JP2002531391A - １又は複数の抗原物質を含むカプセルの、自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は生体内での免疫寛容状態の維持及び自己免疫疾患の予防及び／又は治療に適した１またそれ超の抗原物質を含むカプセル、特にマイクロカプセルに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、カプセル、特にその中に１又は複数の抗原物質が閉じこめられてい
るカプセルの生物体内での免疫寛容状態の維持への、及び自己免疫疾患の予防及
び／治療への使用に関する。

【０００２】 遅くとも、ビタミン不足が発病の原因となる事が判明してからは栄養の量的及
び質的成分が健康に決定的な影響を及ぼすことは周知の事実である。必須栄養要
素摂取の全身性低下（例えば飢餓）による絶対的な欠乏以外にも、栄養習慣の長
期的な変化（カロリー十分な栄養摂取に於ける必須成分の絶対的不足）によって
も同様の状態が観察される。

【０００３】 インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性硬化症及びリューマチ関節炎
の様な自己免疫疾患は、身体固有の免疫細胞による全身性の柔細胞障害により特
徴付けられる。遺伝的負荷、及び外因性の刺激（環境）による惹起により自己免
疫疾患の異常な増加が近年観察されており、この疾患の厚生行政及び保健医療に
於ける重要性も増加している。例えばIDDMに関しては、先進国での罹病率は1.5
％と計算されている。従って米国、日本及びEUで約11.5百万人がIDDMにかかって
いることになり、その平均発症年齢は16歳であることから生涯莫大なコストが費
やされることになる。

【０００４】 現在、前糖尿病者、即ち潜在的リスクを持つ発端者の数も同様に高いと言われ
ている。その他の自己免疫疾患、特にリューマチ関節炎の疾患発生数はさらに多
い。 家系−及び集団遺伝的研究ならびに免疫学的診断（特に自己抗体の証明）の結
果は、現在のところ前糖尿病者の約10％が治療の必要な高リスク発端者と位置づ
けている。しかし、これまで提案されている治療方法（間欠的インシュリン投与
、一時的免疫抑制、NAD-処理）は疾患発症の抑制には好適ではなく、細胞障害の
段階的進行を明瞭に診断することも、そして治療することもできない。

【０００５】 動物実験による研究では、IDDMと関連性がある（例えばインシュリン、GAD）
単一物質を長期間与えると、前糖尿病実験動物でのIDDMの発症を妨げられること
が知られている（Nat. Med. (1997) 7:793-796; Diabetologia (1997) 40:902-9
09)。この物質は高度に清浄化されるか、又はある遺伝的変更を加えられた生物(
GVO)として特定の加工段階に取り込まれなければならない。

【０００６】 従って発明の課題は、その物質を発見すること、そして消化系酵素の分解作用
からそれらを保護されるのに適した方法でそれらを包装することある。これによ
り、わずかな量を、遺伝的加工せずに、そして／又はコストのかかる精製するこ
となくその物質、特に栄養成分として自己免疫疾患の予防を目的として利用する
ことができる。

【０００７】 主要を研究仮説に対し、本発明は自己免疫疾患の発生に関する外部刺激を選択
的に減少させることを最優先としている。ヒトを含む全ての哺乳動物はその系統
発生学的進化のなかで取り込んだ天然物質を抗原性刺激として作用を阻害する機
構を獲得しており、従って供給された栄養はエネルギー源として機能するが、潜
在的抗原負荷としては作用しないのである。哺乳動物は栄養成分に対しては免疫
学的に寛容であり、その間欠的な補給によりこの寛容は生涯維持されるのである
。食生活習慣の長期の劇的変化が、不良または不十分な抗原供給をもたらし、そ
の結果構成的に栄養成分に対する部分的または総体的免疫不寛容を生じさせた可
能性がある。

【０００８】 経済的繁栄は必然的に、この50年間に食生活習慣を大きく変え、その結果“低
級栄養”（脳、膵臓、軟骨、内臓）は栄養プログラムから完全に姿を消したので
ある。 発明によれば、栄養成分に対する体の免疫寛容の誘導及び維持には、栄養の未
消化及び／又は部分消化蛋白質が重要であり、そしてこの50年間にヒトの栄養プ
ログラムから完全に姿を消した必須混合蛋白質をカプセルの形状、好ましくはマ
イクロカプセルの形状で供給すること、とりわけ栄養成分として供給することが
、哺乳動物−生物体に於ける免疫寛容状態の持続的維持に好適であることが見い
だされた。

【０００９】 適用される抗原の作用は種に依存的しないことから、ヒト応用に於ける抗原調
製段階での問題はない。 既知方法を利用し、自己免疫疾患の予防に必要な免疫寛容の維持に重要である
栄養成分は乾燥体又は溶液としてカプセル化される。 その中に混合抗原を含むカプセル、好ましくはマイクロカプセルは食品添加物
として肉−、ミルク−、穀物−、加工食品−、及び／又はジュース製品の様な一
般的な食料品に混合され、その成分の味覚−及び臭いが中和される。

【００１０】 これらは、生涯にわたり持続的に吸収されることを保証し、そして栄養成分寛
容の維持が可能となることを目的に食料製造業者により各種乳製品及び／又は穀
物製品に添加される。添加抗原のカプセル化は、味覚及び香りの中和だけでなく
、栄養成分寛容にとって重要である規定用量の適用混合蛋白質を混合蛋白質の形
で腸管に適用することを可能にする。

【００１１】 この方法において製造された食品は、連続的かつ生涯にわたる消費により投与
される抗原に対して免疫寛容の状態を引きおこし、これにより自己免疫疾患の形
成を防ぐ助けとなる。 この種のカプセル化食品を日常的に摂取することは、糖尿病疾患のリスクの頻
度を明瞭に下げる。

【００１２】 更に発明は、強化された抗原を断続的であるが生涯持続的に供給することで、
診断する事無しに急性の自己免疫性の発病に対する機能が期待できるという利点
も持つ。 好適なアルギン酸修飾型マイクロカプセルを利用した小腸内への栄養成分混合
蛋白質の合目的な適用は抗原の蛋白質分解性消化を防ぎ、その結果より少ない量
の投与量で効果が得られ、適用場所が作用部位に対応するようになる。混合抗原
を、経口投与に適した一般的な医薬品賦形剤と組合せ医薬品供与システム内に封
入しても同様の効果を得る。

【００１３】 これまでに同様の製品は市販されていないことから、発明の利点は動物実験に
よる研究の結果との比較にて示すことができるだろう。 以下の通りまとめられる： 発明は哺乳動物−生物体の免疫寛容状態の維持を目的とし、例えばインシュリ
ン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性硬化症及び／又はリューマチ関節炎の様な
自己免疫疾患の予防及び／又は治療を目的とし、カプセルの被包材料として通常
のポリサッカライド、ポリエステル及びポリアミドが単独又は組合せが使用され
その内部に１またそれ超の抗原物質が封入された味覚中性のカプセルの使用に関
する。

【００１４】 好ましくは消化管用被包材としては、例えばアルギン酸、アルギン酸ポリマー
、アルギン酸塩、ペクチン及び／又はキサンタンの様な非消化型オリゴ−及び／
又はポリサッカライドであり、場合により例えばカルシウム塩の様な生理学的に
許容される金属塩と共に使用され、更にカプセル壁中には消化性成分が30％ない
し80％含まれ、好ましくはモノ−、オリゴ−、及び／又はポリサッカライド、（
ポリ）ヒドロキシ炭素酸、脂肪酸、ならびにその塩及と誘導体、及びアミノ酸な
らびにその塩と誘導体を含む。

【００１５】 カプセル化すべき抗原物質としては、動物または植物生物体の処理済み、又は
未処理型の臓器、組織、細胞又は細胞成分であり、ヒトに於ける等価物が自己免
疫反応により傷害され、または破壊を受けるものであり、特に好ましくはいわゆ
る低級栄養、例えば脳、膵臓、軟骨及び／又は内臓である。 本発明の好適実施態様に於いては、アルギン酸塩にカプセル化されたブタ膵臓
、またはカプセル化されたブタ膵臓島がインシュリン依存性糖尿病の予防及び／
又は治療に、必要に応じてアルギン酸に澱粉が混合された形で使用される。

【００１６】 この場合、任意物質に対する免疫寛容状態を維持することを目的としたカプセ
ルの使用については、好ましくは食品、好ましくは肉−、ミルク−、穀物−、加
工済み−及び／又はジュース製品に、最終製品の感覚的な特性に悪影響を及ぼす
ことなく、製造中又は製造後に添加される。 本発明は通常の被包材により包まれた、その中に１又はそれ超の抗原物質を、
好ましくは混合蛋白質の形でカプセル化された、自己免疫疾患、特にＩＤＤＭ、
多発性硬化症及び／又はリューマチ性関節炎の予防及び／又は治療を目的とし、
抗原物質がいわゆる低級栄養中に存在するような、天然に存在する全ての抗原、
及びその一部の必須混合蛋白質である味覚中性カプセル、特にカプセルの大きさ
が0.2μm〜500μmであり、マイクロカプセルの場合には特に0.5μm〜20μmであ
る。

【００１７】 実施例 インシュリン依存性糖尿病（IDDM)の例では、動物実験により本発明の方法を
証明する。 IDDMを発症するBB-ラット及びNOD-マウスを使った研究より、“指定食”の効
果が証明された。IDDMに於いた15種類を越える蛋白質に対する自己抗体の証明に
より個々の蛋白質の意義は関連付けされており、従って単一の蛋白質の利用では
予防効果に限界があることから、全ての天然に生ずる抗原が加わることに発明の
方法の特別な利点は有る。

【００１８】 発生頻度0.03％では、米国、EU及び日本に於いて年間250,000例の小児及び若
年者がIDDMに罹かかる。初期自己免疫疾患の証明は発症約5-7年前に可能である
という仮定に基づけば、年間250.000例が“前糖尿病”に進行することから対象
群には1.5百万名の発端者がいることになるだろう。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１月２３日（２００１．１．２３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 37/00 37/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ａ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイアー，ウド ドイツ連邦共和国，デー−18239 ハスト ルフ，ミッテルドルフシュトラーセ ４ Ｆターム(参考） 4B018 LB01 LB06 LB07 LB08 LE02 MD20 ME03 4C076 AA53 AA58 AA61 AA94 BB01 CC50 DD41 DD44 DD50 DD51 DD65 EE24 EE26 EE30 EE36 EE38 4C085 AA02 BB03 CC04 CC26 CC28 CC29 EE01 GG08

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １又は複数の抗原性物質が中に封入された、哺乳動物−生物
   体内の免疫寛容状態を維持し、自己免疫性疾患の予防及び／又は治療を目的とす
   る味覚中性カプセルの使用。
2. 【請求項２】 カプセルの被包材料として通常のポリサッカライド、ポリエ
   ステル及びポリアミド単独、又は組合せが使用されることを特徴とする請求項１
   に記載の使用。
3. 【請求項３】 被包材料として、消化管内でそれ自体消化できないオリゴ−
   及び／又はポリサッカライド、好ましくはアルギン酸、アルギン酸のポリマー、
   アルギン酸塩、ペクチン及び／又はキサンチンが、任意に生理学的に許容される
   金属塩、例えばカルシウム塩のと共に利用され、さらにカプセル壁中に30％〜80
   ％の割合で消化性成分、好ましくはモノ−、オリゴ−、及び／又はポリサッカラ
   イド、（ポリ）ヒドロキシ炭酸、脂肪酸及びその塩と誘導体、及びアミノ酸なら
   びにそれらの塩と誘導体を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
4. 【請求項４】 カプセル化される抗原物質として、処理済み又は未処理の形
   状にある動物、又は植物生体に由来する器官、組織、細胞または細胞含有物を使
   用し、それらのヒトでの等価物が自己免疫反応により傷害され、又は破壊される
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
5. 【請求項５】 脳、膵臓、軟骨及び／又は内臓を使用すること特徴とする請
   求項４に記載の使用。
6. 【請求項６】 アルギン酸塩の中にカプセル化されたブタ膵臓又はカプセル
   化されたブタ膵臓島をインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）の予防、及び／又
   は治療に使用することを特徴とする、請求項１〜５に記載の使用。
7. 【請求項７】 アルギニン酸塩に澱粉が混合されることを特徴とする請求項
   ６に記載の使用。
8. 【請求項８】 免疫寛容状態の維持を目的とし、いずれかの物質、特に食品
   、特に肉−、ミルク−、穀物−、調理済−及び／又はジュース製品に、その製造
   中又は製造後に、最終産物の感覚的特性に悪影響を及ぼさない様にカプセルを加
   えることを特徴とする、請求項１〜７に記載の使用。
9. 【請求項９】 カプセルをインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性
   硬化症、及び／又はリューマチ性関節炎の予防及び／又は治療に使用することを
   特徴とする、請求項１〜７に記載の使用。
10. 【請求項１０】 インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性硬化症、
    及び／又はリューマチ性関節炎の予防及び／又は治療に使用することを目的とし
    、その中に１または複数の抗原性物質が、特に混合蛋白質の形状でカプセル化さ
    れている、通常の被包材料で包まれている味覚中性のカプセル。
11. 【請求項１１】 抗原性物質が例えばいわゆる低級栄養である様な、全ての
    天然に生ずる抗原の本質的に混合された蛋白質、あるいはその一部であることを
    特徴とする、請求項10に記載の味覚中性カプセル。
12. 【請求項１２】 抗原性物質が脳、膵臓、軟骨、及び／又は内臓に由来する
    ことを特徴とする、請求項10又は11に記載の味覚中性のカプセル。
13. 【請求項１３】 大きさが0.2μm〜500μmであることを特徴とする請求項10
    〜12に記載の味覚中性カプセル。
14. 【請求項１４】 マイクロカプセルとしての大きさが0.5μm〜20μmの大き
    さであることを特徴とする、請求項13に記載の味覚中性カプセル。