JP2003024081A - 新規ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
プチド配列、およびそれらをコードするポリヌクレオチ
ド配列、ならびにそれらのポリペプチドに対するアゴニ
ストおよびアンタゴニストを提供する。 【解決手段】 本発明のポリペプチド配列は、下記のう
ち1以上を含む:(a)ヒト由来の特定のポリヌクレオチ
ド配列から翻訳される演繹アミノ酸配列を有するポリペ
プチド、ならびにその変異体、フラグメント、相同体、
類似体および誘導体;(b)ヒト由来の特定のポリペプ
チド、ならびにその変異体、フラグメント、相同体、類
似体および誘導体。
Description
型受容体(GPCR)として知られているタンパク質クラス
に属する新規ポリペプチドをコードする新規ポリヌクレ
オチド配列に関する。本発明はまた、特にそのポリペプ
チドの製造方法およびその使用に関する。
達分子に対し、これらの分子と特異的細胞表面受容体の
相互作用により応答する。そのような受容体のクラスの
1つはGタンパク質共役型受容体(GPCR)として知られ、
一連の疎水性7回膜貫通セグメントを含むことを特色と
する。細胞外リガンドがその受容体に結合すると、ヘテ
ロ三量体Gタンパク質との相互作用により細胞内信号の
発生が開始し、その結果、どの受容体が活性化されたか
に応じて多様な細胞内事象を生じることができる。たと
えばあるGPCRはアデニルシクラーゼ活性に影響を及ぼ
し、一方、他のものはホスホリパーゼCを介して作用す
る。
分子アミン(たとえばセロトニン、ドーパミン、アセチ
ルコリン)、プリン類およびピリミジン類(たとえばAT
P、ADP、アデノシン、UTP、UDP)、脂質由来のメディエ
ーター(たとえばLPA)、アミノ酸誘導体(たとえばグ
ルタメート)ならびに神経伝達ペプチドおよびホルモン
(たとえばニューロキニン、ガラニン、グルカゴン、ガ
ストリン)を含めた多様なリガンドに応答する。GPCR類
は広範囲のリガンドにより活性化されるが、個々のGPCR
は小さなきわめて特異的なレパートリーのリガンドをも
つことに注目すべきである。新規GPCRの一次構造分析に
基づいてそれらを特異的サブファミリーに分類すること
ができるようになり、これにより潜在リガンドの範囲が
狭まる。
的低分子であり、合成類似体により模倣または遮断する
ことができる。たとえばプラゾシン(prazosin)、ドキ
サゾシン(doxazosin)、シメチジン(cimetidine)、
ラニチジン(ranitidine)などの薬物はすべて、それら
の各ターゲットGPCRの有効なアンタゴニストである。
化または阻害は療法効果をもつ可能性があるので、新規
GPCRならびにそれらに関連するアゴニストおよびアンタ
ゴニストの提供が絶えず求められている。
の異なる受容体ファミリーがある。そのような受容体の
GPCRファミリーのメンバーの例は、A1、A2a、A2b、およ
びA3と表示されるアデノシン受容体;ならびにUDP、UT
P、ADPおよびATPにより刺激される幾つかのP2Y受容体で
ある。
ば、下記のものを含む単離ポリヌクレオチドが提供され
る: (a)配列番号:2に示すポリペプチド、または配列番
号:2に示すポリペプチドに1もしくは複数(好ましく
は数個)のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたポ
リペプチドをコードするポリヌクレオチド; (b)National Collection of Industrial,Food and Ma
rine Bacteria Limited(NCIMB)寄託番号41101に含ま
れるDNAにより発現するポリペプチド、またはNCIMB寄託
番号41101に含まれるDNAによりコードされるポリペプチ
ドに1もしくは複数(好ましくは数個)のアミノ酸が欠
失、置換もしくは付加されたポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチド; (c)配列番号:1のヌクレオチド配列を含むポリヌクレ
オチド; (d)(a)〜(c)のいずれかのポリヌクレオチドに対
して少なくとも70〜75%の同一性を有するヌクレオチド
配列を含むポリヌクレオチド; (e)(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドに相
補的なヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドにハイ
ブリダイズしうるポリヌクレオチド;または (f)(a)〜(e)のいずれかのポリヌクレオチドのポ
リヌクレオチドフラグメント。
(a)〜(c)のいずれかのポリヌクレオチドに対して少
なくとも75〜80%の同一性をもつヌクレオチド配列を含
む。より好ましくは、ポリヌクレオチドは前記(a)〜
(c)のいずれかのポリヌクレオチドに対して少なくと
も80〜85%の同一性をもつヌクレオチド配列を含む。さ
らにより好ましくは、ポリヌクレオチドは前記(a)〜
(c)のいずれかのポリヌクレオチドに対して少なくと
も85〜90%の同一性をもつヌクレオチド配列を含む。よ
りいっそう好ましくは、ポリヌクレオチドは前記(a)
〜(c)のいずれかのポリヌクレオチドに対して少なく
とも90〜95%の同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
最も好ましくは、ポリヌクレオチドは前記(a)〜(c)
のいずれかのポリヌクレオチドに対して95%より大きい
同一性をもつヌクレオチド配列を含む。
B寄託番号41101に含まれるDNAによりコードされる成熟
ポリペプチドをコードする。前記ポリヌクレオチドは、
好ましくはGタンパク質共役型受容体(GPCR)をコード
する。
なくとも15個の連続ヌクレオチドを含むポリヌクレオチ
ドプローブまたはプライマーを提供する。本発明はま
た、配列番号:1のポリヌクレオチドおよびその対立遺
伝子変異体にハイブリダイズし、PFI−019の発現を改変
するのに使用できる、アンチセンスオリゴヌクレオチド
を提供する。本発明は、配列番号:1のポリヌクレオチ
ドにハイブリダイズしうる配列の部分を含むリボザイム
をも包含する。
含むベクターを提供する。本発明の他の態様によれば、
前記ベクターで形質転換またはトランスフェクションし
た宿主細胞が提供される。好ましくは、宿主細胞は哺乳
動物、細菌または酵母の細胞である。
胞をポリペプチドまたはフラグメントの発現に十分な条
件下で培養することを含む、ポリペプチドまたはフラグ
メントの製造方法が提供される。好ましくは前記のポリ
ペプチドまたはフラグメントが細胞表面で発現する。こ
の方法はさらに、培養物から前記のポリペプチドまたは
フラグメントを回収することを含む。
質転換またはトランスフェクションすることを含む、ポ
リペプチドまたはフラグメントを発現しうる細胞の作製
方法も提供される。
り作製される細胞が提供される。該細胞の膜調製物も提
供される。本発明の他の態様によれば、下記のものを含
むポリペプチドが提供される: (a)配列番号:1のポリヌクレオチド配列から翻訳され
る演繹アミノ酸配列を有するポリペプチド、ならびにそ
の変異体、フラグメント、相同体、類似体および誘導
体; (b)配列番号:2のポリペプチド、ならびにその変異
体、フラグメント、相同体、類似体および誘導体;また
は (c)NCIMB寄託番号41101のcDNAによりコードされるポ
リペプチド、ならびに該ポリペプチドの変異体、フラグ
メント、相同体、類似体および誘導体。
る抗体も提供される。本発明はさらに、前記ポリペプチ
ドを活性化する化合物(アゴニスト)、または前記ポリ
ペプチドの活性化を阻害する化合物(アンタゴニスト)
を提供する。好ましくは、そのような化合物はヌクレオ
チドまたはその誘導体である。
ペプチドに結合する化合物の同定方法であって、 (a)(i)本発明のポリペプチドに結合することが分か
っている検出可能な化合物A、好ましくはプリノセプタ
ー(purinoceptor)リガンドの標識誘導体、より好まし
くはヌクレオチド誘導体、よりいっそう好ましくは2−
クロロ−ATP、2−メチル−チオ−ATP、または2−メチル
−チオ−ADP、および(ii)被験化合物(または被験化
合物の混合物)と、本発明のポリペプチドを発現する細
胞または該細胞の膜調製物とを接触させ; (b)工程(a)と同量の検出可能な化合物Aと、本発明
のポリペプチドを発現する同量の細胞または該細胞の膜
調製物とを、工程(a)と同じ条件下で、ただし被験化
合物の不存在下に接触させ; (c)工程(a)および(b)で結合した化合物Aの量を比
較し、これにより、本発明のポリペプチドへの化合物A
の結合と競合するかまたは結合を遮断する被験化合物
(または被験化合物の混合物)を同定することを含む方
法が提供される。
チドに結合してそれを活性化する化合物の同定方法であ
って、(a)化合物と、該ポリペプチドをその表面に発
現する細胞または該細胞の膜調製物とを接触させ、ポリ
ペプチドは該ポリペプチドへの化合物の結合に応答して
検出可能な信号を発することができる第2成分と結合し
ており;接触は該ポリペプチドに化合物が結合しうるの
に十分な条件下で行われ;そして(b)第2成分が発する
信号を検出することにより、ポリペプチドに結合しうる
化合物を同定することを含む方法が提供される。
チドに結合してその活性化を阻害する化合物の同定方法
であって、(a)(i)該ポリペプチドに結合してそれを
活性化することが分かっている検出可能な第1成分およ
び(ii)化合物と、該ポリペプチドを表面に発現する細
胞または該細胞の膜調製物とを接触させ;ポリペプチド
は該ポリペプチドへの化合物の結合に応答して検出可能
な信号を発することができる第2成分と結合しており;
接触は該ポリペプチドに化合物が結合しうるのに十分な
条件下で行われ;そして(b)第1成分と該ポリペプチド
の相互作用により発せられる信号の不存在その他を検出
することにより、第1成分が該ポリペプチドに結合する
かどうかを判定することを含む方法が提供される。
リペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストは信号伝
達プロセスの妨害に使用できる。したがって本発明は、
医薬として使用するための、前記ポリペプチドを活性化
する化合物(アゴニスト)、または前記ポリペプチドの
活性化を阻害する化合物(アンタゴニスト)を提供す
る。したがって、本発明ポリペプチドのアゴニストまた
はアンタゴニストとして作用しうる化合物は、信号伝達
方面に関係する医療分野に使用できる。有用な医療分野
には、神経疾患、精神療法、尿生殖器疾患、生殖および
性関連医薬、炎症、癌、組織修復、皮膚科関係、皮膚色
素沈着、光老化、虚弱(frailty)、骨粗鬆症、代謝性
疾患、心臓血管疾患、消化器疾患、抗感染症、アレルギ
ーおよび呼吸器疾患、感覚器障害、睡眠障害ならびに脱
毛症が含まれるが、これらに限定されない。好ましく
は、有用な医療分野は高血圧症、喘息およびアテローム
性硬化症である。
る患者の処置のための医薬の製造における、前記化合物
(アゴニスト)の使用も提供される。受容体を阻害する
必要のある患者の処置のための医薬の製造における、前
記化合物(アンタゴニスト)の使用も提供される。
を活性化する必要のある患者の処置方法であって、療法
有効量の前記化合物(アゴニスト)を投与することを含
む方法も提供される。好ましくは、化合物(アゴニス
ト)はポリペプチドであり、該化合物をコードするDNA
を患者に供給してインビボで化合物を発現させることに
より療法有効量の前記化合物を投与する。
を阻害する必要のある患者の処置方法であって、療法有
効量の前記化合物(アンタゴニスト)を投与することを
含む方法も提供される。好ましくは、化合物(アンタゴ
ニスト)はポリペプチドであり、該化合物をコードする
DNAを患者に供給してインビボで化合物を発現させるこ
とにより療法有効量の前記化合物を投与する。
害する必要のある患者の処置方法であって、療法有効量
の前記抗体を患者に投与することを含む方法も提供され
る。さらに本発明によれば、受容体を活性化または阻害
する必要のある患者の処置のための医薬の製造におけ
る、前記抗体の使用が提供される。
プレギュレートする必要のある患者の処置方法であっ
て、療法有効量の本発明ポリペプチドを患者に投与する
ことを含む方法が提供される。好ましくは、療法有効量
のポリペプチドは、該ポリペプチドをコードするDNAを
患者に供給してインビボでポリペプチドを発現させるこ
とにより投与される。
ートする必要のある患者の処置のための医薬の製造にお
ける、本発明ポリペプチドの使用も提供される。本発明
のさらに他の態様によれば、本発明ポリペプチドの発現
を増加もしくは減少させるか、またはターゲティングさ
れた欠失を示すように、遺伝子工学的に処理した細胞ま
たは動物が提供される。
の三次元構造を解明する方法であって、(a)該ポリペ
プチドを精製し;(b)それを結晶化し;そして(c)特
にX線結晶学的方法で構造を解明する工程を含む方法で
ある。
プチドの構造をモデリングする方法であって、(a)そ
の配列を、既知の三次元構造を有するタンパク質、特に
ロドプシンの配列とアラインさせ;(b)本発明のポリ
ペプチドに検出された配列の相異を既知の構造上にマッ
ピングし;(c)本発明ポリペプチドの相同モデルを導
き出す工程を含む方法である。
ドを、エレクトロニクスにより同定し、各種バイオイン
フォーマティック手段により分析した。本明細書に記載
する配列によりコードされるGPCRをPFI−019と命名し
た。
という用語は、オリゴヌクレオチド配列またはポリヌク
レオチド配列、ならびにその変異体、相同体、フラグメ
ントおよび誘導体(たとえばその部分)を表す。ヌクレ
オチド配列は、ゲノム由来または合成もしくは組換えに
よるDNAまたはRNAであってよく、二本鎖または一本鎖
(センス鎖もしくはアンチセンス鎖)であってよい。
用語はDNAを意味する。より好ましくは、”ヌクレオチ
ド配列”という用語は組換えDNA技術により製造されたD
NA(すなわち組換えDNA)を意味する。
う用語は、ペプチドもしくはタンパク質の配列、または
その部分を表す。本発明は、天然PFI−019がその天然環
境にある場合、およびそれがその天然ヌクレオチドコー
ド配列(同様に天然環境にある)により発現した場合、
およびそのヌクレオチド配列がその天然プロモーター
(同様に天然環境にある)の制御下にある場合には天然
PFI−019を包含せず、天然環境にある天然ヌクレオチド
コード配列が天然環境にある天然プロモーターの制御下
にあるものも包含しない。
いう用語は、天然PFI−019の構造、調節機能または生化
学的機能をもつPFI−019を表す。本明細書中で用いる”
免疫活性”は、天然、組換えもしくは合成PFI−019、ま
たはそのいずれかのオリゴペプチドが、適切な動物また
は細胞において特異的免疫応答を誘発し、特異的抗体と
結合する能力と定義される。
抗体、モノクローナル抗体、全抗体分子のタンパク質分
解による消化で産生された抗体フラグメント、たとえば
FabまたはF(ab’)2フラグメント、およびFabまたは一
本鎖Fvフラグメントの発現ライブラリーから選択される
抗体フラグメントが含まれる。当業者に周知のように、
抗体はマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジなどの動
物において、本発明ポリペプチドの配列から選択される
ポリペプチドまたはオリゴペプチドで動物を免疫化する
ことにより産生できる。そのようなオリゴペプチドを使
用する場合、それらをキャリヤータンパク質に結合させ
ることがしばしばある。これらの方法はすべて当業者に
周知である。
より抗体を産生する任意の方法で調製できる。これらに
は下記のものが含まれるが、これらに限定されない:最
初にKoehler and Milstein(1975,Nature,256,495
−497)が記載したハイブリドーマ法、ヒトB細胞ハイブ
リドーマ法(Kosbor et al.(1983)Immunol.Toda
y,4,72;Cote et al.(1983)Proc.Natl.Acad.
Sci.(USA)80,2026−2030)、およびEBV−ハイブリ
ドーマ法(Cole et al.(1985)MonoclonalAntibody
and Cancer Therapy,Alan R Liss社,p.77−9
6)。さらに、”キメラ抗体”調製のために開発された
方法である、マウス抗体遺伝子をヒト抗体遺伝子にスプ
ライシングして適切な抗原特異性および生物活性をもつ
分子を得る方法を使用できる(Morrison et al.(19
84)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)81,6851−6855;
Neuberger et al.(1984)Nature,312,604−608;
Takeda et al.(1985)Nature,314,452−454)。
あるいは、一本鎖抗体の産生に関して記載された方法
(US−A−4946779)を、ポリペプチド特異性一本鎖抗体
の産生に適合させることができる。
するか、あるいは組換え免疫グロブリンライブラリーま
たは高特異性結合試薬のパネルをスクリーニングするこ
とにより抗体を調製することもできる:Orlandi et a
l.(1989,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)Vol.86,
p.3833−3837)、およびWinter G.& MilsteinC.
(1991;Nature,349,p.293−299)に記載。
には、PFI−019の化学修飾が含まれる。本明細書中で用
いる”単離した”および”精製した”という用語は、そ
れらの天然環境から取り出し、天然状態でそれらと共に
ある少なくとも1つの他の成分から単離または分離した
核酸またはポリペプチド/タンパク質の分子に関する。
たとえば核酸配列については、その核酸は天然状態でそ
れらと共にある少なくとも1つの遺伝子から分離されて
いなければならない。
数のタンパク質精製法が当業者に知られている。好都合
な方法では、cDNAを工学的に処理してペプチドタグ(た
とえばヘキサ−HisタグまたはFlagペプチドタグ)をコ
ードする配列を5’末端のATG開始コドン直後またはC−
末端の停止コドン前に導入することがしばしばある。こ
れにより、発現したタンパク質はタグをもち,たとえば
ヘキサ−Hisタグを用いた場合にはNi2+キレート形成カ
ラム上で、あるいはたとえば免疫沈降法またはアフィニ
ティークロマトグラフィー法のための市販の抗−Flagペ
プチド抗体を用いて精製することができる。そのような
タグを含むように工学的に処理した発現ベクターが市販
されており、そのような方法は当業者に周知である。
晶化し、次いで所望により、たとえばX線結晶学的方法
で三次元構造を解明する方法も含まれる。本発明には、
本発明ポリペプチドの三次元構造の相同モデルを導き出
す方法も含まれる。
al.,Science,289,739−745(2000)に記載のもの
と同様な方法で結晶を得ることができ、次いでこの文献
に記載されたX線結晶学的方法または他の生物物理学的
方法により構造を解析することができる。あるいは、ま
たはさらに、本発明ポリペプチドの配列を既知の構造を
有する類似ポリペプチド(好ましくはロドプシン)の配
列とアラインさせ、配列の相異を既知の構造上にマッピ
ングし、これにより本発明ポリペプチドの三次元モデル
を導き出す工程を含む相同モデリング法により、本発明
ポリペプチドの三次元構造モデルを作製することもでき
る。次いで、構造決定法または相同モデリング法により
得た三次元構造を用いて、本発明のポリペプチドに結合
しうる化合物を設計し、あるいは化合物が本発明ポリペ
プチドに結合するかどうかを推定することができる。
配列に関連した”変異体”、”相同体”または”フラグ
メント”という用語には、得られるポリペプチドがPFI
−019活性をもつような、この配列の1(またはより多数
の)アミノ酸の置換、変異、修飾、交換、欠失または付
加がいずれも含まれる。特に”相同体”という用語に
は、構造および/または機能に関する相同性が含まれ
る。
るヌクレオチド配列に関連した”変異体”、”相同体”
または”フラグメント”という用語には、得られるヌク
レオチド配列がPFI−019活性をもつポリペプチドをコー
ドするか、またはコードしうるような、この配列の1
(またはより多数の)核酸の置換、変異、修飾、交換、
欠失または付加がいずれも含まれる。特に”相同体”と
いう用語には、得られるヌクレオチド配列がPFI−019活
性をもつ受容体をコードするか、またはコードしうるよ
うな構造および/または機能に関する相同性が含まれ
る。配列相同性に関して、配列番号:1に示すポリヌク
レオチド配列に対して好ましくは少なくとも70〜75%、
より好ましくは75〜80%、より好ましくは少なくとも80
〜85%、より好ましくは85〜90%、さらにより好ましく
は少なくとも90〜95%、最も好ましくは95%より大きい
同一性がある。
配列間の最適アラインメントを求め、次いでアラインし
た配列の相同性%(すなわち、タンパク質配列を比較す
る場合、リシンとアルギニンの交換のような保存置換を
も計算に入れる;これについては、ソフトウェアは標準
スコアリングマトリックスを使用するであろう)および
同一性%(すなわち同一残基のみを計算に入れる)を計
算する、市販のコンピュータープログラムにより判定で
きる。そのようなコンピュータープログラムの代表例
は、GCGスイートのプログラムの一部であるGAPおよびBE
STFIT(Devereuxet al.(1984)Nuc.Acids Res.,
12,387;Wisconsin Package Version 10,Genetics
Computer Group,ウィスコンシン州マディソン)、
または多重配列アラインメントにも使用できるClustalW
(Thompson,J.D.et al.(1994)Nuc.Acids Re
s.,22,4673−80)である。
体”、”フラグメント”および”誘導体”という用語に
は、本発明配列の対立遺伝子変異も含まれる。”変異
体”という用語は、本明細書に示すヌクレオチド配列に
ハイブリダイズしうる配列に相補的な配列をも含む。好
ましくは”変異体”という用語は、本明細書に提示する
ヌクレオチド配列に中ないし高ストリンジェント条件下
で(たとえば55〜65℃および0.1×SSC{1×SSC=0.15
M NaCl、0.015クエン酸トリナトリウム、pH7.0})
ハイブリダイズしうる配列に相補的な配列をも含む。
明細書に提示するヌクレオチド配列の相補配列を含む)
にハイブリダイズしうるヌクレオチド配列をも包含す
る。好ましい態様において本発明は、本発明のヌクレオ
チド配列に中ないし高ストリンジェント条件下で(たと
えば55〜65℃および0.1×SSC)ハイブリダイズしうる
ヌクレオチド配列を包含する。そのようなポリヌクレオ
チドまたはオリゴヌクレオチドはプローブとして使用で
き、あるいはPCRプライマーとして用いる際には本発明
配列の全部または一部を増幅するために使用できる。こ
れらの配列を用いて、アンチセンス法またはリボザイム
使用により、PFI−019の発現を調節することもできる。
特異的にPFI−019 mRNA転写体に結合しうる、すなわち
配列番号:1の配列に相補的なアンチセンス核酸、好ま
しくは約10〜30塩基の長さのオリゴヌクレオチドを、標
準法により(たとえばリポソームを用いて)細胞に導入
し、細胞内のターゲットヌクレオチド配列に結合させ、
これによりターゲット配列の転写および/または翻訳を
阻止する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ホスホ
ロチオエート−またはメチルホスホナート−オリゴヌク
レオチドを用いる修飾によってより安定になることがし
ばしばある。
ハンマーヘッド−またはヘアピン−リボザイムに取り込
ませることもできる。これらは細胞に導入することもで
き、特異的転写体を開裂することによりそれらの翻訳を
阻止すると考えられる。そのようなリボザイムは、遺伝
子療法または標準法により、たとえばウイルスベクター
またはリポソームを用いて、細胞に導入することができ
る。ヌクレアーゼ消化に対する安定性を高めるようにそ
れらを化学修飾することもできる。
ての詳細は、たとえば下記の文献にみられる:I.Gibso
n(編)Antisense and Ribozyme Methodology,Chap
man&Hall;R.Schlingensiepen(1997)Antisense−Fr
om Technology to Therapy:Lab Manual and Tex
tbook,Blackwell Science社;P.C.Turner(編)(1
997)Ribozyme Protocols,Humana Press。
ーおよび形質転換ベクターが含まれる。”発現ベクタ
ー”という用語は、インビボまたはインビトロ発現しう
る構築体を意味する。”形質転換ベクター”という用語
は、ある種から他の種へ伝達しうる構築体を意味する。
は、プリノセプターファミリーの既知リガンド、たとえ
ばP2Y1受容体を表す。そのようなリガンドの例には、2
−クロロ−ATP、2−メチル−チオ−ATP、または2−メチ
ル−チオ−ADPが含まれる。
にみられる:I.J.Jackson,C.M.Abbott(編)(200
0)Mouse Genetics and Transgenics:A Practical
Approach,Oxford University Press,およびM.
J.Tymms & I.Kola(編)(2001)Gene Knockout
Protocols(Methods in Molecular Biology,Vo
l.158),Humana Press。
ている:T.F.Kresina(2000)AnIntroduction to M
olecular Medicine and Gene Therapy;John Wily
& Sons、およびT.Friedmann(編)(1998)The Dev
elopment of HumanGene Therapy(Cold Spring Ha
rbor Monograph Series,36)Cold Spring Harbor
Laboratory。
およびそれらの医薬的に許容できる塩類は単独で投与で
きるが、一般には意図する投与経路および医薬標準法に
関して選択した適切な医薬用賦形剤、希釈剤またはキャ
リヤーと混合して投与されるであろう。
的に許容できる塩類は、即効、遅延放出、改変放出、徐
放、パルス放出または制御放出用の錠剤、カプセル剤、
卵形剤、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形で、経
口、口腔または舌下投与することができる。これらは着
色剤または着香剤を含有してもよい。
内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿管内、胸骨
内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与するか、あるいは
注入法または無針注射法により投与することができる。
そのような非経口投与のためには本発明化合物を無菌水
性液剤の形で使用するのが最もよく、それらは他の物
質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類ま
たはブドウ糖を含有してもよい。水性液剤は必要ならば
適切に緩衝化される(好ましくはpH3〜9)。無菌条件下
での適切な非経口配合物の調製は、当業者に周知の医薬
標準法によって容易に実施できる。
って認可された受託機関National Collection of Indus
trial,Food and Marine Bacteria Limited(NCIMB)、2
3 St. MacharDrive, Aberdeen, Scotland, AB24 3RY, U
nited Kingdomに2001年4月10日に寄託された:NCIMB番
号NCIMB41101は大腸菌(Escherichia coli)Pfi−019
である; 寄託者:Pfizer Limited,Ramsgate Road, Sandwich,
Kent, CT13 9NJ, United Kingdom。
IMB41101)をアンピシリン含有Luriaブロス中で増殖さ
せ、アルカリ溶解法によりこのクローンのプラスミドDN
Aを単離できる;Sambrook,et al.編(1989)Molecul
ar Cloning:A LaboratoryManual(Cold Spring Ha
rbor Laboratory Press、米国ニューヨーク州ニュー
ヨーク)の記載に従う。次いで、Sangerら(Proc.Nat
l.Acad.Sci.(USA)(1977)74,5463−5467)が記
載し、Applied Biosystemsが改変した(AppliedBiosys
tems業者文献参照)、蛍光検出のためのジデオキシ末端
形成法を用いて、DNA配列を決定し、PFI−019を同定で
きる。
または発現しうる配列、ならびにそれを含む態様をも包
含する。本発明は、上記の寄託物から誘導および/また
は発現しうる部分配列、ならびにそれを含む態様をも包
含し、その際、これらの部分配列は活性ポリペプチドを
コードするものである。本発明は、上記の寄託物から誘
導および/または発現しうる配列を含むタンパク質をも
包含する。本発明は、上記の寄託物から誘導および/ま
たは発現しうる部分配列を含むタンパク質、ならびにそ
れを含む態様をも包含し、その際、これらの部分配列は
活性ポリペプチドをコードするものである。
て本発明を説明するが、これらは例示にすぎない。図1
〜6の説明は明細書の他の欄に記載している。配列番
号:1は、PFI−019をコードするヌクレオチド配列を表
す。配列番号:2は、PFI−019をコードする対応するア
ミノ酸配列を表す。配列番号:3および4は、実施例中で
用いたPCRプライマーを表す。
ズムを用いて配列を検索することにより、Incyteデータ
ベースにおいてGタンパク質共役型受容体(GPCR)ファ
ミリーの既知メンバーとPFI−019を同定した。PFI−019
がGPCRファミリーのメンバーであることを確認するため
に、図1に示すように多数のバイオインフォーマティッ
ク法を実施した。
Tool(Altschul SF(1993)J.Mol.Evol.,36:29
0−300;Altschul SF et al.(1990)J.Mol.Bio
l.,215:403−410)を用いてSwissProtに対してPFI−
019を検索し、最も近似するタンパク質マッチを同定し
た。この場合、最大ヒットはSwissProt寄託番号P4790
0、P2Yプリノセプター1(P2Y1)に対するものであっ
た。
ーのメンバーであることを示す。 (b)ClustalWによるPFI−019とP2Yプリノセプター1(P
2Y1)のアラインメント これらの結果を図2に示す。配列比較の下方の星印(*)
は両配列において同一の残基を示し;コロン(:)は2
配列間の保存的相異(たとえば第1配列中ではアルギニ
ン残基、第2配列は対応する位置にリシンをもつ)を示
し;下方の点(.)は両配列がこの位置において類似の
アミノ酸をもつ(たとえば第1配列中ではアラニン、第2
配列中ではバリン)ことを示す。これらの記号の帰属
は、当業者に周知のBlosum62などの採点マトリックスに
従ったソフトウェアにより行われる。
るBLAST検索 PFI−019に対する潜在アゴニストクラスを同定するため
に、主にGenbankおよびDerwent Geneseqデータベース
からの配列を含む非冗長(non−redundant)ヒトGPCRデ
ータベースに対してPFI−019を検索した。10の最大ヒッ
トを下記に示す:
ことを証明し、PFI−019が新規GPCRをコードし、それの
リガンドはヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体であ
るらしいということを示唆する。
の範囲から逸脱することなく細部の変更をなしうること
は理解されるであろう。 [実施例2:PFI−019の単離]PFI−019遺伝子特異的プ
ライマー(PFI−019前進およびPFI−019逆進;それぞれ
配列番号3および4)を利用し、これらをPCRに用いてヒ
トゲノムDNA(Boehringer Manheim)由来のPFI−019コ
ード領域を増幅した。条件は下記のとおりであった。
配列番号:3:
/His−Max−TOPO(Invitrogen)中へ製造業者の指示に
従ってTOPOクローニングした(Invitrogen TOPOクロー
ニング法)。得られた挿入配列を次いで製造業者のプロ
トコルに従ってABI DNA配列決定法により両鎖につき配
列確認した。
ロニックノーザン(すなわちデータベースにおけるEST
配列の分析)により、結腸cDNAライブラリー中のPFI−0
19 DNA配列を含むESTを同定する。
ついての機能的細胞ベースアッセイ]蛍光画像形成プレ
ートリーダー(FLIPR、登録商標)方法を、細胞ベース
アッセイにおけるアゴニストによるPFI−019活性化の検
出手段として用いた。
EK)293細胞(以下、’293細胞’と呼ぶ)5×106個を、
7.5μgのPFI−019(pcDNA4His−max−TOPO(Invitroge
n)プラスミド内に含有)ベクター、またはベクター単
独で、Lipofectamine Plus(登録商標)試薬(Gibco
BRL)により製造業者のプロトコルに従って一過性トラ
ンスフェクションした。プラスミドpcDNA4His−max−TO
POを用いた理由は、これが遺伝子転写レベルを標準pcDN
A3.1ベクターよりアップレギュレートする要素を含む
からであった。トランスフェクションの24時間後、トリ
プシン/EDTA溶液(LTI)により細胞をフラスコから脱
着させ、側面の黒いポリ−D−リシン処理96ウェルプレ
ート(Becton Dickinson)に5×104個/ウェルの密度
で接種した。プレートを一夜放置して、細胞をウェルの
底に付着させた。細胞から培地を分離し、100μlの温
(37℃)色素添加溶液[50μgのFluo3(Molecular Pro
bes):20μlのDMSO+DMSO中20%pluronic acid中]に
再装入し、1×Probenecidを含有するダルベッコ改変イ
ーグル培地11mlに添加した[100×Probenecid−0.71g
のProbenecidを5mlの1M NaOHおよび5mlのダルベッコ−
リン酸緩衝塩類溶液(PBS)に溶解(プレート当た
り);Probenecid(Molecular Probes)は陰イオン輸
送タンパク質の活性を阻害し、したがって色素の添加を
改善する]。次いでプレートを37℃で1時間インキュベ
ートした。次いでプレートをウェル当たり250μlの洗浄
用緩衝液(5mlの100×Probenecid+495mlのPBS、pH7.
4)で4回洗浄した。プレートを37℃/5%CO2インキュベ
ーターに30分間戻した後、FLIPR(登録商標)器内で処
理した。FLIPR処理はすべての試料について2分間の蛍光
読取りを伴い;その際、最初の10秒間で蛍光ベースライ
ンを測定した。次いで目的量の化合物をウェルに自動的
に移し、残りの時間で蛍光を連続監視した。すべての化
合物を洗浄用緩衝液で希釈した。
における種々のプリノセプターアゴニスト化合物による
PFI−019活性化の分析>先に詳述した方法を用いて、PF
I−019を機能的に活性化しうるプリノセプターアゴニス
ト化合物を同定した。
ン三リン酸四ナトリウム(2−クロロ−ATP;図3)、2−
メチルチオアデノシン三リン酸四ナトリウム(2−メチ
ル−チオ−ATP;図4)、2−メチルチオアデノシン二リ
ン酸三ナトリウム(2−メチル−チオ−ADP;図5)、お
よびウリジン三リン酸(図6)に対するPFI−019トラン
スフェクションした293細胞の応答を示す。これらのグ
ラフは、時間に対する蛍光強度(秒)を表す;黒色の線
は各化合物に対するPFI−019発現細胞の応答を示し、こ
れに対し灰色の線は偽トランスフェクションした細胞に
よる応答を示す。すべての化合物をSigmaから購入し
た。ベクターのみでトランスフェクションした293細胞
はこれらの化合物に対して測定可能な応答を示さなかっ
た。
る安定な細胞系の工学的作製]適切な宿主細胞系、たと
えばHEK293細胞またはCHO細胞(Gα15などの目的Gタン
パク質を発現するように工学的に処理)を、実施例4の
記載に従ってLipofectamineまたはエレクトロポレーシ
ョンにより、PFI−019コードcDNA(好ましくは5’側ま
たは3’側非翻訳領域を含まない)を含みかつ選択性マ
ーカー(たとえばネオマイシン耐性遺伝子)を含む適切
な哺乳動物細胞発現ベクターでトランスフェクションす
る。トランスフェクション後、たとえば400〜800μg/m
lのG418を増殖培地に添加することにより選択負荷をか
け、これによりネオマイシン耐性遺伝子を含むベクター
を取り込んでいないすべての細胞を死滅させる。約3〜4
週間の選択後、各クローンを採取し、その後の分析に用
いるために増殖させる。各クローンを、たとえばノーザ
ンブロット法により、PFI−019 cDNA配列から設計した
標識プローブを用いて分析することができる。
019発現細胞、すなわち実施例4の記載に従って一過性ト
ランスフェクションした24〜72時間後の細胞、または実
施例5の記載に従って工学的に処理した細胞を掻取りに
より採取し、20mlの氷冷したアッセイ緩衝液(50mMトリ
ス−HCl、pH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズし、得ら
れた懸濁液を20,000g、4℃で30分間遠心分離する。上
清をデカントし、ペレットを3mlのアッセイ緩衝液に再
懸濁し、再ホモジナイズする(50mMトリス−HCl、pH7.
4)。Bradfordアッセイ法(Biorad)により、製造業者
の推奨に従ってタンパク質濃度を測定する。
膜調製物のアリコートを、高い比放射能に放射性標識し
た種々の潜在リガンド(たとえばヌクレオチド、ヌクレ
オチド類似体)と共に室温または30℃で約2時間インキ
ュベートする(最適条件、イオン濃度、インキュベーシ
ョン時間および温度を各リガンドにつき判定する必要が
ある)。インキュベーションを停止するために、試料を
Brandell細胞ハーベスターによりWallac Filtermat(P
erkin Elmer)[Filtermatへの結合を少なくするため
に、予めアッセイ緩衝液中の0.3%(v/v)PEI(ポリ
エチレンイミン;Sigma)溶液にソーキング(1時間)し
たもの]上へ迅速濾過する。直ちにFiltermat/ウェル
をウェル当たり2mlのアッセイ緩衝液で4回、迅速に連続
洗浄する。Filtermatを電子レンジで乾燥させ、Meltile
xシンチラント(Perkin Elmer)をWallac Meltilexヒ
ートシーラーによりFiltermat上に融解させる。Filterm
atに結合した放射能をWallacベータプレートシンチレー
ション計数器により測定する。
標識リガンドの存在下で測定した放射能を差し引いた差
と定義される。用いたリガンドに対する受容体を宿主細
胞が内因性発現するかどうかを評価するために、偽トラ
ンスフェクションした細胞も測定する。
HO細胞系[レポーター遺伝子β−ラクタマーゼのコード
領域に機能性結合したサイクリックAMP応答配列(CRE)
およびレポーター遺伝子β−ラクタマーゼのコード領域
に結合した活性化T細胞プロモーターの核因子NF−AT(F
lanagan etal.(1991)Nature,352,803−807)を安
定に含むように工学的に処理したもの(CHO−CRE−NFAT
−BLA)]を、実施例5の記載に従って、哺乳動物細胞中
での発現を駆動するプロモーターに機能性結合したPFI
−019コードcDNAを含むプラスミド(たとえばpcDNA3.
1)で安定にトランスフェクションし、安定なPFI−019
発現につき選択する。
NFAT−BLA細胞を96ウェルプレートに4×103個/ウェル
で接種し、37℃で60時間、CO2インキュベーター(5%CO
2)内でインキュベートする。次いで培地を除去し、90
μlの飢餓培地(DMEM:高グルコース、0.1mM非必須ア
ミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、25mM Hepes緩衝液
を含有し、血清または抗生物質を含有しない)を各ウェ
ルに添加し、細胞を一夜インキュベートする。次いでウ
ェル当たり10μlの2−クロロ−ATPまたは2−メチル−チ
オ−ATP(または陽性対照については1μMイオノマイシ
ン)(1%の透析ウシ胎仔血清を含むDMEM中に調製)の
添加により細胞を刺激する。37℃/5%CO2で5時間のイ
ンキュベーション後、ウェル当たり20μlの6×色素溶液
[AuroraからのCCF2装填キット、カタログ#00100012に
は、溶液A〜Dが含まれる;6×色素溶液調製のために
は、36μlの溶液A(CCF2−AM)、180μlの溶液B、2.8m
lの溶液C、および225μlの溶液Dを製造業者の指示に従
って混合する]を添加し、プレートを揺動プラットフォ
ーム上、暗所、室温で1時間インキュベートする(40回
/分で揺動)。次いでCytofluor4000(PerSeptive Bio
systems)により、励起波長405nmを用い、450nmおよび5
30nmの波長の発光を測定することにより、蛍光を測定す
る。
り細胞のcAMP濃度またはカルシウム濃度の変化が生じる
と、細胞中にβ−ラクタマーゼが発現するであろう。色
素は、β−ラクタムリンカー基で結合した青色(クマリ
ン)と緑色(フルオレセイン)の成分からなる。405nm
で励起されると開裂していない分子内では蛍光エネルギ
ー伝達が起き、発光波長は緑色(約530nm)となるであ
ろう。リンカーがβ−ラクタマーゼにより開裂すると、
エネルギー伝達は起き得ず、450nmで測定される青色蛍
光が生じる。青色と緑色の蛍光の比率を測定すると、受
容体刺激の指標が得られる。この比率はアゴニスト量に
依存し、受容体に対するアゴニストを等級付けするのに
使用できる。
析を示すフローダイヤグラムである。
(P2Y1)のアラインメントを示す。
アッセイ結果を表し、2−クロロ−ATPによりPFI−019が
刺激されたことを示す。
れたことを示す。
れたことを示す。
Claims (28)
- 【請求項1】 下記のものを含む単離ポリヌクレオチ
ド: (a)配列番号:2に示すポリペプチド、または配列番
号:2に示すポリペプチドに1もしくは複数のアミノ酸
が欠失、置換もしくは付加されたポリペプチドをコード
するポリヌクレオチド; (b)NCIMB寄託番号41101に含まれるDNAによりコードさ
れるポリペプチド、またはNCIMB寄託番号41101に含まれ
るDNAによりコードされるポリペプチドに1もしくは複
数のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチド; (c)配列番号:1のヌクレオチド配列を含むポリヌクレ
オチド; (d)(a)〜(c)のいずれかのポリヌクレオチドに対
して少なくとも70〜75%の同一性を有するヌクレオチド
配列を含むポリヌクレオチド; (e)(a)〜(d)のいずれかのポリヌクレオチドに相
補的なヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドにハイ
ブリダイズしうるポリヌクレオチド;または (f)(a)〜(e)のいずれかのポリヌクレオチドのポ
リヌクレオチドフラグメント。 - 【請求項2】 Gタンパク質共役型受容体(GPCR)をコ
ードする、請求項1に記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項3】 請求項1または2に記載のポリヌクレオチ
ドの少なくとも15個の連続ヌクレオチドを含むポリヌク
レオチドプローブまたはプライマー。 - 【請求項4】 請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリ
ヌクレオチドを含むベクター。 - 【請求項5】 請求項4に記載のベクターで形質転換ま
たはトランスフェクションした宿主細胞。 - 【請求項6】 哺乳動物、細菌または酵母の細胞であ
る、請求項5に記載の宿主細胞。 - 【請求項7】 請求項5または6に記載の宿主細胞を、ポ
リペプチドまたはフラグメントの発現に十分な条件下で
培養することを含む、ポリペプチドまたはそのフラグメ
ントの製造方法。 - 【請求項8】 ポリペプチドまたはフラグメントが細胞
表面で発現する、請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 請求項7または8に記載の方法により調製
される細胞。 - 【請求項10】 請求項9に記載の細胞の膜調製物。
- 【請求項11】 下記のものを含むポリペプチド: (a)配列番号:1のポリヌクレオチド配列から翻訳され
る演繹アミノ酸配列を有するポリペプチド、ならびにそ
の変異体、フラグメント、相同体、類似体および誘導
体; (b)配列番号:2のポリペプチド、ならびにその変異
体、フラグメント、相同体、類似体および誘導体;また
は (c)NCIMB寄託番号41101のcDNAによりコードされるポ
リペプチド、ならびに該ポリペプチドの変異体、フラグ
メント、相同体、類似体および誘導体。 - 【請求項12】 請求項11に記載のポリペプチドに対す
る抗体。 - 【請求項13】 請求項11に記載のポリペプチドを活性
化する化合物(アゴニスト)。 - 【請求項14】 請求項11に記載のポリペプチドの活性
化を阻害する化合物(アンタゴニスト)。 - 【請求項15】 請求項11に記載のポリペプチドに結合
する化合物の同定方法であって、 (a)(i)請求項11に記載のポリペプチドに結合するこ
とが分かっている検出可能な化合物Aおよび(ii)被験
化合物と、請求項11に記載のポリペプチドを発現する細
胞または該細胞の膜調製物とを接触させ; (b)工程(a)と同量の検出可能な化合物Aと、請求項1
1に記載のポリペプチドを発現する同量の細胞または該
細胞の膜調製物とを、同じ条件下で、ただし被験化合物
の不存在下に接触させ; (c)工程(a)および(b)で結合した化合物Aの量を比
較し、これにより、請求項11に記載のポリペプチドへの
化合物Aの結合と競合するかまたは結合を遮断する被験
化合物を同定することを含む方法。 - 【請求項16】 化合物Aがヌクレオチドまたはヌクレ
オチド誘導体である、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 請求項11に記載のポリペプチドに結合
してそれを活性化する化合物の同定方法であって、 (a)化合物と、請求項11に記載のポリペプチドをその
表面に発現する細胞または該細胞の膜調製物とを接触さ
せ、ポリペプチドは該ポリペプチドへの化合物の結合に
応答して検出可能な信号を発することができる第2成分
と結合しており;接触は該ポリペプチドに化合物が結合
しうるのに十分な条件下で行われ;そして(b)第2成分
が発する信号を検出することにより、ポリペプチドに結
合しうる化合物を同定することを含む方法。 - 【請求項18】 請求項11に記載のポリペプチドに結合
してその活性化を阻害する化合物の同定方法であって、 (a)(i)請求項11に記載のポリペプチドに結合してそ
れを活性化することが分かっている検出可能な第1成分
および(ii)化合物と、請求項11に記載のポリペプチド
を表面に発現する細胞または該細胞の膜調製物とを接触
させ;ポリペプチドは該ポリペプチドへの化合物の結合
に応答して検出可能な信号を発することができる第2成
分と結合しており;接触は該ポリペプチドに化合物が結
合しうるのに十分な条件下で行われ;そして(b)第1成
分と該ポリペプチドの相互作用により発せられる信号の
不存在その他を検出することにより、第1成分が該ポリ
ペプチドに結合するかどうかを判定することを含む方
法。 - 【請求項19】 医薬として使用するための、請求項13
または14に記載の化合物。 - 【請求項20】 受容体を活性化する必要のある患者の
処置のための医薬の製造における、請求項13に記載の化
合物(アゴニスト)の使用。 - 【請求項21】 受容体を阻害する必要のある患者の処
置のための医薬の製造における、請求項14に記載の化合
物(アンタゴニスト)の使用。 - 【請求項22】 受容体を活性化または阻害する必要の
ある患者の処置のための医薬の製造における、請求項12
に記載の抗体の使用。 - 【請求項23】 受容体をアップレギュレートする必要
のある患者の処置のための医薬の製造における、請求項
11に記載のポリペプチドの使用。 - 【請求項24】 請求項11に記載のポリペプチドの発現
が増加または減少するように遺伝子工学的に処理した細
胞または動物。 - 【請求項25】 請求項11に記載のポリペプチドのター
ゲティングされた欠失を示すように遺伝子工学的に処理
した細胞または動物。 - 【請求項26】 NCIMBにNCIMB寄託番号41101で寄託さ
れた微生物。 - 【請求項27】 請求項11に記載のポリペプチドの三次
元構造を解明する方法であって、(a)該ポリペプチド
を精製し;(b)それを結晶化し;そして(c)特にX線
結晶学的方法で構造を解明する工程を含む方法。 - 【請求項28】 請求項11に記載のポリペプチドの構造
をモデリングする方法であって、(a)その配列を、既
知の三次元構造を有するタンパク質、特にロドプシンの
配列とアラインさせ;(b)請求項11に記載のポリペプ
チドに検出された配列の相異を既知の構造上にマッピン
グし;(c)請求項11に記載のポリペプチドの相同モデ
ルを導き出す工程を含む方法。
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-
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008536117A (ja) * | 2005-04-05 | 2008-09-04 | コーニング インコーポレイテッド | 導波路グレーティングセンサを用いてg蛋白質共役型受容体(gpcr)細胞分析を実行するための方法およびシステム |
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