【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は種々の医薬品の合成原料
として利用価値の高い４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方
法、及びその方法に有用な中間体及びその製造方法に関
する。４Ｈ−ピラン−４−オンは抗菌剤の合成試薬であ
る４Ｈ−ピラン−４−チオン、Ｎ−アルキルピリジン−
４−チオンの製造原料として用いられる。さらに、４Ｈ
−ピラン−４−オンを文献記載の方法に従って接触還元
すれば、医薬品合成に有用な物質であるテトラヒドロ−
４Ｈ−ピラン−４−オンを容易に製造することができ
る。
【０００２】
【従来技術及び解決課題】式(Ｖ)：
【化３】
で示される４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の方
法によって製造されている。例えば、４Ｈ−ピラン−４
−オンの合成原料となるケリドン酸の合成法として、E.
R.Riegel及びF.Zwilgmeyerは下記の反応を開示している
［Org.Syn.Coll.Vol.2.126(1943)］。しかし、この反応
は操作が繁雑である。
【化４】
【０００３】そして、そのケリドン酸を脱炭酸する方法
としてO.Henbergen及びL.N.Owenは下記の反応を開示し
ている［J.Chem.Soc.,910(1952)］。この反応は脱炭酸
反応に高温が必要なことが欠点である。
【化５】
【０００４】さらに、C.Desouza,Y.Hajikarian及びP.WS
heldrrakwは下記の反応を開示している［Synth.Commu
n.,22.755(1992)］。しかし、この反応も脱炭酸反応に
高温が必要である。
【化６】このように、４Ｈ−ピラン−４−オンは従来から種々の
方法によって製造されているものの、それらの反応は原
料のケリドン酸の合成操作が繁雑であったり、４Ｈ−ピ
ラン−４−オンへの脱炭酸に高温を必要とするなど、４
Ｈ−ピラン−４−オンを工業的に大量合成するために適
したものとはいえない。
【０００５】
【課題の解決手段】本発明は４Ｈ−ピラン−４−オンの
製造方法に関する。本発明者らは新規な化合物である
２，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチレンアセ
トンジカルボン酸ジアルキルエステル体［以下に記載の
式(ＩＩＩ)の化合物］の合成に成功し、これを強酸処理
することを特徴とする４Ｈ−ピラン−４−オンの新規な
製造方法［下記反応式における第二および第三工程］を
見いだした。４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は以下
の一連の反応式によって示される。
【化７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ個別に低級アル
キルであり、好ましくはＣ1−Ｃ7アルキル、更に好まし
くはＣ1−Ｃ4アルキルである］
【０００６】ここでは、アセトンジカルボン酸ジアルキ
ルエステル（Ｉ）にN,N−ジアルキルホルムアミドジア
ルキルアセタール（ＩＩ）を縮合させ、２，４−ビス−
N,N−ジアルキルアミノメチレンアセトンジカルボン酸
ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させ、得られたエ
ステル体（ＩＩＩ）を酸処理して４−オキソ−４Ｈ−ピ
ラン−３，５−ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ
Ｖ）とし、この化合物（ＩＶ）を酸加水分解により脱炭
酸し、目的とする４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｖ）を製造
する。この製造方法は安全でありかつ操作も簡便である
ので、４Ｈ−ピラン−４−オンの大量合成に適した新規
な方法である。
【０００７】この４Ｈ−ピラン−４−オンの製造方法は
三工程から構成される。第一工程はアセトンジカルボン
酸ジアルキルエステル（Ｉ）にN,N−ジアルキルホルム
アミドジアルキルアセタール（ＩＩ）を反応させ、２，
４−ビス−N,N−ジアルキルアミノメチレンアセトンジ
カルボン酸ジアルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させる
工程である。この工程の反応は溶媒なしでも進行する
が、その場合は副生成物が多くなるので、溶媒を使用す
るのが好ましい。使用する溶媒は化合物(Ｉ)及び(ＩＩ)
に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロ
エタン及びテトラクロロエタンなどであり、また収率は
低くなるがメタノールも溶媒として使用できる。この反
応は使用する溶媒の沸点付近まで加熱して通常数十分〜
数時間行えば、定量的に進行し、式(Ｉ)の化合物は殆ど
消費される。なお、化合物(Ｉ)及び化合物(ＩＩ)とは通
常１：２モル比で、好ましくは１：２以上のモル比で反
応させる。
【０００８】式(Ｉ)で示されるアセトンジカルボン酸ジ
アルキルエステルには、ジメチルエステル、ジエチルエ
ステル、ジプロピルエステル、ジイソプロピルエステ
ル、ジプロピルエステル体が包含される。また、式(Ｉ
Ｉ)で示されるN,N−ジアルキルホルムアミドジアルキル
アセタールには、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ル、N,N-ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジ-t−ブチルアセタール、N,
N-ジメチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール、
N,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール、
N,N-ジエチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N-ジ
エチルホルムアミドジエチルアセタール、N,N-ジエチル
ホルムアミドジプロピルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジイソプロピルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジ−t−ブチルアセタール、N,N-ジエチルホル
ムアミドジシクロヘキシルアセタール、N,N-ジエチルホ
ルムアミドジネオペンチルアセタール等が包含される。
これらの化合物は殆どが市販されているので容易に入手
可能である。
【０００９】第二工程は式(ＩＩＩ)の化合物のアミノ部
分を酸存在下に加水分解して閉環させ、式(ＩＶ)で示さ
れる４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸
ジアルキルエステルとする工程である。本発明者らの条
件検討の結果、希塩酸やリン酸などの弱酸が好ましく、
特にリン酸が最適であることが判明した。酸の使用量
は、化合物(ＩＩＩ)に対して好ましくは３当量以上であ
る。使用する溶媒としては該酸が溶解する水溶性の有機
溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ルなどが好ましいが、塩化メチレンも使用できる。この
工程は反応温度として氷冷下〜室温を使用する。加熱す
れば、脱炭酸も起こり得ることに留意すべきである。反
応時間は通常数時間で完了する。なお、式（ＩＶ）の化
合物は文献に記載されていない新規な化合物である。こ
の工程の反応は、強酸条件加熱下で行えば脱炭酸反応も
同時に起こり目的の４Ｈ−ピラン−４−オン(Ｖ)が直接
得られることが判明した。本発明はこの知見に基づくも
のである。
【００１０】第三工程は式(ＩＶ)の化合物を酸性条件下
に加熱し、それを式(Ｖ)で示される４Ｈ−ピラン−４−
オンに変換する工程である。この工程の反応は通常の脱
炭酸条件で進行する。加熱温度は通常数十度〜約１５０
℃、好ましくは５０−１００℃である。酸性条件にする
には希硫酸、塩酸、酢酸、硝酸などを使用し、好ましく
は希硫酸を使用する。上記のC.Desouzaら［Synth.Commu
n.,22.755(1992)］は２０７℃もの還流温度を用いて４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−２，６−ジカルボン酸（ケリ
ドン酸）を脱炭酸し、４Ｈ−ピラン−４−オンを製造し
ているが、これに比べ、本発明の第三工程反応は条件が
緩和であり操作も容易である。尚、本工程においては、
収率面を考慮すればＲ1の炭素数が少ない程好ましく、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、とりわけメチルが好ましい。
【００１１】一態様として、新規な化合物である式(Ｉ
Ｖ)の化合物を出発物質とする４Ｈ−ピラン−４−オン
を製造するためのこの第三工程の方法を開示する。さら
に、式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合物を出発物質とする第一
工程、第二工程及び第三工程を包含する４Ｈ−ピラン−
４−オンの製造方法を開示する。
【００１２】別の態様として、上記第二工程及び第三工
程を包含する、式(ＩＩＩ)の化合物を出発物質とする式
(ＩＶ)の化合物を経由する４Ｈ−ピラン−４−オンの製
造方法を開示する。本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物か
ら直接４Ｈ−ピラン−４−オンを製造する方法に関す
る。上記のように式(ＩＩＩ)で示される化合物を強酸の
存在下に加熱条件下で処理すれば、直接４Ｈ−ピラン−
４−オンを得ることができる。強酸には例えば希塩酸、
希硫酸を用いる。温度は通常５０〜１００℃である。
【００１３】以下に実施例および参考例を記載し、本発
明方法をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示
であって、本発明の技術的範囲を限定するものではな
い。
【００１４】
【実施例】実施例１ 式(ＩＩＩ)の化合物からの４Ｈ−ピラン−４−オンの直
接的製造
アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１．７４ｇを氷
水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール４．０mlを加える。得られた混合物を
７５℃の油浴上１時間加熱する。減圧下にトルエン及び
過剰のアセタール試薬を溜去し、橙黄色油状物質として
２，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アセ
トンジカルボン酸ジメチルエステル２．６９ｇを得る。
収率：９４．５％。
H1-NMR (CDCl3)δ: 3.03 (12H, brs), 3.64 (6H,s), 7.
59 (2H,s) ppm。IR (film): 1686 cm-1。
得られたエステル体に２ｍｏｌ／ｌ硫酸１３mlを加え、
１００℃の油浴上１時間加熱する。食塩を加え塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ１
０ｇで精製し、１０％アセトニトリル／塩化メチレンで
溶出することで、淡橙黄色油状物として４Ｈ−ピラン−
４−オン０．２５４ｇを得る。収率：２８．０％。
H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。
【００１５】参考例１
(１) ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルエステルの製造（式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合
物からの式(ＩＶ)の化合物の製造）
アセトンジカルボン酸ジメチルエステル１７４ｇをトル
エン８７０mlに溶解し、氷水で冷却後、撹拌下にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３２０mlを
１０分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０
５℃の油浴上２時間、生成したメタノールを溜出しなが
ら加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試
薬を溜去し、得られた残渣をアセトン１．４５リットル
に溶解させる。この溶液に撹拌下、８５％リン酸３４６
ｇ及びアセトン３５０mlの混合溶液を室温にて１０分間
で加え、得られた混合物を２．５時間撹拌する。アセト
ンを減圧下に除去し、食塩水１リットルを加え、塩化メ
チレンで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭１０ｇで処理し、減圧下に濃縮し、エー
テル１リットルを加え、析出結晶を濾過する。これによ
り、淡黄色結晶として４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇを得る。融
点：１０７−１０８℃。収率：７５．４％。
元素分析（Ｃ9Ｈ8Ｏ6として)
計算値：Ｃ，50.95; Ｈ，3.80 (%)
実験値：Ｃ，50.94; Ｈ，3.89 (%)
H1-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (2H,s,C2-HおよびC6-H), 3.9
0 (6H,s,CO2CH3) ppmIR (CHCl3): 1755, 1718, 1673, 1
564, 1438, 1319, 1278, 1116, 1058 cm-1
【００１６】(２) ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式
(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造）
先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル１６０ｇに４Ｎ硫酸
１．１３リットルを加え、１０５℃の油浴上２．５時間
加熱する。冷却後、塩化メチレン２００mlを加え、３０
℃以下で４０％水酸化ナトリウム水溶液５００ｇを滴下
し、Ｎａ2ＣＯ3 ２０ｇを加えた後、塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭１０ｇで処理
し、減圧下に塩化メチレンを除去し、吸湿性の黄色粗結
晶４Ｈ−ピラン−４−オン４２．７ｇを得る。収率：５
８．９％。この粗結晶を減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結晶
として純粋な４Ｈ−ピラン−４−オン３８．３ｇ得る。
ｂｐ25１１１〜１１２℃。収率：５２．９％。
H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。
【００１７】参考例２
(１) ４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（式(Ｉ)及び式(ＩＩ)の化合物から
の式(ＩＶ)の化合物の製造）
アセトンジカルボン酸ジエチルエステル２５ｇをトルエ
ン１２５mlに溶解し、氷水で冷却し、撹拌下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０mlを１０
分間で加える。７５℃の油浴上１時間、さらに１０５℃
の油浴上２時間、生成されたメタノールを溜出しながら
加熱する。減圧下にトルエン及び過剰のアセタール試薬
を溜去し、得られた残渣をアセトン２００mlに溶解す
る。この溶液に撹拌下、８５％リン酸４２．９ｇ及びア
セトン４３mlの混合溶液を室温にて１０分間で加え、２
時間撹拌する。アセトンを減圧下に除去し、食塩水１２
０mlを加え、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭２．５ｇで処理し、
減圧下に塩化メチレンを除去し、橙赤色油状物質として
４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル２９．６５ｇを得る。収率：９９．５％。
H1-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (2H,s,C2-HおよびC6-H), 4.3
6 (4H,q,J=7Hz,CH2CH3), 1.37 (6H,t,J=7Hz,CH2CH3) pp
m
【００１８】(２) ４Ｈ−ピラン−４−オンの製造（式
(ＩＶ)の化合物から式(Ｖ)の化合物の製造）
先の工程にて製造した４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル２９．６５ｇに２ｍ
ｏｌ／ｌ硫酸１８５mlを加え、１０５℃の油浴上１．５
時間加熱する。冷却後、３０℃以下で５０％水酸化ナト
リウム水溶液６２ｇを滴下し、Ｎａ２ＣＯ ３．３ｇを
加え、拆出結晶を濾過水で洗浄し、瀘液を塩化メチレン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭３ｇで処
理後、減圧下に塩化メチレンを除去し、茶色の吸湿性油
状物質４．５７ｇを得る。減圧蒸留し、吸湿性淡黄色結
晶として４Ｈ−ピラン−４−オン３．１９ｇを得る。ｂ
ｐ 23１０６〜１０８℃。収率：２７．０％。
H1-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H,m,C2-HおよびC6-H), 6.3
7 (2H,m,C3-HおよびC5-H) ppm。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a raw material for synthesizing various pharmaceuticals.
For producing 4H-pyran-4-one with high utility value
Method, intermediates useful for the method, and method for producing the same.
I do. 4H-pyran-4-one is a synthetic reagent for antibacterial agents.
4H-pyran-4-thione, N-alkylpyridine-
Used as a raw material for producing 4-thione. In addition, 4H
-Catalytic reduction of pyran-4-one according to the method described in the literature
Then, tetrahydro-, a substance useful for pharmaceutical synthesis,
4H-pyran-4-one can be easily produced.
You.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION Formula (V):
Embedded image
4H-pyran-4-one represented by
Manufactured by law. For example, 4H-pyran-4
As a method for synthesizing keridonic acid as a raw material for synthesizing
R. Riegel and F. Zwilgmeyer disclose the following reactions
[Org.Syn.Coll.Vol.2.126 (1943)]. But this reaction
Is complicated in operation.
Embedded image
A method for decarboxylating the kelidonic acid
O. Henbergen and L.N. Owen disclose the following reaction:
[J. Chem. Soc., 910 (1952)]. This reaction is decarboxylation
The disadvantage is that high temperatures are required for the reaction.
Embedded image
Further, C. Desouza, Y. Hajikarian and P. WS
heldrrakw discloses the following reaction [Synth.
n., 22.755 (1992)]. However, this reaction is also a decarboxylation reaction.
High temperatures are required.
Embedded imageAs described above, 4H-pyran-4-one has heretofore been used in various forms.
Process, but their reactions are not
The operation of synthesizing keridonic acid is complicated, and 4H-pi
High temperature is required for decarboxylation to run-4-one;
Suitable for industrial mass synthesis of H-pyran-4-one
I can't say that.
[0005]
The present invention relates to a 4H-pyran-4-one.
It relates to a manufacturing method. We are new compounds
2,4-bis-N, N-dialkylaminomethylene ace
Tondicarboxylic acid dialkyl ester [the following
Compound of formula (III)] was successfully synthesized and treated with strong acid
A novel 4H-pyran-4-one, characterized in that
The production method [second and third steps in the following reaction formula]
I found it. The method for producing 4H-pyran-4-one is as follows.
Is shown by a series of reaction formulas.
Embedded image
[Wherein, R1, RTwo, And RThreeAre individually lower
Kill, preferably C1-C7Alkyl, more preferred
Kuha C1-CFourAlkyl]
[0006] Here, acetone dicarboxylic acid dialki
Ester (I) with N, N-dialkylformamidedia
Condensation of alkyl acyl (II) to give 2,4-bis-
N, N-dialkylaminomethyleneacetone dicarboxylic acid
The dialkyl ester (III) is produced,
The stele form (III) is treated with an acid to give 4-oxo-4H-py.
Lan-3,5-dicarboxylic acid dialkyl ester (I
V), and the compound (IV) is decarburized by acid hydrolysis.
Acidification to produce the desired 4H-pyran-4-one (V)
I do. This manufacturing method is safe and easy to operate
Therefore, a novel compound suitable for mass synthesis of 4H-pyran-4-one
Is a great way.
The method for producing this 4H-pyran-4-one is as follows:
It consists of three steps. The first step is acetone dicarbon
N, N-dialkylform acid dialkyl ester (I)
The amide dialkyl acetal (II) is reacted to give 2,
4-bis-N, N-dialkylaminomethyleneacetonedi
Produce dialkyl carboxylate (III)
It is a process. The reaction in this step proceeds without solvent
However, in that case, the amount of by-products increases, so use a solvent.
Preferably. The solvents used are compounds (I) and (II)
Inert solvents such as benzene, toluene, dichloro
Such as ethane and tetrachloroethane, and the yield is
To a lesser extent, methanol can also be used as a solvent. This anti
The reaction is usually heated to around the boiling point of the solvent used, usually several tens of minutes.
In a few hours, it progresses quantitatively and almost no compound of formula (I)
Consumed. Note that compound (I) and compound (II) are
The molar ratio is usually 1: 2, preferably at least 1: 2.
Respond.
An acetone dicarboxylic acid dicarboxylic acid represented by the formula (I)
Alkyl esters include dimethyl ester and diethyl ether.
Stele, dipropyl ester, diisopropyl ester
And dipropyl esters. In addition, the formula (I
N, N-dialkylformamide dialkyl represented by I)
Acetal includes N, N-dimethylformamide dimethyl
Cetal, N, N-dimethylformamide diethyl acetate
, N, N-dimethylformamide dipropyl acetal,
N, N-dimethylformamide diisopropyl acetal,
N, N-dimethylformamide di-t-butyl acetal, N,
N-dimethylformamide dicyclohexyl acetal,
N, N-dimethylformamide dineopentyl acetal,
N, N-diethylformamide dimethyl acetal, N, N-di
Ethyl formamide diethyl acetal, N, N-diethyl
Formamide dipropyl acetal, N, N-diethylform
Muamide diisopropyl acetal, N, N-diethylform
Mamido di-t-butyl acetal, N, N-diethylform
Muamide dicyclohexyl acetal, N, N-diethylpho
Lumamidine neopentyl acetal and the like.
Most of these compounds are commercially available and easily available
It is possible.
In the second step, the amino moiety of the compound of formula (III)
Is hydrolyzed in the presence of an acid to effect ring closure, and represented by the formula (IV).
4-oxo-4H-pyran-3,5-dicarboxylic acid
This is a step of forming a dialkyl ester. Articles of the present inventors
As a result of study, weak acids such as dilute hydrochloric acid and phosphoric acid are preferable,
In particular, phosphoric acid has been found to be optimal. Acid usage
Is preferably at least 3 equivalents to compound (III).
You. As a solvent to be used, a water-soluble organic solvent in which the acid is dissolved is used.
Solvents such as acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate
But methylene chloride can also be used. this
The process uses a reaction temperature of between ice-cooling and room temperature. Heat
It should be noted that if this occurs, decarboxylation can also occur. Anti
Response time is usually completed in a few hours. Note that the formula (IV)
Compounds are novel compounds not described in the literature. This
If the reaction in the step is carried out under heating under strong acid conditions, the decarboxylation
At the same time, the desired 4H-pyran-4-one (V) is directly
It turned out to be obtained. The present invention is based on this finding.
It is.
In the third step, the compound of formula (IV) is treated under acidic conditions.
And heated to 4H-pyran-4- represented by the formula (V).
This is the step of turning on. The reaction in this step is
Proceed under carbonic acid conditions. Heating temperature is usually several tens of degrees to about 150
° C, preferably 50-100 ° C. Make it acidic
Use diluted sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid, nitric acid, etc., preferably
Uses diluted sulfuric acid. C. Desouza et al. [Synth.
n., 22.755 (1992)] using a reflux temperature as high as 207 ° C.
-Oxo-4H-pyran-2,6-dicarboxylic acid (button
Dehydrocarbonate to produce 4H-pyran-4-one.
However, the conditions of the third step reaction of the present invention are
Relaxed and easy to operate. In this step,
Considering the yield, R1It is preferable that the number of carbon atoms is small,
C1-CFourAlkyl, especially methyl, is preferred.
In one embodiment, a novel compound of formula (I)
4H-pyran-4-one starting from the compound of V)
This third step method for producing is disclosed. Further
First, starting from the compounds of formulas (I) and (II)
4H-pyran- including the step, the second step and the third step
A method for producing 4-one is disclosed.
In another embodiment, the second step and the third step
And starting from a compound of formula (III)
Preparation of 4H-pyran-4-one via the compound of (IV)
A fabrication method is disclosed. The present invention relates to a compound of formula (III)
A method for producing 4H-pyran-4-one directly from
You. As described above, the compound represented by the formula (III) is
If treated under heating conditions in the presence, 4H-pyran-
4-one can be obtained. Strong acids include, for example, dilute hydrochloric acid,
Use dilute sulfuric acid. The temperature is usually 50-100 ° C.
Examples and reference examples will be described below.
We will explain in more detail how to
It is not intended to limit the technical scope of the present invention.
No.
[0014]
【Example】Example 1 Direct 4H-pyran-4-one from compounds of formula (III)
Direct production
1.74 g of dimethyl acetone dicarboxylate was added to ice
Cool with water and stir with N, N-dimethylformamide
4.0 ml of methyl acetal are added. The resulting mixture
Heat on a 75 ° C. oil bath for 1 hour. Toluene and
Distill off excess acetal reagent to give an orange-yellow oil
2,4-bis (N, N-dimethylaminomethylene) ace
2.69 g of tondicarboxylic acid dimethyl ester are obtained.
Yield: 94.5%.
H1-NMR (CDClThree) δ: 3.03 (12H, brs), 3.64 (6H, s), 7.
59 (2H, s) ppm. IR (film): 1686 cm-1.
13 ml of 2 mol / l sulfuric acid was added to the obtained ester,
Heat on a 100 ° C. oil bath for 1 hour. Add salt and add methyl chloride
Extracted with ren and dried over magnesium sulfate
0 g and 10% acetonitrile / methylene chloride
By elution, 4H-pyran- as a pale orange yellow oil was obtained.
0.254 g of 4-one is obtained. Yield: 28.0%.
H1-NMR (CDClThree) δ: 7.74 (2H, m, CTwo-H and C6-H), 6.3
7 (2H, m, CThree-H and CFive-H) ppm.
[0015]Reference Example 1
(1)4-oxo-4H-pyran-3,5-dicarboxylic
Preparation of acid dimethyl ester (compound of formula (I) and formula (II)
Of compounds of formula (IV) from products
174 g of acetone dicarboxylic acid dimethyl ester
Dissolved in 870 ml of ene, cooled with ice water and stirred with N, N
-320 ml of dimethylformamide dimethyl acetal
Add in 10 minutes. 1 hour on oil bath at 75 ° C, 10 more hours
The formed methanol is distilled off on a 5 ° C oil bath for 2 hours.
And heat. Toluene and excess acetal test under reduced pressure
The medicine is distilled off, and the obtained residue is diluted with 1.45 liter of acetone.
To dissolve. 85% phosphoric acid 346 is added to this solution with stirring.
g and acetone (350 ml) at room temperature for 10 minutes
And the resulting mixture is stirred for 2.5 hours. Aceto
The solvent was removed under reduced pressure, 1 liter of saline was added,
Extracted with styrene, washed with brine, and then magnesium sulfate
Dry, treat with 10 g of activated carbon, concentrate under reduced pressure,
One liter of tellurium is added and the precipitated crystals are filtered. This
4-oxo-4H-pyran-3, as pale yellow crystals
160 g of dimethyl 5-dicarboxylic acid ester are obtained. Fusion
Point: 107-108 ° C. Yield: 75.4%.
Elemental analysis (C9H8O6As)
Calculated value: C, 50.95; H, 3.80 (%)
Experimental value: C, 50.94; H, 3.89 (%)
H1-NMR (CDClThree) δ: 8.43 (2H, s, CTwo-H and C6-H), 3.9
0 (6H, s, COTwoCHThree) ppmIR (CHClThree): 1755, 1718, 1673, 1
564, 1438, 1319, 1278, 1116, 1058 cm-1
(2)Preparation of 4H-pyran-4-one (formula
Preparation of compound of formula (V) from compound of (IV)
4-oxo-4H-pyran-3 produced in the previous step,
4-N sulfuric acid to 160 g of 5-dicarboxylic acid dimethyl ester
Add 1.13 liters and put on an oil bath at 105 ° C for 2.5 hours
Heat. After cooling, 200 ml of methylene chloride was added,
500 g of a 40% aqueous sodium hydroxide solution is dropped below ℃
And NaTwoCOThree After adding 20 g, extract with methylene chloride.
Take out, dry over magnesium sulfate and treat with 10 g of activated carbon
Methylene chloride under reduced pressure to remove
42.7 g of crystalline 4H-pyran-4-one are obtained. Yield: 5
8.9%. The crude crystals were distilled under reduced pressure to obtain hygroscopic pale yellow crystals.
Of pure 4H-pyran-4-one.
bptwenty five111-112 ° C. Yield: 52.9%.
H1-NMR (CDClThree) δ: 7.74 (2H, m, CTwo-H and C6-H), 6.3
7 (2H, m, CThree-H and CFive-H) ppm.
[0017]Reference Example 2
(1)4-oxo-4H-pyran-3,5-dicarboxylic
Acid diethyl ester (from compounds of formula (I) and formula (II)
Preparation of the compound of formula (IV)
25 g of acetonedicarboxylic acid diethyl ester
Dissolved in 125 ml of water, cooled with ice water, and stirred with N, N-
10 ml of dimethylformamide dimethyl acetal
Add in minutes. 1 hour on 75 ° C oil bath, 105 ° C
2 hours on the oil bath while distilling off the produced methanol
Heat. Toluene and excess acetal reagent under reduced pressure
And the obtained residue is dissolved in 200 ml of acetone.
You. Under stirring, 42.9 g of 85% phosphoric acid and
A mixture of 43 ml of Setone was added at room temperature in 10 minutes, and 2
Stir for hours. The acetone was removed under reduced pressure, and
0 ml, extracted with methylene chloride, washed with brine,
Dried over magnesium sulfate, treated with 2.5 g of activated carbon,
Remove methylene chloride under reduced pressure to give an orange-red oil
4-oxo-4H-pyran-3,5-dicarboxylic acid die
29.65 g of chill ester are obtained. Yield: 99.5%.
H1-NMR (CDClThree) δ: 8.40 (2H, s, CTwo-H and C6-H), 4.3
6 (4H, q, J = 7Hz, CHTwoCHThree), 1.37 (6H, t, J = 7Hz, CHTwoCHThree) pp
m
(2)Preparation of 4H-pyran-4-one (formula
Preparation of compound of formula (V) from compound of (IV)
4-oxo-4H-pyran-3 produced in the previous step,
2-m in 29.65 g of 5-dicarboxylic acid diethyl ester
ol / l sulfuric acid (185 ml) was added and the mixture was placed in an oil bath at 105 ° C. for 1.5 times.
Heat for hours. After cooling, 50% sodium hydroxide below 30 ° C
62 g of an aqueous lithium solution was added dropwise, and 3.3 g of Na2CO was added.
In addition, the removed crystals are washed with filtered water, and the filtrate is methylene chloride.
, Dried over magnesium sulfate, and treated with 3 g of activated carbon.
After treatment, the methylene chloride was removed under reduced pressure, and the brown hygroscopic oil was removed.
4.57 g of a solid are obtained. Distilled under reduced pressure, hygroscopic pale yellow
3.19 g of 4H-pyran-4-one are obtained as crystals. b
p twenty three106-108 ° C. Yield: 27.0%.
H1-NMR (CDClThree) δ: 7.74 (2H, m, CTwo-H and C6-H), 6.3
7 (2H, m, CThree-H and CFive-H) ppm.