JP2003070500A

JP2003070500A - 遺伝子探索計画方法及びシステム

Info

Publication number: JP2003070500A
Application number: JP2002085475A
Authority: JP
Inventors: Fabian Sievers; シーバース・ファビアン
Original assignee: Hitachi Ltd
Current assignee: Hitachi Ltd
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2003-03-11
Also published as: EP1288835A1; WO2003019451A1

Abstract

(57)【要約】【課題】ある種の遺伝学的データを求めるために使用
する遺伝子探索計画を策定または制御する方法を提供す
ること。【解決手段】複数の参照マーカーの座並びに変異があ
る特定の疾患を惹起しているかもしれない遺伝子座であ
ると仮定されるものに相当する少なくとも１つの検査遺
伝子座の部位を特定することにより、遺伝子座を特定し
て、初期集団をもつことである。全ての遺伝子座の間の
組換え率を得て、この初期データを用いて、個体のテス
ト集団を形成する。これによって、該変異をもつ理論的
患者集団を得る。この理論的患者集団を用いて、遺伝子
探索計画の初期評価をする。例えば、理論的患者集団を
用いて、遺伝子探索計画を実行することができる。該理
論集団についての遺伝子探索計画の結果を適用して、実
際の遺伝子探索計画を指定・策定する。本発明は、遺伝
子探索計画の有効性を検定するためにも利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は遺伝子探索計画方法
及びシステムに関するものである。

【０００２】

【従来の技術】遺伝子探索研究は、ある種の遺伝学的デ
ータを求めるために利用される。遺伝病の一因となる疾
患遺伝子座を見出すに当っての最初の重要な段階は、既
知部位の遺伝子配列またはＤＮＡ配列、即ちマーカーと
の関連を証明することである。疾患とマーカーとの間の
集団関連付けなど、種々の方法が用いられてきた。しか
し、集団関連付けによって関連を推論することには、例
えば集団の層化の結果として関連が存在しない場合に、
問題が生じる可能性がある。かくして、関連に依存しな
い検査法が、例えば、家族・家系ベースの対照試験や伝
播／不均衡試験が実施されてきた。

【０００３】しかし、遺伝子探索研究が関連に基づくも
のであれ、家系に基づくものであれ、最初に実験計画を
作成する必要がある。例えば、ゲノムの範囲をどこまで
広げるべきか、どの密度のマーカーを用いるべきか、ど
の種のマーカーとするか、そして特に重要なのは、何人
の患者またはいくつの家族・家系を調査するかである。
次に、全集団が意味のある分析・解析を支持するのに十
分なだけ大きいか、または異なるより大きい集団へと移
行するべきかについて質問しなければならない。

【０００４】遺伝学者が患者の数についての情報を得た
とき、遺伝学者はこれらの患者に遺伝的データの分析に
基づいて仮説を立てなければならず、次にそれが妥当な
仮説であるかどうかをチェックすることが必要であると
いう、さらなる問題がある。その仮説がチェックされた
段階で、はじめて、遺伝子探索計画が有用であるかどう
かをある程度確実に述べることができるかどうかという
ことになる。このことは、実際には、遺伝学者が、遺伝
子探索計画が適切に作成されているか否かが分かるより
も前に、全ての作業を行わなければならないことを意味
している。何らかのアルゴリズムがある特定のプログラ
ムを明白に指定してくれれば、理想的である。あるアル
ゴリズムが慎重に作成されていて、正確にコード化され
ていることを保証する一方法は、関連を示すまたは示さ
ないことが既知のデータでそれを検定することである。

【０００５】関連がある場合及び関連がない場合を我々
は知らないから、実験データは、それ自体では、十分で
はないのが普通である。存在する実現方法及び代替的ア
ルゴリズムによる補正には、これらが正しい答えを与え
ると信頼しなければならないという短所がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】それゆえ、２つの大き
い問題がある。第１の大きい問題は、一般には分析ソフ
トウェアということになろうが、特定の分析方法が適切
に設計されていて、データに適用したときに、所望の結
果を与えることを保証することである。第２には、実際
の実験計画自体が適切であることが保証されなければな
らない。これらの２つは、分析ソフトウェアに欠陥があ
ったならば、結果も欠陥のあるものとなるであろうか
ら、どんなによく実験が計画されており、実施されて
も、それは問題にならないという意味で、互いに関連し
ている。同様に、分析ソフトウェアが適切であり、よく
設計されていても、実際の研究自体の計画が悪かったな
らば、実験は失敗に終わるであろう。それゆえ、遺伝子
探索計画は、これらの両者に依存することとなる。

【０００７】本発明は、これらの問題を解決することに
向けられている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、参照マ
ーカー類の座を特定し；少なくとも１つの検査遺伝子座
の部位を特定し；全ての遺伝子座の間の組換え率を得；
初期集団を、少なくともそれの個体数並びに対立遺伝子
によって同定された個体からなるテスト集団の形成のた
めの対立遺伝子データを含めて、規定し；初期集団をテ
スト集団へと成長させることによって、初期集団からテ
スト集団を生ぜしめ；テスト集団の形成の間に前記の又
は各々の遺伝子座に変異を入力し；変異及び参照マーカ
ー類に関する検査データから所要の遺伝学的データを選
択して、遺伝子探索計画の初期評価を可能ならしめるべ
き変異をもつ理論的患者集団を準備することからなる、
ある種の遺伝学的データを求めるための遺伝子探索計画
方法が提供される。

【０００９】その後に、該理論的患者集団を用いて遺伝
子探索計画を実行するステップ及びこの遺伝子探索研究
の結果を用いて実際の遺伝子探索計画を指定するステッ
プを実施することができる。

【００１０】これの長所は、遺伝子探索計画を理論的に
実行して、かかる遺伝子探索計画がうまく行きそうかど
うかを判定できることである。それを実際に実行する場
合には、該理論的患者集団の何名かの人々をとって該遺
伝子探索計画を実行したときには、かかる遺伝子探索計
画が信頼すべき結果に導かないであろうことが速やかに
明らかになり、それゆえ該理論的患者集団のより大きい
部分を用いて本発明の遺伝子探索計画を再び実施して満
足すべき結果を達成するに至るということが可能であ
る。そのときには、研究者が信頼性という尺度を用いて
実際の遺伝子探索計画を策定すること、又はそれを実施
するのは実際的でないと判断することが可能であろう。

【００１１】本発明に従った一方法においては、テスト
集団の形成は、所定の親選択ルールに従って親を選択
し；所定の出生率ルールに従って各組の親について子の
数を求め；所定の性ルールに従って各子に性を割当て；
特定された組換えパラメータに従って各子に遺伝子を配
分して、ランダム組換えを可能ならしめ；そして、所定
の死亡率に従って集団の構成員を退去させることからな
る。

【００１２】これにより、現実の集団を反映したテスト
集団が提供されうることが了解されるであろう。

【００１３】検査遺伝子座に割り当てられる組換え率
は、隣接する２マーカーの組換え率の一部を採用するこ
とによって得られる。一具体化態様では、割り当てられ
る組換え率は、隣接する２マーカーの組換え率の２分の
１である。隣接マーカー間の２以上の検査遺伝子座に割
り当てることも可能であり、これを行うときには、それ
らの組換え率の和は、マーカー間の組換え率の一部であ
り、その率より大きくはなりえない。

【００１４】テスト集団は、多世代の進化ののちに選ば
れるのが理想的である。

【００１５】テスト集団が生成されているときに、所定
数の世代において、参照対立遺伝子と他の対立遺伝子と
の間の相関を求め、その相関が満足すべきものであると
判断されたときに、テスト集団を、その後の研究のため
の患者サイズを抜き出すためのサイズとなるように選択
する。

【００１６】初期集団のサイズを変えてもよく、テスト
集団を異なるサイズの初期集団に対して決定してもよ
い。変異は、初期集団又は初期集団を超えて多くの世代
に導入されうるし、また、多くの遺伝子座にも導入され
うる。

【００１７】理論的集団のサイズを変えて、実際の遺伝
子探索計画のためにその後の現実の患者集団のサイズを
決定する。

【００１８】テスト集団に対してのサイズが現実の患者
集団の相対的サイズよりも小さい理論的患者集団をテス
ト集団がもたらすときには、少なくとも１つの追加の遺
伝子座に変異を導入し、新しい理論的患者集団を作り出
す。

【００１９】一方、テスト集団が、テスト集団に対して
のサイズが現実の患者集団の相対的サイズよりも大きい
理論的集団をもたらすときには、初期集団のサイズを大
きくして、新しいテスト集団を作り出す。

【００２０】１つの遺伝子探索計画に対立遺伝子データ
の異なる複数の理論的患者集団を選択し、各理論的患者
集団について理論的遺伝子探索計画を実行して、その後
の実際の探索に１つ以上の現実の患者集団を提供するこ
とが考えられる。

【００２１】該方法において、何らかの遺伝子探索計画
検定方法を用いて、理論的患者集団における遺伝子探索
計画の効率を向上させることが理想的である。

【００２２】２以上の遺伝子探索計画方法を利用できる
のと同様に、２以上の遺伝子探索計画検定方法を用いる
ことができるのはもちろんである。

【００２３】さらに、本発明は、理論的患者集団につい
ての遺伝子探索が明らかに上首尾の検索をもたらすとき
に、参照対立遺伝子の座及び患者集団のサイズの特定を
含めて、実際の遺伝子探索計画を策定する方法を提供す
る。

【００２４】さらに、該方法は、先行するいずれかの請
求項の方法を実施するのに必要なデータの少なくとも若
干を準備し；それらのデータを第三者に送り；該第三者
によって実施された方法の結果を受け取り；そして、そ
れらの結果を利用して、その後の遺伝子探索計画を実行
することからなる。

【００２５】本発明は、該方法によって作成された複数
の理論的遺伝子検索計画ならびに該方法によって策定さ
れた現実的遺伝子探索計画を提供しうると、考えられ
る。

【００２６】さらに、本発明は、あるサイズの初期集団
から対立遺伝子で表現されているテスト集団を形成する
手段；該テスト集団の生成の間に少なくとも１つの遺伝
子座に変異をインプットする手段；及び該テスト集団か
らその対立遺伝子データに注目して理論的患者集団を抜
き出す手段を包含するサーバを含む、ある種の遺伝学的
データを求めるための遺伝子探索計画を制御するシステ
ムを、提供する。

【００２７】該システムは、該理論的患者集団の少なく
とも一部について遺伝子探索計画を実施する手段をも包
含することができ、さらに、何らかの計画検定方法を実
行する手段を含んでいてもよい。

【００２８】さらに、本発明は、コンピュータで提供さ
れることが考えられ、コンピュータに上述の方法を実施
させる、又は、上述のシステムのための手段を遂行させ
るプログラム命令を包含するコンピュータプログラムに
おいて本発明が具体化されるのが理想的である。かかる
コンピュータプログラムは、記録媒体、コンピュータの
メモリ、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）において具体化
されてもよく、電気信号搬送波に搬送されることもでき
る。

【００２９】

【発明の実施の形態】添付の図面を参照しての、例示の
ためのみに示したものである、以下の本発明のいくつか
の具体化態様の説明から、本発明がより明瞭に理解され
るであろう。

【００３０】本質的に、本発明は比較的単純なものであ
る。なされることはといえば、適当にプログラムされた
コンピュータなどの集団作成プログラムを用いて、人工
的集団を準備することである。例えば、特定の遺伝的異
常を有する個体５万人を含む４００万個体を作り出すこ
とであり、この集団の初期人口が、恐らく１０００年前
に始まるところの、１０００人で、その１０００人の初
期集団中１名またはそれ以上の個体が前記の特定の遺伝
的異常を有していたものとすることができるであろう。
初期集団の影響は、それが、患者集団が埋め込まれてい
る最終集団における疾患のある個体の百分率を決定する
ことである。即ち、なされたことは、テスト集団を作り
出すために初期集団を設定することであり、該テスト集
団はといえば、疾患のある個体の患者集団を提供するで
あろうものである。次に、その患者集団を用いて、例え
ばその患者集団の１００名を用いての遺伝子探索計画が
十分であろうかどうかを判定することができる。次に、
結果が信頼しうるものとなる患者数が見つかるまで、こ
れを増大させることができる。この人工的集団が得られ
たならば、今度は、これが人工的データ、即ちこの患者
集団を生み出すであろう。

【００３１】図１を参照すれば、集団作成プログラム
は、２つの方法で使用できる。まず、人工的データをテ
ストにかけて、ソフトウェアの設計・開発を分析するこ
とができ、該データを分析するためのそのソフトウェア
が適切であることが示されるまでは、前記特定の検定方
法は用いない。これは、点線で囲まれ、参照数字１によ
って特定されている領域によって示されている。該特定
の方法が適当な方法であると納得したならば、それを実
験で用いることができる。かかる方法論をチェックする
必要のないことが極めて多い。それが既に実地にかつ理
論的にチェックされているからである。しかし、アルゴ
リズム及び分析プロセスのこの特定の検定が実験をバッ
クアップするものとして有用であるということは言え
る。

【００３２】しかし、集団作成プログラムの主たる目的
は、図１の参照数字２で同定されている部分に説明され
ている。ある特定の実験計画を選択し、集団作成プログ
ラムによって作成された人工的データを用いて、該実験
計画を検定し、該人工的データを用いて、かつ各々の場
合にそれを検定して、実験の全ての方向・側面を変更す
ることができる。これは設計を検定するずっと安価な方
法であって、特定の実験計画、即ち遺伝子探索計画の策
定が有用な結果に導くであろう判断されるまで、反復し
て行うことができ、その場合に、現実の患者の必要数を
選び、それら患者について現実の遺伝子探索計画が行わ
れる。それゆえ、本質的には、本発明の目的は、特定の
参照点と関連する遺伝学的情報を速やかにかつ正確に生
み出すことである。

【００３３】図２を参照すれば、そこには、入力装置１
０、記憶装置１１、ＣＰＵ１２及びディスプレイ１３を
包含する本発明実施のためのハードウェア要件が、簡単
な形で図示されている。任意の適当なコンピュータを使
用できる。利用者が関連するパラメータを入力装置に入
力するとき、これらは記憶装置に記憶され、ＣＰＵが所
定の演算を実施し、出力装置が結果を伝える。実際上、
実施されているのは、そこから患者が抜き出されるテス
ト集団を作成するために初期集団を生じさせるまたは設
定することによって動き始めるプロセスである。

【００３４】図３は、初期集団がどのようにして、多く
に世代の後に、さらなる集団を生み出すかを、示してい
る。

【００３５】図４は、どのようにして遺伝物質が親から
子孫へと伝えられていくかを示している。これは遺伝学
者には全て周知のことであり、かかる知識のない人のた
めに参考までに含めたものである。既知の通り、各個体
は、完全な２セットの対立遺伝子を有しているが、一方
しか伝えない。一方の親から伝えられるセットは、通常
は、この親のもとの２つのセットの一方と同一ではな
く、両セットが混合したものである。２つの隣接する対
立遺伝子、即ち同一セット内の隣接する遺伝子座の２つ
の対立遺伝子が共に伝達される確率は、２つの遺伝子座
間の組換え率によって与えられる。それら組換え率を明
らかにしなければならず、それらは必須である。これを
図４に描いている。このように、形質の伝達を単純に取
り扱えば、ステップ２０で初期集団を設定することから
始めることになる。ステップ２１で、その形質が導入さ
れる。ステップ２２で、交配が行われ、ステップ２３
で、組換えを伴う出産が得られる。遺伝子座、対立遺伝
子及び組換え率を図５に図解してある。

【００３６】集団を形成させるための最初の段階は、初
期集団を規定し、その特徴を特定することである。次
に、参照マーカー類の遺伝子座を特定することが必要で
ある。次に、少なくとも１つの検査遺伝子座を特定す
る。これは明らかに推論的遺伝子座である。この検査遺
伝子座は、疾患遺伝子座が存在するであろう座である。
それゆえ、これらは特定された遺伝子座、即ち検査遺伝
子座及びマーカー類の遺伝子座である。任意の数のマー
カーがあってよく、同様に、任意の数の検査遺伝子座が
あってよいことは、了解されるであろう。

【００３７】次に、それら特定された遺伝子座、即ちカ
ーカー類及び１つ又は複数の検査遺伝子座の全ての間の
組換え率を得る必要がある。これは、マーカー類につい
ては特に困難なしに得ることができるが、検査遺伝子座
については、種々の仮定を行わなければならず、検査遺
伝子座についての組換え率を２つの隣接マーカーの組換
え率から導かなければならない。例えば、２つの隣接マ
ーカーの組換え率が０．３であったならば、そして検査
遺伝子座がそれら２つのマーカーの中程にあると判断さ
れたならば、０．１５という組換え率を割り当てること
ができるであろう。また、それが一方のマーカーにより
近接していると判断されたならば、そのマーカーとそれ
との組替え率はより小さてよく、他方のマーカーとのそ
れはより大きいであろう。２つのマーカー間に２つ以上
の検査遺伝子座がある場合には、２つの検査遺伝子座の
組換え率がそれら２つのマーカー間の組換え率より大き
くないことを確実にする必要があるであろう。しかし、
実験によってこれを容易に確認できることは了解される
であろう。かくして、そこから患者集団がとり出される
であろうテスト集団の形成のために、少なくともサイズ
および対立遺伝子データを含めて、初期集団が規定され
る。

【００３８】次には、その次の集団を形成することが必
要である。即ち、ある種のルールに従って両親を選択し
なければならない。これらのルールは実験者によって特
定されなければならず、本来は協定（見合い）結婚の概
念に対応して決定されうるものであろうが、近親婚、世
代間交配を制限し、あまりに高齢であったり、罹患して
いるために交配不可能な個体を除くために特別な規定を
設けてランダムに選択することができよう。個体は２回
以上結婚している可能性があるが、これも、これらの詳
細について判断することは実験者の仕事である。一般に
は、その中から実験が行われる予定の特定の地域におけ
る典型的行動様式であったであろう交配習慣に初期集団
の交配習慣をできる限り近いように反映させようと試み
るであろう。かくして、所定の両親選択ルールに従って
それら両親が選択されるであろう。各組の両親につい
て、所定の出生率ルールに従って、子の数が決定される
であろう。

【００３９】次に、所定の性ルールに従って各々の子に
性を割り当てなければならず、これら全てがなされたと
き、各々の子に遺伝子を割り当て、特定の組換えパラメ
ータに従ったランダム組換えを可能ならしめる。次に、
最後に、子、それらの両親、そしてあるいは祖父母の集
団で終わりになる。さらに、引退／死亡率ルールが必要
である。

【００４０】次に、このテスト集団から所要の遺伝学的
データを求める。そのテスト集団は、理論的患者集団を
準備することを可能ならしめ、その患者集団は計画の有
効性を判定するのに使用できる。

【００４１】本発明は、対立遺伝子がある分布をもった
初期集団を生ぜしめる。これから、男女の組をランダム
にとり出す。彼らは子を作る。再び男女の組をとり出
す。これらが続けられる。ある特定のシミュレーション
の任意の点において、テスト集団としては３世代しか存
在しない。即ち、祖父母、両親及び子らである。新しい
世代が生まれる前に、より古い世代が退場する。ここで
も、子の性はランダムに決定される。対立遺伝子は、乗
換えを考慮に入れて、両親の対立遺伝子のセットに由来
する。性染色体も考慮に入れうる。

【００４２】上に説明したように、第１世代で、変異が
一つの遺伝子座に導入される。この変異、即ち疾患遺伝
子がシミュレーションの初期の段階で消滅しないことを
保証するために、この変異を２名以上に導入することが
できる。それらの変異を持つ人々の全てがクローンであ
り、彼らは正確に同一の構成をもつ。これを変化させ
て、２名以上がその変異をもつが、異なる対立遺伝子セ
ットをもつ集団を構成することが可能であろうと思われ
る。初期集団のサイズが大きいほど、実験的対立遺伝子
頻度が実際の集団の遺伝学ファイル中のそれらとよりよ
く適合するであろうことは、了解されるであろう。進化
の終わりには、対立遺伝子頻度は本質的に最初に特定さ
れた頻度と同じであるべきである。最終出力は、この変
異を持つであろうテスト集団内の全ての患者を含むであ
ろう。

【００４３】集団形成を多くの方式で修飾できること
は、了解されるであろう。例えば、最初の繰り返しにお
いて変異が導入されたのちには、集団の層化が許され
る。しかし、層化は、変異が導入される前にももたらさ
れうるであろう。かくして、初期集団から出発し、ある
数の世代が形成されたのちに、当該変異を導入すること
が可能であろう。

【００４４】図６を参照すると、多数の世代にわたって
形成された患者及び集団の世代が示されている。それは
初期集団から始まり、集団の形成を通じて何らかの方式
で、当該形質が導入された。そのとき、種々の疾患のあ
る個体があったので、大きい患者集団を含むテスト集団
で終わっている。この患者集団の全ては、特定の検査遺
伝子座に遺伝子をもっているであろう。ここで、遺伝子
探索において、結果をどのように評価するかを決定する
という問題があり、これらの結果は極めて小さいデータ
セットについて示されており、何らかの実際の結果を示
しているように思われる結果があるようには思われない
が、その一方で、小さいデータセットについて、何らか
の結果があるのを見ることができる。最後に、患者のよ
り大きいデータセットの場合には、全く明確な結果があ
る。それら結果の実際の意味は後に説明する。

【００４５】本発明を実際的に表現すると、例えば、あ
る国に４００万人の人々がいて、そのうちの４万人が特
異的に遺伝学的異常をもっているとする。これらの個体
のうち５０００に異常があるという認識しかないかもし
れず、実際には、更なる数、例えば２５４しか遺伝子型
が決定されていない。本発明が回答しようと試みてい
る、あるいは少なくとも回答を助けようとしている問題
は、２５４個体の患者集団で十分か？ということであ
る。これを行うために、１０００年前に１０００人の初
期集団で始まったのかもしれない、特定の遺伝子異常の
ある４万名を含む４００万個体を効果的に作り出す。初
期集団の影響は、患者集団が埋め込まれている最終集団
中の疾患のある個体の百分率をそれが決定することであ
る。この最終の集団またはテスト集団こそが重要なので
ある。

【００４６】かくして、初期集団は、この特定の遺伝子
異常をもつこれら４万人を最後にもつように、疾患のあ
る個体の割合を調節できる入力パラメータである。この
４万人が疾患のあるものであるとき、１００名、即ち図
６に示した極めて小さいデータセットが疾患があるとし
て出発して、実際の遺伝子探索計画を理論的に実施すれ
ば、１００名では十分でないことが分かるかもしれず、
そのときには２００名を試みるが、それでも十分ではな
いことが分かるかもしれない。これが図６の小さいデー
タセットである。そこで、この患者集団を信頼できる結
果となるレベルまで増大させ続けることになるであろ
う。遺伝子型が決定されているのが２５４患者よりも少
ないと仮定すれば、直ちに実際の遺伝子探索計画に移る
ことができる。それがより多いならば、さらなる患者の
遺伝子型を決定することが、即ち図６のより大きいデー
タセットを得ることが要求されるかもしれない。

【００４７】図７は、疾患と関連のある対立遺伝子につ
いて異型接合である患者を考慮し、その対立遺伝子又は
その代替物が疾患のある子孫に伝達される頻度を評価す
る本発明の有用性を決定するために伝達不均衡検定（Ｔ
ＤＴ）を使用することを図解している。慣用の連鎖検定
と比較して、ＴＤＴには、多くの罹患家族構成員に関す
るデータも疾患のない同胞に関するデータも必要とはし
ないという長所がある。これは周知の検定手法である。

【００４８】図９は、１つの遺伝子座、即ち遺伝子座５
における種々の世代に対するテスト集団を図示してお
り、一方、図８（ａ）、８（ｂ）及び８（ｃ）は、異な
る世代数に対する種々の遺伝子座での発生頻度を示して
いる。図９から、明瞭な水準の連鎖があることを明瞭に
見ることができる。そこで、連鎖増加相および減退相が
見られる。

【００４９】遺伝子探索計画を実施するときには、各々
に長所及び短所のある種々の方法を選択できる。あるマ
ーカーと（未知の）疾患との関連を知ることに関心があ
れば、例えば、いくつかを挙げるだけでも、尤度に基づ
いた連鎖検定、疾患のある兄弟対検定（ＡＳＰ）（兄
弟、即ち血縁者）、症例対照研究、伝達不均衡検定（Ｔ
ＤＴ）あるいはその延長である系統不均衡検定（ＰＤ
Ｔ）を用いることができるであろう。症例対照研究の一
利点は、各々の疾患のある者について、２個体、即ち疾
患のある者と対象例、を遺伝子型決定すればよいことで
ある。ＴＤＴの場合には、少なくとも３個体、即ち疾患
のある者と両親、の遺伝子型を決定しなければならな
い。ＴＤＴの別の短所は、晩発性疾患（例えばアルツハ
イマー）の場合、両親がもはや遺伝子型決定ができない
のが普通であるということである。ＴＤＴの長所は、通
常は、単純な尤度に基づく連鎖検定よりもより「強力」
なことである。

【００５０】ほとんどの遺伝子探索計画は、いずれかの
段階で、計数と比較の手続きを包含する。尤度に基づく
連鎖検定では、実際に観察された対立遺伝子の数を連鎖
がないと仮定して予測される数と比較することになるで
あろうし、ＴＤＴでは、両親から疾患のある子へ伝達さ
れない対立遺伝子の数を疾患のある子へ伝達される対立
遺伝子の数と比較する。探索研究（現実の又はシミュレ
ートした患者での）では、患者らの遺伝子型を決定しな
ければならない。シミュレートした患者の場合、マーカ
ー遺伝子座にある対立遺伝子は容易に判読できるので、
これは簡単である。

【００５１】現実の患者の場合には、組織試料を採取し
なければならず、配列決定装置が各マーカー遺伝子座に
おける対立遺伝子を決定する。現実の患者の場合、遺伝
相が知られていないのが普通であり、即ちどの対立遺伝
子が父系起源であり、どれが母系起源であるかを我々は
知らず、この情報を得るために多大な苦労をし、多大な
費用をかけなければならない。シミュレートしたデータ
の場合には、この情報は容易に入手できる。配偶子相を
利用できるいくつかのアルゴリズムは、相が未知の場合
よりも速やかに重要な指令を遂行できる。

【００５２】連鎖を確立するためにＴＤＴを用いると決
定した場合には、このアルゴリズムの特別な実現方法を
用いなければならない。原則として、この特別なアルゴ
リズムの場合には分析を手動で行うことができるであろ
うが、他のアルゴリズムは計算的に極めて厳しいので、
コンピュータの使用が必須である。ＴＤＴのためには、
いくつかの実現方法が利用可能である。一例は、ロック
フェラーセンターが提供している遺伝子探索（Genehunt
er）ソフトウェアパッケージのＴＤＴ機能である。この
ソフトウェアパッケージは、他の多くのものと同様に、
自由に得ることができ、どのコンピュータにインストー
ルしても、実行可能である。入力データは、所要の入力
フォーマットで準備しなければならない。

【００５３】Genehunterの場合、これには、個人に関す
る識別データ、両親の識別データ、性に関する情報、疾
患状態及び（相が未知の）対立遺伝子データが含まれる
であろう。該プログラムを実施して、伝達された／され
なかった対立遺伝子の数、相当するカイ二乗値およびカ
イ二乗値から得られるいわゆるｐ値をリストした出力が
得られる。ｐ値は、この特定の座におけるこの特定の対
立遺伝子が観察された通りに全くランダムに存在してい
た可能性がどの程度であったかを示す確率である。低い
ｐ値は、単なる偶然では観察された対立遺伝子の分布を
説明できないことを示唆しており、ある基礎となる現象
がこの結果に寄与した可能性があると信じさせうるであ
ろう。この基礎となる現象が連鎖であると思うであろ
う。

【００５４】十分に明確な位置に疾患遺伝子座を導入し
た理論的患者の集団について我々が受け取った結果か
ら、我々はGenehunterソフトウェアパッケージからの出
力を変更・修飾した。まず、導入した疾患遺伝子座に近
い座の対立遺伝子類のｐ値が極めて小さかったので、ｐ
値自体ではなく、その負の対数をプロットした。第２
に、我々の主たる関心が疾患遺伝子座を正確に指摘する
ことであったので、遺伝子座当り１つの対立遺伝子のつ
いての結果のみをプロットした。Genehunterは、あらゆ
る座のあらゆる対立遺伝子について１つのｐ値を提示す
る。我々は、各遺伝子座について、ｐ値が最小（負の対
数が最大）となる対立遺伝子を選択した。このことは、
疾患と特定の座の特定の対立遺伝子との間の関連を求め
たい現実の遺伝子探索計画にはあまり有用ではないが、
以下に示すように、実験計画の有効性を評価するのに役
立った。

【００５５】対立遺伝子がランダムに選択された初期集
団を設定した。コンピュータそれに従って対立遺伝子を
選択する確率分布は、現実に観測された対立遺伝子の分
布と同じであろう。我々は、実験的に、対立遺伝子の分
布は進化の間にごく僅かにしか変化せず、従って、理論
的集団の最終の対立遺伝子分布は現実の患者集団で観測
される対立遺伝子の分布と対等視できることを見出し
た。１名の病原保有患者が初期集団に挿入された。初期
集団のサイズと挿入した病原保有者の数との比は、シミ
ュレートした病原保有者、即ちシミュレーションの終わ
りにおける理論的患者集団、の比に関係するので、それ
を選んで、（現実の）集団における病原保有者の観測さ
れた比と対等視することができる。テスト集団をある世
代数にわたって進化させた。この数は、疾患の年齢を推
測できれば、実験者が固定することができる。推測がで
きない場合には、少ない世代数ののちのものと、大きい
世代数ののちのものといういくつかの世代を生み出すこ
とができるであろう。ここにいう「少ない」及び「大き
い」の意味を決めるのは実験者にゆだねられるが、本発
明は、この意思決定過程を助けることができる。

【００５６】一方法では、あるテスト集団に、初期集団
に導入された疾患対立遺伝子を保有する個体からなる部
分集合を含むあるサイズを与えた。この部分集合を我々
は理論的患者集団と呼ぶ。この点で、実際の実験計画相
が始まる。我々は、疾患保有者の両親へのアクセスを期
待したので、ＴＤＴを用いることとした。実験を計画す
る第２ステップは、遺伝子型が決定されるであろう現実
の患者集団のサイズを選択することであった。遺伝子型
決定は費用がかさむので、実験者はこの数をできるだけ
小さくしようとし、なおかつ信頼できる答えが得られる
ことを望むであろう。理論的患者集団から、我々は、家
族からなる小さい部分集合を選び、Genehunterソフトウ
ェアを使用した。要約した結果（ある遺伝子座での−ｌ
ｏｇ（ｐ値）が極大の対立遺伝子のみ）を図１０（ａ）
及び１０（ｂ）に示した。

【００５７】図１０（ａ）を参照すると、５０家族につ
いて実施した最初のテストの場合、遺伝子座５にピーク
があることは明瞭であるが、全体としての分布は非常に
広く、追加のピークを示しているのが認められるであろ
う。多分患者集団のサイズが小さすぎるのであると判断
し、理論的患者集団のより大きい新規部分集合、即ち３
００家族からなる集団を選んだ。

【００５８】今回は、Genehunterパッケージによって得
られた結果を検査したところ、満足すべきものであっ
た。我々が疾患惹起性参照対立遺伝子を導入した座のす
ぐ近くにピークが現れ、全体としての分布は極めて明白
で、ピーク所在位置以外に、匹敵する大きさの連鎖を示
す他の座は無いように思われた。これは図１０（ｂ）に
見ることができる。

【００５９】それゆえ、我々のシミュレーションで特定
したのと同じマーカー類を用い、ＴＤＴを採用して行わ
れる現実の遺伝子探索計画は、我々の最初の小さい部分
集合よりも有意に大きい遺伝子型決定ずみ患者のデータ
セットを利用するべきであり、我々が参照対立遺伝子を
導入した座に現実の疾患遺伝子の所在を突きとめること
ができるためには、我々の第２のより大きいデータセッ
トにおいて我々が用いただけの多くの患者を含んでいる
べきであると、我々は考える。この結果は、我々が導入
したものと異なる座において疾患遺伝子座を見出すこと
を期待する研究には、当てはまらない。広い範囲で疾患
遺伝子座を見出しうるためには、上記の手続きを反復
し、参照対立遺伝子を異なる座に導入しなければならな
いであろう。

【００６０】単純な（１遺伝子座の１疾患遺伝子によっ
て惹起される）疾患の場合の感度調査結果が、異なる遺
伝子座にある種々の遺伝子の相互作用によって惹起され
る複合疾患に直接当てはまるとは、期待されない。この
場合には、我々の理論的初期集団の異なる遺伝子座にい
くつかの参照対立遺伝子を導入して、上記の諸段階を踏
まなければならないであろう。

【００６１】了解されなければならないのは、今日ま
で、実験データが既知の遺伝子探索計画で十分にはチェ
ックされていないが、時がたてば、それがなされるであ
ろうと期待されることである。遺伝子探索計画から実際
的な結果が得られ、理論的遺伝子探索計画及びそこで得
られた結果と比較するとき、本発明の方法を種々に変更
することも、可能である。さらに検討が必要なことが明
らかな事項の一つは、何らかの特定のアルゴリズムが、
検査遺伝子座（単数又は複数）に導入された疾患遺伝子
の所在を正確に検出するかどうかということである。本
質的には、何らかの特定のアルゴリズムを正確に検定す
る唯一の方法は、こういう状況下では今まで遺伝子型を
決定できた現実の患者の極大数、即ち、起源を突きとめ
ることが要求された疾患を患っている遺伝学的に閉じら
れたグループ中の全ての現実の患者の数ということにな
るであろう極めて大きいデータセットで、それを検定す
ることである。遺伝学的に閉ざされた群の一例として
は、アイスランドの住民、アーミッシュ（アンマン派）
などを挙げることができよう。他のより強力なアルゴリ
ズムがやがて開発されるであろうことは、明らかであ
る。

【００６２】理論的患者集団の作成はランダム実験であ
ること、それゆえ得られた理論的患者集団は、ある現実
の患者集団、特にある現実の集団の特徴の推定を与える
だけの一つの可能な集団に過ぎないことを、もう一度強
調しておくことも重要である。かくして、実際には、パ
ラメータ類を少しずつ変えて、本方法の多くの操作を実
施しなければならないかもしれないと予想される。

【００６３】本発明を実施する他の一方法では、研究者
が多数の検査遺伝子座を挿入する。例えば、この特定の
実験では、３つの検査遺伝子座を、各マーカー遺伝子座
対の間に挿入した。特定の実施例では、１つを１つのマ
ーカーに近接して配置し、他のものを他のマーカーに近
接して配置し、第三の検査遺伝子座を両マーカーの間に
配置する。この特定の実験では、参照遺伝子座の最終挿
入について特別な規定を設けた。これらの検査遺伝子座
は、２つのタイプの対立遺伝子、即ち形質および非形
質、しか持たないとする。

【００６４】形質対立遺伝子は、１個体又は多くの個体
に挿入でき、それらは１世代に挿入しても、多世代にわ
たって挿入してもよいが、シミュレーションが終了する
までに、全ての参照座が満たされているものとする。

【００６５】我々は、Ｔ世代後に、マーカー遺伝子座間
の参照遺伝子座に１つ又は多くの参照対立遺伝子を保有
する多くの（全てかもしれない）個体で「理論的患者集
団」を作成した。

【００６６】実験者は、次に、参照遺伝子座Ａには１つ
の疾患惹起遺伝子しかないと仮定して、彼の遺伝子探索
計画を実施できる。これは、遺伝子座Ａに形質を保有す
る患者のみを選び、座Ｂ及びＣに形質対立遺伝子を持っ
ていても、座Ａに形質対立遺伝子をもたない患者は全て
無視することによって、行われる。

【００６７】次に、実験者は、座Ａ及びＣの形質遺伝子
は無視して、参照座Ｂの単一の形質遺伝子によって疾患
が惹起されると仮定することができる。このためには、
「理論的患者集団」は再生されてはならず、異なる参照
座が計画されるだけである。全ての想定される単一座疾
患座についてこれを反復することができる。

【００６８】図１１を参照すると、実験者は、次に、座
Ａ及び座Ｂに形質対立遺伝子をもたない個体または座Ａ
に形質対立遺伝子を持つが、座Ｂにはもたない、又はそ
の逆などの個体は無視して、参照遺伝子座Ａ及びＢに形
質対立遺伝子を個人が持つならば惹起される複合疾患を
調べることができるであろう。

【００６９】指定した検査遺伝子座に原因となる形質対
立遺伝子を多く含んだより複雑なシナリオが考えられ
る。

【００７０】参照又は検査遺伝子座の挿入を自動化する
こと、及び、テスト集団作成後に実験者が遺伝子探索の
ために参照遺伝子座を選ぶことが、考えられる。集団を
一回だけ作成すればよいというのが、長所である。短所
は、実行時間が、単一参照遺伝子座シミュレーションの
場合よりも長いことであろう。該実行時間は、単一参照
遺伝子座についての数回のシミュレーションよりは少な
いであろう。

【００７１】多くの方法で本発明を実施できることは、
了解されるであろう。例えば、テスト集団を形成するに
際して、実験者の要望に従って種々の所期集団を用いる
ことができる。例えば、テスト集団に関しての最終集団
中で実験者が得たいと望んでいることに関して、初期集
団を工夫することができよう。言うまでもないが、子孫
の数、各子孫の性、及び、集団の構成員をどのようにし
て退去させうるかを決定するための種々のルールは、全
て実験者が、既に利用可能なデータから又は全くランダ
ムに、規定することができる。

【００７２】本発明を利用するときに、実際の遺伝子探
索計画からのフィードバックによって入力データの利用
の仕方を変更することが可能であると思われる。テスト
集団に比してサイズが実際の患者集団の相対的サイズよ
りも小さい理論的患者集団を生成させた場合、即ち、換
言すれば、疾患が予想よりも流行していた場合、初期集
団を変えるか、例えば少なくとももう１つの追加の遺伝
子座に当該変異を導入して、新しい理論的患者集団を得
ることによって、集団形成の仕方を変えることが必要と
なるであろうことは、明らかである。

【００７３】同様に、テスト集団に対するサイズが実際
の患者集団の相対的サイズよりも大きい理論的患者集団
をテスト集団が与えたときには、初期集団のサイズを大
きくして、新しいテスト集団を形成することができる。
初期集団、変異及び検査遺伝子座の挿入、集団を形成さ
せうる世代の数などは、全て変更可能な変数であって、
それらには多くの変形や方法があることが了解されるで
あろう。それどころか、実際の遺伝子探索計画から一層
の経験が提供されるに従い、これらの結果を考慮して、
本発明を適合させることになるであろう。

【００７４】本質的に、本発明には２つの長所がある。
第１は、それが遺伝子探索計画を理論的にチェックで
き、それがうまく行きそうかどうかを知りうることであ
る。提案された遺伝子探索計画が満足すべき結果に導く
ことが理論的には不可能であると示すことができたなら
ば、その提案された遺伝子探索計画をそれの開始よりも
前に放棄することができるであろう。その代わりに、本
発明の方法は、遺伝子探索計画を適切に策定、設計する
ことを可能ならしめるであろう。

【００７５】本発明に従った遺伝子探索計画および実際
の遺伝子探索計画の実際面は、本発明が実施される場所
で実施しなくてもよいことが考えられる。例えば、本発
明が遠隔地のサーバに含まれていてもよく、研究者はサ
ーバにデータを入力するだけでよく、そのときサーバ
は、その研究者の理論的遺伝子探索計画をその研究者が
実施するのを可能ならしめるテスト集団を、従って患者
集団を、彼又は彼女に送り返すか、あるいは、サーバが
理論的遺伝子探索計画の結果を研究者又は調査者に提供
できるであろう。これは、全て、インターネットやその
他の通信ネットワークを介して行うことができるであろ
う。

【００７６】あるサイズの初期集団から対立遺伝子デー
タで表現されているテスト集団を形成させる手段など
の、本発明を実施するための種々の手段を提供するよう
プログラムされたサーバ又はコンピュータによって本発
明を実施できることが了解されるであろう。テスト集団
形成の間に少なくとも１つの遺伝子座に、あるいは多く
の遺伝子座に、変異をインプットする手段もありうる。
同様に、テスト集団から対立遺伝子データを考慮して理
論的患者集団を抜き出す手段も提供できる。さらに、理
論的患者集団の少なくとも一部について遺伝子探索計画
を実行するための、及び、計画検定法を実施するため
の、種々の手段もありうる。上記の説明から、本発明の
全ての方法を実施するための手段が提供されうること
も、明らかであろう。

【００７７】本発明の種々相を、コンピュータによって
読み取りうる又は利用できる媒体に源を発するプログラ
ム又はプログラムセグメントを実行しているコンピュー
タで具体化してもよいことが了解されるであろう。かか
る媒体としては、磁気記録媒体（例えばＲＯＭ、フレキ
シブルディスク、ハードディスクなど）、光学的に読み
取り可能な媒体（例えばＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤなど）お
よび搬送波（例えばインターネットでの伝送）が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。本発明を実
現するのに用いられる関数プログラム、コード及び命令
セグメントは、熟練したコンピュータプログラマーなら
ば、本明細書に含まれている本発明の記述から導き出す
ことができる。

【００７８】それゆえ、コンピュータにロードしたとき
に本発明に従った諸手段を構成するプログラムインスト
ラクションを提供するコンピュータ化されたプログラム
を提供できること、及び、このコンピュータプログラム
は、記録媒体、コンピュータメモリ、読み出し専用メモ
リで具体化でき、又は電気的な搬送波信号で伝送されう
ることが、了解されるであろう。

【００７９】本明細書において、「からなる」なる語お
よびその変形並びに「含む、包含する」なる語またはそ
の変形は完全の互換性のものであると考えられ、それら
の全てに可能な最も広い解釈が与えられるべきである。

【００８０】本発明は、上述した具体化態様に限定され
るものではなく、添付の請求の範囲内で、構成上及び細
部の双方において修正・変更が可能である。

【００８１】

【発明の効果】特定の参照点と関連する遺伝学的情報を
速やかにかつ正確に生み出すことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従って実施される方法のレイアウトを
示す図。

【図２】本発明のハードウェア要件のレイアウトを示す
図。

【図３】集団形成の簡単な家系図を説明する図。

【図４】組換えをともなう生殖・出産を示す本発明方法
の簡単なフローチャートを示す図。

【図５】遺伝子座、対立遺伝子及び組換え率を示す図。

【図６】本発明の図遺伝子探索計画の概略を図解する
図。

【図７】あるテスト集団の結果をグラフによって表わし
た図。

【図８】（ａ）〜（ｃ）は、図７から抜き出した３つの
異なる世代での遺伝子座を示す図。

【図９】図７から抜き出した全ての世代についての一遺
伝子座における出現率を示す図。

【図１０】（ａ）及び（ｂ）は、実施された結果を説明
する図。

【図１１】図６に類似の本発明の他の遺伝子探索計画の
概略を図解する図。

【符号の説明】

１：人工的データをテストにかけて、ソフトウェアの設
計・開発を分析することによりそのソフトウェアが適切
であることを判定する処理概念を示す領域、２：ある特
定の実験計画を選択し、集団作成プログラムによって作
成された人工的データを用いて、該実験計画を検定し、
該人工的データによる検定の適否を判定する処理概念を
示す領域、１０：入力装置、１１：記憶装置、１２：Ｃ
ＰＵ、１３：ディスプレイ、２０：初期集団を設定する
ステップ、２１：形質導入ステップ、２２：交配ステッ
プ、２３：組換えを伴う出産ステップ。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】参照マーカー類の座を特定し；少なくとも
１つの検査遺伝子座の部位を特定し；全ての遺伝子座の
間の組換え率を得；初期集団を、少なくともそれの個体
数並びに対立遺伝子によって同定された個体からなるテ
スト集団の形成のための対立遺伝子データを含めて、規
定し；初期集団をテスト集団へと成長させることによっ
て、初期集団からテスト集団を生ぜしめ；テスト集団の
形成の間に前記の又は各々の遺伝子座に変異をインプッ
トし；変異及び参照マーカー類に関する検査データから
所要の遺伝学的データを選択して、遺伝子探索計画の初
期評価を可能ならしめるべき変異をもつ理論的患者集団
を準備する、ことを特徴とするある種の遺伝学的データ
を求めるための遺伝子探索計画方法。
【請求項２】該理論的患者集団を用いて遺伝子探索計画
を実行し；この遺伝子探索研究の結果を用いて実際の遺
伝子探索計画を特定することを特徴とする請求項１に記
載の方法。
【請求項３】テスト集団の形成が、所定の親選択ルール
に従って親を選択し；所定の出生率ルールに従って各組
の親について子の数を求め；所定の性ルールに従って各
子に性を割当て；特定された組換えパラメータに従って
各子に遺伝子を配分して、ランダム組換えを可能ならし
め；そして、所定の死亡率に従って集団の構成員を退去させることか
らなることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】検査遺伝子座に割り当てる組換え率を、２
つの隣接マーカーの組換え率の一部をとることによって
得ることを特徴とするいずれかの請求項1ないし3のいず
れかに記載の方法。
【請求項５】検査遺伝子座に割り当てる組換え率をが、
２つの隣接マーカーの組換え率の半分であることを特徴
とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】隣接マーカー間に２以上の検査遺伝子座が
ある場合に、組換え率の和が、それらマーカー間の組換
え率の部分であることを特徴とする請求項４に記載の方
法。
【請求項７】テスト集団を多世代の進化ののちに選ぶこ
とを特徴とするいずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項８】所定数の世代において、参照対立遺伝子と
他の対立遺伝子との相関を求め、その相関が満足すべき
ものであると判断されたときに、テスト集団を、その後
の探索・研究のための患者サイズを抜き出すためのサイ
ズとなるよう選ぶことを特徴とする請求項７に記載の方
法。
【請求項９】初期集団のサイズを変え、初期集団の異な
るサイズについてテスト集団を求めることを特徴とする
いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項１０】初期集団に変異を導入することを特徴と
するいずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項１１】初期集団を超えた多くの世代で変異を導
入することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載
の方法。
【請求項１２】変異をいくつかの遺伝子座に導入するこ
とを特徴とする請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】理論的集団のサイズを変えて、実際の遺
伝子探索計画のためのその後の現実の患者集団のサイズ
を決定することを特徴とするいずれかの先行請求項に記
載の方法。
【請求項１４】テスト集団に対するサイズが実際の患者
集団の相対的サイズよりも小さい理論的患者集団をテス
ト集団が与えるときには、少なくとも１つの追加の遺伝
子座に変異を導入し、新しい理論的患者集団を形成させ
ることを特徴とするいずれかの先行請求項に記載の方
法。
【請求項１５】テスト集団に対するサイズが実際の患者
集団の相対的サイズよりも大きい理論的患者集団をテス
ト集団が与えるときには、初期集団のサイズを大きくし
て、新しい理論的患者集団を形成させることを特徴とす
る請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】対立遺伝子データの異なる複数の理論的
患者集団を１つの遺伝子探索計画のために選び、各理論
的患者集団について理論的遺伝子探索計画を実行して、
その後の実際の探索・研究のための１つ以上の現実の患
者集団を提供することを特徴とするいずれかの先行請求
項に記載の方法。
【請求項１７】理論的患者集団において遺伝子探索計画
の有効性を遺伝子探索計画検定方法を用いて評価するこ
とを特徴とするいずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項１８】２以上の遺伝子検定方法を用いることを
特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】２以上の遺伝子探索計画を用いることを
特徴とするいずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項２０】理論的患者集団についての遺伝子探索が
明らかに成功裏の探索を与えたときに、参照対立遺伝子
の座及び患者集団のサイズの特定を含む実際の遺伝子探
索計画を策定することを特徴とするいずれかの先行請求
項に記載の方法。
【請求項２１】先行するいずれかの請求項の方法を実施
するのに必要なデータの少なくとも若干を準備し；それ
らのデータを第三者に送り；該第三者によって実施され
た方法の結果を受け取り；そして、それらの結果を利用して、その後の遺伝子探索計画を実
行することを特徴とするいずれかの先行請求項に記載の
方法。
【請求項２２】いずれかの先行請求項の方法によって製
出された理論的遺伝子探索計画。
【請求項２３】請求項１〜２１のいずれかの方法によっ
て策定されたのちに実施された実際の遺伝子探索計画。
【請求項２４】あるサイズの初期集団から対立遺伝子で
表現されているテスト集団を形成する手段；該テスト集
団の形成の間に少なくとも１つの遺伝子座に変異をイン
プットする手段；及び該テスト集団からその対立遺伝子
データに注目して理論的患者集団を抜き出す手段を包含
するサーバを含む、ある種の遺伝学的データを求めるた
めの遺伝子探索計画を制御するシステム。
【請求項２５】該理論患者集団の少なくとも一部につい
て遺伝子探索計画を実施する手段を包含する請求項２４
に記載のシステム。
【請求項２６】探索検定方法を実施する手段を包含する
請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】コンピュータに請求項１〜２１のいずれ
かの方法を実施させるためのプログラム命令を包含する
コンピュータプログラム。
【請求項２８】コンピュータにロードしたときに請求項
２４〜２６のいずれかの手段を構成するプログラム命令
を包含するコンピュータプログラム。
【請求項２９】記録媒体上に具体化された請求項２７又
は２８に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３０】コンピュータのメモリに記憶させられた
請求項２７又は２８に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３１】読み出し専用メモリ中に具体化された請
求項２７又は２８に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３２】電気的信号搬送波で伝送された請求項２
７又は２８に記載のコンピュータプログラム。