイミドでの特異的標識は、NHSまたはスルホ−NHS [0130] Under certain circumstances, specific labeling with maleimides, NHS or sulfo -NHS
のような基での移動性タンパク質の非特異的標識を超える、いくつかの利点を提供する。 Than non-specific labeling of mobile proteins with groups such as, to provide a number of advantages. チオール基は、アミノ基よりもインビボで多く存在しない。 Thiol group does not abundant in vivo than amino groups. 従って、本発明のマレイミド誘導体は、より少ないタンパク質に共有結合する。 Therefore, the maleimide derivatives of the present invention, will covalently bond to fewer proteins. 例えば、アルブミン(最も多く存在する血液タンパク質)には、単一のチオール基しか存在しない。 For example, in albumin (the most abundant blood protein), not only a single thiol group exists. 従って、抗腫瘍薬剤−マレイミド−アルブミン結合体は、約1:1のモル比の抗腫瘍薬剤:アルブミンを含む傾向にある。 Thus, anti-tumor agents - maleimide - albumin conjugate is about 1: 1 molar ratio of anti-tumor agents: tend comprising albumin. アルブミンに加えて、IgG In addition to albumin, IgG
分子(クラスII)もまた、遊離チオールを有する。 Molecules (class II) also have free thiols. IgG分子および血清アルブミンは、血中の可溶性タンパク質の大部分を構成するので、これらはまた、マレイミド−抗腫瘍薬剤への共有結合に利用可能な、血中の遊離チオール基の大部分を構成する。 Since IgG molecules and serum albumin make up the majority of soluble proteins in the blood, they also maleimide - available for covalent binding to anti-tumor agents, constitutes the majority of the free thiol groups in blood . 【0131】 さらに、遊離チオール基含有血液タンパク質間においても、アルブミン自体の固有の特性に起因して、マレイミドでの特異的標識は、抗腫瘍薬剤−マレイミド−アルブミン結合体の優先的な形成を導く。 [0131] Further, even among free thiol-containing blood proteins, due to the inherent characteristics of albumin itself, specific labeling with maleimides, anti-tumor agents - maleimide - due to the unique characteristics of albumin itself . アルブミンの単一の遊離チオール基は、種間で高度に保存されており、アミノ酸残基34(Cys 34 )に位置する。 The single free thiol group of albumin, is highly conserved among species, is located at amino acid residue 34 (Cys 34).
アルブミンのCys 34は、他の遊離チオール含有タンパク質上の遊離チオールと比較して、増加した反応性を有することが、近年実証されてきた。 Cys 34 of albumin, as compared to free thiols on other free thiol-containing proteins, to have increased reactivity, has been demonstrated in recent years. これは、アルブミンのCys 34のpK値が非常に低い(5.5)ことに一部起因する。 This, pK value is very low (5.5) of the Cys 34 of albumin in particular due in part to. これは、一般的なシステイン残基の代表的なpK値(代表的には、約8である)よりもはるかに低い。 This is typical typical pK values ​​for cysteine ​​residues (typically, about 8) much lower than. この低いpKに起因して、正常な生理学的条件下で、アルブミンのCys 34は、主にイオン化形態で存在し、これが、その反応性を劇的に増加する。 Due to this low pK, under normal physiological conditions, Cys 34 of albumin is predominantly present in ionized form, which increases the reactivity drastically. Cys 34の低いpK値に加えて、Cys 34の反応性を増強する別の因子は、 In addition to the low pK value of Cys 34, another factor which enhances the reactivity of Cys 34 is,
その位置であり、これは、アルブミンの領域Vの1ループの表面に近い間隙(c It is its location, which is a gap close to the surface of one loop of region V of albumin (c
revice)にある。 In the revice). この位置は、Cys 34を、全ての種のリガンド対して非常に利用可能にし、そして遊離ラジカルのトラップおよび遊離チオールのスカベンジャーとしてのCys 34の生物学的役割における重要な因子である。 This location makes Cys 34, and very available for ligands all species, and is an important factor in Cys 34 's biological role as scavenger of the trap and free thiol of free radicals. これらの特性は、Cys 34を、抗腫瘍薬剤−マレイミドと高度に反応性にし、そしてこの反応速度の加速度は、他の遊離チオール含有タンパク質との抗腫瘍薬剤−マレイミドの反応速度と比べて、1000倍程度大きいものであり得る。 These properties make Cys 34, anti-tumor agents - the maleimide and highly reactive, and acceleration of the reaction rate, anti-tumor agents with other free-thiol containing proteins - in comparison with the maleimide reaction rate, 1000 It may be one about times larger. 【0132】 抗腫瘍薬剤−マレイミド−アルブミン結合体の別の利点は、Cys 34で特異的な、アルブミンへの抗腫瘍薬剤の1:1での負荷に関連する、その再現性である。 [0132] Anti-tumor agents - maleimide - Another advantage of albumin conjugates, specific in Cys 34, the anti-tumor agent to albumin 1: related to the load at 1, its reproducibility. 他の技術(例えば、遊離アミンのグルタルアルデヒド、DCC、EDCおよび他の化学活性化のような)は、この選択性を欠く。 Other techniques (e.g., glutaraldehyde free amine, DCC, such as EDC and other chemical activation) lacks the selectivity. 例えば、アルブミンは、52 For example, albumin, 52
個のリジン残基を含み、そのうち25〜30個は、アルブミンの表面に位置し、 Includes number of lysine residues, 25-30 of which are located on the surface of albumin,
そして結合に利用されやすい。 And likely to be available for binding. これらのリジン残基を活性化すること、またはこれらのリジン残基を介して結合するように抗腫瘍薬剤を改変することは、不均一な結合体の集団を生じる。 Activating these lysine residues, or to modify the anti-tumor agent to couple through these lysine residues, results in a heterogeneous population of conjugates. 1:1のモル比の抗腫瘍薬剤:アルブミンが使用される場合でさえ、収率は、複数の結合体生成物からなり、これらのいくつかは、1 1: 1 molar ratio of anti-tumor agents: even when albumin is used, the yield will consist of multiple conjugation products, some of these include 1
個のアルブミンにつき0、1、2またはそれ以上の抗腫瘍薬剤を含み、そしてその各々は、この25〜30個の利用可能なリジン部位の任意の1つでランダムに結合された抗腫瘍薬剤を有する。 Number of include 0,1,2 or more anti-tumor agents per albumin, and each of the antitumor agents which are attached to any one the random this 25-30 available lysine sites a. 多くの可能な組み合わせを考慮すると、各バッチの正確な組成および性質の特徴付けは困難になり、そしてバッチごとの再現性は、ほぼ不可能であり、このような結合体を、治療剤として望ましくないものにする。 In view of the many possible combinations, characterization of the exact composition and nature of each batch becomes difficult, and reproducibility for each batch is almost impossible, such conjugates, preferably as a therapeutic agent to those without. さらに、アルブミンのリジン残基を介する結合体は、少なくとも1個のアルブミン分子あたり多くの治療剤を送達する利点を有するようであるが、研究では、1:1の比の治療剤:アルブミンが好ましいことが示されている。 Further, it conjugates through lysine residues of albumin is likely to have the advantage of delivering at least one more per albumin molecule therapeutic agents, research, 1: 1 ratio of therapeutic agent: Albumin is preferred it has been shown that. Steh Steh
leら、「The Loading Rate Determines Tum le et al., "The Loading Rate Determines Tum
or Targeting Properties of Methotrex or Targeting Properties of Methotrex
ate−Albumin Conjugates in Rats」、Anti ate-Albumin Conjugates in Rats ", Anti
−Cancer Drugs、第8巻、677−685頁(1997)(その全体が本明細書中で援用される)による論文において、著者らは、グルタルアルデヒドを介して結合体化された1:1の比の抗癌メトトレキサート:アルブミンが、最も望まれる結果を生じたことを報告する。 -Cancer Drugs, Vol. 8, in the article by pp 677-685 (1997) (the entirety of which is incorporated herein), the authors were conjugated via glutaraldehyde 1: 1 the ratio of the anti-cancer methotrexate: albumin, report that yielded results most desired. これらの結合体は、腫瘍細胞に取り込まれるが、5:1〜20:1のメトトレキサート分子を有する結合体は、変化したHPLCプロフィールを有し、そしてインビボで肝臓に迅速に取り込まれた。 These conjugates, while taken up in the tumor cells, 5: 1 to 20: 1 conjugates with methotrexate molecules have a HPLC profile has changed, and were quickly taken up by the liver in vivo. これらの高い比では、アルブミンに対するコンフォメーション変化が、治療剤キャリアとしてのその有効性を減少することを推測される。 In these higher ratios, conformational changes to albumin is presumed to reduce its effectiveness as a therapeutic carrier. 【0133】 インビボでのマレイミド−抗腫瘍薬剤の制御された投与によって、インビボでのアルブミンおよびIgGの特異的標識を制御し得る。 [0133] Maleimide in vivo - by the controlled administration of anti-tumor agents, can control the specific labeling of albumin and IgG in vivo. 代表的な投与において、 In a typical administration,
80〜90%の投与されたマレイミド−抗腫瘍薬剤が、アルブミンを標識し、5 80-90% of the administered maleimide - antineoplastic drugs, label albumin, 5
%未満が、IgGを標識する。 Less than percent, to label IgG. 例えば、グルタチオンのような遊離チオールの微量の標識もまた生じる。 For example, trace amounts of free thiols such as glutathione labeled also occur. このような特異的標識は、インビボ用途に好ましい。 Such specific labeling is preferred for in vivo applications. なぜなら、これは、その投与された薬剤の推定される半減期の正確な計算を可能にするからである。 Since this is because it permits an accurate calculation of the estimated half-life of the administered drug. 【0134】 制御された特異的なインビボ標識を提供することに加え、マレイミド−抗腫瘍薬剤は、血清アルブミンおよびIgGのエキソビボでの特異的標識を提供し得る。 [0134] In addition to providing controlled specific in vivo labeling, maleimide - antineoplastic agents can provide specific labeling of ex vivo serum albumin and IgG. このようなエキソビボ標識は、血清アルブミンおよび/またはIgGを含有する血液、血清または生理食塩水溶液へ、マレイミド−抗腫瘍薬剤を添加することを包含する。 Such ex vivo labeling, blood containing serum albumin and / or IgG, to the serum or saline solution, maleimide - involves the addition of an anti-tumor drug. 一旦マレイミド−抗腫瘍薬剤でエキソビボで改変されると、これらの血液、血清または生理食塩水溶液は、インビボ処置のために血液に再投与され得る。 Once maleimide - Once modified ex vivo with anti-tumor agents, these blood, serum or saline solution can be readministered to the blood for in vivo treatment. 【0135】 NHS−抗腫瘍薬剤と比較して、マレイミド−抗腫瘍薬剤は、水溶液の存在下および遊離アミンの存在下で一般的に安定である。 [0135] NHS- compared to anti-tumor agents, maleimide - antineoplastic agents are generally stable in the presence of a presence and free amine aqueous solution. マレイミド−抗腫瘍薬剤は、 Maleimide - anti-tumor drugs,
遊離チオールと反応するだけなので、マレイミド−抗腫瘍薬剤をそれ自体との反応から防止するための保護基は、一般に必要ではない。 Because only react with free thiols, maleimide - protecting group to prevent the reaction of the anti-tumor agent itself is not generally necessary. 加えて、抗腫瘍薬剤のその増加した安定性は、HPLCのようなさらなる精製工程の使用を可能にし、インビボしように適切な高度に精製された生成物を調製する。 In addition, the increased stability of the anti-tumor agents, to enable the use of further purification steps such as HPLC, to prepare suitable highly purified product in vivo use. 最後に、この増加した化学安定性は、より長い貯蔵寿命を有する生成物を提供する。 Finally, the increased chemical stability provides a product with a longer shelf life. 【0136】 (B.非特異的標識) 本発明の抗腫瘍薬剤はまた、血液成分の非特異的標識のために誘導体化され得る。 [0136] (B. nonspecific labeled) anti-tumor agents of the present invention may also be derivatized for non-specific labeling of blood components. アミノ基への結合が、特に、アミド結合の形成を用いて、一般に、非特異的標識のために使用される。 Binding to amino groups is, in particular, with the formation of an amide bond, generally used for non-specific labeling. このような結合を形成するために、抗腫瘍薬剤に結合される化学的に反応性の基として、広範な種の活性カルボキシル基(特に、エステル)を使用し得、ここで、ヒドロキシル部分は、必要とされるレベルで生理学的に受容可能である。 To form such bonds, as a chemically reactive group coupled to an antitumor agent, extensive species active carboxyl group (in particular, esters) obtained using, where hydroxyl moiety, it is physiologically acceptable at the levels required. 多くの異なるヒドロキシル基が、これらの連結剤において使用され得るが、最も簡便なのは、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)およびN−ヒドロキシスルホスクシンイミド(スルホ−NHS)である。 Many different hydroxyl groups, but may be used in these linking agents, the most convenient is N- hydroxysuccinimide (NHS) and N- hydroxysulfosuccinimide (sulfo -NHS). 【0137】 利用され得る他の連結剤は、米国特許第5,612,034号(本明細書によって参考として本明細書中に援用される)に記載される。 [0137] which may be utilized other coupling agents are described in U.S. Patent No. 5,612,034 (hereby incorporated herein by reference). 【0138】 非特異的抗腫瘍薬剤の化学的に反応性の基がインビボで反応し得る種々の部位としては、細胞(特に、赤血球(エリスロサイト)および血小板)およびタンパク質(例えば、免疫グロブリン(IgGおよびIgMを含む)、血清アルブミン、フェリチン、ステロイド結合タンパク質、トランスフェリン、サイロキシン結合タンパク質、α−2−マクログロブリン)などが挙げられる。 [0138] As the various sites that the chemically reactive groups of non-specific anti-tumor agents may react in vivo, cells (in particular, red blood cells (erythrocytes) and platelets) and proteins (e.g., immunoglobulin (IgG and an IgM), serum albumin, ferritin, steroid binding proteins, transferrin, thyroxin binding protein, alpha-2-macroglobulin) and the like. これらの抗腫瘍薬剤誘導体が反応し、長期存続(long−lived)されないレセプターは、一般に、約3日以内でヒト宿主から排除される。 And these anti-tumor agents derivative reaction, long-lived (long-lived) are not receptors are generally excluded from the human host within about three days. 上記に示したタンパク質(これらの細胞のタンパク質を含む)は、特に、血中濃度に基づく半減期に関して、 Proteins indicated above (including the proteins of the cells), especially with respect to the half-life based on the concentration in the blood,
少なくとも3日では血流中に存続し、そして5日以上(通常、60日を超えない、より通常には、30日を超えない)存続し得る。 Persist in the bloodstream at least three days, and more than 5 days (usually not exceeding 60 days, more usually not exceeding 30 days) may persist. 【0139】 大部分については、反応は、血中の移動性成分(特に、血液タンパク質および細胞、より特に、血液タンパク質および赤血球)との反応である。 [0139] For the most part, reaction, mobile components in the blood (in particular, blood proteins and cells, more particularly blood proteins and red blood cells) the reaction of. 「移動性」によって、その成分が、任意の長期間の間(一般に、5分を超えない、より通常には、1分を超えない)で一定の位置を有さないことを意図されるが、これらの血液成分のいくつかは、長期間の間比較的定常であり得る。 By "mobile", the component is any long-term between (generally not exceeding 5 minutes, more usually not exceeding 1 minute), but is intended to have no fixed position in some of these blood components may be relatively stationary for extended periods of time. 最初に、標識されたタンパク質および細胞の比較的不均一な集団が存在する。 First, a relatively heterogeneous population of labeled proteins and cells. しかし、大部分については、投与後数日以内のそれらの集団は、血流中の標識されたタンパク質の半減期に依存して、それらの最初の集団から実質的に変化する。 However, for the most part, their population within a few days after administration, depending on the half-life of the labeled proteins in the blood stream, substantially changed from their initial population. 従って、通常約3日以上以内で、IgGが、血流中の主な標識されたタンパク質となる。 Therefore, usually within about three days or more, IgG will become the main labeled protein in the blood stream. 【0140】 通常、投与後5日目までに、IgG、血清アルブミンおよび赤血球は、血液中の結合体化された成分のうちの、少なくとも60モル%であり、通常、少なくとも約75モル%であり、IgG、IgM(実質的にはより低い程度で)および血清アルブミンが、非細胞性結合体化成分のうち、少なくとも約50モル%、通常、少なくとも約75モル%、より通常には、少なくとも約80モル%である。 [0140] Usually, by day 5 post-administration, IgG, serum albumin and erythrocytes of conjugated ingredients in the blood is at least 60 mol%, usually at least about 75 mole% , IgG, (to a lesser extent in virtually) IgM and serum albumin, of the non-cellular conjugated components, at least about 50 mole%, usually at least about 75 mole%, more usually at least about 80 mol%. 【0141】 血液成分への非特異的な抗腫瘍薬剤のこれらの所望の結合体は、患者へのこれらの抗腫瘍薬剤の直接投与によってインビボで調製され得、患者は、ヒトまたは他の哺乳動物であり得る。 [0141] These desired conjugates of non-specific anti-tumor drug to blood components, these direct be prepared in vivo by administration of anti-tumor drug to a patient, the patient may be a human or other mammal It can be in. 投与は、ボーラス形態であり得るか、またはメータードフロー(metered flow)などを使用する注入によって長期にわたって緩やかに導入され得る。 Administration can be slowly introduced over time by possible or infusion using such Metered flow (metered flow) in bolus form. 【0142】 所望の場合、目的の結合体はまた、血液と本発明の抗腫瘍薬剤誘導体とを合わせて、血液成分上の反応性官能基への抗腫瘍薬剤誘導体の共有結合を可能にし、 [0142] If desired, conjugates of interest also combined with anti-tumor agents derivative of blood present invention, allowing covalent bonding of the anti-tumor drug derivative to reactive functionalities on blood components,
次いで、これらの結合体化された血液の宿主への返送または投与によって、エキソビボで調製され得る。 Then, by returning or administering to a host in these conjugated blood, it may be prepared ex vivo. さらに、上記はまた、個々の血液成分または限定された数の成分(例えば、赤血球、免疫グロブリン、血清アルブミンなど)を最初に精製し、そしてその成分(単数または複数)を化学的に反応性のこれらの抗腫瘍薬剤とエキソビボで合わせることによって達成され得る。 Moreover, the above also individual blood component or limited number of components (e.g., red blood cells, immunoglobulins, serum albumin, etc.) first purified, and its component (s) a chemically reactive It may be achieved by combining these anti-tumor agents and ex vivo. 次いで、この標識された血液または血液成分は、宿主に戻され、目的の治療的に有効な結合体をインビボで提供し得る。 Then, the labeled blood or blood component is returned to the host may provide a therapeutically effective conjugates of interest in vivo. 血液はまた、エキソビボでの取り扱いの間、凝集を防止するよう処理され得る。 Blood also during handling ex vivo, may be treated to prevent coagulation. 【0143】 (5.抗腫瘍薬剤誘導体の治療的使用) 本発明の化合物(実施例に詳述される化合物を含むが、これらに限定されない)は、抗癌活性を有する。 [0143] (5 therapeutic use of anti-tumor drug derivative) (including detailed in Example compounds, but not limited to) compounds of the present invention possesses anti-cancer activity. 抗癌活性を有する抗腫瘍薬剤の誘導体として、本発明の化合物は、例えば、種々の疾患の処置に有用である:乳房、結腸、直腸、肺、 As derivatives of antitumor agents having anticancer activity, the compounds of the present invention are useful, for example, in the treatment of various diseases: breast, colon, rectum, lung,
口腔咽頭部、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、小腸、尿路(腎臓、 Oropharynx, hypopharynx, esophagus, stomach, pancreas, liver, gallbladder, bile ducts, small intestine, urinary tract (kidney,
膀胱および尿路上皮を含む)、女性の生殖管(子宮頸部、子宮、子宮内膜、卵巣、絨毛癌および炎症性の(festational)栄養膜疾患を含む)、男性の生殖管(前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞腫瘍を含む)、内分泌腺(甲状腺、副腎および下垂体を含む)、皮膚(血管腫(hmangiomas)、黒色腫、肉腫(軟性組織の骨から生じる)およびカポージ肉腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫を含む)の原発性および転移性の固形腫瘍および癌腫;頭部および頸部、 Including bladder and urothelium), comprising the female reproductive tract (cervix, uterus, endometrium, ovary, choriocarcinoma and inflammatory (Festational) trophoblast disease), genital tract of men (prostate, seminal sac, including testicular and germ cell tumors), (including the thyroid, adrenal, and pituitary), skin (hemangiomas (Hmangiomas) endocrine, melanoma, (resulting from bone soft tissue) sarcoma and Kaposi's sarcoma, Wilms tumor , primary and metastatic solid tumors and carcinomas of including rhabdomyosarcoma); head and neck,
脳、神経、眼および髄膜の腫瘍(星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫を含む);骨髄の腫瘍および造血系腫瘍、造血悪性疾患(例えば、白血病)から生じる固形腫瘍(緑色腫、プラスマ細胞腫、菌状息肉腫の斑および腫瘍、ならびに皮膚T細胞リンパ腫/白血病を含む);急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病および慢性顆粒球性白血病;リンパ腫(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む);自己免疫疾患(リウマチ、 Brain, nerves, eyes and meninges tumors (including astrocytomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastoma, neuroma, neuroblastoma); tumors and hematopoietic tumors of myeloid, hematopoietic malignancies (e.g., leukemias) solid resulting from tumor (green carcinoma, including plasmacytoma, plaques and tumors of mycosis fungoides, and a cutaneous T-cell lymphoma / leukemia); acute lymphocytic leukemia, acute granulocytic leukemia and chronic granulocytic leukemia; (including Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma) lymphomas; autoimmune diseases (rheumatism,
免疫性関節炎および変形性関節症を含む)の予防;眼性疾患(糖尿病性網膜症、 Prevention of including immune arthritis and osteoarthritis); ocular diseases (diabetic retinopathy,
未熟児網膜症、角膜移植拒絶、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、ルベオーシス、網膜新生血管形成(黄斑変性および低酸素症に起因する)を含む);眼の異常な新生血管形成状態;皮膚疾患(乾癬を含む);血管疾患(血管腫およびアテローム性斑内の毛細血管増殖を含む);心筋脈管形成;斑新生血管形成;血友病関節炎;血管線維腫;創傷顆粒化;内皮細胞の過剰または異常な刺激によって特徴付けられる疾患(腸接着、クローン病、アテローム性硬化症、強皮症および過形成性瘢痕、ならびに潰瘍(Helicobactorer pilori)を含む病理学的結果として新脈管形成を有する疾患を含む);慢性関節リウマチ、 Retinopathy of prematurity, corneal graft rejection, retrolental fibroplasia, neovascular glaucoma, rubeosis, including retinal neovascularization (caused by macular degeneration and hypoxia)); aberrant neovascularization conditions of the eye; skin diseases (including psoriasis); (including capillary proliferation of hemangiomas and atherosclerotic in plaques) vascular disease; myocardial angiogenesis; plaque neovascularization; hemophilia arthritis; angiofibroma; endothelial cells; wound granulation having excessive or abnormal disease (intestine adhesion characterized by stimulation, Crohn's disease, atherosclerosis, scleroderma and hypertrophic scars, and angiogenesis as pathological consequences including ulcerative (Helicobactorer pilori) including diseases); rheumatoid arthritis,
骨原性肉腫、変形性関節症、オステオペニア(例えば、骨粗しょう症)、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮潰瘍または胃潰瘍、腫瘍の転移および浸潤および増殖、網膜症、創傷治癒(眼の炎症、軟性組織および骨組織の疾患、歯肉炎/歯周病)、血管疾患(再狭窄)動脈瘤(anneuerysm)炎症、自己免疫疾患、および稀な癌(例えば、絨毛癌)。 Osteogenic sarcoma, osteoarthritis, osteopenia (e.g., osteoporosis), periodontitis, gingivitis, corneal epidermal ulceration, or gastric ulceration, tumor metastasis and invasion, and growth, retinopathy, wound healing (inflammation of the eye, diseases of soft tissues and bone tissues, gingivitis / periodontal disease), vascular disease (restenosis) aneurysm (Anneuerysm) inflammation, autoimmune diseases, and rare cancers (e.g., choriocarcinoma). 【0144】 本発明の化合物はまた、単独あるいは脈管形成疾患を処置するために患者に慣用的に投与される放射療法および/または他の化学療法処置との組み合わせで使用される場合に、上記の腫瘍からの転移を予防するために有用である。 The compounds of the present invention also, when used in combination with radiation therapy and / or other chemotherapeutic treatments are conventionally administered to patients for treating alone or angiogenic disease, useful for preventing metastasis from the tumor. 例えば、 For example,
固形腫瘍の処置において使用される場合、本発明の化合物は、α−インターフェロン(inferon)、COMP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサートおよびプレドニゾン)、エトポシド、mBACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメサゾン)、PROMACE/MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド/ When used in the treatment of solid tumors, compounds of the present invention, alpha-interferon (inferon), COMP (cyclophosphamide, vincristine, methotrexate and prednisone), etoposide, mBACOD (methotrexate, bleomycin, doxorubicin, cyclophosphamide , vincristine and dexamethasone), PROMACE / MOPP (prednisone, methotrexate, doxorubicin, cyclophosphamide, taxol, etoposide /
メクロレタミン(mechloetamine)、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン(angioinhibin)、TNP−470、ペントサンポリサルフェート、血小板因子−4、アンギオスタチン、LM−609、SU−101、CM Mechlorethamine (Mechloetamine), vincristine, prednisone and procarbazine), vincristine, vinblastine, angioinhibins (angioinhibin), TNP-470, pentosan polysulfate, platelet factor-4, angiostatin, LM-609, SU-101, CM
−101、テクガラン(techgalan)、サリドマイド、SP−PGなどのような化学療法剤と共に投与され得る。 -101, Tekugaran (techgalan), thalidomide can be administered with chemotherapeutic agents such as SP-PG. 他の化学療法剤としては、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、メルファンクロラムブシル、シクロホスファミドおよびイホスファミドを含む);ニトロソウレア類(カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンを含む);アルキルスルホン酸(ブスルファンを含む));トリアジン(ダカルバジンを含む);エチレンイミン(ethyenimine)(チオテパおよびヘキサメチルメラミンを含む);葉酸アナログ(メトトレキサートを含む);ピリミジンアナログ(5−FU、シトシンアラビノシドを含む);プリンアナログ(6−メルカプトプリンおよび6−チオグアニンを含む);抗腫瘍抗生物質(アクチノマイシンDを含む);アントラサイクリン(ドキソルビシン、ブレオ Other chemotherapeutic agents include alkylating agents (e.g., nitrogen mustards (mechlorethamine, mercaptopurine fan chlorambucil, including cyclophosphamide and ifosfamide); containing nitrosoureas (carmustine, lomustine, and semustine and streptozocin ); it contains an alkyl sulfonic acid (busulfan)); containing triazine (dacarbazine); containing ethyleneimine (Ethyenimine) (thiotepa and hexamethylmelamine); including folic acid analogs (methotrexate); pyrimidine analogs (5-FU, cytosine including arabinoside); purine analogs (6-mercaptopurine and 6-thioguanine); containing antitumor antibiotics (actinomycin D); anthracyclines (doxorubicin, Bureo イシン、マイトマイシンCおよびミトラマイシン(methramycine)を含む);ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト(タモキシフェンおよびコルチコステロイドを含む)ならびにmioscellaneous薬剤(シスプラチンおよびブレキナルを含む);プラスミノゲン(クリングル−5)のフラグメントならびに他のインテグリン結合基質由来のフラグメントが挙げられる。 Leucine, including mitomycin C and mithramycin (Methramycine)); including hormones and hormone antagonists (including Tamoxifen and corticosteroids) and mioscellaneous agents (cisplatin and brequinar); fragments, as well as other integrins plasminogen (kringle -5) fragments from bound substrate can be cited. 例えば、腫瘍は、微小転移の静止を広げ、そしていかなる残存する原発性の腫瘍の増殖を阻害するために、手術、放射療法または化学療法と、抗腫瘍薬剤誘導体の投与によって、慣用的に処置され得る。 For example, tumors spread stationary micrometastases and to inhibit the growth of primary tumors that any residual, surgery, and radiation therapy or chemotherapy, by administration of an anti-tumor drug derivatives, are conventionally treated obtain. 【0145】 (6.抗腫瘍薬剤誘導体の投与) 本発明に従って、抗腫瘍薬剤誘導体は、任意の経路による投与によって調製され得るか、または任意の経路によって投与され得る。 [0145] In accordance with (6 administration of anti-tumor agents derivative) present invention, the antitumor agent derivatives may be administered by any route or may be prepared by administration by any route. 抗腫瘍薬剤誘導体は、生理学的に受容可能な媒体(例えば、脱イオン水、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS Antineoplastic agents derivative, physiologically acceptable medium (e.g., deionized water, phosphate buffered saline (PBS
)、生理食塩水、水性エタノールまたは他のアルコール、血漿、タンパク質溶液、マンニトール、水性グルコース、アルコール、植物油など)において投与される。 ), Saline, is administered aqueous ethanol or other alcohol, plasma, protein solutions, mannitol, aqueous glucose, alcohol, vegetable oil) in the. 含まれ得る他の添加剤としては、緩衝液(媒体が一般に約5〜10の範囲のpHで緩衝化され、緩衝液が一般に約50〜250mMの濃度範囲である)、塩(その塩の濃度は、一般に約5〜500mMの範囲にある)、生理学的に受容可能な安定剤などが挙げられる。 Other additives which may be included include buffers (medium is buffered at a pH of generally about 5 to 10 range, the buffer is at a concentration range of generally about 50 to 250 mM), salt (concentration of the salt It is generally in the range of about 5 to 500 mM), and the like physiologically acceptable stabilizers. これらの組成物は、簡便な保存および輸送のために凍結乾燥化され得る。 These compositions may be lyophilized into for convenient storage and transport. 【0146】 目的の抗腫瘍薬剤誘導体は、大部分について、非経口的(例えば、脈管内(I [0146] Anti-tumor agents derivative of interest, for the most part, parenterally (e.g., intravascular (I
V)、動脈内(IA)、筋内(IM)、皮下(SC)など)で投与される。 V), intraarterial (IA), intramuscular (IM), is administered by subcutaneous (SC), etc.). 投与は、輸液による適切な状態にあり得る。 Administration can be in a suitable state by infusion. いくつかの例において、官能基の反応が比較的ゆっくりである場合、投与は、経口、鼻内、膣内、直腸、経皮またはエアロゾルであり得、その結合体の性質は、血管系への輸送を可能にする。 In some instances, where reaction of the functional group is relatively slow, administration may be oral, nasal, be a vaginal, rectal, transdermal or aerosol, the nature of the conjugate, into the vasculature to enable the transport. 通常、単回注射が使用されるが、1回より多い注射も、所望の場合には使用され得る。 Usually, single injection is used, even more than one injection may be used if desired. 抗腫瘍薬剤誘導体は、任意の簡便な手段(シリンジ、トロカール、カテーテルなどを含む)によって投与され得る。 Antineoplastic agents derivative may be administered by any convenient means (including syringe, trocar, catheter, etc.). 投与の特定の形態は、投与される量に依存して変化する(単回ボーラスまたは連続投与のいずれであるか、など)。 Particular form of administration is dependent in changes to the amount to be administered (whether it is a single bolus or continuous administration, etc.). 好ましくは、投与は、脈管内であり、導入部位は、本発明には重要でなく、好ましくは、速い血流が存在する部位(例えば、静脈内、末梢静脈または中心静脈)である。 Preferably, administration will be intravascularly, introduction site is not critical to the present invention, preferably, a portion fast blood flow is present (e.g., intravenously, peripheral or central vein). 他の経路は、投与が徐放技術または保護マトリクスと組み合わせられる用途を見い出し得る。 Other routes may find use where the administration is combined with sustained release techniques or a protective matrix. 抗腫瘍薬剤、アナログまたは誘導体が、血液成分と反応し得るように、血液中で効果的に分散されることが意図される。 Antineoplastic agents, analog or derivative, as may react with blood components, are intended to be effectively dispersed in the blood. 結合体の濃度は、広範に変化し、一般には、約1pg/ml〜50mg/mlの範囲である。 The concentration of the conjugate vary widely, generally ranges from about 1 pg / ml to 50 mg / ml. 脈管内投与される全量は、一般に、約0.1mg/ml〜約10mg/mlの範囲であり、より通常には、約1mg/ml〜約5mg/mlの範囲である。 Total amounts intravascular administration is generally in the range of about 0.1 mg / ml to about 10 mg / ml, more usually in the range of about 1 mg / ml to about 5 mg / ml. 【0147】 血液中の長期存続する成分(例えば、免疫グロブリン、血清アルブミン、赤血球および血小板)への結合によって、多くの利点が生じる。 [0147] long-lived to components in the blood (e.g., immunoglobulins, serum albumin, red blood cells and platelets) by binding to a number of advantages occur. 抗腫瘍薬剤化合物の活性は、数日〜数週間にわたる。 Activity of an anti-tumor drug compound, for several days to several weeks. 1回の投与のみが、この期間の間に与えられる必要とされるだけである。 Only one administration is, is only required to be delivered during this period. より高い特異性が達成され得る。 Higher specificity can be achieved. なぜなら、この活性化合物は、大きい分子に主に結合され、細胞内に取り込まれて他の生理学的プロセスを干渉する可能性が低いからである。 Because the active compound is primarily bound to large molecules, because it is taken up into cells it is less likely to interfere with other physiological processes. 【0148】 哺乳動物宿主の血液は、抗腫瘍薬剤化合物の存在について1回以上モニターされ得る。 [0148] The blood of the mammalian host may be monitored at least once for the presence of anti-tumor drug compounds. 宿主の血液の一部またはサンプルを取り出して、抗腫瘍薬剤が、治療的に活性であるのに十分な量でこの長期存続する血液成分に結合しているか否かを決定し得、その後、血中の抗腫瘍薬剤化合物のレベルを決定し得る。 Remove the portion or sample of the blood of the host, anti-tumor agents, therapeutically active and is obtained by determining whether or not it is attached to a blood component to the long-lived in an amount sufficient, then blood level may determine the anti-tumor drug compounds in. 所望の場合、抗腫瘍薬剤誘導体分子がどの血液成分に結合されたかもまた決定し得る。 If desired, it may be also determined antineoplastic drug derivative molecules are bonded to any blood components. これは、特に、非特異的な抗腫瘍薬剤誘導体を使用する場合に重要である。 This is particularly important when using non-specific anti-tumor agents derivative. 特異的なマレイミド抗腫瘍薬剤誘導体について、血清アルブミンおよびIgGの半減期を計算することがはるかに簡単になる。 For specific maleimide antineoplastic agent derivative, to calculate the half-life of serum albumin and IgG becomes much easier. 【0149】 従って、本発明は、このような血液成分(特に血液タンパク質(例えば、アルブミン))との抗腫瘍薬剤誘導体の結合体、ならびにヒトまたは他の哺乳動物患者へのこれらの投与方法に関する。 [0149] Accordingly, the present invention provides such blood components (particularly blood proteins (e.g., albumin)) conjugate antitumor agent derivative with, and to these methods of administration to a human or other mammalian patient. 【0150】 (7.抗腫瘍薬剤誘導体の濃度および薬物速度論決定) 本発明の別の局面は、抗腫瘍薬剤の誘導体および結合体に特異的な抗体を使用して生物学的サンプル(例えば、血液)中の抗腫瘍薬剤の誘導体および結合体の濃度を決定するための方法、およびこのような抗腫瘍薬剤、アナログならびに/ [0150] Another aspect of (7. antineoplastic drug derivatives of concentrations and pharmacokinetics determined) The present invention, antitumor agents derivatives and conjugates using antibodies specific to the biological sample (e.g., the method for determining the concentration of derivatives and conjugates of an anti-tumor drug in the blood), and such anti-tumor agents, analogs and /
あるいはそれらの誘導体または結合体に潜在的に関連する毒性に対する処置としてのこのような抗体の使用に関する。 Alternatively to the use of such antibodies as a treatment for potential related toxicity their derivatives or conjugates. これは有利であり、なぜなら、患者におけるインビボでの抗腫瘍薬剤誘導体の安定性および生存性の増加は、処置の間の新たな問題(毒性についての可能性の増加を含む)を生じるからである。 This is advantageous, because the increased stability and viability of anti-tumor drug derivatives in vivo in a patient, because results in new problems during treatment (including increased possibility for toxicity) . 特定の抗腫瘍薬剤誘導体に対して特異性を有する抗腫瘍薬剤抗体(モノクローナルまたはポリクローナルのいずれか)の使用は、任意のこのような問題の媒介を補助し得る。 Use of an anti-tumor agent antibodies with specificity for particular anti-tumor drug derivative (either monoclonal or polyclonal) can help mediating any such problem. 抗体は、その特定の抗腫瘍薬剤誘導体あるいはこの薬剤の免疫原性フラグメントまたはこの薬剤の抗原決定基に対応する合成免疫原で免疫した宿主から生成または誘導され得る。 Antibody may be generated or derived from the particular antineoplastic agent derivative or a host immunized with the corresponding synthetic immunogen antigenic determinant of immunogenic fragments or the drug of the drug. 好ましい抗体は、抗腫瘍薬剤誘導体のネイティブ形態、誘導体形態および結合体形態に対する、高い特異性および親和性を有する。 Preferred antibodies, the native form of the anti-tumor agent derivative, for derivative form and bound forms, have a high specificity and affinity. このような抗体はまた、酵素、蛍光色素または放射性標識で標識され得る。 Such antibodies can also enzymes may be labeled with a fluorescent dye or a radioactive label. 【0151】 誘導化抗腫瘍剤に特異的な抗体は、誘導化抗腫瘍剤−特異的抗体の誘導のための精製された抗腫瘍剤を用いることによって産生され得る。 [0151] Derivatization antibody specific for the anti-tumor agent induces anti-tumor agent - can be produced by using purified anti-tumor agents for the induction of specific antibodies. 抗体の誘導によって、動物への注射による免疫応答の刺激だけでなく、合成抗体または他の特異的に結合する分子の産生における類似の工程(例えば、組換え免疫グロブリンライブラリーのスクリーニング)も意図される。 By the induction of antibodies, not only the stimulation of an immune response by injection into animals, synthetic antibodies or other specific binding to similar in the production of molecules step (e.g., screening of recombinant immunoglobulin libraries) are also contemplated that. モノクロナール抗体およびポリクロナール抗体の両方は、当該分野で周知の手順によって産生され得る。 Both monoclonal antibodies and polyclonal antibodies may be produced by procedures well known in the art. 【0152】 抗治療剤抗体を使用して、抗腫瘍剤誘導体の投与によって誘導される毒性を処置し得、そしてエキソビボまたはインビボで使用され得る。 [0152] Using the anti-therapeutic agent antibodies, obtained by treat toxicity induced by administration of an anti-tumor agent derivative, and may be used ex vivo or in vivo. エキソビボ法としては、固体支持体に固定した抗治療剤抗体を使用する毒性のための免疫透析処置が挙げられる。 Ex vivo methods, the immune dialysis treatment for toxicity using anti-therapeutic agent antibodies fixed to solid supports. インビボ法としては、抗体−薬剤複合体のクリアランスを誘導するのに有効な量での抗治療剤抗体の投与が挙げられる。 In vivo methods, the antibody - include the administration of anti-therapeutic agent antibodies in an amount effective to induce clearance of the drug complex. 【0153】 この抗体を使用して、滅菌条件下で患者の血液とこの抗体とを接触させることによってこの血液からエキソビボで抗腫瘍剤誘導体を除去し得る。 [0153] Using this antibody, it may remove antitumor agent derivative ex vivo from the blood by contacting the antibody with the patient's blood under sterile conditions. 例えば、この抗体を固定するか、またはカラムマトリクス上に固定し得、そしてこの患者の血液は、患者から取り出され得、そしてこのマトリクス上を通過され得る。 For example, to secure the antibody or the resulting fixed on the column matrix, and the blood of this patient, obtained is removed from the patient, and may be passed over the matrix. 抗腫瘍剤誘導体または結合体は抗体に結合され、次いで、低濃度の抗腫瘍剤誘導体または結合体を含む血液は、患者の循環器系に戻され得る。 Antitumor agents derivative or conjugate is bound to antibody and then, blood containing an anti-tumor agent derivatives or conjugates of low concentration may be returned to the patient's circulatory system. 除去される抗腫瘍剤化合物の量は、圧力および流速を調節することによって制御され得る。 The amount of antitumor agent compound removed can be controlled by adjusting the pressure and flow rate. この抗腫瘍剤誘導体および結合体の、患者の血液の血漿成分からの優先的な除去は、例えば、 The antitumor agent derivatives and conjugates, the preferential removal from the plasma component of a patient's blood, for example,
半透過膜の使用か、または抗治療抗体を含むマトリクス上に血漿成分を透過する先行技術において公知の方法によって細胞成分から血漿成分をまず分離することによって効果的であり得る。 Use of a semi-permeable membrane, or may be effective by first separating the plasma component from the cellular component by methods known in the prior art for transmitting plasma component over a matrix containing the anti-therapeutic antibodies. あるいは、抗腫瘍剤−結合体化血球(赤血球を含む)の優先的な除去は、患者の血液中の血球を収集し、そして濃縮し、そしてこれらの血球を、固定された抗治療抗体と接触させ、患者の血液の血清成分の排除をすることによって効果的であり得る。 Alternatively, an anti-tumor agent - preferential removal of conjugated blood cells (including erythrocytes), to collect blood cells in the patient's blood, and concentrated, and the contact of these blood cells, the immobilized anti-therapeutic antibodies It is, may be effective by the elimination of serum component of a patient's blood. 【0154】 抗治療抗体は、インビボで患者に非経口的に投与され得る。 [0154] anti-therapeutic antibodies can be administered parenterally to patients in vivo. この患者は、治療のための抗腫瘍剤誘導体または結合体を受けている。 This patient is undergoing anti-tumor agent derivatives or conjugates for treatment. この抗体は、抗腫瘍剤化合物および結合体を結合する。 This antibody binds the anti-tumor compounds and conjugates. 一旦結合すると、抗腫瘍剤誘導体活性は、完全にブロックされ、それによって患者の血流における生物学的に効果的な濃度の抗腫瘍剤誘導体を減少し、そして有害な副作用を最小化されなければ、妨害される。 Once bound, the anti-tumor agent derivative activity completely blocked, thereby reducing the anti-tumor agent derivative of a biologically effective concentration in the bloodstream of a patient, and if not minimized adverse side effects It is hampered. さらに、結合抗体−抗腫瘍剤複合体は、抗腫瘍剤化合物および複合体の、患者の血流からのクリアランスを容易にする。 Furthermore, bound antibody - anti-tumor agent conjugate, the anti-tumor compounds and complexes to facilitate clearance from the patient's bloodstream. 【0155】 本発明の抗腫瘍剤誘導体の薬物速度論プロフィールを決定するために、 14 C放射能標識は、最も効果的な方法である。 [0155] To determine the pharmacokinetic profile of anti-tumor agents derivative of the present invention, 14 C radiolabelled is the most effective way. なぜならば、このような少量の薬物が、 Because such a small amount of the drug,
投与後に効力を示すのに必要であるからである。 This is because it is necessary to show efficacy after administration. 本発明において記載される化合物の薬物速度論プロフィールは、曲線下での領域(AUC)に関して説明される。 Pharmacokinetic profile of the compounds described in the present invention will be described with respect to areas under the curve (AUC). このAUCは、この場合、この反応基が1つの工程で結合されるか、または加水分解的に不安定な結合と結合される場合、市販の14 C標識した薬物を用いて測定される。 The AUC, in this case, if the reactive group is coupled either be combined in one step, or a hydrolytically labile bond, are measured using a commercially available 14 C-labeled drug. 複数工程合成を含む場合は、反応基上の14 C放射能標識を有し、そして最終工程またはこの合成における非常に遅い段階のいずれかにおいて抗腫瘍剤に結合される。 If it contains multiple step synthesis, has 14 C-radiolabelled on the reactive group, and is bound to the anti-tumor agent in any of the last step or very late in the synthesis. 薬物速度論評価は、適切な濃度の放射能標識した抗腫瘍剤誘導体における生理学的に適切な溶液をラットに単一ボーラス用量で胸部における腹腔内を介してか、または好ましくは、尾部の静脈における静脈内を介してか、または頸部動脈に最初に注射することによってなされる。 Pharmacokinetic evaluation, either through intraperitoneal in breast in a single bolus dose physiologically appropriate solution to the rats in the anti-tumor agent derivative radiolabeled appropriate concentration, or preferably, in the tail vein or via the intravenous, or made by first injection in the neck arteries. 測定は、以下の時点で行う:−2時間、0時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、2 Measurements are taken at the following time points: -2 hours 0 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 2
4時間、48時間。 4 hours, 48 ​​hours. ここで適切な数の試料が、各時点において使用される。 Here appropriate number of samples are used at each time point. このAUCは、血液、および種々の器官(肝臓、腎臓、心臓、肺、脳、脂肪、筋肉および骨を含んでもよいし、含まなくてもよい)についての時間に対してプロットされた放射能カウントから評価される。 The AUC is blood, and various organs (liver, kidney, heart, lung, brain, fat, may include muscle and bone, also may not include) radioactive counts plotted against time for It is evaluated from. インビトロ活性が減少する場合でも、改善された薬物速度論プロフィールは、薬力学的効果を改善し、そして大きな効力を生じ、そして副作用を減少した。 Even if the in vitro activity is reduced, improved pharmacokinetic profile, improved pharmacodynamic effects and cause greater potency and decreased side effects. 【0156】 十分に記載された本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例によって例示される。 [0156] sufficiently present invention described will now be illustrated by the following non-limiting Examples. 本発明は、本発明の範囲を限定するというよりはむしろ本発明を例示する以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。 The present invention will be more readily understood by reference to the following examples which illustrate the invention rather than limit the scope of the present invention. 【0157】 (実施例1) (分子内に他の感受性官能基がないカルボン酸からのNHS誘導体の合成) 分子内に他の感受性官能基のないカルボン酸を含む改変されるべき化合物薬物(1mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(1.1mmol)の、無水CH 2 Cl 2 (10mL)中の溶液に、EDC(2.2mmol)を添加する。 [0157] (Example 1) (Synthesis of NHS derivative from a carboxylic acid with no other sensitive functional groups in the molecule) compound drug to be modified containing carboxylic acid without other sensitive functional groups in the molecule (1 mmol ) and N- hydroxysuccinimide (1.1 mmol), in solution in anhydrous CH 2 Cl 2 (10mL), adding EDC (2.2 mmol).
この溶液を室温で20時間または完了するまで撹拌する。 The solution is stirred until 20 hours or completed at room temperature. 次いで、この反応物を、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。 Then the reaction was washed with water, saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. この残渣を最小量の溶媒に溶解し、そしてクロマトグラフィーにより精製するか、または適切な溶媒系から再結晶して、NHS誘導体を得る。 The residue was dissolved in a minimal amount of solvent, and either purified by chromatography or recrystallized from the appropriate solvent system to give the NHS derivative. 【0158】 (実施例2) (アミノ官能基および/またはチオール官能基ならびにカルボン酸を含む分子からの、NHS誘導体の合成) 遊離のアミノ基またはチオール基が分子内に存在する場合には、これらの官能基を、NHS誘導体の添加を行う前に、保護することが好ましい。 [0158] When the (Example 2) (from molecules containing amino functional groups and / or thiol functional group and a carboxylic acid, the synthesis of NHS derivative) free amino or thiol group is present in the molecule, these the functional groups, prior to the addition of the NHS derivative, it is preferably protected. 例えば、分子が遊離アミノ基を含む場合には、実施例1に記載する化学を実施する前に、このアミンをFmocまたは好ましくはtBocで保護されたアミンに転換することが、必要である。 For example, if the molecule contains a free amino group, prior to carrying out the chemistry described in Example 1, it is necessary to convert the amine Fmoc or preferably into the amine protected by tBoc. このアミン官能基は、NHS誘導体の調製の後に、脱保護されない。 The amine functional group, after preparation of the NHS derivative is not deprotected. 従って、この方法は、薬理学的な所望の効果を誘導するためにアミン基が遊離している必要はない化合物のみに対して、適用される。 Therefore, this method, an amine group in order to induce a pharmacological desired effect for only the compound need not be free, it is applied. 分子の元の生物学的特性を保持するためにはアミノ基が遊離している必要がある場合には、実施例3 When to retain the original biological properties of the molecule has to amino group is liberated, Example 3
〜6に記載される、別の型の化学を実施しなければならない。 6 is described, it must be performed different types of chemical. 【0159】 (実施例3) (アミノ官能基またはチオール官能基を含み、そしてカルボン酸を含まない分子からの、NHS誘導体の合成) 選択された分子がカルボン酸を含まない場合には、二官能性リンカーのアレイを使用して、この分子を反応性NHS誘導体に転換し得る。 [0159] When (Example 3) (including an amino functional group or a thiol functional group, and from molecules that do not contain carboxylic acids, the synthesis of NHS derivative) selected molecule contains no carboxylic acid, difunctional using an array of sex linker may convert this molecule into a reactive NHS derivative. 例えば、DMF中にエチレングリコール−ビス(スクシンイミジルスクシネート)(EGS)およびトリエチルアミンを溶解し、そして遊離アミノ含有分子(EGFが多い10:1 For example, ethylene glycol in DMF - bis dissolving (succinimidyl succinate) (EGS) and triethylamine, and the free amino containing molecule (EGF often 10: 1
の比で)に添加することにより、モノNHS誘導体が生成する。 By adding to the ratio), mono NHS derivative is produced. 【0160】 チオール誘導体化分子からNHS誘導体を生成するためには、DMF中のN− [0160] To produce an NHS derivative from a thiol derivatized molecule, in DMF N-
[4−マレイミドブチルオキシ]スクシンイミドエステル(GMBS)およびトリエチルアミンを使用し得る。 [4- maleimide-butyloxy] may use succinimide ester (GMBS) and triethylamine. このマレイミド基は、遊離チオールと反応し、そしてNHS誘導体が、この反応混合物から、シリカゲルでのクロマトグラフィーまたはHPLCによって精製される。 The maleimido group will react with the free thiol and the NHS derivative from the reaction mixture is purified by chromatography or HPLC on silica gel. 【0161】 (実施例4) (複数の化学的官能基を含む分子からの、NHS誘導体の合成) 各場合を分析し、そして異なる様式で解決しなければならない。 [0161] (Example 4) (from molecules containing a plurality of chemical functionalities, synthesis of NHS derivative) must be resolved in each case analyzed, and in a different manner. しかし、市販の保護基および二官能性リンカーの大きなアレイのおかげで、本発明は、分子を誘導体化するための好ましくはほんの1工程(実施例1または3に記載されるような)の化学、または2工程(実施例2に記載され、そして感受性基の事前の保護を包含する)、または3工程(保護、活性化、および脱保護)を用いて、任意の分子に適用可能である。 However, thanks to the large array of commercially available protecting groups and bifunctional linkers present invention, the chemical preferably just one step for derivatizing molecule (as described in Example 1 or 3), or two steps (as described in example 2, and includes a pre-protection of sensitive groups), or three steps using (protection, activation and deprotection), is applicable to any molecule. 例外的な状況下においてのみ、分子を活性なNHS誘導体またはマレイミド誘導体に転換するために、複数工程(3工程を超える)の合成を使用する必要がある。 Only in exceptional circumstances, in order to convert the molecule into an active NHS derivative or maleimide derivatives, it is necessary to use a synthesis of multiple steps (beyond three steps). 【0162】 (実施例5) (遊離アミノ基および遊離カルボン酸を含む分子からの、マレイミド誘導体の合成) マレイミド誘導体を、アミノ誘導体化分子から生成するためには、DMF中のN−[4−マレイミドブチルオキシ]スクシンイミドエステル(GMBS)およびトリエチルアミンを使用し得る。 [0162] (Example 5) (from molecules containing a free amino group and a free carboxylic acid, the synthesis of maleimide derivative) a maleimide derivative, to produce the amino derivatives of molecules, in DMF N-[4- maleimide-butyloxy] succinimide ester (GMBS) and may be used triethylamine. このスクシンイミドエステル基は、遊離アミノ酸と反応し、そしてマレイミド誘導体が、この反応混合物から、結晶化またはシリカでのクロマトグラフィーまたはHPLCによって、精製される。 The succinimide ester group will react with the free amino acids and maleimide derivative from the reaction mixture by chromatography or HPLC of crystallization or silica and purified. 【0163】 (実施例6) (複数の他の官能基を含み、そして遊離カルボン酸を含まない分子からの、マレイミド誘導体の合成) 選択された分子がカルボン酸を含まない場合には、二官能性架橋剤のアレイを使用して、この分子を反応性のNHS誘導体に転換し得る。 [0163] (Example 6) (includes a plurality of other functional groups, and from molecules that do not contain free carboxylic acid, the synthesis of maleimide derivative) when molecules selected does not contain a carboxylic acid, difunctional using an array of sex crosslinking agent, can be converted to this molecule to NHS derivative of reactivity. 例えば、マレイミドプロピオン酸(MPA)を遊離アミンとカップリングさせて、DMF中のHBT For example, by free amine coupling to maleimido propionic acid (MPA), HBT in DMF
U/HOBt/DIEA活性化を使用して、遊離アミンとMPAのカルボン酸との反応によって、マレイミド誘導体を生成し得る。 Use U / HOBt / DIEA activation by reaction with a carboxylic acid of the free amine and MPA, to produce a maleimide derivative. 【0164】 (実施例7) (ドキソルビシン誘導体(MPA−AEEA−ドキソルビシン)の調製) 【0165】 【化24】 [0164] (Preparation of doxorubicin derivatives (MPA-AEEA-doxorubicin)) (Example 7) [0165] embedded image ドキソルビシン誘導体MPA−AEEA−ドキソルビシンを合成するために、 To synthesize doxorubicin derivative MPA-AEEA-doxorubicin,
ドキソルビシンを、以下の手順の使用によって、最初に14−ブロモドキソルビシンに転換する: ドキソルビシン塩酸塩(226mg)を、4mLの無水メタノールに溶解し、 Doxorubicin, by use of the following steps, converting the first 14-bromo doxorubicin Doxorubicin hydrochloride (226 mg), was dissolved in anhydrous methanol 4 mL,
そして0.2mLのオルトギ酸メチルおよび8mLのジオキサンと混合する。 And mixed with dioxane methyl orthoformate and 8mL of 0.2 mL. 0
. 83mLの塩化メチレン中臭素溶液(10%w/w)を添加した後に、この反応を室温で40分間行う。 After addition 83mL of methylene in the bromine chloride solution (10% w / w), carried out 40 minutes at room temperature the reaction. この反応混合物を50mLの乾燥ジエチルエーテルに注ぎ、そして形成する沈殿物を遠心分離によって収集する。 The reaction mixture was poured into dry diethyl ether 50 mL, and the precipitate which forms is collected by centrifugation. この上清液を廃棄する。 This on to discard the supernatant. 5mLの乾燥エーテルで2回洗浄した後に、この沈殿物を、撹拌しながら1 After washing twice with dry ether 5 mL, the precipitate, stirring 1
2mLのアセトンで室温で1時間処理する。 For 1 hour at room temperature with 2mL acetone. 処理した沈殿物を遠心分離により収集し、エーテルで2回リンスし、そして乾燥させて、226mgの14−ブロモドキソルビシンの赤色粉末を得る(収率87%)。 Treated precipitate was collected by centrifugation, rinsed twice with ether, and dried to obtain a red powder 14 bromo doxorubicin 226 mg (87% yield). 【0166】 次いで、得られた14−ブロモドキソルビシンを、14−ブロモドキソルビシンをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中のアミノ−AEEA−MPAで、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下で処理し、そして60℃で1時間加熱することによって、単一工程でMPA−AEEA−ドキソルビシンに転換する。 [0166] Then, the resulting 14-bromo doxorubicin, 14-bromo doxorubicin N, amino -AEEA-MPA in N- dimethylformamide (DMF), were treated in the presence of diisopropylethylamine (DIEA), and by heating 1 hour at 60 ° C., it is converted to MPA-AEEA-doxorubicin in a single step. 具体的には、DMC(2mL)およびジイソプロピルエチルアミン( Specifically, DMC (2 mL) and diisopropylethylamine (
0.2mL)中の、14−ブロモドキソルビシン(0.1mmol)およびME 0.2 mL) solution of 14- bromo doxorubicin (0.1 mmol) and ME
EA−EDA. EA-EDA. HCl([N−(2−アミノ)エチル2−(2−マレイミド)エトキシエトキシアセトアミド、0.4mmol]を、2時間かまたは(TLCにより)完了するまで撹拌する。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてその残基をエーテルで粉砕する。この生成物を、5〜60%アセトニトリルのグラジエントを使用する分取HPLCで精製して、MPA−AEEA−ドキソルビシンを得る。この手順は、14−臭素を置換するための窒素原子の使用に限定されない。当業者はまた、アルコレート、二級アミン、一級もしくは二級アミデートまたは一級もしくは二級スルホンアミデートを使用し得る。 【0167】 (実施例8) (ドキソルビシン誘導体(MPA−ドキソルビシン)の調製) 【0168】 【化25】 HCl ([N-(2-amino) ethyl 2- (2-maleimido) ethoxyethoxy acetamide, 0.4 mmol] and by 2 hours or (TLC) and stirred until completion. The reaction mixture under reduced pressure concentrated, and grinding the residue with ether. the product was purified by preparative HPLC using a gradient of 5% to 60% acetonitrile, MPA-AEEA-get doxorubicin. this procedure is 14- not limited to the use of the nitrogen atoms for replacing the bromine. those skilled in the art will also alcoholates, secondary amines, may be used a primary or secondary amidate or primary or secondary sulfonic amidate. [0167] (example 8) preparation of (doxorubicin derivatives (MPA-doxorubicin)) [0168] embedded image MPA−ドキソルビシンを合成するために、上記実施例7で合成した14−ブロモドキソルビシン(0.1mmol)を、DMF中のアジ化ナトリウムでの処理によって、まず14−アジドに転換する。 MPA- doxorubicin to synthesize, was synthesized in Example 7 14- bromo doxorubicin (0.1 mmol), by treatment with sodium azide in DMF, first converted to 14-azide. アジドを合成するために、14−ブロモドキソルビシンを、MeOH中のBoc 2 O(0.4mmol)で60分間または完了するまで処理する。 To synthesize an azide is treated 14- bromo doxorubicin, until Boc 2 O (0.4mmol) 60 minutes or completion in MeOH. この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、 The solvent was evaporated and the residue
次の工程に使用する。 It is used in the next step. 次の工程において、DMF(0.1mL)中の、この残渣に含まれる粗製生成物(0.1mmol)およびNaN 3 (0.4mmol)を、室温で16時間または完了するまで(TLC)撹拌する。 In the next step, in DMF (0.1 mL), the crude product contained in the residue (0.1 mmol) and NaN 3 (0.4 mmol), stirred until (TLC) for 16 hours or completed at room temperature . この生成物を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた塩化メチレン層を水で洗浄し、そして乾燥する。 The product was extracted with methylene chloride and the combined methylene chloride layers were washed with water, and dried. この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ドキソルビシンアジドを得る。 The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give doxorubicin azide. 【0169】 次いで、14−アジドドキソルビシンを、以下の方法を使用してアミノドキソルビシンに転換する:1,3−プロパンジチオール(0.3ml)を、DMF( [0169] Then, the 14-azido doxorubicin, using the following method to convert the amino doxorubicin: 1,3-propanedithiol and (0.3 ml), DMF (
1ml)中のドキソルビシンアジド(0.1mmol)の溶液に、室温で添加する。 To a solution of doxorubicin azide (0.1 mmol) in 1 ml), it is added at room temperature. この反応混合物を、16時間または完了するまで撹拌する。 The reaction mixture is stirred until 16 hours or complete. この溶媒を減圧下でエバポレートし、14−アミノドキソルビシンを得、これを、次の工程において粗製生成物として使用する。 The solvent was evaporated under reduced pressure to give a 14-amino doxorubicin, which is used as crude product in the next step. 【0170】 N−メチルモルホリン(1mmol)を、アミノドキソルビシン(0.1mm [0170] N- methylmorpholine (1 mmol), amino doxorubicin (0.1 mm
ol)およびスクシニル3−マレイミドプロパノエート(3−MPA)を含む塩化メチレン溶液(10mL)に添加する。 ol) and added to the succinyl 3- maleimide propanoate methylene chloride solution containing benzoate (3-MPA) (10mL). この反応物を、30分間または完了するまで撹拌する。 The reaction is stirred until 30 minutes or completed. 塩化メチレンを水で洗浄し、乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The methylene chloride was washed with water, dried (Na 2 SO 4). この溶媒をエバポレートし、そして生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。 The solvent was evaporated and the product is purified by flash column chromatography. 次いで、この生成物をTFA(0.5mL)で10分間処理する。 Then treated for 10 minutes The product TFA (0.5 mL). TFAをエバポレートし、そしてその残渣を分取HPLCで精製して、MPA It was evaporated TFA, and the residue was purified by prep HPLC, MPA
−ドキソルビシンを得る。 - get doxorubicin. 【0171】 (実施例9) (ドキソルビシン誘導体(NHS−C6−ドキソルビシン)の調製) 【0172】 【化26】 [0171] (Preparation of doxorubicin derivatives (NHS-C6- doxorubicin)) (Example 9) [0172] embedded image NHS−C6−ドキソルビシンを合成するために、実施例8において調製した14−アミノドキソルビシンを、DMF(0.5mL)中のジ−N−ヒドロキシスクシニルアジペート(0.14mmol)と室温で1時間反応させることによって、6炭素鎖に転換する。 To synthesize NHS-C6- doxorubicin, a 14-amino doxorubicin prepared in Example 8 are reacted for 1 hour at room temperature and DMF (0.5 mL) di -N- hydroxy succinyl adipate (0.14 mmol) in it allows converted to 6 carbon chain. 次いで、この反応混合物を濃縮し、その残渣をジクロロメタンで希釈したTFAで処理し、再度濃縮し、そして得られるNHS−C The reaction mixture was then concentrated and the residue was treated with TFA diluted with dichloromethane, again concentrated, and the resulting NHS-C
6−ドキソルビシンを、HPLCによって精製する。 6-doxorubicin, purified by HPLC. 【0173】 (実施例10) (タキソール誘導体(MPA−AEE−タキソール)の調製) あらゆる切断を防ぐために、加水分解的に安定な結合としてエーテル結合を選択した。 [0173] In order to prevent any cutting (preparation of taxol derivatives (MPA-AEE- taxol)) (Example 10), was chosen an ether bond as a hydrolytically stable bond. MPA−AEE−タキソールの合成を、以下にタキソールから記載する。 Synthesis of MPA-AEE- taxol, is described from taxol below. 【0174】 【化27】 [0174] [of 27] タキソールを、以下の方法によって、MPA−AEE−タキソール誘導体に転換する:アセトニトリル(2mL)中のタキソール(0.02mmol)およびAg 2 CO 3 (0.1mmol)を、0℃に冷却する。 Taxol, by the following method, is converted to MPA-AEE- taxol derivatives: taxol in acetonitrile (2mL) (0.02mmol) and Ag 2 CO 3 to (0.1 mmol), cooled to 0 ° C.. この混合物に、2−マレイミドエチル−2'−ヨードエチルエーテル(MPA−AEE−I)(0.02m To this mixture, 2-maleimide-ethyl-2'-iodoethyl ether (-MPA AEE-I) (0.02m
mol)を添加する。 mol) is added. この反応物を、2時間または完了するまで撹拌する。 The reaction is stirred until 2 hours or complete. 沈殿物を濾過によって除去し、そしてアセトニトリルで洗浄する。 The precipitate was removed by filtration and washed with acetonitrile. この濾液をエバポレートして、残渣を得、この残渣を、5〜60%のアセトニトリルのグラジエントを使用して分取HPLCで精製し、所望のMPA−AEE−タキソール誘導体およびその位置異性体を得る。 The filtrate was evaporated to give a residue, the residue using a gradient of 5% to 60% acetonitrile was purified with preparative HPLC, obtaining the desired MPA-AEE- taxol derivative and its regioisomer. 【0175】 (実施例11) (タキソール誘導体(MPA−タキソール)の調製) 【0176】 【化28】 [0175] (Example 11) (Preparation of Taxol derivatives (MPA-taxol)) [0176] embedded image MPA−タキソールを調製するために、N,N−ジメチルホルムアミド(1m Taxol to prepare the MPA-, N, N-dimethylformamide (1m
l)中のタキソール(0.02mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(0 To a solution of taxol (0.02 mmol) in l), N-methylmorpholine (0
. 03mmol)の存在下で、スクシニル3−マレイミドプロパノエート(0. In the presence of 03mmol), succinyl 3-maleimide propanoate (0.
025mmol)の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で16時間撹拌する。 A solution of 025Mmol), and the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. この溶媒を減圧下でスリップし、そしてその残渣を、5〜60%のアセトニトリルのグラジエントを使用してHPLCで精製し、所望のMPA−タキソール誘導体およびその位置異性体を得る。 The solvent was slipping under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC using a gradient of 5% to 60% acetonitrile to give the desired MPA- taxol derivatives and its regioisomer. 【0177】 (実施例12) (タキソール誘導体(MPA−EEA−タキソール)の調製) 【0178】 【化29】 [0177] (Preparation of Taxol derivatives (MPA-EEA- taxol)) (Example 12) [0178] [Formula 29] MPA−EEA−ドセタキセル(docetaxel)を調製するために、ドセタキセルを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することによって、 To prepare MPA-EEA- docetaxel (docetaxel), by docetaxel, treatment with trifluoroacetic acid in dichloromethane,
まず遊離アミノ化合物に転換する(ドセタキセル(0.1mmol)を、TFA First converted into the free amino compound (docetaxel (0.1 mmol), TFA
(0.5mL)で10分間処理する)。 Treating for 10 minutes (0.5 mL)). TFAをエバポレートし、そしてアミノドセタキセルを含むその残渣を、次の工程に使用する。 It was evaporated TFA, and the residue containing the amino docetaxel, used in the next step. 【0179】 N−メチルモルホリンを、アミノドセタキセル(0.1mmol)およびスクシニル2−(2−マレイミド)エトキシエトキシアセテート(MEEAのコハク酸エステル)(0.2mmol)を含むTHF溶液(5mL)に添加する。 [0179] adding N- methylmorpholine, amino docetaxel (0.1 mmol) and succinyl 2- (2-maleimido) ethoxyethoxy acetate (succinates MEEA) (0.2 mmol) THF containing a solution (5 mL) . この反応物を、30分間または完了するまで撹拌する。 The reaction is stirred until 30 minutes or completed. この溶媒をエバポレートし、 The solvent was evaporated,
そしてその残渣を分取HPLCにより精製して、MPA−EEA−ドセタキセルを得る。 And purified by preparative HPLC of the residue amount, MPA-EEA- obtain docetaxel. 【0180】 このプロセスは、このセットの条件に限定されず、当業者はまた、アミノ化合物がジクロロメタンに溶解され、そしてビス−(トリメチルシリル)−トリフルオロアセトアミドで処理されて、この遊離アルコールをシリル化する条件を、使用し得る。 [0180] This process is not limited to the conditions of the set, those skilled in the art can also be an amino compound is dissolved in dichloromethane and bis - (trimethylsilyl) - treated with trifluoroacetamide, silylation the free alcohol a condition that can be used. 濃縮し、そしてDMFに再溶解し、そしてMPA−EEA−CO 2 Concentrated and redissolved in DMF, and MPA-EEA-CO 2 H
およびエチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加し、そして16時間反応させる。 And ethyl - added dimethylaminopropyl carbodiimide (EDC) or dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and allowed to react for 16 hours. この反応の残渣を、メタノールに溶解し、そして触媒量のTFAを添加し、そしてこの混合物を2時間反応させる。 The residue of the reaction, was dissolved in methanol, and was added a catalytic amount of TFA and the mixture allowed to react for 2 hours. 次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をHPLCにより精製して、MPA−EEA−ドセタキセルを得る。 The reaction mixture was then concentrated, and the residue was purified by HPLC, MPA-EEA- obtain docetaxel. 【0181】 (実施例13) (タキソール誘導体(C3'−NHS−グルタミル−ドセタキセル)の調製) 【0182】 【化30】 [0181] (Example 13) (taxol derivative (C3'-NHS-glutamyl - Preparation of docetaxel)) [0182] embedded image 上記実施例12において合成したアミノドセタキセル(0.1mmol)を、 Amino docetaxel synthesized in the above Example 12 (0.1 mmol),
THF(10mL)中の無水コハク酸(0.2mmol)およびN−メチルモルホリンと反応させ、そして60分間または完了するまで撹拌する。 THF (10 mL) succinic anhydride in (0.2 mmol) and reacted with N- methylmorpholine and stirred until 60 minutes or completed. THFをエバポレートし、そしてその残渣をEtOAcで抽出する。 It was evaporated THF, and extracted the residue with EtOAc. 合わせたEtOAc層を水で洗浄し、そして乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The combined EtOAc layers were washed with water, and dried (Na 2 SO 4). この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、コハク酸誘導体を得る。 The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give the succinic acid derivative. 【0183】 上記で得られた残渣(0.1mmol)を、DCC(0.12mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(10mmol)で60分間または完了するまで処理する。 [0183] treating the obtained residue (0.1 mmol), until 60 minutes or completed by DCC (0.12 mmol) and N- hydroxysuccinimide (10 mmol). その生成物をEtOAcで抽出し、そしてこの抽出物を水で洗浄し、そして乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The product was extracted with EtOAc, and the extract was washed with water, and dried (Na 2 SO 4). この溶媒をエバポレートし、そして残渣を分取HPLCにより精製して、C3'−NHS−グルタミル−ドセタキセルを得る。 The solvent was evaporated, and purified by preparative HPLC residue, C3'-NHS-glutamyl - obtain docetaxel. 【0184】 (実施例14) (タキソール誘導体(C3'−MPA−アジピル−ドセタキセル)の調製) 【0185】 【化31】 [0184] (Example 14) (taxol derivative (C3'-MPA-adipyl - Preparation of docetaxel)) [0185] embedded image 上記実施例12で合成したアミノドセタキセル(0.1mmol)を、THF Amino docetaxel synthesized in above Example 12 (0.1 mmol), THF
中のジスクシニルアジペート(0.2mmol)およびN−メチルモルホリン( Disuccinyl adipate (0.2 mmol) and N- methylmorpholine in (
0.4mmol)と反応させ、そして室温で60分間または完了するまで撹拌する。 0.4 mmol) was reacted, and stirred until the 60 minutes or completed at room temperature. THFをエバポレートし、そしてその残渣を分取HPLCで精製して、3C It was evaporated THF, and the residue was purified by prep HPLC, 3C
'−MPA−アジピル−ドセタキセルを得る。 '-MPA- adipyl - get docetaxel. 【0186】 (実施例15) (メトトレキサート誘導体(MPA−EEA−メトトレキサート)の調製) 【0187】 【化32】 [0186] (Example 15) (Preparation of methotrexate derivatives (MPA-EEA- methotrexate)) [0187] embedded image MPA−EEA−メトトレキサートを合成するために、メトトレキサートのアミン基を、適切な溶媒(好ましくは、メタノール)中でのジ−t−ブチルオキシカルボニル無水物との反応によって、まずBoc誘導体として保護する。 To synthesize MPA-EEA- methotrexate, methotrexate amine groups, suitable solvents (preferably methanol) by reaction with di -t- butyloxycarbonyl anhydride in, first protected as Boc derivative. 具体的には、メタノール(10mL)中のメトトレキサート(1mmol)を、Boc Specifically, methotrexate in methanol (10 mL) and (1 mmol), Boc 2 O(4mmol)で30分間処理する。 Treating for 30 minutes with 2 O (4mmol). メタノールをエバポレートし、そして粗製生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより精製して、保護されたメトトレキサートを得る。 Evaporation of the methanol and the crude product was purified by flash column chromatography or preparative HPLC on a silica gel to give the protected methotrexate. 【0188】 次に、保護されたメトトレキサート(1mmol)を、Ac 2 O(10mL) [0188] Next, the protected methotrexate (1mmol), Ac 2 O ( 10mL)
で40℃で60分間処理する。 In treating for 60 minutes at 40 ° C.. 過剰のAc 2 Oを減圧下でエバポレートする。 Excess Ac 2 O evaporated under reduced pressure. エーテルを粉砕して、残っている溶媒を除去し、そして生成物であるメトトレキサート無水物を、乾燥させて精製する。 By pulverizing ether, residual solvent was removed and and the the product methotrexate anhydride, purified and dried. 粗製生成物を、次の工程に使用する。 The crude product is used in the next step. 【0189】 N−メチルモルホリン(2mmol)を、粗製メトトレキサート無水物(1m [0189] N- methylmorpholine (2 mmol), crude methotrexate anhydride (1m
mol)およびMEEA−EDA. mol) and MEEA-EDA. HCl(1.2mmol)を含む塩化メチレン溶液(40mL)に添加する。 It added to HCl methylene chloride solution containing (1.2mmol) (40mL). この反応物を室温で30分間撹拌する。 The reaction is stirred 30 minutes at room temperature. 塩化メチレンをHCl(1N)および水で洗浄し、そして乾燥させる(Na 2 SO 4 )。 Washed methylene chloride with HCl (1N) and water, and dried (Na 2 SO 4).
この反応は、アミド生成物の混合物を生じる。 This reaction results in a mixture of amide product. 第1のアミド生成物は、遠位カルボキシレートでの反応の結果であり、そして第2のアミド生成物は、近位カルボキシレートでの反応の結果である。 The first amide product is the result of reaction in the distal carboxylate, and a second amide product is the result of the reaction at the proximal carboxylate. これらの化合物を、クロマトグラフィーによって分離し、次いで個々の化合物を、ジクロロメタンに希釈されたTFAで脱保護し、濃縮し、そしてその残渣をHPLCによって精製する。 These compounds were separated by chromatography and then the individual compounds, was deprotected with TFA diluted in dichloromethane, concentrated, and the residue purified by HPLC. これらの化合物の各々をTFAで処理し、そしてその生成物を分取HPLCで精製し、以下に示すような脱保護された生成物を得る。 Each of these compounds was treated with TFA, and purified the product by prep. HPLC, obtaining a deprotected product as shown below. 【0190】 【化33】 [0190] [of 33] (実施例16) (メトトレキサート誘導体(NHS−メトトレキサート)の調製) 最初に、t−ブチルメトトレキサートを、Rosowskyら、J. First (Preparation of methotrexate derivatives (NHS-methotrexate)) (Example 16), a t- butyl methotrexate, Rosowsky et al, J. Med. Med.
Chem. Chem. ,1991,34,574−579により記載される手順に従って、 , According to the procedure described by 1991,34,574-579,
調製した。 It was prepared. リンカーの付着の好ましい部位は、上記刊行物に記載されるSARに基づく位置である。 Preferred sites of attachment of the linker is a position based on the SAR described above publication. 【0191】 【化34】 [0191] [of 34] 次いで、t−Bu−メトトレキサートを、ジ−t−ブトキシカルボニル無水物を使用して、以下にさらに詳細に記載するように、ジBoc誘導体に転換する。 Then, the t-Bu-methotrexate, using di -t- butoxycarbonyl anhydride, as described in more detail below, is converted to di-Boc derivative.
次いで、カップリング剤としてDCCを使用して、HOBTの存在下で、室温で、カプロン酸のメチルエステルをこのジBoc誘導体にカップリングさせ、化合物Cを与える。 Then, using DCC as a coupling agent, in the presence of HOBT, at room temperature, it was coupled to the di-Boc derivative of the methyl ester of caproic acid, to give compounds C. 次いで、化合物Cのメチルエステルを、メタノールおよび水中の希水酸化ナトリウムを使用して加水分解し、そしてpH4まで酸性化し、次いで、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、そして濃縮して、残渣を得、この残渣を、ジクロロメタン中NMMの存在下でイソブチルクロロホルメートと混合無水物をまず形成することによって、コハク酸エステルに転換する。 Then, the methyl ester of compound C, and using a dilute sodium hydroxide methanol and water and hydrolysed and acidified to pH 4, then extracted with ethyl acetate, dried (Na 2 SO 4), and concentrated to give a residue, the residue, by first forming a isobutylchloroformate mixed anhydride in the presence of NMM in dichloromethane and converted to succinate.
次いで、この残渣を、ジクロロメタンに希釈したTFAを使用して脱保護し、そして濃縮し、そしてこの残渣を、HPLCにより精製して、NHS−メトトレキサートを得る。 Then the residue, using TFA diluted in dichloromethane deprotected and concentrated, and the residue was purified by HPLC, and obtain NHS- methotrexate. 【0192】 【化35】 [0192] [of 35] より詳細に記載すると、MeOH(10mL)中のt−Bu−メトトレキサート(1mmol)およびBoc 2 O(24mmol)を、60分間または完了するまで撹拌する。 When described in more detail, MeOH and t-Bu-methotrexate in (10mL) (1mmol) and Boc 2 O (24mmol), stirred until 60 minutes or completed. MeOHをエバポレートし、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジBoc−メトトレキサートを得る。 It was evaporated MeOH, and the residue was purified by flash column chromatography to give the di-Boc- methotrexate. このジBoc−メトトレキサート(1mmol)、DCC(2mmol)およびHOBT(2mmol)を、ジクロロメタン(910mL)中室温で120分間撹拌する。 The di Boc- methotrexate (1 mmol), DCC and (2 mmol) and HOBT (2 mmol), stirred for 120 minutes at room temperature in dichloromethane (910 mL). 次いで、メチル6−アミノカプロエート(2mmol)を添加する。 Then added methyl 6-amino caproate (2 mmol). この反応物を、60分間または完了するまで撹拌する。 The reaction is stirred until 60 minutes or completed. この反応を、AcOH The reaction, AcOH
(1mL)でクエンチする。 Quenched with (1 mL). 沈殿物を濾過によって除去する。 The precipitate is removed by filtration. その濾液を水で洗浄し、そして乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The filtrate was washed with water, and dried (Na 2 SO 4). この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Cを得る。 The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give compound C. 【0193】 化合物C(1mmol)を、NaOH(1N、10mL)で30分間または完了するまで処理する。 [0193] Compound C (1 mmol), processes until NaOH (1N, 10mL) for 30 minutes or completion. この水溶液を、AcOHによってpH4に調整する。 The aqueous solution is adjusted to pH4 with AcOH. 生成物をEtOAcで抽出する。 The product is extracted with EtOAc. 合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥する(Ns2S The combined extracts were washed with water, dried (Ns2S
O4)。 O4). この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、カルボン酸を得る。 The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give the carboxylic acid. この酸(1mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中N−メチルモルホリンの存在下で、イソブチルクロロホルメート(2mmol)で−20℃で30分間処理する。 The acid (1 mmol), in the presence of dichloromethane (20 mL) in N- methylmorpholine, treating for 30 minutes at -20 ° C. with isobutyl chloroformate (2 mmol). N−ヒドロキシスクシンイミド(4mmol)を添加する。 Adding N- hydroxysuccinimide (4 mmol). この反応物を、室温で60分間撹拌する。 The reaction is stirred 60 minutes at room temperature. この塩化メチレン溶液を、HCl(1N)で洗浄し、そして乾燥させる。 The methylene chloride solution was washed with HCl (1N), and dried. この溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。 The solvent was evaporated and the residue is purified by flash column chromatography. この生成物を、TFA(5mL)で30分間処理する。 The product is treated for 30 minutes with TFA (5 mL). T
FAをエバポレートし、そしてその残渣を、分取HPLCで精製して、NHS− It was evaporated FA, and the residue was purified by preparative HPLC, NHS-
メトトレキサートを得る。 Get methotrexate. 【0194】 (実施例17) (ヒドロキシウレア誘導体(MPA−EEA−ヒドロキシウレア)の調製) 【0195】 【化36】 [0194] (Example 17) (Preparation of hydroxyurea derivative (MPA-EEA- hydroxyurea)) [0195] embedded image MPA−EEA−ヒドロキシウレアを調製するために、まず、トルエン(50 To prepare the MPA-EEA- hydroxyurea, firstly, toluene (50
mL)中の2−(2−マレイミド)エトキシエトキシアセトアミド(10mmo mL) solution of 2- (2-maleimido) ethoxyethoxy acetamide (10 mmol
l)を四酢酸鉛(20mmol)で2時間または完了するまで処理する。 The l) treating until 2 hours or completed lead tetraacetate (20 mmol). この反応混合物を水で洗浄し、そして乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The reaction mixture was washed with water, and dried (Na 2 SO 4). トルエンをエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソシアネート誘導体を得る。 It was evaporated toluene, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give an isocyanate derivative. 次に、このイソシアネート誘導体(5mmol)を、ヒドロキシアミン塩酸塩(5mmol)とともに塩化メチレン(30mL)中で−40℃に冷却する。 Next, the isocyanate derivative (5 mmol), cooled to -40 ℃ in methylene chloride (30 mL) with hydroxylamine hydrochloride (5 mmol). この反応混合物に、N−メチルモルホリン(5mmol)をゆっくりと添加する。 To this reaction mixture is added slowly N- methylmorpholine (5 mmol). この反応物を室温まで昇温させる。 The reaction to room temperature to heating.
この塩化メチレン溶液を、HCl(1N)、水で洗浄し、乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The methylene chloride solution, HCl (1N), washed with water, dried (Na 2 SO 4). 生成物であるMPA−EEA−ヒドロキシウレアを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。 The MPA-EEA- hydroxyurea The product is purified by flash column chromatography on silica gel. 【0196】 (実施例18) (タモキシフェン誘導体(MPA−タモキシフェン)の調製) 【0197】 【化37】 [0196] (Example 18) (Preparation of tamoxifen derivative (MPA-tamoxifen)) [0197] embedded image MPA−タモキシフェンを調製するために、塩化メシル(12mmol)を、 MPA- tamoxifen for the preparation of mesyl chloride (12 mmol),
2−[4−(1,2−ジフェニルブテニル)フェノキシ]エタノール(G.C. 2- [4- (1,2-diphenyl-butenyl) phenoxy] ethanol (G. C.
Crawey EP 19377 B1、1982年4月4日)(10mmol Crawey EP 19377 B1, 4 April 1982) (10mmol
)およびトリエチルアミン(12mmol)を含むDMF(20mL)溶液に、 ) And DMF (20 mL) solution of triethylamine (12 mmol),
0℃で添加する。 It is added at 0 ℃. この反応物を、60分間または完了するまで撹拌する。 The reaction is stirred until 60 minutes or completed. 次いで、NaN 3 (30mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で60分間撹拌する。 Then added NaN 3 (30 mmol), and the reaction mixture is stirred for 60 minutes at 50 ° C.. この溶媒を、減圧下でエバポレートする。 The solvent is evaporated under reduced pressure. その残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−[4−(1,2−ジフェニルブテニル)フェノキシ]エチルアジドを得る。 The residue was purified by flash chromatography to afford 2- [4- (1,2-diphenyl-butenyl) phenoxy] ethyl azide. 【0198】 還流中に、ギ酸(95%、50mmol)を、タモキシフェンアジド(10m [0198] in refluxing formic acid (95%, 50 mmol) and tamoxifen azide (10 m
mol)およびPd(OAc) 2 (0.5mmol)のメタノール混合物に滴下する。 It added dropwise to methanol mixtures mol) and Pd (OAc) 2 (0.5mmol) . この反応物を30分間還流撹拌する。 The reaction refluxed and stirred for 30 minutes. 触媒を濾過によって除去し、そして溶媒をエバポレートして乾固させる、粗製タモキシフェンアミン生成物を、次の工程に使用する。 The catalyst was removed by filtration and the solvent evaporated to dryness to by, the crude tamoxifen amine product is used in the next step. 【0199】 ジイソプロピルエチルアミン(12mmol)を、タモキシフェンアミン(1 [0199] Diisopropylethylamine (12 mmol), tamoxifen amine (1
0mmol)およびスクシニル3−マレイミドプロパノエート(12mmol) 0mmol) and succinyl 3-maleimide propanoate (12mmol)
を含む塩化メチレン(30mL)溶液に添加する。 Added methylene chloride (30 mL) solution containing. この反応物を、60分間または完了するまで撹拌する。 The reaction is stirred until 60 minutes or completed. この塩化メチレン溶液を、HCl、水で洗浄し、そして乾燥する。 The methylene chloride solution was washed HCl, water, and dried. 溶媒をエバポレートして残渣を得、この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、MPA−タモキシフェンを得る。 To give a residue by evaporation of the solvent, the residue was purified by flash column chromatography to give MPA- tamoxifen. 【0200】 (実施例19) (タモキシフェン誘導体(NHS−アジピル−タモキシフェン)の調製) 【0201】 【化38】 [0200] (Example 19) (tamoxifen derivative (NHS-adipyl - Tamoxifen) Preparation of) [0202] embedded image 上記で調製したタモキシフェン一級アミン(1mmol)を、ジスクシニルアジペート(2mmol)およびN−メチルモルホリン(2mmol)とともに、 Tamoxifen primary amine (1 mmol) prepared above, with disuccinyl adipate (2 mmol) and N- methylmorpholine (2 mmol),
塩化メチレン(10mL)中で、60分間または反応が完了するまで撹拌する。 In methylene chloride (10 mL), stirred until complete 60 minutes or reaction.
この塩化メチレンを水で洗浄し、そして乾燥する。 The methylene chloride was washed with water, and dried. この溶媒をエバポレートし、 The solvent was evaporated,
そしてその残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、6炭素鎖のN−ヒドロキシコハク酸エステルを得る。 And the residue was purified by flash column chromatography on silica gel to give the 6 carbon chain N- hydroxysuccinimide ester. 【0202】 (実施例19) (マイトマイシン誘導体(N−1a−MPA−マイトマイシンC)の調製) 【0203】 【化39】 [0203] (Example 19) (Preparation of mitomycin derivative (N-1a-MPA-mitomycin C)) [0203] [Image 39] N−1a−MPA−マイトマイシンCを調製するために、マイトマイシンC( To prepare the N-1a-MPA-mitomycin C, mitomycin C (
1mmol)を、塩化メチレン(10mL)中スクシニル3−マレイミドプロパノエート(1.2mmol)で16時間または完了するまで処理する。 The 1mmol), processes until 16 hours with methylene chloride (10 mL) Medium-succinyl 3- maleimide propanoate (1.2 mmol) or complete. この塩化メチレンを水で洗浄し、そして乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The methylene chloride was washed with water, and dried (Na 2 SO 4). この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を分取HPLCで精製して、N−1a−MPA−マイトマイシンCを得る。 The solvent was evaporated and the residue was purified by prep HPLC, obtaining N-1a-MPA-mitomycin C. 【0204】 (実施例20) (マイトマイシン誘導体(N−1a−NHS−アジピル−マイトマイシンC) [0204] (Example 20) (mitomycin derivative (N-1a-NHS-adipyl - mitomycin C)
の調製) 【0205】 【化40】 Preparation) [0205] [of 40] マイトマイシンCを、以下の方法を使用して、DMF中でジ−N−ヒドロキシスクシニルアジペートと反応させることによって、6炭素鎖のN−ヒドロキシコハク酸エステルに転換する。 The mitomycin C, using the following method, by reaction with di -N- hydroxy succinyl adipate in DMF, is converted to the 6 carbon chain N- hydroxysuccinimide ester. 【0206】 マイトマイシンC(1mmol)を、塩化メチレン(10mL)中のジスクシニルアジペート(1mmol)で16時間または完了するまで処理する。 [0206] Mitomycin C a (1 mmol), processes until 16 hours disuccinyl adipate in methylene chloride (10mL) (1mmol) or complete. この塩化メチレンを水で洗浄し、そして乾燥する(Na 2 SO 4 )。 The methylene chloride was washed with water, and dried (Na 2 SO 4). この溶媒をエバポレートし、そして残渣を、分取HPLCで精製して、N−1a−NHS−アジピル−マイトマイシンCを得る。 The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC, N-1a-NHS- adipyl - obtaining mitomycin C. 【0207】 (実施例21) (ビンクリスチン誘導体(MPA−ビンクリスチン)の調製) 文献(B.C.Laguzzaら、米国特許第4,801,688号、198 [0207] (Example 21) (Preparation of vincristine derivatives (MPA-vincristine)) Document (B.C.Laguzza et al, U.S. Patent No. 4,801,688, 198
9年1月31日、Culliman、米国特許第4,203,898号、198 9 January 31, Culliman, US Pat. No. 4,203,898, 198
0年5月)に記載されるヒドラジド官能基を使用して、C23カルボニルまたは環上のC3位において、ビンクリスチンアナログに反応性基を付着させることによって、MPA−ビンクリスチンを調製する。 Use hydrazide functional groups described in May 0 years), at the C3 position of the C23 carbonyl or ring, by attaching a reactive group to vincristine analog to prepare the MPA- vincristine. 【0208】 【化41】 [0208] [of 41] より具体的には、ビンクリスチン(25mg、0.027mmol)または代替的には、ビンブラスチン(N 1位において、ホルミルの代わりにメチル基を有する)をエタノール(0.5mL)に溶解し、そして無水ヒドラジン(0.2m More specifically, vincristine (25 mg, 0.027 mmol) or alternatively, (at the N 1 -position, with a methyl group in place of the formyl) vinblastine was dissolved in ethanol (0.5 mL), and anhydrous hydrazine (0.2m
mol)で処理する。 Treated with mol). この混合物を、密封した試験管内で60℃に4時間加熱する。 The mixture is heated 4 hours 60 ° C. in a sealed tube. この反応混合物を減圧下および真空下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ビンクリスチンヒドラジドを得る。 The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and vacuum, and the residue was purified by flash column chromatography to give the vincristine hydrazide. ビンクリスチンヒドラジド(0.01mmol)をDMF(0.5ml)に溶解し、そしてDMF(0.1ml)中のスクシニル3−マレイミドプロパノエート(0.015mmol)の溶液を室温で添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌する。 Vincristine hydrazide (0.01 mmol) was dissolved in DMF (0.5 ml), and the solution of succinyl 3- maleimide propanoate in DMF (0.1ml) (0.015mmol) was added at room temperature, and the reaction the mixture is stirred for 16 hours at room temperature. この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、先に記載した条件を用いるHPLCにより精製して、4−デスアセチル−MPA− The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by HPLC using the conditions described above, 4-desacetyl -MPA-
ビンクリスチンを得る。 Get vincristine. 【0209】 次に、塩化メチレン(30ml)中の4−デスアセチル−MPA−ビンクリスチン(0.005mmol)を、無水酢酸(0.5M塩化メチレン溶液20μl [0209] Next, the 4-desacetyl -MPA- vincristine in methylene chloride (30ml) (0.005mmol), acetic anhydride (0.5M methylene chloride solution 20μl
)およびトリエチルアミン(0.5M塩化メチレン溶液20μl)で、0℃で処理する。 ) And triethylamine (0.5M methylene chloride solution 20 [mu] l), treated with 0 ° C.. この混合物を、室温で2時間撹拌する。 The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. この反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和重炭酸塩およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na 2 SO 4 )、そして濃縮する。 The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with saturated bicarbonate and brine, dried (Na 2 SO 4), and concentrated. その残渣をHPLCで精製して、MPA−ビンクリスチンおよびC3アセチルMPA−ビンクリスチンを得る。 The residue was purification by HPLC, obtaining MPA- vincristine and C3 acetyl MPA- vincristine. C3アセチルMPA−ビンクリスチンを、湿潤シリカの存在下でMPA−ビンクリスチンに転換し得る(H The C3 acetyl MPA- vincristine, can be converted into MPA- vincristine in the presence of a wetting silica (H
argrove,米国特許第3,392,173号、1968年7月)。 argrove, US Patent No. 3,392,173, July 1968). 【0210】 (実施例22) (インビボでの半減期) 本発明による抗腫瘍剤誘導体のインビボでの半減期は、抗腫瘍剤誘導体のインビボ投与およびこの誘導体の内因性タンパク質へのインビボでの結合の調査によって決定され得る。 [0210] (Example 22) (half-life in vivo) half-life in vivo antitumor agent derivatives according to the invention, in vivo binding to endogenous proteins in vivo administration and the derivatives of antitumor agents derivative It may be determined by the investigation of. 特に、ウサギに、本発明による抗腫瘍剤誘導体の溶液を注射する。 In particular, the rabbits are injected with a solution of an anti-tumor agent derivatives according to the invention. 血液サンプルを採取し、そして反応性基(例えば、マレイミド)の存在について、ゲル電気泳動を用いて分析する。 Blood samples were collected, and for the presence of reactive groups (e.g., maleimide), and analyzed using gel electrophoresis. 非誘導体化抗腫瘍剤について同じ手順を行って、コントロールとして供する。 For non-derivatized anti-tumor agents by performing the same procedure, to serve as controls. 【0211】 あるいは、放射標識した抗腫瘍剤誘導体(例えば、 125 I標識抗腫瘍剤誘導体)を、試験群およびコントロール群に注射し得る。 [0211] Alternatively, radiolabeled anti-tumor agent derivatives (e.g., 125 I-labeled anti-tumor agents derivative) and may be injected into the test and control groups. 動物に、1%ヒト血清アルブミンを有するグルコース5%中に希釈した50μg/Kgの結合体のゆっくりとした注射(5分間)によって与える。 The animals are given by slow injection of conjugate diluted 50 [mu] g / Kg in 5% glucose with 1% human serum albumin (5 min). 注射の1日後、動物に10μキュリーの12 5 I標識抗腫瘍剤誘導体(1動物あたり100μg)を与える。 One day after injection, giving animals 10μ Curie 12 5 I-labeled anti-tumor agent derivative (100 [mu] g per animal). 抗腫瘍剤誘導体の注射の1時間後、動物を屠殺し、そして種々の血液および組織標本を採集する。 1 hour after injection of anti-tumor agents derivative, the animals were sacrificed and to collect various blood and tissue specimens. コントロール動物に、 125 I標識非誘導体化抗腫瘍剤を与える。 Control animals, giving a 125 I-labeled underivatized antitumor agents. 比放射活性を、ガンマカウンターを用いて測定し、そして血液1mlあたりのcpmまたは組織1グラムあたりのcpmで表す。 The specific radioactivity was measured using a gamma counter, and expressed in cpm or tissue per gram cpm per blood 1 ml. 【0212】 (実施例23) (RBCおよび血漿タンパク質に対するNHS−抗腫瘍剤の結合) RBCおよび血漿タンパク質に対するNHS−抗腫瘍剤の結合を測定するために、DMSO中に可溶化した5mg(約1.5mg/kg)および50mg(約15mg/kg)のNHS−抗腫瘍剤(例えば、NHS−C6−ドキソルビシン、C3'−NHS−グルタミル−ドセタキセル(C3'−NHS−glutam [0212] (Example 23) to measure the binding of NHS- antitumor agent for (RBC and binding of NHS- antitumor agent for plasma proteins) RBC and plasma proteins, 5 mg was solubilized in DMSO (about 1 .5mg / kg) and 50 mg (approximately 15 mg / kg) of NHS- antitumor agents (e.g., NHS-C6- doxorubicin, C3'-NHS- glutamyl - docetaxel (C3'-NHS-glutam
yl−docetaxel)、NHS−メトトレキサート、N−1−a−NHS yl-docetaxel), NHS- methotrexate, N-1-a-NHS
−アジピル−マイトマイシンCまたはNHS−アジピル−タモキシフェン)をウサギに注射し得る。 - adipyl - mitomycin C or NHS- adipyl - Tamoxifen) a can be injected into a rabbit. 次いで、血液サンプルを、同じ日に注射の0.5時間後、1 Then, the blood samples, 0.5 hours after injection the same day, 1
時間後、2時間後および4時間後に、次いで、例えば、注射の1日後、2日後、 After time, after 2 hours and 4 hours, then, for example, one day after injection, after 2 days,
3日後、6日後、9日間後、13日後、20日後、27日後、34日後、41日後、48日後および55日後に採取する。 After 3 days, 6 days, after 9 days, after 13 days, after 20 days, after 27 days, after 34 days, after 41 days, collected and after 55 days after 48 days. RBCに対するNHS−抗腫瘍剤の結合は、フローサイトメトリーによって示される。 Binding of NHS- antitumor agent against RBC is shown by flow cytometry. 血漿タンパク質に対するNHS NHS to plasma protein
−抗腫瘍剤の結合は、免疫ブロッティングによって分析される。 - binding of anti-tumor agents, it is analyzed by immunoblotting. 血漿タンパク質は、還元条件下(10mM DTT)で、10%ポリアクリルアミドゲル(クーマシーブルー染色)において分離される。 Plasma proteins, under reducing conditions (10 mM DTT), is separated in a 10% polyacrylamide gel (Coomassie blue staining). 【0213】 (実施例24) (RBCおよび血漿タンパク質に対するMPA−抗腫瘍剤の結合) RBCおよび血漿タンパク質に対するMPA−抗腫瘍剤の結合を測定するために、DMSO中に可溶化した5mg(約1.5mg/kg)および50mg(約15mg/kg)のMPA−抗腫瘍剤(例えば、MPA−ドキソルビシン、MP [0213] (Example 24) to measure the binding of MPA- antitumor agent for (RBC and binding of MPA- antitumor agent for plasma proteins) RBC and plasma proteins, 5 mg was solubilized in DMSO (about 1 .5mg / kg) and 50 mg (approximately 15 mg / kg) of MPA-antitumor agent (e.g., MPA-doxorubicin, MP
A−AEEA−ドキソルビシン、MPA−AEE−タキソール、MPA−タキソール、MPA−EEA−ドセタキセル、MPA−EEA−メトトレキサート、M A-AEEA- doxorubicin, MPA-AEE- taxol, MPA- taxol, MPA-EEA- docetaxel, MPA-EEA- methotrexate, M
PA−EEA−ヒドロキシウレア、MPA−タモキシフェン、N−1a−MPA PA-EEA- hydroxyurea, MPA-tamoxifen, N-1a-MPA
−マイトマイシンCまたはMPA−ビンクリスチン)をウサギに注射し得る。 - it can be injected mitomycin C or MPA- vincristine) in rabbits. 次いで、血液サンプルを、同じ日に注射の0.5時間後、1時間後、2時間後および4時間後に、次いで、例えば、注射の1日後、2日後、3日後、6日後、9日間後、13日後、20日後、27日後、34日後、41日後、48日後および5 Then, the blood samples, 0.5 hours after injection the same day, after 1 hour, after 2 hours and 4 hours, then, for example, one day after injection, after 2 days, 3 days, 6 days, 9 days after 13 days, after 20 days, after 27 days, after 34 days, after 41 days, 48 ​​days and 5
5日に採取する。 It is collected in five days. RBCに対するMPA−抗腫瘍剤の結合は、フローサイトメトリーによって示される。 Binding of MPA- antitumor agent against RBC is shown by flow cytometry. 血漿タンパク質に対するMPA−抗腫瘍剤の結合は、免疫ブロッティングによって分析される。 Binding of to plasma proteins MPA- antitumor agent is analyzed by immunoblotting. 血漿タンパク質は、還元条件下(10m Plasma proteins, under reducing conditions (10m
M DTT)で、10%ポリアクリルアミドゲル(クーマシーブルー染色)において分離される。 In M DTT), they are separated in a 10% polyacrylamide gel (Coomassie blue staining). 【0214】 (実施例25) (ドキソルビシン誘導体の抗腫瘍効果) マウスにおけるドキソルビシンの抗腫瘍効果を、本発明によるドキソルビシン誘導体と比較することによって、本発明によるドキソルビシン誘導体の抗腫瘍効果を決定し得る。 [0214] The antitumor effect of doxorubicin in (Example 25) Mouse (antitumor effect of doxorubicin derivative), by comparing the doxorubicin derivatives according to the invention, may determine the antitumor effect of doxorubicin derivatives according to the invention. 原発性腎臓腫瘍を、マウス腎臓における腎臓癌細胞の被膜下注射によって誘導する。 The primary kidney tumor, induced by subcapsular injection of renal cancer cells in mouse kidney. 次いで、ドキソルビシンおよび本発明によるドキソルビシン誘導体を投与し、そしてそれらの抗腫瘍効果を比較する。 Then administered doxorubicin derivatives with doxorubicin and the invention and compare their antitumor effect. 用いられ得るサンプル投薬量としては以下が挙げられる:ドキソルビシンについて4×10mmol The sample dosages that may be used include the following: doxorubicin about 4 × 10 mmol
/kg(4×6mg/kg、M r =580.0g/molに等しい)およびドキソルビシン誘導体について4×20mmol/kg(4×16.7mg/kg、 / Kg (4 × 6mg / kg , M r = 580.0g / equals mol) and the doxorubicin derivatives 4 × 20mmol / kg (4 × 16.7mg / kg,
r =807.8g/molに等しい)。 Equal to M r = 807.8g / mol). 24時間後、両方の処置群における体重減少を測定して、非誘導体化ドキソルビシンに対して比較したドキソルビシン誘導体の効力を決定する。 After 24 hours, by measuring the weight loss in both treatment groups, to determine the efficacy of doxorubicin derivative as compared to the non-derivatized doxorubicin. 【0215】 本発明をその特定の実施形態に関連して記載してきたが、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が属する当該分野における公知または習慣的な実施に入るような、そして本明細書中に上記で記載した必須の特徴に適用され得るような、そして添付の特許請求の範囲の範囲に従うような、本開示からのこのような発展物を含む、任意のバリエーション、使用または適用を本発明のさらなる改変およびその適用が包含することが意図されることが可能であることが理解される。 [0215] While the invention has been described in connection with specific embodiments thereof, generally in accordance with the principles of the present invention, and as fall known or customary practice in the art to which this invention pertains, and hereby Shochu to as may be applied to the essential features described above, and as follows in the scope of the appended claims, including such development of the present disclosure, any variation, the use or application further modifications and applications of the present invention will be understood that it is capable of being intended to encompass.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 35/00 A61P 35/00 // C07D 207/452 C07D 207/452 405/12 405/12 475/08 475/08 487/14 487/14 519/04 519/04 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG ,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD, RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT, AU,AZ, ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61P 35/00 A61P 35/00 // C07D 207/452 C07D 207/452 405/12 405/12 475/08 475/08 487/14 487/14 519/04 519/04 (81) designated States EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU , MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, A,BB,BG,BR,BY,BZ,C A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM ,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH, GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS ,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN, MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM ,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN, YU,ZA,ZW (72)発明者 リガー, ロジャー カナダ国 ジェイ4ダブリュー 2エム9 ケベック, ブロッサード, ティサロ ン 6960 (72)発明者 ファン, シーツァイ カナダ国 エイチ9ジェイ 3エックス2 ケベック, カークランド, ドウノー 153 (72) A, BB, BG, BR, BY, BZ, C A, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR , HU, ID, IL, IN, IS, JP, K E, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU , ZA, ZW (72) inventor trigger, Roger Canada Jay 4 W. 2 M 9 Quebec, Burossado, Tisaro emissions 6960 (72) invention fan, Shitsuai Canada H. 9 Jay 3 X 2 Quebec, Kirkland, Douno 153 ( 72) 明者 ミルナー, ピーター ジー. Inventor Milner, Peter Gee. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94022, ロス アルトス ヒルズ, マヌエラ ロード 14690 (72)発明者 スミス, ダモン カナダ国 エイチ3ワイ 2ゼット4 ケ ベック, モントリオール, ウエストマ ウント, ホルトン アベニュー 22 (72)発明者 エズリン, アラン エム. United States California 94022, Los Altos Hills, Manuela load 14690 (72) inventor Smith, Damon Canada H. 3-Wye 2 Z-4 Québec, Montreal, Uesutoma count, Holton Avenue 22 (72) inventor Ezrin, Alan M.. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94556, モラガ, クィンタス レーン 110 Fターム(参考) 4C050 AA01 BB01 CC04 DD01 EE02 FF02 GG03 HH04 4C063 AA01 BB08 CC72 DD04 EE01 4C069 AD08 CC04 4C072 QQ04 QQ07 UU01 4C086 AA01 AA02 BC06 BC08 CB03 CB09 CB21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA13 NA14 ZB26 United States California 94556, Moraga, Quintas lane 110 F-term (reference) 4C050 AA01 BB01 CC04 DD01 EE02 FF02 GG03 HH04 4C063 AA01 BB08 CC72 DD04 EE01 4C069 AD08 CC04 4C072 QQ04 QQ07 UU01 4C086 AA01 AA02 BC06 BC08 CB03 CB09 CB21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA13 NA14 ZB26

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 癌の処置において使用するための医薬の製造のための組成物の使用であって、該組成物が、タキソールおよびそのアナログの誘導体を含み、 The use of the Claims 1 A composition for the manufacture of a medicament for use in the treatment of cancer, the composition comprises a taxol and derivatives thereof analogs,
    ここで、該誘導体が、血液成分中のアミノ基、ヒドロキシル基またはチオール基と反応して安定な共有結合を形成する反応性基を含み、該反応性基が、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミドおよびマレイミド基から選択される、組成物の使用。 Wherein said derivative is an amino group in the blood component comprises a reactive group that reacts with a hydroxyl group or a thiol group to form a stable covalent bond, said reactive group, N- hydroxysuccinimide, N- hydroxy - sulfo succinimide and maleimide groups, used in the composition. 【請求項2】 前記誘導体が、血液タンパク質と反応する、請求項1に記載の組成物の使用。 Wherein said derivative is reacted with blood proteins, use of a composition according to claim 1. 【請求項3】 前記誘導体が、血液タンパク質上のチオール基と反応する、 Wherein the derivative is reacted with a thiol group on blood proteins,
    請求項1に記載の組成物の使用。 Use of a composition according to claim 1. 【請求項4】 前記誘導体が、アルブミンと反応して共有結合を形成する、 Wherein said derivative forms a covalent bond by reacting with albumin,
    請求項1に記載の組成物の使用。 Use of a composition according to claim 1. 【請求項5】 前記反応性基が、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN− Wherein said reactive group, N- hydroxysuccinimide or N-
    ヒドロキシスルホスクシンイミドである、請求項1に記載の組成物の使用。 Hydroxy sulfosuccinimide, use of a composition according to claim 1. 【請求項6】 前記反応性基が、マレイミド基である、請求項1に記載の組成物の使用。 Wherein said reactive group is a maleimide group, use of a composition according to claim 1. 【請求項7】 前記タキソールの誘導体が、以下の式: 【化1】 7. Derivatives of the taxol the following formula: ## STR1 ## のものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物の使用。 It is of the use of a composition according to any one of claims 1-6. 【請求項8】 インビボでのタキソールまたはそのアナログの寿命を延ばすための方法であって、以下: (a)該タキソールまたはそのアナログを、タキソール誘導体がその治療活性を十分に保持し、そして血液成分上の官能基と共有結合を形成し得るように、反応性基をファルマコフォア領域から十分に離れた部位に結合させて該タキソール誘導体を形成することによって改変する工程; (b)該タキソール誘導体を宿主に投与する工程;および (c)該反応性基と血液成分上の官能基との間でインビボで共有結合を形成して、タキソール誘導体−血液成分結合体を形成し、それによって、該タキソールまたはそのアナログの寿命を延ばす、工程、 を包含する、方法。 8. A method for extending the taxol or life of the analog in vivo: (a) a said taxol or an analog thereof, taxol derivative retains sufficiently its therapeutic activity and blood components as can form a covalent bond with a functional group of the above process is modified by forming the taxol derivative reactive group is bound to a site sufficiently distant from the pharmacophore region; (b) the taxol derivative the step of administering to a host; to form a covalent bond in vivo between functional groups on and (c) the reactive group and the blood component, taxol derivatives - forming a blood component conjugate, whereby the extending the taxol or life of the analog, step encompasses, method. 【請求項9】 前記反応性基が、マレイミド基である、請求項8に記載の方法。 Wherein said reactive group is a maleimide group, The method of claim 8. 【請求項10】 前記反応性基が、連結基を介して前記タキソールへと結合される、請求項9に記載の方法。 Wherein said reactive group is coupled to said via a linking group Taxol The method of claim 9. 【請求項11】 前記血液成分が、アルブミンである、請求項8に記載の方法。 Wherein said blood component is albumin, the method according to claim 8. 【請求項12】 癌を処置するための薬学的組成物であって、タキソールおよびそのアナログの誘導体の有効量を薬学的に受容可能なキャリアと共に含み、 12. A pharmaceutical composition for treating cancer, comprising together with a pharmaceutically acceptable carrier an effective amount of taxol and its analogs derivatives,
    ここで、該誘導体が、血液成分中のアミノ基、ヒドロキシル基またはチオール基と反応して安定な共有結合を形成する反応性基を含み、該反応性基が、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−スルホスクシンイミドおよびマレイミド基からなる群より選択される、組成物。 Wherein said derivative is an amino group in the blood component comprises a reactive group that reacts with a hydroxyl group or a thiol group to form a stable covalent bond, said reactive group, N- hydroxysuccinimide, N- hydroxy - it is selected from the group consisting of sulfosuccinimide and a maleimide group, the composition. 【請求項13】 前記誘導体が、血液タンパク質と共有結合する、請求項1 Wherein said derivative is covalently bound to blood proteins, according to claim 1
    2に記載の組成物。 The composition according to 2. 【請求項14】 前記誘導体が、血液タンパク質上のチオール基と反応する、請求項13に記載の組成物。 14. The derivative is reacted with a thiol group on blood proteins, composition of claim 13. 【請求項15】 前記血液タンパク質が、アルブミンを含む、請求項14に記載の組成物。 15. The method of claim 14, wherein the blood protein comprises albumin composition of claim 14. 【請求項16】 前記反応性基が、N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN 16. The reactive group, N- hydroxysuccinimide or N
    −ヒドロキシスルホスクシンイミドである、請求項12に記載の組成物。 - hydroxy sulfosuccinimide composition of claim 12. 【請求項17】 前記反応性基が、マレイミド基である、請求項12に記載の組成物。 17. The reactive group is a maleimido group The composition of claim 12. 【請求項18】 前記タキソールの誘導体が、以下の式: 【化2】 18. derivative of taxol, the following formula: ## STR2 ## のものである、請求項12に記載の組成物。 Those of The composition of claim 12. 【請求項19】 血液タンパク質と共有結合した請求項18に記載のタキソール誘導体を含む、結合体。 19. taxol derivative according to claim 18 covalently bound to blood proteins, conjugates. 【請求項20】 前記血液タンパク質が、血清アルブミンを含む、請求項1 20. The method of claim 19, wherein the blood protein comprises a serum albumin claim 1
    9に記載の結合体。 Conjugate according to 9.
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