JP2003246734A

JP2003246734A - インジゴイド含有グルクロノシルトランスフェラーゼ誘導剤

Info

Publication number: JP2003246734A
Application number: JP2002046269A
Authority: JP
Inventors: Kenro Yamamoto; 憲朗山本; Kotaro Muroyama; 幸太郎室山; Shinji Murozaki; 伸二室▲崎▼; Yoshihiro Yamamoto; 佳弘山本
Original assignee: Takeda Food Products Ltd
Current assignee: Takeda Food Products Ltd
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2003-09-02
Anticipated expiration: 2022-02-22
Also published as: JP4233796B2

Abstract

(57)【要約】【課題】生体内のグルクロノシルトランスフェラーゼの
発現を誘導することにより、生体内グルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ量を高めて、その欠乏に起因する各種疾
病を予防あるいは治療する医薬またはそれを含む食品の
提供を課題とする。【解決手段】天然由来あるいは合成のインジルビン、イ
ンジゴ、イソインジゴなどのインジゴイドを含有する医
薬品あるいは食品が、生体内のグルクロノシルトランス
フェラーゼの発現を誘導し、その量を増加させ、異物代
謝などの生体内の機能調節能を円滑にし、前期課題を解
決した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は天然由来あるいは合
成のインジゴイドを含有してなるグルクロノシルトラン
スフェラーゼ誘導剤、それを含有する医薬品あるいは食
品に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトや動物の体内における異物代謝は、
第１相および第２相解毒酵素により行われ、化学物質を
最終的に水溶性の高い物質に変換し体外へ排出されやす
くする。第１相解毒酵素に分類されるのは、主にチトク
ロムＰ４５０系の酵素で、水酸化や酸化、還元反応によ
り化学物質を不活性化する。第２相解毒酵素に分類され
るのは、グルクロン酸抱合化、硫酸抱合化、アセチル
化、メチル化、グルタチオン抱合化、グルタミン酸抱合
化などのアミノ酸抱合化などの各種抱合化反応を行う酵
素であり、これらの酵素群は基質の化合物を水溶性のよ
り高い化合物へ変換する。またチトクロム系であるが、
２電子還元を行うキノンレダクターゼも第２相に分類さ
れる。

【０００３】グルクロン酸抱合化は、脂溶性の生体異物
や代謝産物をより水溶性の高い化合物に変換する反応
で、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼにより
触媒され、抱合化の対象となる化合物（アグリコン）の
酸素（水酸基やカルボキシル基などに含まれている酸素
原子）、窒素（アミノ基などに含まれている窒素原
子）、硫黄（チオール基などに含まれている硫黄原
子）、炭素などを含む親電子官能基に対して糖塩基であ
るＵＤＰ-グルクロン酸からのグルクロン酸を付加する
反応である。反応生成物はグルクロニド（β-D-glucopy
ranosiduronic acid conjugate）とＵＤＰ（uridine
5’-diphosphate）である。

【０００４】医薬品として用いられる化合物の多くは、
体内に摂取された後、生体異物として認識され解毒酵素
により代謝される。その多くは、第１相薬物代謝酵素と
第２相薬物代謝酵素の連携により代謝された後体外に排
出される。第１相酵素と第２相酵素はあるバランスを持
って機能している。このとき第１相酵素により生じた化
合物の多くは反応性に富む構造を有しているので、第２
相酵素による処理が追いつかなくなると、これらの反応
性に富む化合物は、生体構成成分の核酸、糖、たんぱく
質などと結合して生体にとって悪影響を及ぼすことがあ
る。したがって第２相酵素が充分に機能しうる状態にあ
るのが生体異物の代謝において重要である。

【０００５】インジゴ、インジルビン、イソインジゴと
いったインジゴイドは、いずれも公知の化合物で、染料
として古くから使用されてきた。インジルビンやイソイ
ンジゴは、量は少ないがインジゴを調製する際の副生成
物として得られる。

【０００６】生薬では、青黛（せいたい）といわれるも
のがあり、主要成分としてインジゴを含み、インジルビ
ンやイソインジゴも少量含まている。しかしながら、イ
ンジゴイドがグルクロノシルトランスフェラーゼの発現
を誘導する作用を有していることは未だ知られていなか
った。

【０００７】

【本発明が解決しようとする課題】本発明は、このよう
な状況において、体外異物や代謝産物の解毒や活性化、
排出機構などに関与しているグルクロノシルトランスフ
ェラーゼ誘導剤を提供すること、さらにはこのグルクロ
ノシルトランスフェラーゼ誘導剤を含む、グルクロノシ
ルトランスフェラーゼの欠乏またはグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ産生能の低下に起因する疾病の予防なら
びに治療、再発防止、合併症予防や健康維持増進に貢献
する医薬品や食品を提供することを課題としている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、インジル
ビンやインジゴ、イソインジゴなどのインジゴイドの生
理活性について広範な実験と研究を行ってきたところ、
これらの化合物に顕著なグルクロノシルトランスフェラ
ーゼ発現誘導作用があることを突き止めた。すなわち、
天然物から単離、精製、あるいは化学合成により調製し
たインジゴイドをヒト又は動物に投与することにより、
生体のグルクロノシルトランスフェラーゼ活性が増大す
ることを見出した。しかも、インジゴイドが比較的安全
性の高い物質であることはすでに確かめられているの
で、ヒトあるいは動物を対象とする安全でかつ優れた医
薬品や食品として提供することができる。また、この強
い酵素誘導能を利用することで、医薬や食品素材からの
代謝産物の毒性試験の際に使用する代謝酵素誘導剤など
としても使用することができる。

【０００９】すなわち本発明は、（１）インジゴイドを
含有してなるグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導
剤、（２）インジゴイドがインジルビン、インジゴまた
はイソインジゴである（１）記載のグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ誘導剤、（３）インジゴイドがインジル
ビン、インジゴおよびイソインジゴからなる群から選ば
れた少なくとも２種の組み合わせからなる（１）記載の
グルクロノシルトランスフェラーゼ誘導剤、（４）肝疾
患の予防または治療剤である（１）記載のグルクロノシ
ルトランスフェラーゼ誘導剤、（５）肝疾患による合併
症の予防または治療剤である（１）記載のグルクロノシ
ルトランスフェラーゼ誘導剤、（６）解毒剤である
（１）記載のグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導
剤、（７）肝機能亢進剤である（１）記載のグルクロノ
シルトランスフェラーゼ誘導剤、（８）発癌予防剤であ
る（１）記載のグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導
剤、（９）発癌性化学物質不活性化剤である（1）記載
のグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導剤、および
（１０）（１）〜（９）のいずれかに記載のグルクロノ
シルトランスフェラーゼ誘導剤を含有してなる食品、で
ある。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるインジゴイド
は、化学構造からいえば、２つのインドリンがそれぞれ
の２位または３位で二重結合手により結合した骨格を有
する化合物である。２位と３位が結合したインジルビン
は、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−イン
ドインドール−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−インドール−２−オンと表記される化合物（CAS-N
o. 479-41-4）、２位と２位が結合したインジゴは、２
−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール
−２−イリデン）−１，２−ジヒドロ−３−Ｈ−インド
ール−３−オン（CAS-No.482-89-3）、３位と３いが結
合したイソインジゴは、３−（１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（CAS No. 476-
34-6）で、これらは互いに構造異性体である。本発明に
用いられるインジゴイドには、これらの化合物の一部が
他の基、たとえば、水酸基、アミノ基、ハロゲン、アル
キル基などにより置換されたものが含まれる。

【００１１】インジゴイドの調製は、天然物や天然物の
加工物から抽出して単離、精製したり、化学合成した
り、あるいは微生物に産生させたりして、公知の技術に
より行うことができる。

【００１２】天然物からは、例えば、タデ科のアイ（学
名Polygonum tinctorium）やキツネノマゴ科のリュウキ
ュウアイ（学名Storobilanthes tlaccidifolium）、マ
メ科のタイワンコマツナギ（別名インドアイ、学名Indi
gofera tinctoria）、ラン科のエビネ（学名Calanthe d
iscolor）、などの植物や、学名Schizophyllum commune
などの真菌類などから、各種の溶剤抽出および各種のク
ロマト技術、結晶化などを組み合わせて調製することが
できる。

【００１３】インジゴイドはまた、天然由来の加工物、
例えば、前述の生薬の「青黛（せいたい）」（少なくと
も５種類のインジゴ植物から選択された少なくとも１種
の植物を加工した生薬）や「すくも」（アイを加工した
染料の原料）などのインジゴイドを含有する加工物から
調製することもできる。

【００１４】化学合成においては、例えば、１Ｈ−イン
ドール−２，３−ジオン（慣用名：イサチン、CAS No.
91-56-5）と酢酸インドキシル（CAS No. 608-08-2）を
炭酸ナトリウムなどで弱アルカリ性としたメタノールな
どの溶媒中で反応させてインジルビンを合成することが
でき、生じたインジルビンは、洗浄と再結晶により純度
の高いものを得ることができる。イソインジゴは、イサ
チンとオキシインドールから化学合成することができ、
純度の高いものを得ることができる。インジゴも容易に
化学合成が可能で、この化合物に関しては色素分野で現
在も多量に製造されている。

【００１５】これらの他にも、例えば細菌類の培養、真
菌類の培養、植物カルスの培養等により、インジゴイド
を得ることもできる。

【００１６】このようにして調製したインジゴイドは、
その使用目的や剤形、使用方法により、純度の高いもの
から低いものまで種々の純度のものを使用することがで
きる。また天然物から調製すると、通常複数のインジゴ
イドが含まれてくるので、あえてそれぞれのインジゴイ
ドを分離せず、混合物としてそのまま使用することもで
きる。

【００１７】このようにして得られたインジゴイドは、
薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィ
ー、赤外吸収スペクトル、可視紫外線吸収スペクトル、
質量スペクトル、^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル、^１３Ｃ
−核磁気共鳴スペクトルなどにより分析して、同定およ
び定量することができる。また、これらインジゴイドを
含有する各種医薬品や食品のインジゴイド含有量も、薄
層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーな
どの分析法で測定することができる。

【００１８】本発明のグルクロノシルトランスフェラー
ゼは、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼと同
義であり、ＵＤＰ−グルクロン酸からグルクロン酸基を
反応の対象とする化合物（アグリコン）に対して付加す
る酵素である。グルクロノシルトランスフェラーゼが反
応の対象とする化合物は、多種多様のものがあり、それ
らの化合物の親電子性の官能基に対し、ＳＮ２反応でＵ
ＤＰ−グルクロン酸のＣ１位で転移反応が行われ、グル
クロン酸抱合体とＵＤＰを生成する。

【００１９】前述の通り生体内の異物代謝酵素は第１相
と第２相に分類され、グルクロノシルトランスフェラー
ゼは第２相に分類されるが、第２相酵素による抱合化反
応はひとつの化合物に対しひとつの反応だけが存在する
わけではなく、一つの化合物に対して例えばグルタチオ
ン抱合やグルクロン酸抱合など複数の抱合化が行われる
こともあるし、抱合化反応が可能な官能基が複数存在し
うる化合物では複数箇所で抱合化される場合もある。

【００２０】例えば、解熱鎮痛薬として汎用されるアセ
トアミノフェンでは、その代謝物としてアセトアミノフ
ェンのグルクロン酸抱合体とN-アセチル-ｐ-キノミネン
のグルタチオン抱合体が生じ、量的には後者の代謝の方
が多い。後者は、アセトアミノフェンが第１相酵素のチ
トクロムP450により水酸化反応された後生じたキノミネ
ン体がグルタチオン-S-トランスフェラーゼにより抱合
化されて生じる。

【００２１】アセトアミノフェンは汎用される解熱鎮痛
薬であるが、時に重篤な中毒症を引き起こすことがあ
る。すなわち、グルタチオン抱合化により代謝される場
合は、アセトアミノフェンがまず第１相解毒酵素により
水酸化され、生じたキノミネン体がグルタチオン抱合さ
れるのであるが、体内のグルタチオン量が少ない時や消
費されて枯渇している時にはキノミネン体を解毒するこ
とができず、反応性の高いキノミネン体はDNAやたんぱ
く質と結合してその結果細胞を死に至らしめ、重篤な中
毒症を発症せしめることがある。

【００２２】アセトアミノフェンの代謝にはグルクロン
酸抱合化反応も存在し、直接アセトアミノフェンの水酸
基にグルクロン酸を結合させてグルクロン酸抱合体と
し、尿や胆汁から体外に排出される。グルクロン酸抱合
化されたアセトアミノフェンは炎症部位においては脱抱
合されてアセトアミノフェンを再生することがあり、体
内に残存していれば薬理効果を再発揮することも可能で
ある。また、アセトアミノフェンの代謝において、グル
クロン酸抱合化が亢進したならば、グルタチオン抱合化
の割合を減少させるので、結果としてグルクロン酸抱合
化のときのような反応性の高い代謝中間産物の生成量を
抑え、生体内抗酸化分子としても機能しているグルタチ
オンの減少を抑えることができる。したがって、アセト
アミノフェンの代謝においてはグルタチオン抱合化より
むしろグルクロン酸抱合化で代謝されるほうが生体にと
って有利であると考えられる。

【００２３】このように、本発明のグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼは、アセトアミノフェンなどの薬物によ
る中毒症の予防や治療に使用することができ、またグル
クロノシルトランスフェラーゼの亢進作用によりグルタ
チオンの減少を防ぐことで生体抗酸化作用の減衰を防止
することが可能である。

【００２４】ＡＳＴ(Asparatic acid aminotransferas
e)は、アミノ酸合成の際にアミノ基の転移反応を触媒す
る酵素で、ほとんど全ての細胞に含有され、細胞が障害
を受けることにより漏出してくる逸脱酵素で、心筋、肝
臓、骨格筋、腎臓などに多く含まれる。そのため、ＡＳ
Ｔは肝疾患、心疾患、骨格筋疾患の程度、臨床経過の指
標として用いられる。ＡＬＴ(Alanin aminotransferas
e)は、ＡＳＴと同様にアミノ酸合成に必要なアミノ基転
移酵素であり、細胞が損傷を受けたときに漏出してくる
逸脱酵素で、ＡＳＴに比較して特異性が高く特に肝臓で
の含有量が圧倒的に多く次いで腎臓に多く含有されてい
る。このため、ＡＬＴは肝疾患の指標として用いられ
る。ＬＤＨ(Lactate dehydrogenase)は、細胞が損傷し
たときに漏出する逸脱酵素であるが、あらゆる臓器に含
まれることから、ＬＤＨが血中に増加していることでど
この組織が損傷を受けているかを特定することは難し
い。ＬＤＨによる損傷部位の予測にはＬＤＨのアイソザ
イムの解析が必要となるが、ＬＤＨはＡＳＴやＡＬＴな
どと組み合わせて使用することにより生体内疾患の指標
として広く使用されている。

【００２５】インジルビンは、アセトアミノフェン過剰
投与によるＡＬＴの逸脱を顕著に抑制しており、肝障害
を抑制することが明らかとなった。また、ＡＳＴおよび
ＬＤＨの逸脱も顕著に抑制しているので、インジルビン
が生体内グルクロノシルトランスフェラーゼを誘導し
て、肝障害のみならず他の臓器の損傷をも抑制している
と考えられる。

【００２６】発癌に関わる外的因子のうち、約７０％を
食事と喫煙が占めているといわれている。つまり発癌に
は食事がもっとも重要なリスクファクターのひとつであ
るということである。一方、生体の方には、これら発癌
性物質にたいする抵抗性が備わっており、その抵抗性を
担う生体機構のひとつが解毒酵素である。特にグルクロ
ノシルトランスフェラーゼを含む一群の第２相解毒酵素
は、活性化された究極発癌物質を不活性化する発癌予防
酵素である。したがって、本発明のグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ誘導剤を食品などにより摂取して体内の
グルクロノシルトランスフェラーゼ量を高く維持するこ
とは抗癌予防効果に繋がると期待される。

【００２７】薬物の体内動態の検討や薬物の代謝物の毒
性試験などを行うとき、薬物代謝酵素発現作用のある化
合物を動物に投与してその肝臓から薬物代謝活性のある
画分（Ｓ９画分という）を調製することがあるが、この
ような目的で本発明のグルクロノシルトランスフェラー
ゼ誘導剤を使用することもできる。

【００２８】本発明のグルクロノシルトランスフェラー
ゼ誘導剤の具体的な用途としては、グルクロノシルトラ
ンスフェラーゼの欠乏に起因する各種疾病の治療剤、治
療後の再発予防剤、治療中の合併症予防剤、治療に使用
している他の医薬品の効果増強剤、解毒剤、疾病予防
剤、健康増進剤などが挙げられる。より具体的には、肝
炎などの肝疾患や薬物中毒症の予防、治療剤、肝疾患に
起因する合併症の予防、治療剤、解毒剤、肝機能亢進
剤、第２相薬物代謝機能亢進剤、生体の抗酸化機能亢進
剤、発癌予防剤、発癌性化学物質不活性化剤、それらを
含有する飲食品などである。

【００２９】本発明のグルクロノシルトランスフェラー
ゼの投与形態としては、その摂取または投与を容易なら
しめる、例えば医薬形態であれば、エキス剤、エリキシ
ル剤、顆粒剤、丸剤、軟膏剤、懸濁剤、乳剤、硬膏剤、
坐剤、散剤、チンキ剤、錠剤、シロップ剤、浸剤、煎
剤、注射剤、点鼻剤、鼻噴霧剤、外気道用吸入剤などの
形態で使用できる。食品形態では、通常の食品から加工
食品、調理食品、半調理食品、さらには、カプセルや錠
剤の形態が認められた保健機能食品の形態まで使用でき
る。

【００３０】本発明のグルクロノシルトランスフェラー
ゼ誘導剤を先に述べたような医薬品や食品の形態で用い
るにあたり、その加工や摂取を容易ならしめる、例え
ば、油性基剤、水性基剤、着香料、着色剤、湿潤剤、乳
化剤、ゲル化剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、賦形剤
などの添加物や食品素材、食品においては、野菜類、穀
類、畜肉類、魚介類などの食品素材を含有する形態であ
っても使用できる。また、本発明のグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ誘導剤およびそれを含有する食品は、ヒ
トが摂取する医薬品や食品のみならず、家畜、家禽、魚
介など飼育動物の飼料および飼料添加物に配合すること
ができる。

【００３１】本発明のグルクロノシルトランスフェラー
ゼ誘導剤を医薬として経口投与する場合、その投与量は
成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは
１．０〜２００ｍｇ程度であり、１日に１回または２〜
４回に分けて投与することができる。また食品に添加す
る場合は、１日摂取量が医薬としての１日投与量の１／
１０から２倍量となるような量において使用することが
できる。

【００３２】

【実施例】次に、本発明のグルクロノシルトランスフェ
ラーゼ誘導剤の機能について、合成例、実施例などをあ
げて説明するが、それらに限定されるものではない。実
験例にて使用したインジゴイドは、インジルビンとイソ
インジゴは以下に示した化学合成により調製し、インジ
ゴは和光純薬製の試薬を使用した。

【００３３】合成例１インジルビンの合成酢酸インドキシル５００ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶
解し、これにイサチン４２５ｍｇと炭酸ナトリウム６３
６ｍｇを加えて、室温下にて３０分間攪拌した。これを
室温下にて一晩放置した後、吸引濾過して得られた沈殿
物をメタノール洗浄、次いで水洗浄した。吸引濾過した
際の濾液は酢酸エチルと水で液液分配した。酢酸エチル
層を濃縮乾固したものと先に得られた沈殿物を合わせ
て、少量のジメチルホルムアミドに加熱溶解した。これ
を冷却した後、少量の水を添加していくことで、結晶が
析出した。得られた結晶は、再度ジメチルホルムアミド
に溶解して再結晶し、その結果、インジルビンの結晶６
６８ｍｇを得た。

【００３４】合成例２イソインジゴの合成オキシインドール２６６ｍｇとイサチン２９４ｍｇを酢
酸６０ｍｌに溶解し、濃塩酸を数ｍｌ滴下してから室温
下にて反応した。反応の経過は、逆相薄層クロマトグラ
フィーにて確認してイサチンとオキシインドールの減少
と褐色スポットの生成を確認することにより観察した。
２４時間後、反応液に水を加えてから濾紙でろ過し、得
られた残渣を水と次いでメタノールで洗浄し、洗浄後の
残渣を減圧乾燥してイソインジゴの茶色の結晶２８３．
６ｍｇを得た。

【００３５】実施例１インジゴイドによるグルクロノシルトランスフェラーゼ
誘導（in vitro）マウス肝由来細胞株Hepa-1c1c7を用いて、インジルビ
ン、インジゴ、イソインジゴ処理により誘導されるグル
クロノシルトランスフェラーゼを測定した。以下にその
操作方法を示す。活性炭処理した牛胎児血清(PBS)を５
％含有するα改変イーグル培地（αＭＥＭ）に分散した
Hepa-1c1c7細胞を１Ｘ１０^５個／ウェルとなるよう４
８ウェル培養プレートにまき、３７℃、５％ＣＯ_２下で
２４時間培養した。培養後、プレートから培地を除去
し、あらかじめジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶
解しておいた試験サンプルをＤＭＳＯ濃度１％となるよ
う添加したαＭＥＭに交換し、さらに２４時間培養し
た。培養後、培地を除去してＰＢＳで２回洗浄してから
プレートごと凍結保存した。後日、凍結保存したプレー
トに200μlの0.5% Triton X-100, 2mM EDTA-2Na, 50mM
Tris-HCl (pH 7.4)を加えて撹拌して細胞を溶解した。
次に、100μlの0.2ｍM 4-nitrophenol(4NP), 10mM MgCl
₂, 50mM Tris-HCl (pH 7.4)を加え、さらに100μlの0.2
mM UDP-glucuronic acid, 10mM MgCl₂, 50mM Tris-HCl
(pH 7.4)を加えて反応を開始した。反応は37℃で2時間
行い、50μlの60% HClO₄を加えて反応を停止した。反応
液を遠心分離して、その上清を4.5μmでろ過後、生成し
た4-nitrophenyl-β-D-glucuronide(4NPG)を高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）にて分析した。HPLC分析は、
カラム：TSK-gel ODS80Ts(4.6Ｘ150mm)；移動相：A＝25
mM エチルアミン[pH 2.1 60% HClO₄中]、B＝アセトニトリル(A:B=8:2,
v/v)；流速：1.0ml/min；検出：UV 305nm；カラム温度4
0℃で行った。

【００３６】得られた結果を〔図１〕に示した。結果
は、生成した4NPGのピーク面積値から、（比活性）＝
（処理群）／（対照群）で示す。

【００３７】実施例２アセトアミノフェン誘発障害に対する保護作用（in viv
o）アセトアミノフェンの多量投与により誘発される障害に
対するインジルビンによる保護作用についてマウスを用
いた実験で証明した。実験の詳細について以下に説明す
る。

【００３８】１６週齢の雌性、ＢＡＬＢ／ｃマウスを５
群（対照群；Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣと
略す）２００ｍｇ／ｋｇ投与群；インジルビン５０ｍｇ
／ｋｇ投与群；同２００ｍｇ／ｋｇ投与群；同８００ｍ
ｇ／ｋｇ投与群、１群あたり４〜６匹））に分けて、２
４時間絶食させた後、対照群には０.５％メチルセルロ
ースを、正対照群（ＮＡＣ投与群）にはＮＡＣを０.５
％メチルセルロースに溶解した水溶液を、試験群（イン
ジルビン投与群）にはインジルビンを０.５％メチルセ
ルロースに溶解した水溶液をそれぞれ経口投与した。そ
の１時間後に生理食塩水に溶解したアセトアミノフェン
を１５０ｍｇ／ｋｇの投与量となるよう経口投与して、
肝障害を誘発させた。アセトアミノフェン投与の２４時
間後に採血を行い、遠心分離して血漿を調製し、血漿中
のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳ
Ｔ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）お
よび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の活性を、それぞ
れ和光純薬製の「ＧＯＴ−ＵＶテストワコー」、「ＧＰ
Ｔ−ＵＶテストワコー」および「ＬタイプワコーＬＤ
Ｈ」を用いて日立自動分析装置７０７０で測定した。結
果を表１に示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】表１から明らかなように、インジルビン投
与群は、対照群に比較して血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、Ｌ
ＤＨ活性の上昇を顕著に抑制し、その作用は用量依存的
であった。

【００４１】

【発明の効果】この発明は、インジゴイドがヒトを含む
生体のグルクロノシルトランスフェラーゼの発現を誘導
して、多彩な生理作用を発揮するという新知見によるも
のであり、インジゴイドを含有するグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ誘導剤は、その優れたグルクロノシルト
ランスフェラーゼ誘導作用により、医薬品分野、化粧品
分野、食品分野において、ヒトのみならず家畜、家禽、
魚介類などまでをも対象にした多種多様の用途に使用で
きる。

【図面の簡単な説明】

【図１】インジルビン、インジゴおよびイソインジゴ
によるグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導活性

【符号の説明】

シロ抜きダイヤはイソジルビン、シロ抜き四角はイソジ
ゴおよびシロ抜き三角はイソインジゴを示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 39/02 39/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者山本佳弘兵庫県伊丹市荻野８丁目21番地の２−203 号Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC13 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA75 ZB26 ZC19 ZC37 4C088 AB12 AB43 AB59 BA08 CA03 NA14 ZA75 ZB26 ZC19 ZC37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】インジゴイドを含有してなるグルクロノシ
ルトランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項２】インジゴイドがインジルビン、インジゴま
たはイソインジゴである請求項１記載のグルクロノシル
トランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項３】インジゴイドがインジルビン、インジゴお
よびイソインジゴからなる群から選ばれた少なくとも２
種の組み合わせからなる請求項１記載のグルクロノシル
トランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項４】肝疾患の予防または治療剤である請求項１
記載のグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項５】肝疾患による合併症の予防または治療剤で
ある請求項１記載のグルクロノシルトランスフェラーゼ
誘導剤。
【請求項６】解毒剤である請求項１記載のグルクロノシ
ルトランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項７】肝機能亢進剤である請求項１記載のグルク
ロノシルトランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項８】発癌予防剤である請求項１記載のグルクロ
ノシルトランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項９】発癌性化学物質不活性化剤である請求項1
記載のグルクロノシルトランスフェラーゼ誘導剤。
【請求項１０】請求項１〜９記載のグルクロノシルトラ
ンスフェラーゼ誘導剤を含有してなる食品。