JP2003503461A - 抗ロイコプロテアーゼを用いる子宮内膜症の処置 - Google Patents

抗ロイコプロテアーゼを用いる子宮内膜症の処置

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、子宮内膜症を診断および処置するための方法、ならびに胚の着床を促進するための方法を提供する。この方法は、被験体における抗ロイコプロテアーゼ活性を決定または調節する工程を包含する。１つの局面において、本発明は、被験体における子宮内膜症の処置のための方法を提供する。この方法は、エラスターゼまたはカテプシンＧの活性を阻害するのに有効な量の抗ロイコプロテアーゼを被験体に投与し、これにより子宮内膜フラグメントの異所性の移植を阻害する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 適用されない。
【０００２】 （連邦政府委託研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する記載） 適用されない。
【０００３】 （発明の背景） 本発明は、医療処置および診断の分野に関する。より詳細には、本発明は、子
宮内膜症および不妊症の診断および処置に関する。
【０００４】 子宮内膜症は、生殖年齢の女性の１０％に生じると推定されている婦人科の障
害である。この疾患は、不妊の女性の５０％までで生じる（Ｌ．Ｃ．Ｇｕｄｉｃ
ｅら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４３：２５２（１９９８））。子宮内膜症
は、腹腔内の病変の存在として臨床的に定義される。通常、子宮内膜症は、骨盤
および下腹の腔に限定される；しかし、子宮内膜症は、他の領域（胸腔を含む）
において報告されている。これらの病変は、通常、子宮の内壁に見出される子宮
内膜組織から生じる。子宮内壁（子宮内膜）由来の細胞は、逆行性月経により卵
管を介して腹腔内に放出されると考えられる。この移動した子宮内膜組織によっ
て異所性の病変を形成する正確な機構は明らかではないが、この疾患の最初の確
立は、明らかに侵襲性の事象である。
【０００５】 現在の子宮内膜症の診断は、通常、腹腔鏡検査法、外科手順、または磁気共鳴
画像法を含み、費用のかかる手順である。非侵襲性の診断のための承認されたマ
ーカーは存在しない。外科的治療は、異所性病変の除去または切除およびしばし
ば子宮摘出を含む。非外科的治療は、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト（
例えば、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト）または女性ホ
ルモン（例えば、ダナゾール）の全身投与を含み、これは、重篤な副作用を伴い
得、そして限られた時間でしか投与され得ない（Ｐ．Ｙ．ＬｕおよびＳ．Ｊ．Ｏ
ｒｙ，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，７０：４３５（１９９５））。最新の
外科的治療および非外科的治療は、罹患率の大きいことおよび長期の効力の欠如
に苦しむ。従って、子宮内膜症の処置のための非侵襲的な診断および新規な薬理
学的アプローチの開発に関する、未だ対処されていない大きな必要性が存在する
。
【０００６】 抗ロイコプロテアーゼ（ａｎｔｉｌｅｕｋｏｐｒｏｔｅａｓｅ）（ＡＬＰ）は
、低分子量のタンパク質（〜１４ｋｄ）である。これは、分泌ロイコプロテアー
ゼインヒビター（ＳＬＰＩ）として（Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｉｎｖｅｓｔ．，９９：８９４（１９９７））およびα1−プロテイナーゼイ
ンヒビター（α1−ＰＩ）（Ｊ．Ａ．Ｋｒａｍｐｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６２４：９７（１９９７））としても知られる。抗ロ
イコプロテアーゼのインビボでの主な基質は、エラスターゼおよびカテプシンＧ
（コラーゲンおよび細胞外マトリクスの他の成分を分解する酵素）である。ＡＬ
Ｐは、タンパク質分解の損傷に対する上皮表面の防御において重要な役割を果た
していると、従来考えられてきた（Ｒ．Ｃ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３：６６９２；Ｊ．Ａ．Ｋｒａｍｐｓら
、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．２９：７１２（１９８６）；Ｋ
．Ｏｈｌｓｓｏｎら、Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．，１６：６４（１９９５））。
【０００７】 ＡＬＰは、ヒト頸部（Ｒ．Ｈｅｉｎｚｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
，１６０：６１（１９８６））ならびに胎児および成体ヒト肺（Ｌ．Ｎ．Ｗｉｌ
ｌｅｍｓら、Ｔｈｏｒａｘ，４３：７８４（１９８８）；Ｊ．Ａ．Ｋｒａｍｐｓ
ら、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．２９：７１２（１９８１））
に局在化している。ＡＬＰはまた、耳下腺および顎下腺、唾液、涙および腸（Ｈ
．ＴｅｇｎｅｒおよびＯ．Ｋ．Ｏｌｓｓｏｎ，Ｈｏｐｐｅ Ｓｅｙｌｅｒｓ Ｚ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３５８：４３１（１９７７）；Ｕ．Ａ．Ｓｅｅ
ｍｕｌｌｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９（１）：４３（１９８６））、
ならびにブタ子宮内膜（Ｓ．Ｊ．Ｆａｒｍｅｒら、Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ，４（８）：１０９５−１０４（１９９５））から精製されてきた。ＡＬＰは
、鼻粘膜からのＩｇＥ媒介ヒスタミン放出を阻害することが報告されている。Ｕ
．Ｗｅｓｔｉｎら、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，７
：２１７（１９９８）。
【０００８】 抗ロイコプロテアーゼは、妊娠していないヒト子宮内膜組織においては発現さ
れない。Ｂ．Ｃａｓｓｌｅｎら、Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３６２：９５３（１９８１）。しかし、ＡＬＰは、妊娠し
ているブタ子宮内膜においては発現される。Ｋ．Ｌ．Ｒｅｅｄ，Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，５５：４６９（１９９６）およびＬ．Ｂａ
ｄｉｎｇａら、Ｍｏｌｅｃ．Ｒｅｐｒｏ．ａｎｄ Ｄｅｖ．，３８：３５７（１
９９４）。子宮内膜におけるＡＬＰの発現は、エストロゲンおよびプロゲステロ
ンによって調節されるが、これらのホルモンは肺においてはＡＬＰの発現を引き
起こさない。Ｓ．Ｊ．Ｆａｒｍｅｒら（１９９０）Ｍｏｌｅｃ．Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ．４（８）：１０９５−１０４。Ｒ．Ｃ．Ｓｉｍｍｅｎら（１９９１）Ｂ
ｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．４４（１）１９１−２２０．組換えＡＬＰの局所的適用
は、嚢胞性線維症および肺気腫を処置するために使用されてきた。Ａ．Ｓ．Ｒｕ
ｄｏｌｐｈｕｓら（１９９３）Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４７（
２）：４４２−７。Ｎ．Ｇ．ＭｃＥｌｖａｎｅｙ（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．９０（４）：１２９６−３０１。
【０００９】 抗ロイコプロテアーゼをコードする核酸は、米国特許第５，８４５，０７６号
（Ｒ．Ｈｅｉｎｚｅｌら）に記載されている。抗ロイコプロテアーゼの活性なア
ナログは、米国特許第５，８７１，９５６号（Ｐ．Ｋ．Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙ
ａｙら）および米国特許第５，９００，４００号（Ｒ．Ｃ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら
）に記載されている。抗ロイコプロテアーゼは、１０７のアミノ酸を有する。そ
の構造は、２つのドメインを含む。Ｃ末端ドメインは、プロテアーゼ阻害活性を
有する。Ｓ．Ｐ．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：
７９７６（１９９０）およびＩ．Ｖａｎ−Ｓｅｕｎｉｎｇｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１７９：１５８７（１９９１）。
【００１０】 分泌プロテアーゼによる細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分解は、胚盤胞着床お
よび月経のような子宮内膜機能のために重要である。Ｍ．Ｄ．Ｓｐｕｉｊｂｒｏ
ｅｋら（１９９２）Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．５８（５）：９２９−３３は
、基底膜およびＥＣＭ分解産物（とりわけ、ＩＩＩ型コラーゲンのＮ末端プロペ
プチド）が、子宮内膜症の初期（わずかな）形態を有する患者の腹水（ＰＦ）を
増加させ、このことは、この状態における細胞外マトリックス分解プロテアーゼ
の活性の増加を示すことを示した。マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ
）、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７およびメタロプロテイナーゼ−１の組織インヒビタ
ー（ＴＩＭＰ−１）の発現はまた、子宮内膜症の病変において示される。Ｋ．Ｇ
．Ｏｓｔｅｅｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１４
（３）：２４７−５５（１９９６）。
【００１１】 移動した子宮内膜組織によって異所性病変を引き起こす正確な機構は明らかで
はないが、この疾患の最初の確立は、細胞外マトリックスの崩壊を必要とする明
らかに侵襲性の事象である。広範にわたる文献が、正常な細胞および新生物細胞
の侵襲性の挙動におけるプロテアーゼの役割を支持する。
【００１２】 Ｍ．Ｓｉｌｌｅｍら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ６６
：４６８（１９９６）は、子宮内膜フラグメントの酵素消化およびプロテイナー
ゼインヒビター（アプロチニン）を用いる異所性増殖障害の処置を報告した。Ｍ
ＭＰは、その活性ドメインに亜鉛原子を有する１２の構造的に相同な酵素のファ
ミリーである。これらは、不活性酵素として分泌され、そしてタンパク質分解の
際に活性化される。Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．
，９９：８９４（１９９７）は、抗ロイコプロテアーゼが、培養された単球によ
るプロスタグランジンＨシンターゼ−２の産生を阻害し、これはＰＧＥ2の産生
の減少を伴って、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１（コラゲナーゼ
）およびＭＭＰ−９（ゲラチナーゼ）の抑制を生じることを報告した。Ｋ．Ｌ．
Ｂｒｕｎｅｒら、Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，９９：２８５１（１９９７）は
、ヒト子宮内膜組織におけるマトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−３（ス
トロメライシン）およびＭＭＰ−７（マトリライシン）のステロイド性の抑制が
、ヌードマウスにおいてその組織による異所性病変の確立を阻害することを報告
した。マトリックスメタロプロテイナーゼはまた、子宮内膜への栄養膜細胞層細
胞の侵襲的挙動の促進に関与してきた。Ｐ．Ｂｉｓｃｈｏｆら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏ
ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３９：１６７（１９９８）。
【００１３】 （発明の要旨） 本発明者らは、抗ロイコプロテアーゼ（ａｎｔｉｌｅｕｋｏｐｒｏｔｅａｓｅ
）（ＡＬＰ）が、子宮内膜症患者の子宮内膜組織では、このような患者の異所の
組織に比べて、示差的に発現（約２０倍まで過剰発現）されることを発見した。
本発明者らは、１０，０００遺伝子のオリゴヌクレオチドアレイを用いて子宮内
膜症を有する患者の子宮内膜同所および異所における遺伝子発現を比較した。こ
の研究は、子宮内膜同所と異所との間で示差的に発現される１，９８８遺伝子の
カタログを生じた。異所性の子宮内膜領域において、７２６の遺伝子が、正常位
置の（ｅｕｔｏｐｉｃ）子宮内膜と比べて、より高いレベルで発現し、そして正
常位置の子宮内膜においては、１，２６２の遺伝子が、異所性の子宮内膜領域と
比べて、より高いレベルで発現した。これらの遺伝子のうち、抗ロイコプロテア
ーゼ、セリンプロテアーゼインヒビターは、子宮内膜症患者由来の正常位置の子
宮内膜においてよりも、異種性領域において、発現が２５分の１であった。エラ
スターゼおよびカテプシンＧの作用は、腹膜腔における組織への異所性子宮内膜
組織の侵襲を促進することにより、子宮内膜症に寄与すると考えられる。従って
、本発明は、正常位置の子宮内膜におけるＡＬＰのレベルの上昇を検出すること
により子宮内膜症を診断するための方法、および子宮内膜フラグメントの異所性
の移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）を阻止するのに有効な量のＡＬＰを哺乳動
物被験体に提供することにより子宮内膜症を処置する方法を提供する。１つの実
施形態において、この量は、腹膜におけるエラスターゼおよびカテプシンＧの活
性を阻害するのに有効な量である。
【００１４】 １つの局面において、本発明は、被験体における子宮内膜症の処置のための方
法を提供する。この方法は、エラスターゼまたはカテプシンＧの活性を阻害する
のに有効な量の抗ロイコプロテアーゼを被験体に投与し、これにより子宮内膜フ
ラグメントの異所性の移植を阻害する工程を包含する。
【００１５】 別の局面において、本発明は、被験体由来の子宮内膜組織サンプルにおける抗
ロイコプロテアーゼ活性の量を測定する工程を包含する方法を提供する。
【００１６】 別の局面において、本発明は、子宮内膜症を診断するための方法を提供する：
この方法は以下を包含する：ａ）被験体由来の正常位置の子宮内膜組織サンプル
における抗ロイコプロテアーゼ活性の試験量を測定する工程、およびｂ）試験量
を正常な量の抗ロイコプロテアーゼ活性と比較する工程；（それにより正常な量
より多い試験量は、子宮内膜症の診断における陽性の兆候を示す）。
【００１７】 別の局面において、本発明は、子宮内膜症を診断するための方法を提供する：
この方法は以下を包含する：ａ）被験体由来の異所性子宮内膜組織サンプルにお
ける抗ロイコプロテアーゼ活性の試験量を測定する工程、およびｂ）試験量を正
常な量の抗ロイコプロテアーゼ活性と比較する工程；（それにより正常な量を下
回る試験量は、子宮内膜症の診断における陽性の兆候を示す）。
【００１８】 別の局面において、本発明は、子宮内膜症を診断するための方法を提供する：
この方法は以下を包含する：ａ）被験体由来の異所性子宮内膜組織サンプルにお
ける抗ロイコプロテアーゼ活性の第１の試験量を測定する工程、ｂ）被験体由来
の正常位置の子宮内膜組織サンプルにおける抗ロイコプロテアーゼ活性の第２の
試験量を測定する工程、およびｃ）この第一の試験量と第二の試験量との間の試
験の差異を決定する工程；ｄ）この試験の差異を、異所性子宮内膜組織と正常位
置の子宮内膜組織との間の抗ロイコプロテアーゼ活性の量の間の正常な差異と比
較する工程；（これにより、正常の差異より大きい試験差異は、子宮内膜症の診
断における陽性の兆候を示す）。
【００１９】 別の局面において、本発明は、抗ロイコプロテアーゼ活性の調節因子を同定す
るための方法を提供する：この方法は以下を包含する：ａ）エラスターゼでもカ
テプシンＧ調節因子でもない試験化合物を、抗ロイコプロテアーゼと接触させる
工程；ｂ）抗ロイコプロテアーゼ活性の量を測定する工程、およびｃ）この測定
された量が、抗ロイコプロテアーゼをこの因子と接触させない場合の活性のコン
トロール量とは異なるか否かを決定する工程；（これにより、コントロール量と
は異なる測定量は、抗ロイコプロテアーゼの調節因子である化合物を同定する）
。
【００２０】 （発明の詳細な説明） （Ｉ．定義） 他に規定しない限り、本明細書において用いられる全ての技術および科学用語
は、本発明が属する分野の当業者により通常理解される意味を有する。以下の参
考文献は、本発明において用いられる多くの用語の一般的な定義を当業者に提供
する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら、ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯ
ＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ（第２版、１９９４）
；ＴＨＥ ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ
ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ編、１９８８）；ＴＨＥ ＧＬ
ＯＳＳＡＲＹ ＯＦ ＧＥＮＥＴＩＣＳ，第５版．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒら（編）
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ
，ＴＨＥ ＨＡＲＰＥＲ ＣＯＬＬＩＮＳ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＢＩ
ＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【００２１】 「核酸」とは、ホスホジエステル結合または他の合成的連結を介して連結され
る、ヌクレオチド単位（リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、関連の
天然に存在する構造改変体、およびその非天然に存在する合成アナログ）から構
成されるポリマーをいう。ヌクレオチド配列がＤＮＡ配列（すなわち、Ａ，Ｔ，
Ｇ、Ｃ）により示される場合、これは、「Ｔ」が「Ｕ」に置き換わった、ＲＮＡ
配列（すなわち、Ａ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）をも含むことが理解される。
【００２２】 本明細書においては、従来の表記を用いて、ヌクレオチド配列を記載する：一
本鎖ヌクレオチド配列の左側の末端は、５’末端である；二本鎖ヌクレオチド配
列の左側方向は、５’方向と呼ばれる。初期のＲＮＡ転写物に対するヌクレオチ
ドの５’から３’付加の方向は、転写方向と呼ばれる。ｍＲＮＡと同じ配列を有
するＤＮＡ鎖は、「コード鎖」と呼ばれる；ＤＮＡ鎖上の配列であって、そのＤ
ＮＡから転写されたｍＲＮＡと同じ配列を有し、そしてＲＮＡ転写物の５’から
５’末端に配置される配列は、「上流配列」と呼ばれる；ＤＮＡ鎖上の配列であ
って、ＲＮＡと同じ配列を有し、そしてコードするＲＮＡ転写物の３’から３’
末端である配列は、「下流配列」と呼ばれる。
【００２３】 「ｃＤＮＡ」とは、一本鎖形態または二本鎖形態のいずれかである、ｍＲＮＡ
に対して相補的であるか、または同一である、ＤＮＡをいう。
【００２４】 「コードする」とは、生物学的プロセスにおける他のポリマーおよび高分子の
合成のためのテンプレートとして働くための、核酸（例えば、遺伝子、ｃＤＮＡ
、またはｍＲＮＡ）におけるヌクレオチドの特異的配列の固有の特性（これは、
ヌクレオチド（すなわち、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、およびｍＲＮＡ）の規定の配列
か、またはアミノ酸の規定の配列のいずれかを有する）、ならびにそれから得ら
れる生物学的特性をいう。従って、遺伝子により産生されるｍＲＮＡの転写およ
び翻訳が、細胞または他の生物学的系において、タンパク質を産生する場合、そ
の遺伝子は、このタンパク質をコードする。遺伝子またはｃＤＮＡの転写物のた
めのテンプレートとして用いた、コード鎖（このヌクレオチド鎖は、そのｍＲＮ
Ａ配列と同一であり、そして通常、配列表において提供される）および非コード
鎖の両方は、その遺伝子またはｃＤＮＡのタンパク質または他の産物をコードす
ると言うことができる。他に特定しない限り、「アミノ酸配列をコードするヌク
レオチド配列」は、全てのヌクレオチド配列（お互いの縮重バージョンであるヌ
クレオチド配列および同じアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）を含む
。タンパク質およびＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含み
得る。
【００２５】 「組換え核酸」とは、天然には一緒に結合されないヌクレオチド配列を有する
核酸をいう。増幅されたかまたはアセンブルされた組換え核酸は、適切なベクタ
ーに含まれ得、そしてこのベクターを用いて、適切な宿主細胞を形質転換し得る
。組換え核酸を含む宿主細胞は、「組換え宿主細胞」と呼ばれる。次いで、この
遺伝子は、組換え宿主細胞において発現され、例えば、「組換えポリペプチド」
を産生する。組換え核酸は、同様に、非コード機能（例えば、プロモーター、複
製起点、リボソーム結合部位、など）を果たし得る。
【００２６】 「発現コントロール配列」とは、ヌクレオチド配列に作動可能に連結された、
このヌクレオチド配列の発現（転写および／または翻訳）を調節する、核酸のヌ
クレオチド配列をいう。「作動可能に連結された」とは、２つの部分の間の機能
的な相関をいう。ここでは、一つの部分の活性（例えば、転写を調節する能力）
が、他の部分における作用（例えば、配列の転写）を生じる。発現コントロール
配列は、例えば、限定はしないが、以下の配列を含み得る：プロモーター配列（
例えば、誘導性プロモーター、または構成性プロモーター）、エンハンサー配列
、転写終止配列、開始コドン（すなわち、ＡＴＧ）の配列、イントロンに関する
スプライシングシグナルの配列、および停止コドンの配列。
【００２７】 「発現カセット」とは、発現可能なヌクレオチド配列に作動可能に連結した発
現コントロール配列を含む組換え核酸構築物をいう。「発現ベクター」とは、発
現カセットを含むベクターをいう。発現ベクターとしては、コスミド、プラスミ
ド（例えば、裸であるか、またはリポソーム中に含まれる）、および組換え核酸
を組み込むウイルスのような、当該分野で公知の全ての発現ベクターが挙げられ
る。
【００２８】 「ポリペプチド」とは、アミノ酸残基から構成されるポリマー、関連する天然
に存在する構造的改変体、およびその天然には存在しない合成アナログ（ペプチ
ド結合を介して連結される）、関連する天然に存在する構造的改変体、およびそ
の天然には存在しない合成アナログをいう。合成ポリペプチドは、例えば、自動
ポリペプチドシンセサイザーを用いて、合成され得る。用語「タンパク質」は、
代表的には、大きいポリペプチドをいう。用語、「ペプチド」は、代表的には、
短いポリペプチドをいう。
【００２９】 ポリペプチド配列を描写するために、本明細書においては、従来の命名法を用
いる：ポリペプチド配列の左側末端は、アミノ末端である；ポリペプチド配列の
右側末端は、カルボキシル末端である。
【００３０】 「対立遺伝子改変体」とは、同じ遺伝子座を占める遺伝子の任意の２つ以上の
多型形態をいう。対立遺伝子改変体は、変異を通じて自然に生じ、そして集団内
の表現型多形性を生じ得る。遺伝子変異は、サイレント（コードされるポリペプ
チドには変化はない）であり得るか、または変化したアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドをコードし得る。「対立遺伝子改変体」はまた、遺伝子的な対立遺伝子
改変体のｍＲＮＡ転写物から誘導されたｃＤＮＡ、およびそれによりコードされ
るタンパク質をいう。
【００３１】 ２つのタンパク質は、それらが、異なる種として存在し、そして共通の遺伝子
祖先に由来し、そして少なくとも７０％のアミノ酸配列同一性を共有する場合、
お互いの「ホモログ」である。
【００３２】 「保存的に改変された改変体」とは、１つ以上のアミノ酸が化学的に類似のア
ミノ酸で置換されたポリペプチドをいう。機能的に類似のアミノ酸を示す保存的
置換の表は、当該分野で周知である。このような保存的に改変された改変体は、
本発明の多形性改変体、種間ホモログ、および対立遺伝子に加えられ、そしてこ
れらを除外しない。
【００３３】 以下の８つの群のそれぞれは、お互いに保存的置換である、アミノ酸を含む： １）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）； ２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）； ３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）； ４）アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）； ５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ），バリン（Ｖ）
； ６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）； ７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；および ８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ） ポリペプチドは、それがより短い方の配列の長さにわたって、少なくとも８０
％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％同一であるアミノ酸配列を有する場合、抗ロイコプロテアーゼのアミノ
酸配列に「実質的に同一である」アミノ酸配列を有する。
【００３４】 ポリペプチドは、それが抗ロイコプロテアーゼの配列（配列番号２）に実質的
に同一である配列を有する場合、そしてエラスターゼまたはカテプシンＧ活性を
阻害する活性を有する場合、抗ロイコプロテアーゼの活性なアナログである。
【００３５】 配列比較のために、代表的には、１つの配列が、参照配列として役立ち、この
参照配列に対して試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを用いる場合、
試験配列および参照配列を、コンピューターに入力し、必要な場合、サブ配列調
整を指定し、そして配列アルゴリズムプログラムパラメーターを指定する。デフ
ォールトプログラムパラメーターを用いる。比較のための配列のアラインメント
（整列）の方法は、当該分野で周知である。比較のための配列の至適整列は、例
えば、ＳｍｉｔｈおよびＷａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：
４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズムにより、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎおよ
びＷｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同整列
アルゴリズムにより、ＰｅａｒｓｏｎおよびＬｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似方法の検索
により、これらのアルゴリズムのコンピューター化実施（ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩ
Ｔ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ、ｔｈｅ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅ
ｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕ
ｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ
）により、または手動の整列および目視検査（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌら
、１９９５編、補遺））により、実施され得る。
【００３６】 有用なアルゴリズムの１つの例は、ＰＩＬＥＵＰである。ＰＩＬＥＵＰは、Ｆ
ｅｎｇおよびＤｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３５：３５１〜３６
０（１９８７）のプログレッシブアラインメント（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ａ
ｌｉｇｎｍｅｎｔ）方法の簡易版を使用する。用いた方法は、Ｈｉｇｇｉｎｓお
よびＳｈａｒｐ、ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１〜１５３（１９８９）に記載の方法
と類似である。ＰＩＬＥＵＰを用いて、参照配列を他の試験配列と比較し、配列
同一性関係のパーセントを決定する。これには、以下のパラメーターを用いる：
デフォールトギャップウエイト（３．００）、デフォールトギャップ長さウエイ
ト（０．１０）、および加重エンドギャップ。ＰＩＬＥＵＰは、ＧＣＧ配列分析
ソフトウェアパッケージ（例えば、バージョン７．０（Ｄｅｖｅｒｅａｕｘら、
Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１２：３８７〜３９５（１９８４））から得られ
得る。
【００３７】 配列同一性パーセントおよび配列類似性を決定するのに適切なアルゴリズムの
別の例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムである。これらは、
Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０（１９９
０）およびＡｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：
３３８９〜３４０２（１９９７）に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を実施する
ためのソフトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ
．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を通じて公的に利用可能である。ＢＬＡＳＴＮプ
ログラム（ヌクレオチド配列について）は、以下を用いる：デフォールトとして
、１１のワード長（Ｗ）、５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、
Ｍ＝５、Ｎ＝−４および両方の鎖の比較。ＢＬＡＳＴＰプログラム（アミノ酸配
列について）は、以下を用いる：デフォールトとして、３のワード長（Ｗ）、お
よび１０の期待値（Ｅ）、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（
ＨｅｎｉｋｏｆｆおよびＨｅｎｉｋｏｆｆ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５（１９８９））。
【００３８】 「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」とは、５０％ホルムアミ
ド、５×ＳＳＣ、および１％ＳＤＳ（４２℃でインキュベート）、または５×Ｓ
ＳＣおよび１％ＳＤＳ（６５℃でインキュベート）、ならびに０．２×ＳＳＣお
よび０．１％ＳＤＳ（６５℃）での洗浄をいう。
【００３９】 「標識」は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、
または化学的手段により検出可能な組成物である。例えば、有用な標識としては
、以下が挙げられる：32Ｐ、蛍光色素、高電子密度試薬、（例えば、ＥＬＩＳＡ
において通常用いられる）酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン（ｄｉｏｘｉｇｅｎ
ｉｎ）、または（これに対する抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能であ
る）ハプテンおよびタンパク質。
【００４０】 「リンカー」とは、共有結合、またはイオン結合を通じて、ファンデルワール
ス力または水素結合のいずれかで、２つの他の分子を結合する分子、例えば、５
’末端で１つの相補的配列にハイブリダイズし、そして３’末端で別の相補的配
列にハイブリダイズし、これにより２つの非相補的な配列を結合させる核酸分子
、をいう。
【００４１】 「薬学的組成物」とは、被験体における薬学的使用に適した組成物をいう。薬
学的組成物は、薬理学的に有効な量の活性薬剤、および薬学的に受容可能なキャ
リアを含有する。「薬理学的に有効な量」とは、意図される薬理学的結果（例え
ば、カテプシンＧまたはエラスターゼの活性を阻害すること、あるいは異所性の
子宮内膜組織の移植）を生じるに有効な薬剤の量をいう。「薬学的に受容可能な
キャリア」とは、標準的な薬学的キャリア、緩衝液、および賦形剤（例えば、リ
ン酸緩衝化生理食塩水溶液、ブドウ糖の５％水溶液）、およびエマルジョン（例
えば、油／水エマルジョンまたは水／油エマルジョン）、ならびに種々の型の湿
潤剤および／またはアジュバントの、いずれかをいう。適切な薬学的キャリアお
よび処方物は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣ
ＩＥＮＣＥＳ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔ
ｏｎ、１９９５）に記載されている。好ましい薬学的キャリアは、活性薬剤の投
与の意図される様式に依存する。代表的な投与の様式としては、腸内（例えば、
経口）または非経口（例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは腹腔内注射；または
局所、経皮、もしくは経粘膜投与）が挙げられる。好ましい薬学的キャリアは、
活性薬剤の投与の意図される様式に依存する。「薬学的に受容可能な塩」とは、
薬学的使用のために化合物に処方され得る塩であり、例えば、金属塩（ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）およびアンモニアまたは有機ア
ミンの塩が挙げられる。
【００４２】 診断または処置の「被験体」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。
【００４３】 「処置」とは、予防的処置または治療的処置をいう。
【００４４】 「予防的」処置とは、疾患の徴候を示さない被験体、または初期の徴候のみを
示す被験体に、病理を発生させる危険性を減少させる目的で施される処置である
。
【００４５】 「治療的」処置とは、病理の徴候を示す被験体に対して、これらの徴候を減少
または排除する目的で施される処置である。
【００４６】 「診断的」とは、病理状態の存在または性質の同定を意味する。診断的方法は
、それらの感度および特異性が異なる。診断アッセイの「感度」は、陽性（真の
陽性の存在）を試験する罹患した個体の百分率である。診断アッセイの「特異性
」とは、失敗した陽性の割合を１から減算したものであり、ここで、この失敗し
た陽性の割合は、陽性を試験した疾患がない被験体の集団として、定義される。
特定の診断方法は、状態の決定的な診断を提供しないかもしれないが、その方法
が、診断を補助する陽性の指標を提供する場合には、十分である。
【００４７】 「試験量」とは、被験体サンプル中の分析物の量をいい、これが次いで、サン
プル（例えば、健全な個体由来）中の分析物の正常な量と比較され、その結果、
値の相対的な比較が、指定した疾患を診断するための参照値を提供する。検出の
方法に依存して、試験量は、分析物の量の決定であり得るが、必ずしも量である
必要はない。試験量はまた、プラスまたはマイナスのスコアのような相対値であ
り得、そしてまた、サンプル中の分析物の存在または非存在を示す量を含む。
【００４８】 「正常な量」とは、健全かまたは病理を欠くことを示す、生物学的サンプル中
の分析物の量または範囲をいう。
【００４９】 「診断量」とは、指定された疾患に対する特定の診断と一致する、被験体サン
プル中の分析物の量をいう。
【００５０】 「予後量」とは、指定された疾患に対する特定の予後と一致する、被験体サン
プル中の分析物の量または範囲をいう。
【００５１】 「有機低分子」とは、医薬品において一般的に使用される有機分子に匹敵する
大きさの、有機分子をいう。この用語は、有機生体高分子（例えば、タンパク質
、核酸など）を除外する。好ましい有機低分子は、約５０００Ｄａまで、約２０
００Ｄａまで、または約１０００Ｄａまでの大きさの範囲である。
【００５２】 「生体有機分子」とは、生存系に代表的に見出される有機分子をいい、例えば
、核酸、タンパク質、炭水化物、脂質、ステロイドなどである。
【００５３】 「化学ライブラリー」とは、異なる構造の化合物のコレクションをいう。一般
に、これらの化合物は、同じクラスの化学化合物（例えば、ＤＮＡ、ポリペプチ
ド、ベンゾジアゼピン、有機小分子など）に分類される。化合物のライブラリー
は、２つの主要なクラスに分割され得る。第一のクラスは、ポリマーのライブラ
リーである。第二のクラスは、機能化された足場分子のライブラリーである。い
ずれの場合においても、本発明の方法を用いて作製され得る種々の化学連結は、
実施者の随意である。
【００５４】 （ＩＩ．抗ロイコプロテアーゼ） （Ａ．タンパク質） 「抗ロイコプロテアーゼ」または「ＡＬＰ」とは、配列番号２（「全長ＡＬＰ
」）の配列を有するタンパク質、およびエラスターゼまたはカテプシンＧの活性
を阻害するその活性アナログをいう。活性アナログとしては、ＡＬＰの「Ｃ末端
ドメインフラグメント」が挙げられる。ＡＬＰのＣ末端ドメインフラグメントの
１つの例は、ＡＬＰ（配列番号２）のアミノ酸５５〜１０７を含むフラグメント
である。活性アナログはまた、ＡＬＰの「置換されたバージョン」を含み、これ
のアミノ酸配列は、アミノ酸の置換を含むことによって、ＡＬＰの配列とは異な
る。このようなアナログは、米国特許第５，８７１，９５６号（Ｐ．Ｋ．Ｂａｎ
ｄｙｏｐａｄｈｙａｙら）および米国特許第５，９００，４００号（Ｒ．Ｃ．Ｔ
ｈｏｍｐｓｏｎら）に記載される。本発明において有用なＡＬＰはまた、対立遺
伝子改変体を含む。哺乳動物ホモログが使用され得るが、これらは好ましくはな
い。なぜなら、これらは免疫原性応答を引き起こし得るからである。一般に、Ａ
ＬＰの活性アナログは、配列番号２のＡＬＰと実質的に同一のアミノ酸配列を有
するとして、同定される。活性アナログをコードする核酸は、ストリンジェント
な条件下で、配列番号１のＡＬＰヌクレオチド配列とハイブリダイズする。
【００５５】 ＡＬＰは、配列番号１のヌクレオチド配列に基づくプライマーを使用して、ヒ
ト子宮頸細胞のｃＤＮＡのＰＣＲによって、得られ得る。
【００５６】 （Ｂ．薬学的組成物） 抗ロイコプロテアーゼは、種々の方法での送達のための薬学的組成物として、
処方され得る。代表的な投与経路としては、腸内および非経口の両方が含まれる
。これらとしては、限定されないが、皮下、筋内、静脈内、腹腔内、骨髄内、心
膜内、心房内、鞘膜内、経口、舌下、眼、鼻腔、局所、経皮、経粘膜、鞘膜内ま
たは肛門が挙げられる。投与の様式は、例えば、嚥下、吸入、注射または表面（
例えば、眼、粘膜、皮膚）への局所的な適用を介し得る。特定の処方物は、代表
的に、特定の投与の様式に適切である。意図される種々の処方物としては、例え
ば、水溶液、固体処方物、エアロゾル処方物、および経皮処方物が挙げられる。
【００５７】 水溶液の例としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、ハ
ンクス溶液、リンガー溶液、ブドウ糖／生理食塩水、グルコースの溶液などが挙
げられる。組成物は、薬学的に受容可能な相補的な物質を必要に応じて含有して
、生理学的条件に近付けるか、または安定性、外観もしくは投与の容易さを改善
し得る。この物質は、例えば、緩衝剤、張度調節剤、湿潤剤、界面活性剤などで
ある。添加剤はまた、さらなる活性成分（例えば、殺菌剤、または安定剤）を含
み得る。例えば、この溶液は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、またはトリエ
タノールアミンオレエートを含み得る。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技
術によって滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られる水溶液は、その
ままで使用されるためにパッケージされ得るか、または凍結乾燥され得、この凍
結乾燥された調製物は、投与の前に、滅菌水溶液と混合される。
【００５８】 水溶液は、注射のため、特に静脈内注射のために、適切である。静脈内注射は
、催眠性の薬剤として化合物を使用するための、特に適した送達手段である。静
脈内溶液は、界面活性剤、および脂質のような乳化剤を含有し得る。水溶液はま
た、等張剤として腸内投与のため、および例えば点鼻薬または点眼薬として、粘
膜または他の膜への投与のために、有用である。この組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ
〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌの量で、化合物を含有し
得る。
【００５９】 全身投与もまた、継粘膜手段または経皮手段によって、なされ得る。経粘膜投
与または経皮投与のために、浸透されるべき障壁に対して適切な浸透剤が、この
処方物において使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該分野において
公知であり、そして例えば、経粘膜投与のためには、胆汁酸塩およびフシジン酸
の誘導体が挙げられる。さらに、界面活性剤を使用して、浸透を容易にし得る。
経粘膜投与は、例えば鼻スプレーを介して、または坐剤を使用して、なされ得る
。
【００６０】 局所投与のために、この薬剤は、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、軟膏
（ｓａｌｖｅ）、散剤およびゲル中に処方される。１つの実施形態において、経
皮送達薬剤は、ＤＭＳＯであり得る。
【００６１】 経皮送達システムとしては、例えば、パッチが挙げられ得る。
【００６２】 吸入のために、化合物は、好ましくは、エアロゾル、液体または固体の形態で
、投与される。エアロゾル投与のためには、化合物は、好ましくは、微細に分割
された形態で、界面活性剤およびプロペラントとともに、供給される。界面活性
剤は、その薬剤がプロペラントに対して不混和性である場合に、必要とされ得る
。
【００６３】 界面活性剤は、好ましくは、プロペラントに可溶である。このような薬剤の代
表的なものは、６〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸（例えば、カプロン酸、オク
タン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、
オレステリン酸、およびオレイン酸）の、脂肪族多価アルコールまたはその環式
無水物（例えば、エチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、アラビ
トール、マンニトール、ソルビトール、ソルビトールから誘導されるヘキシトー
ル無水物）との、エステルまたは部分エステル、およびこれらのエステルのポリ
オキシエチレン誘導体およびポリオキシプロピレン誘導体である。混合エステル
（例えば、混合グリセリドまたは天然グリセリド）が、使用され得る。界面活性
剤は、この組成物の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．２５％〜５％を
構成し得る。
【００６４】 この組成物の残りの部分は、通常、プロペラントである。液化プロペラントは
、代表的に、周囲条件において気体であり、そして加圧下で凝縮されている。適
切な液化プロペラントのうちでもとりわけ、５個までの炭素を含む低級アルカン
（例えば、ブタンおよびプロパン）；および好ましくは、フッ素化またはフルオ
ロクロル化アルカンである。上記のものの混合物もまた、使用され得る。エアロ
ゾルの生成の際に、適切なバルブを備える容器が、適切なプロペラントで充填さ
れ、このプロペラントは、溶液または微細に分割された粒子としての薬剤、およ
び界面活性剤を含有する。従って、これらの成分は、バルブの作動によって解放
されるまで、上昇した圧力に維持される。
【００６５】 化合物を投与するための、噴霧器またはエアロゾル投与（ａｅｒｏｓｏｌｉｚ
ｅｒ）デバイスは、代表的に、１回の吸入あたり約１ｍｇと５０ｍｇとの間のお
およその濃度の用量を送達する。
【００６６】 本発明の薬学的組成物を調製する際に、本発明の複合体を改変して、これらの
薬物速度論および生体分布を変化させることが、望ましくあり得る。薬物速度論
の一般的な議論については、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩ
ＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、前出、第３７−３９章を参照のこと。薬物速度論お
よび生体分布を変化させるための多数の方法が、当業者に公知である。このよう
な方法の例としては、タンパク質、脂質（例えば、リポソーム）、炭水化物、ま
たは合成ポリマーのような物質からなる小胞内で、これらの複合体を保護するこ
とが挙げられる。
【００６７】 組成物の単回または複数の投与は、処置している医師により選択される用量レ
ベルおよびパターンで実施され得る。いずれの場合においても、薬学的処方物は
、患者を効果的に処置するに十分な量の化合物を提供するべきである。
【００６８】 本発明の化合物の全有効量は、患者に、単回用量で、ボーラスとしてかもしく
は比較的短期間の潅流によってかのいずれかで、投与され得るか、または複数の
用量がより延長した期間にわたって投与される、機能化された処置プロトコルを
使用して投与され得る。当業者は、本発明の化合物の濃度が、多数の要因（被験
体の年齢および一般的な健康、投与経路、施される処置の数、ならびに処方して
いる医師の判断が挙げられる）に依存して、被験体において有効な用量を得るこ
とを要求されることを知る。これらの要因を考慮して、当業者は、特定の使用の
ために効果的な用量を提供するように、用量を調節する。
【００６９】 （Ｃ．細胞トランスフェクションおよび遺伝子治療） ＡＬＰはまた、遺伝子治療法によって、送達され得る。これらの方法は、発現
ベクターを有する標的細胞を提供することを包含し、この発現ベクターは、この
細胞内で活性な発現制御配列を含み、この発現制御配列は、ＡＬＰをコードする
ヌクレオチド配列と、作動可能に連結されている。
【００７０】 本発明は、細胞を、インビトロおよびインビボで、ＡＬＰポリペプチドをコー
ドする核酸でトランスフェクトすることを提供する。これらの核酸は、以下に記
載するように、標的細胞および生物のトランスフェクションおよび形質転換のた
めの多数の周知のベクターのいずれかに、挿入され得る。これらの核酸は、エキ
ソビボまたはインビボで、ベクターと標的細胞との相互作用を介して、細胞にト
ランスフェクトされる。ＡＬＰポリペプチドをコードする遺伝子は、プロモータ
ーの制御下で、ＡＬＰポリペプチドを発現し、このＡＬＰポリペプチドが次に、
分泌され、これによって、セリンプロテアーゼを阻害する。生成物の大部分が、
分泌の際に細胞に会合したままであり、従って、ＡＬＰポリペプチドの直接の投
与より優れた利点を提供する。
【００７１】 遺伝子治療手順の概説については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９
９２）２５６：８０８−８１３；ＮａｂｅｌおよびＦｅｌｇｎｅｒ（１９９３）
ＴＩＢＴＥＣＨ １１：２１１−２１７；ＭｉｔａｎｉおよびＣａｓｋｅｙ（１
９９３）ＴＩＢＴＥＣＨ １１：１６２−１６６；Ｍｕｌｌｉｇａｎ（１９９３
）Ｓｃｉｅｎｃｅ ９２６−９３２；Ｄｉｌｌｏｎ（１９９３）ＴＩＢＴＥＣＨ
１１：１６７−１７５；Ｍｉｌｌｅｒ（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ ３５７：４
５５−４６０；Ｖａｎ Ｂｒｕｎｔ（１９８８）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
６（１０）：１１４９−１１５４；Ｖｉｇｎｅ（１９９５）Ｒｅｓｔｏｒａｔｉ
ｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８：３５−３
６；ＫｒｅｍｅｒおよびＰｅｒｒｉｃａｕｄｅｔ（１９９５）Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ５１（ｌ）３１−４４；Ｈａｄｄａｄａら
（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ＤｏｅｒｆｌｅｒおよびＢｏｅｈｍ（編）Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｇｅｒｍａｎｙ；なら
びにＹｕら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９４）１：１３−２６を参照のこ
と。
【００７２】 遺伝子または遺伝物質の、細胞内への送達は、遺伝子治療処置における最初の
重要な工程である。多数の送達方法が、当業者に周知である。このような方法と
しては、例えば、リポソームに基づく遺伝子送達（ＤｅｂｓおよびＺｈｕ（１９
９３）ＷＯ９３／２４６４０；ＭａｎｎｉｎｏおよびＧｏｕｌｄ−Ｆｏｇｅｒｉ
ｔｅ（１９８８）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ６（７）：６８２−６９１；Ｒ
ｏｓｅ米国特許第５，２７９，８３３号；Ｂｒｉｇｈａｍ（１９９１）ＷＯ９１
／０６３０９；ならびにＦｅｌｇｎｅｒら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７４１３−７４１４）、ならびに治療核酸配列
をレトロウイルスゲノムの一部として有する、複製欠損レトロウイルスベクター
（例えば、Ｍｉｌｌｅｒら（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：４
２３９（１９９０）；Ｋｏｌｂｅｒｇ（１９９２）Ｊ．ＮＩＨ Ｒｅｓ．４：４
３，およびＣｏｒｎｅｔｔａら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２：２１５（１
９９１）を参照のこと）が挙げられる。広範に使用されるレトロウイルスベクタ
ーとしては、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＭｕＬＶ）、テナガザル白血病
ウイルス（ＧａＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）、およびこれらの組合せに基づくレトロウイルスベクターが挙げら
れる。例えば、Ｂｕｃｈｓｃｈｅｒら（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６（５）
２７３１−２７３９；Ｊｏｈａｎｎら（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６（５）
：１６３５−１６４０（１９９２）；Ｓｏｍｍｅｒｆｅｌｔら（１９９０）Ｖｉ
ｒｏｌ．１７６：５８−５９；Ｗｉｌｓｏｎら（１９８９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６
３：２３７４−２３７８；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６５：２２２０−
２２２４（１９９１）；Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌら、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０５７０
０，ならびにＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＦａｕｃｉ（１９９３）Ｆｕｎｄａｍｅ
ｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第３版、Ｐａｕｌ（編）Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびこれに引用される参考文献、ならびに
Ｙｕら，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９４）前出）を参照のこと。
【００７３】 アデノウイルスベクターもまた、核酸を哺乳動物に導入するために通常使用さ
れる。概説については、例えば、Ｂｅｒｎｓら（１９９５）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．７７２：９５−１０４；Ａｌｉら（１９９４）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅ
ｒ．１：３６７−３８４；およびＨａｄｄａｄａら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｔｏ
ｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９（Ｐｔ３）：２９７−３０６
を参照のこと。
【００７４】 アデノ髄半ウイルス（ＡＡＶ）に基づくベクターもまた、例えば、核酸および
ペプチドのインビトロでの生成において、ならびにインビボおよびエキソビボで
の遺伝子治療手順において、標的核酸で細胞に形質導入するために使用される。
ＡＡＶベクターの概説については、Ｗｅｓｔら（１９８７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ
１６０：３８−４７；Ｃａｒｔｅｒら（１９８９）米国特許第４，７９７，３６
８号；ＣａｒｔｅｒらＷＯ９３／２４６４１（１９９３）；Ｋｏｔｉｎ（１９９
４）Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ５：７９３−８０１；Ｍｕｚｙｃ
ｚｋａ（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９４：１３５１およびＳａｍ
ｕｌｓｋｉ（前出）を参照のこと。組換えＡＡＶベクターの構築は、Ｌｅｂｋｏ
ｗｓｋｉ，米国特許第５，１７３，４１４号；Ｔｒａｔｓｃｈｉｎら（１９８５
）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５（１１）：３２５１−３２６０；Ｔｒａｔｓ
ｃｈｉｎら（１９８４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，４：２０７２−２０８
１；ＨｅｒｍｏｎａｔおよびＭｕｚｙｃｚｋａ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６４６６−６４７０；ＭｃＬａｕｇｈｌｉ
ｎら（１９８８）およびＳａｍｕｌｓｋｉら（１９８９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６
３：０３８２２−３８２８を含む、多数の刊行物に記載されている。ｒＡＡＶに
よって形質転換され得る細胞株としては、Ｌｅｂｋｏｗｓｋｉら、（１９８８）
Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，８：３９８８−３９９６に記載される細胞株が
挙げられる。
【００７５】 １つの実施形態では、ＡＬＰポリペプチドをコードする「裸」のＤＮＡおよび
／またはＲＮＡを、組織に直接導入する。例えば、米国特許第５，５８０，８５
９号を参照のこと。他の方法（例えば、「微粒子銃」または粒子媒介形質転換（
例えば、Ｓａｎｆｏｒｄら，米国特許第４，９４５，０５０号；米国特許第５，
０３６，００６号を参照のこと））はまた、本発明に従う、哺乳動物の細胞への
ＡＬＰ活性の導入に適切である。これらの方法は、哺乳動物へのＤＮＡのインビ
ボ導入だけでなく、哺乳動物への再導入のための細胞のエキソビボ改変にもまた
有用である。ＡＬＰ活性を有するポリペプチドをコードする核酸を送達する他の
方法に関して、必要ならば、ＤＮＡ投与を、所望の活性のレベルを維持するため
に繰り返す。
【００７６】 ベクター（例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、リポソームなど）含有
治療核酸を、インビボでの細胞の伝達のために、生物に直接投与し得る。投与は
、代表的には、静脈内投与により、血管内皮細胞へＡＬＰ核酸を送達する。分子
を血液または組織細胞と最終的に接触させるために通常使用される他の経路と同
様に、腹腔内注射による投与もまた適切である。パッケージングされた核酸を、
任意の適切な様式、好ましくは薬学的に受容可能なキャリアと共に投与する。こ
のようなパッケージングされた核酸を投与する適切な方法は、利用可能かつ当業
者の周知であり、そして１つより多いの経路を特定の組成物を投与するために使
用し得るが、特定の経路は、しばしば、別の経路より即効性かつより効果的な反
応を提供し得る。
【００７７】 粒子を、任意の適切な様式によりおよび任意の適切な薬学的組成物中で送達し
得る。これらには、水溶液もしくはリポソームまたは吸引を介して投与されるエ
アロゾル処方物（例えば、これらは、「噴霧」され得る）での注射が挙げられる
。
【００７８】 子宮内膜症の処置または予防において投与される有効量のベクターの決定に際
して、医師は、ベクター毒性、疾患の進行および存在する場合には抗ベクター抗
体の産生を評価する。一般に、ベクターからの裸の核酸の用量当量は、代表的な
７０キログラムの患者について約１μｇ〜１ｍｇであり、そして核酸を送達する
ために使用されるベクターの用量が算出され、治療核酸の当量を得る。
【００７９】 （ＩＩＩ．子宮内膜症の処置） 抗ロイコプロテアーゼは、子宮内膜症患者において、正常位置の子宮内膜組織
と比較して、異所性子宮内膜組織において少なく発現される。この少ない発現は
、好中球により産生されるエステラーゼおよびカテプシンＧの増加した活性を生
じることが考えられる。次いで、この増加した活性は、腹膜への異所性子宮内膜
組織の移植の増加した速度を生じる。従って、本発明は、被験体への有効量の抗
ロイコプロテアーゼを投与することにより子宮内膜症を処置する方法を提供する
。１つの実施形態では、有効量は、エラスターゼおよびカテプシンＧの活性を阻
害するに有効な量である。投与される量は、１μｇと１０００ｍｇとの間、１０
μｇと１００ｍｇとの間、または１００μｇと１０ｍｇとの間であり得る。ＡＬ
Ｐを、数日または数週間のコースにわたり、数回の投与で送達し得る。
【００８０】 抗ロイコプロテアーゼを、子宮内膜症を発症する危険性のある人に予防的にか
、または子宮内膜症を有すると診断された人へ治療的にのいずれかで投与し得る
。抗ロイコプロテアーゼを、薬学的組成物として送達し得るか、または遺伝子治
療を介して送達し得る。薬学的組成物の場合、抗ロイコプロテアーゼを、好まし
くは、膣内にかまたは腹腔内にのいずれかで送達する。膣内投与は、例えば、坐
薬を介し得る。腹腔内投与は、例えば、適切なキャリア中での注射を介し得る。
【００８１】 （ＩＶ．子宮内膜症の診断および病期分類） 抗ロイコプロテアーゼは、子宮内膜症についてのマーカーである。子宮内膜症
患者において、異所性組織と比較して、正常位置の子宮内膜組織において過剰発
現される。従って、子宮内膜組織における抗ロイコプロテアーゼの量または活性
を測定することは、その疾患の診断および病期分類において有用である。従って
、本発明は、子宮内膜組織における抗ロイコプロテアーゼを検出しそして定量す
る工程を包含する方法を提供する。
【００８２】 １つの診断方法は、被験体の正常位置の子宮内膜組織中の抗ロイコプロテアー
ゼの試験量を決定する工程、およびその量を抗ロイコプロテアーゼの正常な量も
しくは診断量または範囲と比較する工程を包含する。正常な量または範囲を超え
る試験量および診断量または範囲にある試験量は、子宮内膜症の診断における陽
性の徴候である。この徴候を、子宮内膜症の最終的な診断を下す際に、単独また
は好ましくは他の徴候と組み合わせて使用し得る。さらに、特定の測定した量が
疾患を病期分類（異なる量および正常位置／異所性の割合を示す異なる病期）す
る際に有用であることが予想される。
【００８３】 子宮内膜症の診断において有用である別の方法は、被験体の異所性子宮内膜組
織における抗ロイコプロテアーゼの試験量を決定する工程、およびその量を抗ロ
イコプロテアーゼの正常量もしくは診断量または範囲と比較する工程を包含する
。正常な量または範囲以下の試験量および診断量または範囲にある試験量は、子
宮内膜症の診断における陽性の徴候である。この徴候をまた、子宮内膜症の最終
診断を下す際に、単独または好ましくは他の徴候と組み合わせて使用し得る。
【００８４】 抗ロイコプロテアーゼが、異所性の内皮組織と比較して、正常位置の子宮内膜
において過剰発現されることから、正常位置の組織と異所性組織とにおける抗ロ
イコプロテアーゼの量を比較することは、子宮内膜症の診断およびその病期分類
の際に有用である。子宮内膜症を診断する正常位置の組織と異所性組織との間の
抗ロイコプロテアーゼの比は、２を超え、より好ましくは１５を超え、最も好ま
しくは２０を超える。
【００８５】 抗ロイコプロテアーゼの量を測定する１つの方法は、組織中の抗ロイコプロテ
アーゼのｍＲＮＡの量を測定することによる。ｍＲＮＡを定量することについて
、多くの方法が公知である。例えば、これらとしては、リアルタイムＰＣＲ、ノ
ーザンブロットおよびＲＮａｓｅ保護が挙げられる。１つの方法では、ｍＲＮＡ
を、固体支持体に固定し、そして検出可能に標識された核酸プローブを使用して
検出する。プローブは、図１に示すように、抗ロイコプロテアーゼ配列の任意の
部分に相補的である配列を含み得る。標識プローブ結合の量を、通常の方法を用
いて定量する。固定化の前に、ｍＲＮＡを、例えば、ゲル電気泳動により他のｍ
ＲＮＡから分離し得るか、または、その一部を、例えばＰＣＲを用いて、増幅し
得る。別の方法では、ｍＲＮＡを、標識し、そして抗ロイコプロテアーゼに特異
的なプローブを含むオリゴヌクレオチドアレイにハイブリダイズする。このよう
なアレイを提供する市販の供給源としては、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．（
Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）、Ｈｙｓｅｑ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，
ＣＡ，ＵＳＡ）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐａｌｏ
Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびＮａｎｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，
ＵＳＡ）が挙げられる。別の方法では、ｍＲＮＡを、質量分析法により検出し得
る。このような方法では、ｍＲＮＡは、質量スペックプローブに特異的に捕捉さ
れ得、そして質量分析器における脱離により捕捉され検出される。例えば、国際
特許公開ＷＯ９８／５９３６１（ＨｕｔｃｈｅｎｓおよびＹｉｐ）および米国特
許第５，６０５，７９８号を参照（Ｋｏｓｔｅｒ）のこと。
【００８６】 抗ロイコプロテアーゼの量を測定する別の方法は、抗ロイコプロテアーゼ活性
の量を測定することによる。抗ロイコプロテアーゼ活性アッセイは、以下に記載
される。
【００８７】 （Ｖ．不妊症の処置） 受胎能の欠如の１つの原因は、子宮壁への栄養膜の着床の失敗を含む。次いで
、この作用は、その壁の組織をモデリングするプロテアーゼの活性を含む。抗ロ
イコプロテアーゼの過剰活性は、エステラーゼおよびカテプシンＧの活性を阻害
し得、そして種々のメタロプロテアーゼの産生を阻害し得る。従って、本発明は
、子宮内膜への胚の着床を促進するに有効な抗ロイコプロテアーゼンヒビターの
量を投与することにより受胎能を改善する方法を提供する。１つの実施形態では
、有効量は、エステラーゼまたはカテプシンＧの活性を阻害するに有効な量であ
る。抗ロイコプロテアーゼンヒビターを、本明細書中に考察されるスクリーニン
グ技術により同定し得る。
【００８８】 これらのインヒビターは、受精前または妊娠初期の間（例えば、着床の時点の
前）に投与されるべきである。インヒビターを、任意の適切な経路によりかつ任
意の適切なキャリア中で投与し得る。好ましくは、これらを膣内に投与する。
【００８９】 （ＶＩ．抗ロイコプロテアーゼ活性の調節因子についてのスクリーニング） 本発明はまた、抗ロイコプロテアーゼをエステラーゼまたはカテプシンＧの活
性を調節しない試験薬剤と接触させる工程、およびその薬剤が抗ロイコプロテア
ーゼの活性を調節するか否かを決定する工程を包含する、スクリーニング法を提
供する。抗ロイコプロテアーゼ活性を調節する試験薬剤は、本発明の方法におけ
る使用のための候補物である。
【００９０】 エステラーゼまたはカテプシンＧの活性を調節しない試験薬剤を、直接的なエ
ステラーゼアッセイまたはカテプシンＧアッセイにおいて同定し得る。エステラ
ーゼアッセイは、当該分野で周知である。エステラーゼはＳｉｇｍａから市販さ
れている。１つのエステラーゼアッセイが、Ｍ．Ｊ．Ｂａｎｄａら，Ｍｅｔｈ．
ｉｎ Ｅｎｚ．，１４４：２８８（１９８７）により記載される。天然（例えば
、膵臓の）または組換えエステラーゼを、数時間、標識エラスチン基質と共にイ
ンキュベートする。インキュベーション後、不溶物質を取り除く。次いで、エラ
スターゼにより生成されるエラスチン分解の結果として放出される標識を、上清
において検出する。
【００９１】 より新しいアッセイでは、可溶性エステラーゼ基質であるＳｕｃ−（Ａｌａ） 3 −ニトロアラニンを、エステラーゼと共にインキュベートする。エステラーゼ
の活性を、４１０ｎｍでの吸光度により検出されるｐ−ニトロアラニンの放出に
より検出する。Ｊ．Ｂｌｉｅｔｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ，１１：３５０（１９７４）。定量のための検量線およびコントロールを、通
常のように提供する。
【００９２】 カテプシンＧアッセイもまた、当該分野で公知である。これらはまた、カテプ
シンＧと試験薬剤および基質とを接触させる工程、および基質に対する活性の関
数として活性を決定する工程を包含する。カテプシンＧは、Ｓｉｇｍａから市販
される。スクシニル−アラニン（ａｌａｎｙｌ）−アラニン（ａｎａｌｙｌ）−
プロリン（ｐｒｏｌｙｌ）−フェニルアラニン（ｐｈｅｎｌａｎａｌｉｎｅ）−
ｐ−ニトロアニリドを、カテプシンＧの基質として使用し得る。例えば、Ｏ．Ｗ
ｅｉｄｏｗら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２４８
：９０４（１９９８）を参照のこと。
【００９３】 ある実施形態では、抗ロイコプロテアーゼの活性を決定するためのアッセイは
、エステラーゼまたはカテプシンＧの活性アッセイにおいて、「試験薬剤」とし
て抗ロイコプロテアーゼを使用することを含む。このアッセイでは、抗ロイコプ
ロテアーゼ活性を、エステラーゼまたはカテプシンＧの活性の阻害として記録す
る。従って、抗ロイコプロテアーゼの阻害は、エラスターゼまたはカテプシンＧ
の増加した活性を生じ、そして抗ロイコプロテアーゼ活性の増強は、エラスター
ゼまたはカテプシンＧの減少した活性を生じる。
【００９４】 抗ロイコプロテアーゼ活性を調節するそれらの能力について、試験薬剤をスク
リーニングする方法は、エラスターゼまたはカテプシンＧの調節因子ではない化
合物と抗ロイコプロテアーゼとを接触させる工程、およびその化合物が抗ロイコ
プロテアーゼ活性を調節するか否かを決定する工程を包含する。化合物がＡＬＰ
活性を調節するか否かを決定する工程は、エステラーゼまたはカテプシンＧにつ
いて、本明細書中に記載されるようなＡＬＰアッセイを行うことを含み得る。化
合物を、例えば、ＡＬＰと共にプレインキュベートし得るか、またはこれを、Ａ
ＬＰ、エステラーゼおよびエステラーゼの基質、または代替的に、カテプシンＧ
およびカテプシンＧの基質を含む混合物に提供し得る。試験化合物をまた、抗ロ
イコプロテアーゼの活性に対するその影響を決定するために混合物に添加する。
ＡＬＰの活性を調節する化合物を記録する。
【００９５】 生物学的活性の調節因子についてのアッセイは、一般に、アッセイシステムに
試験薬剤を投与する工程、およびこの薬剤がこのアッセイシステムにおいて生物
学的活性の量を変化させるか否かを決定する工程を包含する。この決定は、一般
に、試験薬剤の投与後に生じる、アッセイシステムの生物学的活性の量を測定す
る工程、およびこの量を、生物学的活性のコントロールまたは標準量と比較する
工程を包含する。コントロール量は、好ましくは、薬剤が加えられていない場合
のアッセイシステムの生物学的活性を反映する。例えば、決定は、試験化合物を
投与した場合としない場合との生物学的活性の並行比較を行うことを含み得る。
さらなる方法では、専門家は、システムが薬剤の変化する量に曝されそして生物
学的活性の量が測定される「検量線」を作製し得る。活性測定は、薬剤投与の「
ゼロ量」に外挿する。この方法において、化合物の投与に際する活性の量を、薬
剤が投与されない場合の活性の量と比較し得る。専門家はまた、異なる量の試験
薬剤の投与から生じる生物学的活性の量を比較し得る。この場合、ある量は、活
性の「試験」レベルを提供し、そして他の量は、活性の「コントロール」レベル
を提供する。試験量とコントロール量との間の差異は、薬剤が生物学的活性を調
節することを示す。活性の試験量とコントロール量との間の比較は、薬剤が活性
を調節するか否かの問いに単純な「ｙｅｓ」または「ｎｏ」の回答を与え得る。
あるいは、回答が「ｙｅｓ」である場合、その量は、定量され得る。調節は、活
性の上方制御および下方制御の両方を含む。
【００９６】 本発明は、任意の活性アッセイにおける化学的薬剤または生物学的薬剤の試験
を意図する。従って、「薬剤」は、化学化合物（例えば、有機低分子または生物
有機分子）、化学化合物の混合物または生物学的材料（例えば、細菌、植物、真
菌または動物細胞もしくは組織）から作製される抽出物であり得る。本発明のシ
ステムは、組換え細菌の異なる培養物をライブラリーの異なる薬剤に曝すことに
より化合物のライブラリーを試験するために有用である。
【００９７】 試験される薬剤を、多くの供給源から選択し得る。例えば、分子の組換えライ
ブラリーは、スクリーニングのために利用可能である。このようなライブラリー
を使用して、数万の分子を、活性の調節についてスクリーニングし得る。１つの
好ましい実施形態では、高処理能スクリーニング法は、多くの試験薬剤を含むラ
イブラリーを提供する工程を包含する。次いで、このような「組換え化学ライブ
ラリー」を、所望の特徴的な活性を示すこれらのライブラリーのメンバー（特定
の化学種またはサブクラス）を同定するために、１つ以上のアッセイにおいてス
クリーニングする。このように同定された化合物は、従来の「リード化合物」と
して機能し得るか、または、それ自体が潜在的または実際の治療として使用され
得る。組換え化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知で
ある。
【００９８】 本発明は、子宮内膜症を処置および診断するための新規物質および方法を提供
する。特定の実施例を提供してきたが、上記の記載は、例示的であってかつ限定
的ではない。本明細書の概説に際して、本発明の多くのバリエーションが当業者
に明らかとなる。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるの
ではなく、その代わりそれらの等価な全範囲に沿って、添付の請求の範囲を参照
して決定されるべきである。
【００９９】 本出願で引用される全ての刊行物および特許文献は、個々の刊行物または特許
文献の各々が、個々に示されるのと同じ程度で、全ての目的のためにその全体が
参考として援用される。本出願人は、本文書中の種々の参考文献のその引用によ
っては、任意の特定の参考文献が、本出願人の発明に対する「先行技術」である
ことは認めない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１ａおよび図１ｂは、抗ロイコプロテアーゼのＤＮＡ配列（配列番号１）お
よび推定アミノ酸配列（配列番号２）を示す。米国特許第４，８４５，０７６号
（Ｈｅｉｎｚｅｌら）による。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 ＺＮＡＡ ＺＮＡ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リ， チェン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92692， ミッション ビエジョ， アマート 26 Ｆターム(参考） 2G045 BA20 CB01 DA36 FB02 4B063 QA19 QQ43 QR08 QR16 QR42 QR56 QS25 QS34 QX02 QX05 4C076 AA12 BB11 BB13 BB21 BB30 CC17 4C084 AA01 AA13 AA16 DC32 DC41 MA17 NA14 ZA81 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 NA14 ZA81

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 被験体における子宮内膜症の処置のための方法であって、該
    方法は、該被験体に、エラスターゼまたはカテプシンＧの活性を阻害するために
    有効な量の抗ロイコプロテアーゼを投与し、それによって子宮内膜フラグメント
    の異所性移植を阻害する工程を包含する、方法。
  2. 【請求項２】 前記抗ロイコプロテアーゼが、腹腔内投与または膣内投与さ
    れる、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記抗ロイコプロテアーゼが、注射用水溶液を含む薬学的組
    成物で投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法であって、ここで前記抗ロイコプロテ
    アーゼが、前記被験体の子宮内膜上皮細胞に、抗ロイコプロテアーゼをコードす
    るヌクレオチド配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む発現カセットを
    提供することによって投与される、方法。
  5. 【請求項５】 被験体由来の子宮内膜組織サンプルにおける抗ロイコプロテ
    アーゼ活性の量を測定する工程を包含する、方法。
  6. 【請求項６】 前記子宮内膜組織が正常位置の子宮内膜組織である、請求項
    ５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記子宮内膜組織が異所性子宮内膜組織である、請求項５に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける抗
    ロイコプロテアーゼｍＲＮＡの量の関数として測定される、請求項５に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける抗
    ロイコプロセアーゼ活性の量の関数として測定される、請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 子宮内膜症を診断するための方法であって、該方法は、以
    下： ａ）被験体由来の正常位置の子宮内膜組織サンプルにおける抗ロイコプロテア
    ーゼ活性の試験量を測定する工程、および ｂ）該試験量を、抗ロイコプロテアーゼ活性の正常な量と比較する工程； を包含し、それによって該正常な量を超える試験量が、子宮内膜症の診断におけ
    る陽性の徴候を提供する、方法。
  11. 【請求項１１】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける
    抗ロイコプロテアーゼｍＲＮＡの量の関数として測定される、請求項１０に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける
    抗ロイコプロテアーゼ活性の量の関数として測定される、請求項１０に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 子宮内膜症を診断するための方法であって、該方法は以下
    ： ａ）被験体由来の異所性子宮内膜組織サンプルにおける抗ロイコプロテアーゼ
    活性の試験量を測定する工程、および ｂ）該試験量を、抗ロイコプロテアーゼ活性の正常な量と比較する工程； を包含し、それによって該正常な量よりも低い試験量が、子宮内膜症の診断にお
    ける陽性の徴候を提供する、方法。
  14. 【請求項１４】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける
    抗ロイコプロテアーゼｍＲＮＡの量の関数として測定される、請求項１３に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける
    抗ロイコプロテアーゼ活性の量の関数として測定される、請求項１３に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】 子宮内膜症を診断するための方法であって、該方法は以下
    ： ａ）被験体由来の異所性子宮内膜組織サンプルにおける抗ロイコプロテアーゼ
    活性の第１試験量を測定する工程、 ｂ）被験体由来の異所性子宮内膜組織サンプルにおける抗ロイコプロテアーゼ
    活性の第２試験量を測定する工程、ならびに ｃ）該第１試験量と該第２試験量との間の試験差異を決定する工程； ｄ）該試験差異を、異所性子宮内膜組織と正常位置の子宮内膜組織との間の抗
    ロイコプロテアーゼ活性の量の正常な差異と比較する工程； を包含し、それによって正常な差異を超える試験差異が、子宮内膜症の診断にお
    ける陽性の徴候を提供する、方法。
  17. 【請求項１７】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける
    抗ロイコプロテアーゼｍＲＮＡの量の関数として測定される、請求項１６に記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】 前記抗ロイコプロテアーゼの量が、前記サンプルにおける
    抗ロイコプロテアーゼ活性の量の関数として測定される、請求項１６に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 前記正常な差異が１５の倍数である、請求項１６に記載の
    方法。
  20. 【請求項２０】 被験体の子宮における胚の着床を促進する方法であって、
    該方法は、妊娠初期または受胎前の該被験体に、抗ロイコプロテアーゼの活性を
    阻害する有効量の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  21. 【請求項２１】 前記化合物を膣内投与する工程を包含する、請求項２０に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 抗ロイコプロテアーゼ活性の調節因子を同定するための方
    法であって、該方法は、以下： ａ）エラスターゼ調節因子でもカテプシンＧ調節因子でもない試験化合物を、
    抗ロイコプロテアーゼと接触させる工程； ｂ）抗ロイコプロテアーゼ活性の量を測定する工程；および ｃ）測定した量が、抗ロイコプロテアーゼが薬剤と接触しない場合の活性のコ
    ントロール量と異なるか否かを決定する工程； を包含し、それによってコントロール量と異なる測定された量が、該化合物を抗
    ロイコプロテアーゼの調節因子として同定する、方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の方法であって、ここで前記抗ロイコプ
    ロテアーゼ活性の量を測定する工程が、抗ロイコプロテアーゼをエラスチンおよ
    びエラスチンの基質と接触させる工程、ならびにエラスチン活性の量を決定する
    工程を包含し、ここでエラスターゼ活性の相乗作用が、抗ロイコプロテアーゼ活
    性の阻害を示し、そしてエラスターゼ活性の阻害が、抗ロイコプロテアーゼ活性
    の相乗作用を示す、方法。
  24. 【請求項２４】 請求項２２に記載の方法であって、ここで前記抗ロイコプ
    ロテアーゼ活性の量を測定する工程が、抗ロイコプロテアーゼをカテプシンＧお
    よびカテプシンＧの基質と接触させる工程、ならびにエラスチン活性の量を決定
    する工程を包含し、ここでカテプシンＧ活性の相乗作用が、抗ロイコプロテアー
    ゼ活性の阻害を示し、そしてカテプシンＧ活性の阻害が、抗ロイコプロテアーゼ
    活性の相乗作用を示す、方法。
JP2001507488A 1999-07-01 2000-06-29 抗ロイコプロテアーゼを用いる子宮内膜症の処置 Withdrawn JP2003503461A (ja)

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