JP2002543390A

JP2002543390A - アミノ酸配列評価システム

Info

Publication number: JP2002543390A
Application number: JP2000614047A
Authority: JP
Inventors: ステファーノボリニア，; フン−センライ，; マイケルビー．ヤッフェ，; ジャーマンジー．レパー，; ルイスシー．キャントリー，
Original assignee: ベス・イスラエル・ディーコニス・メディカル・センター・インコーポレーテッド
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-21
Publication date: 2002-12-17
Also published as: WO2000065358A3; CA2371238A1; EP1173755A2; AU4479200A; WO2000065358A2

Abstract

(57)【要約】アミノ酸配列モチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸配列を評価する方法および装置であって、このアミノ酸配列モチーフは公知の機能を有する公知のタンパク質のドメインの標的に対応し、この疑問タンパク質アミノ酸配列が公知の機能を果たすか否かを予想するための方法および装置である。１実施形態において、この予想は、スコアリングシステムを使用してアミノ酸配列モチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸配列についてのスコアを生成することによって実行される。このスコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列が公知の機能を実行することの確かさの程度を示す。スコアリングシステムのいくつかの実施形態が、記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、機能的役割およびタンパク質がお互いに相互作用し得る経路を予測
するための、コンピューターによって実行される方法に関する。

【０００２】（背景）ヒトゲノムプロジェクトのようなゲノム配列決定の計画は、数千もの未知の機
能のタンパク質配列を作り出し、そしてここ数年においてさらに大多数の配列を
作り出すことが予測される。そのような新たに発見されたタンパク質と公知の機
能のタンパク質との間の配列ホモロジーの比較が、新たに発見されたタンパク質
の機能的特性を予測するために利用可能な唯一の方法である。

【０００３】多くの生物学的応答は、結合タンパク質と別の分子との相互作用によって媒介
される。そのような結合相互作用の例としては、酵素とその基質の相互作用（例
えば、キナーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼなどとその基質との相互作用）
、抗体と抗原との相互作用、レセプターとリガンドとの相互作用、およびＳＨ２
ドメインとホスホチロシン含有標的との相互作用が挙げられる。特定の結合タン
パク質（例えば、酵素）の特異性は、代表的には、そのタンパク質の多数の天然
の基質を同定し、それら基質の配列を取得し、次にそれら基質の配列を比較して
基質結合のためのコンセンサスモチーフを規定することによって決定される。

【０００４】一般に、タンパク質および核酸のホモロジーを、インターネットを通じて入手
可能（ｆｔｐ：／ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂ／）な、ＮＣＢＩ
（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）によって開発された種々の公に利用可
能なソフトウェアツールを使用して計算され得る。例示的なツールとしては、ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｗｗ：／ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖにて利用可能なＢＬ
ＡＳＴシステムが挙げられる。ＰａｉｒｗｉｓｅａｎｄＣｌｕｓｔａｌＷア
ラインメント（ＢＬＯＳＵＭ３０マトリクス設定）ならびにＫｙｔｅ−Ｄｏｏｌ
ｉｔｔｌｅ疎水性分析を、例えば、ＭａｃＶｅｃｔｏｒ配列分析ソフトウェア（
ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｒｏｕｐ）を使用して入手可能である。
さらに、モチーフ配列の編集物が、記載されている（Ｂａｉｒｏｃｈ，Ａ．，Ｎ
ｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．１９：２２４１〜２２４５（１９９１））。不運
なことに、この配列の編集物は、多数の研究者の研究から推定されており、各々
の研究は、異なる程度の精度と誤差を有し、従って、編集物は、最初のデータ入
力に起因し得る不正確さを多く含む。

【０００５】上記を鑑みると、新たに発見されたタンパク質の機能的特性および／または結
合特性を予測するための改善された方法を提供する必要がなお存在する。そのよ
うな方法は、個々の配列の配列との比較によって生じる誤差を減少するか、また
は防ぎ、そして新たに発見されたタンパク質の機能的特性および／または結合特
性を予測するより正確な方法を提供するために、設計される。

【０００６】（要約）本発明は、ユーザーが新たな機能、相互作用、翻訳後修飾および他の構造的特
徴についてタンパク質配列を検索することを可能にするシステムに関する。この
発明の適用は、研究室において以前に同定されたタンパク質に限定されず、例え
ば、ヒトゲノムプロジェクトのようなゲノム配列決定計画から配列が得られる理
論的なタンパク質についてこの情報を推定するためにもまた使用され得る。結論
として、本明細書において開示されるシステムを使用して、新たなタンパク質が
関与し得る機能的役割および経路を示唆し得、そして目的の標的タンパク質と相
互作用する可能性のある他のタンパク質の同定への方向付け提供し得る。特に、
１つの実施形態において、このシステムは、疑問タンパク質配列を検索して、タ
ンパク質と相互作用する可能性のあるアミノ酸モチーフを（例えば、酵素基質と
してか、または他の結合ドメインとして）同定する。別の実施形態において、こ
のシステムは、ｗｅｂに基づくシステムである。

【０００７】一般に、このシステムがタンパク質モチーフを推定する初期のデータは、配向
された縮重ペプチドライブラリー（ｏｒｉｅｎｔｅｄｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ
ｐｅｐｔｉｄｅｌｉｂｒａｒｉｅｓ）（ＯＤＰＬ）を使用して作成された情報
を含むデータベースに基づく。ＯＤＰＬは、アミノ酸配列においてお互いに異な
るが、一般に固定されたアミノ酸位置（本明細書において非縮重＠部位（ｎｏｎ
−ｄｅｇｅｎａｔｅｄ＠ｐｏｓｉｔｉｏｎ）と呼ぶ）に位置する同一のアミノ酸
を含むライブラリーのメンバーの混合物を含む。異なるペプチド中で異なるアミ
ノ酸によって占められる（すなわち、固定されていない）各ライブラリーペプチ
ド内の位置を、本明細書において縮重部位＠（ｄｅｇｅｎａｔｅｐｏｓｉｔｉ
ｏｎ＠）と呼ぶ。例示的な配向された縮重ペプチドライブラリーが、Ｓｏｎｇｙ
ａｎｇら（Ｃｅｌｌ（１９９３）７２：７６７〜７７８）；米国特許第５，５３
２，１６７号；およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１０８７６号（発明の名
称ＡＣｙｃｌｉｃＰｅｐｔｉｄｅＬｉｂｒａｒｉｅｓａｎｄＭｅｔ
ｈｏｄｓｏｆＵｓｅＴｈｅｒｅｏｆｔｏＩｄｅｎｔｉｆｙＢｉｎｄ
ｉｎｇＭｏｔｉｆｓ、国際公開第ＷＯ９８／５４５７７号）に記載される。本
出願において同定される全ての文献が、本明細書においてその全体が参考として
援用される。

【０００８】本発明の１つの局面に従って、疑問タンパク質アミノ酸配列を評価して、その
疑問タンパク質が１つ以上の規定されたモチーフを含むか否かを決定するのに有
用なシステムを提供する。このシステムは、公知の機能のタンパク質ドメインに
対応するモチーフの記録を含むデータベースを含む。この記録は、モチーフ内の
位置のアミノ酸についての優勢値＠（ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｖａｌｕｅ＠）（
あるいは、選択値＠（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｖａｌｕｅ＠）と呼ぶ）のマト
リクスをさらに含み、この優勢値は、モチーフの機能に対する各位置の各アミノ
酸の相対的重要性を示す（例えば、結合機能、リン酸化部位機能）。このシステ
ムを疑問タンパク質アミノ酸配列を評価する方法として使用して、疑問タンパク
質がモチーフに対応する配列を含むか否か、従って、このモチーフに対応する配
列を含む他のタンパク質に起因する機能を示す可能性があるか否かを決定する。
従って、一般に、モチーフに関して疑問タンパク質アミノ酸配列を評価する本発
明の方法では、スコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列内のアミノ酸に対応する
モチーフ内の選択された優勢値に基づく。

【０００９】本発明は、疑問タンパク質配列内の候補モチーフの相対的スコアを提供する２
つの異なるアプローチを提供する。これらのアプローチの各々は、（Ａ）疑問タ
ンパク質アミノ酸配列内のアミノ酸に対応するモチーフ内の選択された優勢値に
基づくモチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸配列についてのスコアを計算す
る工程を包含する。各方法を、以下に手短に要約し、そして実施例においてより
詳細に考察する。

【００１０】１つの局面において、本発明は、公知の機能を有する疑問タンパク質または別
のタンパク質のドメインの標的に対応するモチーフに関する、その疑問タンパク
質アミノ酸配列を評価する方法に関する。この方法は、モチーフの記録を含むデ
ータベースを含むシステムにおけるものであり、この記録は、モチーフ中の位置
におけるアミノ酸についての優勢値を含み、この優勢値は、その位置でのタンパ
ク質と相互作用するアミノ酸の優勢性を示す。この方法は：（Ａ）疑問タンパク
質アミノ酸配列内のアミノ酸に対応するモチーフ内の選択された優勢値に基づく
モチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸配列についてのスコアを計算する工程
を包含する。１つの実施形態において、工程（Ａ）は：（Ａ）（１）選択された
優勢値の結果の対数としてのスコアを計算する工程を包含する。別の実施形態に
おいて、工程（Ａ）は：（Ａ）（１）結果を得るために選択された優勢値を乗算
する工程；および（Ａ）（２）結果の対数としてのスコアを計算する工程、を包
含する。さらなる実施形態において、工程（Ａ）は：（Ａ）（１）選択された優
勢値の各々の対数を計算する工程；および（Ａ）（２）工程（Ａ）（１）におい
て計算された対数の合計としてのスコアを計算する工程、を包含する。別の実施
形態において工程（Ａ）は：（Ａ）（１）選択された優勢値に対応する確率の負
の対数の合計の平均としてのスコアを計算する工程、を包含する。さらなる実施
形態において、このモチーフは、多数の縮重位置を含み、そして工程（Ａ）は：
（Ａ）（１）選択された優勢値の各々について、選択された優勢値に比例する確
率値（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙｖａｌｕｅ）を作成する工程；（Ａ）（２）確
率値の各々について、その確率値の負の対数を計算する工程；（Ａ）（３）負の
対数を合計する工程；および（Ａ）（４）その合計を、公知のアミノ酸配列中の
縮重位置の数で割り算をして、スコアを計算する工程、を包含する。別の実施形
態において、工程（Ａ）は：（Ａ）（１）モチーフ内の特定の位置の他の複数の
アミノ酸に対応する他の複数の優勢値の優勢値に基づき、そして他の複数のアミ
ノ酸の生理化学的特性に対応する値に基づいて、モチーフ内の特定の位置での第
一のアミノ酸に対応する選択された優勢値の１つを作成する工程、を包含する。

【００１１】別の実施形態において、この方法はさらに：（Ｂ）複数のアミノ酸配列中のア
ミノ酸に対応するモチーフ内の選択された優勢値に基づいて、モチーフに関する
複数のアミノ酸配列についてのスコアを計算する工程；および（Ｃ）疑問タンパ
ク質アミノ酸配列のスコアを、複数のアミノ酸配列のスコアと比較することによ
って、疑問タンパク質アミノ酸配列のパーセンタイルスコアを計算する工程、を
包含する。１つの実施形態において、工程（Ｃ）は：（Ｃ）（１）複数のアミノ
酸配列のスコアのヒストグラムを作成する工程；（Ｃ）（２）そのヒストグラム
内の疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの位置を同定する工程；および（Ｃ）
（３）疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの一方にあるスコアの数を、複数の
アミノ酸配列の数で割り算して、疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアのパーセ
ンタイルを計算する工程、を包含する。

【００１２】１つの実施形態において、この方法はさらに：（Ｂ）ディスプレイデバイス上
にグラフディスプレイを作成する工程であって、このグラフディスプレイは、ス
コアを記述する情報を含む工程、を包含する。１つの実施形態において、工程（
Ｂ）は：（Ｂ）（１）疑問タンパク質アミノ酸配列の構造をディスプレイする疑
問タンパク質アミノ酸配列グラフエレメントを作成する工程；および（Ｂ）（２
）モチーフを同定するモチーフ同定器（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ）を作成する工程
であって、このモチーフ同定器は、モチーフが疑問タンパク質アミノ酸配列と特
に良好に適合する、疑問タンパク質アミノ酸配列内の位置を視覚的に示す工程、
を包含する。１つの実施形態において、工程（Ｂ）（１）は：（Ｂ）（１）（１
）疑問タンパク質アミノ酸配列内の位置に対応する位置の可視的な範囲を有する
疑問タンパク質アミノ酸配列グラフエレメントを作成する工程、を包含し、そし
て工程（Ｂ）（２）は、（Ｂ）（２）（１）モチーフが疑問タンパク質アミノ酸
配列に特に良好に適合する、疑問タンパク質アミノ酸配列内の位置に可視的に対
応する位置におけるモチーフ同定器を作成する工程、を包含する。

【００１３】１つの実施形態において、工程（Ｂ）は：（Ｂ）（１）モチーフが疑問タンパ
ク質アミノ酸配列に特に良好に適合する、疑問タンパク質アミノ酸配列内の位置
を記述するディスプレイ情報を作成する工程、を包含する。さらなる実施形態に
おいて、この方法はさらに：（Ｂ）（１）モチーフに特に良好に適合する、疑問
タンパク質アミノ酸配列内のサブ配列を記述するディスプレイ情報を作成する工
程、を包含する。別の実施形態において、工程（Ｂ）は：（Ｂ）（１）モチーフ
に関する複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムをディスプレイするヒスト
グラムディスプレイを作成する工程；および（Ｂ）（２）そのヒストグラム内疑
問タンパク質アミノ酸配列のスコアの位置を示すヒストグラムディスプレイ内の
疑問タンパク質アミノ酸配列マーカーを作成する工程、を包含する。

【００１４】別の局面において、本発明は、公知の機能を有するタンパク質のドメインの標
的に対応するモチーフについての記録を含むデータベースを含むシステム内の、
疑問配列評価器に関し、ここでこの記録は、モチーフ内の位置におけるアミノ酸
についての優勢値を含み、この優勢値は、その位置においてタンパク質と相互作
用するアミノ酸の優勢性を示す。この疑問配列評価器は：モチーフに関して評価
される疑問タンパク質アミノ酸配列を示す疑問配列評価リクエストを受け取る第
一の入力；データベースからの記録を記述する情報を受け取る第二の入力；およ
び疑問タンパク質アミノ酸配列内のアミノ酸に対応するモチーフ内の選択された
優勢値に基づいて、モチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸配列についてのス
コアを現す出力、を包含する。

【００１５】１実施形態において、このスコアは、選択された優勢値の結果の対数を含む。
別の実施形態において、このスコアは、選択された優勢値に対応する、確率の逆
対数の和の平均を含む。

【００１６】別の局面において、本発明は、公知の機能を有するタンパク質のドメインの標
的に対応するモチーフに対する記録を含む、データベースを含有するシステムに
おける疑問配列評価システムに関する。この記録は、モチーフ中の部位における
アミノ酸に対する優勢値を含む。この優勢値は、この部位におけるタンパク質と
相互作用するアミノ酸の優勢を示す。この疑問配列評価システムは、疑問タンパ
ク質アミノ酸配列のアミノ酸に対応するモチーフ中の選択された優勢値に基づく
モチーフについて、疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアを、出力上に展開する
ための疑問配列評価器；ならびにスコアを受容する入力、およびディスプレイデ
バイスへの出力に対して、スコアの記述的な出力ディスプレイ情報上に展開する
入力を有する、疑問配列ユーザーインターフェースを含む。

【００１７】１実施形態において、ディスプレイ情報は、以下の記述的な情報を含む：疑問
タンパク質アミノ酸配列の構造を表示する、疑問タンパク質アミノ酸配列のグラ
フエレメント；およびモチーフを同定するモチーフ同定器であって、このモチー
フ同定器は、モチーフが、疑問タンパク質アミノ酸配列と特に良好に一致する、
疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位を視覚的に示す。別の実施形態において、
このディスプレイ情報は、モチーフが疑問タンパク質アミノ酸配列と特に良好に
一致する疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位の記述的な情報を含む。さらなる
実施形態において、このディスプレイ情報は、このモチーフが特に良好に一致す
る疑問タンパク質アミノ酸配列内の部分配列の記述的な情報を含む。別の実施形
態において、このディスプレイ情報は、以下の記述的な情報を含む：モチーフに
関する複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムを表示するヒストグラムディ
スプレイ；およびこのヒストグラム内の疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの
部位を示す、ヒストグラムディスプレイ内の疑問タンパク質アミノ酸配列マーカ
ー。

【００１８】別の局面において、本発明は、公知の機能を有するタンパク質のドメインの標
的に対応するモチーフに関して、疑問タンパク質アミノ酸配列を評価するための
、疑問配列評価システムに関する。この疑問配列評価システムは、モチーフの記
録を含むデータベースを含むシステムにおいて操作し、この記録は、このモチー
フの部位におけるアミノ酸の優勢値を含み、優勢値は、この部位のタンパク質と
相互作用するアミノ酸の優勢を示す。この疑問配列評価システムは、疑問タンパ
ク質アミノ酸配列のアミノ酸に対応するモチーフにおいて、選択された優勢値に
基づくモチーフについて、疑問タンパク質アミノ酸配列についてスコアを計算す
るための疑問配列評価手段を含む。１実施形態において、この疑問配列評価手段
は、選択された優勢値の結果の対数としてスコアを計算するための手段を含む。
別の実施形態において、この疑問配列評価手段は、選択された優勢値に対応する
、確率の逆対数の和の平均としてスコアを計算するための手段を含む。さらなる
実施形態において、この疑問システム評価手段は、モチーフ中の特定の部位にお
いて複数の他のアミノ酸に対応する、複数の他の優勢値の優勢値に基づくモチー
フ、ならびに複数の他のアミノ酸の物理化学的な特性に対応する値に基づくモチ
ーフにおいて、特定の位置の第１アミノ酸に対応する選択される優勢値の１つを
生成するための手段を含む。別の実施形態において、この疑問配列評価システム
はさらに、複数のアミノ酸配列のアミノ酸に対応するモチーフ中の選択された優
勢値に基づくモチーフについて、複数のアミノ酸配列のスコアを計算するための
第１計算手段；ならびに複数のアミノ酸配列のスコアと、疑問タンパク質アミノ
酸配列のスコアとを比較することによって、疑問タンパク質アミノ酸配列のパー
センタイルスコアを計算するための第２計算手段を含む。

【００１９】さらなる実施形態において、この第２計算手段は、複数のアミノ酸配列のスコ
アのヒストグラムを生成する手段；このヒストグラム内の疑問タンパク質アミノ
酸配列のスコアの部位を同定する手段；ならびに疑問タンパク質アミノ酸配列の
片側に隣接するスコアの数を、複数のアミノ酸配列の数で割ることにより、疑問
タンパク質アミノ酸配列のパーセンタイルスコアを計算する手段を含む。別の実
施形態において、この疑問配列評価システムはさらに、ディスプレイデバイス上
にグラフディスプレイを生成するグラフディスプレイ生成手段を含み、このグラ
フディスプレイは、スコアの記述的な情報を含む。

【００２０】１実施形態において、このグラフディスプレイ生成手段は、疑問タンパク質ア
ミノ酸配列の構造を表示する疑問タンパク質アミノ酸配列ディスプレイエレメン
トを生成する手段、およびこのモチーフを同定するモチーフ同定器を生成する手
段であって、このモチーフ同定器は、モチーフが、疑問タンパク質アミノ酸配列
と特に良好に一致する、疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位を視覚的に示すモ
チーフ同定器を含む。別の実施形態において、このグラフディスプレイ生成手段
は、モチーフが、疑問タンパク質アミノ酸配列と特に良好に一致する、疑問タン
パク質アミノ酸配列内のタンパク質の部位の記述的なディスプレイ情報を生成す
るための手段を含む。さらなる実施形態において、このグラフディスプレイ生成
手段は、モチーフに関して複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムを表示す
るヒストグラムディスプレイを生成するための手段、およびヒストグラム内の疑
問タンパク質アミノ酸配列のスコアの部位を示すヒストグラムディスプレイ内に
、疑問タンパク質アミノ酸配列マーカーを生成するための手段を含む。

【００２１】（詳細な説明）本発明は、疑問タンパク質アミノ酸配列が公知の機能を行うかどうかを予想す
るために、公知の機能を有する公知のタンパク質のドメインのアミノ酸配列モチ
ーフに関連する疑問タンパク質アミノ酸配列を評価するための方法および装置を
提供する。１実施形態において、この予想は、スコアシステムを使用して、アミ
ノ酸配列モチーフに関連する疑問タンパク質アミノ酸配列についてのスコアを生
成することによって行われる。このスコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列が公
知の機能を行う信頼度を示す。スコアシステムのいくつかの実施形態は、以下に
詳細に記載される。

【００２２】本発明は、ユーザーが、新規な機能、相互作用、翻訳後の改変および他の構造
特性について、タンパク質配列をスキャンすることを可能にするシステムに関す
る。本発明の適用は、実験室において前に同定されたタンパク質に限定されず、
ヒトゲノム計画のような遺伝子配列イニシアティブから得られる配列の理論的タ
ンパク質に対する情報を推定するために使用され得る。同時に、本明細書中に記
載されるシステムは、新規なタンパク質に含まれ得る機能的な役割および経路を
提案するため、そして目的の標的タンパク質と相互作用すると考えられる他のタ
ンパク質を同定する使用法を提供するために使用され得る。特に、このシステム
は、疑問タンパク質配列を調査し、タンパク質（例えば、酵素基質または他のタ
ンパク質結合ドメイン）と相互作用すると考えられるアミノ酸モチーフを同定す
る。好ましい実施形態において、このシステムは、ウェブベースシステムである
。

【００２３】アミノ酸配列を評価するため、そして以前に特徴付けされなかった配列の機能
を予測するために本明細書中に記載されるアプローチは、３つの事項に基づいて
いる：（１）アミノ酸の直鎖配列に含まれる情報（１次構造）は、公知または新
規のいずれかのタンパク質の機能について多くの糸口を提供するに十分であるこ
と：（２）真核細胞内の多数のタンパク質が、タンパク質−タンパク質相互作用
によって（少なくとも部分的に）支配される大きな分子の複合体成分として、あ
るいはリン酸化のような翻訳後の改変またはタンパク質−タンパク質相互作用に
よって調節される活性の酵素として機能すること；ならびに（３）タンパク質内
の少ない配列モチーフが、モジューラータンパク質−タンパク質相互作用または
翻訳後の改変に関する特異性を提供するために十分であること。本明細書中に記
載される技術は、これらの事項に基づいて特徴付けされていない疑問配列を分析
するために、非常に信頼性のある方法を提供する。

【００２４】一般的に、タンパク質モチーフを推定するシステムに由来する主なデータは、
配向された縮重ペプチドライブラリー（ＯＤＰＬ）を使用して生成される情報を
含むデータベースに基づいている。ＯＤＰＬは、アミノ酸配列において互いに異
なるライブラリーメンバーの混合物を含むが、これは、一般的に、固定されたア
ミノ酸位置（本明細書中において「非縮重」位置として言及される）にある同じ
アミノ酸を含む。異なるペプチド（すなわち、固定されていない）における異な
るアミノ酸によって占められる各々のライブラリーペプチド内の位置は、本明細
書中で「縮重部位」として言及される。

【００２５】ＯＤＰＬは、少なくとも一つの固定された非縮重アミノ酸位置およびいくつか
の縮重アミノ酸位置を含む。一つの実施形態において、固定された非縮重アミノ
酸残基のいずれかの側のアミノ酸残基（例えば、その非縮重残基が隣接するＮ末
端およびＣ末端）が縮重しており、従って、固定されたアミノ酸残基を囲む領域
に対する相互作用部位モチーフを決定し得る。例えば、非縮重アミノ残基の各々
の側に位置する４つのアミノ酸残基は、縮重し得る（例えば、０位の非縮重アミ
ノ酸残基に対して−４位、−３位、−２位、−１位、＋１位、＋２位、＋３位、
＋４位が縮重し得る）。配向された縮重環状ペプチドライブラリーのペプチドに
おける縮重部位は、２０種の天然アミノ酸ならびに非天然αアミノ酸のいずれか
一つがそれらの位置を占め得るように、作製され得る。しかし、「バックグラン
ド」事象（例えば、固定された残基以外の残基における酵素的事象）を減少する
ために、一つの実施形態において、縮重部位は、試験された特定の結合化合物に
よって、作用され得るアミノ酸残基を含まない。従って、例えば、その結合化合
物が、プロテインセリン／スレオニンキナーゼであり、そしてその固定された残
基がセリンまたはスレオニンである場合、縮重部位はセリンまたはスレオニンを
含まないことが好ましい。同様に、プロテインチロシン特異的キナーゼについて
、固定された残基がチロシンである場合、縮重部位はチロシンを含まないことが
好ましい。

【００２６】例示的な適応された縮重ペプチドライブリーは、Ｓｏｎｇｙａｎｇら、（Ｃｅ
ｌｌ（１９９３）７２：７６７〜７７８）；米国特許第５，５３２，１６７号；
および「ＣｙｃｌｉｃＰｅｐｔｉｄｅＬｉｂｒａｒｉｅｓａｎｄＭｅｔ
ｈｏｄｏｆＵｓｅＴｈｅｒｅｏｆｔｏＩｄｅｎｔｉｆｙＢｉｎｄｉ
ｎｇＭｏｔｉｆｓ」という表題を付けられているＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ
９８／１０８７６、公開番号ＷＯ９８／５４５７７において記載される。Ｓｏｎ
ｇｙａｎｇら、（Ｃｅｌｌ（１９９３）７２：７６７〜７７８）は、適応された
縮重ホスホペプチドライブリーを使用して、ＳＨ２ドメインのペプチド結合部位
の配列特異性を決定するための方法を記載している。このアプローチにおいて、
固定されたホスホチロシン残基を含む線状ペプチドのライブラリーを使用して、
特定のＳＨ２ドメインに対して最適なホスホペプチド基質を選択する。類似のア
プローチが、プロテインキナーゼに対する最適な基質の決定のために適用されて
いる（米国特許第５，５３２，１６７号を参照のこと）。これらの方法論は、も
っぱら天然に存在するαアミノ酸から構成される線状ペプチドライブラリーを利
用した。同様に、「ＣｙｃｌｉｃＰｅｐｔｉｄｅＬｉｂｒａｒｉｅｓａｎ
ｄＭｅｔｈｏｄｏｆＵｓｅＴｈｅｒｅｏｆｔｏＩｄｅｎｔｉｆｙ
ＢｉｎｄｉｎｇＭｏｔｉｆｓ」という表題を付けられているＰＣＴ出願番号Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９８／１０８７６、公開番号ＷＯ９８／５４５７７は、結合化合物に
対する結合モチーフを同定するための方法および組成物を記載しており、これは
天然および／または非天然αアミノ酸からなる環状ペプチドを利用している。

【００２７】一般的に、ペプチドモチーフのデータベースは、適応された縮重ペプチドライ
ブリー（例えば、上記に列挙される参考文献において記載されるライブラリー）
を、結合化合物とＯＤＰＬとの間の相互作用を可能にするための条件下で接触さ
せることによって、生成される。結合化合物は、複合体が結合化合物とその結合
化合物と相互作用し得るライブラリーメンバーの亜集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔ
ｉｏｎ）との間に形成されるようにＯＤＰＬと相互作用する。次いで、結合化合
物と相互作用し得るライブラリーメンバーの亜集団は、結合化合物と相互作用し
得るライブラリーメンバーから分離される。次いで、線状化ライブラリーメンバ
ー内の各縮重部位における異なるアミノ酸残基の相対量に基づいて、アミノ酸配
列モチーフがその結合化合物の相互作用部位について決定される。

【００２８】本明細書中で使用される場合、用語「結合化合物」とは、一つ以上の機構によ
ってペプチド上の相互作用部位と相互作用し得る化合物をいう。本発明によると
、例示的な結合化合物としては、酵素および結合タンパク質（例えば、キナーゼ
（例えば、プロテインセリン／スレオニンキナーゼ、プロテインチロシンキナー
ゼ、脂質キナーゼ）、ホスファターゼ（例えば、タンパク質ホスファターゼ、脂
質ホスファターゼ）、プロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼ、システイン
プロテアーゼ））が挙げられ、そして結合タンパク質は、例えば、ＳＨ２ドメイ
ン、ＳＨ３ドメイン、抗体、ＷＷドメイン、ＰＴＢドメイン、ＰＤＺドメイン、
ＬＩＭドメイン、プレクストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同ドメイン、ジン
クフィンガードメイン、細胞外増殖因子およびレセプター、接着分子、細胞間シ
グナル伝達分子、７回膜貫通レセプタータンパク質、イオンチャネル、メチルト
ランスフェラーゼ、ユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ）酵素および
ペプチジルトランフェラーゼを含む。

【００２９】用語「相互作用」とは、結合化合物を適応された縮重ペプチドライブリーメン
バー上の相互作用部位に物理的に結合させる引力（ａｔｔｒａｃｔｉｖｅｆｏ
ｒｃｅ）をいう。そのような引力としては、疎水性相互作用、親水性相互作用、
共有結合、イオン結合、荷電相互作用（ｃｈａｒｇｅｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ
ｎ）などが挙げられる。

【００３０】相互作用部位に対する語句「アミノ酸配列モチーフ」は、相互作用部位につい
てのコンセンサス配列を表す複合アミノ酸配列を説明することが意図される。一
般的に、アミノ酸配列モチーフは、結合化合物と特異的かつ優先的に相互作用す
るアミノ酸残基を含み、そして囲むペプチドの領域を包含する。

【００３１】結合化合物および適応された縮重ペプチドライブリー（ＯＤＰＬ）が接触され
るような特定の条件は、特定の結合化合物および使用されるＯＤＰＬによって変
動するが、結合化合物とその結合化合物と相互作用し得る亜集団のライブラリー
メンバーとの間で、複合体が形成されるように選択される。結合化合物が酵素で
ある場合、酵素およびＯＤＰＬは、その酵素の酵素活性を維持する条件下で接触
される（例えば、キナーゼは、そのキナーゼによってライブラリーメンバーがリ
ン酸化され得るような条件下でＯＤＰＬと共にインキュベートされる）。

【００３２】複合体が、結合化合物と、その結合化合物（「結合亜集団」として言及される
）と相互作用し得るライブラリーメンバーの亜集団との間で形成された後、その
結合亜集団は非結合亜集団（例えば、その結合化合物と相互作用しないそれらの
ライブラリーメンバー）から分離される。適用可能な場合、その結合亜集団は、
線状化される。

【００３３】ライブラリーメンバーの結合亜集団を、ライブラリーメンバーの非結合亜集団
から分離するための方法は、使用される特定の結合化合物に依存する。例えば、
一つの実施形態において、結合化合物は、固体支持体上に（例えば、カラム）に
固定されて、そしてライブラリーメンバーの結合亜集団は、固定された結合化合
物に結合されて残るが、非結合亜集団は洗浄される。アフィニティークロマトグ
ラフィーについての標準的な方法を使用して、そのような分離が可能である。結
合化合物は、当該分野に公知の方法を使用して固体支持体上に固定され得る。例
えば、その結合化合物は、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タ
ンパク質として調製されて、そしてグルタチオンアガロースビーズにＧＳＴ融合
タンパク質を結合させることによって固定され得る。そのようなアプローチは、
多くの型の結合化合物について適切であるが、タンパク質−タンパク質相互作用
（例えば、ＳＨ２およびＳＨ３ドメイン）を媒介するが、酵素活性を有さない結
合ドメインに対して特に好ましい。

【００３４】あるいは、結合化合物は、酵素活性を有し、そしてライブラリーの結合亜集団
の非結合亜集団からの分離は、その結合化合物による結合亜集団の酵素的改変に
基づいている。例えば、結合化合物がキナーゼである場合、ライブラリーメンバ
ーの結合亜集団はリン酸化されるが、非結合亜集団はリン酸化されない（実施例
において議論される）。従って、非結合亜集団からの結合亜集団の分離を達成す
るために、リン酸化されたペプチドは、非リン酸化ペプチドから分離され得る。
同様に、結合化合物がホスファターゼである場合、ライブラリーメンバーの結合
亜集団は、脱リン酸化されるが、非結合亜集団はリン酸化されたままである。従
って、非リン酸化ペプチドは、非結合亜集団からの結合亜集団の分離を達成する
ために、リン酸化ペプチドから分離され得る。

【００３５】一般的に、選択された結合ライブラリーメンバーは、標準的なアミノ酸配列決
定技術（例えば、エドマン分解）によって配列決定される。自動ペプチドシーケ
ンサーを使用して、ライブラリーメンバーのアミノ酸配列を決定し得る。好まし
くは、使用されるＯＤＰＬは、可溶性合成ペプチドライブラリーであり、そして
ペプチドの亜集団が、自動ペプチドシーケンサーを使用して、大量の集団として
配列決定される。このアプローチは、複雑な混合物の配列において所定のサイク
ルにて、最も重要なことであるがその縮重部位において、多量の各アミノ酸残基
に関する情報を提供する。次いで、選択されたペプチド（例えば、結合亜集団）
における各縮重部位について、相対量値が、開始ライブラリーにおけるその位置
の多量の同じアミノ酸残基によって、ライブラリースクリーニング後（例えば、
ペプチドを複合体化して、そして分離した後）のその位置の多量の特定のアミノ
酸残基を除算することによって算出され得る。従って、ペプチドライブラリー内
の縮重部位におけるアミノ酸残基Ｘａａの相対量（ＲＡ）は、以下のように定義
される：ＲＡ＝選択されたペプチドの集団におけるＸａａの総数最初の適応された縮重ペプチドライブリーにおけるＸａａの総数この相対量値は、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ９８／１０８７６に記載されるようなバ
ックグランド汚染のために補正され得る。

【００３６】結合化合物に対する基質として利用し得るか、または結合化合物に結合し得る
ペプチドの集団に対して豊富ではなく、または不利な選択もされないアミノ酸残
基は、１．０の相対量を有する。特定の縮重部位（例えば、複合体化されたペプ
チド内のその位置において豊富な残基）において好ましいそれらのアミノ酸残基
は、１．０よりも大きな相対量を有する。好ましくないそれらのアミノ酸残基（
例えば、複合体化されたペプチド内のその位置において不利に選択された残基）
は、１．０未満の相対量を有する。縮重部位における各アミノ酸残基についての
相対量値に基づいて、好ましいアミノ酸残基（例えば、１．０よりも大きな相対
量を有するアミノ酸残基）がその位置において同定され得る。

【００３７】選択されたペプチドの集団（例えば、リン酸化されたペプチド）内の各縮重部
位における異なるアミノ酸残基の相対量に基づいて、相互作用部位のためのアミ
ノ酸配列モチーフ（例えば、プロテインキナーゼに対するリン酸化部位）が決定
され得る。アミノ酸配列モチーフは、そのペプチドの縮重領域を包含する。各縮
重部位におけるモチーフについて選択された特定のアミノ酸残基は、各位置にお
いて最も豊富なアミノ酸残基である。従って、特定の位置において、予め決定さ
れた閾値（例えば、１．０）よりも大きな相対量値を有するアミノ酸残基は、ア
ミノ酸配列モチーフ内のその位置におけるアミノ酸残基として選択され得る。従
って、そのアミノ酸配列モチーフは、各位置において多数のアミノ酸を含み得る
。予め決定された閾値は、任意の値であり得る。あるいは、全てのアミノ酸残基
は、各位置おいてそのモチーフ内に含まれ得る。

【００３８】本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の図面および説明に関してかな
り詳細に記載される。以下の説明は、プロテインキナーゼによりリン酸化される
相互作用部位についてのアミノ酸配列モチーフの存在について問い合わせタンパ
ク質の分析をするための本システムの適用を例示し、本システムは、上記で議論
されるように、ほとんど全ての型の結合化合物の分析のために使用され得るとい
うことが理解されるべきである。

【００３９】図１を参照して、１つの実施形態において、アミノ酸配列評価システム１００
は、疑問タンパク質アミノ酸配列を、公知の機能を有するタンパク質のドメイン
についてのアミノ酸配列モチーフに関して評価するために、そしてモチーフの各
々について、疑問アミノ酸配列におけるモチーフの存在についての定量的なスコ
アを生成するために提供される。スコアの定量的な性質は、疑問タンパク質アミ
ノ酸配列が、公知の機能を有するタンパク質と同じ機能を実行するという信頼度
を示す。システム１００には、公知の機能を有するタンパク質のドメインについ
てのモチーフを記述する記録１０４ａ−ｎを包含するペプチドライブラリーデー
タベース１０２が含まれる。１つの実施形態において、ペプチドライブラリーデ
ータベース１０４ａ−ｎ中の記録１０４ａ−ｎは、上記の配向されたペプチドラ
イブラリーアプローチに従って開発される。そのペプチドライブラリーベータベ
ース１０２の内容および機能は、図２に関して以下に詳細に記載される。

【００４０】アミノ酸配列評価システム１００はまた、システム１００とシステム１００の
ユーザーとの間にインターフェースを提供する疑問配列ユーザーインターフェー
ス１０６を包含する。疑問配列ユーザーインターフェース１０６は、ユーザーか
らの入力を受け、そしてコンピュータモニタのようなディスプレイデバイス１１
２上においてユーザーに表示されるディスプレイ情報１１０を作成する。疑問タ
ンパク質アミノ酸配列の検索を行うために、ユーザーは、ユーザー疑問入力１０
８を、疑問配列ユーザーインターフェース１０６に提出する。ユーザー疑問配列
入力１０８は、ユーザーが検索を希望する疑問タンパク質アミノ酸配列を記載す
る。そのユーザー疑問配列入力１０８は、任意の形態をとり得る。例えば、その
ユーザーは、単一文字フォーマットで完全なアミノ酸配列を提供し得るか、また
は公に利用可能なＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースのようなデータベースに保存
されたタンパク質の名称を提供し得る。そのユーザー疑問配列入力１０８はまた
、その検索がどのように行われるかを示すユーザー優先性のようなさらなる情報
を含み得る。例えば、ユーザー疑問配列入力１０８は、ペプチドライブラリーデ
ータベース中の選択されたモチーフのみが、その検索に含められるべきであるこ
とを示し得る。

【００４１】一旦、そのユーザーが、そのユーザー疑問配列入力１０８をその疑問配列ユー
ザーインターフェースに提出すると、その疑問配列ユーザーインターフェース１
０６は、疑問配列評価リクエスト１１４を作成し、そして疑問配列評価器１１６
に提出する。その疑問配列評価リクエスト１１４は、例えば、検索されるべき疑
問タンパク質アミノ酸配列の記載、およびユーザーの優先性の情報的記載（例え
ば、ペプチドライブラリーデータベース１０２中に表されるどのモチーフがその
検索に含まれるかなど）を含み得る。

【００４２】その疑問配列評価リクエスト１１４を受けた後、その疑問配列配列評価器１１
６は、その疑問配列評価リクエスト１１４に含まれる疑問タンパク質アミノ酸配
列を評価する。例えば、その疑問配列評価器１１６は、その疑問タンパク質アミ
ノ酸配列を、ペプチドライブラリーデータベース１０２中に表されるそのモチー
フ１０４ａ−ｎに評価し、その疑問タンパク質アミノ酸配列中のそのモチーフ１
０４ａ−ｎの存在を示す疑問配列評価結果１１８を作成し得る。このような評価
結果１１８を作成するための方法の例は、図４Ａ〜Ｂに関してより詳細に以下に
記載される。その疑問配列評価器１１６は、その疑問配列評価結果１１８をその
疑問配列ユーザーインターフェース１０６に伝達し、これは、ディスプレイデバ
イス１１２に、そのユーザーによって目を通されるに適切なフォーマットにおい
て疑問配列評価結果１１８を記載するディスプレイ情報１１０を作成しおよび伝
達する。そのユーザーは、ユーザーディスプレイナビゲーションコマンド１２０
を使用してディスプレイ情報１１０に目を通し得る。

【００４３】公知の機能を有する公知のタンパク質のドメインの標的に対応するモチーフの
ための疑問配列スコアは、その疑問タンパク質アミノ酸配列が同じまたは類似の
機能を実行するか否かを予想するために使用され得る。例えば、可能なスコアの
範囲が、より高いスコアがより低いスコアを有するアミノ酸配列よりも公知のタ
ンパク質の同じ機能を実行する可能性があることを予測されるように命令され得
る。

【００４４】図１に示される種々のエレメントは、任意の多数の方法で実行され得る。例え
ば、その疑問配列評価器１１６および疑問配列ユーザーインターフェースの各々
は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）のようなコンピュータ読み出し可能メモ
リに存在するコンピュータプログラムとして実行され得る。このようなコンピュ
ータプログラムには、例えば、スタンドアローンアプリケーション、バックグラ
ウンドプロセス、プラグイン、およびダイナミックリンクライブラリーを単独ま
たは組み合わせて含む。その疑問配列ユーザーインターフェース１０６および疑
問配列評価器１１６は、単一のコンピュータまたは異なるコンピュータにおいて
実行するプログラムとして実行され得るか、または単一のコンピュータ上で実行
するか、またはネットワーク上に分配される単一のコンピュータプログラム中に
組み合わされ得る。

【００４５】その疑問配列ユーザーインターフェース１０６は、例えば、標準的なウェブブ
ラウザによってディスプレイ可能なウェブページとして実行され得る。その疑問
配列評価器１１６は、疑問配列ユーザーインターフェース１０６にイントラネッ
トまたはインターネット（例えば、公のインターネット）のようなネットワーク
上でアクセス可能なウェブ適合性サーバーとして実行され得る。

【００４６】疑問配列評価結果１１８は、疑問タンパク質アミノ酸配列におけるペプチドラ
イブラリーデータベース１０２からのモチーフの存在を示す任意の情報を含み得
る。例えば、１つの実施形態において、その疑問配列評価結果１１８は、ペプチ
ドライブラリーデータベースにおいて表されるモチーフに関して疑問タンパク質
アミノ酸配列の定量的スコアを含む。特定のモチーフに関する疑問配列タンパク
質アミノ酸配列のスコアは、例えば、疑問配列タンパク質アミノ酸配列がそのモ
チーフを含む信頼度を示す。したがって、このようなモチーフは、その疑問アミ
ノ酸配列が、特定のドメインのためのそのモチーフを含有するタンパク質によて
実行される同じかまたは類似の機能を実行するか否かを示し得る。

【００４７】その疑問配列評価結果１１８は、単一のモチーフに関して、疑問タンパク質ア
ミノ酸配列についての複数のスコアを含み得、そのスコアの各々は、疑問タンパ
ク質アミノ酸配列中の異なる部分配列に対応する。例えば、１つの実施形態（図
３に関してより詳細に以下に記載される）において、その疑問タンパク質アミノ
酸配列の部分配列は、そのペプチドライブラリーデータベース１０２のモチーフ
の各々に関して評価される。このような実施形態において、その疑問配列評価結
果１１８は、各モチーフに関して各部分配列についての評価結果（例えば、定量
的なスコア）を含み得る。更なる実施形態において、その疑問配列評価結果１１
８は、各評価結果（例えば、定量的なスコア）について、その評価結果が対応す
るその疑問タンパク質アミノ酸配列の部分配列を同定するための同定器を含む。
その同定器は、例えば、疑問配列タンパク質アミノ酸配列内の部分配列の始めの
位置を示し得る。

【００４８】別の実施形態において、その疑問配列評価結果１１８は、選択された評価結果
のみを含む。例えば、その疑問配列評価結果１１８は、疑問配列タンパク質アミ
ノ酸配列（またはその部分配列）に特に良好に整合するモチーフについての評価
結果のみを含み得る。例えば、その疑問配列評価結果１１８が定量的なスコアを
含む場合、その疑問配列評価結果１１８は、所定の閾値を満足するそれらの定量
的なスコアのみを含み得る。さらなる実施形態において、その疑問配列ユーザー
インターフェース１０６は、疑問配列評価結果の選択されたものについてのみの
ディスプレイ情報１１０を作成し得る。例えば、その疑問配列ユーザーインター
フェース１０６は、疑問タンパク質アミノ酸配列（またはその部分配列）に特に
良好に整合するモチーフのみについてのディスプレイ情報１１０を作成し得る。
例えば、その疑問配列表結果１１８が定量的スコアを含む場合、その疑問配列ユ
ーザーインターフェース１０６は、所定の閾値を満足する定量的スコアについて
のみのディスプレイ情報１１０を作成し得る。

【００４９】ペプチドライブラリーデータベース１０２中のその記録１０４ａ−ｎの各々は
、タンパク質のドメインのモチーフを記載する情報を含む。そのペプチドライブ
ラリーデータベース１０２は、モチーフを記載する情報をスコア付けし得る任意
の種類のデータベースであり得る。本明細書に記載されるように、ペプチドライ
ブラリーデータベース１０２中のモチーフ記録１０４ａ−ｎが、配向されたペプ
チドライブラリーアプローチに従って作成され得るが、これは、本発明を限定す
るものではない。むしろ、記録１０４ａ−ｎは、任意の方法によって作製され得
る。配向されたペプチドライブラリーアプローチは、Ｃａｎｔｌｅｙらの、「Ｓ
ｕｂｓｔｒａｔｅＳｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａ
ｓｅｓ」と題された、米国特許第５，５３２，１６７号（本明細書にその全体が
参考として援用される）に詳細に記載される。例示的な配向された縮重ペプチド
ライブラリーは、Ｓｏｎｇｙａｎｇら（Ｃｅｌｌ（１９９３）７２：７６７−７
７８）；米国特許第５，５３２，１６７号および「ＣｙｃｌｉｃＰｅｐｔｉｄ
ｅＬｉｂｒａｒｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＵｓｅＴｈｅｒｅ
ｏｆｔｏＩｄｅｎｔｉｆｙＢｉｎｄｉｎｇＭｏｔｉｆｓ」と題されたＰ
ＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１０８７６（公開番号ＷＯ９８／５４５７７）に
記載される。

【００５０】例示的実施例として以下により詳細に記載されるように、配向されたペプチド
ライブラリーアプローチによって決定されるアミノ酸配列モチーフは、疑問配列
タンパク質が、特定のタンパク質キナーゼについての基質であるか否かを予想す
るために有用である。疑問タンパク質の一次アミノ酸配列は、決定されたアミノ
酸配列モチーフの存在について試験され得る。その同じ配列または非常に類似の
モチーフがそのタンパク質に存在する場合、そのタンパク質がそのタンパク質キ
ナーゼについての基質として機能し得ることが予想され得る。

【００５１】そのモチーフは、公知の機能を有するタンパク質のドメインに対応するが、そ
のモチーフが対応するそのタンパク質の機能は、公知である必要はない。例えば
、そのデータベース中のそのモチーフ記録１０４ａ−ｎに対応するそのタンパク
質によって実行される機能が公知でない場合、本明細書に記載されるその技術は
、疑問タンパク質アミノ酸配列とそのペプチドライブラリーデータベース１０２
に表されるモチーフとの間の対応度を決定するためになお使用され得る。このよ
うな対応度は、そのモチーフに対応するペプチドの機能が後で発見された場合、
またはその疑問タンパク質アミノ酸配列によって実行される機能が公知である場
合に、引き続き有用になり得る。

【００５２】１つの実施形態において、そのペプチドライブラリーデータベース１０２中の
その記録１０４ａ−ｎは、表として表される。このような表３００の例は、図２
に示される。表３００が、ペプチドライブラリーデータベース１０２（図１）に
おける記録１０４ａ（モチーフ１）に対応するという以下に記載の目的を仮定す
る。表３００における列は、モチーフ１の位置に対応し、そして表３００の行は
、アミノ酸に対応する。この実施例において、モチーフ１は、−４から＋４で番
号付けされた９個の位置を含み、この中で、位置−４から−１および＋１から＋
４は、縮重位置であり、そしてその中で、位置ゼロは、非縮重位置である。モチ
ーフ１は、縮重および非縮重位置の両方を含むが、そのペプチドライブラリーデ
ータベースは、任意の数の縮重および非縮重位置を有するモチーフに対応する記
録を含み得る。図２に示されるように、モチーフ１中の単一の非縮重位置（位置
ゼロ）は、チロシンに対応する。

【００５３】特定の行（アミノ酸に対応する）および列（位置に対応する）の表３００の各
セルは、その位置でのアミノ酸の相対的な豊富さに対応する優勢値を含む。例え
ば、位置−１のリジンの優勢値は、０．６００３３であり、これは、リジン（Ｌ
ｙｓ）に対応する行および−１と番号付けされた列でスコアされた値である。し
たがって、モチーフ１の任意の位置に関する任意のアミノ酸の優勢値は、表３０
０を参照して容易に決定し得る。表３００は、全てのアミノ酸についての、また
は全ての細胞内の優勢値を含む必要はない。表３００が対応するモチーフにおけ
る特定の位置での特定のアミノ酸についての優勢値を含まない場合、適切なデフ
ォルト値が置き換えられ得る。例えば、そのモチーフが、各位置において選択さ
れたアミノ酸残基のみ（例えば、所定の閾値を越えるアミノ酸残基）を含む１つ
の実施形態において、特定の位置においてモチーフ中にないアミノ酸は、例えば
、１または０のようなその位置でのデフォルト優性値を与えられる。

【００５４】ユーザーは、標準的なキーボードまたはマウスのような任意の適切な入力デバ
イスを使用して、ユーザー疑問配列入力を提供し得る。

【００５５】図３を参照して、１つの実施形態において、その疑問配列評価器１１６は、疑
問タンパク質アミノ酸配列を、プロセス３０１に従って評価する。その疑問配列
評価器１１６は、その疑問配列評価リクエスト１１４を、疑問配列ユーザーイン
ターフェース１０６から受ける（ステップ３０２）。上記のように、疑問配列評
価リクエスト１１４は、検索されるべき疑問タンパク質アミノ酸配列の記載を含
み、そしてペプチドライブラリーデータベース１０２中のどの記録１０４ａ−ｎ
がその検索に含まれるべきか否かを示すさらなる情報をさらに含み得る。その疑
問タンパク質アミノ酸配列（ステップ３０４）内の位置ｐ_sで始まるその疑問タ
ンパク質アミノ酸配列における各部分配列について、およびそのペプチドライブ
ラリーデータベース（１０２）（ステップ３０６）において表される各モチーフ
について、その疑問配列評価器１１６は、モチーフｍに関してその部分配列ｓを
評価する（ステップ３０８）。その疑問配列評価器１１６がその疑問タンパク質
アミノ酸配列を評価し得る方法の例は、図４Ａ−Ｃを参照して以下により詳細に
記載される。

【００５６】疑問タンパク質アミノ酸配列（ステップ３０８）の評価は、将来の使用（ステ
ップ３１０）のために記憶される疑問配列評価結果（例えば、定量スコア）を生
成する。この評価結果は、例えば、カラムｓおよび列ｍの二次元結果アレイで記
憶され得る。この評価結果は、この評価結果が対応するアミノ酸部分配列および
モチーフと関連する限り任意の方法で記憶され得る。

【００５７】ステップ３０８−３１０を残りのモチーフ（ステップ３１２）および疑問タン
パク質アミノ酸配列（ステップ３１４）の残りの部分配列について繰り返す。図
４に示される例示のプロセス４００は、ペプチドライブラリーデータベース１０
２内のすべてのモチーフに関して疑問タンパク質アミノ酸配列のすべての部分配
列を評価するけれども、この疑問タンパク質アミノ酸配列のすべてより少ない部
分配列が、このペプチドライブラリーデータベース１０２に提示されるモチーフ
のすべてより少ないモチーフに関して評価され得る。すべての疑問配列評価結果
１１８が生成された後、それらは、疑問配列ユーザーインターフェース１０６に
伝達される（ステップ３１６）。

【００５８】本発明の１つの実施形態では、「ログ−サム法（ｌｏｇ−ｓｕｍｍｅｔｈｏ
ｄ）」と呼ばれる方法を用いて、あるモチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸
配列を評価する。特に、このログ−サム法を用いて図４Ａでプロセス４００によ
って示されるように、ステップ３０８（図３）を履行し得る。このログ−サム法
は、疑問タンパク質アミノ酸配列がスコアされているモチーフ中のアミノ酸の各
優勢値の結果の対数に基づいて、スコアを疑問タンパク質アミノ酸配列に割り当
てる。これは、数学的に、各アミノ酸の優勢値の対数を合計することと等価であ
る。この優勢値の対数は化学的結合エネルギーの反映と考えられ得ることにまた
注意のこと。この優勢値は、ログ−サム法で用いられる前に標準化され得る。例
えば、表３００（図２）中のカラムの各々における値は、１５の合計に標準化さ
れる。

【００５９】図４Ａを参照して、疑問配列評価器は１１６は、疑問タンパク質アミノ酸配列
の位置Ｐ_qで始まる部分配列に対し、以下のようなログ−サム法に従うプロセス
４００を用いて、モチーフｍに関するスコアを生成し得る。プロセス４００は、
疑問タンパク質アミノ酸配列がＧＮＧＤＹＭＰＭＳである説明する例に関して記
載され、モチーフｍに対応するペプチドライブラリーデータベース１０２中の記
録は、表４００（図４）中に示される優勢値を含む。疑問配列評価器１１６は、
このスコアを値ゼロに初期化し（ステップ４０２）、そしてこのモチーフｍに対
応し、それに対しこのスコアが生成されている（ステップ４０４）ペプチドライ
ブラリーデータベース１０２中の記録ｒを同定する。この例では、拾われる記録
ｒの内容は、表４００中に示されている（図２）。次いで疑問配列評価器１１６
は、このモチーフ中の各位置ｐ_m上のループに入る（ステップ４０６）。この例
では、このモチーフの位置は−４から＋４に番号付けられている。このような位
置ｐ_mの各々について、疑問配列評価器１１６は、位置（ｐ_s＋ｐ_m）で疑問配列
中のアミノ酸を同定する（ステップ４０８）。この例では、第１番目の位置（位
置−４）にある疑問タンパク質アミノ酸配列（ＧＮＧＤＹＭＰＭＳ）中のアミノ
酸はＧである。疑問配列評価器１１６は、記録Ｒから、このモチーフの位置ｐ_m
にある同定されたアミノ酸の優勢値ｐｖを拾う（ステップ４１０）。この例では
、位置−４におけるＧ（Ｇｌｙ）の優勢値は１．５２８４である。これは、表３
００の「Ｇｌｙ」と標識された列および−４と番号付けられた内容によって表さ
れる。同定されたアミノ酸について位置ｐ_mでモチーフ中の優勢値がない場合、
疑問配列評価器は、適切なデフォールト値、例えば１で置換し得る。この例では
、モチーフ中の非縮重位置に、優勢値１６を含むアミノ酸（Ｔｙｒ）があること
に注意のこと。しかし、非縮重位置にあるアミノ酸に対する優勢値には、任意の
優勢値が割り当てられ得る。１より少ない優勢値は無視され得る。代替のアプロ
ーチは、部分配列内の正確な位置に非縮重アミノ酸を含む部分配列のみをスコア
することである。

【００６０】疑問配列評価器１１６は、モチーフに対するスコアを、このスコアに優勢値ｐ
ｖの対数（例えば、自然対数または常用対数）を付加することによりアップデー
トする（ステップ４１２）。モチーフｍ内の特定位置における優勢値は、ステッ
プ４１２における対数の算出前に標準化され得る。この例では、この優勢値の対
数は約０．１８４２である。ステップ４０８および４１０は、疑問タンパク質ア
ミノ酸配列中の残りのアミノ酸について繰り返される。このループの終りでは（
ステップ４１４）、スコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列中のアミノ酸の各々
の優勢値の対数の合計に等しい。この例では、このスコアは、２．４２にほぼ等
しい。

【００６１】このスコアは、このスコアをステップ４０２で値１に初期化することにより、
このスコアにステップ４１２で優勢値ｐｖを乗じることにより、およびステップ
４１４の後のスコアの対数を算出することによって、代替的および等価に算出さ
れ得ることを認識すべきである。これらステップの置換は等価な結果を生成する
。なぜなら、複数の値の対数の合計は、値の積の対数に等しいからである。

【００６２】１つの実施形態では、ステップ４１０で拾われた各優勢値ｐｖは、この優勢値
ｐｖの対数がステップ４１２で算出される前に、定数値ｃによって増加される。
この定数Ｃの付加は、より低い優勢値の重きがより少ない対数関数の領域に向か
って拾われた優勢値をシフトするために用いられ得る。この定数値ｃは任意の方
法で選択され、そして任意の値であり得る。１より少ない優勢値は無視され得る
か、または１に等しいように増加され得る。

【００６３】本発明の１つの実施形態では、「エントロピー法」と称され方法を用いて疑問
配列中のモチーフの存在をスコアする。このエントロピー法によれば、モチーフ
中の各位置における各アミノ酸の優勢値Ｐ_iは、確率に翻訳される（すべての確
率の合計は１に等しい）。ｐ_iのｌｏｇ₂は、アミノ酸ｉのその位置における相対
的「エントロピー密度」の尺度として用いられ、そして累積スコアが算出される
。各位置における値は、−無限大（最悪のマッチ、すなわちモチーフ中に残基が
決して存在しない）〜完全マッチ（ｐ_i＝１）に対するゼロまでの範囲にある。
次いで、得られるスコアは、モチーフ中の縮重位置の数に対して平均される。よ
り低いスコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列がこのモチーフを含むというより
高い程度の確信を示し、その一方、より高いスコアは、より低い程度の確信を示
す。

【００６４】図４Ｂを参照して、疑問配列評価器１１６は、以下のようにエントロピー法に
より、プロセス３０８ｂを用い、モチーフｍに関してアミノ酸部分配列を評価し
得る（図３のステップ３０８）。説明する例に関して記載されるプロセス４２０
は、疑問タンパク質アミノ酸配列がＧＳＥＥＹＭＮＭＤであり、そしてこのモチ
ーフに対応するペプチドライブラリーデータベース１０２中の記録は表３００中
に示される優勢値を含む（図２）。疑問配列評価器１１６は、スコアを値ゼロに
初期化し（ステップ４２２）、そしてスコアが生成されているモチーフに対応す
るこのペプチドライブラリーデータベース１０２中の記録ｒを同定する（ステッ
プ４０４）。この例では、拾われる記録ｒの内容は、表３００中に示される（図
２）。モチーフｍ中の各位置ｐ_mについて、疑問配列評価器１１６は、確率の合
計が１に等しくして、優勢値を確率に翻訳することにより位置ｐ_mにおける優勢
値を標準化する。これは、例えば、特定位置における優勢値のすべてを合計し、
そして各々の優勢値をこの合計で除することにより実施され得る。これらの確率
は、以下に記載のように、プロセス３０８ｂのすべての引き続くステップによっ
て用いられる。

【００６５】次いで、疑問配列評価器１１６は、モチーフｍ中の各位置ｐ_m上のループに入
る（ステップ４０６）。この例では、このモチーフの位置は−４から＋４で番号
付けられる。各４２８の位置ｐ_mについて、疑問配列評価器１１６は、位置（ｐ_s ＋ｐ_m）における疑問配列中のアミノ酸を同定する（ステップ４３０）。この例
では、疑問タンパク質アミノ酸配列中（ＧＳＥＥＹＭＮＭＤ）の第１番目の位置
（位置−４）のアミノ酸はＧである。疑問配列評価器１１６は、記録ｒから、こ
のモチーフｍの位置ｐ_mにおける同定されたアミノ酸の確率値を拾う（ステップ
４３２）。この例では、位置−４におけるＧ（Ｇｌｙ）の確率値は０．１０１９
である。

【００６６】疑問配列評価器１１６は、スコアに、拾われた確率値の負の対数（例えば、自
然対数または常用対数）を付加することによりこのスコアをアップデートする（
ステップ４３４）。ステップ４３０−４３４を、疑問アミノ酸部分配列中の残り
のアミノ酸について繰り返す。このループが終了した後（ステップ４３６）、ス
コアを、モチーフｍ中の位置の数（この例では９）により除し、最終スコアを得
る（ステップ４３８）。この例では、この最終スコアは、３．３６９１にほぼ等
しい。

【００６７】本発明の１つの実施形態では、定量的構造−活性関係（ＱＳＡＲ）を利用する
方法を用いて疑問配列中のモチーフの存在をスコアする。ＱＳＡＲによれば、定
量的スコアを、アミノ酸の物理化学的性質に割り当てる。例えば、１つの実施形
態では、第１のスケール（ｚ₁と標識される）を、アミノ酸親水性に割り当て、
第２のスケール（ｚ₂と標識される）をサイズに割り当て、そして第３のスケー
ル（ｚ₃と標識される）を極性（電気的影響）に割り当てる。以下の論議の目的
のために、これらのスケールを「ｚスケール」と称する。ＱＳＡＲは、「定量的
構造−活性関係のための最小アナログペプチドセット（ＭＡＰＳ）」Ｓｖｅｎ
Ｈｅｌｌｂｅｒｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ
．３７（１９９１）、４１４−４２４頁中により詳細に記載されている。各アミ
ノ酸は、各ｚスケールについて特定の値を有している。このような値は実験的に
得られ得るか、または予め存在する供給源から得られ得、そして将来の使用のた
めにデータベース中に記憶される。

【００６８】モチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸配列またはその他の化学的構造のス
コアは、このモチーフに対してペプチドライブラリーデータベース１０２中に記
憶された優勢値を用い、そしてこのモチーフ中のアミノ酸のｚスケール値を用い
て算出され得る。このモチーフ内の各位置におけるアミノ酸の公知の優勢値およ
び各アミノ酸の公知のｚスケール値が与えられれば、モチーフｍの特定の位置ｘ
における特定の化学的構造の優勢値ｐを、この化学的構造のｚスケール値ｚ₁、
ｚ₂、ｚ₃に関係付ける等式：Ｐ_m.x＝ａｚ₁＋ｂｚ₂ ²＋ｃｚ₃ ³が誘導され得る。

【００６９】係数ａ、ｂ、およびｃの値は、ｚスケール値（ｚ₁、ｚ₂、およびｚ₃）と優勢
値Ｐ_m.xとの間の相関を特徴付けるために適切に設定される。従って、等式（２
）は、化学的構造の公知のｚスケール値に基づいてアミノ酸またはその他の化学
的構造に対する優勢値を算出するために用いられ得る。モチーフｍの位置ｘにお
ける化学的構造に対する優勢値ｐ_m.xを算出するために、疑問配列評価器１１６
は、単に、この化学的構造のｚスケール値を、適切な値の係数ａ、ｂ、およびｃ
をもつ等式（２）の形態中に置換する。優勢値を算出するための等式（２）の使
用は、例えば、ペプチドライブラリーデータベース１０２が特定のアミノ酸また
はその他の化学的構造に対する優勢値を含んでいないときに有用であり得る。等
式（２）を用いて一旦優勢値が算出されると、この優勢値は、ペプチドライブラ
リーデータベース１０２中に記憶され得るか、および／または（上記のログ−サ
ム法またはエントロピー法のような）任意の適切な方法を用いて疑問タンパク質
アミノ酸配列のためのスコアの算出に用いられ得る。

【００７０】コンピューター効率の目的には、各モチーフｍおよび各位置ｘに対する等式（
２）の係数ａ、ｂ、およびｃは、疑問配列評価器１１６によって、任意の疑問配
列の評価の前に生成され得る。このような係数の予備生成は、係数の値を生成し
なければならないことはなく、評価プロセスの間に化学的構造に対する優勢値が
迅速に生成されることを可能にする。位置ｘにおける特定のモチーフｍに対する
係数ａ、ｂ、およびｃは、任意の適切な方法を用いて生成され得る。例えば、モ
チーフｍの位置ｘにおける少なくとも３つのアミノ酸の優勢値およびｚスケール
値が公知である場合、この係数ａ、ｂ、およびｃは、標準的な代数学手法を用い
て等式（２）を解くことにより得られ得る。

【００７１】（例えば、上記のようなログ−サム法またはエントロピー法に従って）モチー
フに関し、アミノ酸配列（または部分配列）に対する最終スコアが算出された後
、（例えば、疑問配列評価器１１６または疑問配列ユーザーインターフェース１
０６により）「パーセンタイル値スコア」もまた算出され得る。このようなパー
センタイル値スコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列に対する最終スコアが、同
じモチーフに関して評価されたとき非縮重残基を含むその他のアミノ酸配列の最
終スコアと比較してランクされる場所を示す。従って、パーセンタイル値スコア
は、疑問タンパク質アミノ酸配列に対する最終スコアを解釈するために有用であ
り得る。このようなパーセンタイルスコアを生成するために（例えば、疑問配列
評価器１１６により）実施され得るプロセス５００の１つの例のフローチャート
を図５に示す。この疑問配列評価器１１６は、このモチーフに関し、公衆に利用
可能なＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースのようなアミノ酸配列データベース中
のすべてのアミノ酸配列について、（例えば、図４Ａ−Ｂに関して上記のように
）最終スコアを算出し、そして最終スコアのヒストグラムを生成する（ステップ
５０４）。疑問タンパク質アミノ酸配列の最終スコアの位置が、このヒストグラ
ム内で同定される（ステップ５０６）。疑問タンパク質アミノ酸配列のパーセン
タイル値スコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列に対する最終スコアより大きい
（または用いたスコアリング方法に依存して、これより少ない）スコアの数を割
ることにより算出される（ステップ５０８）。

【００７２】１つの実施形態では、ステップ５０４で生成された最終スコアのヒストグラム
を用いて、疑問配列評価結果１１８中の疑問配列に対するスコアを含めるか否か
、あるいは、スコアに対するディスプレイ情報１１０を生成するか否かを決定す
る。例えば、１つの実施形態では、疑問配列評価器１１６は、最終スコアが、ヒ
ストグラム中でスコアの最良の５％以内のように、ヒストグラムの所定の領域内
に入る場合、疑問配列評価結果１１８中の疑問タンパク質アミノ酸配列に対する
最終スコアを含めるだけである。別の実施形態では、疑問配列評価器１１６は、
最終スコアがヒストグラムの平均から２標準偏差より遠い場合、疑問配列評価結
果１１８内の疑問タンパク質アミノ酸配列に対する最終スコアを含めるのみであ
る。その他の方法を用いて、疑問配列評価結果１１８中の疑問タンパク質アミノ
酸配列に対する最終スコアを含めるか否かを決定し得ること、しかも疑問配列ユ
ーザーインターフェース１０６のような、疑問配列評価器１１６以外のコンポー
ネントを用いて、最終スコアをフィルターにかけ得ることを認識すべきである。

【００７３】一旦疑問タンパク質アミノ酸配列が、ペプチドライブラリーデータベース１０
２中に提示される１つ以上のモチーフに関して評価されると、疑問配列ユーザー
インターフェース１０６は、評価の結果をディスプレイデバイス１１２に提示す
るディスプレイ情報１１０を生成および伝達し得る。このディスプレイ情報１１
０は、例えば、１つ以上のモチーフに関して疑問タンパク質アミノ酸配列の最終
スコア（単数または複数）を表示するための情報を含み得る。１つの実施形態で
は、このディスプレイ情報１１０は、疑問タンパク質アミノ酸配列の選択された
最終スコア、例えば、所定の閾値を満足するスコアを表示するための情報を含む
だけである。この所定の閾値は任意の値であり得、そして任意の方法で選択され
得る。ディスプレイ情報１１０中に選択された最終スコアのみを含めることは、
ペプチドライブラリーデータベース１０２中の対応するモチーフに特にマッチす
るらしいようなアミノ酸部分配列のみの最終スコアのグラフのディスプレイをユ
ーザーに提供するために用いられ得る。

【００７４】図６Ａを参照して、１つの実施形態では、ディスプレイ情報１１０は、疑問タ
ンパク質アミノ酸配列のドメイン構造上に二重に映された、ペプチドライブラリ
ーデータベース１０２からの潜在的にマッチするモチーフを表示するグラフのデ
ィスプレイ６００を含む。より詳細には、疑問タンパク質アミノ酸配列グラフエ
レメント６０２は、水平の小片として疑問タンパク質アミノ酸配列の構造を表示
し、この小片の最も左のエッジは、疑問タンパク質アミノ酸配列中の第１番目の
位置を表し、そしてこの小片の最も右のエッジは、疑問タンパク質アミノ酸配列
の最後の位置を表す。疑問タンパク質アミノ酸配列グラフエレメント６０２の下
に表示されたｘ軸６０４は、疑問タンパク質アミノ酸配列グラフエレメント６０
２中のローケーションまたは位置の可視的な指標を提供する。従って、ユーザー
は、このｘ軸６０４を参照することにより、疑問タンパク質アミノ酸配列グラフ
エレメント６０２中の任意の点の位置を迅速に識別し得る。１つの実施形態では
、疑問タンパク質アミノ酸配列が公知のドメインを含む場合、グラフエレメント
６０２は、各々が、疑問タンパク質アミノ酸配列の配列相同性に基づく公知また
は推定ドメインを表すサブエレメントに分割される。

【００７５】疑問タンパク質アミノ酸配列グラフエレメントの上に表示されて、モチーフ同
定器６０６ａ−ｆがあり、ペプチドライブラリーデータベース１０２からのその
モチーフが、疑問タンパク質アミノ酸配列中の部分配列に特に良好にマッチする
タンパク質ドメインを示す。例えば、モチーフ同定器６０６ｅは、Ａｂｌキナー
ゼドメインが、疑問タンパク質アミノ酸配列中の位置Ｙ２６６で疑問タンパク質
アミノ酸配列中の部分配列にマッチするモチーフを有することを示す。モチーフ
は、グラフディスプレイ６００中の表示のために、例えば、疑問タンパク質アミ
ノ酸配列の最終スコアが、上記のような所定の閾値を満足するようなモチーフの
みを選択することによって選択され得る。このようなモチーフ同定器６０６ａ−
ｆを表示することは、ユーザーが疑問タンパク質アミノ酸配列に最も緊密にマッ
チするようなモチーフを迅速に同定することを可能にする。

【００７６】図６中にさらに示されるように、モチーフ同定器６０６ａ−ｆは、ｙ軸６０４
に沿って位置し、ｙでは、それらがマッチする疑問タンパク質アミノ酸配列中の
ドメインの最初の位置に対応する。例えば、（位置Ｙ２６６でＡｂｌキナーゼド
メインを同定する）モチーフ同定器６０６ｅはｙに位置し、ｘ軸に沿って２６６
に釣り合う。モチーフ同定器６０６ａ−ｆが疑問タンパク質アミノ酸配列中で対
応する位置にこれらを表示することは、ユーザーがマッチするモチーフの位置を
迅速かつ容易に視覚によって同定することを可能にする。

【００７７】図７Ａを参照して、１つの実施形態では、疑問配列ユーザーインターフェース
１０６は、プロセス７００を用い、疑問配列ユーザーインターフェース１０６が
疑問配列評価器１１６から疑問配列評価結果を受けた後にグラフディスプレイ６
００を生成する。疑問配列ユーザーインターフェース１０６は、疑問タンパク質
アミノ酸配列エレメント６０２を生成する（ステップ７０２）。疑問配列ユーザ
ーインターフェース１０６は、ｘ軸６０４を生成する（ステップ７０４）。１つ
の実施形態では、この疑問配列ユーザーインターフェース１０６は、疑問タンパ
ク質アミノ酸配列に特に良好にマッチするモチーフを、上記のように、そのスコ
アが所定の閾値を満足するモチーフを選択することによるように、選択する。１
つの実施形態では、疑問配列評価器１１６により生成された疑問配列評価結果１
１８は、モチーフが疑問タンパク質アミノ酸配列にマッチする位置を述べる情報
を含む。疑問配列ユーザーインターフェース１０６は、この情報を用い、それら
が疑問タンパク質アミノ酸配列にマッチする位置で良好にマッチするモチーフの
ためのモチーフ同定器を生成する（ステップ７０８）。

【００７８】図６Ｂを参照して、１つの実施形態では、ディスプレイ情報１１０は、疑問タ
ンパク質アミノ酸配列にマッチする特定のモチーフについて情報を表示するグラ
フディスプレイ６２０６２０を含む。このグラフディスプレイ６２０は、情報が
グラフディスプレイ６２０に表示されるモチーフに対応するドメインの名前を表
示するタイトル６２２を含む。このグラフディスプレイ６２０は、列６２４ａ−
ｃを含み、その各々は、このモチーフが特に良好にマッチする疑問タンパク質ア
ミノ酸配列内のドメインの最初の位置に対応する。このグラフディスプレイは、
位置カラム６２６、スコアカラム６２８、および配列カラム６３０を含む。位置
カラム６２６中の値は、モチーフが疑問配列にマッチする位置を示し、スコアカ
ラム６２８中の値は、疑問タンパク質アミノ酸配列に関するモチーフのスコアを
示し、そして配列カラム６３０中に示される配列は、このモチーフに特に良好に
マッチすると考えられる疑問タンパク質アミノ酸配列内の部分配列を示す。各々
について、列６２４ａ中に表示される情報は、ＳＲＣキナーゼドメインが、疑問
タンパク質アミノ酸配列内の位置１４１で始まる疑問タンパク質アミノ酸配列に
特に良好にマッチしたこと、ＳＲＣキナーゼドメインが（例えばログサム法に従
って）３．４７１０のスコアを有していたこと、そしてＳＲＣキナーゼドメイン
に特に良好にマッチした疑問タンパク質アミノ酸配列内の部分配列がＤＥＤＩＹ
ＳＧＬＳであったことを示す。１つの実施形態では、グラフディスプレイ６２０
に類似の複数のグラフディスプレイが生成され、その各々が、異なるモチーフに
ついての情報を表示する。１つの実施形態では、グラフディスプレイ６００（図
６Ａ）は、グラフディスプレイ６２０中に含まれた情報へのハイパーリンクを含
む。例えば、グラフディスプレイ６００（図６Ａ）中のモチーフ同定器６０６ａ
−ｆは、対応するモチーフについての情報を表示するグラフディスプレイ６２０
（図６Ｂ）のようなグラフディスプレイへのハイパーリンクを含み得る。従って
、グラフディスプレイ６００中のモチーフ同定器６０６ａ−ｆの１つを（例えば
マウスまたはキーボードを用いて）選択することにより、ユーザーは、疑問配列
ユーザーインターフェース１０６に、選択されたモチーフ同定器に対応するモチ
ーフについてグラフディスプレイ（例えば、図６Ｂ中のグラフディスプレイ６２
０）を生成させ得る。

【００７９】図７Ｂを参照して、１つの実施形態では、疑問配列ユーザーインターフェース
１０６は、プロセス７２０を用いて、グラフディスプレイ６００（図６Ａ）中の
モチーフ同定器６０６ａ−ｆの特定の１つのユーザーの選択に応答してグラフデ
ィスプレイ６２０を生成する。この実施形態では、疑問タンパク質アミノ酸配列
は、公知の位置でドメインを含み、そして疑問配列評価結果１１８は、疑問タン
パク質アミノ酸配列内の各々のドメインに関して選択されたモチーフに対する評
価結果を含む。しかし、他の実施形態では、類似の方法を用いてグラフディスプ
レイ６２０を生成し得ることが認識されるべきである。疑問タンパク質アミノ酸
配列内の各部分配列ｓ（位置ｐ_sにある）について（ステップ７２２）、選択さ
れたモチーフに関する部分配列のスコアが、疑問配列評価結果から拾われる（ス
テップ７２４）。拾われたスコアが所定の閾値を満足する場合、位置ｐ_s、拾わ
れたスコア、および部分配列ｓの配列が、図６Ｂに示されるように表示される（
ステップ７２８）。ステップ７２４−７２８が、疑問タンパク質アミノ酸配列中
の残りのドメインについて繰り返される。

【００８０】図５について上記で記載したように、疑問配列評価器１１６は、疑問タンパク
質アミノ酸配列に対するパーセンタイル値スコアを生成し得る。図６Ｃを参照し
て、１つの実施形態では、ディスプレイ情報１１０は、パーセンタイル値スコア
の記述する情報を含む。例えば、図６Ｃに示されるように、ディスプレイ情報１
１０は、グラフディスプレイ６４０を記載し得る。このグラフディスプレイ６４
０は、ステップ５０４中で生成されるヒストグラムを表示するヒストグラムディ
スプレイ６４２を含む（図５）。グラフディスプレイ６４０はまた、ヒストグラ
ム中に表されたその他のアミノ酸配列の最終スコアに関して、疑問タンパク質ア
ミノ酸配列の最終スコアがある場所を示すｘ軸上に配置された疑問タンパク質ア
ミノ酸配列マーカー６４４を含む。このようなディスプレイ６４０を用い、ユー
ザーは、ヒストグラムにおいて、疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアを、その
他のアミノ酸配列のスコアに対してどのように比較するかを迅速かつ容易に視覚
により同定し得る。

【００８１】図７Ｃを参照して、１つの実施形態では、疑問配列ユーザーインターフェース
１０６は、プロセス７４０を用いて、ステップ５０４で生成されたヒストグラム
を表示するヒストグラムディスプレイ６４２を含むグラフディスプレイ６４０を
生成する。疑問配列ユーザーインターフェース１０６は、ヒストグラムディスプ
レイ６４０を生成する（ステップ７４２）。次いで、疑問配列ユーザー１０６は
、スコアに対応する位置に、ヒストグラムディスプレイ６４０上で疑問タンパク
質アミノ酸配列マーカー６４４を生成する（ステップ７４４）。

【００８２】１つ以上のコンピュータープログラムとして図１のシステムを履行するための
コンピューターシステムは、代表的には、ユーザーに情報を表示する出力デバイ
スおよびユーザーからの入力を受ける入力デバイスの両方に連結された主ユニッ
トを含む。この主ユニットは、一般に、相互接続機構を経由してメモリシステム
に連結されたプロセッサを含む。入力デバイスおよび出力デバイスもまた，相互
接続機構によりプロセッサおよびメモリシステムに連結される。

【００８３】１つ以上の出力デバイスがコンピューターシステムに連結され得ることを理解
すべきである。例示の出力デバイスは、カソード光線管（ＣＲＴ）ディスプレイ
、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、プリンター、モデムのような通信デバイス、お
よび音声出力を含む。１つ以上の入力デバイスがコンピューターシステムに連結
され得ることもまた理解すべきである。例示の入力デバイスは、キーボード、キ
ーパッド、トラックボール、マウス、ペンおよびタブレット、通信デバイス、お
よびセンサーのようなデータ入力デバイスを含む。本発明は、コンピューターシ
ステムと組み合わせて用いられる特定の入力または出力デバイスまたは本明細書
に記載のものに制限されないことを理解すべきである。

【００８４】コンピューターシステムは、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ（登録商標）、またはスクリプ
ト言語またはアセンブリ言語のようなその他の言語を用いてプログラム可能であ
る一般目的のコンピューターシステムであり得る。コンピューターシステムはま
た、特別にプログラムされた特別目的のハードウェアを含み得る。一般目的のコ
ンピューターシステムでは、プロセッサは、代表的には、市販のプロセッサであ
り、その例として、インテル社から入手可能であるシリーズｘ８６およびペンテ
アムプロセッサ、ＡＭＤ社およびＣｙｒｉｘ社からの類似のデバイス、モトロー
ラ社から入手可能である６８０Ｘ０シリーズマイクロプロセッサ、ＩＢＭ社から
のＰｏｗｅｒＰＣマイクロプロセッサおよびＤｉｇｉｔａｌＥｑｕｉｐｍｅｎ
ｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＡｌｐｈａシリーズプロセッサがある。多く
のその他のプロセッサが利用可能である。このようなマイクロプロセッサは、オ
ペレーティグシステムと呼ばれるプログラムを実行する。その例として、Ｗｉｎ
ｄｏｗＮＴ、ＵＮＩＸ（登録商標）、ＤＯＳ、ＶＭＳおよびＯＳ８があり、これ
は、その他のコンピュータープログラムの実行を制御し、そしてスケジュール管
理、デバッグ、入力／出力コントロール、アカウンティング、コンパイル、記憶
割り当て、データ管理およびメモリ管理、ならびに通信制御および関連するサー
ビスを提供する。プロセッサおよびオペレーティングシステムは、高レベルのプ
ログラミング言語のアプリケーションプログラムが書かれるコンピュータープラ
ットホームを規定する。

【００８５】メモリシステムは、代表的には、コンピューターが読み出し可能かつ書き込み
可能な記録媒体を備え、その例として磁気ディスク、フラッシュメモリおよびテ
ープがある。ディスクは、フロッピー（登録商標）ディスクとして知られ取り出
し可能でるか、ハードドライブとして知られ永久的である。ディスクは、代表的
には、バイナリー形態、すなわち、１および０のシークエンスとして解釈される
形態である信号が記憶される多くのトラックを有する。このような信号は、マイ
クロプロセッサにより実行されるアプリケーションプログラムまたはアプリケー
ションプログラムにより処理されるディスク上に記憶される情報を規定し得る。
代表的には、オペレーションに際し、プロセッサは、データを、不揮発性媒体か
ら、代表的には、動的ランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）または静的メモリ（
ＳＲＡＭ）のような、揮発性のランダムアクセスメモリである集積回路メモリエ
レメント中に読み出させる。集積回路メモリエレメントは、ディスクが行うより
迅速なプロセッサによる情報へのアクセスを可能にする。一般に、プロセッサは
、集積回路内のデータを操作し、次いで処理が終了するとき、データをディスク
にコピーする。ディスクと集積回路メモリエレメントとの間のデータ移動を管理
するための種々の機構が知られ、そして本発明はそれに限定されない。本発明は
特定のメモリシステムに制限されないこともまた理解すべきである。

【００８６】本発明は、特定のコンピュータープラットホーム、特定のプロセッサ、または
特定の高レベルプログラミング言語に制限されないことを理解すべきである。さ
らに、コンピューターシステムは、マルチプロセッサコンピューターシステムで
あり得るか、またはコンピューターネットワーク上に連結された複数コンピュー
ターを含み得る。図１中の各モジュール（例えば、１０２、１０６、１１６）は
、コンピュータープログラムの分離したモジュールであり得るか、または別のコ
ンピュータープログラムであり得ることを理解すべきである。このようなモジュ
ールは、別のコンピューター上で作動可能であり得る。データ（例えば、１０８
および１１４）は、メモリシステム中に記憶され得るか、またはコンピューター
システム間で伝達され得る。本発明は、ソフトウェアまたはハードウェアまたは
ファームウェア、またはその任意の組み合わせを用いる任意の特定の履行に制限
されない。個々に、または組み合わせてのいずれかで、システムの種々のエレメ
ントが、コンピュータープロセッサによる実行のための機械読み取り可能な記憶
デバイス中に確実に埋め込まれたコンピュータープログラムとして実行され得る
。プロセスの種々のステップが、入力に際し作動すること、および出力を生成す
ることによって機能を実施するために、コンピューター読み出し可能な媒体上に
確実に埋め込まれたプログラムを実施するコンピュータープログラムにより実施
され得る。このようなシステムを履行するために適切なコンピュータープログラ
ミング言語は、手続的プログラミング言語、オブジェクト指向プログラミング言
語、およびこれら２つの組み合わせを含む。

【００８７】ここで記載された２〜３の実施形態があれば、前述の事項は単なる例示であり
、例示のみにより提示されて限定的でないことは当業者に明らかである。多くの
改変およびその他の実施形態が、当業者の範囲内にあり、そして請求項に記載す
る本発明の範囲内に入ることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の１実施形態に従った、アミノ酸評価システムのデータフロー
ダイヤグラムである。

【図２】図２は、タンパク質のドメインの標的に対応するモチーフについての優勢値を
含む、表である。

【図３】図３は、疑問アミノ酸配列を評価するための方法のフローチャートである。

【図４Ａ】図４Ａは、タンパク質のドメインのモチーフに対応する、疑問アミノ酸配列に
ついてのスコアを生成するための方法のフローチャートである。

【図４Ｂ】図４Ｂは、タンパク質のドメインのモチーフに対応する、疑問アミノ酸配列に
ついてのスコアを生成するための方法のフローチャートである。

【図５】図５は、タンパク質のドメインのモチーフに関する、疑問アミノ酸配列につい
てのパーセンタイルスコアを生成するための方法のフローチャートである。

【図６Ａ】図６Ａは、複数のモチーフに関する疑問アミノ酸配列の評価の記述的な情報を
表示するグラフディスプレイのダイヤグラムである。

【図６Ｂ】図６Ｂは、複数のモチーフに関する疑問アミノ酸配列の評価の記述的な情報を
表示するグラフディスプレイのダイヤグラムである。

【図６Ｃ】図６Ｃは、複数のモチーフに関する疑問アミノ酸配列の評価の記述的な情報を
表示するグラフディスプレイのダイヤグラムである。

【図７Ａ】図７Ａは、図６Ａ〜Ｃのグラフディスプレイを生成するために使用され得る、
図解方法のフローチャートである。

【図７Ｂ】図７Ｂは、図６Ａ〜Ｃのグラフディスプレイを生成するために使用され得る、
図解方法のフローチャートである。

【図７Ｃ】図７Ｃは、図６Ａ〜Ｃのグラフディスプレイを生成するために使用され得る、
図解方法のフローチャートである。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１１月７日（２００１．１１．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００７】一般に、このシステムがタンパク質モチーフを推定する初期のデータは、配向
された縮重ペプチドライブラリー（ｏｒｉｅｎｔｅｄｄｅｇｅｎｅｒａｔｅ
ｐｅｐｔｉｄｅｌｉｂｒａｒｉｅｓ）（ＯＤＰＬ）を使用して作成された情報
を含むデータベースに基づく。ＯＤＰＬは、アミノ酸配列においてお互いに異な
るが、一般に固定されたアミノ酸位置（本明細書において「非縮重」部位（”ｎ
ｏｎ−ｄｅｇｅｎａｔｅｄ”ｐｏｓｉｔｉｏｎ）と呼ぶ）に位置する同一のアミ
ノ酸を含むライブラリーのメンバーの混合物を含む。異なるペプチド中で異なる
アミノ酸によって占められる（すなわち、固定されていない）各ライブラリーペ
プチド内の位置を、本明細書において「縮重部位」（”ｄｅｇｅｎａｔｅｐｏ
ｓｉｔｉｏｎ”）と呼ぶ。例示的な配向された縮重ペプチドライブラリーが、Ｓ
ｏｎｇｙａｎｇら（Ｃｅｌｌ（１９９３）７２：７６７〜７７８）；米国特許第
５，５３２，１６７号；およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１０８７６号（
発明の名称 ”ＣｙｃｌｉｃＰｅｐｔｉｄｅＬｉｂｒａｒｉｅｓａｎｄ
ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＵｓｅＴｈｅｒｅｏｆｔｏＩｄｅｎｔｉｆｙＢ
ｉｎｄｉｎｇＭｏｔｉｆｓ”、国際公開第ＷＯ９８／５４５７７号）に記載さ
れる。本出願において同定される全ての文献が、本明細書においてその全体が参
考として援用される。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００８】本発明の１つの局面に従って、疑問タンパク質アミノ酸配列を評価して、その
疑問タンパク質が１つ以上の規定されたモチーフを含むか否かを決定するのに有
用なシステムを提供する。このシステムは、公知の機能のタンパク質ドメインに
対応するモチーフの記録を含むデータベースを含む。この記録は、モチーフ内の
位置のアミノ酸についての「優勢値」（”ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｖａｌｕｅ”
）（あるいは、「選択値」（”ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｖａｌｕｅ”）と呼ぶ
）のマトリクスをさらに含み、この優勢値は、モチーフの機能に対する各位置の
各アミノ酸の相対的重要性を示す（例えば、結合機能、リン酸化部位機能）。こ
のシステムを疑問タンパク質アミノ酸配列を評価する方法として使用して、疑問
タンパク質がモチーフに対応する配列を含むか否か、従って、このモチーフに対
応する配列を含む他のタンパク質に起因する機能を示す可能性があるか否かを決
定する。従って、一般に、モチーフに関して疑問タンパク質アミノ酸配列を評価
する本発明の方法では、スコアは、疑問タンパク質アミノ酸配列内のアミノ酸に
対応するモチーフ内の選択された優勢値に基づく。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５８】本発明の１つの実施形態では、「ログ−サム法（ｌｏｇ−ｓｕｍｍｅｔｈｏ
ｄ）」と呼ばれる方法を用いて、あるモチーフに関する疑問タンパク質アミノ酸
配列を評価する。特に、このログ−サム法を用いて図４Ａでプロセス３０８ａに
よって示されるように、ステップ３０８（図３）を履行し得る。このログ−サム
法は、疑問タンパク質アミノ酸配列がスコアされているモチーフ中のアミノ酸の
各優勢値の結果の対数に基づいて、スコアを疑問タンパク質アミノ酸配列に割り
当てる。これは、数学的に、各アミノ酸の優勢値の対数を合計することと等価で
ある。この優勢値の対数は化学的結合エネルギーの反映と考えられ得ることにま
た注意のこと。この優勢値は、ログ−サム法で用いられる前に標準化され得る。
例えば、表３００（図２）中のカラムの各々における値は、１５の合計に標準化
される。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５９】図４Ａを参照して、疑問配列評価器は１１６は、疑問タンパク質アミノ酸配列
の位置Ｐ_qで始まる部分配列に対し、以下のようなログ−サム法に従うプロセス
３０８ａを用いて、モチーフｍに関するスコアを生成し得る。プロセス３０８ａ
は、疑問タンパク質アミノ酸配列がＧＮＧＤＹＭＰＭＳである説明する例に関し
て記載され、モチーフｍに対応するペプチドライブラリーデータベース１０２中
の記録は、表３００（図２）中に示される優勢値を含む。疑問配列評価器１１６
は、このスコアを値ゼロに初期化し（ステップ４０２）、そしてこのモチーフｍ
に対応し、それに対しこのスコアが生成されている（ステップ４０４）ペプチド
ライブラリーデータベース１０２中の記録ｒを同定する。この例では、拾われる
記録ｒの内容は、表３００中に示されている（図２）。次いで疑問配列評価器１
１６は、このモチーフ中の各位置ｐ_m上のループに入る（ステップ４０６）。こ
の例では、このモチーフの位置は−４から＋４に番号付けられている。このよう
な位置ｐ_mの各々について、疑問配列評価器１１６は、位置（ｐ_s＋ｐ_m）で疑問
配列中のアミノ酸を同定する（ステップ４０８）。この例では、第１番目の位置
（位置−４）にある疑問タンパク質アミノ酸配列（ＧＮＧＤＹＭＰＭＳ）中のア
ミノ酸はＧである。疑問配列評価器１１６は、記録Ｒから、このモチーフの位置
ｐ_mにある同定されたアミノ酸の優勢値ｐｖを拾う（ステップ４１０）。この例
では、位置−４におけるＧ（Ｇｌｙ）の優勢値は１．５２８４である。これは、
表３００の「Ｇｌｙ」と標識された列および−４と番号付けられた内容によって
表される。同定されたアミノ酸について位置ｐ_mでモチーフ中の優勢値がない場
合、疑問配列評価器は、適切なデフォールト値、例えば１で置換し得る。この例
では、モチーフ中の非縮重位置に、優勢値１６を含むアミノ酸（Ｔｙｒ）がある
ことに注意のこと。しかし、非縮重位置にあるアミノ酸に対する優勢値には、任
意の優勢値が割り当てられ得る。１より少ない優勢値は無視され得る。代替のア
プローチは、部分配列内の正確な位置に非縮重アミノ酸を含む部分配列のみをス
コアすることである。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６４】図４Ｂを参照して、疑問配列評価器１１６は、以下のようにエントロピー法に
より、プロセス３０８ｂを用い、モチーフｍに関してアミノ酸部分配列を評価し
得る（図３のステップ３０８）。説明する例に関して記載されるプロセス３０８
ｂは、疑問タンパク質アミノ酸配列がＧＳＥＥＹＭＮＭＤであり、そしてこのモ
チーフに対応するペプチドライブラリーデータベース１０２中の記録は表３００
中に示される優勢値を含む（図２）。疑問配列評価器１１６は、スコアを値ゼロ
に初期化し（ステップ４２２）、そしてスコアが生成されているモチーフに対応
するこのペプチドライブラリーデータベース１０２中の記録ｒを同定する（ステ
ップ４０４）。この例では、拾われる記録ｒの内容は、表３００中に示される（
図２）。モチーフｍ中の各位置ｐ_mについて、疑問配列評価器１１６は、確率の
合計が１に等しくして、優勢値を確率に翻訳することにより位置ｐ_mにおける優
勢値を標準化する。これは、例えば、特定位置における優勢値のすべてを合計し
、そして各々の優勢値をこの合計で除することにより実施され得る。これらの確
率は、以下に記載のように、プロセス３０８ｂのすべての引き続くステップによ
って用いられる。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００６５】次いで、疑問配列評価器１１６は、モチーフｍ中の各位置ｐ_m上のループに入
る（ステップ４２８）。この例では、このモチーフの位置は−４から＋４で番号
付けられる。各４２８の位置ｐ_mについて、疑問配列評価器１１６は、位置（ｐ_d ＋ｐ_m）における疑問配列中のアミノ酸を同定する（ステップ４３０）。この例
では、疑問タンパク質アミノ酸配列中（ＧＳＥＥＹＭＮＭＤ）の第１番目の位置
（位置−４）のアミノ酸はＧである。疑問配列評価器１１６は、記録ｒから、こ
のモチーフｍの位置ｐ_mにおける同定されたアミノ酸の確率値を拾う（ステップ
４３２）。この例では、位置−４におけるＧ（Ｇｌｙ）の確率値は０．１０１９
である。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００７６】図６中にさらに示されるように、モチーフ同定器６０６ａ−ｆは、ｘ軸６０４
に沿って位置し、ｘでは、それらがマッチする疑問タンパク質アミノ酸配列中の
ドメインの最初の位置に対応する。例えば、（位置Ｙ２６６でＡｂｌキナーゼド
メインを同定する）モチーフ同定器６０６ｅはｘに位置し、ｘ軸に沿って２６６
に釣り合う。モチーフ同定器６０６ａ−ｆが疑問タンパク質アミノ酸配列中で対
応する位置にこれらを表示することは、ユーザーがマッチするモチーフの位置を
迅速かつ容易に視覚によって同定することを可能にする。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００７９】図７Ｂを参照して、１つの実施形態では、疑問配列ユーザーインターフェース
１０６は、プロセス７２０を用いて、グラフディスプレイ６００（図６Ａ）中の
モチーフ同定器６０６ａ−ｆの特定の１つのユーザーの選択に応答してグラフデ
ィスプレイ６２０を生成する。この実施形態では、疑問タンパク質アミノ酸配列
は、公知の位置でドメインを含み、そして疑問配列評価結果１１８は、疑問タン
パク質アミノ酸配列内の各々のドメインに関して選択されたモチーフに対する評
価結果を含む。しかし、他の実施形態では、類似の方法を用いてグラフディスプ
レイ６２０（ステップ７０２）を生成し得ることが認識されるべきである。疑問
タンパク質アミノ酸配列内の各部分配列ｄ（位置ｐ_dにある）について（ステッ
プ７２２）、選択されたモチーフに関する部分配列のスコアが、疑問配列評価結
果から拾われる（ステップ７２４）。拾われたスコアが所定の閾値を満足する場
合、位置ｐ_d、拾われたスコア、および部分配列ｄの配列が、図６Ｂに示される
ように表示される（ステップ７２８）。ステップ７２４−７２８が、疑問タンパ
ク質アミノ酸配列中の残りのドメインについて繰り返される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヤッフェ，マイケルビー．アメリカ合衆国マサチューセッツ 02144，サマービル，スティーブズサークルナンバー２ 11 (72)発明者レパー，ジャーマンジー．アメリカ合衆国マサチューセッツ 02116，ボストン，マールボロウストリート 83，アパートメント９ (72)発明者キャントリー，ルイスシー．アメリカ合衆国マサチューセッツ 02138，ケンブリッジ，ラーチロード 43 Ｆターム(参考） 2G045 AA34 DA36 JA01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】公知の機能を有するタンパク質のドメインの標的に対応する
モチーフについての記録を含むデータベースを含むシステムであって、該記録は
、該モチーフ中の部位におけるアミノ酸についての優勢値を含み、該優勢値は、
該部位において該タンパク質と相互作用する該アミノ酸の優勢を示し、該モチー
フに関して疑問タンパク質アミノ酸配列を評価する方法であって、該方法は、以
下の工程：（Ａ）該疑問タンパク質アミノ酸配列中のアミノ酸に対応する該モチーフ中の
選択された優勢値に基くモチーフに関して、該疑問タンパク質アミノ酸配列につ
いてのスコアを計算する工程、を包含する、システム。
【請求項２】請求項１に記載の方法であって、ここで前記工程（Ａ）は以
下の工程：（Ａ）（１）前記選択された優勢値の結果の対数として前記スコアを計算する
工程、を包含する、方法。
【請求項３】請求項１に記載の方法であって、ここで前記工程（Ａ）は以
下の工程：（Ａ）（１）前記選択された優勢値を掛けて前記結果を得る工程；および、（Ａ）（２）該産物の対数として前記スコアを計算する工程、を包含する、方法。
【請求項４】請求項１に記載の方法であって、ここで前記工程（Ａ）は以
下の工程：（Ａ）（１）前記選択された優勢値の各々の対数を計算する工程；および、（Ａ）（２）該工程（Ａ）（１）で計算した対数の和として前記スコアを計算
する工程、を包含する、方法。
【請求項５】請求項１に記載の方法であって、ここで前記工程（Ａ）は以
下の工程：（Ａ）（１）前記選択された優勢値に対応する確率の逆対数の和の平均として
前記スコアを計算する工程、を包含する、方法。
【請求項６】請求項１に記載の方法であって、前記モチーフは、多くの縮
重部位を含み、ここで、前記工程（Ａ）は以下の工程：（Ａ）（１）前記選択された優勢値の各々について、該選択された優勢値に比
例する確率値を生成する工程；（Ａ）（２）前記確率値の各々について、該確率値の逆対数を計算する工程；（Ａ）（３）該逆対数を合計する工程；および（Ａ）（４）公知のアミノ酸配列中の縮重部位の数で該合計を割る工程によっ
て該スコアを計算する工程、を包含する、方法。
【請求項７】請求項１に記載の方法であって、前記工程（Ａ）が以下の工
程：（Ａ）（１）複数の他の優勢値の前記優勢値に基くモチーフ中の特定の部位に
おいて、第一のアミノ酸に対応する前記選択された優勢値の１つを生成する工程
であって、該複数の他の優勢値は、該モチーフ中の該特定の部位における複数の
他のアミノ酸に対応し、そして該複数の他のアミノ酸の物理化学的特性に対応す
る値に基く、工程、を包含する、方法。
【請求項８】請求項１に記載の方法であって、以下の工程：（Ｂ）複数のアミノ酸配列中のアミノ酸に対応する前記モチーフ中の選択され
た優勢値に基く該モチーフに関して、該複数のアミノ酸配列についてのスコアを
計算する工程；および（Ｃ）前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアを該複数のアミノ酸配列のス
コアと比較する工程によって、前記疑問タンパク質アミノ酸配列についてのパー
センタイルスコアを計算する工程、をさらに包含する、方法。
【請求項９】請求項８に記載の方法であって、前記工程（Ｃ）は以下の工
程：（Ｃ）（１）前記複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムを生成する工程
；（Ｃ）（２）該ヒストグラム内の前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの
部位を同定する工程；（Ｃ）（３）該複数のアミノ酸配列の数で該疑問タンパク質アミノ酸配列のス
コアの一方に接近するスコアの数を割る工程によって、該疑問タンパク質アミノ
酸配列についての前記パーセンタイルスコアを計算する工程、を包含する、方法。
【請求項１０】請求項１に記載の方法であって、以下の工程：（Ｂ）ディスプレイデバイス上にグラフディスプレイを生成する工程であって
、該グラフディスプレイは、前記スコアの記述的な情報を含む、工程、をさらに包含する、方法。
【請求項１１】請求項１０に記載の方法であって、以下の工程：（Ｂ）（１）前記疑問タンパク質アミノ酸配列の構造を表示する疑問タンパク
質アミノ酸配列グラフエレメントを生成する工程；（Ｂ）（２）前記モチーフを同定するモチーフ同定器を作製する工程であって
、該モチーフ同定器は、該モチーフが該疑問タンパク質アミノ酸配列に非常によ
く一致する該疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位を視覚的に示す、工程、を包含する、方法。
【請求項１２】請求項１１に記載の方法であって、前記工程（Ｂ）（１）
は以下の工程：（Ｂ）（１）（１）前記疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位に対応する部位
の可視領域を有する疑問タンパク質アミノ酸配列グラフエレメントを生成する工
程であって、ここで、前記工程（Ｂ）（２）は、以下の工程：（Ｂ）（２）（１）該疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位に視覚的に対応す
る位置で該モチーフ同定器を作製する工程であって、前記モチーフが該疑問タン
パク質アミノ酸配列に非常によく一致する、工程、を包含する、方法。
【請求項１３】請求項１０に記載の方法であって、前記工程（Ｂ）が以下
の工程：（Ｂ）（１）前記モチーフが前記疑問タンパク質アミノ酸配列に非常によく一
致する該疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位の記述的ディスプレイ情報を生成
する工程、を包含する、方法。
【請求項１４】請求項１０に記載の方法であって、以下の工程：（Ｂ）（１）前記モチーフに非常によく一致する前記疑問タンパク質アミノ酸
配列内の部分配列の記述的ディスプレイ情報を生成する工程、を包含する、方法。
【請求項１５】請求項１０に記載の方法であって、ここで、前記工程（Ｂ
）は以下の工程：（Ｂ）（１）前記モチーフに関して複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラ
ムを表示するヒストグラムディスプレイを生成する工程；および（Ｂ）（２）該ヒストグラム内の前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの
部位を示すヒストグラムディスプレイ内で、疑問タンパク質アミノ酸配列マーカ
ーを生成する工程、を包含する、方法。
【請求項１６】公知の機能を有するタンパク質のドメインの標的に対応す
るモチーフについての記録を含むデータベースを含むシステムであって、該記録
は、該モチーフ中の部位におけるアミノ酸についての優勢値を含み、該優勢値は
、該部位において該タンパク質と相互作用する該アミノ酸の優勢を示し、疑問配
列評価器は：該モチーフに関して評価されるべき疑問タンパク質アミノ酸配列を示す、疑問
配列評価リクエストを受け取る第一の入力；該データベースからの該記録の記述的な情報を受け取る第二の入力；および該疑問タンパク質アミノ酸配列中のアミノ酸に対応する該モチーフ中の選択さ
れた優勢値に基く該モチーフに関して、該疑問タンパク質アミノ酸配列について
のスコアを展開する出力、を含む、システム。
【請求項１７】請求項１６に記載の疑問配列評価器であって、ここで、前
記スコアは、前記選択された優勢値の結果の対数を含む、疑問配列評価器。
【請求項１８】請求項１６に記載の疑問配列評価器であって、ここで、前
記スコアは、前記選択された優勢値に対応する確率の逆対数の和の平均を含む、
疑問配列評価器。
【請求項１９】公知の機能を有するタンパク質のドメインの標的に対応す
るモチーフについての記録を含むデータベースを含むシステムであって、該記録
は、該モチーフ中の部位におけるアミノ酸についての優勢値を含み、該優勢値は
、該部位において該タンパク質と相互作用する該アミノ酸の優勢を示し、疑問配
列評価システムは：該疑問タンパク質アミノ酸配列中のアミノ酸に対応する該モチーフ中の選択さ
れた優勢値に基くモチーフに関して、該疑問タンパク質アミノ酸配列についての
スコアを出力上に展開する疑問配列評価器；および該スコアを受け取る入力およびディスプレイデバイスへの出力について該スコ
アの記述的な出力ディスプレイ情報上に展開する入力を有する疑問配列ユーザー
インターフェイス、を含む、システム。
【請求項２０】請求項１９に記載のシステムであって、前記ディスプレイ
情報は：前記疑問タンパク質アミノ酸配列の構造を表示する、疑問タンパク質アミノ酸
配列グラフエレメント；および前記モチーフを同定するモチーフ同定器であって、該モチーフ同定器は、該モ
チーフが該疑問タンパク質アミノ酸配列に非常によく一致する該疑問タンパク質
アミノ酸配列内の部位を視覚的に示す、モチーフ同定器、の記述的な情報を含む、システム。
【請求項２１】請求項１９に記載のシステムであって、前記ディスプレイ
情報は、前記モチーフが該疑問タンパク質アミノ酸配列に非常によく一致する該
疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位の記述的な情報を含む、システム。
【請求項２２】請求項１９に記載のシステムであって、前記ディスプレイ
情報は、前記モチーフに非常によく一致する前記疑問タンパク質アミノ酸配列内
の部分配列の記述的な情報を含む、システム。
【請求項２３】請求項１９に記載のシステムであって、前記ディスプレイ
情報は：前記モチーフに関して複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムを表示する
、ヒストグラムディスプレイ；および該ヒストグラム内の前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの部位を示す、
該ヒストグラムディスプレイ内の疑問タンパク質アミノ酸配列マーカー、の記述的な情報を含む、システム。
【請求項２４】公知の機能を有するタンパク質のドメインの標的に対応す
るモチーフについての記録を含むデータベースを含むシステムであって、該記録
は、該モチーフ中の部位におけるアミノ酸についての優勢値を含み、該優勢値は
、該部位において該タンパク質と相互作用する該アミノ酸の優勢を示し、該モチ
ーフに関して疑問タンパク質アミノ酸配列を評価するための疑問配列評価システ
ムであって、該疑問配列評価システムは：該疑問タンパク質アミノ酸配列中のアミノ酸に対応する該モチーフ中の選択さ
れた優勢値に基くモチーフに関して、該疑問タンパク質アミノ酸配列についての
スコアを計算するための疑問配列評価手段、を含む、システム。
【請求項２５】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、前記疑問配列評価手段は：前記選択された優勢値の結果の対数として前記スコアを計算する手段、を含む、システム。
【請求項２６】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、該疑問配列評価手段は：前記選択された優勢値に対応する確率の逆対数の和の平均として前記スコアを
計算する手段、を含む、システム。
【請求項２７】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、前記疑問配列評価手段は：複数の他の優勢値の前記優勢値に基くモチーフ中の特定の部位において、第一
のアミノ酸に対応する前記選択された優勢値の１つを生成する手段であって、該
複数の他の優勢値は、該モチーフ中の該特定の部位における複数の他のアミノ酸
に対応し、そして該複数の他のアミノ酸の物理化学的特性に対応する値に基く、
手段、を含む、システム。
【請求項２８】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、さら
に：前記複数のアミノ酸配列中のアミノ酸に対応するモチーフ中の選択された優勢
値に基くモチーフに関して、該複数のアミノ酸配列についてのスコアを計算する
第一の計算手段；および前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアを該複数のアミノ酸配列のスコアと
比較する工程によって、該疑問タンパク質アミノ酸配列についてのパーセンタイ
ルスコアを計算する第二の計算手段、を含む、システム。
【請求項２９】請求項２８に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、前記第二の計算手段が：前記複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムを生成する手段；該ヒストグラム内の前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの部位を同定す
る手段；および該複数のアミノ酸配列の数で該疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの一方に
接近するスコアの数を割る工程によって、該疑問タンパク質アミノ酸配列につい
ての前記パーセンタイルスコアを計算する手段、を含む、システム。
【請求項３０】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、さらに
：ディスプレイデバイス上にグラフディスプレイを生成するグラフディスプレイ
生成手段であって、該グラフディスプレイは、前記スコアの記述的な情報を含む
、手段、を含む、システム。
【請求項３１】請求項３０に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、前記グラフディスプレイ生成手段は：前記疑問タンパク質アミノ酸配列の構造を表示する疑問タンパク質アミノ酸配
列グラフエレメントを生成する手段；前記モチーフを同定するモチーフ同定器を作製する手段であって、該モチーフ
同定器は、該モチーフが該疑問タンパク質アミノ酸配列に非常によく一致する該
疑問タンパク質アミノ酸配列内の部位を視覚的に示す、手段、を含む、システム。
【請求項３２】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、前記グラフディスプレイ生成手段は：前記モチーフが前記疑問タンパク質アミノ酸配列に非常によく一致する該疑問
タンパク質アミノ酸配列内の部位の記述的ディスプレイ情報を生成する手段、を含む、システム。
【請求項３３】請求項２４に記載の疑問配列評価システムであって、ここ
で、前記グラフディスプレイ生成手段は：前記モチーフに関して複数のアミノ酸配列のスコアのヒストグラムを表示する
ヒストグラムディスプレイを生成する手段；および該ヒストグラム内の前記疑問タンパク質アミノ酸配列のスコアの部位を示すヒ
ストグラムディスプレイ内で、疑問タンパク質アミノ酸配列マーカーを生成する
手段、を含む、システム。