JP2003505749A

JP2003505749A - 遺伝子発現プロファイリングに由来する情報の管理と提示のためのシステムと方法

Info

Publication number: JP2003505749A
Application number: JP2000601434A
Authority: JP
Inventors: ロジャーズ、ジョン、シー
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニー
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2003-02-12
Also published as: WO2000050889A1; EP1171766A1; AU3237600A; MXPA01008505A; EP1171766A4; CA2362544A1; TR200102432T2; BR0008480A

Abstract

(57)【要約】生物細胞の生理学的反応をモデル化するために用いることができる遺伝情報の差別的な発現に由来する情報を管理し、提示するためのデータプロセシング系及び方法。代謝経路のデータ表示マップを用意する。このマップは領域のマトリックスと各領域内の位置とを有する。これらの領域はそれぞれの座標セットによって定義される。代謝経路の各々は前記位置のうちのある一定の位置において、反応と、反応の基質及び生成物と、該反応の少なくとも１つの生物学的触媒との各々のグラフィカル表現を包含する。結合機構が、予め生成された、影響を受ける配列データセットを、それぞれが１つ以上の特有の生物学的触媒を同定する生物学的触媒アイデンティファイヤーにリンクし、前記生物学的触媒アイデンティファイヤーを前記座標セットにリンクする。影響を受ける配列データセットが多くの異なる核酸配列の各自のレギュレーションの方向と大きさとを表示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）１．著作権表示この特許書類のある一定の部分は著作権保護を受けることができる。この特許
書類はＵ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔａｎｄＴｒａｄｅＯｆｆｉｃｅの特許ファイ
ル及び記録に存在するので、この特許書類の如何なる者によるファクシミリ複写
も許可されず、他の使用又は複写も許可されず、著作権所有者はあらゆる著作権
権利を如何なるものであっても保有する。

【０００２】２．発明の分野本発明は、核酸配列の差別的発現、例えば遺伝子発現プロファイリングをモニ
ターするための方法に由来する情報を管理し、提示するためのある一定のシステ
ム及び方法に関する。

【０００３】３．背景情報の説明遺伝子発現プロファイリングプロセスは、特定の化合物、処置又は疾患に対す
る細胞の生理学的反応を表示するために一般に用いられる。例えば、Ｉｙｅｒ等
による１９９９年1月１日の論文、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８３巻，８３−８７頁(ｗ
ｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ．）は、処置に対するヒト細胞の生理学的
反応−−特に、血清に対する線維芽細胞の反応を表示するための遺伝子発現の時
間的プログラムの使用を開示する。ｃＤＮＡマイクロアレイを用いて、８，６０
０を超える異なるヒト遺伝子を表示している。ヒト新生児包皮から培養された、
線維芽細胞を、血清から細胞を４８時間取り出すことによって、静止状態にした
。次に、１０％ＦＢＳ含有培地を加えることによって、これらの線維芽細胞を刺
激し、次にマイクロアレイを用いて、異なる１２時点において８，６１３種類の
ｍＲＮＡ配列のレベルを測定した。このマイクロアレイを用いて、実質的に抑制
されたか、又は誘発されたような遺伝子（発現配列タグ−−ＥＳＴｓを包含）を
同定し、抑制度又は誘発度（即ち、フォールド(fold)変化）を同定した。処置に
反応してｍＲＮＡレベルが変化した５１７遺伝子を選択して、ヒエラルキー(hie
rarchy)に従ってグラフィカルに表現した。

【０００４】この情報から、種々なタンパク質を同定し、それらの生物学的機能に従って分
類することができる。このような同定された生物学的機能カテゴリーはシグナル
伝達、中間体−早期転写因子、他の転写因子、細胞サイクルと増殖、コアギュレ
ーションとホメオスタシス、炎症、血管新生、組織リモデリング(tissue remode
ling)、細胞骨格改造、再−上皮化、コレステロール生合成及び、創傷治癒にお
ける同定されていない役割りであった。

【０００５】種々なテクノロジーが多数の遺伝子を発現させるために利用可能である。この
ようなテクノロジーを組み入れた有効な実施の小さい例は、ＳＡＧＥ（遺伝子発
現の連続的分析）、オリゴアレイ及びｃＤＮＡアレイを包含する。

【０００６】このようなテクノロジーは多数の遺伝子と、それらの抑制又は誘発度とを同定
するデータを生じる。これらの大きなデータセットの分析を助成するために、生
物学的コンピューター分析システムが開発中である。それぞれのアレイを含む対
照(control)及び処置プローブを作製するために典型的に用いられるアプローチ
は、Ｉｙｅｒ等によって用いられたものであり、このアプローチでは、アップ又
はダウンレギュレートされる（誘発又は抑制される）遺伝子クラスターの分布を
示す、このようなアレイからのデータが二次元クラスターイメージの形態で提示
される。

【０００７】処置データの研究を容易にするデータベースとウォールチャートとが提供され
ている。例えば、ＺｙｍｅｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって分配される、
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ生化学経路ウォールチャートとＣｅｌ
ｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓＣｈａｒｔとは、実際に存在する
選択的な代謝経路をグラフィカルに例示し、例示された種々な代謝経路間の相互
関係（例えば、代謝経路間の結合と、基質代謝の分岐点）と、一定の代謝経路内
での１点から他の点までのターンオーバーの方向と速度を制御するファクターと
を例示する。

【０００８】重要な代謝経路情報と、作用機構と、薬物不活化及びクリアランスの機構と、
可能な副作用とをより容易に同定するために、発現プロファイリング方法から得
られたデータの分析を良好に促進するシステムが必要とされている。このような
システムは好ましくは、ある一定の処置の生理学的影響と、影響を受ける代謝活
性に関連した生物学的機能との同定を助成する有意義な情報をも提供する。

【０００９】４．定義本明細書に開示された本発明と実施態様との、解明のためと、読者の理解を助
けるために、本明細書に用いる多くの用語を次のように定義する：

【００１０】生物学的機能：ある一定の遺伝子、タンパク質、核酸配列又は経路についての推定された機能
的分類。生物学的機能の幾つかの例は代謝、血管新生、シグナル伝達、転写因子
、細胞サイクル制御、増殖のレギュレーション、コアギュレーションとホメオス
タシス、炎症及びアポトーシスである。

【００１１】酵素：生化学的反応を触媒するタンパク質。タンパク質分子：アミノ酸の１つ又は幾つかのポリペプチド鎖。

【００１２】発現プロファイリング：細胞由来サンプル中のある一定の核酸配列（例えば、ｍＲＮＡｓ、タンパク質
、遺伝子、ＥＳＴｓ）のレベルを測定して、異なるサンプルからの又は異なる時
点における同じサンプルからの同じ核酸配列のレベルに対して比較するために、
遺伝子発現方法を用いるプロセス。

【００１３】遺伝子：特定のポリペプチド鎖を特定するヌクレオチド配列。代謝経路：基質と、反応によって生じる生成物並びにこのような反応の触媒とを包含する
任意の個々の生物学的反応。代謝経路における反応の触媒は典型的に酵素である
。代謝経路はまた、このような個々の反応の任意の関連シリーズをも包含する。

【００１４】作用機構：例えば、どの特異的な、又は個体内のどこで、代謝経路若しくは生物学的機能
が複合行為又は処置行為(a compound or treatment act)を行って、ある一定の
生理学的効果を生じるかを同定する、バリアント(variant)と、該バリアントに
対する反応との間の因果関係(causal link)。例えば、血圧を下げる場合に、作
用機構は、特異的な代謝経路と生物学的機能とが血圧低下に作用する又は関与す
ることを含む。

【００１５】ｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）：ＤＮＡ鋳型から−−酵素ＲＮＡポリメラーゼによって合成されるＲＮＡ分子。
ｍＲＮＡはポリペプチド鎖のアセンブリ、翻訳として知られたプロセスのための
鋳型として機能する。生理学的影響：何らかの生理学的変化又は反応。生理学的影響はある一定の生物学的系の状態
（活性化又は不活化）、例えば高血圧における変化でありうる。

【００１６】ＲＮＡ：リボ核酸。ＲＮＡポリメラーゼ：鋳型としてＤＮＡを用いてＲＮＡを合成する酵素。転写：ＲＮＡ分子が酵素ＲＮＡポリメラーゼによって、鋳型としてＤＮＡを用いて合
成されるプロセス。

【００１７】（発明の概要）したがって、上記を考慮すると、本発明は、種々な態様(aspects)及び／又は
実施態様の１つ以上によって、例えば上述したような、１つ以上の目的及び利点
を達成するために提示される。本発明の目的は、発現プロファイリングに基づく有意義な情報のディスプレイ
を容易にするための改良された機構を提供する、このような情報は処置、化合物
又は疾患に関与する生物学的機能の決定、代謝経路の同定及び作用機構の同定を
容易にする。本発明の他の目的は、ディスプレイされたマップのある一定の代謝
経路特徴に従って発現プロファイルデータをグループ化するように、データマイ
ニング(data mining)を可能にするために情報を組織化し、ディスプレイする構造
体を提供することである。

【００１８】それ故、本発明は、生物細胞の生理学的反応をモデル化するために用いること
ができる遺伝情報の差別的発現に由来する情報を管理し、提示するためのシステ
ム又は方法、又はそれらの１つ以上の構成要素に関する。このシステムは発現プ
ロファイリング・サブシステムを含む。発現プロファイリング・サブシステムは
、細胞由来サンプルの対照及び処置セットから、多数の異なる核酸配列の各自の
レギュレーションの方向と大きさを表示する、それぞれの配列データセットを生
成する。核酸配列セットは、研究される生物の代謝経路マップ上の特定の領域に
関連する。マップ座標の概観を与えることができ、マップの、高濃度の影響を受
ける核酸配列を含むような面積又は領域はマップの他の領域から、例えば異なる
色を有することによって識別されることができる。マップの、高濃度の影響を受
ける核酸配列を含む領域をさらに詳細に調べて、関与する特異的代謝経路と、こ
のような代謝経路内で影響を受ける核酸配列が果たす役割とを知ることができる
。

【００１９】或いは、又はさらに、一定の代謝経路セット内の特異的な、影響を受ける核酸
配列を同定するマップの概観を与えることができ、このような指標(indications
)は経路セット内の阻害点を表示する第１シンボルと、該経路セット内の生物学
的触媒位置を表示する第２シンボルと、例示した代謝経路セットの最終生成物の
位置を表示する第３シンボルとを包含する。

【００２０】以下の詳細な説明において、本発明の非限定的な具体的実施態様としての、特
に多くの図面を参照して、本発明をさらに説明する、図中で同様な参照番号は図
面の幾つかの図を通して同様な部分(parts)を表示する。

【００２１】（具体的実施態様の詳細な説明）次に図面をさらに詳細に参照すると、図１は本発明の例示された実施態様によ
る分析システム１０を示す。クライアント・コンピューター１４に連結される発
現プロファイリング・サブシステム１２が用意される。クライアント・コンピュ
ーター１４は、他の要素のなかでも特に、ブラウザー・アプリケーション１６、
ヒトインターフェース１８及びディスプレイ２０を含む。ヒトインターフェース
１８は、例えばキーボードとマウスとを包含する、クライアント・コンピュータ
ー１４とのヒト相互作用及びクライアント・コンピューター１４の制御を容易に
するために、任意の標準又は他のインターフェースを含むことができる。クライ
アント・コンピューター１４はホスト・コンピューター２４に、図１にイントラ
ネット(intranet)として例示されるネットワーク・コネクション(network conne
ction)によって連結される。ホスト・コンピューター２４はデータベース２６に
接続される。

【００２２】発現プロファイリングシステム１２は例えばＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘｃＤＮＡ
アレイを含むことができる。これは、細胞由来サンプルの対照及び処置セットか
ら、多数の異なる核酸配列の各自の方向と大きさを表示する、それぞれの配列デ
ータセットを生成する。

【００２３】クライアント・コンピューター１４は、ヒトインターフェース１８、ディスプ
レイ２０及びブラウザー・アプリケーション１６と共に、使用者が分析システム
１０を操作することを可能にする。クライアント・コンピューター１４は、イン
トラネット２２とホスト・コンピューター２４とを介してデータベース２６に連
絡する。発現プロファイリング・サブシステム１２は発現ファイリングデータを得て、こ
のデータを組織化された形式でデータベース２３に記憶させる。

【００２４】ホスト・コンピューター２４は、他の要素のなかでも、特に、発現プロファイ
リングに関連したある一定の分析プロセス工程を実施し、この発現プロファイリ
ングから得られたデータを管理するための分析アプリケーション２７を備えて用
意される。データーベース照会と応答を取り扱い、このデーターベース照会と応
答に作用するために、データベース・サーバー・ソフトウェア構成要素２８が用
意される。

【００２５】図２は一般に、例示した実施態様による発現プロファイリング・プロセスを示
す。最初の工程５２では、細胞の基底サンプル（さもなくば、対照サンプルと呼
ばれる）に基づいて配列が生成される。処置済みサンプル、即ち、疾患状態にな
った又は特定の化合物によって処置されたような細胞に基づく細胞サンプルに基
づいて、１つ以上の区別される配列を生成することができる。それぞれの工程５
２と５６の各々を実施した後に、発現された配列タグ（ＥＳＴｓ）を包含する同
様な配列が一緒にグループ化されるクラスター・アルゴリズム５４と５８が実現
される。遺伝子発現アレイは典型的に完全な遺伝子配列又は完全なｍＲＮＡのみ
を同定するのではなく、完全な配列の短いピースを含むＥＳＴｓをも同定するの
で、遺伝子配列ピースのクラスター化は過剰物の排除を可能にする。一定のクラ
スター内の配列ピースの総数は、特定の配列を有する抑制又は誘発された遺伝子
の総数を表示すると見なすことができる。

【００２６】代替クラスター化方法は、表示データを用いて、発現パターンによって、即ち
、時間の経過にわたって同様なプロファイルによってクラスター化することであ
る。このアプローチは、例えばＩｙｅｒ等によって上記論文において行われたよ
うに、未知機能の同定を助成するために、既知機能を有する遺伝子と未知機能を
有する遺伝子との比較を可能にすると考えられる。

【００２７】遺伝子クラスターが実質的に影響を受けている（即ち、抑制されているか又は
誘発されている）かどうかを判定するために、基底サンプル中の生成された遺伝
子数を、処置済みサンプル（単数又は複数）中の生成されて、各クラスターにク
ラスター化された遺伝子数と比較して、各処置済みサンプルに関して、遺伝子ク
ラスターがレギュレートされたかどうかと、そのレギュレーションの程度及び方
向とについての指標(indication)を得る。

【００２８】さらに詳しくは、実施例として、例えばヒトゲノムに関する、該ゲノムの６，
０００を超える配列を検出することができる、例えばＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘＧ
ｅｎｅＣｈｉｐ（商標）プローブアレイのような、発現プロファイリングアレイ
を用いて、細胞サンプルを配列決定することができる。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘは
ＧｅｎｅＣｈｉｐ（商標）フルイディックス・ステーション(fluidics station)
を与え、これは核酸ターゲットの、プローブアレイ・カートリッジへのハイブリ
ダイゼーションを自動化し、したがって、試薬のデリバリーと、ハイブリダイゼ
ーションのタイミング及び温度とを制御する。各フルイディックス・ステーショ
ンは独立的に一定の時点において４プローブアレイを処理することができる。

【００２９】したがって、細胞ディッシュ・セットから、時間の経過にわたってＲＮＡを単
離することによって、各ターゲットを用意することができる。このような細胞の
処置は、それらに例えば血清を加えることによって、エミュレートすることがで
きる。予め定められた間隔で、少量の流体を除去して、細胞を静止期にして、反
応時間を停止する。したがって、予め定められた量の液体（例えば、各５ｍｌ）
を有する大きなターゲットセットを製造する。次にＧｅｎｅＣｈｉｐ（商標）フ
ルイディックス・ステーションが自動的に各ターゲットをハイブリダイズする、
即ち、これは総てのＲＮＡを抽出して、各分子に化学的タグを加えることによっ
て該ＲＮＡを標識して、生じた液体の、プローブアレイへのデリバリーを制御し
て、ｍＲＮＡｓに関する配列決定情報の獲得を促進する。このことは予め定めら
れた位置においてターゲットを光に暴露させ、アレイ内の種々な位置において収
集される光子を測定するプローブアレイによって行われる。次に、ｍＲＮＡ（又
はＥＳＴ）量を、配列又は配列セグメントに対応する適当な位置においてプロー
ブによって与えられる読取りのシグナル強度に基づいて確認する。

【００３０】図３は、例示した実施態様によって行われる分析プロセスのフローチャートで
ある。第１工程５２０では、遺伝子発現プロファイリングが行われ、この時点に
おいて細胞由来サンプル／ターゲットの対照及び処理セットからそれぞれの配列
データセットが生成され、得られたデータは多数の異なる核酸配列クラスターの
各自のレギュレーションの方向と大きさに関する情報を包含する。工程５２０に
おいてひと度遺伝子発現プロファイリングが行われたならば、同定された配列と
、関連するレギュレーション情報とを含むデータセットＤ２が生成される。次に
、工程５２２において、各配列クラスターが生物学的触媒アイデンティファイヤ
ー（ＢＣＩ）にマッチングされる(matched)。例示した実施態様では、ＢＣＩは
例えばＥＣ番号を含むことができる。ＥＣ番号は既知酵素分類系の一部である。
各ＥＣ番号は、６主要サブディビジョンの１つを意味する第１数と、サブクラス
を意味する第２数と、サブ−サブクラスを意味する第３数と、連続番号を意味す
る第４数とを含む。主要なＥＣクラスは（１）オキソドレダクターゼ−酸化還元
反応、（２）トランスフェラーゼ−−基（ＣＨ₃）の転移、（３）加水分解酵素
−−切断、Ｈ₂Ｏ、（４）リアーゼ−−脱離による切断、（５）イソメラーゼ−
−幾何学的変化、及び（６）リガーゼ−−ＡＴＰ加水分解に連結を包含する。い
くつかのサブクラスの例として、オキソレダクターゼは次の通りである：

【００３１】１．オキソレダクターゼ１．１．ＣＨＯＨ供与体１．１．１．ＮＡＤ⁺又はＮＡＤＰ⁺受容体１．１．２．シトクロム受容体１．１．３．酸素受容体１．１．５．キノン受容体１．１．９９他の受容体

【００３２】工程５２４では、影響を受けた配列、即ち、有意にレギュレートされた（少な
くとも２倍に）配列の各クラスターをそのクラスター、アップレギュレートされ
ているか又はダウンレギュレートされているか（即ち、それぞれ、誘発されてい
るか又は抑制されているか）及びレギュレーションの程度に従って分類し、さら
に、コンツア・プロット(contour plot)３０の一定のセル(cell)に入るレギュレ
ートされた配列又は配列セグメント（ＥＳＴｓ）数を合計して、該セルに関連し
てセルに入れる(binned)。これは工程５２６において行われる。

【００３３】工程５２８では、詳細なマップ図の合計されたセクションをディスプレイする
、これは実質的に影響を受けた配列に対応する代謝経路を包含する。図４は生化
学経路マップのコンツア・プロット図３０を例示して、図３に例示されたプロセ
スの工程５２４と５２６において行われる行為の解明を容易にする。

【００３４】さらに詳しくは、図４は生化学経路マップのコンツア・プロット図を表示する
。例示した実施態様では、このマップはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉ
ｍによる生化学経路ウォールチャートに対応する。このマップは、Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍウォールチャートと同様であるか若しくは匹敵しう
る生化学経路のグラフィカル表現、又は一定の経路若しくは経路内の点がマップ
内の特定の座標セットと関連する、生化学経路の任意の他の適当なグラフィカル
表現を含むことができる。例示した実施態様では、Ｘ方向に沿って１４カラム（
Ｘ１−Ｘ１４）とＹ方向に沿って８列（Ｙ１−Ｙ８）を含むセルマトリックスが
用意される。図４に示したコンツア・プロット図は、一定のセル内のＥＣ番号を
有する配列数が５規定範囲の１つの範囲内であるかどうかを示す。このような範
囲は異なるパターンによって示され、０、１、２−３、４−５、６−７及び８−
１０を包含する。例として、座標Ｘ８、Ｘ７におけるセルは、セル内に入るＥＣ
番号を有する１配列を含む。Ｘ７、Ｙ７におけるセルはこのセル内に入るＥＣ番
号を有する７配列を含む。したがって、セルＸ８、Ｙ７は第２範囲、１に入ると
して例示され、セルＸ７、Ｙ７は範囲、６−７に入る配列数を有するとして示さ
れる。

【００３５】図４には、一定のセルに入るＥＣ番号を有する配列の異なる範囲を区別するた
めにパターンを示すが、着色スキームを用いて範囲を示すことが好ましい。例と
して、範囲１を紫色によって表示し、範囲２−３を緑色によって表示し、範囲４
−５を黄色によって表示し、範囲６−７を橙色によって表示し、範囲８−１０を
赤色によって表示する。

【００３６】したがって、図４に示したコンツア・プロットによって与えられる図は経路マ
ップの種々な領域にわたる活性の迅速な概観図を与えることができ、黄色、橙色
及び赤色を有するような領域は最大の活性を有する領域を意味する。したがって
、マップのより詳細な図を調べるために活性量によって領域を選択することがで
きる。

【００３７】図５は、Ｘ方向にＸ_n-1、Ｘ_n及びＸ_n+1とＹ方向にＹ_m-1、Ｙ_m及びＹ_m+1の規定
座標におけるある一定の生化学経路の種々な態様を例示する、生化学経路マップ
の小部分を示す。このマップは代謝経路のグラフィカル表現を含む。このような
グラフィカル表現は、例えば基質、生成物、生物学的触媒（ＢＣｓ）、阻害剤、
生物学的機能及び経路方向（１方向対反対方向での経路の方向と、反応がいずれ
の方向にも進行しうることを意味する両方向性経路(amphibolic pathway)方向と
を示す特有のグラフィカル・アイデンティファイヤーを包含する）のようなアイ
テムの個々のグラフィック表現を含む。

【００３８】より詳しくは、図５に示すように、複数の経路方向シンボル４０ａ−４０ｄが
図５に示すマップのセクションに用意される。例示したライン４０ｂと４０ｃの
各末端における矢印の使用は、経路方向が両方向性であることを意味する。を表示する、複数の基質／生成物シンボル４２ａ−４２ｃが用意される。このよ
うなシンボルは例えば、化学反応の方向に依存して、基質又は生成物として用い
られうる一定の化合物を同定する文字(text)を含みうる。例示した実施態様にお
ける生物学的触媒（単数又は複数）₁と生物学的触媒（単数又は複数）₂とを含め
た、特定の経路に関連した各生物学的触媒又は生物学的触媒セットを、経路方向
シンボルに隣接した、それぞれの生物学的触媒シンボル４４ａ、ｂと共に例示す
る。

【００３９】生物学的触媒シンボル４４ａと４４ｂを示すために、ブロックを用意する。こ
れらのシンボルは単に、代謝経路の場合には典型的に酵素を含む、一定の生物学
的触媒の一般的名称の文字表現を含みうる。ＢＣＩ（生物学的触媒インデックス
）シンボル４６ａ、４６ｂをそのそれぞれの生物学的触媒シンボル４４ａ，４４
ｂに隣接して備え、例示した実施態様では、単にＢＣＩの数値表現を含む。例示
した実施態様では、標準命名法を用いて阻害剤を表示する文字を単に含みうる阻
害剤シンボル４８ａ、４８ｂによって、任意の阻害剤が表示される。

【００４０】マップのある一定の領域における代謝経路が関連する生物学的機能は生物学的
機能シンボル５０によって表示することができ、これは例示した実施態様では一
般的命名法を用いた生物学的機能の文字表現を含む。生物学的機能の幾つかの例
は、脂肪酸酸化、カロテノイド及びケトン体を包含する。他の機能は例えば硫黄
代謝及びプテリン生合成を包含する。

【００４１】例示した実施態様では、１つ以上のグラフィック表現が特有の色を有して、そ
れが表示する情報の種類を同定することができる。例えば、ＢＣＩシンボル４６
ａ、４６ｂとして役立つ文字は緑色であることができ、生物学的触媒シンボル４
４ａ、４４ｂとして役立つ文字はマゼンタ又はアクアであることができ、阻害剤
シンボル８ａ、４８ｂとして役立つ文字は褐色であることができ、生物学的機能
シンボル５０として役立つ文字は青色であることができる。付加的な又は代替着
色スキームを用いることができる。また、色の他に又は代わりに特有のグラフィ
カル・パターンを用いて、検査者が、他の種類の情報に対して１種類の情報を表
示するものとしての特定のシンボルを容易に同定又は分類するのを促進すること
ができる。図５に示した酵素は２種類の色、誘発された（アップレギュレートさ
れた）場合の１色と、抑制された（ダウンレギュレートされた）場合の他の色と
を有することができる。したがって、例示した実施態様では、生物学的触媒４４
ａと４４ｂがそれぞれマゼンタとアクアであり、生物学的触媒（単数又は複数） ₁ ４４ａが誘発されたが、生物学的触媒（単数又は複数）₂４４ｂが抑制された（
ダウンレギュレートされた）ことを示す。

【００４２】例えば、図５に示すような、代謝経路マップ内の特異的シンボルに対して発現
プロファイリング方法から得られた配列をマッピングすることによって、発現プ
ロファイリングデータによって与えられた情報は、処置、疾患又は試験される細
胞に与えられる化合物に付随する重要な関心に関連した情報の有意義なピースに
迅速に関連付けることができる。発現プロファイリング実験の結果の可視化は、
例えば生物学的機能（生物学的機能シンボル５０によって表示）、代謝経路（マ
ップ内の特定の座標に一定の代謝経路を形成するグラフィカル表現セットによっ
て表示）及び作用機構（これの同定は以下の実施例を用いてより完全に説明する
）のような、情報の重要なピースを同定することによって可能になる。

【００４３】これは処置及び化合物の評価において顕著な利点を有することができ、例えば
、作用機構、薬物不活化及びクリアランス機構、及び可能な副作用の同定を可能
にする。

【００４４】図６は、関連する経路の選択された群の例示である。図６に示した関連経路は
、例えば、さらに以下で説明する、図９に与えた“ビッグピクチャー(big pict
ure)”図に示すマップ上の多くの同定された生物学的触媒に対応しうる。

【００４５】図６は、複数の経路（経路₁−経路₉）を含む複合経路を示す。各例示経路（経
路₁−経路₉）は、１つ以上の代謝経路を、このような経路が実際に存在するよう
に、含むことができる。これに関して、例えばＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎ
ｈｅｉｍ生化学経路ウォールチャートを参照することができる。図６に示した特
定の経路を調べて、作用機構、毒物学的作用及び副作用を同定することができる
。

【００４６】多くの生化学経路は、異なる触媒によって触媒される、長く連続する異なる化
学反応を包含する。生化学経路における第１関係工程はしばしば、フィードバッ
ク阻害と呼ばれるプロセスを通して経路の最終生成物によってレギュレートされ
る。代謝経路に沿った特異的酵素の阻害は阻害点前の中間化学物質のレベルを上
昇させ、阻害点後の代謝産物のレベルを減少させる。

【００４７】図６に示した複合経路では、阻害点Ａを示す。経路における酵素は阻害点Ａ後
に抑制されるが、他の方向における酵素は阻害点Ａ後に誘発される。これが生じ
ると、経路は阻害され、ある一定の最終生成物の形成を妨げ、フィードバック阻
害を排除する。疾患状態又は系への薬物使用に反応した特異的酵素の誘発又は抑
制を利用して、疾患又は薬物によって影響される経路を同定することができる。

【００４８】例えば、図６に示すように、薬物を動物に投与する場合には、薬物が血清コレ
ステロールレベルを低下させることが見出され、該薬物はグラフィカルに表示さ
れる経路によって明らかにされる未知機構によって作用しうる。コレステロール
生合成は主として肝臓で生ずるので、肝臓を取り出して、それからｍＲＮＡを単
離することができる。発現プロファイリング方法を用いて、この阻害が多数の経
路において作用する非常に多くの酵素のｍＲＮＡレベルにどのように影響するか
を決定することができる。その酵素レベルが薬物処置によって顕著に影響される
経路が該経路であり、同様に薬物作用機構を示唆する。

【００４９】これは、ヒドロキシ−メチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダ
クターゼの阻害剤の場合であり、コレステロール生合成における第１工程である
。この工程は図６の頂部に示す。

【００５０】経路に沿って、ＨＭＧ−ＣｏＡは２反応工程（図６には特に詳しくは示さない
）においてアセチル−ＣｏＡによって長鎖脂肪酸に転化される。他の方向では、
ＨＭＧ−ＣｏＡが経路₄によって５炭素イソプレノイドに転化され、次に経路₅に
よって１０炭素ゲラニルに転化される。他の経路₆後に、生成物１５炭素ファル
ネシルが製造される。他の経路₇は３０炭素スクワレンを製造し、次に、これが
経路₈によってステロイドラノステロールに転化される。次に、複数の他の反
応工程を含む経路₉後に、コレステロールが製造される。

【００５１】薬物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）を肝臓に与え、この処置済み肝臓
に対して発現プロファイリングを行う場合には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼと
、脂肪酸代謝（経路１−経路３の方向に沿って進行する）に関与する酵素とが誘
発され、コレステロール形成に関与する酵素が抑制される。

【００５２】薬物代謝と排泄の経路の同定は同様に行われる。大抵の薬物は、排泄のために
腎臓において認識される糖又は他の分子へのコンジュゲーションよりも、より大
きく反応性の種へと酸化によって代謝される。この酸化工程は、シトクロムＰ４
５０酵素を含めた、２００を超える酵素のうちの１つ以上によって触媒され、そ
の後に、肝臓中のコンジュゲーティング酵素によるコンジュゲーションが行われ
る。これらの酵素は薬物によって直接誘発されうるか、又は薬物は正常な基質と
競合するので、この場合には正常な生成物は酵素経路によってあまり製造されず
、この生成物によるフィードバックは減少する。

【００５３】幾つかの遺伝子の誘発は有害な効果を暗示する。薬物代謝に関与する多様な酵
素は腫瘍細胞（Ｐ４５１４ＦＩ）中で誘発され、薬物による誘発は、薬物が可
能性として腫瘍形成性であることを暗示しうる。さらに、薬物の代謝は有害な代
謝産物を生成する可能性があり、過酸化及びタンパク分解カスケードを誘発する
可能性があり、このことは薬物又は薬物代謝産物が細胞死又は損傷を生じている
ことを示すことができる。

【００５４】図７は一般的に、ブロック図に、図１に例示したデータベース２６の構造を示
す。データベース２６は、他の要素のなかでも、図１に例示したような７つの表
、表１（実験）、表２（データ）、表３（配列）、表４（ＢＣＩリンク）、表５
（ＢＣＩ数）、表６（マップリンク）及び表７（座標）を含む。

【００５５】実験、表１には、何らかの時点における発現プロファイリング・サブシステム
１２が入る。これは実験アイデンティファイヤー（ＥｘｐＩＤ）と、関連実験名
称及び実験条件を包含する。表２は実験から得られたデータを包含し、実験同定
（ＥｘｐＩＤ）、配列同定、配列ＩＤ及び、影響を受けたと同定されている各配
列のフォールド変化を包含する。表１は、表２と、変数ＥｘｐＩＤによってリン
クされる。表２は関連配列ＩＤと、各ＥｘｐＩＤ値に関連したフォールド変化値
とを有する。表２内の配列ＩＤ値は、配列表として役立つ表３の対応インデック
ス付き配列ＩＤと関連する。各配列ＩＤに関して、受け入れ変数と配列の説明を
含めた、付加的な変数がそれに付随する。

【００５６】その配列ＩＤインデックスによって表２及び表３にリンクされるＢＣＩリンク
表４が用意される。ＢＣＩリンク表４は、ＢＣＩＩＤ、配列／リンク値及びリ
ンクスコアを含めた、各配列ＩＤ値を付随する。各ＢＣＩＩＤは、表５にリス
トされる関連ＢＣＩ数（ＢＣＩ）を有する。表４及び表５の各ＢＣＩＩＤはマ
ップリンク表６に与えられるＢＣＩＩＤインデックスにリンクされる。各ＢＣ
ＩＩＤは、それに関連した座標ＩＤを有し、これはマップリンク表６内に与え
られる。マップリンク表６は座標表７に、座標ＩＤ値によってリンクされる。座
標表７は生化学経路マップのＸ座標、生化学経路マップのＹ座標、及び対応する
ＸとＹ座標毎のマップ上の一定の位置に関連した生物学的機能を含めた、各座標
ＩＤ値に関連した値を与える。例示した実施態様において、関係するデータベー
スの第３標準形に従って、データベース２６を作り上げることができる。実際の
データの大部分は表１、表３、表５及び表７に記憶され、データベース中の冗長
度を最初に最小にするために、リンク表、表２、表４及び表６が与えられる。

【００５７】リンク表、表２、表４及び表６は多対多関係を容易にする。このような関係は
実験と遺伝子との間に存在する−−多くの遺伝子が一定の実験において影響され
、多くの実験が各遺伝子によって行われうる。遺伝子とＢＣＩ数（例えば、ＥＣ
番号）との間にも多対多関係が存在する。例えば、多機能遺伝子は多くのＥＣ番
号を有することができ、多くの同様な遺伝子が同じＥＣ番号を有することができ
る。ＢＣＩ数とマップ作成座標(mapped coordinates)との間にも多対多関係が存
在する。例えば、ＢＣＩ数がＥＣ番号を含み、マップがＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ生化学経路ウォールチャートを含むか、又はこれに従ってモデ
ル化される場合に、１つのＥＣ番号が１つの座標内又は多重座標中に容易に再三
出現することができ、各座標が多くのＥＣ番号を有することができる。

【００５８】図８は、分析系１０によってデータベース２６のその使用に関して行われる、
データ取り扱いプロセスを例示するフローチャートである。第１工程５４０では
、実験データを読取って、表１に記憶する。次に、工程５４２において、表３に
配列データを記憶する行為が行われる。表１に記憶された実験データは、他のデ
ータのなかでも、実験ＩＤ（ＥｘｐＩＤ）、実験名称（ＥｘｐＮａｍｅ）及び実
験条件を包含する。表３に記憶される配列データは配列ＩＤ、配列に対応する受
け入れ番号及び、配列に関する説明データを包含する。工程５４４では、配列毎
の（又は配列クラスター毎の）フォールド変化が決定され、この情報は表２に記
憶され、ＥｘｐＩＤ及び配列ＩＤを包含する他のデータに関連付けられる。工程
５４６では、ＢＣＩｓが配列にリンクされる。次に、表４を用いて、配列を表５
のＢＣＩｓデータにリンクすることができる。

【００５９】工程５４８では、ＢＣＩｓをマップのマップ座標にリンクする。リンク表の表
６は、表７の座標データにＢＣＩｓをリンクするために用いられる。

【００６０】図９はマップの他の概観ディスプレイを示す。この図では、阻害点６０を第１
シンボル６０（例示した実施態様では方形である）によって、経路における阻害
が生じる点に相当するマップの特定のセル内の特異的位置にディスプレイする。
第２シンボル６２ａ−６２ｌは、処置によって影響を受ける配列に対応する酵素
を表示する。１つの色（図９における暗灰色）を用いて、誘発される酵素を表示
し、他の色（図９では白色）が抑制された酵素を表示する。第３シンボル６４ａ
と６４ｂは例示した経路の最終生成物を表示する。図９に示したシンボルは総て
共通の複合経路上に存在する。最終生成物シンボル６４ａは、誘発された酵素に
対応する経路の最終生成物であるので、暗灰色で示され、最終生成物シンボル６
４ｂは、抑制された酵素が存在する経路に対応する最終生成物であるので、白色
として示される。

【００６１】コンツア・マップ図が図４に示すように与えられる第１ディスプレイ・モード
と、それぞれの概観経路(overview pathway)が図９に示すように与えられる第２
ディスプレイ・モードとを含めた、種々なディスプレイ・モードが与えられるよ
うに、分析アプリケーション２７を形成することができる。第２モードであると
きに、各複合経路を別々に単独で例示することができる、又は関連の無い複合経
路が総て示される１つのマップを用意することもできる。

【００６２】マップの詳細図が備えられる第３ディスプレイを用意することができる。この
モードは、使用者が第１及び第２ディスプレイ・モードのいずれであっても概観
ディスプレイ中の所望の座標上を単にクリックして、任意の所望の座標セットに
おける詳細マップを選択的に選ぶことによって、開始することができる。

【００６３】図１０は、図９に示した概観ディスプレイを作成するために、分析アプリケー
ション２７によって行われるような工程の流れ図である。第１工程５５０では、
ＢＣＩｓの特異的座標を決定する行為が行われる。次の工程５５２では、同じ経
路に共通であるＢＣＩｓが決定される。２つ以上(more than one)の別々の関連
の無い複合経路が存在する場合には、複数のＢＣＩｓセットが決定され、別々に
分類される。工程５５４では、特定の共通経路の誘発されたＢＣＩｓがディスプ
レイされ、１つの色が誘発されたＢＣＩｓを表示し、他の色が抑制されたＢＣＩ
ｓを表示する。

【００６４】工程５５６では、阻害点の亜座標(subcoordinate)が決定される−−阻害点が
存在する場合、即ち、共通経路の一方の側が総ての抑制ＢＣＩｓを包含し、共通
経路の他方の側が総ての誘発ＢＣＩｓを包含する場合。この点は生化学経路マッ
プ内の適当な位置に第２シンボルによってディスプレイされる。

【００６５】工程５５８では、共通複合経路の最終生成物の亜座標を決定し、このような点
を第３シンボルによってディスプレイする、１つの色が誘発ＢＣＩｓに対応する
経路部分の最終生成物を表示し、他の色が抑制ＢＣＩｓに対応する経路部分の末
端に相当する最終生成物を表示する。

【００６６】阻害点は、例えば、酵素が１つの影響を受けた状態（例えば、誘発）から他の
状態（例えば、抑制）へ転換する、経路に沿った点を同定することによって決定
することができる。例えば、酵素がもはや影響を受けない、経路に沿った点を決
定することによって、又は該当経路について知られたデータを用いて、最終生成
物を推定することができる。

【００６７】次に、本発明の他のより詳しい実施態様を説明する。この実施態様は例示的な
実施例であるに過ぎない。最初に、ＥＣ（酵素コミッション）番号をＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈ
ｅｉｍ生化学経路ウォールチャート上の座標に関連付けるデータベースを作成す
る。このデータベースは総てのＥＣ番号に関する現在の説明と、ＥＣ番号に関す
る他の情報とを含有する。ＥＣ番号と他の酵素データとの説明は公衆に入手可能
であり、ウェブサイトｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｅｘｐａｓｙ．ｃｈ／ｔｘｔ／ｅ
ｎｚｙｍｅ．ｇｅｔ．から得ることができる。次に、ＥＣ番号をＢｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ生化学経路ウォールチャートに対応する特定のマップ
座標にリンクして、データベースを作成することができる。

【００６８】発現プロファイリングを行って、実験データを得たならば、ＥＣ番号を実験で
得られた配列クラスターに割り当てる。これは、プロファイリング実験セットに
おいて２倍を超えて(more than two fold)影響されたような、影響を受けた遺伝
子に対応するＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号のリストを包含することができる。Ｇ
ｅｎＢａｎｋ記録はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｏｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ
／ｅｎｔｒｅｚ／で入手可能であり、ＥＣ番号の数字のパターン（＃．＃．＃．
＃）に関して解明されることができる。ＧｅｎＢａｎｋファイル中のＥＣ番号の
総ての出現に関して、データベース中への装填のために、ＧｅｎＢａｎｋ受け入
れ番号と対応ＥＣ番号とをテキスト・ファイルに書き加えることができる。下記
はＧｅｎＢａｎｋファイルのサンプルである：

【００６９】

【００７０】ＥＣ番号がＧｅｎＢａｎｋファイルにおいて入手可能でない場合には、発現プ
ロファイリングから得られた特定のクラスターに対応するヌクレオチド又はアミ
ノ酸配列をＧｅｎＢａｎｋファイルから得ることができ、ＢＬＡＳＴ配列アライ
ンメントを行うことができ、これはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．
ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ−ｖｉｎ／ＢＬＡＳＴ／ｎｐｈ−ｎｅｗｂｌａｓｔ？Ｊ
ｆｏｒｍ＝０によって公衆に入手可能なアプリケーションにアクセスすることに
よって実行することができる。次に、ＧｅｎＢａｎｋファイルを、ｌ未満のｅ−
３０である期待値（Ｅ値、ＢＬＡＳＴ結果における最も右側のカラム）とアライ
ンする各配列に関して、これらの関連配列ファイルにおいてＥＣ番号を探すこと
によって、フェッチすることができる。ＥＣ番号が存在する場合には、発現プロ
ファイリング実験において影響を受ける遺伝子の受け入れ番号を記録することが
でき、配列アラインメントからの期待値を、関連配列ファイル（単数又は複数）
中に見出されるＥＣ番号（単数又は複数）と共に、同様に記録することができる
。

【００７１】この時点で、この明細書において既述したように、データベースを作成するこ
とができる。これに関して、次に述べる特別な実施態様によると、図１に示すよ
うなデータベース２６はＯＲＡＣＬＥデータベースを含むことができ、ホストコ
ンピューターはＳｉｌｉｃｏｎＧｒａｐｈｉｃｓＯｒｉｇｉｎ２０００コ
ンピューターを含むことができる。これらのアイテムは例示的であるに過ぎず、
本発明を如何なる意味でも限定することを意図しない。他のコンピューター、デ
ータベース及びデータベース構造を用いることができる。

【００７２】標準ＨＴＭＬとＰｅｒｌを用いるＮｅｔｓｃａｐｅＦａｓｔＴｒａｃｋ
ＷＷＷサーバーを用いて、分析アプリケーション２７を実行することができる。
このアプリケーションの実行に用いることができるＰｅｒｌモジュールは（１）
ＤＢＩ／ＤＢＤ−−リモート・パスマップ・データベースに連絡するためのデー
タベース・インターフェース、（２）ＣＧｌ−−ＨＴＭＬコードを生成するため
、（３）ＰＧＰＬＯＴ−−コンツア・プロットを作成するためのコンパイルした
ＰＧＰＬＯＴＦｏｒｔｒａｎライブラリーへのインターフェース、（４）ＧＤ
−−ＰＧＰＬＯＴによって製造されたＧＩＦイメージを回収するため及びバック
グラウンド着色に用いる多角形及び長方形を描くためのグラフィカル・ドローイ
ング・モジュール(graphical drawing module)、（５）ＭＬＤＢＭ−−イメージ
・マップ・シェイプ・データを作成するために持続的なマルチレベル・データ構
造の作成を可能にするＰｅｒｌモジュール、及び（６）ＩｍａｇｅＭａｇｉｃｋ
−−ＧＤによって作成されるバックグラウンドを用いて、マスク、オーバーレイ
及びバックグラウンド着色を生じることができるように、イメージ・プロセシン
グを実施するためのモジュールを包含する。

【００７３】アプリケーションは、使用者がブラウザー・アプリケーション１６を用いてパ
ス・マップ・ウェブ・ページに接続し、実験を選択し、データベースに照会して
、実験において２倍より大きく影響された遺伝子のウォール・チャート座標を選
択することができるように構成することができる。各マップ座標にマッピングさ
れた(mapped)遺伝子数を入れ、座標毎のヒット(hits)のコンツア・プロットを例
えば図４に示すようにディスプレイすることができる。例えば、図９に示すよう
な、他のディスプレイも同様に与えることができる。使用者はマウスを用いてカ
ーサーをマップイメージ上の位置に動かして、マップのその領域に対応する生物
学的機能を知ることができ、マップの特定のセル上をクリックして、例えば図５
に示すような、経路情報のより詳細な図を得ることができる。これに関して、Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ生化学経路ウォールチャート構造を用い
る場合には、これを改変して、誘発された遺伝子及び抑制された遺伝子、並びに0
これらの遺伝子に対応する同定済み酵素に関連したＥＣ番号を例示する。影響を
受ける遺伝子に対応する酵素を、この酵素が抑制されるか又は誘発されるかに基
づいて、着色する。詳しくは、対応する遺伝子が誘発される場合には、酵素をマ
ゼンタ文字で表示することができ、該遺伝子が抑制される場合には、シアンで、
同じＥＣ番号を有する２つ以上の遺伝子クラスターが対立する方向で影響された
場合には、緑色で表示することができる。ブラウザー・アプリケーション１６に
よって使用者に与えられるインターフェースはディスプレイ２０上にディスプレ
イされ、特定の遺伝子と該遺伝子に関連する総ての利用可能な実験とに関する情
報を得るために、使用者が受け入れ番号上をクリックすることを可能にする機構
を与えることができる。特定のＥＣ番号上をクリックして、そのＥＣ番号に関す
るあらゆる情報を得ることを可能にする機構を与えることもできる。さらに、使
用者が任意の特定のパラメーターによって照会して、そのパラメーターに関する
情報を得ることができるように、分析システム１０にサーチ・ツールを備えるこ
とができる。例えば、使用者は受け入れ番号又は遺伝子説明によって照会して、
重要な特定遺伝子に関する情報を見出すことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】遺伝子発現プロファイリング・データ分析システムのブロック図。

【図２】遺伝子発現プロファイリング・プロセスの流れ図。

【図３】遺伝子発現プロファイリングに由来する情報を管理するためのプロセスの流れ
図。

【図４】マップ内の一定座標における影響を受ける核酸配列の濃度を示す、生化学経路
マップの概観図。

【図５】生化学経路マップの一定領域内のある一定セルの詳細な拡大図。

【図６】フィードバック阻害によって影響される、ある一定の生化学経路セット。

【図７】例示した実施態様によるデータベース構造の線図。

【図８】発現プロファイリング・データをマッピングした代謝経路に突き合わせるため
にクライアント・コンピューターによって行われるプロセスを表示するフローチ
ャート。

【図９】代謝経路マップの概観ディスプレイの例、このマップには、関連する抑制され
た及び誘発された生物学的触媒、阻害点及び最終生成物が表示される。

【図１０】概観マップ・ディスプレイ上の簡略シンボルセットによって、影響を受ける経
路内のＢＣＩｓを同定するプロセスの流れ図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生物細胞の生理学的反応をモデル化するために用いることが
できる遺伝情報の差別的な発現に由来する情報を管理し、提示するためのデータ
プロセシングシステムであって、それぞれの座標セットによって定義される領域のマトリックスと各前記領域内
の位置とを有する代謝経路のデータ表示マップであって、前記代謝経路の各々が
前記位置のうちのある一定の位置において、反応と、反応の基質及び生成物と、
該反応の少なくとも１つの生物学的触媒との各々のグラフィカル表現を含む前記
データ表示マップ；及び予め生成された、影響を受ける配列データセットを、それぞれが１つ以上の特
有の生物学的触媒を同定する生物学的触媒アイデンティファイヤーにリンクし、
前記生物学的触媒アイデンティファイヤーを前記座標セットにリンクする結合機
構であって、前記影響を受ける配列データセットが多くの異なる核酸配列の各自
のレギュレーションの方向と大きさとを表示する前記結合機構を含む前記データプロセシングシステム。
【請求項２】前記結合機構によって対応領域にリンクされた、多くの前記
影響を受ける配列データセットに従って、前記対応領域に対応等級を割り当てる
等級付け機構をさらに含む、請求項１記載のデータプロセシングシステム。
【請求項３】前記マップの概観と前記マップの詳細図とをディスプレイす
るためのディスプレイ機構をさらに含み、前記概観が前記マップの前記領域と前
記対応等級とをグラフィカルに表示し、前記詳細図が、前記バイオグラフィカル
触媒のうちの前記影響を受ける配列データセットに対応するバイオグラフィカル
触媒の位置の、影響を受ける生物学的触媒指標を含む前記代謝経路の詳細なグラ
フィカル表現を含み、前記影響を受ける生物学的触媒指標の各々がそれに対応す
る影響を受ける配列データセットのレギュレーションの方向を表示する、請求項
２記載のデータプロセシングシステム。
【請求項４】生物細胞の生理学的反応をモデル化するために用いることが
できる、遺伝情報の差別的発現に由来する情報を管理し、提示する方法であって
、それぞれの座標セットによって定義される領域のマトリックスと各前記領域内
の位置とを有する代謝経路のデータ表示マップであって、前記代謝経路の各々が
前記位置のうちのある一定の位置において、反応と、反応の基質及び生成物と、
該反応の少なくとも１つの生物学的触媒とのそれぞれのグラフィカル表現を含む
前記データ表示マップを用意する工程；及び予め生成された、影響を受ける配列データセットを、それぞれが１つ以上の特
有の生物学的触媒を同定する生物学的触媒アイデンティファイヤーにリンクし、
前記生物学的触媒アイデンティファイヤーを前記座標セットにリンクする工程で
あって、前記影響を受ける配列データセットが多くの異なる核酸配列の各自のレ
ギュレーションの方向と大きさとを表示する前記リンキング工程を含む前記方法。
【請求項５】前記リンキングによって対応領域にリンクさせた、多くの前
記影響を受ける配列データセットに従って、前記対応領域に対応等級を割り当て
る工程をさらに含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】前記マップの概観と前記マップの詳細図とをディスプレイす
る工程をさらに含み、前記概観が前記マップの前記領域と前記対応等級とをグラ
フィカルに表示し、前記詳細図が、前記バイオグラフィカル触媒のうちの前記影
響を受ける配列データセットに対応するバイオグラフィカル触媒の位置の、影響
を受ける生物学的触媒指標を含む前記代謝経路の詳細なグラフィカル表現を含み
、前記影響を受ける生物学的触媒指標の各々がそれに対応する影響を受ける配列
データセットのレギュレーションの方向を表示する、請求項５記載の方法。
【請求項７】データを記録させたマシンリーダブル媒体であって、データ
がコンピューターに読み込まれ、実行されるときに、該データがコンピューター
に、それぞれの座標セットによって定義される領域のマトリックスと各前記領域内
の位置とを有する代謝経路のデータ表示マップであって、前記代謝経路の各々が
前記位置のうちのある一定の位置において、反応と、反応の基質及び生成物と、
該反応の少なくとも１つの生物学的触媒との各々のグラフィカル表現を含む前記
データ表示マップを使用させ；予め生成された、影響を受ける配列データセットを、前記影響を受ける配列デ
ータセットが多くの異なる核酸配列の各自のレギュレーションの方向と大きさと
を表示する場合に、それぞれが１つ以上の特有の生物学的触媒を同定する生物学
的触媒アイデンティファイヤーにリンクさせ、前記生物学的触媒アイデンティフ
ァイヤーを前記座標セットにリンクさせるような前記マシンリーダブル媒体。
【請求項８】前記データがさらにコンピューターに、前記リンキングによって対応領域にリンクさせた、多くの前記影響を受ける配
列データセットに従って、前記対応領域に対応等級を割り当てさせる、請求項７
記載のマシンリーダブル媒体。
【請求項９】前記データがさらにコンピューターに、前記マップの概観と前記マップの詳細図とをディスプレイさせ、前記概観が前
記マップの前記領域と前記対応等級とをグラフィカルに表示し、前記詳細図が、
前記バイオグラフィカル触媒のうちの前記影響を受ける配列データセットに対応
するバイオグラフィカル触媒の位置の、影響を受ける生物学的触媒指標を含む前
記代謝経路の詳細なグラフィカル表現を含み、前記影響を受ける生物学的触媒指
標の各々がそれに対応する影響を受ける配列データセットのレギュレーションの
方向を表示する、請求項８記載のマシンリーダブル媒体。