JP2002539918A - 固体表面上の空間的に向けられた相互作用 - Google Patents

固体表面上の空間的に向けられた相互作用

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ウェバー，アンダース
アール，トーマス
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Abstract

(57)【要約】 液体（２６）の組成は、案内液（２８）の２つのストリーム間で前記液体の案内ストリームの流体力学的な集束によって流れ導管（１２）内の固体表面上の選択位置で狭いバンド状領域と相互作用するように引き起こされる。２つの案内液体ストリームの流量比を変えることによって、案内液ストリームの位置は変えられ、固体表面との他の相互作用は第２のバンド状領域に沿って行われる。２つのこのような流れ導管を使用して、相互作用位置の二次元アレイを生成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、相互作用が生じる位置が、流体力学的な集束または電気力学的な集
束によって空間的に形成されるところの、例えば固体表面上の固定反応または合
成反応であってもよい化学反応のような液体または液体の組成物と固体表面との
間で相互作用を実行する方法に関する。
【０００２】 固体基板の表面上に微小規模でアレイの列またはスポット位置の異なる化学種
を配置または合成を可能にする要求がある。例えば、ＤＮＡハイブリッド化研究
を行う際に提案されているが、これは、に、多数のＤＮＡベースのあらゆる可能
な結合が、公知の特定された位置に、例えばあらゆる可能な８メアで示される表
面を有する“チップ”を必要とする。
【０００３】 各種のスクリーン印刷技術が、過去にこのようなアレイを製造するために提案
されてきている。例えば、米国特許第５４１２０８７号は非常に多数の中の１つ
の例であり、これは、光に不安定な保護基を有する表面上に置かれた化学モノマ
ー副構成単位の層を、露光によって選択された位置の保護を除去するフォトマス
クを使用して保護し、化学サブユニットの次の層を、保護されない位置の最後の
層と反応させることによって、このようなアレイを形成する方法を記載している
。この方法は、何度も繰り返して反復され、表面上に合成され、アレイの既知の
行列位置に異なるモノマー構成単位（一般的にはアミノ酸またはヌクレオチド基
）の続発で構成されるポリマーを有するアレイを生成する。
【０００４】 関心のある液体の特定のストリームのどちらかの側に導入される案内液の割合
を変えることによって、液体の特定のストリームの流れによって占有された流路
内の横位置を微小規模で選択できることは、“バイオセンサおよびバイオエレク
トロニクス（第１３巻、第３〜第４号、第４２７〜第４３８ページ、１９９８年
）”から公知である。この技術は‘流体力学的な集束’と呼ばれる。用語‘流体
力学的な’は、もちろん使用される液体が必ず全部または一部が水性でなければ
ないことを意味するものとして理解されるべきでない。したがって、シリコン基
板の上部に４００μｍの幅および５０μｍの深さの覆われたトレンチに流れる切
り替え可能な液体の流れが、所望のようにこのトレンチのどちらかのエッジによ
り近くに流れるように案内できることが、流れ切り替えに関してそこに開示され
ている。この流れは、トレンチの中心線と整列された入口を通って導入される。
第１の入口のどちらかの側の２つの他の入口は案内バッファ流を導入する。案内
バッファ流の如何なる割合が案内バッファ流の全量を変えないで各側に入るかを
選択することによって、トレンチ内の切り替えできる流れの横位置は変えられる
。これは、トレンチの他方の端部における２つの出口のうちの何れに、流体力学
的な集束された切り替えできる流れが存在するかによって決定する。
【０００５】 この装置が小規模のために、流れのレイノルズ数は低く、純層流が得られる。
したがって、案内バッファ流と切り替えできる流れとの間で拡散することによる
以外混合は全然ない。
【０００６】 ＷＯ９８／１０２６７（デンマーク工業大学）は、２つのバッファストリーム
間で案内される微小流導管を粒子を含む流体を通過させることを示している。こ
の導管内の粒子を含む流れストリームの位置は、粒子を含む流れの流量と案内バ
ッファ流との間の容積比の調整によって調整されてもよい。粒子を含む流れの断
面は、それによってほとんど粒子の直径以上でないように調整されてもよいので
、粒子は１度に１つ通過する。
【０００７】 粒子は、横方向に配置された磁石によって粒子を含む流れから引っ張り出され
てもよい。それとは別に、電極は、電気泳動力または誘電泳動力によって粒子を
分離するために使用されてもよい。粒子は、化学反応が行われることを可能にす
るために、電極によって流れ導管の固定位置に一時的に保持されてもよい。
【０００８】 一方、磁界は、流れ導管の一方の端部の磁石によるように流れ導管に沿って発
生されてもよく、粒子は、磁界に対する粒子の磁化率に従って導管に沿って移動
させるようにされてもよい。
【０００９】 粒子は、このような粒子の存在に応じてのみ開放される出口に偏向されてもよ
い。粒子は、磁石によって取り囲まれ、それから高濃度で出口に流れるように放
出される。
【００１０】 粒子の異なる副集団は複数の出口を介して発生するように分類されてもよい。
【００１１】 オリゴヌクレオチドの配列を有するマイクロチップが洗浄、着色し、試薬添加
するいくつかの工程をフロースルーモードの自動化ルーチンで統合できる微小流
導管システムに配置できることがさらに開示されている。免疫センサは同じよう
に使用できる。導管に置かれ、不動にされた試薬を含む複数の分析位置を導管が
有してもよいことがさらに開示されている。磁界発生手段は、試薬を引き付け、
不動にするかまたは試薬をこの位置から排除する分析位置に備えられてもよい。
このような位置はそれぞれの試薬を有する位置の２次元グリッドを形成してもよ
い。
【００１２】 バッファ流の調整によって調整できる導管内の粒子を含む流れの位置に関する
ＷＯ９８／１０２６７の参照文献については更に論及しないが、ストリームの出
口流れが細胞選別器として作動するように第１の出口と第２の出口との間で切り
替えられるこれらの実施例に関するものと思われる。
【００１３】 図１４に関して説明された２次元アレイは、明らかに中心の流れの中にあるべ
きであるので、分析位置の全ては流れによって同時に向けられる。異なるアレイ
位置に別個のストリームを向けるために、複数の平行な流れ導管を有する装置は
図１６を参照して説明する。
【００１４】 その優先日以後に出版されたKenisら（Paul A.Kenis,Rusten F.Ismagilov,Geo
rge M.Whitesides:１９９９年７月２日に発行された雑誌サイエンス（第２８５
巻））は、製造形体を導管幅の数パーセントに位置決めすることによって固体表
面上の経路に沿って各種の反応を行うように案内集束ストリームの使用を示した
。
【００１５】 電気力学的な集束（電気力学的な集束としても公知である）は米国特許第５８
５８１８７号に示されている。サンプル導管および２つの集束導管によって形成
される交差部分を横切るサンプル材料の流れが、サンプル導管の幅よりも小さい
ように制限できること、および、集束された流れが横方向に案内できることが開
示されている。２つの動作モードが開示されている。一方のモードでは、電気浸
透力によって発生された集束液体の２つのストリームによって集束されるサンプ
ル液体の流れがある。他方のモードでは、導管の表面は、電気浸透力の生成を阻
止するように被覆され、液体流れが妨害されるかまたは最少にされる。しかしな
がら、サンプルのイオン帯電材料は、電気泳動力によって移送され、サンプル材
料の集束を生じる電位の線に沿って流れる。
【００１６】 前述された光に変化を起こしやすい保護剤の使用に準じるよりも、試薬または
反応物を不動にするかまたは化学合成を行う使用可能な幅広い範囲の‘湿化学’
反応技術を有することが望ましい。一般的に、従来の“湿化学”合成技術は、光
化学方法よりも本質的に優れた歩留まりを提供する。さらに、このような“湿化
学”は、継続中に基づいて存在する反応物を測定することによって工程間品質制
御を行うのに非常に適している。さらに、特定の使用および条件により最適化を
可能にする非常に重要な使用可能な知識ベースがある。従来技術によって提供さ
れるよりも、磁気捕獲相互作用または静電捕獲相互作用のような広い範囲の位置
指向固体‐液体相互作用を実行する手段を有することも望ましい。
【００１７】 次に、本発明は、第１の態様により、流体力学的な集束液体または前記流体力
学的な集束液体からなる組成物と目標表面の選択領域との間の相互作用を生じさ
せる方法を提供し、この方法は、 液体流のための流路を一緒に形成する複数の表面のうちの１つの一部として前
記目標表面を設け、前記表面の大きさは、前記流路の方向に対して横方向の目標
表面を含んで、前記流路の幅を特定するように作用しており、 前記流路のために、少なくとも３つの流体入口と少なくとも１つの流体出口と
からなる１つのセットを設けて、前記流体力学的な集束液体の流れが、前記少な
くとも３つの流体入口のうちの２つによって導入された２つの案内液間に案内さ
れた、他の１つの流体入口を通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少な
くとも１つの流体出口に導き、 前記流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が、流路
内に前記流体力学的な集束液体の流れを横方向に配置するように変えることがで
きるように、前記案内液入口の各対のために流量制御手段を設け、 前記流体力学的な集束液体の流れおよび案内液の２つの流れを、前記入口のそ
れぞれの入口を通り、かつ前記流路に沿って向けて、前記液体の流れを、目標表
面の幅よりも小さい幅を有し、かつ前記流体力学的な集束液体の流れのどちらか
の側に導入された案内液の適切な流量比の選択によって制御される前記流路内の
選択された横方向位置で延びる前記目標表面の選択領域の上に向け、そして、 前記流体力学的な集束液体またはその組成物が前記目標表面の前記選択領域と
相互に作用することを許容させる ことを含む。
【００１８】 好ましくは、この方法は、前記流体の流れが、前記目標表面の第２の選択領域
の上に向けられるように案内液の流れを再調整し、前記流体力学的な得られた液
体またはその組成物を前記表面の前記第２の選択領域と相互に作用することがで
きることをさらに含む。好ましくは、再調整し、表面の他の選択領域と相互に作
用する前記工程が、複数回、例えば、少なくとも３回、好ましくは少なくとも５
回、同じ目標表面を使用して繰り返される。
【００１９】 前記流体力学的な集束液体と前記目標表面との間の前記相互作用は化学反応を
含んでもよい。しかしながら、広範囲の相互作用の形式が含まれることを理解す
べきである。したがって、相互作用は、化学種を表面に引き付ける磁界によって
液体の中の化学種の捕獲であってもよい。この相互作用は、化学的であれ物理的
であれ、表面と物質との間の固有親和力によって表面に対して液体の中の化学種
の捕獲であってもよい。この文脈の用語‘表面’は、流れ導管を形成する大規模
基板の上部境界に制限されなくて、それの上に既に存在するいかなる材料も含む
。この親和力は、この表面に関連した磁気吸引の１つまたはそれ以上の供給源が
原因であってもよい。したがって、１つまたはそれ以上の磁石は、磁気吸引表面
の目標領域の上に向けられた液体の浮遊物の中から常磁性ビードを引き付けるた
めに使用されてもよい。同様に、帯電表面は、液体の中から静電引力可能な粒子
または誘電引力可能な粒子を引き付け、保持するために使用されてもよい。しか
しながら、一般的に、問題の相互作用が本質的に表面に対する問題の物質の結合
である場合、この相互作用が本質的に所望の通常の特定の性質であり、表面に対
するランダムまたは非特定の結合を含まないことが分かる。
【００２０】 化学反応が相互作用の原因である場合、化学反応は、共有結合または非共有結
合の生成を含んでもよく、相互作用の結果として表面に対していかなる物質の不
動化も含んでもよいし、または含まなくてもよい。したがって、抗体／アンチゲ
ン特定結合相互作用またはオリゴヌクレオチドハイブリッド化反応は共有合成反
応と同様に熟視される。しかしながら、オリゴヌクレオチド脱ハイブリッド化ま
たは混乱親和性の薬品による抗体／アンチゲン複合体の破壊もしくは液体の酵素
による化合した酵素基板の分裂に特有な表面位置のような表面から取り除かれる
のは化学反応であることが同様に熟視される。さらに熟視されるのは、液体の組
成物が液体の酵素基板を表面上で化合した酵素との反応またはその逆のような結
合のない表面と反応する反応である。
【００２１】 ここに示された技術が非常に幅広い応用可能性の技術であり、上記の一般的な
例は熟視された相互作用の種類の中の単なるわずかであることが分かる。
【００２２】 前記相互作用が化学反応である場合、したがって、相互作用は、免疫親和力反
応、ヌクレオチドハイブリッド化反応、化学非保護反応、酵素触媒作用反応、ま
たは他の可能性の中の酵素抑制反応であってもよい。前記反応は、前記表面上の
第１のヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを不動にすることを含んでもよい
。前記反応は、他のヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを前記表面上で既に
不動にされたヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドに共有的に付加することを
含んでもよい。
【００２３】 前記反応は、第１のアミノ酸残留物またはペプチドを前記表面上に不動にする
ことを含んでもよい。前記反応は、他のアミノ酸またはペプチドを前記表面上に
既に不動にされたアミノ酸またはペプチドに共有的に付加することを含んでもよ
い。
【００２４】 案内および流体力学的な集束された流れストリームの層流を保持するために、
前記流路を通る液体の流れは、好ましくは１０以下のレイノルズ数にあるが、し
ばしばこれよりも非常に小さい、例えば、５以下または、１以下であってもよい
。
【００２５】 流れ導管を通る線形流量は、小さい導管の寸法のためにこれらの低いレイノル
ズ数であっても、大きい場合がある。したがって、導管２００μｍの幅および４
０μｍの深さ（断面積８０００μｍ2）を有する例として、容積流量は、適度に
は０．０１〜１０ｍ／分の線形流量に一致する０．１〜１００μｌ／分であって
もよい。
【００２６】 流体力学的な集束液体および案内液の流れは、好ましくは、電動機械ポンプに
よって生成されてもよい。しかしながら、流体力学的な集束に必要される流れは
その代わりに電気浸透力によって生成されてもよい。所望ならば、１つまたはそ
れ以上の液体ストリームの流れはポンプによって生成されてもよく、１つまたは
それ以上の他の液体ストリームの流れは電気浸透力によって誘起されてもよい。
【００２７】 前記流れ導管が形式される基板は多数の材料のいずれからも形成されてもよい
。望ましい特性は、高レベルの剛性の特性であり、例えば±３μｍよりも良く、
好ましくは±１μｍ、最も好ましくはわずか±０．５μｍにすぎない粗さを有す
る極端に滑らかな表面を示す能力である。多くの用途の場合、流体力学的な集束
液体またはその組成物のための非固有結合の化学不活性および不在が望まれる。
通常、この基板は、材料除去のエッチングまたは他の処理もしくは成形のいずれ
かによって正確に特定の寸法に作られるトレンチの中への形成に役立つべきであ
る。適当な材料は、ガラス、溶融シリカまたはシリコンを含み、その基板には流
れ導管はエッチングによってトレンチとして形成されてもよい。
【００２８】 他の好ましい材料は、流れ導管のためのこのようなトレンチを設ける成形され
た基板を形成するために正確に射出成形できるポリカーボネート、ポリプロピレ
ン、またはポリメチル‐メタクリレートのようなエンジニアリングポリマである
。このような材料は、エッチングシリコンマスタのニッケル鋳造を使用して射出
成形されてもよい。
【００２９】 基板の表面は、選択位置で望まれる場合、この表面の滑らかさを増加させ、（
例えばプラスティックのプラズマ重合によって）表面の親水性または（例えば、
真空付着による金被覆によって）表面の化学不活性を変えるために変更されても
よい。
【００３０】 電気浸透力が液体の流れを生じるために使用される場合、基板の表面が液体と
接触するときに帯電されることが必要である。例えば、シリカは、水性バッファ
液と接触した場合に帯電されたＳｉ‐Ｏイオンを有するので、この目的に適して
いる表面である。通常、毛管現象の電気泳動で役に立つ材料は本発明のこの態様
による使用のための基板として適している。
【００３１】 次に、ルーフは、適当には接着剤によってカバープレートを取り付けることに
よって流れ導管を完成するためにトレンチの上に設けられてもよい。カバープレ
ートは、前述されたのと同じ種類の材料のものであってもよいが、特にトレンチ
を含む基板と同じ材料のものである必要がない。カバープレートは、支柱部材に
よってトレンチの幅を横切って一定の高さに支持されてもよい。カバーの下側は
、液体がトレンチのフロアの代わりに相互作用する表面として使用されてもよい
。
【００３２】 この方法は、各々がそれぞれの案内ストリーム対間に含まれる複数の案内スト
リームを導入することを含んでもよい。隣接案内ストリームは、単一案内ストリ
ームによって分離されてもよく、最も外側の案内ストリームだけは流れ導管にお
いて案内ストリームを横方向に位置決めするために選択されたストリームの流量
を有する必要がある。案内ストリーム間にある案内ストリームを有する案内スト
リームの全部は一緒に横方向に移動されてもよく、案内ストリーム間を一定の間
隔に保持する。
【００３３】 他の案内ストリームは、流路のベース壁と他の案内ストリームおよびこの案内
ストリームとの間に流れるように導入されてもよい。さらに、さらにもう一つの
案内ストリームは、流路の上部壁と他のストリームとの間に流れるように導入さ
れてもよい。これらの下部および／または上部案内ストリームは、その厚さを調
整するために変えられてもよく、他のストリームが所望のように上部またはベー
ス壁に接触できるように遮断されてもよい。
【００３４】 選択目標表面の前記選択領域の前記相互作用の生成に続いて、第２の相互作用
は、前記第１の相互作用の生成物と下記の方法による前記選択領域の一部を形成
する選択サブ領域の第２の流体力学的な集束液体またはその組成物との間で行わ
れてもよい。すなわち、この方法は、 前記表面の中の１つが交差し、前記目標表面と共通している一部を有するよう
に液体流れのための第２の流路を一緒に形成する複数の第２表面を設け、前記第
２の流路の方向に対する横方向の前記１つの表面の大きさは、第２の流路の幅を
特定しており、 前記第２の流路のために３つの流体入口と少なくとも１つの流体出口とからな
る第２のセットを設けて、前記流体力学的な集束液体の流れが、前記３つの流体
入口のうちの２つによって導入された２つの案内液間に案内された、他の１つの
流体入口を通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少なくとも１つの流体
出口に導き、 前記第２の流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が
、第２の流路内に前記第２の流体力学的な集束液体の流れを横方向に配置するよ
うに変えることができるように、第２の流路の前記案内液入口の各対のために流
量制御手段を設け、 前記第２の流体力学的な集束液体の流れおよび案内液の２つの流れを、前記入
口のそれぞれの入口を通り、かつ前記第２の流路に沿って向けて、前記液体の流
れを、第２の流路の幅方向における目標表面の共通部分の大きさよりも小さい幅
を有し、かつ、前記第２の流体力学的な集束液体の流れのどちらかの側に導入さ
れた案内液の適切な流量比の選択によって制御される前記第２の流路内の選択さ
れた横方向位置に位置する前記目標表面の前記共通部分の選択サブ領域の上に向
け、そして、 前記第２の流体力学的な集束液体またはその組成物が前記目標表面の前記選択
サブ領域上における前記第１の相互作用による生成物と相互に作用することを許
容させる ことを含む。
【００３５】 したがって、本発明の第２の態様によれば、目標表面の選択領域の流体力学的
な集束液体または前記流体力学的な集束液体からなる組成物との間の相互作用を
生じさせる方法が提供される。この方法は、 流路境界形成表面の複数のセットのそれぞれによって特定された２つの交差す
る流路によって形成された交差部分に前記目標表面を設け、前記流路境界形成表
面の複数のセットの各々は、そのそれぞれの流路の幅を特定する幅を有する表面
を有しており、前記目標表面は、表面を特定する前記幅の交差部分によって特定
されており、 各流路のために、３つの流体入口と少なくとも１つの流体出口とからなる１つ
のセットを設けて、流体力学的な集束液体の流れが、前記３つの流体入口のうち
の２つによって導入された２つの案内液間に案内された、他の１つの流体入口を
通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少なくとも１つの流体出口に導き
、 前記流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が、流路
内に流体力学的な集束液体の流れを横方向に配置するように変えることができる
ように、各流路の前記２つの案内液入口のために流量制御手段を設け、 前記第１の流体力学的な集束液体またはその組成物と目標表面との間の第１の
相互作用を、流体力学的な集束液体の流れのどちらかの側に導入された案内液の
適切な流量比の選択によって制御された前記流路内の選択された横方向位置に延
びる直線に沿って実行するように、第１の流体力学的な集束液体の流れを前記交
差する流路の中の１つに沿って向け、前記相互作用は前記目標表面上に生成物を
生成し、 前記１つの流路を通る流れを停止させ、 前記第２の流体力学的な集束液体の流れのどちらかの側に導入された案内液の
適切な流量比の選択によって制御される前記他の流路内の選択された横方向位置
に延びる直線に沿って位置する前記流路の交差部分内の点において、前記目標表
面上の前記第１の相互作用の生成物と前記第２の流体力学的な集束液体またはそ
の組成物との間の第２の相互作用を実行するように、前記第２の流体力学的な集
束液体の流れを前記交差する流路の他の流路に沿って向け、 かくして、前記第２の相互作用が、前記流体力学的な集束液体の流れの選択さ
れた横方向位置によって特定された２つの流路の交差部分の領域内の選択位置で
行われることを含む。
【００３６】 本発明は、目標表面の選択領域の流体力学的な集束液体または前記流体力学的
な集束液体からなる組成物間の相互作用を生じる本発明の第２の態様による使用
のための装置を含む。この装置は、 ２つの交差する流路によって形成された交差部分に前記目標表面を形成する基
板であって、前記２つの交差する流路が、基板の流路境界形成表面の複数のセッ
トのそれぞれによって特定され、前記流路境界形成表面のセットの各々が、その
それぞれの流路の幅を特定する幅を有する表面を有しており、前記目標表面は、
表面を特定する前記幅の交差部分によって特定されているところの基板と、 各流路について、流体力学的な集束液体の流れが、前記３つの流体入口のうち
の２つによって導入された２つの案内液間に案内された、他の１つの流体入口を
通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少なくとも１つの流体出口に導か
れるように、各前記流路と組み合わされた、少なくとも３つの流体入口と少なく
とも１つの流体出口とからなる１つのセットと、 それぞれの流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が
それぞれの流路内に流体力学的な集束液体の流れを横方向に位置決めするように
変えることができるように、各流路の前記２つの案内液入口と組み合わされた流
量制御手段と を備える。
【００３７】 介在する案内流とともに案内される流れのための複数の入口は前述のように備
えられてもよい。上部および／または下部の案内流も前述のように備えられても
よい。
【００３８】 この装置は、前記流体力学的な集束液体の流れを生成する手段と、前記案内液
の流れを生成する手段とをさらに含んでもよい。前記手段は各流れに対するそれ
ぞれのポンプを含んでもよい。次に、前記流量制御手段は、各ポンプが作動する
速度を制御する手段またはそれに逆らって各ポンプが作動する流れに対する抵抗
を制御する手段によって構成されてもよい。このポンプは流れ導管の上流または
下流に置かれてもよい。
【００３９】 それとは別に、必要とされる流れを生成するための手段は、流体力学的な集束
液体のための流路および各案内液の流路の前記交差部分の上流および下流に備え
られた電極であってもよく、次に流れを制御する手段は、電極に加えるそれぞれ
の電圧を調整する手段によって構成されてもよい。
【００４０】 このような装置は、好ましくは、前記目標表面の選択位置で前記流体力学的な
集束液体の相互作用の生成物または結果を検出および／または量を計る検出器を
さらに含む。
【００４１】 必要とされる検出器の特性は、監視される相互作用の特性に従って変わるが、
この検出器は、例として蛍光検出器、放射能検出器、顕微鏡、共焦点顕微鏡、ル
ミネセンス検出器、分光測光器、またはフォトルミネセンス検出器であってもよ
い。適切に応答する写真フィルム、例えばＸ線フィルムは、検出器で使用されて
もよい。
【００４２】 事象が前記検出器で検出される場合、入力信号として前記手段に供給されるこ
のような検出器から出力に応答し、少なくとも案内流を選択出口に偏向するのに
役立つ手段が備えられてもよい。このような事象は、獲得するのが望ましい細胞
のような粒子の通過または獲得することが望ましいマーカを有するビードの通過
であってもよい。
【００４３】 導管の表面は、案内ストリームから除去することが望ましい１つまたはそれ以
上の材料のための親和力を有する材料で被覆されてもよい。案内ストリームは、
取り除かれる材料よりも実質的に大きい細胞のような粒子を含む。
【００４４】 この粒子は、検出可能なマーカのラベルを付けられてもよく、異なる粒子は、
それぞれの異なるマーカ、例えば４色のＤＮＡ配列付け技術で使用されような４
つの蛍光マーカのラベルを付けられてもよく、各々がそれ自体のそれぞれの蛍光
色を有する。それぞれのマーカの検出の際に、マークを付けられた粒子を含む案
内ストリームは、それぞれの出口に偏向されてもよい。検出するマークを付けら
れた粒子の種類があるのと同じ数の出口があってもよく、マークを付けられた粒
子が全然検出されない期間中流れのための少なくとも１つの付加出口があっても
よい。
【００４５】 粒子は、案内流の迅速な再バランスまたは所望の出口の方への液体の吸引のい
ずれかによって適切な出口に偏向されてもよい。これは、出口流路の圧電ポンプ
要素によって公知の方法で発生されてもよい。
【００４６】 ここに教示された方法の他の使用では、細胞は、導管表面の上に被覆されても
よく、それぞれのレーンで１つの方向に流れ、それぞれのレーンで十字方向に流
れる異なる材料による刺激の結果ために試験された異なる材料で刺激されてもよ
い。それとは別に、細胞は、それぞれのレーンで交差する方向に流れる材料の組
合せによって刺激されてもよい。
【００４７】 小規模の装置に関しては、不滅にされた細胞を使用することを避け、バイオプ
シーで新たに利用された細胞を使用する。
【００４８】 本発明の方法の生成物がオリゴヌクレオチドアレイである場合、電極は、当該
技術分野で公知のようにアレイの使用者が電気的に増進されるハイブリッド化ま
たは本性を変えることを実行できるために、基板表面の下または基板表面に備え
てもよい。
【００４９】 本発明の第３の態様によれば、それを通って帯電分子を移動させることができ
る媒体と接触している前記目標表面を設け、前記駆動電極間に移動経路を形成す
るように前記媒体と電気接触している前記目標表面の対向する位置に逆帯電駆動
電極を設け、前記媒体と電気接触している前記移動経路の反対側の同じ電荷の案
内電極を設け、帯電分子を前記移動経路の前記媒体の開始位置に供給し、前記分
子を前記移動経路において１つの前記駆動電極から離れて、他の前記駆動電極の
方へ移動させると同時に分子が前記目標表面の前記選択領域の上に移動するよう
に制御電圧を前記案内電極に印加することによって、前記移動経路の全幅よりも
実質的に小さい範囲内に分子の運動を制限するように前記移動する帯電分子を横
方向に動電的に集束し、前記動電的に集束された分子が前記目標表面と相互作用
できることとを含む、液体の組成物と目標表面の選択領域との間に相互作用を生
成する方法を提供する。このような方法は、流体力学的な集束によるよりもむし
ろ電気泳動力の使用による集束を行う。この方法は、最初に一方の方向に、その
後第１の方向と十字の第２の方向に、流体力学的な集束が本発明の第２の態様に
より使用される動電的に集束される移動と同様に動電的に集束される移動を行う
ように容易に構成されてもよい。相互作用は、本発明の第１および第２の態様に
関して通常前述されるように実行され、監視されてもよい。
【００５０】 本発明は、添付図面を参照して好ましい実施例の下記の説明によってさらに説
明され、示されている。
【００５１】 図１に示されるように、本発明の第１の態様の方法により使用するための装置
は、基板１０を含む。これは、好ましくは、正確に形成され、安定した寸法の流
れ導管１２で形成できる高寸法的安定性の材料であるように選択される。流れ導
管１２は、フロア１４および側壁１６を有するトレンチの形式をとる。（図４に
示されるように）ルーフ１８は、適度にはトレンチの上に固着される同じ材料の
プレートによってトレンチの上に備えられる。
【００５２】 流れ導管は、図面の左から右へ延び、その上流端に液体のための３つの入口を
有する流路を形成する。中心入口２０は、流体力学的な集束液体２６の案内流の
ためのものである。入口２２および２４の各々は案内液２８のそれぞれの案内流
のためのものである。流路の端部は、３０で液体のための出口を装備した。入口
および出口の各々は、（図２に示されるように）それぞれの流量制御弁３２、３
４、３６、３８を有する。
【００５３】 流れ導管の寸法は実行することが望まれる相互作用の特性により広い制限内で
選択されてもよい。主要制限要因は、流体力学的な集束液体および案内液が混合
しないように通常ほぼ純粋な層流を保持する必要性である。通常、もし流れ導管
の高さが十分小さい、例えば４０μｍであるとすれば、幅は最高１０ｍｍまたは
それ以上であってもよい。適切な高さ間隔を保持するために流れ導管のフロアと
ルーフとの間に延びる支柱が装備されてもよい。
【００５４】 通常、矩形断面導管に関して、適切な長さ対高さ対幅関係は、公知の公式によ
り、層流を選択された流量に保持するように選択される。
【００５５】 ここに示された方法は、残りの液体を使用された液体と適合した広範囲の温度
にわたって作動可能である。
【００５６】 液体は、手動ポンプの使用によって装置を通して適当に駆動されるかまたは同
様にステッパモータによって駆動される。
【００５７】 通常、使用される液体の全てにおける泡の形成を避けるための注意が行われる
べきである。
【００５８】 例として、一次元および二次元のオリゴヌクレオチドアレイを形成する際に、
これまで記載された装置の使用の説明が続くが、同じ原理は異なる化学特性の同
様なアレイ、例えばペプチドアレイに容易に適合されてもよい。
【００５９】 固体基板上の合成オリゴヌクレオチドに適切である化学技術は当該技術分野で
周知であるので、詳細な根拠はここでは示されておらず、関連原理は関連化学工
程の簡単な根拠に関して説明される。本発明により使用するのに適している詳細
は、例えば、Carruthers M.H.、Beaton、G.、Wu J.V.およびWisher W.著の「酵素
学の方法(１９９２)２１１：３‐２Ｃ」にあるはずである。長さ導管のフロアの
表面は最初に公知のように第１のヌクレオチドベースと反応する用意が行われる
。適当に反応する形式の第１の所望のベースの溶液（例えばアデニン（Ａ））は
、流体力学的な集束液体の流れ２６として導入され、案内バッファの２つの流れ
は入口２２および２４を通して導入される。これらのそれぞれの入口を通して導
入された案内バッファの全流の割合は、流れ２６が所望の範囲まで横方向に（図
では垂直方向に）偏向されるようにおよび流体力学的な集束された流れが流れ導
管内のラインを下方に進み、ベースＡと表面との反応がこのラインに制限される
ように中心ラインから所望の方向に偏向されるように選択される。次に、アデニ
ン溶液は、系からアデニン溶液を勢い良く流すようにバッファと取り替えられて
もよく、他の試薬は、この工程で一般反応方式によって必要とされるいかなる脱
保護反応または保護反応も行うように同じラインの下方へ送られてもよい。
【００６０】 これに続いて、案内バッファの相対流は再調整されてもよいが、流れ２６を下
方に次の所望のレベルに再指向するように案内バッファの全流量を一定に保持し
、第２のヌクレオチド（例えばグアニン（Ｇ））は、このレベルでラインに沿っ
て表面と反応されてもよい。各ラインの幅は、極端に小さく、例えば１〜１８０
μｍであってもよい。
【００６１】 ベースシトシン（Ｃ）およびチミン（Ｔ）の同様な平行進路は、同様に敷設さ
れてもよく、配列は所望されるの同じようにしばしば繰り返されてもよいので、
一次元アレイの結合ヌクレオチドの第１の層を提供する。
【００６２】 （ベースＡのものであった）敷設された第１の進路をさかのぼると、次に進行
するときの反応方式による全て必要なすすぎ工程、保護工程および脱保護工程を
実行するＡ、Ｔ、ＣおよびＧのいずれかから選択された第２のベースの進路を敷
設してもよい。
【００６３】 この工程は、各行が公知のオリゴヌクレオチド配列を含む一次元オリゴヌクレ
オチドアレイを生成するように所望されるのと同じようにしばしば繰り返されて
もよい。
【００６４】 前述された工程と既知のフォトマスキング反応および光脱保護反応とを結合す
ることによって、二次元アレイが作成されてもよい。
【００６５】 したがって、一旦最初の層が前述のように完成されたとすると、敷設されたベ
ースＡの第１の進路に沿ったスポットの特定のラインは、光活性化光脱保護反応
によって脱保護されてもよい。同じラインに沿って導入された次のベースは、そ
のとき脱保護スポットとだけ反応する。次に、第２のベースは、敷設された第１
のラインに沿って可能な化合物ＡＡ、ＡＴ、ＡＣ、およびＡＧの各々を有する多
数のスポットがいまあるように異なるマスク等を通して同じラインに沿って脱保
護される、異なるセットのスポットに到達されてもよい。
【００６６】 次に、これは、各行／列交差部分に固有および公知の配列のオリゴヌクレオチ
ドがある２次元アレイを形成するように次のラインの各々のためにおよび多数の
層にわたつて繰り返されてもよい。
【００６７】 図２〜図４に示された装置は、オリゴヌクレオチドまたは本発明の第２の態様
による著しく異なる工程によって異なるモノマー副構成単位の同様に形成された
配列を有する他のポリマーの二次元アレイの形成に役立つ。
【００６８】 図２の装置は、下記の方法以外図１に示された装置に類似している。第２の流
れ導管４０は、フロア４２（図３および図４）および側壁４４（図３）を有する
基板１０のトレンチによって流れ導管１２と同様に形成される。ルーフ１８が再
び設けられ、もちろん両方の流れ導管を覆う。
【００６９】 流れ導管４０は、図面の最下部から最上部まで延び、その上流端に液体のため
の３つの入口を有する流路を形成する。中心入口４８は流体力学的な集束液体６
０の流れのためである。入口５０および５２の各々は案内液６２のそれぞれの流
れのためである。流路の端部には５４に液体のための出口が装備されている。入
口および出口の各々は、それぞれの流量調節弁６６、６８、７０および７２を有
する。
【００７０】 好ましいが必須要件ではない流れ導管１２および４０は、図示されるように直
角でおよびこの導管の交差部分で交差し、流れ導管のフロアは、目標表面を構成
する７４で共通の基板１０（図３）の領域を共有する。好ましくは、流れ導管の
交差部分の流れ導管の側壁に形成されたコーナーは、鋭角ではなく、湾曲してい
る。
【００７１】 例として一次元オリゴヌクレオチドアレイを形成する前述の根拠を拡張すると
、単一のヌクレオチドベースのラインの第１の層が図１に関して説明されている
ように敷設された後（全て閉じられた入口４８〜５２および出口６４で行われる
）、次に入口弁３２〜３４および出口弁３８を閉じ、入口５０、５２の各々を通
過されたバッファ液の割合によって選択された左右位置で流れ導管４０を通る、
選択されたヌクレオチドベースを含む流体力学的な集束液体６０の流れを通して
もよい。異なるベースのその後のラインは、各行列交差部分７６（図３）で、形
成されたダイヌクレオチド配列を有するように選択された位置に敷設されてもよ
い。
【００７２】 次に他の行の層は、次に公知のオリゴヌクレオチド配列を含む各行列位置に対
していかなる所望の長さのオリゴヌクレオチドも形成するために流れ導管１２お
よび４０に交互に敷設されてもよい。
【００７３】 例として、オリゴヌクレオチドの全ての可能な８つの化合体は、Ｔの６４行が
続き、それからＣの６４行およびＧの６４行が続くＡの第１の層６４行に置くこ
とによって形成されてもよい。次にＡ、Ｔ、ＣおよびＧの各々の６４列を置く。
次に、Ａ、Ｔ、ＣおよびＧの各々の１６行の４つの反復配列および次にＡ、Ｔ、
ＣおよびＧの１６列の４つの反復配列を置く。これには、各ベースの４行の１６
の反復配列および各ベースの４列の１６の反復配列が続く。最後に、各ベースの
２５６の単一列、次に２５６の単一列を順に置く。行または列の各層は、各層の
２５６の行または列で全領域を覆う。
【００７４】 各行列が約３μｍ幅で形成される場合、直交２次元アレイに配置された約１０
μｍ2のパッチを有し、各々は、アレイ内の既知の位置に単一の固有の８つの化
合体配列を含む。
【００７５】 同じベースの多数の隣接行が置かれる場合、これらは個別に行われる必要がな
い。水集束された流れは、案内バッファおよび流体力学的な集束された流れ液体
の量を調整することによって１つのパスの中の所望の領域を覆うようにより広く
されてもよい。
【００７６】 所望ならば、２つ以上の基板１０は調節弁３２〜３８に同時に接続されてもよ
い。前述された動作がスタックの中の全基板上で実行できるように、適当なマニ
フォルドを介して前記弁に接続されたいくつかの基板のスタックがあってもよい
。これは、ラインを有する同じ基板数または基板上で合成された際に置かれた分
子のスポットを生成する特に有用な装置である。
【００７７】 図４に示されるように、この装置は、表面上で生成された相互作用を検出およ
び／または量を計る検出器８０を含んでもよい。例えば、今述べた８つの化合体
アレイは、未知の配列のラベルを付けたオリゴヌクレオチドに露出されてもよく
、ハイブリッド化が生じるアレイのポイントは適当な検出器を使用して決定され
てもよい。望まれる検出器の特性は、表面上で相互作用し、使用される方法にラ
ベルを付ける物質の特性に従って広く変わる。
【００７８】 図５に示されるように、図１の装置と同様な装置は、電気浸透力によって駆動
されてもよい。各入口２０、２２、２４および出口３０にはそれぞれの電極５２
０、５２２、５２４および５３０が装備されている。適当には各電極は、それぞ
れの液体が供給されるかまたは液体が向けられる容器と接触して置かれてもよい
。基板の表面は前述のようなイオン電荷を有する。これは、出口電極５３０の方
へに電気泳動力によって吸い込まれる液体の逆帯電の溶媒化イオンの境界層を引
き付ける。イオンが溶媒化されるために、これは液体の流れを生じる。各入口か
らの流量は、そのそれぞれの電極と出口電極５３０との間の電位差の制御によっ
て調整されてもよい。典型的な作動電圧は１〜１０ｋＶからのものである。流れ
導管の非常に小さい断面によって適当な位置に置かれた高抵抗のために、このよ
うな高圧は、過剰電流を発生することはなく、したがって過剰熱を発生すること
なく使用される。
【００７９】 流体力学的な集束された流れの横方向位置は、案内流電極５２２および５２４
に加えられた電圧を平衡させることによって制御される。
【００８０】 同様な修正は図３の装置に適用されてもよい。
【００８１】 基板の表面が、電気浸透流が生成されない（または著しい程度まで生成されな
い）場合、図５に示された装置は、それにもかかわらず本発明の第３の態様によ
り作動できる。したがって、基板の表面が、イオンを含まない、例えばポリアク
リルアミドで被覆される場合、電気浸透流は生じなく、流体力学的な集束が全然
ない。しかしながら、タンパク質または核酸のような帯電分子は、入口２０から
出口３０の方へ電気泳動力によって移動し、電極によって形成された電界ベクト
ルに従う入口２２および２４間の集束された横方向に制限された進路を追跡する
。
【００８２】 しかしながら、このモードで作動すると、図５に示されるようにどちらかの側
に案内液を提供する必要性が全然ない。その代わりに、図６に示されるように、
静止液体またはゲル媒体である目標表面を形成する基板６０を有してもよい。一
対の駆動電極６２、６４は、媒体に電気的に満足して目標表面の反対側に置かれ
ている。移動路は、それによって電極６２、６４間で形成される。１つの電極６
２および１つの電極６４だけが示されているが、所望ならば、別個の電極６２ま
たは電極６４（もしくは両方）が設けられてもよい。電極６２、６４間の移動経
路の対向する横側には、案内電極６６、６８が備えられている。さらに、必要な
場合には、別個の電極の行は、図示された単一の細長い電極の代わりに備えられ
てもよい。
【００８３】 制御された電気電圧は、適当な制御電圧源を介して駆動電極および案内電極に
印加される。図示されるように、駆動電極の中の１つに印加された電圧は、他の
３つの電極に印加された電圧と符号が逆である。駆動電極６２に導入された負帯
電の分子は、媒体で電極６４の方へ移動し、案内電極６６、６８によって横方向
へ空間的に制限または集束される。この移動は、２つの案内電極６６、６８に印
加された電圧の適当な調整によって電極６６からより接近するかまたはより遠く
に向けることができる。電極間で形成された目標表面は、図１〜図４の装置の目
標表面に対してサイズが同じであってもよい。駆動電極間の動電的に集束された
移動を駆動するに適した電圧は０．５〜１０ｋＶ／ｃｍの範囲、例えば１〜５ｋ
Ｖ／ｃｍであってもよい。動電集束の場合、導管寸法は層流を保持する必要性に
よって制限されるのに対して、制限要因は熱発生を制限する必要性であってもよ
い。
【００８４】 図５および図６の電極に印加された電圧の符号は、図示される必要がなく、基
板の特性および集束される分子の電荷に関して選択されてもよい。
【００８５】 電極６２から電極６４への分子の移動および目標表面との相互作用の後、分子
を電極６６から電極６８へ、すなわち最初に述べた移動の逆に移動するように、
印加電圧の適当な再構成の場合、電極６６および６８は、駆動電極として使用さ
れてもよく、電極６２および６４は案内電極として使用されてもよい。
【００８６】 したがって、他の例として、この表面は、第１の反応物、例えば、抗体で均一
に被覆されてもよく、時間にわたって変わる抗体のための結合相手の濃度を有す
るサンプルは、図１の装置を使用して表面の上を段々と走査されてもよいので、
各行は特定された時間にわたって流れと表面との間の相互作用を示す。各時間中
の結合相手の濃度は、次に各行の結合量を測定することによって決定されてもよ
い。この変化として、異なる抗体の列は、図２の装置を使用して提供されてもよ
く、次にサンプルは、前述のように表面の下方へ走査されてもよいので、各行は
、いま各時間中サンプルにある各それぞれの抗体結合相手の量の測定を得られる
。
【００８７】 本発明の使用の他の例では、本発明の実施により形成可能である位置のアレイ
は、従来のマイクロタイタープレートの顕微鏡版で使用されてもよい。したがっ
て、アレイのポイントによって構成される仮想ウェルは、抗体またはアンチゲン
で被覆されてもよく（流れ導管内の基板の全表面はそのように被覆されてもよい
）、図１に関して説明された方法は、検出器によって読み取られた反応生成物濃
度を有する従来の分析試薬が、付随するサンプルおよび標準の各種の濃度にそれ
ぞれの位置行をさらすために使用されてもよいので、各行は、行内の列位置に対
応する多数の“繰り返し”を行い、異なる行は、校正曲線情報ならびにサンプル
のための結果を供給する。このテーマの多数の変化は当業者に容易に生じる。
【００８８】 しかしながら、本発明は、他の手段、例えば、当該技術分野で公知のスポット
手段によって合成されたアレイチップの選択された領域のサンプルを処理するた
めに使用されてもよい。
【００８９】 通常、本発明は、毒性研究、ゲノム学タンパク質学の細胞分析での使用を含む
臨床診断、環境監視、品質管理、食料技術および薬学スクリーニングにおいて有
用性を有する。本発明による装置および方法を使用して研究されてもよいサンプ
ル材料は、ＤＮＡおよびＲＮＡ、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、細胞培
養生成物、排水、飲料水および地下水を含む体液、ヌクレオチドベース材料を含
む。１つの態様では、細胞は基板表面の上に固定され、異なる位置の細胞は、ど
れが細胞における反応を生じるかを調べるために異なる試薬で処理されるので、
細胞のフェノタイプを反映するマッピングを提供する。前述の方法および装置は
、化合化学において幅広い応用がある。
【００９０】 図７において、図１の装置は、案内ストリームのための単一入口２０の代わり
に、各々がそれぞれの入口ポンプ（図示せず）によって制御される別個の案内ス
トリームのための２０ａ、ｂ、．．．があるという点で修正される。各案内スト
リーム入口２０ａ、２０ｂ．．．、間には、補助案内液ストリームのための入口
２３ａ、ｂ．．．がある。案内ストリーム２６ａ、ｂ．．．は案内液の流れ２８
ａ、ｂ．．．によって分離され、主案内ストリーム入口２２、２４を通る流量に
よって左右される案内ストリームおよび補助案内ストリームの全ては、導管のフ
ロアの領域の上で互いに平行に流れる。
【００９１】 各補助案内ストリーム入口にはそれぞれの制御ポンプが装備されてもよいしま
たはこのストリーム入口は単一ポンプに共通の接続であってもよい。
【００９２】 使用中、所望の流量は、導管１２の所望の横方向（図面では上下）位置に案内
ストリーム２８間に界面を生成するように入口２２および２４だけを通って確立
されてもよい。入口２０ａ、２０ｂ．．．の各々および入口２３ａ、２３ｂ．．
．の各々を通る流れはそのとき開始されてもよいので、予め確立された界面位置
の案内液流のストリームは補助案内ストリームによって分離される。案内ストリ
ームとフロア１４の表面との間の相互作用の所望の期間後、入口２０ａ、２０ｂ
．．．および入口２３ａ、２３ｂ．．．の各々を通る流れは停止されてもよく、
それぞれの入口２２および２４を通る流れは、予め検討された領域とかかわりな
く流れ２８間の界面を移動させるように再均衡されてもよいので、入口２０ａ、
２０ｂ．．．および入口２３ａ、２３ｂ．．．の各々を通る流れが再開始される
場合、案内ストリームはフロア１４の新しい領域と相互作用する。この動作方法
によって、フロア１４は、図１の装置においてよりも非常に迅速に任意の所望の
数の別個の液体によって“ペイント”されてもよい。例えば、各々がそれぞれの
ヌクレオチドＡ、ＴまたはＧを付着する反応物を含む３つの案内ストリームがあ
ってもよく、ヌクレオチドの層は、表面と、次に所望の一次元アレイを迅速に形
成するように増加するヌクレオチド鎖と反応してもよい。
【００９３】 図８では、図１の装置は、案内ストリーム２６の下に案内ストリーム２８′を
導入するために任意の流量測定用堰２５の前（すなわちこれから下流）の案内ス
トリームのための第４の入口２３′の装備によって修正される。流れ制御ポンプ
（図示せず）は入口２３′のために備えられている。
【００９４】 この手段によって、案内ストリーム２６は、導管の上部表面とのより大きい相
互作用のために押し上げることができるかまたは導管のフロア１４との接触およ
び相互作用のために下方へ消失することができてもよい。さらに、細胞または微
小ビードのようなかなりのサイズの粒子が案内流で移送される場合、案内流２８
′は、流れ２６において付加的次元の柔軟性を与え、流路をふさぐ粒子の凝集を
防止することに役立つ。
【００９５】 図１の装置と併用するための流体供給装置が、図９においてより詳細に示され
ている。これらは、図２の装置で使用するために複製できる。案内流ストリーム
のためのポンプ３５は、サンプルをループの中に供給し、流れストリームを最少
の遮断でこれを案内流れストリームに注入するように設定できる回転弁であるサ
ンプリング弁９２を通して供給するように接続される。ポンプ３１および３３は
、案内ストリームのために備えられる。Ｔ接合部９４は、案内ストリーム流れが
導管１２に入るよりもむしろ廃水管に進路を向けることができるように導管１２
への案内ストリームのための入口の直ぐ上流に備えられる。Ｔ接合部、出口３０
と廃水管ライン９８との間に接続されている３つのポートの双方向弁９６が備え
られている。使用中、図示された位置の弁９８によって、サンプルは、案内流れ
のためのＴ接合部を通って流れる。サンプルの通過を中止することが望まれる場
合、ポンプ３５は停止されてもよいしまたは逆回転されてもよい。廃水管９８を
出口３０に接続するよりもむしろＴ接合部を接続する開閉弁９６は、案内流がも
はや出口３０を介して存在し、したがってサンプル材料から案内流を取り除くこ
とによってＴ接合部を通して、そこで逆に勢い良く流すことがもはやできない状
況を生じる。これは、サンプルの流れが停止される期間中導管１２へのサンプル
材料のゆるやかな漏れを防止する。
【００９６】 本発明は、生物細胞を含み、分離細胞のＤＮＡをさらに分析するためにその後
細胞を選別して異なる容器に入れるサンプルストリームからのＤＮＡ材料の無駄
な消耗に適用されてもよい。
【００９７】 この例では、図１２に示された装置の使用が行われる。
【００９８】 マイクロチップ構造は、下記の例１に記載されているように構成されてもよい
が、単一出口の代わりに２つの出口で形成されてもよい。このチップは、余分の
出口が圧力素子ベース弁１０４に接続されることを除いて図９に示されるように
上方へ接続される。この弁は、出口１００を閉じられたままにしておくが、パル
スによって作動される場合には、開く機能を有する。弁の圧力素子特性によって
、弁は、実際には毎秒最高１０００回非常に迅速に開閉できる。
【００９９】 シリコンチップの表面は、３アミノプロピル‐トリエトキシ基‐シラン（ドラ
イアセトンの４％（ｖ／ｖ））を使用してシラン化によって化合されてもよく、
それによって正帯電アミノ基を全チップ表面上に導入する。
【０１００】 サンプル割合の他の細胞からの生物細胞の１群の分離を可能にするために、他
の細胞から分離される細胞は、蛍光色素、例えばフルオレセインに共役される特
定のプローブ（例えば抗体）でラベルがつけられる。
【０１０１】 フルオレセインのラベルがつけられた細胞を含む細胞標本は、サンプルストリ
ームに導入され、チップの正帯電表面の上に向けられる。案内ストリームの流量
を調整することによって、サンプルストリームは約５〜２５μｍまで下方に狭く
され、それによって生物細胞は、サンプルストリームにおいて次々に整列させる
ことができる。
【０１０２】 サンプルストリームが正帯電チップ表面を通り過ぎるとき、サンプルストリー
ムの分子は、拡散により、表面と反応する。分子の比較的大きいサイズのために
、全細胞は、いかなる特定の程度（相互作用の程度はサンプルストリームの流量
を調整することによって制御できる；ゆっくりとした流量は、細胞がチップによ
り長く留まるときにより多くの相互作用を示す）までもチップ表面と相互作用し
ない。チップ表面上の正帯電アミノ基は、ＤＮＡ破片のような負帯電分子を分離
細胞または他の供給源から“抽出”する。このような消耗は、分離細胞のＤＮＡ
の更なる分析が実行されねばならない場合、非常に重要である。通常、流れ血球
計算および細胞選別において、各種のサンプル処理ステップは、細胞サンプルが
系へ導入できる前に必要とされる。特に、選別された細胞破片がＰＣＲのために
必要とされる応用分野では、自由核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）のようなサンプル不純
物が問題となる。細胞サンプルは、例えば遠心分離ステップによる選別前および
／または後に洗浄されねばならないしまたはＤＮＡ／ＲＮＡは酵素処理によって
除去されねばならない。示された実施例では、このチップは、統合サンプル純化
および洗浄ステップを有するオンチップ細胞選別システムを設けた流体細胞選別
器と組合せて使用される。細胞選別処理中ＤＮＡ破片（および他の負帯電分子）
の消耗に対する容量を最大にするために、サンプルストリームは、案内ポンプの
速度を調整することによって全チップ表面の上に案内される。したがって、チャ
ンバは、流れ導管内のパターン化表面に対する望ましくないサンプル内容を捕獲
するために使用される。ＤＮＡのような望ましくない分子は、流れ導管の表面に
この分子を結合することによって選別する前にサンプルから分離し、取り出すこ
とができる。
【０１０３】 より一般的には、微小導管を薬品または電極で被覆することによって、特定の
化学的特性および機械的特性を得ることができる。例えば、微小導管を陽イオン
または陰イオン分子で被覆することによって、特定された表面電荷を生じること
ができ、サンプル内のある種の分子を引き付け表面に結合または吸収する。
【０１０４】 （流れ導管内に置かれた）電極によって形成された電気泳動力は、対応する分
子をサンプル流れストリームから引き付け、微小導管の表面に付着させるために
使用されてもよい。
【０１０５】 この修正では、流れ導管は流れ導管の底部に置かれた電極を有する。負バイア
スまたは正バイアスを示す電圧を電極に印加できる。各種の分子、プローブ、レ
セプタ、インジケータ等は、電圧を電極に印加することによって電極の表面に付
着されたものに引き付けされてもよいのに対して、対応するプローブ、レセプタ
、インジケータ等を有する流体は流れ導管に流れる。例えば、全負電荷を有する
ＤＮＡは、正バイアスによって電極表面に引っ張られる。プローブ、例えばＤＮ
Ａの結合力を改善するために、特定の層またはマトリックス、例えばウレタンま
たは反応化学基のようなポリマーで被覆された電極を使用できる。したがって、
分子のカプセル化または不動化が行われる。
【０１０６】 細胞または分子浮遊物は、例えば、手動注入ポンプによって流れ導管を通して
ポンプでくみ上げられる。このサンプルは、双方向弁１０４を制御する制御手段
が装備されている顕微鏡１０８によって観察および検出される。これらの制御手
段は、光検出器、例えばフォトマルチプライヤシステム（ＰＭＴ）を含んでもよ
い。対物レンズは、流れ導管内に置かれる測定点に集束される。測定点の寸法は
、ＰＭＴおよび拡大像の前に置かれたピンホールによって特定される。マイクロ
フローシステムは、マイクロフローシステムを移動させ、測定点として適切な領
域を特定できるｘ‐ｙ並進段に置かれる。光励起の場合、いくつかの光源、例え
ば図示されたレーザ、タングステンランプ、またはフォトダイオードを使用でき
る。光検出の場合、例えばフォトマルチプライヤ、ＣＣＤカメラ／チップまたは
フォトダイオードを使用できる。光の伝送の場合、光ファイバケーブル、フォト
レンズ、対物レンズまたは光顕微鏡を使用できる。各種の光検出方法、例えば蛍
光発光、吸光度を使用できる。
【０１０７】 粒子は、各粒子の複数の同時光測定の結果に従って（流体力学的な力を使用し
て）物理的に分離される。各粒子のためのフォトマルチプライヤ（ＰＭＴ）信号
は、制御手段内にも含まれる波高分析器に移送される。選択回路は、所定の範囲
内の測光特性を示すときは常に起動信号を供給する。特定の粒子のためのＰＭＴ
信号が特定の値を超える場合、起動パルスが発生される。起動のためのトリガレ
ベルおよび持続時間はオペレータによって選択される。
【０１０８】 選別装置は、分離サンプル破片の最小希釈を得るように設計される。粒子の流
体力学的な分離は、サンプルを含む粒子の光学特性、電気特性および他の特性に
より実行できる。
【０１０９】 流体媒体で浮遊される粒子は、分離流れチップを通してポンプでくみ上げられ
、細胞は、例えば分光測光器または顕微鏡によって光検出器の光軸で観察され、
分離接合部に流れる。選択されない粒子は廃水出口１０２の中へ流れ出し続ける
。特定の細胞が起動信号を生じる光学特性を有する場合、弁は開いて、液体を弁
に選別出口１００に取り付けられた収集導管内の捕獲をもたらす選別出口１００
に流させる。選別弁がスイッチオンされる起動時間またはパルスは、所望の細胞
が選別導管の中に移送されることを保証するために必要よりも長くされる。
【０１１０】 遮断弁１０４、例えば圧電ドロップオンデマンドインクジェット印刷弁は、選
別出口導管に取り付けられ、選別出口１００を通過するストリームの阻止または
開放を可能にする。廃水出口導管の流れ制限は選別出口導管の流れ制限よりも非
常に大きい。これは、流れ制限器を廃水出口導管１０２に取り付けることによっ
て行うことができる。したがって、選別出口導管がブロックされない場合、粒子
ストリームは選別出口導管に偏向される。分析動作の場合、選別導管は選別弁１
０４により連続してブロックされる。したがって、このモードでは、フォトマル
チプライヤの前のスリットによって形成される検出領域を通過する全粒子は廃水
容器の中に排出される。起動のためのトリガレベルおよび持続時間はオペレータ
によって選択される。
【０１１１】 したがって、例えば、チップ上を通過中、各細胞は、レーザ１０６からのレー
ザ光で処理され、５１９ｎｍの放出光は、顕微鏡／フォトマルチプライヤ１０８
で捕獲される。フルオレセイン分子が細胞上に全然ない場合、細胞は出口１０２
を通って流れ出る。フルオレセイン分子が検出される場合、圧力弁１０４を開か
せるパルスは圧力弁１０４に進み、それによってラベルが付けられた細胞を出口
１００から外へ向ける。以下に、細胞は収集でき、細胞のＤＮＡはさらに分析で
きる。
【０１１２】 本発明の例証された実施例の前述されたような本発明のこの態様の非常に多数
の他の修正および変更は当業者に容易になされる。ブロック弁を使用する代わり
に、手動ポンプは、特定体積をストリームから選別出口へ吸引できる選別出口導
管に取り付けることができる。選別事象が生じるや否や、マイクロ手動ポンプは
、短い時間作動され（吸引モード）、所望のサンプル量を吸引する。
【０１１３】 図１２に概略が示されたフルオレセイン検出に基づく選別器の光学装置および
機械装置の他の例では、サンプル、例えば、浮遊物の粒子は、案内され、光学軸
に直交する水平層状外装流に中心が置かれる。粒子ストリームは、例えばフルオ
レセイン測定のための励起フィルタを通過する水銀アーク灯の光で照明される。
ダイクロイックミラーは、例えば２０ｘ顕微鏡検査対物レンズを介して選別チッ
プに励起光を反射する。フルオレセイン光放射線は、ダイクロイックミラーを通
過して同じ対物レンズによって収集される。ミラーの後で、スリットは、検出領
域を小さいストライプに制限する視野制御装置として作動する。検出視野を通過
する各粒子は、短いフォトマルチプライヤ信号を発生する。測定信号は増幅され
、ピーク検出器に送られる。
【０１１４】 このシステムは、廃水出口導管の流れ制限は選別出口よりも大きいように設計
される。したがって、分離流れ導管を通してポンプでくみ上げられる全液体は、
選別出口へ押し込まれる。選別出口は、サンプルの流れの方向を制御する双方向
弁に接続される。細胞が分離される必要がある場合、弁は短い時間開かれる。
【０１１５】 サンプルは、中央入口を介して分離流導管に入り、２つの案内バッファ装置に
よって呼出点および選別器接合部に案内される。選別出口は、通常閉じられた選
別弁によってブロックされる。したがって、全流れストリームは廃水出口に案内
される。選択されない粒子／細胞は、廃水出口容器の中へ流し出し続ける。特定
の細胞が起動信号を生じる光学特性を有する場合、選択弁は、短い時間間隔の間
開き、流体を選別導管を通して収集室の中へ流出させる。選別弁の検出と起動と
の間の遅延時間は調整可能である。起動時間は、所望の細胞が選別出口に案内さ
れることを確実にするのに十分長く調整される。選別出口に案内される液体量は
、弁が開いている時間間隔および全流量によって特定される。この装置で使用さ
れる弁の作動速度は０．６ｍ秒の最小作動時間に対応する１５００ＭＨｚである
。
【０１１６】 １つの他の変更は、細胞ラベル付けのためのいくつかの、例えば（ＤＮＡ分子
の４色配列から公知であるような）４つの異なる蛍光色素の使用および細胞のそ
れぞれの、例えば５つの異なる出口への選別を含む。他の変更は、抗体、レセプ
タまたはＤＮＡ配列のような分子の特定の結合相手を含むチップ表面の案内化を
含む。このような変更では、特定の望ましくない分子はサンプルストリームから
消耗できる。
【０１１７】 図１２の装置の修正では、出口１００の圧力弁は、選別出口１００に接近して
いる流れ導管内に置かれた電極と取り換えられる。細胞は、細胞が選別されるこ
とを必要とされると同時にスイッチオンされ、短い時間間隔の間パルス化される
過渡電界によって分離される。電極は、高周波電界（例えば、６ＭＨｚ）を生じ
る。このような高周波電界に置かれた、生きている細胞は、分極され、交番電界
を使用することによって電極の方へ引き付けることができる。
【０１１８】 図１２の装置の他の変更では、チャンバの底部は電極で被覆される。サンプル
の分子は、（分子の正味の電荷に従って）電界を生じる電極によって導管の表面
に引き付けられる。
【０１１９】 それとは別に、電極は導管の一方の側に置くことができる。例えば、正帯電サ
ンプル分子は、電界によって集束されたサンプル流れストリームから引き出され
、電極の表面に引き付けられる。分析後、表面は、電圧を正バイアスに切り替え
ることによって純化できる。
【０１２０】 本発明は下記の例によってさらに示される。
【０１２１】例１：ストレプタビディンを介してマイクロチップ上のフルオレセインのラベル が付けられたビオチン結合レーン状の可視化 通常図１に示されるような３つの入口および単一出口を有する流れ導管をその
上でエッチングしたシリカマイクロチップは、ストレプタビディンで被覆される
。このチップは、図９に示されるように上方へ接続される。このマイクロチップ
は、シリコンでエッチングされ、パイレックス（Ｒ）ガラスのカバー蓋を結合す
ることによって閉じられる反応室（１４２０μｍ幅、４０μｍ高さ、５７００μ
ｍ長さ）を備える。手動ポンプから反応室への毛管接続部は１８０μｍ幅の入口
を介するものであった。表面案内化は、１６時間グルタルジアルデヒド（１２．
５％（ｖ／ｖ））による定温放置が続く３アミノプロピル‐トリエトキシ基‐シ
ラン（ドライアセトンの４％（ｖ／ｖ））を使用してシラン化によって実行され
た。ストレプタビディン（１ｍｇ／ｍｌ）を含有するリン酸塩バッファサリン（
０．１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）溶液は、１５分
間マイクロチップ表面と反応した。洗浄工程に続いて、フルオレセインのラベル
が付けられたビオチンは、個別ポンプの速度を調整することによってチップ表面
の上にレーン状に案内された。レーン幅および反応室幅の比×全流量はサンプル
流量を示す。さらに、両方の案内ストリーム間の案内液流量を分割することによ
って、各レーンの位置を決める。結果として生じるレーンは６５μｍの平均幅を
示した。図１０の写真は、顕微鏡（ニコンのエピフルオレセイン装置を装備した
エクリプスＥ４００）上に取り付けられたカラーＣＣＤカメラ（ドイツのカッパ
メステクニーク社のＣＦ１５ＭＣ‐制御装置ＭＣＵ）を使用して得られた。
【０１２２】例２：ストレプタビディン被覆マイクロチップに結合されたフルオレセインのラ ベルが付けられたビオチンの不動化レーンの交差電界 マイクロチップ構造は、例１に記載されているように形成されるが、凹状側面
を有するピンクッション正方形チャンバの４つのコーナーの中の３つにある入口
／出口および残りのコーナーにある出口を有する。手順は例１に記載されている
ように実行される。サンプル入口Ｘおよび案内入口Ｘを使用するＸ寸法のマイク
ロチップ表面上のフルオレセインレーンの生成に続いて、他のフルオレセインレ
ーンのセットはサンプル入口Ｙおよび案内入口Ｙを使用するＹ寸法に固定される
。反応室の寸法は、２５００×２５００μｍ（対向する境界間の最も接近した距
離）であった。得られた固定レーンの幅はチャンバの中心近くで約５０μｍであ
った。結果として生じるフルオレセイン着色のパターンは図１１で見いだされる
。
【０１２３】例３：本発明の方法によって形成された試薬のアレイでパターン化される表面に 対する細胞の相互作用
【０１２４】 本発明の方法および装置の他の使用は、細胞回転による抗炎症薬剤の対象とな
るもの選別に関するものである。
【０１２５】 細胞回転は炎症応答の最初の工程である。内皮細胞および活性化時の白血球に
よって隠されるＥセレクチン、Ｐセレクチン、およびＬセレクチンのような付着
分子は、白血球開始細胞回転の異なる膜ベースレセプタによって認識される。
【０１２６】 細胞回転は、表面上への細胞の一時的な付着および解放の周期によって引き起
こされる。
【０１２７】 固着防止剤（抗炎症薬の役目を果たす）は、付着分子を遮断することによって
回転機構を禁止する（セレクチン）。抗炎症薬は、関節炎、および異なる自己免
疫疾患の治療に有効である。
【０１２８】 実験体外培養条件下でのマイクロフローシステムでは、細胞回転は、連続流条
件の下で毛管システムにおいてセルと表面との相互作用である。全流量、粘度、
毛細管の直径およびでこぼこによって決まる個別の細胞の流速は、セルと特定の
相互作用によって変えることができる。表面への特定のセルの一時付着は、フロ
ーシステム内のこの特定の細胞の流速を減少させる。細胞は、導管を通ってより
遅い速度で移動する。
【０１２９】 図１３は、図１に示された種類のセレクチン被覆マイクロフローチップにおけ
る細胞付着および禁止の概略図を示す。一般的な手順は下記の通りである。
【０１３０】 前述された方法によって、導管フロア表面は下記のように異なる試薬のストラ
イプでパターン化される。
【０１３１】 レーン１＆５ Ｅセレクチン レーン２＆６ Ｐセレクチン レーン３＆７ Ｌセレクチン レーン４＆８ 負制御 内部制御として、細胞浮遊物は特定の時間チャンバを通って案内される。サン
プルフローストリームは、順にストライプ１〜４に流体力学的に集束される。細
胞およびセレクチンは相互作用し、付着はチップの独特の領域内で観察される。
【０１３２】 細胞浮遊物を含有するサンプルフローストリームは洗浄バッファ剤によって取
り換えられる。この洗浄バッファ剤は、チャンバから未結合細胞を取り除く。表
面と相互作用する細胞は、図に示されるようなチャンバ内に残り（レーン３に結
合された細胞）、時間とともに勢い良く流れ出る。
【０１３３】 薬試験の場合、薬剤／試薬を含有する細胞浮遊物は、チャンバを通って案内さ
れるが、順にストライプ５〜８に流体力学的に集束される。細胞とセレクチン被
覆表面との相互作用は有効薬剤がある場合には全く認められない。
【０１３４】 次にこのチャンバは前述のように洗浄される。
【０１３５】 より詳細には、フローチャンバは、Ｅセレクチン、Ｐセレクチン、およびＬセ
レクチンのストライプおよび前述のように流体力学的な集束手順を使用する負制
御によって被覆される。
【０１３６】 分離された好中球またはリンパ細胞はチャンバに導入される。流量は、血管毛
細管（８００分-1）の血液流に類似したせん断速度を得るために選択される。細
胞サンプルは、チャンバを通って連続流速で引き出されるが、細胞はパターン化
表面と相互作用する。
【０１３７】 薬剤選別の場合、細胞サンプルの混合物および薬剤対象となるものを含むサン
プルバッファ剤は、混合され、チャンバに導入され、Ｅセレクチン、Ｐセレクチ
ン、およびＬセレクチンの第２のパターンおよび流体力学的な集束を使用する負
制御によって案内される。
【０１３８】 回転効果は、個別の細胞の移動時間を検出するかまたは流れ導管内の（洗浄バ
ッファ剤によって細胞サンプルを取り除かれた後）特定領域内の細胞の全総計を
数えるイメージングシステム（例えば、ＣＣＤカメラを装備された光顕微鏡）に
よって測定できる。したがって、特定のレセプタに対する細胞の反応を決定でき
る。このシステムを使用することによって、（導管表面の特定領域に結合される
）各種の異なるレセプタを同時に決定することができる。
【０１３９】 本発明の各種の例証された実施例において前述されたような本発明の非常に多
数の他の修正および変更は容易に当業者になされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の第１の態様による方法で使用する装置の例を平面図で示す。
【図２】 本発明の第２の態様により使用するのに適している本発明による装置を平面図
で示す。
【図３】 本発明の第２の態様による方法で使用する図２の装置の詳細を平面図で示す。
【図４】 図２の線ＩＶ‐ＩＶ上の断面を概略で示す。
【図５】 本発明の第１の態様により使用するための他の装置を平面図で示す。
【図６】 本発明の第３の態様により使用するための装置を平面図で示す。
【図７】 複数の案内ストリームが提供される図１の装置の修正された形式を（ａ）にお
いて概略平面図で、そして、（ｂ）において断面で示す。
【図８】 下部案内流が提供される図１の装置の他の修正を（ａ）において横断面で、（
ｂ）において縦断面で、（ｃ）において平面図で概略的に示している。
【図９】 図１の装置と併用するための流体切り替えセットアップを示している。
【図１０】 通常図１による装置（実施例１）の相互作用を監視するディジタルカメラの出
力を示す。
【図１１】 通常図２による装置（実施例２）で行われる同様な相互作用を示す。
【図１２】 セル分類および浄化で使用される装置の概略を示す。
【図１３】 実施例３において使用された装置の概略を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 37/00 １０２ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アール，トーマス デンマーク国，ルングシュテッド ディー ケイ−2960，ヴァラーロッド バネヴェイ 20 (72)発明者 ボンデ，マーティン デンマーク国，リングビー ディーケイ− 2800，クルスヴィアヴァンゲット 17 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 AA20 CA01 CA09 HA14 4B029 AA21 AA23 BB15 BB17 BB20 CC03 CC08 4D054 FA06 FA10 FB09 FB20 4G075 AA65 BD15 BD26 DA03 EC06 EC26 EE07 EE12 EE22

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 流体力学的な集束液体または前記流体力学的な集束液体から
    なる組成物と目標表面の選択領域との間の相互作用を生じさせる方法であって、 液体流のための流路を一緒に形成する複数の表面のうちの１つの一部として前
    記目標表面を設け、前記表面の大きさは、前記流路の方向に対して横方向の目標
    表面を含んで、前記流路の幅を特定するように作用しており、 前記流路のために、少なくとも３つの流体入口と少なくとも１つの流体出口と
    からなる１つのセットを設けて、前記流体力学的な集束液体の流れが、前記少な
    くとも３つの流体入口のうちの２つによって導入された２つの案内液間に案内さ
    れた、他の１つの流体入口を通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少な
    くとも１つの流体出口に導き、 前記流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が、流路
    内に前記流体力学的な集束液体の流れを横方向に配置するように変えることがで
    きるように、前記案内液入口の各対のために流量制御手段を設け、 前記流体力学的な集束液体の流れおよび案内液の２つの流れを、前記入口のそ
    れぞれの入口を通り、かつ前記流路に沿って向けて、前記液体の流れを、目標表
    面の幅よりも小さい幅を有し、かつ前記流体力学的な集束液体の流れのどちらか
    の側に導入された案内液の適切な流量比の選択によって制御される前記流路内の
    選択された横方向位置で延びる前記目標表面の選択領域の上に向け、そして、 前記流体力学的な集束液体またはその組成物が前記目標表面の前記選択領域と
    相互に作用することを許容させる ことを含む方法。
  2. 【請求項２】 前記流体力学的な集束液体と前記目標表面との間の前記相互
    作用が化学反応を含む請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化学反応が免疫親和力、ヌクレオチドハイブリッド化反
    応、化学合成反応、化学脱保護反応、酵素触媒作用反応、酵素抑制反応である請
    求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記反応が、第１のヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド
    を前記表面上に固定することを含む請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記反応が、他のヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを
    前記表面上に既に固定されたヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドに共有的に
    付加することを含む請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記反応が、第１のアミノ酸残留物またはペプチドを前記表
    面上に固定することを含む請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記反応が、他のアミノ酸またはペプチドを前記表面上に既
    に固定されたアミノ酸またはペプチドに共有的に付加する請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記流路を通る液体の流れのレイノズル数が１０以下である
    先行請求項の何れか１つに記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記流路を通る液体の流れのレイノズル数が５以下である請
    求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記流路を通る液体の流れのレイノズル数が１以下である
    請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記流路は、ガラス、溶融シリカ溶融シリカまたはシリコ
    ン基板のエッチングによって製造される先行請求項の何れか１つに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記流路が、成形基板を形成するようにプラスティックの
    射出成形によって製造される請求項１乃至１０の何れか１つに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記目標表面の前記選択領域の前記相互作用の生成に続い
    て、第２の相互作用が生成するところの方法であって、前記第２の相互作用は、
    前記選択領域の一部を形成する選択サブ領域において、前記第１の相互作用の生
    成物と、第２の流体力学的な集束液体またはその組成物との間で、 前記表面の中の１つが交差し、前記目標表面と共通している一部を有するよう
    に液体流れのための第２の流路を一緒に形成する複数の第２表面を設け、前記第
    ２の流路の方向に対する横方向の前記１つの表面の大きさは、第２の流路の幅を
    特定しており、 前記第２の流路のために３つの流体入口と少なくとも１つの流体出口とからな
    る第２のセットを設けて、前記流体力学的な集束液体の流れが、前記３つの流体
    入口のうちの２つによって導入された２つの案内液間に案内された、他の１つの
    流体入口を通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少なくとも１つの流体
    出口に導き、 前記第２の流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が
    、第２の流路内に前記第２の流体力学的な集束液体の流れを横方向に配置するよ
    うに変えることができるように、第２の流路の前記案内液入口の各対のために流
    量制御手段を設け、 前記第２の流体力学的な集束液体の流れおよび案内液の２つの流れを、前記入
    口のそれぞれの入口を通り、かつ前記第２の流路に沿って向けて、前記液体の流
    れを、第２の流路の幅よりも小さい幅を有し、かつ、前記第２の流体力学的な集
    束液体の流れのどちらかの側に導入された案内液の適切な流量比の選択によって
    制御される前記第２の流路内の選択された横方向位置に位置する前記目標表面の
    前記共通部分の選択サブ領域の上に向け、そして、 前記第２の流体力学的な集束液体またはその組成物が前記目標表面の前記選択
    サブ領域上における前記第１の相互作用による生成物と相互に作用することを許
    容させる ことを含む方法。
  14. 【請求項１４】 目標表面の選択領域における流体力学的な複数の集束液体
    または前記流体力学的な集束液体からなる複数の組成物間においての相互作用を
    生じさせる方法であって、 流路境界形成表面の複数のセットのそれぞれによって特定された２つの交差す
    る流路によって形成された交差部分に前記目標表面を設け、前記流路境界形成表
    面の複数のセットの各々は、そのそれぞれの流路の幅を特定する幅を有する表面
    を有しており、前記目標表面は、表面を特定する前記幅の交差部分によって特定
    されており、 各流路のために、３つの流体入口と少なくとも１つの流体出口とからなる１つ
    のセットを設けて、流体力学的な集束液体の流れが、前記３つの流体入口のうち
    の２つによって導入された２つの案内液間に案内された、他の１つの流体入口を
    通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少なくとも１つの流体出口に導き
    、 前記流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が、流路
    内に流体力学的な集束液体の流れを横方向に配置するように変えることができる
    ように、前記案内液入口の各対のために流量制御手段を設け、 前記第１の流体力学的な集束液体またはその組成物と目標表面との間の第１の
    相互作用を、流体力学的な集束液体の流れのどちらかの側に導入された案内液の
    適切な流量比の選択によって制御された前記流路内の選択された横方向位置に延
    びる直線に沿って実行するように、第１の流体力学的な集束液体の流れを前記交
    差する流路の中の１つに沿って向け、前記相互作用は前記目標表面上に生成物を
    生成し、 前記１つの流路を通る流れを停止させ、 前記第２の流体力学的な集束液体の流れのどちらかの側に導入された案内液の
    適切な流量比の選択によって制御される前記他の流路内の選択された横方向位置
    に延びる直線に沿って位置する前記流路の交差部分内の点において、前記目標表
    面上の前記第１の相互作用の生成物と前記第２の流体力学的な集束液体またはそ
    の組成物との間の第２の相互作用を実行するように、前記第２の流体力学的な集
    束液体の流れを前記交差する流路の他の流路に沿って向け、 かくして、前記第２の相互作用が、前記流体力学的な集束液体の流れの選択さ
    れた横方向位置によって特定された２つの流路の交差部分の領域内の選択位置で
    行われる方法。
  15. 【請求項１５】 前記流体力学的な集束液体の前記流れおよび前記案内液の
    流れが電気浸透の流れである先行請求項の何れか１つに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 目標表面の選択領域の流体力学的な集束液体または前記流
    体力学的な集束液体からなる組成物間の相互作用を生じさせるために使用される
    装置であって、 ２つの交差する流路によって形成された交差部分に前記目標表面を形成する基
    板であって、前記２つの交差する流路が、基板の流路境界形成表面の複数のセッ
    トのそれぞれによって特定され、前記流路境界形成表面のセットの各々が、その
    それぞれの流路の幅を特定する幅を有する表面を有しており、前記目標表面は、
    表面を特定する前記幅の交差部分によって特定されているところの基板と、 各流路について、流体力学的な集束液体の流れが、前記３つの流体入口のうち
    の２つによって導入された２つの案内液間に案内された、他の１つの流体入口を
    通る流路内に導かれ、もって、前記流路を前記少なくとも１つの流体出口に導か
    れるように、各前記流路と組み合わされた、少なくとも３つの流体入口と少なく
    とも１つの流体出口とからなる１つのセットと、 それぞれの流体力学的な集束液体の各側に導入された案内液の全流量の割合が
    それぞれの流路内に流体力学的な集束液体の流れを横方向に位置決めするように
    変えることができるように、各流路の前記２つの案内液入口と組み合わされた流
    量制御手段と を備える装置。
  17. 【請求項１７】 前記流体力学的な液体の相互作用の前記目標表面生成物の
    選択位置で検出および／または量を計る検出器をさらに含む請求項１６記載の装
    置。
  18. 【請求項１８】 液体の組成物と目標表面の選択領域との間に相互作用を生
    成する方法であって、 それを通って帯電分子を移動させることができる媒体と接触している前記目標
    表面を設け、 前記媒体と電気接触している前記目標表面の対向する位置に逆に帯電した駆動
    電極を設けて、前記駆動電極間に移動経路を形成し、 前記媒体と電気接触している前記移動経路の両側に、同じ電荷の案内電極を設
    け、 帯電分子を前記移動経路の前記媒体の開始位置に供給し、 前記分子を前記移動経路において１つの前記駆動電極から離れて、他の前記駆
    動電極の方へ移動させると同時に、分子が前記目標表面の前記選択領域の上に移
    動するように、制御電圧を前記案内電極に印加することによって、前記移動経路
    の全幅よりも実質的に小さい範囲内に分子の運動を制限するように、前記移動す
    る帯電分子を横方向に電気力学的に集束し、そして、 前記電気力学的に集束された分子が前記目標表面と相互作用することを許容さ
    せる ことからなる方法。
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