JP2003040789A - 体内コルチゾール濃度調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 コルチゾールの分泌量を適量に保ち、また、
多量に分泌された際にも速やかに正常値に戻すことがで
きる薬剤の提供する。 【解決手段】生薬のムイラプアマが自らの意思でストレ
スの自己解決がとれる状態からの解決に有効であるこ
と、同時に、ムイラプアマには体内コルチゾール濃度を
調整する効果があることを見出し、それにより体内コル
チゾール濃度異常によって発生する種々の疾患の予防ま
たは治療剤としても有効であることを見出し本発明を完
成した。すなわち本発明はムイラプアマを有効成分とす
る、自らの意思によって解決行動をとれるストレス状態
での体内コルチゾール濃度調節剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、自らの意思によっ
て解決行動をとれるストレス状態で、体内コルチゾール
の濃度変化により発症する種々の疾患の治療または予防
に有効な薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体はストレス暴露などの攻撃因子に対
し生体防御機構を有しており、恒常性を保っているが、
この恒常性を破綻させるような危険性に対しては敏感に
察知して防御反応を作動させる。生体は、ストレスを受
けると大脳皮質−辺縁系を経て、種々の神経伝達物質な
どによりコルチゾールを副腎皮質より分泌し、代謝系、
消化器系、免疫系、神経系、骨格筋系など多くの組織お
よび細胞に対し、多彩な作用を発揮して防御反応をおこ
す。

【０００３】したがって、生体防御のためにはコルチゾ
ールの分泌が重要であり、それにより免疫力の向上、糖
新生によるエネルギー供給などの効果がある。

【０００４】コルチゾールとはヒドロコルチゾンともい
われる副腎皮質ホルモンであり、正常時でも分泌される
が、一時的に非常に強いストレスを受けコルチゾールが
極めて大量に分泌されたり、長期間強いストレスを受け
続けコルチゾール分泌量が多い状態が持続すると、逆に
多くの組織に弊害が生じる性質も併せ持っている。

【０００５】コルチゾールの過剰分泌で発症する具体的
な症状として、性腺系においては、エストラジオールお
よびプロゲステロン分泌の抑制ならびに卵胞発育および
排卵の抑制を引き起こすことによる無排卵や無月経、そ
れらに伴う早期閉経や骨粗鬆症などが現れる。

【０００６】また、精神的ストレスなどにより発病す
る、うつ病の患者はコルチゾールの分泌が正常人より高
いことが知られ、うつ病の症状が悪化するにしたがい、
コルチゾールの分泌量も多くなることから、コルチゾー
ルの分泌過剰がうつ症状の発生に関与している可能性も
ある。

【０００７】さらに、免疫系においても、強度のストレ
ス状態で血中コルチゾール値が上昇すると免疫抑制作用
が働き、同時にＮＫ細胞機能が低下することから、免疫
機能の低下などの症状が発現する。配偶者の一方が亡く
なると残された他方も後を追うように亡くなることが見
られるのはこれが原因とも考えられている。

【０００８】加えて、骨格筋系においては、筋肉に対し
て蛋白分解促進作用をもたらし、肝臓でのアミノ酸の取
り込み増加を伴う糖新生、糖代謝を繰り返し血糖値の上
昇を引き起こす。そのため筋肉の減少やその虚脱感、倦
怠感、高血糖の持続、筋緊張による疲労感が現れる。

【０００９】そのため、ヒトは一般的に強いストレスを
受けると本能的にスポーツや趣味などの様々な方法でス
トレスの自己解決を試みる。しかし、さらに強いストレ
スを受けると自己解決を試みることもできない絶望状態
になり、回復まで極端に長い時間を要したり、最悪の場
合自殺に発展することもある。

【００１０】したがって、コルチゾールの分泌量を適量
に保ち、また、多量に分泌された際にも速やかに正常値
に戻すことが重要であるが、体内コルチゾール濃度を補
正する医薬品は従来知られていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明はコルチゾール
の分泌量を適量に保ち、また、多量に分泌された際にも
速やかに正常値に戻すことができる薬剤の提供を目的と
する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、マウスに
対する拘束ストレス負荷実験の過程で、従来一般的に行
われてきた拘束ストレスの負荷を与えながら、噛み砕き
行為をさせることにより、自己解決可能なストレス状態
を再現することができることを見出した。それにより絶
望状態を再現した従来の拘束ストレスに対しては改善効
果がないものの、自己解決可能なストレス状態からの改
善効果を有する成分の評価ができるようになった。

【００１３】そのような評価系を用いて有効な薬物を検
討した結果、生薬のムイラプアマが、自らの意思で解決
行動がとれるストレス状態での体内コルチゾール濃度を
調整する効果があることを見出し、それにより体内コル
チゾール濃度異常によって発生する種々の疾患の予防ま
たは治療剤としても有効であることを見出し本発明を完
成した。

【００１４】すなわち本発明は、ムイラプアマを有効成
分とする、自らの意思によって解決行動をとれるストレ
ス状態での体内コルチゾール濃度調節剤である。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明は、自らの意思によりスト
レス解決をはかることができる状態でのコルチゾール濃
度を調節するものである。したがって、自らの意思で解
決行動がとれないほどの絶望状態の改善に対しては効果
が期待できない。

【００１６】本発明で「体内コルチゾール濃度」とは、
生体内のコルチゾールの濃度であり、別の観点でとらえ
れば、コルチゾール分泌量と比例するものと考えられ
る。体内コルチゾール濃度は血液、脳脊髄液などの体液
中の濃度を測定すれば得られるが、尿からコルチゾール
代謝物としても測定できる。

【００１７】ここで、血液中のコルチゾール濃度の正常
値は５〜１５μg/dlといわれているが、個体差もあり、
また、正常値の範囲内であっても高い値が続くと種々の
障害が発生することから、数値的に高低を定義するのは
困難であるが、正常時のコルチゾール濃度を測定してお
くことにより、コルチゾール濃度が高い状態を見分ける
ことができる。

【００１８】本発明で用いるムイラプアマとは、末、エ
キスなどの通常の形態のものを用いることができる。こ
こでエキスとは一般的な溶媒での抽出液の他、流エキ
ス、乾燥エキスなども用いることができる。

【００１９】ムイラプアマのエキスは例えば以下のよう
にして得ることができる。ムイラプアマの根の細切り
に、適度な濃度に水で希釈したエタノールなどの溶媒を
加え、ときどき撹拌しながら抽出し、濾過する。残留物
についてさらに同様の溶媒を加え、ときどき撹拌しなが
ら２日間程度抽出し、濾過する。両濾液を合わせ、減圧
濃縮し、ムイラプアマのエキスを得ることができる。

【００２０】本発明でムイラプアマは、そのままあるい
は通常の添加剤を用いて、常法により、液剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、チュアブ
ル錠等の経口用製剤として配合することができる。

【００２１】ムイラプアマの投与量は、患者の体重、症
状等により増減できるが、通常はムイラプアマ原生薬換
算量で成人で１日あたり１０〜５０００ｍｇ、好ましく
は５０〜１５００ｍｇ程度である。

【００２２】

【発明の効果】本発明により、ストレス状態からの自己
解決を促進することが可能になったので、絶望状態でな
いがストレスを長期的または頻回的に受けることに起因
して発症する身体異常を予防、悪化防止または改善する
ことが可能になった。具体的な自覚症状としては、前立
腺肥大、夜間尿、月経関連症状である月経困難症、月経
不順、無月経、無排卵、月経前症候群、不妊症、育児ノ
イローゼ、更年期障害症状、骨粗鬆症、屈辱感、拒食
症、感冒またはインフルエンザに罹患しやすい、筋緊張
による疲労感、筋力減少による虚脱感、高血糖または倦
怠感などの予防、悪化防止、または改善に有効な薬剤の
提供が可能になった。

【００２３】

【実施例】以下に実施例および試験例をあげ本発明をさ
らに詳細に説明する。なお、特に記載がない場合、実施
例で用いた生薬はエキスであり、配合量は原生薬量で示
した。 実施例１ 精製水に下記成分とショ糖(10g)、ＨＣＯ６０(250mg)、
ＰＶＰ Ｋ９０(320mg)を加えて撹拌し、均一にした。そ
の後、安息香酸(30mg)、クエン酸ナトリウム(50mg)、ク
エン酸(45mg)により混合物のｐＨを４．５に調整後、パ
ラオキシ安息香酸プロピル(3.3mg)、パラオキシ安息香
酸ブチル(3.3mg)を加え、加熱撹拌し、冷却後、精製水
を加えて５０ｍｌの液剤とした。 ムイラプアマ ３００ｍｇ 海狗腎 １００ｍｇ 山茱萸 ５００ｍｇ 杜仲 ３００ｍｇ 菟絲子 ３００ｍｇ 蛇床子 ３００ｍｇ 肉ジュヨウ ５００ｍｇ 山薬 ３００ｍｇ 鹿茸 ３００ｍｇ 地黄 ３００ｍｇ 茯リョウ ３００ｍｇ 淫羊カク １０００ｍｇ 反鼻 ２５０ｍｇ 人参 ６００ｍｇ 五味子 ３００ｍｇ タウリン ５００ｍｇ ビタミンＢ2 ５ｍｇ ビタミンＢ6 ５ｍｇ 無水カフェイン ５０ｍｇ 精製水 全量５０ｍＬ

【００２４】比較例１ 実施例１から生薬成分を除いた処方で同様にして液剤を
得た。

【００２５】実施例２ 精製水に下記成分とショ糖(８g)、Ｄ−ソルビトール(4
g)を加えて撹拌し、均一にした。その後、安息香酸(30m
g)、クエン酸ナトリウム(50mg)、クエン酸(45mg)により
混合物のｐＨを４．５に調整後、パラオキシ安息香酸プ
ロピル(3.3mg)、パラオキシ安息香酸ブチル(3.3mg)を加
え、加熱撹拌し、冷却後、精製水を加えて５０mlの液剤
とした。 地黄 ６００ｍｇ 茯リョウ ３００ｍｇ 桂皮 ３００ｍｇ 当帰 ４００ｍｇ 甘草 ２００ｍｇ 黄ギ ３００ｍｇ 人参 ６００ｍｇ シャク薬 １２０ｍｇ 生姜 １００ｍｇ ムイラプアマ ３００ｍｇ アミノエチルスルホン酸 ５００ｍｇ ビタミンＢ２ ５ｍｇ ビタミンＢ６ ５ｍｇ カフェイン ２０ｍｇ

【００２６】実施例３ 精製水に下記成分とエリスリトール(3g)、Ｄ−ソルビト
ール(5g)、キシリトール(3g)、ステビア(5mg)を加えて
撹拌し、均一にした。その後、安息香酸、クエン酸、ク
エン酸ナトリウムにより混合物のｐＨを４．０に調整
後、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油を加え、加熱撹拌し、冷却後、精製水
を加えて５０mlの液剤とした。 甘草 １５０ｍｇ 桂皮 ３００ｍｇ 地黄 ３００ｍｇ 麻黄 １００ｍｇ 黄ギ ３００ｍｇ 柴胡 １５０ｍｇ 生姜 １２０ｍｇ 芍薬 １２０ｍｇ 大棗 ２００ｍｇ 反鼻 ２５０ｍｇ ムイラプアマ ３００ｍｇ

【００２７】実施例４ 下記成分（生薬成分は末を使用）と乳糖(6.83g)、結晶
セルロース(1.4g)、軽質無水ケイ酸(0.02g)、ヒドロキ
シプロピルセルロース(0.7g)、アスパルテーム(0.1g)を
混合し、粉砕した後、混合物を造粒、乾燥及び整粒し１
０包に分け粉剤を得た。 海狗腎 １００ｍｇ 山茱萸 ５００ｍｇ 杜仲 ３００ｍｇ 菟絲子 ３００ｍｇ 蛇床子 ３００ｍｇ 肉ジュヨウ ５００ｍｇ 淫羊カク １０００ｍｇ 反鼻 ２５０ｍｇ 黄ギ ３００ｍｇ 人参 ６００ｍｇ ムイラプアマ ３００ｍｇ

【００２８】参考例 マウスを用いて、絶望状態を拘束ストレスで再現した。
また、高度のストレスを受けているが自らの意思でスト
レス回避行動がとれる状態を、噛み砕き行為ができる拘
束ストレスの負荷で再現した。具体的には以下のように
行った。

【００２９】先端をプラスチック板で遮蔽した円筒（遮
蔽部に通気用の狭い隙間があり、板の上下に隙間がで
き、板の上縁に窪みをつけておく）にマウスを他端から
入れ、後部をテープで塞ぎ、噛み砕き可能な位置になる
ように尾を固定して噛み砕き可能拘束ストレスモデルと
し、噛み砕き不可能な位置に尾を固定したものを噛み砕
き不可能拘束ストレスモデルとした。それぞれを比較し
たところ、噛み砕き可能拘束ストレスでは、マウスが隙
間から遮蔽板を長時間噛み続け、隙間を広げる行動を行
った。その行動量を噛み砕いた噛み砕き破片量にて調べ
た結果、ストレス負荷時間と比例することがわかった
（図１）。この拘束ストレスによってマウスにストレス
が負荷されているかどうかのストレスマーカーとして報
告されている胃におけるHistidine decarboxylase(HDC)
活性は、噛み砕き可能拘束、噛み砕き不可能拘束とも上
昇していることから、どちらもストレスが負荷されてい
ることを確認した（図２）。

【００３０】同時に、噛み砕き可能拘束ストレス及び噛
み砕き不可能拘束ストレスにおける血中コルチゾール濃
度を測定したところ、噛み砕き可能拘束ストレスマウス
は噛み砕き不可能拘束ストレス１時間後のマウスと比較
して、血中コルチゾールの上昇が有意に抑制されている
ことを突き止めた（図３）。

【００３１】これにより、自己解決可能である範囲のス
トレスを受けた場合の逃避行動および逃避意欲・気力を
評価でき、かつ、血中コルチゾール濃度と密接に関連す
るストレスモデルを確立することができた。

【００３２】試験例 試験動物として７週齢の雄性BALB/cマウス(体重２０ｇ
前後)を用い、実験日朝９時にマウスを餌のない新しい
飼育箱に移し絶食させ、１３−１４時の間に実施例１の
液剤、比較例１の液剤または精製水を0.1ml/10gの量に
なるよう経口投与用シリンジで経口投与した。

【００３３】ストレスの負荷は投与後１時間後から開始
し、噛み砕き可能拘束ストレスと噛み砕き不可能拘束ス
トレスのいずれかを負荷した。ストレス負荷時間は１時
間とした。また、ストレス負荷がない状態でのコルチゾ
ールの影響も検討した。

【００３４】コルチゾールの測定は、マウスの断頭によ
り流出する血液を試験管に直接回収し、アイスボックス
に約１時間静置後、3000rpm,5minにて遠心分離し、上澄
みを採取し、コルチゾール測定キット（Neogen Co.,Lex
ington,USA）にて測定した。

【００３５】統計処理は、各々の実験で測定値全体につ
いて、まず分散分析法（ANOVA）で検定した後、比較対
象の平均値についてはStudentのunpaired t-testにより
検定し、P<0.05を有意とした。

【００３６】結果を図４および５に示した。

【００３７】図から明らかなように、本発明組成物であ
る被験物質はストレス負荷のない状態では、精製水群と
比較して有意に血清コルチゾール値を上昇させ、ストレ
ス負荷のある状態では、噛み砕き可能拘束ストレス時に
対照及び精製水群と比較し有意に血清コルチゾール値を
減少させた。

【図面の簡単な説明】

【図１】 噛み砕き可能拘束ストレス負荷時のプラスチ
ック板の重量変化を示した図であり、横軸に負荷時間、
縦軸にマウスが噛み砕いたプラスチック板の質量を示し
た。

【図２】 噛み砕き可能拘束ストレスおよび噛み砕き不
可能拘束ストレス負荷時の胃のＨＤＣ活性を示した図で
ある。

【図３】 噛み砕き可能拘束ストレスおよび噛み砕き不
可能拘束ストレス負荷時の血清コルチゾール量を示した
図である。

【図４】 実施例１投与群および比較例１投与群に対し
て噛み砕き可能拘束ストレスを負荷した時の血清コルチ
ゾール量を示した図である。

【図５】 実施例１投与群および精製水投与群に対して
噛み砕き可能拘束ストレスを負荷した時の血清コルチゾ
ール量を示した図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 15/12 15/12 19/10 19/10 21/02 21/02 25/00 25/00 25/24 25/24 31/10 31/10 31/12 31/12 37/04 37/04 Ｆターム(参考） 4C088 AB12 AC11 BA08 BA37 CA04 CA11 NA14 ZA12 ZA18 ZA81 ZA94 ZA97 ZB09 ZB33 ZB35 ZC08 ZC35

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ムイラプアマを有効成分とする、自己解
   決行動がとれるストレス状態での体内コルチゾール濃度
   調節剤。
2. 【請求項２】 ムイラプアマを有効成分とする、自己解
   決行動がとれるストレス状態での体内コルチゾール濃度
   異常状態により発生する代謝系、内分泌系、神経系、免
   疫系または骨格筋系に関与する疾病の予防または治療
   剤。
3. 【請求項３】体内コルチゾール濃度異常状態により発生
   する疾病の自覚症状が、前立腺肥大、夜間尿、月経関連
   症状である月経困難症、月経不順、無月経、無排卵、月
   経前症候群、不妊症、育児ノイローゼ、更年期障害症
   状、骨粗鬆症、屈辱感、拒食症、感冒またはインフルエ
   ンザに罹患しやすい、筋緊張による疲労感、筋力減少に
   よる虚脱感、高血糖または倦怠感である請求項２記載の
   疾病の予防または治療剤。