JP2003256407A - 多変量解析システムおよび発現プロファイル解析方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 特に網羅的な発現プロファイル解析に代表さ
れる多変量解析において、偏り誤差の影響と、変量が０
近傍となるデータの影響とを有効に軽減し、確実な解析
ができる多変量解析システム、およびコンピュータにて
実現可能な発現プロファイル解析方法とを提供する。 【解決手段】 画像読取部１１から入力された第１デー
タおよび第２データからなる解析用変量を、変量補正部
３１にて分類基準値に基づいて分類する。補正変量算出
部３２では、分類された解析用変量を用いて、第１デー
タおよび第２データの対数比と補正項との差を補正変量
として算出し、変量解析部２３で解析する。さらに、上
記補正変量から相関係数を算出して、実験系の間の相関
関係を解析に利用しても良い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、遺伝子の発現を解
析する用途、特に網羅的な解析に好適に用いられる多変
量解析システムと、該多変量解析システムで実施可能な
解析方法であって、遺伝子の発現を解析する用途で用い
る場合に好適な発現プロファイル解析方法と、該発現プ
ロファイル解析方法をコンピュータに実行させるコンピ
ュータプログラムと、該コンピュータプログラムを記録
したコンピュータ読み取り可能な記録媒体とに関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】近年、世界的なゲノムプロジェクトの進
展により、多数のモデル生物の全ゲノム配列がすでに決
定されており、また、ヒトゲノム・プロジェクトによる
ヒトゲノム配列の解読のように、全ゲノム配列が決定さ
れつつあるものも多い。このように分子生物学の研究
は、ポストゲノム（ポストシークエンス）の時代に移行
しつつある。

【０００３】ポストゲノム時代におけるゲノム機能の解
析では、その研究手法も変化し始めている。具体的に
は、ゲノム機能解析の主流は、以前のような、特定の生
命現象に関与する個々の遺伝子をクローニングして解析
するようなピンポイント的手法から、遺伝子の機能をゲ
ノムスケールで解析する体系的・網羅的手法へと、明ら
かに移行している。

【０００４】上記網羅的手法の具体的な例として、遺伝
子の発現頻度を解析する遺伝子解析ステップと、バイオ
インフォマティクスによって候補遺伝子を絞り込む遺伝
子絞込みステップと、該候補遺伝子のタンパク質を発現
させてその機能を解析するタンパク質解析ステップとを
含むプロトコルが挙げられる。

【０００５】上記プロトコルのうち、遺伝子解析ステッ
プでは、マイクロアレイ、マクロアレイ、ディファレン
シャルディスプレイ等を用いた網羅的発現プロファイル
解析が実施される。この解析では、遺伝子の発現実験
は、特定条件下で実施されるとともに、その対照実験も
実施される。すなわち遺伝子の発現は、異なる条件下で
実施され、かつ比較可能な第１および第２実験がセット
となった、１セットの実験対で解析される。

【０００６】上記１セットの実験対に含まれる各実験に
おける遺伝子の発現は、蛍光色素により発色で確認され
るが、この発色は、画像解析等による信号として数値化
することができるので、上記遺伝子の発現量は、信号強
度として測定することができる。

【０００７】ここで、特定の遺伝子に対して上記１セッ
トの実験対を実施した場合に、上記第１実験における特
定遺伝子の発現量（第１データ）が信号強度ｆ^Cで、第
２実験における遺伝子の発現量（第２データ）が信号強
度ｆ^Bで測定されたとすれば、特定遺伝子の発現量は、
第１データおよび第２データを対数比（信号強度の相対
値の対数）log(ｆ^C／ｆ^B)に補正することで評価され
る。この対数比は、特定遺伝子の補正相対値であり、こ
の補正相対値を推定量として用いることで、特定遺伝子
の発現量を推定することが可能になる。なお、上記補正
相対値（対数比）を、以下、相対発現量Ｆと称する。

【０００８】この点についてより具体的に説明すると、
上記網羅的発現プロファイル解析では、多数の遺伝子
（数千レベル）に対して上記実験対を同時に実施できる
ので、一度に数千レベルのデータ（上記２つの信号強度
ｆ^C・ｆ^B）が得られる。しかも、１セットの実験対を複
数セット実施（例えば、Ｍ回実施）すれば、数千レベル
を１０³レベルとして、Ｍ×１０³のデータが得られるこ
とになる。

【０００９】それゆえ、網羅的発現プロファイル解析に
おいては、ｉ番目の遺伝子に注目すれば、Ｍセットの実
験対が実施されたとして、任意のｋセット目（ｋ＝1，
２，・・・，Ｍ）の実験対により得られた相対発現量Ｆ_iを
Ｆ_ik＝log(ｆ^C _ik／ｆ^B _ik)とすると、ｉ番目の遺伝子に
おける相対発現量の標本は、次式（１）に示すベクトル
で表すことができる。

【００１０】 ｘ_i＝（Ｆ_i1，Ｆ_i2，・・・，Ｆ_ik，・・・，Ｆ_iM） ・・・（１） そして、解析対象のゲノム（またはその一部）に、Ｎ個
（Ｎは１を超える整数で、通常１０³レベル）の遺伝子
が含まれているとすれば、上記ベクトルｘ_iはＮ個得ら
れることになる（ｉ＝１，２，・・・，Ｎ）。

【００１１】このように、個々の遺伝子について、ベク
トルｘ_iで表される標本を得て、これを解析すれば、網
羅的に発現プロファイルのデータを得ることが可能とな
る。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】ところが、実際には、
上記網羅的発現プロファイル解析では、次に示す２つの
大きな問題点が生じ、発現プロファイルのデータの信頼
性を高めるには未だ不十分となっている。

【００１３】〔問題点１：偏り誤差の影響〕網羅的発現
プロファイル解析で標本を得る目的は、それを用いて母
集団（ゲノムに含まれる遺伝子）の母数（遺伝子の発現
量）の推定値を得ることにある。得られた推定値は母数
の推定に用いられる統計量すなわち推定量となる。ここ
で、推定量に対しては不偏であることが要求される。不
偏であるとは、推定量の標本分布の平均が推定すべき母
数に等しいということである。

【００１４】したがって、例えば、ｉ番目の遺伝子に注
目した場合、推定量の標本分布は上記ベクトルｘ_iであ
り、母数はｉ番目の遺伝子の発現量μ_iである。それゆ
え、上記ベクトルｘ_iの成分である相対発現量Ｆ_iの平均
値Ｅ[Ｆ_i]は、ｉ番目の遺伝子の発現量μ_iに等しくなる
（Ｅ[Ｆ_i]＝μ_i）はずである。

【００１５】しかしながら、実際には、第１データであ
る信号強度ｆ^Cにも、第２データである信号強度ｆ^Bにも
誤差が生じることは避けられないため、各セットで得ら
れた相対発現量Ｆ_iにも誤差が生じる。それゆえ、相対
発現量Ｆ_iの平均値Ｅ[Ｆ_i]≠μ_iとなり、ベクトルｘ_iは
偏りを有することになる。

【００１６】このように、相対発現量Ｆを得るための２
つの信号強度ｆ^C・ｆ^Bには、偏り誤差が直接含まれるこ
とになるため、正確な遺伝子の発現量μを解析するため
には、この偏り誤差の影響を排除しなければならない。

【００１７】従来では、上記偏り誤差の影響を排除する
ために、特定の標準サンプル(Ｒ)を設定する手法が採用
されている。具体的には、上記標準サンプル(Ｒ)を設定
し、その信号強度(ｆ^C(R) _ik，ｆ^B(R) _ik)が同一であると
仮定する。そして、実験対で実際に得られた２つの信号
強度(ｆ^C _ik，ｆ^B _ik)一方を補正する。しかしながら、こ
の手法では、標準サンプル(Ｒ)の設定によって信号強度
の補正も異なるため、安定性に乏しいだけでなく、補正
も煩雑化する。

【００１８】〔問題点２：相対発現量Ｆが０近傍のデー
タの影響〕上記問題点１における偏り誤差の影響を排除
したと仮定した場合、ｋセット目の実験対が同一の条件
であるとすれば、全ての遺伝子の相対発現量Ｆは理想的
には０となる。

【００１９】つまり、ｋセット目の実験対において、第
１実験の条件と第２実験の条件とが同一であれば、双方
の遺伝子の発現量には差が生じない。そのため、ｉ番目
の遺伝子における発現量の相違が、第１実験と第２実験
との間で小さければ、Ｆ_ik＝log(ｆ^C _ik／ｆ^B _ik)が０近
傍となる。

【００２０】ここで、網羅的な発現プロファイル実験で
は、相対発現量Ｆが０付近にある遺伝子が多数出現す
る。これは、第１実験と第２実験とにおけるｉ番目の遺
伝子における相違がないことを意味する。なお、相対発
現量Ｆが０近傍となるデータを、以下、非変化発現デー
タと称する。

【００２１】網羅的発現プロファイル解析では、複数
（Ｎ個）の遺伝子の発現量が得られるとともに、これら
複数の遺伝子の発現について相関関係を多変量解析する
ことになる。ところが、多変量解析とは、複数の変量の
相関関係を解析するものであるため、上記複数の変量
（発現量のデータ）に上記非変化発現データが含まれて
いれば、解析結果に大きな影響を及ぼすことになる。そ
の結果、得られる解析結果の信頼性は低下してしまう。

【００２２】例えば、マイクロアレイを用いた発現プロ
ファイル解析では、マイクロアレイを一つのみ用いて行
う実験よりも、多数のマイクロアレイを用いて、得られ
た結果を比較することにより、発現が変化している遺伝
子の意味付けをする実験の方が重要となっている。とこ
ろが、上記多数の実験を比較する場合には、上記問題点
１・２が生じるため、ランダムノイズを含む可能性が高
いデータを除去することによって、信頼性の高い多変量
解析を実施する体系だった技術は知られていない。

【００２３】本発明は、上記問題点に鑑みてなされたも
のであって、その目的は、遺伝子の発現プロファイル解
析、特に網羅的な発現プロファイル解析に代表される多
変量解析において、偏り誤差の影響と、変量が０近傍と
なるデータの影響とを有効に軽減し、確実な解析ができ
る多変量解析システムと、このシステムに利用される発
現プロファイル解析方法と、この解析方法をコンピュー
タにて実現するためのプログラムまたはプログラムを記
録した記録媒体とを提供することにある。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明の請求項１にかか
る多変量解析システムは、上記の課題を解決するため
に、母集団を構成する複数の要素のそれぞれから、実験
により、第１データとその対照である第２データとの組
み合わせからなる解析用変量を得た上で、これら各デー
タの比を用いて、多変量解析を実施する多変量解析シス
テムにおいて、上記解析用変量の変化範囲のうち、信頼
性の低い範囲から高い範囲に移行する閾値を分類基準値
として用い、上記要素毎に複数得られた上記解析用変量
を上記分類基準値に基づいて分類する変量分類手段と、
該変量分類手段で分類された上記解析用変量のうち、信
頼性の高い範囲に分類された高信頼性変量のみを用い
て、該高信頼性変量を構成する第１データおよび第２デ
ータの対数比を算出するとともに、全ての高信頼性変量
の対数比に対する補正項を算出し、さらに、上記対数比
と補正項との差を補正変量として算出する補正変量算出
手段とを備えていることを特徴としている。

【００２５】上記構成によれば、変量分類手段および補
正変量算出手段により、母集団を構成する全体の要素の
解析結果についての平均値によって解析結果を補正する
ことができる。その結果、特定の遺伝子に注目すること
なくデータから偏り誤差を取り除くことができ、網羅的
発現プロファイル解析の結果の精度を向上させることが
できる。

【００２６】本発明の請求項２にかかる多変量解析シス
テムにおいては、上記請求項１に記載の構成に加えて、
上記変量分類手段による分類の前段で、分類前の全ての
解析用変量に共通するバックグラウンド数値を除去する
バックグラウンド補正手段を備えていることを特徴とし
ている。

【００２７】上記構成によれば、バックグラウンド補正
によって、読み取った発現量のデータに共通する上記バ
ックグラウンド数値を除去するため、解析の精度をより
向上させることができる。

【００２８】本発明の請求項３にかかる多変量解析シス
テムにおいては、上記請求項１または２に記載の構成に
加えて、上記補正項として、全ての高信頼性変量の対数
比における相加平均値、相乗平均値、または中央値が用
いられることを特徴としている。

【００２９】上記構成によれば、上記何れかの値を用い
ることで、より一層確実な補正を実施して、信頼性の高
い補正変量を得ることができる。

【００３０】本発明の請求項４にかかる多変量解析シス
テムは、母集団を構成する複数の要素のそれぞれから、
実験により、第１データとその対照である第２データと
の組み合わせからなる解析用変量を得た上で、これら各
データの比を用いて、多変量解析を実施する多変量解析
システムにおいて、上記解析用変量から、上記第１デー
タおよび第２データの対数比を含む補正変量を算出する
変量補正手段と、１回の実験により、複数の要素のそれ
ぞれから同時期に上記解析用変量が得られ、かつ、同一
の実験により得られた解析用変量より算出される補正変
量が、同一の実験系に所属する補正変量として分類でき
る場合に、同一の要素より得られかつ異なる実験系に所
属する２つの補正変量を、相関変量として抽出する相関
変量抽出手段と、上記相関変量を用いて、２つの実験系
の間における相関係数を算出する相関係数算出手段とを
備えていることを特徴としている。

【００３１】上記構成によれば、２つの実験系の相関関
係を、上記相関変量から相関係数として算出できるの
で、対数比が０近傍となるデータの影響を排除した多変
量解析を実施することができる。その結果、得られる解
析結果の信頼性をより一層向上させることができる。

【００３２】なお、上記請求項４にかかる構成は、請求
項１にかかる構成と組み合わせて用いることで、得られ
る解析結果の信頼性を非常に向上させることができる。

【００３３】本発明の請求項５にかかる多変量解析シス
テムは、上記請求項４に記載の構成に加えて、さらに、
実験誤差に基づいて実験系毎に選抜基準値を設定し、上
記相関変量から、該選抜基準値に基づく選抜規定を満た
す相関変量を実験系毎に選抜する相関変量選抜手段を備
えており、上記相関係数算出手段は、上記変量選抜手段
により選抜された相関変量を用いて、２つの実験系の間
における相関係数を算出することを特徴としている。

【００３４】上記構成によれば、変量選抜手段により選
抜された相関変量を用いて、相関係数を算出してこれを
多変量解析に用いる。そのため、相対発現量が０近傍と
なる非変化発現データの影響を排除した多変量解析を実
施することができる。その結果、得られる解析結果の信
頼性をさらに一層向上させることができる。

【００３５】本発明の請求項６にかかる多変量解析シス
テムは、上記請求項５に記載の構成に加えて、上記選抜
基準値が１以上の絶対値である場合に、上記選抜規定
は、２つの実験系に所属する相関変量が、正の選抜基準
値を超える範囲か、または負の選抜基準値未満の範囲に
存在する規定として設定されていることを特徴としてい
る。

【００３６】上記構成によれば、選抜規定が上記のよう
に設定されることで、相関変量をより適切に選抜するこ
とができる。その結果、相関係数の算出精度を向上する
ことができる。

【００３７】本発明の請求項７にかかる多変量解析シス
テムは、上記請求項４に記載の構成に加えて、さらに、
実験誤差に基づいて実験系毎に因子基準値を設定し、該
因子基準値に基づく因子規定を用いて、２つの実験系の
間における相関因子を要素毎に設定する相関因子設定手
段を備えており、上記相関係数算出手段は、上記相関変
量と上記相関因子とを用いて、該相関因子により重みの
ついた、２つの実験系の間における相関係数を算出する
ことを特徴としている。

【００３８】上記構成によれば、相関因子設定手段で相
関因子を得た上で、相関係数算出手段により、重みのつ
いた相関係数を算出して多変量解析に用いる。そのた
め、相対発現量が０近傍となる非変化発現データの影響
を排除した多変量解析を実施することができる。その結
果、得られる解析結果の信頼性をさらに一層向上させる
ことができる。

【００３９】本発明の請求項８にかかる多変量解析シス
テムは、上記請求項５に記載の構成に加えて、上記因子
規定は、２つの実験系に所属する相関変量が、因子基準
値を超える範囲か、または因子基準値の逆数未満の範囲
に存在する規定として設定されていることを特徴として
いる。

【００４０】上記構成によれば、因子規定が上記のよう
に設定されることで、相関因子をより適切に選抜するこ
とができる。その結果、重みつき相関係数の算出精度を
向上することができる。

【００４１】本発明の請求項９にかかる多変量解析シス
テムは、上記請求項１ないし８の何れか１項に記載の構
成に加えて、さらに、上記母集団を構成する複数の要素
から得られる解析用変量を入力する入力手段を備えてい
ることを特徴としている。

【００４２】上記構成によれば、上記入力手段を備えて
いることで、本発明にかかる多変量解析システムに解析
用変量を適切かつ容易に入力することができる。

【００４３】本発明の請求項１０にかかる多変量解析シ
ステムは、上記請求項１ないし９の何れか１項に記載の
構成に加えて、上記母集団が特定の生物のゲノムに含ま
れる全ての遺伝子またはその一部であり、該母集団を構
成する要素が個々の遺伝子であるとともに、各要素から
実験により得られる解析用変量が、個々の遺伝子の発現
量であることを特徴としている。

【００４４】また、本発明の請求項１１にかかる多変量
解析システムは、上記請求項１０に記載の構成に加え
て、さらに、上記実験として、発現プロファイル実験が
用いられることを特徴としている。

【００４５】上記構成によれば、偏り誤差や対数比が０
近傍となるデータの影響が大きい遺伝子の発現量の解
析、特に、発現プロファイル解析に、本発明を適用する
ことになるので、遺伝子の発現プロファイル解析をより
適切に実施することが可能となる。

【００４６】本発明の請求項１２にかかる多変量解析シ
ステムは、上記請求項１１に記載の構成に加えて、上記
発現プロファイル実験では、マイクロアレイ、マクロア
レイ、およびディファレンシャルディスプレイの少なく
とも何れかが用いられることを特徴としている。

【００４７】また、本発明の請求項１３にかかる多変量
解析システムは、上記請求項１０ないし１２に記載の構
成に加えて、上記解析用変量として得られる第１データ
および第２データが、遺伝子の発現量に比例して変化す
る信号強度として検出されるとともに、上記入力手段
は、該信号強度を入力可能することを特徴としている。

【００４８】上記構成によれば、マイクロアレイ、マク
ロアレイ、およびディファレンシャルディスプレイの少
なくとも何れかを用いた発現プロファイル解析では、蛍
光やアイソトープ等で遺伝子の発現量を定量化するが、
このような定量化では、偏り誤差や対数比が０近傍とな
るデータの影響が大きくなる。そこで、本発明を適用す
ることで、遺伝子の発現プロファイル解析をより適切に
実施することが可能となる。

【００４９】本発明の請求項１４にかかる多変量変換シ
ステムは、上記請求項１３に記載の構成に加えて、上記
分類基準値として、上記信号強度の検出限界が用いられ
るとともに、信号強度の検出限界を超える範囲が、信頼
性の高い範囲として用いられることを特徴としている。

【００５０】上記構成によれば、信号強度の検出限界以
下のデータは誤差である可能性が高く、信頼性に欠ける
ので、上記分類基準値として信号強度の検出限界を用い
ることで、信頼性の高い範囲を的確に規定することがで
きる。

【００５１】本発明の請求項１５にかかる多変量解析シ
ステムは、上記請求項１ないし１４の何れか１項に記載
の構成に加えて、上記各手段の少なくとも２つ以上を一
つの装置として一体化してなることを特徴としている。

【００５２】上記構成によれば、多変量解析システムを
構成する各手段のうちの少なくとも一つ、好ましくは、
解析用変量の処理に関わる手段を一体化しておくこと
で、システム構成を簡素化することができる。それゆ
え、例えば設置場所を小さくして使用時の省スペース化
を図ることが可能となるとともに、本発明にかかる多変
量解析システムの操作の煩雑化を回避することも可能と
なる。

【００５３】本発明の請求項１６にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記の課題を解決するために、特定の
生物のゲノムに含まれる全ての遺伝子またはその一部か
ら、発現プロファイル実験によって各遺伝子の発現量を
解析用変量として検出し、コンピュータを用いて多変量
解析する発現プロファイル解析方法において、上記発現
プロファイル実験として、特定条件下で実施される第１
実験とその対照となる第２実験とが実施され、各実験か
ら、上記各遺伝子の発現量が信号強度として検出される
場合に、第１実験で得られた第１データと、第２実験で
得られた第２データとを組み合わせて解析用変量として
生成する変量生成ステップと、上記信号強度の検出限界
を分類基準値として用い、該分類基準値に基づいて、生
成された複数の上記解析用変量を分類する変量分類ステ
ップと、分類された上記解析用変量のうち、信号強度の
検出限界を超えるもののみを高信頼性変量として用い、
該高信頼性変量を構成する第１データおよび第２データ
の対数比を算出する対数比算出ステップと、全ての高信
頼性変量の対数比に対する補正項を算出する補正項算出
ステップと、上記対数比と補正項との差を補正変量とし
て算出する補正変量算出ステップとを含むことを特徴と
している。

【００５４】上記方法によれば、変量分類ステップおよ
び補正変量算出ステップにより、母集団を構成する全体
の要素の解析結果についての平均値によって解析結果を
補正することができる。その結果、特定の遺伝子に注目
することなくデータから偏り誤差を取り除くことがで
き、網羅的発現プロファイル解析の結果の精度を向上さ
せることができる。

【００５５】本発明の請求項１７にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１６に記載の方法におい
て、さらに、上記変量分類ステップの前段で、分類前の
全ての解析用変量に共通するバックグラウンド数値を除
去するバックグラウンド補正ステップを含むことを特徴
としている。

【００５６】上記方法によれば、バックグラウンド補正
ステップによって、読み取った発現量のデータに共通す
る上記バックグラウンド数値を除去するため、解析の精
度をより向上させることができる。

【００５７】本発明の請求項１８にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１６または１７に記載の方
法において、上記補正項算出ステップでは、補正項とし
て、全ての高信頼性変量の対数比における相加平均値、
相乗平均値、または中央値を算出することを特徴として
いる。

【００５８】上記方法によれば、補正項算出ステップ
で、上記何れかの値を用いれば、より一層確実な補正を
実施して、信頼性の高い補正変量を得ることができる。

【００５９】本発明の請求項１９にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１６、１７または１８に記
載の方法に加えて、上記発現プロファイル実験を複数回
実施することで、同一の遺伝子から解析用変量が複数得
られ、かつ、同一の実験により得られた解析用変量から
算出される補正変量が同一の実験系に所属する補正変量
として分類できる場合に、同一の遺伝子より得られかつ
異なる実験系に所属する２つの補正変量を、相関変量と
して抽出する相関変量抽出ステップと、上記相関変量を
用いて、２つの実験系の間における相関係数を算出する
相関係数算出ステップとを含むことを特徴としている。

【００６０】上記方法によれば、２つの実験系の相関関
係を、上記相関変量から相関係数として算出できるの
で、相対発現量が０近傍となる非変化発現データの影響
を排除した多変量解析を実施することができる。その結
果、得られる解析結果の信頼性をより一層向上させるこ
とができる。

【００６１】本発明の請求項２０にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１９に記載の方法に加え
て、さらに、発現プロファイル実験に伴う実験誤差に基
づいて実験系毎に選抜基準値を設定し、上記相関変量か
ら、該選抜基準値に基づく選抜規定を満たす相関変量を
実験系毎に選抜する相関変量選抜ステップを含むととも
に、上記相関係数算出ステップでは、選抜された上記相
関変量を用いて、２つの実験系の間における相関係数を
算出することを特徴としている。

【００６２】上記方法によれば、変量選抜ステップで適
切な相関変量を選抜し、相関係数算出ステップで相関係
数を算出してこれを多変量解析に用いる。そのため、相
対発現量が０近傍となる非変化発現データの影響を排除
した多変量解析を実施することができる。その結果、得
られる解析結果の信頼性をさらに一層向上させることが
できる。

【００６３】本発明の請求項２１にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１９または２０に記載の方
法において、上記選抜基準値が１以上の絶対値である場
合に、上記選抜規定は、２つの実験系に所属する相関変
量が、正の選抜基準値を超える範囲か、または負の選抜
基準値未満の範囲に存在する規定として設定されている
ことを特徴としている。

【００６４】上記方法によれば、相関変量選抜ステップ
で、選抜規定が上記のように設定されることで、相関変
量をより適切に選抜することができる。その結果、相関
係数の算出精度を向上することができる。

【００６５】本発明の請求項２２にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１９に記載の構成に加え
て、さらに、発現プロファイル実験に伴う実験誤差に基
づいて実験系毎に因子基準値を設定し、該因子基準値に
基づく因子規定を用いて、２つの実験系の間における相
関因子を要素毎に設定する相関因子設定ステップを含む
とともに、上記相関係数算出ステップでは、相関変量と
上記相関因子とを用いて、該相関因子により重みのつい
た、２つの実験系の間における相関係数を算出すること
を特徴としている。

【００６６】上記方法によれば、相関因子設定ステップ
で相関因子を得た上で、相関係数算出ステップで、重み
のついた相関係数を算出して多変量解析に用いる。その
ため、相対発現量が０近傍となる非変化発現データの影
響を排除した多変量解析を実施することができる。その
結果、得られる解析結果の信頼性をさらに一層向上させ
ることができる。

【００６７】本発明の請求項２３にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項２２に記載の方法におい
て、上記因子規定は、２つの実験系に所属する相関変量
が、因子基準値を超える範囲か、または因子基準値の逆
数未満の範囲に存在する規定として設定されていること
を特徴としている。

【００６８】上記方法によれば、相関因子設定ステップ
で、因子規定が上記のように設定されることで、相関因
子をより適切に選抜することができる。その結果、重み
つき相関係数の算出精度を向上することができる。

【００６９】本発明の請求項２４にかかる発現プロファ
イル解析方法は、上記請求項１６ないし２３の何れか１
項に記載の方法において、さらに、上記遺伝子の発現量
を、信号強度として検出した上で解析用変量として入力
する解析用変量入力ステップを含むことを特徴としてい
る。

【００７０】上記方法によれば、上記解析用変量入力ス
テップを備えていることで、本発明にかかる発現プロフ
ァイル解析方法で解析対象となる解析用変量を、適切か
つ容易に得ることができる。

【００７１】本発明の請求項２５にかかるコンピュータ
プログラムは、上記請求項１６ないし２４の何れか１項
に記載の発現プロファイル解析方法をコンピュータに実
行させるものである。

【００７２】また、本発明の請求項２６にかかる記録媒
体は、上記請求項１６ないし２４の何れか１項に記載の
発現プロファイル解析方法を行うプログラムをコンピュ
ータに実行させるコンピュータプログラムを記録した機
械読み取り可能な記録媒体である。

【００７３】上記構成によれば、プログラムにより本発
明にかかる解析方法をコンピュータで実行させることに
なるため、コンピュータそのものを本発明にかかる多変
量解析システム（発現プロファイル解析システム）とす
ることができる。その結果、本発明の汎用性を高めるこ
とができるとともに、本発明を、通信ネットワーク上で
利用することも容易となる。

【００７４】

【発明の実施の形態】〔実施の形態１〕本発明における
第１の実施の形態について図１ないし図３に基づいて説
明すれば以下の通りである。なお、本発明はこれに限定
されるものではない。

【００７５】本発明にかかる多変量解析システムは、多
変量で記述された情報から該情報を得るに伴う誤差の影
響を低減することが可能なシステムであり、より具体的
には、コンピュータを用いて、発現プロファイル実験、
特に網羅的発現プロファイル実験により得られる多変量
としての遺伝子の発現量から実験誤差の影響を軽減し、
因子を探索する目的に、好適に用いることができるシス
テムである。

【００７６】したがって、本発明には、上記探索手順を
コンピュータで実施する場合の発現プロファイル解析方
法も含まれ、さらには、この探索手順をコンピュータに
実行させるコンピュータプログラム、あるいはこのコン
ピュータプログラムを記録したコンピュータ読み取り可
能な記録媒体も含まれる。

【００７７】本発明における多変量解析システムとして
は、母集団を構成する複数の要素のそれぞれから、解析
対象となる変量（以下、解析用変量とする）を得て解析
するが、この解析用変量は、第１データとその対照であ
る第２データとの組み合わせからなっており、実際の解
析には、これら各データの比が用いられる。それゆえ、
本発明にかかる多変量解析システムとしては、少なくと
も上述した多変量解析を実施するものであれば特に限定
されるものではないが、具体的には、例えば、図１に示
すように、マイクロアレイ５１から網羅的発現プロファ
イル実験の結果を得て、遺伝子の発現量を解析するマイ
クロアレイ解析システム１０ａ（以下、単に解析システ
ムと略す）が挙げられる。

【００７８】マイクロアレイ５１は、多数の異なったプ
ローブＤＮＡ（以下、プローブと略す）をガラスなどの
固相面に高密度に配置したものである。通常、顕微鏡で
用いられるスライドガラス程度の大きさの支持体に、Ｄ
ＮＡを高密度に固定したものであって、ＤＮＡチップと
も呼ばれる。このマイクロアレイ５１を用いれば、数千
以上のＤＮＡ分子に対する反応を同時に実施し、かつ結
果の検出も同時に行うことができる。それゆえ、多数の
遺伝子の発現プロファイルを観察することが可能にな
る。

【００７９】上記マイクロアレイ５１を用いたアッセイ
の概要について説明すると、まず、マイクロアレイ５１
に、蛍光色素で標的したターゲットＤＮＡ（以下、ター
ゲットと略す）をハイブリダイズさせる。このとき、マ
イクロアレイ５１上で、プローブと相補的な配列を含む
ターゲットの分子は、上記プローブの分子と相補的に結
合（ハイブリダイズ）するが、それ以外のターゲットの
分子は結合しない。そこで、結合していないターゲット
の分子を洗浄して除去することで、結合したターゲット
の分子のみをマイクロアレイ５１上に残存させる。この
ターゲットの分子は蛍光色素で標識されているため、タ
ーゲットの蛍光を、信号強度として測定し、ハイブリダ
イズしているプローブを同定する。

【００８０】蛍光標識された上記ターゲットは、一般的
には、比較したい２つの状態（第１の状態および第２の
状態とする）の細胞からｍＲＮＡを抽出し、蛍光表示さ
れたヌクレオチドの存在下で逆転写反応を実施すること
で作製される。このとき、上記２つの状態毎に、異なる
検出波長を有する２種類の蛍光色素を用いる。したがっ
て、ターゲット中には、発現量の多い遺伝子のｃＤＮＡ
が多く含まれていることになるので、上記蛍光の信号強
度は、各状態における遺伝子の発現量に応じたものとな
る。それゆえ、上記信号強度を測定すれば、特定の遺伝
子の発現量を検出することが可能になる。

【００８１】しかも、マイクロアレイ５１には、大量の
プローブを配列できるため、数回のハイブリダイズの実
施で発現量のデータを大量に得ることができる。各発現
量のデータは何れも連続変量であり、しかも、遺伝子相
互の関係により、発現量は変化する可能性があるため、
このような多数のデータを多変量解析することは重要と
なる。

【００８２】したがって、網羅的発現プロファイル解析
においては、上記母集団が特定の生物のゲノムに含まれ
る全ての遺伝子またはその一部となり、該母集団を構成
する要素が個々の遺伝子となる。そして、各要素、すな
わち各遺伝子から得られる解析用変量は遺伝子の発現量
となり、これは蛍光の信号強度のデータとなるが、より
具体的には、第１の状態における遺伝子の発現量が、第
１データとして、第２の状態における遺伝子の発現量が
第２データとして得られ、これら第１・第２データの組
み合わせが解析用変量として利用されることになる。

【００８３】具体的には、本実施の形態では、母集団を
構成する多数の遺伝子（数千レベル、１０³レベルとす
る）に対して実験を複数回（例えば、Ｍ回実施）実施す
ることで、Ｍ×１０³のデータが得られる。それゆえ、
上記解析用変量から得られる相対発現量Ｆ_ikを用いれ
ば、ｉ番目の遺伝子における相対発現量の標本は、次式
（１）に示すベクトルで表すことができる。

【００８４】 ｘ_i＝（Ｆ_i1，Ｆ_i2，・・・，Ｆ_ik，・・・，Ｆ_iM） ・・・（１） 本発明では、上記式（１）に示す標本を多変量解析する
ために、例えば、図１に示すような解析システム１０ａ
を用いる。

【００８５】上記解析システム１０ａは、画像読取部１
１、入力部１２、表示部１３、画像形成部１４、記憶部
１５、制御部２１、バックグラウンド補正部２２、変量
解析部２３、変量分類部３１、および補正変量算出部３
２を備えている。

【００８６】上記画像読取部１１は、マイクロアレイ５
１から、プローブにハイブリダイズしたターゲットの蛍
光を、信号強度という画像データとして読み取ること
で、遺伝子の発現量を検出する。つまり、上記画像読取
部１１は、解析用変量としてマイクロアレイ５１から得
られる第１データおよび第２データを、遺伝子の発現量
に比例して変化する信号強度として検出して多変量解析
システムに入力する入力手段である。

【００８７】上記画像読取部１１としては、具体的に
は、例えば、蛍光スキャナー等が好適に用いられるが、
特にこれに限定されるものではなく、ターゲットを標識
している色素の種類に応じて、適切な構成の画像読取部
１１を選択すればよい。

【００８８】上記入力部１２は、上記解析システム１０
ａの動作に関わる情報を入力可能とする。具体的には、
キーボードやタブレット等、従来公知の入力手段を好適
に用いることができる。また、マイクロアレイ５１から
の得られる遺伝子の発現量は、必ずしも上記画像読取部
１１から読み取られるものではなく、例えば、別の読取
手段等で読み取られた後に具体的な数値データに変換さ
れたとすれば、上記入力部１２から上記解析システム１
０ａに入力することもできる。

【００８９】つまり、本発明では、母集団を形成する要
素である遺伝子から、網羅的発現プロファイル実験によ
り解析用変量としての発現量のデータが得られればよ
く、解析システム１０ａへの入力の動作としては、画像
読取部１１による信号強度の直接読み取りに限定される
ものではない。それゆえ、本発明においては、入力手段
として、上記画像読取部１１および入力部１２の少なく
とも一方を備えていることが好ましいが、入力手段とし
ては、上記画像読取部１１や入力部１２に限定されるも
のではなく、その他の入力手段を備えていても良い。

【００９０】上記表示部１３は、マイクロアレイ５１か
らの信号強度の読み取りや、読み取った信号強度の解析
等を含む、上記解析システム１０ａの動作に関わる情報
や解析結果等の各種情報を表示する。具体的には、公知
のＣＲＴディスプレイや、液晶ディスプレイ等といった
各種表示装置が好適に用いられるが特に限定されるもの
ではない。

【００９１】上記画像形成部１４は、上記表示部１３で
表示可能な各種情報をＰＰＣ用紙等の記録材に記録（印
刷・画像形成）する。具体的には、公知のインクジェッ
トプリンタやレーザープリンタ等の画像形成装置が好適
に用いられるが特に限定されるものではない。

【００９２】なお、上記表示部１３と画像形成部１４と
は、まとめて出力手段と表現することもできる。すなわ
ち、表示部１３は、各種情報をソフトコピーで出力する
手段であり、画像形成部１４は、各種情報をハードコピ
ーで出力する手段である。したがって、本発明で用いら
れる出力手段としては、上記表示部１２や画像形成部１
３に限定されるものではなく、その他の出力手段を備え
ていても良い。

【００９３】上記記憶部１５は、上記解析システム１０
ａで利用される各種情報（制御情報、解析結果、その他
情報等）を記憶する。具体的には、例えば、ＲＡＭやＲ
ＯＭ等の半導体メモリ、フロッピー（登録商標）ディス
クやハードディスク等の磁気ディスクやＣＤ−ＲＯＭ／
ＭＯ／ＭＤ／ＤＶＤ等の光ディスクのディスク系、ＩＣ
カード（メモリカードを含む）／光カード等のカード系
等、従来公知の各種記憶手段を好適に用いることができ
る。

【００９４】上記制御部２１は、本実施の形態における
上記解析システム１０ａの動作を制御する。具体的に
は、図１の点線の矢印で示すように、画像読取部１１、
入力部１２、表示部１３、画像形成部１４、記憶部１
５、バックグラウンド補正部２２、変量解析部２３、変
量分類部３１、および補正変量算出部３２の各手段に対
して、上記制御部２１から制御情報が出力される。この
制御情報に基づいて上記各手段が連携して動作すること
で、上記解析システム１０ａ全体が動作する。また、制
御部２１に対しては、入力部１２から解析システム１０
ａを動作させるための指示情報も入力可能となっている
ので、図１では、制御情報のやりとりを示す点線の矢印
は双方向となっている。

【００９５】上記バックグラウンド補正部２２は、画像
読取部１１から入力された解析用変量に共通するバック
グラウンド数値を除去する補正（バックグラウンド補
正）を実施する。このバックグラウンド補正は、後述す
る解析用変量の分類前に実施すると、より正確な分類が
可能になるため好ましい。

【００９６】上記変量解析部２３は、画像読取部１１
（あるいは入力部１２）から入力された解析用変量、す
なわち遺伝子の発現量のデータを解析し、その解析結果
を、制御部２１の制御に基づいて表示部１３および画像
形成部１４の少なくとも一方に出力する。具体的には、
クラスタリング等を行う公知のアレイ専用解析ソフトウ
エアを用いた構成を挙げることができる。また、変量解
析部２３では、発現プロファイル解析だけでなく、遺伝
情報まで解読されるようになっていてもよい。すなわ
ち、上記変量解析部２３では、遺伝子を用いたあらゆる
種類の解析処理が実施可能である。

【００９７】上記変量分類部３１は、上記解析用変量、
すなわち遺伝子の発現量における変化範囲のうち、信頼
性の低い範囲から高い範囲に移行する閾値を分類基準値
として用い、遺伝子毎に複数得られた遺伝子の発現量の
データを上記分類基準値に基づいて分類する。

【００９８】上記補正変量算出部３２は、上記変量分類
部３１で分類された上記解析用変量（遺伝子の発現量の
データ）のうち、信頼性の高い範囲に分類された高信頼
性変量のみを用いて、該高信頼性変量を構成する第１デ
ータおよび第２データの対数比を算出するとともに、全
ての高信頼性変量の対数比に対する補正項を算出し、さ
らに、上記対数比と補正項との差を補正変量として算出
する。

【００９９】したがって、本実施の形態における解析シ
ステム１０ａでは、図１の実線の矢印で示すように、画
像読取部１１から得られた解析用変量が、バックグラウ
ンド補正部２２に出力されてバックグラウンド補正がな
され、次に、変量分類部３１に出力されて分類され、次
に、補正変量算出部３２に出力されて補正変量が算出さ
れ、次に、変量解析部２３に出力されて解析され、最終
的に、表示部１３および／または画像解析部１４に出力
されることになる。

【０１００】なお、図１では、画像読取部１１からの解
析用変量の入力を明確に説明する便宜上、入力部１２か
らの解析用変量の入力については、実線で図示せず省略
している。

【０１０１】上記制御部２１、バックグラウンド補正部
２２、変量解析部２３、変量分類部３１、および補正変
量算出部３２の具体的な構成は特に限定されるものでは
なく、従来公知の演算手段が好適に用いられる。上記各
手段は、それぞれ独立した演算手段となっていてもよい
が、好ましくは、後述する実施の形態４で説明するよう
に、上記各手段の２つ以上が１つの演算手段として一体
化した解析装置となっている。具体的には、コンピュー
タの中央処理装置（ＣＰＵ）としてまとまっており、そ
の動作はコンピュータプログラムにしたがって実行され
る構成であれば非常に好ましい。

【０１０２】次に、本実施の形態における上記解析シス
テム１０ａの具体的な動作、すなわち本実施の形態にお
ける網羅的発現プロファイル解析方法について、図２の
フローチャートおよび図３の変量変遷チャートに基づい
て説明する。

【０１０３】まず、前段階として、網羅的発現プロファ
イル実験を実施する。具体的には、前述したように、特
定の生物のゲノムに含まれる全ての遺伝子またはその一
部をプローブとして用いたマイクロアレイ５１に対し
て、蛍光色素で標的したターゲットＤＮＡ（以下、ター
ゲットと略す）をハイブリダイズさせる。上記マイクロ
アレイ５１は、従来公知の手法で作製することができ、
その作製手法については特に限定されるものではない。

【０１０４】上記前段階としての網羅的発現プロファイ
ル実験は、１回のみ実施されてもよいが、通常は複数回
実施される。そこで、ステップ１１（以下、ステップを
適宜Ｓと略す）として、ターゲットの蛍光を、画像読取
部１１で信号強度として測定（検出）し、解析用変量と
なる遺伝子の発現量のデータを入力する（解析用変量入
力ステップ）。

【０１０５】上記Ｓ１１は、実施された全ての実験の結
果からデータを入力し終わるまで繰り返される。それゆ
え、Ｓ１２として、全ての発現量のデータが入力された
か否かを判定し、入力されていれば、Ｓ１３に進む一
方、入力されていなければ、Ｓ１１に戻る。

【０１０６】ここで、前述したように、蛍光標識された
上記ターゲットは、比較したい第１の状態および第２の
状態の細胞からそれぞれｍＲＮＡを抽出し、各状態別に
異なる蛍光色素を用いて表示されたヌクレオチドの存在
下で、逆転写反応を実施することで作製される。上記第
１の状態のターゲットと、第２の状態のターゲットは、
通常、混合されて同時にマイクロアレイ５１にハイブリ
ダイズされる。それゆえ、１回のハイブリダイズで、第
１実験（上記第１の状態の実験）および第２実験（上記
第２の状態の実験）の結果がセットとなった１セットの
実験対の結果が得られることになる。

【０１０７】したがって、本発明においては、上記解析
用変量は、第１実験で得られた第１データと、第２実験
で得られた第２データとを組み合わせたものとして生成
される。それゆえ、本発明にかかる解析方法には、解析
用変量を生成する変量生成ステップが含まれることが好
ましい。この変量生成ステップは、本実施の形態では、
Ｓ１１で、画像読取部１１による読み取りと同時に実施
されるが、別途、変量生成部を設けて、読み取った画像
データから解析用変量としての信号強度を生成するよう
にしてもよい。

【０１０８】次にＳ１３として、バックグラウンド補正
部２２により、バックグラウンド補正を実施する（バッ
クグラウンド補正ステップ）。具体的には、ハイブリダ
イズ後のマイクロアレイ５１から信号強度を読み取る際
に、本来なら蛍光が全く検出されないはずのハイブリダ
イズされていないプローブやプローブのない背景領域か
ら、バックグラウンドの蛍光が検出される場合がある。
そこで、バックグラウンド補正によって、読み取った発
現量のデータに共通する上記バックグラウンドの蛍光
（バックグラウンド数値）を除去する。

【０１０９】なお、上記バックグラウンド補正がなされ
た後に、ｉ番目の遺伝子に対して実施されたｋセット目
（ｋ＝１〜Ｍセット）の実験対で得られる結果のうち、
第１データとなる信号強度をｆ^C _ikと表現し、第２デー
タとなる信号強度をｆ^B _ikと表現する。

【０１１０】次に、Ｓ１４として、変量分類部３１によ
り、所定の分類基準値に基づいて、生成された複数の上
記解析用変量が分類される（変量分類ステップ）。上記
分類基準値としては、本実施の形態では、上記信号強度
の検出限界が用いられる。

【０１１１】具体的には、ハイブリダイズ後のマイクロ
アレイ５１から信号強度を読み取る場合、読み取り可能
な蛍光のレベルが存在する。上記信号強度の検出限界と
は、この読み取り可能な蛍光のレベルであり、読み取ら
れた信号強度が上記検出限界を超えておれば、解析上で
十分信頼できるデータとなるが、上記検出限界未満であ
れば、誤差の影響が非常に大きく信頼できるデータとは
見なせない。

【０１１２】そこで、上記解析用変量の変化範囲、すな
わち発現量に比例する蛍光レベルの変化範囲のうち、信
頼性の低い範囲から高い範囲に移行する閾値となる上記
検出限界を分類基準値として用い、蛍光の信号強度とし
て検出された上記解析用変量を分類する。これによっ
て、網羅的発現プロファイル解析の精度を向上させるこ
とができる。

【０１１３】なお、上記信号強度の検出限界の設定方法
としては特に限定されるものではなく、実験的に得られ
た結果を利用しても良いし、過去の実験で得られたデー
タから推定しても良い。また、分類の具体的な手法も特
に限定されるものではない。例えば、第１実験および第
２実験の信号強度の検出限界を、それぞれＳ^NCおよびＳ
^NBと推定したとすれば、ｉ番目の遺伝子の信号強度ｆ^C
_ikおよびｆ^B _ikを、上記Ｓ^NCおよびＳ^NBにより以下のク
ラスの何れかに分類する手法が挙げられる。

【０１１４】クラス１ ：ｆ^C _ik ＞Ｓ^NCかつｆ^B _ik＞Ｓ^NB クラス２Ａ：ｆ^C _ik ＜Ｓ^NCかつｆ^B _ik＞Ｓ^NB クラス２Ｂ：ｆ^C _ik ＞Ｓ^NCかつｆ^B _ik ＜Ｓ^NB クラス３ ：ｆ^C _ik ＜Ｓ^NCかつｆ^B _ik＜Ｓ^NB 上記各クラスのうち、補正変量算出部３２に出力される
のは、クラス１に分類された信号強度のみでよい。それ
ゆえ、Ｓ１４では、例えば、クラス１およびそれ以外の
クラス（クラス非１）に分類するだけでもよいが、後段
の変量解析部２３やその前段等で、クラス２Ａ・２Ｂ・
３の信号強度を用いることも可能であるので、上記のよ
うなクラス分けであってもよい。

【０１１５】次に、Ｓ１５として、補正変量算出部３２
により、変量分類部３１で分類された解析用変量のう
ち、信号強度の検出限界を超える解析用変量（高信頼性
変量とする）を構成する第１データおよび第２データの
対数比を算出する（対数比算出ステップ）。具体的に
は、上記第１データおよび第２データであるｉ番目の遺
伝子の信号強度ｆ^C _ikおよびｆ^B _ikを用いて、該ｉ番目の
遺伝子の相対発現量log(ｆ ^C _ik/ｆ^B _ik)を算出する。

【０１１６】次に、Ｓ１６として、同じく補正変量算出
部３２により、全ての高信頼性変量の対数比に対する補
正項を算出する（補正項算出ステップ）。具体的には、
例えば、上記Ｓ１４でクラス１に分類された高信頼性変
量の全ての数をＮ個（１＜Ｎ≦Ｍ）とすれば、このＮ個
の高信頼性変量全てについての相対発現量（対数比）lo
g(ｆ^C _ik／ｆ^B _ik)に対する補正項REF_i=1,2,…_,N [log(ｆ
^C _ik／ｆ^B _ik)]を算出する。上記補正項REF_i=1,2,…_,N [l
og(ｆ^C _ik／ｆ^B _ik)]としては、具体的には、相対平均
値、相乗平均値、または中央値等を用いることができ
る。

【０１１７】次にＳ１７として、同じく補正変量算出部
３２により、上記対数比と補正項との差を補正変量とし
て算出する（補正変量算出ステップ）。具体的には、補
正変量Ｆ_ikは、次式（２）に示すように表すことができ
る。

【０１１８】 Ｆ_ik＝log(ｆ^C _ik／ｆ^B _ik)−REF_i=1,2,…_,N [log(ｆ^C _ik／ｆ^B _ik)] ・・・（ ２） そして、Ｓ１８として、上記補正変量を変量解析部２３
により解析することで、網羅的発現プロファイル解析が
実施される（多変量解析ステップ）。

【０１１９】前述したように、ｉ番目の遺伝子における
相対発現量の標本は、前記式（１）に示すベクトルｘ_ik
で表すことができ、解析対象のゲノムまたはその一部
に、Ｎ個の遺伝子が含まれていれば、上記ベクトルｘ_ik
はＮ個得られる。ここで、上記ベクトルｘ_ikは、上記補
正変量Ｆ_ikで表されることになるので、このベクトルｘ
_iで表される標本を解析することで、偏り誤差を除去し
た解析が可能となる。

【０１２０】その後、Ｓ１９として、解析結果を出力す
る。具体的には、表示部１３に表示したり、画像形成部
１４でプリントアウト（印刷）したりする（解析結果出
力ステップ）。

【０１２１】このように、本実施の形態にかかる解析シ
ステム１０ａには、上記変量分類部３１および補正変量
算出部３２が設けられている。そのため、上記Ｓ１５〜
Ｓ１７で得られる補正変量は、第１データである信号強
度ｆ^C _ikと、第２データである信号強度ｆ^B _ikとの間の偏
り誤差を除去した相対値となる。それゆえ、この相対値
を用いれば、変量解析部２３では、母集団を構成する全
体の遺伝子の解析結果についての平均値によって解析結
果を補正することになる。その結果、特定の遺伝子に注
目することなくデータから偏り誤差を取り除くことがで
き、網羅的発現プロファイル解析の結果の精度を向上さ
せることができる。

【０１２２】なお、以上説明した本実施の形態における
解析システム１０ａは、以上説明したＳ１１〜Ｓ１９ま
でのステップを含む網羅的発現プロファイル解析方法を
機能させるためのプログラムにより、コンピュータで実
現されるようになっていてもよい。

【０１２３】上記プログラムはコンピュータで読み取り
可能な記録媒体に格納されていればよい。具体的には、
図１に示す記憶部１５、具体的には、例えばＲＯＭのよ
うなものそのものがプログラムメディアであってもよい
し、上記記憶部１５として、プログラム読み取り装置が
設けられている場合には、そこに記録媒体を挿入するこ
とで読み取り可能なプログラムメディアであってもよ
い。上記プログラムメディアとしては、記憶部１５の具
体例として挙げた公知の構成を好適に用いることができ
る。

【０１２４】何れの場合においても、格納されているプ
ログラムは制御部２１がアクセスして実行させる構成で
あってもよいし、プログラムを読み出し、読み出された
プログラムを、図示しないプログラム記憶エリアにダウ
ンロードして、そのプログラムを実行する方式であって
もよい。このダウンロード用のプログラムは予め記憶部
１５等に格納されているものとする。また、上記記録媒
体に格納されている内容はプログラムに限定されるもの
ではなく、例えばデータであってもよい。

【０１２５】また、本実施の形態では、バックグラウン
ド補正を実施する構成・方法を用いているが、必ずしも
これに限定されるものではない。すなわち、例えば、得
られる解析用変量において、バックグラウンド数値が無
視できるのであれば、解析システム１０ａには、バック
グラウンド補正部２２は備えられていなくても良く、本
発明にかかる解析方法では、Ｓ１３は実施されなくても
良い。

【０１２６】〔実施の形態２〕本発明における第２の実
施の形態について図４ないし図６に基づいて説明すれば
以下の通りである。なお、本発明はこれに限定されるも
のではない。また、説明の便宜上、実施の形態１で用い
た部材と同一の機能を有する部材には同一の部材番号を
付記し、その説明を省略する。

【０１２７】前記実施の形態１では、本発明にかかる解
析システム１０ａが、前記変量分類部３１および補正変
量算出部３２を備えることで、特定の遺伝子に注目する
ことなくデータから偏り誤差を取り除いた補正変量を生
成できる構成となっていたが、本実施の形態では、さら
に、上記補正変量を用いた解析に際して、個々の要素す
なわち各遺伝子の間の相関関係を算出し、これを解析に
利用する。

【０１２８】ゲノムまたはその一部に含まれる遺伝子
は、全てが同じように発現するわけではなく、各種発現
調節機構によって、その発現の時機はそれぞれ異なるよ
う制御されている。それゆえ、網羅的発現プロファイル
実験では、相対発現量が０付近となる遺伝子が多数出現
する。

【０１２９】例えば、ｉ番目の遺伝子が特定条件CDNiで
発現するとして、この特定条件CDNiで網羅的発現プロフ
ァイル実験を実施すると、解析用変量として１セットの
実験対の結果が得られる。

【０１３０】このとき、ｉ番目の遺伝子は発現している
ため、相対発現量すなわち前記実施の形態１で算出され
る補正変量Ｆ_ikはもちろん一定の値を示す。

【０１３１】これに対して、上記特定条件CDNiで発現に
変化がない遺伝子については、第１実験とその比較対照
となる第２実験との間には、遺伝子の発現量には有意な
差が生じない。そのため、信号強度ｆ^C _ik（第１デー
タ）およびｆ^B _ik（第２データ）がほぼ同一となり、算
出される相対発現量すなわち上記補正変量Ｆ_ikは０付近
（Ｆ_ik≒０）の数値を示す。もちろん理想的な条件で
は、補正変量Ｆ_ik＝０となる。なお、上記相対発現量が
０近傍となるデータを、以下、非変化発現データと称す
る。

【０１３２】網羅的発現プロファイル解析では、複数
（Ｎ個）の遺伝子の発現量が得られ、これら複数の遺伝
子の発現について相関関係を多変量解析するが、上記非
変化発現データが含まれていると、解析結果に大きな影
響を及ぼすことになる。

【０１３３】そこで、多変量解析に際して上記非変化発
現データの影響を除去するために、例えば、図４に示す
ような解析システム１０ｂを用いる。

【０１３４】具体的には、本実施の形態にかかる解析シ
ステム１０ｂは、図４に示すように、前記実施の形態１
における解析システム１０ａと同様、画像読取部１１、
入力部１２、表示部１３、画像形成部１４、記憶部１
５、制御部２１、バックグラウンド補正部２２、変量解
析部２３、変量分類部３１、および補正変量算出部３２
を備えており、さらに、相関変量抽出部４１、相関変量
選抜部４２、および相関係数算出部４３を備えている。

【０１３５】上記画像読取部１１、入力部１２、表示部
１３、画像形成部１４、記憶部１５、制御部２１、バッ
クグラウンド補正部２２、変量解析部２３、変量分類部
３１、および補正変量算出部３２については、前記実施
の形態１と同様であるのでその説明を省略する。なお、
上記補正変量算出部３２は、解析用変量から、第１デー
タおよび第２データの対数比を含む補正変量を算出する
変量補正手段に相当する。また、前記実施の形態１の記
載から明らかなように、変量分類部３１および補正変量
算出部３２の双方をまとめて変量補正手段とみなしても
よい。

【０１３６】上記相関変量抽出部４１は、１回の実験に
より、複数の遺伝子（要素）のそれぞれから同時期に解
析用変量（２つの信号強度の組み合わせ）が得られ、か
つ、同一の実験により得られた解析用変量より算出され
る補正変量が、同一の実験系に所属する補正変量として
分類できる場合に、同一の遺伝子より得られかつ異なる
実験系に所属する２つの補正変量を、相関変量として抽
出する。

【０１３７】具体的には、前述したように、マイクロア
レイ５１を用いた実験では、１回の実験により、ｉ番目
の遺伝子（要素）について１セットの実験対の結果とし
て、信号強度ｆ^C・ｆ^Bの組み合わせ（第１・第２デー
タ）が得られるが、この実験を複数回繰り返すことで、
ｉ番目の遺伝子から複数の結果が得られることになる。
さらに、実験の条件によっては、複数の遺伝子のそれぞ
れから同時期に結果（解析用変量）が得られることにな
る。そこで、同一の実験により得られた信号強度の組み
合わせより算出される補正変量は、同一の実験系に所属
する補正変量として分類される。

【０１３８】そこで、上記実験系分類部４１では、例え
ば、実験を１〜ｋ回繰り返した場合に、ｉ番目の遺伝子
およびｊ番目の遺伝子からそれぞれｋ個の補正変量Ｆ_i1
〜Ｆ _ikおよびＦ_j1〜Ｆ_jkが算出されたとすれば、Ｆ_i1お
よびＦ_j1、Ｆ_i2およびＦ_j2、・・・Ｆ_ikおよびＦ_jkをそ
れぞれ同一の実験系に所属するものとして分類できる。

【０１３９】換言すれば、ｉ番目の遺伝子から得られた
ｋ個の補正変量Ｆ_i1〜Ｆ_ik、または、ｊ番目の遺伝子か
ら得られたｋ個の補正変量Ｆ_j1〜Ｆ_jkは、それぞれ、同
一の遺伝子より得られかつ異なる実験系に所属する補正
変量の集合であると見なすことができる。

【０１４０】そこで、例えば任意の２つの実験系ｓ，ｔ
（ｋ＝ｓ回目およびｔ回目の実験）において、上記相関
変量抽出部４１は、上記補正変量の集合から、実験系ｓ
よりＦ_isを、実験系ｔよりＦ_itをそれぞれ抽出して相関
変量とし、各補正変量が所属する実験系ｓ，ｔ、すなわ
ちｓ回目の実験とｔ回目の実験との間の相関係数を算出
するために利用する。なお、母集団の中に含まれる要素
としての遺伝子はｉ＝１〜Ｎ個存在するので、相関変量
もＮ個得られることになる。なお、全相関変量を（Ｆ_is
・Ｆ_it）_i=1,…_,Nと表すものとする。

【０１４１】上記相関変量選抜部４２は、実験誤差に基
づいて実験系毎に選抜基準値αを設定し、上記相関変量
から、該選抜基準値αに基づく選抜規定を満たす相関変
量を実験系毎に選抜する。

【０１４２】上記選抜基準値αは、実験誤差に基づいて
設定されるものであり、具体的には、実験系毎の相対値
の標準偏差に基づいて設定される。それゆえ、このよう
な選抜基準値αに基づいて得られた相関変量（Ｆ_is・Ｆ
_it）_i=1,…_,Nから選抜規定に合致する相関変量のみを選
抜して利用することで、実験系ｓと実験系ｔとの間にお
ける相関係数をより的確に算出することができる。

【０１４３】上記相関係数算出部４３は、上記相関変量
を用いて、２つの実験系の間における相関係数を算出す
るが、本実施の形態では、上記変量選抜部４２により選
抜された相関変量を用いて、２つの実験系の間における
相関係数を算出するようになっている。

【０１４４】具体的には、選抜された上記相関変量を用
いて、２つの実験系ｓ，ｔの間における相関係数ｒ
（ｓ，ｔ）を、回帰分析を用いて算出する。この点の詳
細については後述する。

【０１４５】したがって、本実施の形態における解析シ
ステム１０ｂでも、前記実施の形態１における解析シス
テム１０ａと同様、図１の実線の矢印で示すように、解
析用変量が出力される。

【０１４６】つまり、画像読取部１１から得られた解析
用変量が、バックグラウンド補正部２２に出力されてバ
ックグラウンド補正がなされ、次に、変量分類部３１に
出力されて分類され、次に、補正変量算出部３２に出力
されて補正変量が算出される。その後さらに、補正変量
が相関変量抽出部４１に出力されて相関変量が抽出さ
れ、次に、相関変量選抜部４２に出力されて選抜規定を
満たす相関変量が選抜され、次に、相関係数算出部４３
に出力されて相関係数が算出される。

【０１４７】そして、変量解析部２３では、補正変量算
出部３２から出力される補正変量と、相関係数算出部４
３から算出される相関係数とを用いて多変量解析を実施
し、解析結果を、表示部１３および／または画像解析部
１４に出力することになる。

【０１４８】上記相関変量抽出部４１、相関変量選抜部
４２、相関係数算出部４３の具体的な構成は特に限定さ
れるものではなく、前記実施の形態１で述べたように、
制御部２１等と同じく従来公知の演算手段が好適に用い
られる。上記各手段は、それぞれ独立した演算手段とな
っていてもよいが、好ましくは、後述する実施の形態４
で説明するように、制御部２１、バックグラウンド補正
部２２、変量解析部２３、変量分類部３１、補正変量算
出部３２を含む上記各手段の２つ以上が１つの演算手段
として一体化した解析装置となっている。具体的には、
コンピュータの中央処理装置（ＣＰＵ）としてまとまっ
ており、その動作はコンピュータプログラムにしたがっ
て実行される構成であれば非常に好ましい。

【０１４９】次に、本実施の形態における上記解析シス
テム１０ｂの具体的な動作、すなわち本実施の形態にお
ける網羅的発現プロファイル解析方法について、図５の
フローチャートおよび図６の相関係数算出チャートに基
づいて説明する。

【０１５０】まず、Ｓ２０１〜Ｓ２０７は、前段階も含
めて、前記実施の形態１におけるＳ１１〜Ｓ１７と同様
であるため、その説明は省略する。すなわち、網羅的発
現プロファイル実験を実施してから補正変量を算出する
までは前記実施の形態１と同様のステップを実施する。

【０１５１】次に、Ｓ２０８として、上記相関変量抽出
部４１により、同一の遺伝子より得られかつ異なる実験
系に所属する２つの補正変量を、相関変量として抽出す
る（相関変量抽出ステップ）。

【０１５２】このＳ２０８では、前述したように、任意
の２つの実験系ｓ，ｔにおいて、算出されたそれぞれの
補正変量の集合から相関変量（Ｆ_is・Ｆ_it）を抽出す
る。得られる全相関変量は（Ｆ_is・Ｆ_it）_i=1,…_,Nとな
る。

【０１５３】次に、Ｓ２０９として、上記相関変量選抜
部４２により、実験誤差に基づいて実験系毎に選抜基準
値αを設定する。具体的には、実験誤差に基づいて、実
験系ｓ，ｔのそれぞれに対して選抜基準値α^sおよびα^t
を定義する。なお、α^s＞１、α^t＞１である。

【０１５４】次に、Ｓ２１０として、上記相関変量選抜
部４２により、上記相関変量から、該選抜基準値αに基
づく選抜規定を満たす相関変量を実験系毎に選抜する
（相関変量選抜ステップ）。具体的には、例えば、選抜
規定として、次の２つの規定Ｉ・IIを規定し、これら選
抜規定の双方を満たす相関変量を選抜する。

【０１５５】規定Ｉ：Ｆ_is＞α^s、またはＦ_is＜−α^s 規定II：Ｆ_it＞α^t、またはＦ_it＜−α^t つまり、Ｓ２０９では、上記選抜基準値αとして、１以
上の絶対値が設定されるとともに、Ｓ２１０では、選抜
規定として、２つの実験系に所属する相関変量が、正の
選抜基準値を超えるか、または負の選抜基準値未満の範
囲内に存在する規定が設定され、これに基づいて相関変
量が選抜される。

【０１５６】なお、選抜された上記相関変量は、次に示
す行列（３）で表すことができる。このとき、選抜され
た上記相関変量は、Ｉ＝１，２，．．．，Ｎ（ｓ，ｔ）
として、（Ｆ_Is・Ｆ_It）と表すものとする。

【０１５７】

【数１】

【０１５８】次に、Ｓ２１１として、上記相関係数算出
部４３では、相関変量を用いて、２つの実験系の間にお
ける相関係数を算出する（相関係数算出ステップ）。本
実施の形態では、選抜された上記相関変量を用いて、２
つの実験系の間における相関係数を算出する。

【０１５９】具体的には、上記Ｓ２１０で得られた行列
（３）に基づいて実験系ｓ，ｔの相関係数ｒ（ｓ，ｔ）
を、次式（４）に示す回帰分析を用いて算出する。

【０１６０】

【数２】

【０１６１】ここで、上記式（４）におけるcov(ｓ，
ｔ)は、次式（５）に示す実験系ｓ，ｔに所属する全補
正変量についての共分散であり、var(ｓ)は、次式
（６）に示す実験系ｓに所属する全補正変量についての
分散であり、var(ｔ)は、次式（７）に示す実験系ｔに
所属する全補正変量についての分散である。

【０１６２】

【数３】

【０１６３】さらに、上記式（５）〜（７）におけるAv
(ｓ)およびAv(ｔ)は、それぞれ次式（８）および（９）
に示すように、実験系ｓおよび実験系ｔに所属する全補
正変量についての平均値である。

【０１６４】

【数４】

【０１６５】その後、Ｓ２１２として、Ｓ２０７で得ら
れた補正変量およびＳ２１１で得られた相関係数を用い
て変量解析部２３により解析することで、網羅的発現プ
ロファイル解析が実施され（多変量解析ステップ）、Ｓ
２１３として、表示部１３や画像形成部１４により解析
結果が出力される。（解析結果出力ステップ）。

【０１６６】このように、本実施の形態にかかる解析シ
ステム１０ｂには、上記相関変量抽出部４１・相関変量
選抜部４２・相関係数算出部４３が設けられている。そ
のため、上記Ｓ２０８〜Ｓ２１１で相関係数ｒ（ｓ，
ｔ）を算出してこれを多変量解析に用いることができ
る。その結果、相対発現量が０近傍となる非変化発現デ
ータの影響を排除した多変量解析を実施することができ
るため、得られる解析結果の信頼性をより一層向上させ
ることができる。

【０１６７】なお、以上説明した本実施の形態における
解析システム１０ｂは、前記実施の形態１と同様に、以
上説明したＳ２０１〜Ｓ２１３までのステップを含む網
羅的発現プロファイル解析方法を機能させるためのプロ
グラムにより、コンピュータで実現されるようになって
いてもよい。

【０１６８】また、本実施の形態では、前記実施の形態
１における偏り誤差を除去する構成・方法を組み合わせ
て用いているが、必ずしもこれに限定されるものではな
い。すなわち、例えば、得られる解析用変量において、
偏り誤差が無視できるのであれば、解析システム１０ｂ
には、変量分類部３１・補正変量算出部３２は備えられ
ていなくても良く、本発明にかかる解析方法では、Ｓ２
０４〜Ｓ２０７までのステップは実施されなくても良
い。

【０１６９】〔実施の形態３〕本発明における第３の実
施の形態について図７ないし図９に基づいて説明すれば
以下の通りである。なお、本発明はこれに限定されるも
のではない。また、説明の便宜上、実施の形態１または
２で用いた部材と同一の機能を有する部材には同一の部
材番号を付記し、その説明を省略する。

【０１７０】前記実施の形態２では、上記補正変量を用
いた解析に際して、個々の要素すなわち各遺伝子の間の
相関関係を算出して解析に利用する例を挙げたが、この
相関関係の算出は、前記実施の形態２で示したような相
関係数に限定されるものではない。本実施の形態では、
相関関係を算出する他の例として、重みつき相関係数
（加重相関係数）を算出する場合について説明する。

【０１７１】具体的には、本実施の形態にかかる解析シ
ステム１０ｃは、図７に示すように、前記実施の形態２
における解析システム１０ｂと同様、画像読取部１１、
入力部１２、表示部１３、画像形成部１４、記憶部１
５、制御部２１、バックグラウンド補正部２２、変量解
析部２３、変量分類部３１、補正変量算出部３２、およ
び相関変量抽出部４１を備えているが、さらに、前記相
関変量選抜部４２および相関係数算出部４３に代えて、
相関因子設定部４４および加重相関係数算出部４５とを
備えている。

【０１７２】上記画像読取部１１、入力部１２、表示部
１３、画像形成部１４、記憶部１５、制御部２１、バッ
クグラウンド補正部２２、変量解析部２３、変量分類部
３１、補正変量算出部３２、および相関変量抽出部４１
については、前記実施の形態１または２と同様であるの
でその説明を省略する。

【０１７３】上記相関因子設定部４４は、実験誤差に基
づいて実験系毎に因子基準値βを設定し、該因子基準値
βに基づく規定を用いて、２つの実験系の間における相
関因子を遺伝子（要素）毎に設定する。

【０１７４】上記因子基準値βは、実験系毎の相対値の
標準偏差に基づいて設定されるものであり、例えば、本
実施の形態では、前記実施の形態２における選抜基準値
αをそのまま用いることができる。それゆえ、前記得ら
れた相関変量（Ｆ_is・Ｆ_it） _i=1,…_,Nを要因として、上
記因子基準値βに基づいて、該要因から因子規定に合致
する相関変量から相関因子ｗ_i（ｓ，ｔ）を設定して利
用することで、実験系ｓと実験系ｔとの間における相関
係数をより的確に算出することができる。

【０１７５】上記加重相関係数算出部４５は、補正変量
と上記相関因子とを用いて、該相関因子により重みのつ
いた、２つの実験系ｓ，ｔの間における重みつき相関係
数（加重相関係数）ｗｒ（ｓ，ｔ）を算出する。なお、
本実施の形態では、相関変量から相関因子を設定して利
用するため、上記加重相関係数算出部４５は、基本的に
は、相関変量を用いて２つの実験系の間における相関係
数を算出する相関係数算出手段に含まれる。

【０１７６】具体的には、設定された上記相関因子ｗ_i
（ｓ，ｔ）を用いて、２つの実験系ｓ，ｔの間における
加重相関係数ｗｒ（ｓ，ｔ）を、因子分析を用いて算出
する。この点の詳細については後述する。

【０１７７】したがって、本実施の形態における解析シ
ステム１０ｃでも、前記実施の形態２における解析シス
テム１０ｂと同様、図１の実線の矢印で示すように、解
析用変量が出力される。

【０１７８】つまり、画像読取部１１から得られた解析
用変量が相関変量抽出部４１に出力されて相関変量が抽
出されるまでは前記実施の形態２と同様であり、さらに
その後、相関因子設定部４４に出力されて因子規定を満
たす相関因子が設定され、次に、加重相関係数算出部４
５に出力されて加重相関係数が算出される。そして、変
量解析部２３では、補正変量算出部３２から出力される
補正変量と、加重相関係数算出部４５から算出される加
重相関係数とを用いて多変量解析を実施し、解析結果
を、表示部１３および／または画像解析部１４に出力す
ることになる。

【０１７９】上記相関因子設定部４４、加重相関係数算
出部４５の具体的な構成は特に限定されるものではな
く、前記実施の形態１または２で述べたように、制御部
２１等と同じく従来公知の演算手段が好適に用いられ
る。上記各手段は、それぞれ独立した演算手段となって
いてもよいが、好ましくは、後述する実施の形態４で説
明するように、制御部２１等を含む上記各手段の２つ以
上が１つの演算手段として一体化した解析装置となって
いる。具体的には、コンピュータの中央処理装置（ＣＰ
Ｕ）としてまとまっており、その動作はコンピュータプ
ログラムにしたがって実行される構成であれば非常に好
ましい。

【０１８０】次に、本実施の形態における上記解析シス
テム１０ｃの具体的な動作、すなわち本実施の形態にお
ける網羅的発現プロファイル解析方法について、図８の
フローチャートおよび図９の相関係数算出チャートに基
づいて説明する。

【０１８１】まず、Ｓ３０１〜Ｓ３０８は、前段階も含
めて、前記実施の形態２におけるＳ２０１〜Ｓ２０８と
同様であるため、その説明は省略する。すなわち、網羅
的発現プロファイル実験を実施してから補正変量を算出
し、相関変量を抽出するまでは前記実施の形態２と同様
のステップを実施する。

【０１８２】次に、Ｓ３０９として、上記相関因子設定
部４４により、実験誤差に基づいて実験系毎に因子基準
値βを設定する。具体的には、本実施の形態では、前記
実施の形態２と同じく実験誤差に基づいて、実験系ｓ，
ｔのそれぞれに対して選抜基準値と同じ因子基準値β^s
＝α^sおよびβ^t＝α^tを定義する（α^s＞１、α^t＞
１）。

【０１８３】次に、Ｓ３１０として、上記相関因子設定
部４４により、上記相関変量を要因として、上記因子基
準値βに基づく因子規定を満たす相関変量から相関因子
を設定する（相関因子設定ステップ）。

【０１８４】具体的には、例えば、因子規定として、次
の２つの規定III・IVを規定し、ｉ番目の遺伝子におけ
る相関変量（Ｆ_is・Ｆ_it）がこれら因子規定の双方を満
たすときには、ｉ番目の遺伝子における相関因子をｗ_i
（ｓ、ｔ）＝１と設定し、双方を満たさないときには、
ｉ番目の遺伝子における相関因子をｗ_i（ｓ、ｔ）＝０
と設定する。

【０１８５】規定III：Ｆ_is＞α^s、またはＦ_is＜−α^s 規定IV：Ｆ_it＞α^t、またはＦ_it＜−α^t つまり、Ｓ３１０では、因子規定として、２つの実験系
に所属する相関変量が、因子基準値を超える範囲か、ま
たは負の因子基準値未満の範囲に存在する規定が設定さ
れ、これに基づいて相関因子が設定される。

【０１８６】次に、Ｓ３１１として、上記加重相関係数
算出部４５では、上記相関因子を用いて、２つの実験系
の間における加重相関係数を算出する（相関係数算出ス
テップ）。

【０１８７】具体的には、上記Ｓ３１０で得られた相関
因子ｗ_i（ｓ、ｔ）により重みのついた相関係数ｗｒ
（ｓ，ｔ）を、次式（10）に示す因子分析を用いて算出
する。

【０１８８】

【数５】

【０１８９】ここで、上記式（10）におけるwcov(ｓ，
ｔ)は、次式（11）に示す実験系ｓ，ｔに所属する全補
正変量についての重みつき共分散であり、wvar(ｓ)は、
次式（12）に示す実験系ｓに所属する全補正変量につい
ての重みつき分散であり、wvar(ｔ)は、次式（13）に示
す実験系ｔに所属する全補正変量についての重みつき分
散である。

【０１９０】

【数６】

【０１９１】さらに、上記式（11）〜（13）におけるwa
v(ｓ)およびwav(ｔ)は、それぞれ次式（14）および（1
5）に示す、実験系ｓおよび実験系ｔに所属する全補正
変量についての重みつき平均値である。

【０１９２】

【数７】

【０１９３】その後、Ｓ３１２として、Ｓ３０７で得ら
れた補正変量およびＳ３１１で得られた加重相関係数を
用いて変量解析部２３により解析することで、網羅的発
現プロファイル解析が実施され（多変量解析ステッ
プ）、Ｓ３１３として、表示部１３や画像形成部１４に
より解析結果が出力される。（解析結果出力ステッ
プ）。

【０１９４】このように、本実施の形態にかかる解析シ
ステム１０ｃには、上記相関変量抽出部４１・相関因子
設定部４４・加重相関係数算出部４５が設けられてい
る。そのため、上記Ｓ３０８〜Ｓ３１１で加重相関係数
ｗｒ（ｓ，ｔ）を算出して多変量解析に用いることがで
きる。その結果、相対発現量が０近傍となる非変化発現
データの影響を排除した多変量解析を実施することがで
きるため、得られる解析結果の信頼性をより一層向上さ
せることができる。

【０１９５】なお、以上説明した本実施の形態における
解析システム１０ｃは、前記実施の形態１または２と同
様に、以上説明したＳ３０１〜Ｓ３１３までのステップ
を含む網羅的発現プロファイル解析方法を機能させるた
めのプログラムにより、コンピュータで実現されるよう
になっていてもよい。

【０１９６】また、本実施の形態では、前記実施の形態
２と同様、前記実施の形態１における偏り誤差を除去す
る構成・方法を組み合わせて用いているが、必ずしもこ
れに限定されるものではない。すなわち、例えば、得ら
れる解析用変量において、偏り誤差が無視できるのであ
れば、解析システム１０ｃには、変量分類部３１・補正
変量算出部３２は備えられていなくても良く、本発明に
かかる解析方法では、Ｓ３０４〜Ｓ３０７までのステッ
プは実施されなくても良い。

【０１９７】〔実施の形態４〕本発明における第４の実
施の形態について図１０および図１１に基づいて説明す
れば以下の通りである。なお、本発明はこれに限定され
るものではない。また、説明の便宜上、実施の形態１、
２または３で用いた部材と同一の機能を有する部材には
同一の部材番号を付記し、その説明を省略する。

【０１９８】前記実施の形態１ないし３では、解析シス
テム１０ａ・１０ｂ・１０ｃを構成する各手段がそれぞ
れ独立した構成となっていたが、本発明はこれに限定さ
れるものではなく、上記各手段の少なくとも２つ以上を
一つの装置として一体化してなる構成であってもよい。

【０１９９】具体的には、例えば、図１０に示すよう
に、本実施の形態における解析システム１０ｄは、画像
読取部１１、入力部１２、表示部１３、画像形成部１
４、記憶部１５、および解析装置２０からなる構成であ
ってもよい。

【０２００】上記解析装置２０は、実施の形態２におけ
る解析システム１０ｂに備えられている制御部２１、バ
ックグラウンド補正部２２、変量解析部２３、変量分類
部３１、補正変量算出部３２、相関変量抽出部４１、相
関変量選抜部４２、および相関係数算出部４３を一つの
装置として一体化してなる構成を有している。もちろ
ん、実施の形態３と同様に、相関変量選抜部４２および
相関係数算出部４３に代えて、相関因子設定部４４およ
び加重相関係数算出部４５を備えていても良い。特に、
プログラムにより本発明にかかる解析方法をコンピュー
タで実行させる場合には、コンピュータそのものが上記
解析装置２０に対応し得る。

【０２０１】また、上記記憶部１５は、解析装置２０と
一体化されていてもよいが、解析装置２０とは別体とな
っている外部記憶装置となっていてもよく、さらには、
一体化された記憶部１５と外部記憶装置とが両方とも備
えられている構成であってもよい。例えば、一体化した
記憶部１５としては、内臓型のハードディスクや解析装
置２０に組み込まれたフロッピーディスクドライブ、Ｃ
Ｄ−ＲＯＭドライブ、ＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等が挙げ
られ、外部記憶装置としては、外付けハードディスクや
外付け型の上記各種ディスクドライブ等が挙げられる。

【０２０２】さらに、画像読取部１１、入力部１２、表
示部１３、および画像形成部１４の少なくとも一つが、
上記解析装置２０に一体化されていてもよい。

【０２０３】あるいは、機能的により連携している手段
を一体化してもよい。例えば、図１１（ａ）に示すよう
に、補正変量を算出するための上記変量分類部３１およ
び補正変量算出部３２を一体化して、変量分類機能およ
び補正変量算出機能を有する変量補正部３０としてもよ
い。

【０２０４】同様に、図１１（ｂ）に示すように、実施
の形態２における相関変量抽出部４１、相関変量選抜部
４２、および相関係数算出部４３を一体化して、相関変
量抽出機能、相関変量選抜機能、および相関係数算出機
能を有する相関係数生成部４０ａとしてもよいし、図１
１（ｃ）に示すように、実施の形態３における相関変量
抽出部４１、相関因子設定部４４、および加重相関係数
算出部４５を一体化して、相関変量抽出機能、相関因子
設定機能、および加重相関係数算出機能を有する相関係
数生成部４０ｂとしてもよい このように、本発明にかかる解析システムでは、該シス
テムを構成する各手段のうちの少なくとも一つ、好まし
くは、解析用変量の処理に関わる手段を一体化しておく
ことで、システム構成を簡素化することができる。それ
ゆえ、例えば設置場所を小さくして使用時の省スペース
化を図ることが可能となる。また、入力部１２を、解析
装置２０の操作に特化させた構成で一体化させること
で、本発明にかかる解析システムの操作の煩雑化を回避
することも可能となる。

【０２０５】〔実施の形態５〕本発明における第５の実
施の形態について図１２および図１３に基づいて説明す
れば以下の通りである。なお、本発明はこれに限定され
るものではない。また、説明の便宜上、実施の形態１な
いし４の何れかで用いた部材と同一の機能を有する部材
には同一の部材番号を付記し、その説明を省略する。

【０２０６】前記実施の形態１ないし４では、マイクロ
アレイを用いた網羅的発現プロファイル実験を例に挙げ
て説明したが、本発明はこれに限定されるものではな
く、マクロアレイやディファレンシャルディスプレイ等
の他の発現プロファイル実験を実施した場合でも、本発
明にかかる解析システムまたは解析方法を好適に用いる
ことができる。

【０２０７】例えば、図１２に示すように、マクロアレ
イを用いた実験で得られるイメージングフィルター５２
から遺伝子の発現量を信号強度として検出し、これを解
析用変量として用いることで、多変量解析が可能とな
る。

【０２０８】マクロアレイは、スライドガラス等を用い
た前記マイクロアレイとは異なり、ナイロンメンブレン
等の一般的なメンブレンフィルターの表面にＤＮＡをス
ポットして作製される。マクロアレイの利点としては、
公知のブロット法に準じた方法で、ゲノムワイドで発現
プロファイル解析を実施することができることや、スポ
ットしたＤＮＡをアルカリ変性処理してメンブレンフィ
ルターに固定するため、マイクロアレイのようにハイブ
リダイゼーション中や洗浄中にＤＮＡが剥離することが
ないこと等が挙げられる。それゆえ、マクロアレイとマ
イクロアレイとは、用途に応じて使い分けることが可能
である。

【０２０９】上記マクロアレイを用いたアッセイは、基
本的に前記マイクロアレイと同様である。具体的には、
まず、マクロアレイに、³³Ｐ等のアイソトープで標的し
たターゲットをハイブリダイズさせる。そして、結合し
ていないターゲットの分子を洗浄して除去し、結合した
ターゲットの分子のみをマクロアレイ上に残存させる。
ここで、結合しているターゲットの分子は上記アイソト
ープで標識されているため、マイクロアレイとは異な
り、スポットをイメージングプレート５２へ露光させ、
このイメージングプレート５２からターゲットの発現量
を信号強度として測定する。

【０２１０】このように、マクロアレイによるアッセイ
は、基本的にマイクロアレイと同様であり、マイクロア
レイと同様の網羅的発現プロファイル実験が実施可能で
ある。そのため、例えば図１２に示すように、画像読取
部１１としてイメージングプレート５２から信号強度を
検出できる構成のものを用いるのみで、前記実施の形態
１〜４における解析システム１０ａ〜１０ｄをそのまま
用いることができる。

【０２１１】さらに、画像読取部１１として、マイクロ
アレイからもイメージングプレート５２からも信号強度
を読み取ることができる構成のものを用いてもよい。な
お、図１２では、本発明の一例として解析システム１０
ｂ（および実施の形態２の解析方法）を例に挙げている
がもちろんこれに限定されるものではない。

【０２１２】また、図１３に示すように、ディファレン
シャルディスプレイから遺伝子の発現量を信号強度とし
て検出し、これを解析用変量として用いてもよい。

【０２１３】ディファレンシャルディスプレイは、異な
る条件下にある細胞における遺伝子の発現量の差をゲル
上のバンドプロファイルの差として検出し、その遺伝子
を回収、同定する技術である。ディファレンシャルディ
スプレイは、全ｍＲＮＡを網羅的に解析する手法ではな
いが、同一のｍＲＮＡで、網羅的に多数の試料を同時に
比較できるという利点がある。

【０２１４】上記ディファレンシャルディスプレイによ
るアッセイを、例えば蛍光ディファレンシャルディスプ
レイを例に挙げて説明する。まず、全ＲＮＡから蛍光ア
ンカープライマーを用いた逆転写で第一鎖ＤＮＡを合成
し、これを鋳型として、任意プライマーと蛍光アンカー
プライマーとを用いてＰＣＲを実施して、複数のｃＤＮ
Ａ断片を増幅してなるＰＣＲ産物を得る。そして、例え
ば無蛍光ガラス製のゲル板を用いて変性ポリアクリルア
ミドゲルを作製し、このＰＣＲ産物を変性ポリアクリル
アミドゲルで分離後、ゲル板から蛍光イメージを信号強
度として測定する。

【０２１５】このように、ディファレンシャルディスプ
レイによるアッセイも、マイクロアレイと同様の発現プ
ロファイル実験が実施可能である。そのため、例えば図
１３に示すように、画像読取部１１として、電気泳動後
のポリアクリルアミドゲルのゲル板５３から信号強度を
検出できる構成のものを用いるのみで、前記実施の形態
１〜４における解析システム１０ａ〜１０ｄをそのまま
用いることができる。

【０２１６】さらに、画像読取部１１として、マイクロ
アレイ、イメージングプレート５２、およびゲル板５３
の何れからも信号強度を読み取ることができる構成のも
のを用いてもよい。なお、図１３では、本発明の一例と
して解析システム１０ｃ（および実施の形態３の解析方
法）を例に挙げているがもちろんこれに限定されるもの
ではない。

【０２１７】このように、本発明では、解析用変量を得
るための実験としては、マイクロアレイに限定されるも
のではなく、マクロアレイやディファレンシャルディス
プレイといった、遺伝子の発現量を信号強度として読み
取ることができる各種実験方法を好適に用いることがで
きる。

【０２１８】また、本発明にかかる解析システムまたは
解析方法は、上記（網羅的）発現プロファイル実験によ
り得られる多変量を解析する用途に限定されるものでは
なく、前述したように、log(Ｙ_ik／Ｚ_ik)の形式の多変
量で記述された大量の標本からなるデータセットに対し
ても適用することができる。

【０２１９】〔実施の形態６〕本発明における第６の実
施の形態について図１４に基づいて説明すれば以下の通
りである。なお、本発明はこれに限定されるものではな
い。また、説明の便宜上、実施の形態１ないし５の何れ
かで用いた部材と同一の機能を有する部材には同一の部
材番号を付記し、その説明を省略する。

【０２２０】前記実施の形態１ないし５では、解析用変
量（信号強度）や解析結果等の各種情報は、一つの解析
システム（または一つの装置）内でのみ入出力されてい
たが、本発明はこれに限定されるものではなく、インタ
ーネットを含む通信ネットワークを介して各種情報が入
出力されるようになっていてもよい。

【０２２１】例えば、図１４に示すように、本実施の形
態では、本発明にかかる解析システム１０が、通信イン
ターフェース１６を備えており、通信ネットワークに接
続して各種情報の送受信が可能になっている。図１４で
は、同一構内にある解析システム１０、パーソナルコン
ピュータ（ＰＣ）６０ａおよび６０ｂ、並びにサーバ６
３が通信回線６４に接続されてバス型のＬＡＮ（ローカ
ルエリアネットワーク）を構成しており、さらにこのＬ
ＡＮがインターネットを介して、他地域にあるＰＣ６０
ｃとも接続されている。

【０２２２】上記解析システム１０としては、本発明に
含まれる構成となっていれば全く限定されるものではな
く、例えば、前記実施の形態１〜５で述べた各種解析シ
ステム１０ａ〜ｄを好適に用いることができる。上記通
信インターフェース１６の具体的な構成についても、特
に限定されるものではなく、公知のＬＡＮカード、ＬＡ
Ｎボード、ＬＡＮアダプタや、モデム等を好適に用いる
ことができる。

【０２２３】上記ＰＣ６０ａ〜６０ｃについては、モデ
ム等の通信手段を備えた公知のパーソナルコンピュータ
を好適に用いることができ、デスクトップ型やノート型
等に限定されるものではない。なお、ＰＣ６０ａ〜６０
ｃは、ＣＲＴディスプレイや液晶ディスプレイ等の表示
部とキーボードやマウス等の入力部を備えた基本構成と
なっているものとする。なお、説明の便宜上、ＰＣ６０
ａ〜６０ｃに備えられている図示しない表示部や入力部
をＰＣ表示部・ＰＣ入力部と表現する。

【０２２４】上記ＰＣ６０ａ〜６０ｃのうち、ＰＣ６０
ｂにはスキャナ６１が備えられており、ＰＣ６０ｃに
は、スキャナ６１に加えてプリンタ６２も備えられてい
るとする。もちろん、ＰＣ６０ａ〜６０ｃが備える外付
けハードウェアは、一般的なパーソナルコンピュータに
外付けできるものであれば特に限定されるものではな
く、上記ＰＣ６０ａ〜６０ｃの区分けは、本実施の形態
を説明するための便宜上のものである。

【０２２５】上記サーバ６３の具体的構成も特に限定さ
れるものではなく、ＬＡＮを構成するクライアントであ
る、ＰＣ６０ａ〜６０ｃ、解析システム１０に対してサ
ービスを提供できるコンピュータであればよい。さらに
は、このサーバ６３は、データベースサーバやファイル
サーバを兼ねていてもよい。

【０２２６】上記通信回線６４の具体的構成も特に限定
されるものではなく、従来公知の一般的な通信回線を用
いることができる。また、この通信回線６４を用いて構
築されるＬＡＮの型式もバス型に限定されるものではな
く、スター型やリング型等、従来公知の型式であればよ
い。

【０２２７】さらに図示しないが、上記ＬＡＮには、共
用のプリンタ等、他の端末が含まれていても良い。加え
て図示しないが、上記ＬＡＮを含む図１４に示す通信ネ
ットワークには、通信可能な携帯型の各種端末等が含ま
れていても良い。

【０２２８】上記構成のネットワークでは、例えば、解
析システム１０で、前記実施の形態１〜５で説明したよ
うな発現プロファイル解析を実施した後、その解析結果
を単に解析システム１０内（すなわち図１における表示
部１３や画像形成部１４等）で出力するだけでなく、Ｌ
ＡＮを介してＰＣ６０ａ〜６０ｃに送信することもでき
る。ＰＣ６０ａ〜６０ｃでは、解析システム１０から得
られた結果を、ＰＣ表示部で表示したり、プリンタ６２
で印刷したりすることができ、さらにはＰＣ入力部から
の入力によって、解析結果を加工することもできる。

【０２２９】つまり本実施の形態では、上記通信インタ
ーフェース１６は、通信手段としてだけでなく、解析シ
ステム１０の入力手段としても機能することになる。

【０２３０】また、例えばＰＣ６０ｂやＰＣ６０ｃの場
合、スキャナ６１を備えているため、このスキャナ６１
が、マイクロアレイ等から画像データを読み取ることが
できるものであれば、解析用変量としての信号強度を、
解析システム１０外部から入力することもできる。そし
て、解析システム１０で多変量解析を実施し、その解析
結果をＰＣ６０ｂやＰＣ６０ｃに返送する。

【０２３１】特に、上記ＰＣ６０ｃのように、インター
ネットを介して、解析システム１０の所在する場所から
離れた遠隔地で、解析用変量を送信したり解析結果を受
信したりする場合には、任意の顧客に対して発現プロフ
ァイル解析を提供する解析サービスを行うことが可能と
なる。

【０２３２】また、上記ＰＣ６０ａ・６０ｂのように、
ＬＡＮを介して解析システム１０とつながっている場合
には、例えば研究施設や医療施設等に一つ解析システム
１０があれば、他の研究者や医療従事者はＰＣ６０ａ・
６０ｂ等の情報端末を介して解析システム１０を共用す
ることができる。それゆえ、本発明にかかる解析システ
ム１０をより効率的に使用することができる。

【０２３３】さらに、上記サーバ６３がデータベースサ
ーバやファイルサーバを兼ねている場合には、通信ネッ
トワークを介して解析された発現プロファイル解析の解
析結果を、通信ネットワークを介してサーバ６３に蓄積
していくことができる。その結果、解析結果をより一層
有効利用することが可能となる。

【０２３４】加えて、本発明には、本発明にかかる解析
方法を、コンピュータ上でプログラムにより実施するこ
とが可能となっているが、このプログラムを記録する記
録媒体には、通信ネットワークからダウンロードするよ
うに流動的にプログラムを担持する媒体も含まれる。例
えば、サーバ６３の記録手段に解析方法のプログラムが
記録されていれば、解析システム１０は、サーバ６３か
ら適宜、解析方法のプログラムをダウンロードして使用
するようになっていてもよい。ただし、解析システム１
０が通信ネットワークからプログラムをダウンロードす
る場合には、そのダウンロード用のプログラムは、予め
解析システム１０本体に格納しておくか、別の記録媒体
からインストールされるようになっている。

【０２３５】さらに、ＰＣ６０ｃのように、スキャナ６
１やプリンタ６２を備えているコンピュータが、通信ネ
ットワークを介してサーバ６３に接続されている場合に
は、サーバ６３から解析方法のプログラムをダウンロー
ドすることで、ＰＣ６０ｃそのものを本発明にかかる解
析システムとして用いることができる。ただし、この場
合、ＰＣ６０ｃが備えている上記スキャナ６１やプリン
タ６２は、発現プロファイル解析に好適な構成となって
いる。

【０２３６】このように、本発明にかかる解析システ
ム、解析方法、プログラムおよびこれを記録する記録媒
体は、通信ネットワーク技術にも適用可能となってい
る。そのため、さまざまな解析対象の遺伝子を、効率的
かつグローバルに解析し、しかも得られた解析結果も効
率的かつグローバルに利用することができる。

【０２３７】なお、本発明は、上述した各実施の形態に
限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の
変更が可能であり、異なる実施の形態にそれぞれ開示さ
れた技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施の形態
についても、本発明の技術的範囲に含まれることはいう
までもない。

【０２３８】

【実施例】以下、実施例および図１５ないし図１９に基
づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、以下の実施例で
は、ターゲットＤＮＡを大腸菌野生株（Escherichia co
li K12）から調製し、発現プロファイル実験には、上記
大腸菌野生株のゲノムにおける全てのタンパク質コード
領域がスポットされているマイクロアレイを用いた。タ
ーゲットＤＮＡの調製法およびマイクロアレイの作製法
について、先に説明する。

【０２３９】〔ターゲットＤＮＡの調製例１〕ＬＢ培地
200ｍｌで培養し、対数増殖期における培養液から遠心
分離して得られた大腸菌のペレットから、Qiagen社製Rn
easy^R Maxiキットを用いてｍＲＮＡを抽出した。抽出し
たｍＲＮＡ30μｇから、XL life science社製AMV XLリ
バーストランスクリプテースキットを用いてCy3またはC
y5で蛍光標識されたｃＤＮＡをそれぞれ得た。得られた
これら２種類の蛍光標識ｃＤＮＡをターゲットＤＮＡと
して用いた。なお、Cy3で標識されたｃＤＮＡを、以
下、Cy3ターゲットと称し、Cy5で標識されたｃＤＮＡ
を、以下、Cy5ターゲットと称する。

【０２４０】〔マイクロアレイ〕タカラ社製のカスタム
マイクロアレイを用いた。ＤＮＡフラグメントは、Arch
ive cloneよりＰＣＲ増幅して作製した。

【０２４１】〔実施例１〕本実施例では、前記実施の形
態１で説明した解析システム１０ａを用いた。具体的に
は、富士通製パーソナルコンピュータを用いて、実施の
形態１で説明した解析方法をプログラムにより実行させ
ることで、本発明にかかる解析システム１０ａを実現し
た。

【０２４２】まず、前記調整例１で得られたCy3ターゲ
ットおよびCy5ターゲットを前記作製例で得られたマイ
クロアレイにハイブリダイズさせた。そして、Genetic
MicroSystems社製ＤＮＡマイクロアレイ用スキャナー
（画像読取部１１に対応）を用いて、上記マイクロアレ
イから、ｍＲＮＡ量をCy3およびCy5の蛍光強度として測
定（検出）し、この蛍光強度を、遺伝子の発現量のデー
タとなる信号強度（解析用変量）として解析システムに
入力した（解析用変量入力ステップ、Ｓ１１・Ｓ１
２）。

【０２４３】次に、バックグラウンド補正部２２によ
り、バックグラウンド補正を実施した（バックグラウン
ド補正ステップ・Ｓ１３）。なお、ｉ番目の遺伝子にお
いて、検出されたCy3およびCy5の蛍光号強度を、それぞ
れＳ^(Cy3) _iおよびＳ^(Cy5) _iとし、バックグラウンドとな
る蛍光強度を、それぞれＢ^(Cy3) _iおよびＢ^(Cy5) _iとする
と、バックグラウンド補正がなされた第１データ（Cy3
の蛍光）の蛍光強度ｆ^{(Cy 3)} _i 、および第２データ（Cy5
の蛍光）の蛍光強度ｆ^(Cy5) _i は、それぞれ次式（16）
・（17）で表すものとする。

【０２４４】 ｆ^(Cy3) _i＝Ｓ^(Cy3) _i−Ｂ^(Cy3) _i ・・・（16） ｆ^(Cy5) _i＝Ｓ^(Cy5) _i−Ｂ^(Cy5) _i ・・・（17） また、ＤＮＡと無関係なヒトベータアクチンをネガティ
ブコントロール（以下、ネガコンと略す）として、Cy3
およびCy5の蛍光強度の検出限界を、ネガコンの平均値
＋標準偏差の条件により決定した。なお、Cy3またはCy5
の蛍光の蛍光強度における検出限界を、それぞれＳ
^(NCy3)およびＳ^(NCy5)とする。

【０２４５】具体的には、Cy3およびCy5の蛍光の蛍光強
度のネガコンの個数を、それぞれNC1およびNC2とした場
合、ネガコンに対するCy3およびCy5の蛍光の蛍光強度
を、それぞれｆ^(NCy3) ₁，ｆ^(NCy3) ₂，．．．，ｆ^(NCy3)
_NC1およびｆ^(NCy5) ₁，ｆ^(NCy5) ₂，．．．，ｆ^(NCy5) _NC2
とする。このとき、ネガコンの蛍光強度の平均Ａｖ［ｆ
^(NCy3)］およびＡｖ［ｆ^(NCy5)］は、それぞれ次式（1
8）・（19）で表され、標準偏差ＳＤ［ｆ^(NCy3)］およ
びＳＤ［ｆ^(NCy5)］は、それぞれ次式（20）・（21）で
表される。

【０２４６】

【数８】

【０２４７】それゆえ、上記検出限界Ｓ^(NCy3)およびＳ
^(NCy5)は、それぞれ次式（22）および（23）に示すよう
に、ネガコンの蛍光強度の平均および標準偏差の和とし
て表される。

【０２４８】 Ｓ^(NCy3)＝Ａｖ［ｆ^(NCy3)］＋ＳＤ［ｆ^(NCy3)］ ・・・（22） Ｓ^(NCy5)＝Ａｖ［ｆ^(NCy5)］＋ＳＤ［ｆ^(NCy5)］ ・・・（23） 本実施例では、ネガコンとして、Cnt90ヒトベータアク
チン（Cnt09 Human Beta-actin 90000）を用いた。この
とき、ネガコンに対するCy3およびCy5の蛍光の蛍光強度
がそれぞれｆ^(NCy3)＜０およびｆ^(NCy5)＜０となるスポ
ットを除くと、ネガコンの蛍光強度の平均は、それぞれ
Ａｖ［ｆ^(NCy3)］＝９１．２，Ａｖ［ｆ ^(NCy5)］＝２
７．１となり、標準偏差は、それぞれＳＤ［ｆ^(NCy3)］
＝７２．５，ＳＤ［ｆ^(NCy5)］＝２２．６となったの
で、上記式（22）および（23）より、検出限界は、それ
ぞれＳ^(NCy3)＝１６３．７，Ｓ^(NCy5)＝４９．７となっ
た。

【０２４９】次に、変量分類部３１により、上記蛍光強
度の検出限界を分類基準値として用いて、上記第１デー
タおよび第２データの組み合わせからなる解析用変量を
分類した（変量分類ステップ・Ｓ１４）。具体的には、
前記実施の形態１で説明したように、以下に示すクラス
１・２Ａおよび２Ｂ・３に分類した。

【０２５０】クラス１ ：ｆ^(Cy3) _i ＞Ｓ^(NCy3)かつｆ
^(Cy5) _i＞Ｓ^(NCy5) クラス２Ａ：ｆ^(Cy3) _i ＜Ｓ^(NCy3)かつｆ^(Cy5) _i＞Ｓ
^(NCy5) クラス２Ｂ：ｆ^(Cy3) _i ＞Ｓ^(NCy3)かつｆ^(Cy5) _i ＜Ｓ
^(NCy5) クラス３ ：ｆ^(Cy3) _i ＜Ｓ^(NCy3)かつｆ^(Cy5) _i＜Ｓ
^(NCy5) 次に、補正変量算出部３２により、変量分類部３１で分
類された解析用変量のうち、高信頼性変量を構成する第
１データおよび第２データの対数比を算出した（対数比
算出ステップ・Ｓ１５）。

【０２５１】具体的には、上記各クラスに属するサンプ
ルのうち、クラス１に属するサンプルのみがCy3およびC
y5の蛍光の蛍光強度を比較することができる。それゆ
え、上記クラス１に分類されたデータを高信頼性変量と
して用いる。なお、クラス２Ａおよび２Ｂについては、
一方の蛍光強度（ｆ^(Cy3) _i ＜Ｓ^(NCy3)またはｆ^(Cy5) _i
＜Ｓ^(NCy5)）が０と見なされるため、Cy3およびCy5の蛍
光の蛍光強度を比較することはできないが、２つの条件
の間に有意な差があることを示しており、本実施例にお
いては参考データとなり得る。

【０２５２】そして、次式（24）および（25）に示すよ
うに、上記クラス１に属する各蛍光強度から、ネガコン
の蛍光強度の平均を引くことで、ゼロ点補正を実施し
た。

【０２５３】 ｆ'^(Cy3) _i＝ｆ^(Cy3) _i−Ａｖ［ｆ^(NCy3) _i］ ・・・（24） ｆ'^(Cy5) _i＝ｆ^(Cy5) _i−Ａｖ［ｆ^(NCy5) _i］ ・・・（25） その後、ゼロ点補正を実施した上記各蛍光強度ｆ'^(Cy3)
_iおよびｆ'^(Cy5) _iの対数比log(ｆ'^(Cy3) _i／ｆ'^(Cy5) _i )
を、ｉ番目の遺伝子の相対発現量として算出した。

【０２５４】なお、log(ｆ'^(Cy3) _i)およびlog(ｆ'^(Cy5)
_i)におけるマイクロアレイ上でのスポットの分布を、図
１５（ａ）および（ｂ）それぞれに示す。なお、図１５
（ａ）・（ｂ）では、縦軸がスポット数（The number o
f spots）を示し、横軸がｉ番目の遺伝子における発現
量の対数（log(ｆ')と略して表記する）を示す。

【０２５５】次に、同じく補正変量算出部３２により、
全ての対数比log(ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^{( Cy5)} _i)に対する補正
項REF_i=1,2,…_,N [log(ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^(Cy5) _i)]を算出
した（補正項算出ステップ・Ｓ１６）。具体的には、上
記補正項REF_i=1,2,…_,N [log(ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^(Cy5) _i)]
として、次式（26）で示す相対平均値Ａｖ［log(ｆ'^(
Cy3) ／ｆ'^(Cy5))］を用いた。

【０２５６】

【数９】

【０２５７】次に、同じく補正変量算出部３２により、
上記対数比log(ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^{(Cy 5)} _i)と相対平均値
（補正項）Ａｖ［log(ｆ'^(Cy3) ／ｆ'^(Cy5))］との差
を、次式（27）で示すように、補正変量Ｆ_iとして算出
した（補正変量算出ステップ・Ｓ１７）。

【０２５８】 Ｆ_i＝log(ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^(Cy5) _i)−Ａｖ［log(ｆ'^(Cy3) ／ｆ'^(Cy5))］ ・・・（27） 上記補正変量Ｆ_iによるマイクロアレイ上でのスポット
の分布を図１６に示す。なお、図１６では、縦軸がマイ
クロアレイ上でのスポット数であり、横軸が補正変量Ｆ
_iである。また、Ａｖ（Error）は、平均誤差を示す。

【０２５９】ｉ番目の遺伝子が全く同一の条件で発現す
る理想的な場合では、Cy3およびCy5のそれぞれの蛍光強
度に偏りがなく、ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^(Cy5) _i＝１となり、l
og(ｆ'^(Cy3) _i ／ｆ'^(Cy5) _i)＝０となる。しかしなが
ら、図１５（ａ）および（ｂ）の結果から明らかなよう
に、蛍光の蛍光強度はおおまかにlog-正規分布を示して
いることがわかり、さらに、図１５（ａ）および（ｂ）
の比較から明らかなように、同一のサンプルにおいて
も、それぞれのスポットの蛍光における蛍光強度に偏り
が生じることがわかる。それゆえ、Cy3およびCy5のそれ
ぞれの蛍光強度に偏りがあることは明らかである。

【０２６０】そこで、本発明にかかる解析方法を用いる
ことで補正変量Ｆ_iを得ると、図１６に示す結果が得ら
れる。この結果から明らかなように、本発明では、特定
の遺伝子に注目することなくデータから偏り誤差を取り
除くことができ、網羅的発現プロファイル解析の結果の
精度を向上させることができる。

【０２６１】また、実施の形態１の解析方法で補正した
場合の相対蛍光強度の平均誤差は０．１９３であった
（図１６参照）のに対して、補正せずに偏りを除去しな
かった場合の相対蛍光強度の平均誤差は０．２３５であ
り、補正を実施したことで平均誤差は有意に小さくなっ
ている。それゆえ、実施の形態１における解析システム
および解析方法が有効であることがわかる。

【０２６２】〔ターゲットＤＮＡの調製例２〕前記調製
例１において、ｍＲＮＡを抽出する対象として、大腸菌
野生株に加えて、表１に示す特定の遺伝子を破壊した変
異株を用いた以外は同様にしてｍＲＮＡを抽出した。そ
の後、調製例１と同様にして、野生株由来のｍＲＮＡか
らCy3で蛍光標識したｃＤＮＡを、変異株由来のｍＲＮ
ＡからCy5で蛍光標識したｃＤＮＡを得て、これらをタ
ーゲットＤＮＡとして用いた。

【０２６３】

【表１】

【０２６４】〔実施例２〕本実施例では、前記実施の形
態２で説明した解析システム１０ｂを用いた。具体的に
は、富士通社製パーソナルコンピュータを用いて、実施
の形態２で説明した解析方法をプログラムにより実行さ
せることで、本発明にかかる解析システム１０ｂを実現
した。

【０２６５】まず、前記調整例２で得られたCy3ターゲ
ットおよびCy5ターゲットを作成例で得られたマイクロ
アレイにハイブリダイズさせた。そして、Genetic Micr
oSystems社製ＤＮＡマイクロアレイ用スキャナー（画像
読取部１１に対応）を用いて、上記マイクロアレイか
ら、ｍＲＮＡ量をCy3およびCy5の蛍光強度として測定
（検出）し、前記実施の形態２と同様にしてＳ２０１〜
Ｓ２０７の補正を実施した。

【０２６６】次に、相関変量抽出部４１により相関変量
（Ｆ_is・Ｆ_it）_i=1,…_,Nを抽出し（相関変量抽出ステッ
プ・Ｓ２０８）、相関変量選抜部４２により、実験誤差
に基づいて実験系毎に選抜基準値α＝log(１．１)，log
(１．２)，log(１．３)，log(１．４)，log(１．５)を
設定した（Ｓ２０９）。次に、上記相関変量選抜部４２
により、上記相関変量から、該選抜基準値αに基づく選
抜規定（前記実施の形態２における規定ＩおよびII）を
満たす相関変量を実験系毎に選抜した（相関変量選抜ス
テップ・Ｓ２１０）。次に、相関係数算出部４３で、相
関変量を用いて、２つの実験系の間における相関係数を
回帰分析により算出した（相関係数算出ステップ・Ｓ２
１１）。

【０２６７】得られた相関係数の例を図１７（ａ）〜
（ｏ）、図１８（ａ）〜（ｊ）、図１９（ａ）〜（ｏ）
に示す。なお、図１７〜１９に示す棒グラフでは、欄外
の下に相関係数を算出する対象となっている実験（ｓ、
ｔ）のペアを、表１の実験番号を用いてハイフンでつな
いだ「ｓ−ｔ」として表している。例えば図１７の実験
ペア２４−３７は、表１における実験２４（baeSR遺伝
子を破壊した変異株を使用）と実験３７（kdpABCDE遺伝
子を破壊した変異株を使用）との相関係数を示すもので
ある。

【０２６８】また、図１７〜１９における各棒グラフ
は、図中左から、選抜基準値αを設定しなかったとき
（全体のデータに対する）、α＝log(１．１)を設定し
たとき、α＝log(１．２)を設定したとき、α＝log
(１．３)を設定したとき、α＝log(１．４)を設定した
とき、α＝log(１．５)を設定したときの相関係数を示
す。また、縦軸は相関係数の数値を示し、上側がプラ
ス、下側がマイナスで、何れも最大値は１（絶対値）で
ある。

【０２６９】図１７（ａ）〜（ｏ）は、α＝log(１．
５)と設定したときに、最小の相関係数を得た１５組の
実験ペアを示している。この結果から、負の相関関係を
有する実験ペアでは、α＝log(１．５)と設定した際
に、最小の負の相関係数を示すことがわかる。

【０２７０】図１８（ａ）〜（ｊ）は、α＝log(１．
５)と設定したときに、相関関係がほとんど認められな
い１０組の実験ペアを示している。この結果から、αを
大きくすれば相関係数の絶対値は必ず大きくなるわけで
はないことが例証される。これは、本発明にかかる解析
方法が２つの実験の間における相関を探索するために有
効であることを意味する。

【０２７１】図１９（ａ）〜（ｏ）は、α＝log(１．
５)としたときに最大の相関係数を有する１５組の実験
ペアを示している。この結果から、相関係数はα＝log
(１．５)において最も大きくなっていることがわかる。

【０２７２】それゆえ、例えば、実施例１では、平均誤
差０．１９３より大きな選抜基準値、すなわちα＞log
(１．３)となる選抜基準値αを設定したときに、原点付
近に存在する実験間の値の関係を除去することが可能と
なる。その結果、２つの実験の間で良好な相関関係を得
ることができる。

【０２７３】また、例えば、実験ペア２６−２８の相関
関係としては、α＝log(１．５)において、高い相関係
数０．８１が得られた。Two-Component Signal Transdu
ction(James A.Hoch and Thomas J.Sihavy監修、Americ
an Society Microbiology、１９９５年発行)では、上記
２つの実験２６・２８で破壊された、creABCD遺伝子お
よびphoBR遺伝子が、他の遺伝子の発現制御において類
似の挙動を示すことを報告している。それゆえ、本発明
は、マイクロアレイに代表されるように、非常に大多数
の遺伝子の発現データが得られるものの誤差が比較的大
きなデータを多数含む実験系を比較するために有効であ
るだけでなく、発現制御の観点から調節タンパク質の類
似性を探索する目的にも有効に用いることができる。

【０２７４】

【発明の効果】以上のように、本発明にかかる解析シス
テムおよび解析方法では、特定条件下で実施される第１
実験とその対照となる第２実験とが実施され、各実験か
ら、上記各遺伝子の発現量が信号強度として検出される
場合に、まず、第１実験で得られた第１データと、第２
実験で得られた第２データとを組み合わせて解析用変量
として生成する。そして、上記信号強度の検出限界を分
類基準値として用い、該分類基準値に基づいて、生成さ
れた複数の上記解析用変量を分類し、分類された上記解
析用変量のうち、信号強度の検出限界を超えるもののみ
を高信頼性変量として用い、該高信頼性変量を構成する
第１データおよび第２データの対数比を算出する。その
後、全ての高信頼性変量の対数比に対する補正項を算出
し、上記対数比と補正項との差を補正変量として算出す
る。

【０２７５】さらに、実験を複数回実施することで、同
一の遺伝子から解析用変量が複数得られ、かつ、同一の
実験により得られた解析用変量から算出される補正変量
が同一の実験系に所属する補正変量として分類できる場
合に、同一の遺伝子より得られかつ異なる実験系に所属
する２つの補正変量を、相関変量として抽出し、上記相
関変量を用いて、２つの実験系の間における相関係数を
算出する。

【０２７６】それゆえ、上記構成または上記方法では、
特定の遺伝子に注目することなくデータから偏り誤差を
取り除くことができ、網羅的発現プロファイル解析の結
果の精度を向上させることができるとともに、相対発現
量が０近傍となる非変化発現データの影響を排除した多
変量解析を実施することができるため、得られる解析結
果の信頼性をより一層向上させることができる。それゆ
え、本発明は、マイクロアレイ等の網羅的発現プロファ
イル解析において、データの解釈を明快かつ容易にする
ことが可能になり、発現プロファイル解析の効率化を図
る上で実用的であるあるという効果を奏する。

【０２７７】また、本発明の適応範囲は、遺伝子の発現
プロファイル解析のみに限定されるものではなく、log
(Ｙ_ik／Ｚ_ik)の形式の多変量で記述された大量の標本か
らなるデータセットに対しても適用することができる。

【０２７８】さらに、本発明は、プログラムによりコン
ピュータで実現可能となっている。したがって、本発明
には、上記構成や方法をコンピュータで実現させるコン
ピュータプログラム、あるいはこのコンピュータプログ
ラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も
含まれることはいうまでもない。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明における第１の実施の形態にかかる解析
システムの構成を示すブロック図である。

【図２】本発明における第１の実施の形態にかかる解析
方法の処理手順を示すフローチャートである。

【図３】図１に示す解析システムまたは図２に示す解析
方法において、処理の進行に伴って、入力された解析用
変量が変遷する経過を示す変量変遷チャートである。

【図４】本発明における第２の実施の形態にかかる解析
システムの構成を示すブロック図である。

【図５】本発明における第２の実施の形態にかかる解析
方法の処理手順を示すフローチャートである。

【図６】図４に示す解析システムまたは図５に示す解析
方法において、相関係数が算出される際の経過を示す相
関係数算出チャートである。

【図７】本発明における第３の実施の形態にかかる解析
システムの構成を示すブロック図である。

【図８】本発明における第３の実施の形態にかかる解析
方法の処理手順を示すフローチャートである。

【図９】図７に示す解析システムまたは図８に示す解析
方法において、相関係数が算出される際の経過を示す相
関係数算出チャートである。

【図１０】本発明における第４の実施の形態にかかる解
析システムの構成を示すブロック図である。

【図１１】（ａ）は、第４の実施の形態にかかる他の構
成である、変量補正部の構成を示すブロック図であり、
（ｂ）は、第４の実施の形態にかかる他の構成である、
相関係数生成部の構成を示すブロック図であり、（ｃ）
は、第４の実施の形態にかかる他の構成である、相関係
数生成部の他の構成を示すブロック図である。

【図１２】本発明における第５の実施の形態にかかる解
析システムの構成を示すブロック図である。

【図１３】本発明における第５の実施の形態にかかる解
析システムの他の構成を示すブロック図である。

【図１４】本発明における第６の実施の形態にかかる解
析システムの構成を示すブロック図である。

【図１５】（ａ）・（ｂ）は、本発明における第１の実
施の形態にかかる解析方法を利用する対象となる、遺伝
子の発現量のデータlog(ｆ'^(Cy3) _i)およびlog(ｆ'^(Cy5)
_i)を用いた、マイクロアレイ上でのスポットの分布の結
果を示すヒストグラムであり、（ａ）はCy3で標識した
結果を、（ｂ）はCy5で標識した結果を示す。

【図１６】上記第１の実施の形態にかかる解析方法を利
用して得られた補正変量Ｆ_iを用いた、マイクロアレイ
上でのスポットの分布の結果を示すヒストグラムであ
る。

【図１７】（ａ）〜（ｏ）は、上記第２の実施の形態に
かかる解析方法を利用して得られた補正変量Ｆ_iを用い
た、２つの実験の間における相関係数を示す比較棒グラ
フであり、α＝log(１．５)としたとき、最小の相関係
数が得られた１５組の実験ペアを示す。

【図１８】（ａ）〜（ｊ）は、上記第２の実施の形態に
かかる解析方法を利用して得られた補正変量Ｆ_iを用い
た、２つの実験の間における相関係数を示す比較棒グラ
フであり、α＝log(１．５)としたとき、相関係数が０
に最も近い１０組の実験ペアの一覧を示す。

【図１９】（ａ）〜（ｏ）は、上記第２の実施の形態に
かかる解析方法を利用して得られた補正変量Ｆ_iを用い
た、２つの実験の間における相関係数を示す比較棒グラ
フであり、α＝log(１．５)としたとき、最大の相関係
数が得られた１５組の実験ペアの一覧を示す。

【符号の説明】

１０ 解析システム（多変量解析システム・発現プロ
ファイル解析システム） １０ａ 解析システム（多変量解析システム・発現プロ
ファイル解析システム） １０ｂ 解析システム（多変量解析システム・発現プロ
ファイル解析システム） １０ｃ 解析システム（多変量解析システム・発現プロ
ファイル解析システム） １０ｄ 解析システム（多変量解析システム・発現プロ
ファイル解析システム） １１ 画像読取部（入力手段） １２ 入力部（入力手段） １３ 表示部（出力手段） １４ 画像形成部（出力手段） １５ 記憶部（記憶手段） ２０ 解析装置（一つの装置） ２１ 制御部（制御手段） ２２ バックグラウンド補正部（バックグラウンド補
正手段） ２３ 変量解析部（変量解析手段） ３０ 変量補正部（変量補正手段） ３１ 変量分類部（変量分類手段） ３２ 補正変量算出部（補正変量算出手段） ４０ａ 相関係数生成部（相関係数生成手段） ４０ｂ 相関係数生成部（相関係数生成手段） ４１ 相関変量抽出部（相関変量抽出手段） ４２ 相関変量選抜部（相関変量選抜手段） ４３ 相関係数算出部（相関係数算出手段） ４４ 相関因子設定部（相関因子設定手段） ４５ 加重相関係数算出部（相関係数算出手段） ５１ マイクロアレイ ５２ イメージングプレート ５３ ゲル板

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０６Ｆ 17/30 １７０ Ｇ０６Ｆ 17/30 １７０Ｆ // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ (72)発明者 大島 拓 奈良県奈良市鳥見町３−11−１ 富雄団地 56−511号室 (72)発明者 増田 泰 奈良県奈良市学園朝日町５−７−302 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 AA20 CA04 CA09 HA12 4B063 QA08 QA13 QA18 QQ42 QR56 QS32 5B056 BB22 BB36 BB42 BB62 BB64 5B075 ND34 NR12 UU40

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】母集団を構成する複数の要素のそれぞれか
   ら、実験により、第１データとその対照である第２デー
   タとの組み合わせからなる解析用変量を得た上で、これ
   ら各データの比を用いて、多変量解析を実施する多変量
   解析システムにおいて、 上記解析用変量の変化範囲のうち、信頼性の低い範囲か
   ら高い範囲に移行する閾値を分類基準値として用い、上
   記要素毎に複数得られた上記解析用変量を上記分類基準
   値に基づいて分類する変量分類手段と、 該変量分類手段で分類された上記解析用変量のうち、信
   頼性の高い範囲に分類された高信頼性変量のみを用い
   て、該高信頼性変量を構成する第１データおよび第２デ
   ータの対数比を算出するとともに、全ての高信頼性変量
   の対数比に対する補正項を算出し、さらに、上記対数比
   と補正項との差を補正変量として算出する補正変量算出
   手段とを備えていることを特徴とする多変量解析システ
   ム。
2. 【請求項２】さらに、上記変量分類手段による分類の前
   段で、分類前の全ての解析用変量に共通するバックグラ
   ウンド数値を除去するバックグラウンド補正手段を備え
   ていることを特徴とする請求項１に記載の多変量解析シ
   ステム。
3. 【請求項３】上記補正項として、全ての高信頼性変量の
   対数比における相加平均値、相乗平均値、または中央値
   が用いられることを特徴とする請求項１または２に記載
   の多変量変換システム。
4. 【請求項４】母集団を構成する複数の要素のそれぞれか
   ら、実験により、第１データとその対照である第２デー
   タとの組み合わせからなる解析用変量を得た上で、これ
   ら各データの比を用いて、多変量解析を実施する多変量
   解析システムにおいて、 上記解析用変量から、上記第１データおよび第２データ
   の対数比を含む補正変量を算出する変量補正手段と、 １回の実験により、複数の要素のそれぞれから同時期に
   上記解析用変量が得られ、かつ、同一の実験により得ら
   れた解析用変量より算出される補正変量が、同一の実験
   系に所属する補正変量として分類できる場合に、同一の
   要素より得られかつ異なる実験系に所属する２つの補正
   変量を、相関変量として抽出する相関変量抽出手段と、 上記相関変量を用いて、２つの実験系の間における相関
   係数を算出する相関係数算出手段とを備えていることを
   特徴とする多変量解析システム。
5. 【請求項５】さらに、実験誤差に基づいて実験系毎に選
   抜基準値を設定し、上記相関変量から、該選抜基準値に
   基づく選抜規定を満たす相関変量を実験系毎に選抜する
   相関変量選抜手段を備えており、 上記相関係数算出手段は、上記変量選抜手段により選抜
   された相関変量を用いて、２つの実験系の間における相
   関係数を算出することを特徴とする請求項４に記載の多
   変量解析システム。
6. 【請求項６】上記選抜基準値が１以上の絶対値である場
   合に、上記選抜規定は、２つの実験系に所属する相関変
   量が、正の選抜基準値を超える範囲か、または負の選抜
   基準値未満の範囲に存在する規定として設定されている
   ことを特徴とする請求項５に記載の多変量変換システ
   ム。
7. 【請求項７】さらに、実験誤差に基づいて実験系毎に因
   子基準値を設定し、該因子基準値に基づく因子規定を用
   いて、２つの実験系の間における相関因子を要素毎に設
   定する相関因子設定手段を備えており、 上記相関係数算出手段は、上記相関変量と上記相関因子
   とを用いて、該相関因子により重みのついた、２つの実
   験系の間における相関係数を算出することを特徴とする
   請求項４に記載の多変量解析システム。
8. 【請求項８】上記因子規定は、２つの実験系に所属する
   相関変量が、因子基準値を超える範囲か、または因子基
   準値の逆数未満の範囲に存在する規定として設定されて
   いることを特徴とする請求項５に記載の多変量変換シス
   テム。
9. 【請求項９】さらに、上記母集団を構成する複数の要素
   から得られる解析用変量を入力する入力手段を備えてい
   ることを特徴とする請求項１ないし８の何れか１項に記
   載の多変量解析システム。
10. 【請求項１０】上記母集団が特定の生物のゲノムに含ま
    れる全ての遺伝子またはその一部であり、該母集団を構
    成する要素が個々の遺伝子であるとともに、各要素から
    実験により得られる解析用変量が、個々の遺伝子の発現
    量であることを特徴とする請求項１ないし９の何れか１
    項に記載の多変量解析システム。
11. 【請求項１１】さらに、上記実験として、発現プロファ
    イル実験が用いられることを特徴とする請求項１０に記
    載の多変量解析システム。
12. 【請求項１２】上記発現プロファイル実験では、マイク
    ロアレイ、マクロアレイ、およびディファレンシャルデ
    ィスプレイの少なくとも何れかが用いられることを特徴
    とする請求項１１に記載の多変量解析システム。
13. 【請求項１３】上記解析用変量として得られる第１デー
    タおよび第２データが、遺伝子の発現量に比例して変化
    する信号強度として検出されるとともに、 上記入力手段は、該信号強度を入力可能することを特徴
    とする請求項１０、１１または１２に記載の多変量解析
    システム。
14. 【請求項１４】上記分類基準値として、上記信号強度の
    検出限界が用いられるとともに、 信号強度の検出限界を超える範囲が、信頼性の高い範囲
    として用いられることを特徴とする請求項１３に記載の
    多変量変換システム。
15. 【請求項１５】上記各手段の少なくとも２つ以上を一つ
    の装置として一体化してなることを特徴とする請求項１
    ないし１４の何れか１項に記載の多変量解析システム。
16. 【請求項１６】特定の生物のゲノムに含まれる全ての遺
    伝子またはその一部から、発現プロファイル実験によっ
    て各遺伝子の発現量を解析用変量として検出し、コンピ
    ュータを用いて多変量解析する発現プロファイル解析方
    法において、 上記発現プロファイル実験として、特定条件下で実施さ
    れる第１実験とその対照となる第２実験とが実施され、
    各実験から、上記各遺伝子の発現量が信号強度として検
    出される場合に、第１実験で得られた第１データと、第
    ２実験で得られた第２データとを組み合わせて解析用変
    量として生成する変量生成ステップと、 上記信号強度の検出限界を分類基準値として用い、該分
    類基準値に基づいて、生成された複数の上記解析用変量
    を分類する変量分類ステップと、 分類された上記解析用変量のうち、信号強度の検出限界
    を超えるもののみを高信頼性変量として用い、該高信頼
    性変量を構成する第１データおよび第２データの対数比
    を算出する対数比算出ステップと、 全ての高信頼性変量の対数比に対する補正項を算出する
    補正項算出ステップと、 上記対数比と補正項との差を補正変量として算出する補
    正変量算出ステップとを含むことを特徴とする発現プロ
    ファイル解析方法。
17. 【請求項１７】さらに、上記変量分類ステップの前段
    で、分類前の全ての解析用変量に共通するバックグラウ
    ンド数値を除去するバックグラウンド補正ステップを含
    むことを特徴とする請求項１６に記載の発現プロファイ
    ル解析方法。
18. 【請求項１８】上記補正項算出ステップでは、補正項と
    して、全ての高信頼性変量の対数比における相加平均
    値、相乗平均値、または中央値を算出することを特徴と
    する請求項１６または１７に記載の発現プロファイル解
    析方法。
19. 【請求項１９】上記発現プロファイル実験を複数回実施
    することで、同一の遺伝子から解析用変量が複数得ら
    れ、かつ、同一の実験により得られた解析用変量から算
    出される補正変量が同一の実験系に所属する補正変量と
    して分類できる場合に、同一の遺伝子より得られかつ異
    なる実験系に所属する２つの補正変量を、相関変量とし
    て抽出する相関変量抽出ステップと、 上記相関変量を用いて、２つの実験系の間における相関
    係数を算出する相関係数算出ステップとを含むことを特
    徴とする請求項１６、１７または１８に記載の発現プロ
    ファイル解析方法。
20. 【請求項２０】さらに、発現プロファイル実験に伴う実
    験誤差に基づいて実験系毎に選抜基準値を設定し、上記
    相関変量から、該選抜基準値に基づく選抜規定を満たす
    相関変量を実験系毎に選抜する相関変量選抜ステップを
    含むとともに、 上記相関係数算出ステップでは、選抜された上記相関変
    量を用いて、２つの実験系の間における相関係数を算出
    することを特徴とする請求項１９に記載の発現プロファ
    イル解析方法。
21. 【請求項２１】上記選抜基準値が１以上の絶対値である
    場合に、上記選抜規定は、２つの実験系に所属する相関
    変量が、正の選抜基準値を超える範囲か、または負の選
    抜基準値未満の範囲に存在する規定として設定されてい
    ることを特徴とする請求項１９または２０に記載の発現
    プロファイル解析方法。
22. 【請求項２２】さらに、発現プロファイル実験に伴う実
    験誤差に基づいて実験系毎に因子基準値を設定し、該因
    子基準値に基づく因子規定を用いて、２つの実験系の間
    における相関因子を要素毎に設定する相関因子設定ステ
    ップを含むとともに、 上記相関係数算出ステップでは、相関変量と上記相関因
    子とを用いて、該相関因子により重みのついた、２つの
    実験系の間における相関係数を算出することを特徴とす
    る請求項１９に記載の発現プロファイル解析方法。
23. 【請求項２３】上記因子規定は、２つの実験系に所属す
    る相関変量が、因子基準値を超える範囲か、または因子
    基準値の逆数未満の範囲に存在する規定として設定され
    ていることを特徴とする請求項２２に記載の発現プロフ
    ァイル解析方法。
24. 【請求項２４】さらに、上記遺伝子の発現量を、信号強
    度として検出した上で解析用変量として入力する解析用
    変量入力ステップを含むことを特徴とする請求項１６な
    いし２３の何れか１項に記載の発現プロファイル解析方
    法。
25. 【請求項２５】請求項１６ないし２４の何れか１項に記
    載の発現プロファイル解析方法をコンピュータに実行さ
    せるコンピュータプログラム。
26. 【請求項２６】請求項１６ないし２４の何れか１項に記
    載の発現プロファイル解析方法を行うプログラムをコン
    ピュータに実行させるコンピュータプログラムを記録し
    た機械読み取り可能な記録媒体。