JP2002530306A

JP2002530306A - 高血圧の治療

Info

Publication number: JP2002530306A
Application number: JP2000583473A
Authority: JP
Inventors: マークヘドリーヴィッカーズ; ベルンハルトヘルマンハインリッヒブライヤー; ベッティナアナスタシアイケナシオ
Original assignee: オークランドユニサーヴィスィズリミテッド
Priority date: 1998-11-26
Filing date: 1999-11-26
Publication date: 2002-09-17
Also published as: US6933278B1; EP1143998A2; EP1143998A4; WO2000030588A2; AU1418600A; CA2352316A1; AU761880B2; WO2000030588A3

Abstract

(57)【要約】【課題】個体群の少なくともサブセット（子宮内の栄養不足または成長遅延または不利な生後の環境を経験した個体）において、高血圧を治療する方法を提供する。【解決手段】哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類に有効量の薬品を投与する段階を含み、該薬品が、成長ホルモン受容体に結合し、かつ成長ホルモン受容体を活性化する配位子である方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

本発明は、高血圧の治療、より詳細には、循環器系病態生理学の子宮内プログ
ラミングに伴って起きる、個体の高血圧の治療に関する。

【０００２】

【従来の技術】

疾患のある胎児の成長は、胎児への直接の影響を有すると共に、妊娠中の母親
の栄養不足を含む多くの原因によって引き起こされるが、個体にとって長期間の
健康の結果を有するかもしれないことが知られている(Barker, D. J.,低出生時
体重の結果(Outcome of low birthweight)、Hormone Research 42:223-230, 199
4; Barker, D. J.,子宮内成長および冠状心臓疾患(Growth in utero and corona
ry heart disease)、Nutr Rev., 52:S1-S7, 1996)。特に、明らかになってきた
ことは、よく認識された長期間の永続性の発育不全の後遺症に加えて、疾患のあ
る胎児の成長が、成人期の高血圧、循環器系、脳血管性および代謝障害のより高
い発生率と関係することである(Barker, D. J.,低出生時体重の結果、Hormone R
esearch 42:223-230, 1994; Barker, D. J.,子宮内成長および冠状心臓疾患、Nu
tr Rev., 52:S1-S7, 1996; Woodall, S. M.ら、ラットの母親の慢性的な栄養不
足が子供に生後の成長の遅延と血圧の上昇をもたらす(Chronic Maternal Undern
utrition in the Rat Leads to Delayed Postnatal Growth and Elevated Blood
Pressure in Offspring)、Pediatr. Res. 40:438-443, 1996)。

【０００３】高血圧は、成長した個体群において特に重要な問題である。これは高血圧がよ
く起こり、その結果が広範囲に及び、かつ破壊的であることがあり、症状がその
過程において遅くまで現れないからである。高血圧は、冠状心臓疾患および発作
にとって主要な危険因子の１つである。高血圧は、鬱血性心不全、大動脈切開お
よび腎不全に至ることもある。狭心症、突然死、発作、および腹大動脈またはそ
の枝のアテローム性閉塞(atherothrombotic occlusion)の患者の半分を超える患
者は高血圧を有する。大動脈瘤の切開、脳内出血または心筋壁の破裂を有する人
々の７０％を超える人々は高血圧を有する。高血圧はアテローム性動脈硬化症に
とって主要な危険因子である。高血圧の治療は寿命を延ばすことができる。スク
リーニング・プログラムは、一般市民の２５％が高血圧であることを示している
(Schoen, F. J. (1994), 血管、疾患のロビンズ病理学の基礎において(Blood Ve
ssels. In Robbins Pathologic Basis of Disease)、R. S. Cotran, V. Kumarお
よびF. J. Schoen編、フィラデルフィア：Ｗ．Ｂ．サンダーズ・カンパニー(Sau
nders Company)、467-516)。高血圧の有病率は年齢と共に増加する。しかしなが
ら、より高齢の群では、成人期の前半の人々と比べると、疾患は通常比較的軽く
、成人期の前半では、疾患がより過酷であることが多い。高血圧の約９０〜９５
％は特発性であり、残りの５〜１０％のうち、ほとんどは腎臓疾患に対して二次
的である。一次および二次の高血圧のどちらも、良性または悪性であるかもしれ
ない。

【０００４】症例の大部分において、高血圧は適度のレベルで、数年〜数十年間かなり安定
なままである。しかしながら、上昇した血圧が抗高血圧剤によって制御されない
ならば、上昇した血圧は、頻繁に心不全から傷害および死を引き起こし、心筋梗
塞および発作の危険を実質的に増加させる。約５％の人々は悪性の高血圧を有し
、この疾患では血圧が急速に上昇し、治療しないままにしておくと、１〜２年で
死に至る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

問題の重大性を認識すると、本発明の目的は、個体群(population)の少なくと
もサブセット(subset)（子宮内の栄養不足または成長遅延または不利な生後の環
境を経験した個体）において、高血圧を治療する方法を提供すること、または公
衆に有用な選択権を少なくとも提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

従って、第一の面において、本発明は、哺乳類の高血圧の治療方法において、
哺乳類に有効量の薬品を投与する段階を含み、薬品が、成長ホルモン受容体に結
合し、かつ成長ホルモン受容体を活性化する配位子である方法を提供する。

【０００７】もう１つの面において、本発明は、哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳
類に、有効量の成長ホルモン、その類似体または機能的に等価な配位子を投与す
る段階を含む方法を提供する。

【０００８】一般に、哺乳類の高血圧状態は、子宮内の胎児のプログラミングの、または好
ましくない／不利な生後の環境（例えば高カロリーの(hypercaloric)食品）の結
果である。しかしながら、高血圧のあらゆる哺乳類を上記の方法に従って治療し
てもよい。

【０００９】好ましくは、治療される哺乳類は、成長した(adult)哺乳類である。

【００１０】本明細書中に使用されるように、「子宮内の栄養不足または成長遅延」という
用語は、いくつかの原因を有する、疾患のある胎児の成長を意味し、これらの原
因は、比較的低い出生時体重によって証拠づけられるように、母親の栄養不足、
胎盤不全(placental insufficiency)、内分泌異常および薬物乱用を含む。

【００１１】本明細書中に使用されるように、「類似体」(analog)は、１つ以上のアミノ酸
の挿入、欠失または置換による、成長ホルモンの変異体であるが、少なくとも実
質的な機能的な同等性を保持した蛋白質を意味する。

【００１２】「機能的に等価な配位子」という用語は、該受容体に結合し、かつ受容体を活
性化する薬品を意味し、成長ホルモンがこの受容体に結合し、かつ受容体を活性
化して、抗高血圧作用を生じる。

【００１３】更なる面において、本発明は、哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類中
の成長ホルモン、その類似体または機能的に等価な配位子の有効濃度を増加させ
る段階を含む方法を提供する。

【００１４】この方法は、不利な胎児の環境、不利な生後の環境またはこれら両方を経験し
ている哺乳類を治療するのに特に適している。

【００１５】好ましくは、該成長ホルモン類似体または配位子の有効濃度は、直接投与によ
って増加する。

【００１６】好ましくは、成長ホルモンの有効濃度は、成長ホルモンの直接投与によって増
加する。

【００１７】もしくは、成長ホルモンの有効濃度は、薬品の投与によって増加し、この薬品
は成長ホルモンの生産を促進するか、または成長ホルモンの活性の阻害を軽減も
しくは防止する。

【００１８】好ましくは、哺乳類は成人である。

【００１９】更なる面において、本発明は、成長ホルモン、その類似体または機能的に等価
な配位子から選択される薬品の、子宮内の胎児の栄養不足または成長遅延を経験
している哺乳類のような哺乳類の高血圧を治療するための薬剤の調製における使
用を提供する。

【００２０】その上更なる面において、本発明は、哺乳類の高血圧を治療するための薬剤の
調製における、成長ホルモンの生産を促進するか、または成長ホルモンの活性の
阻害を軽減もしくは防止する薬品の使用を提供する。

【００２１】好ましくは、薬剤は、不利な胎児の環境、不利な生後の環境またはこれら両方
を経験している哺乳類の高血圧を治療するためのものである。本発明は、概して上に規定した通りであるが、下記の記述が実施例を提供する
実施態様も含む。

【００２２】特に、本発明は、添付する図面を参照するとよりよく理解されるであろう。こ
れらの図面において：図１は、任意のおよび発育上プログラムされた（ＤＰ）、ラットの子供(offsp
ring)における平均の収縮期の血圧を示す。データは群当たり５匹の動物の最小
限に関して、平均±ＳＥＭである；および図２は、２１日間のｒｂＧＨ治療の結果として起こる、ラットの収縮期の血圧
の変化百分率を示す。データは群当たり５匹の動物の最小限に関して、平均±Ｓ
ＥＭである。

【００２３】本発明の焦点は、高血圧の治療にある。焦点は特に、成長した個体群のサブセ
ットにおける高血圧の治療にある。本出願人の驚くべき知見は、本発明の基礎に
あるが、高血圧を伴う成長した哺乳類への成長ホルモンの投与が、収縮期の血圧
を降下させることができることである。このことは、胎児として、妊娠中に不利
な循環器系のプログラミングを受けてきた、または子宮内の成長遅延（ＩＵＧＲ
）を受けてきた、従って、次いで高血圧を発現するように「プログラム」された
哺乳類について特に当てはまる。

【００２４】成長ホルモンに関するこの知見は、先端巨大症の人々における内因性成長ホル
モンへの長期間の露出(exposure)による収縮期の血圧の上昇(Sacca, L.ら、成長
ホルモンと心臓(Growth Hormone and the Heart)、Endocrine Reviews, Vol. 15
, No. 5, 555-573 (1994))と、成長ホルモンが不足した成人における内因性成長
ホルモンへの露出の長期間の不足後の収縮期の低血圧(Sacca, L.ら、成長ホル
モンと心臓、Endocrine Reviews, Vol. 15, No. 5, 555-573 (1994))とを結び付
ける、従来の報告を考えれば、予期しないことである。他の研究では、成長ホル
モンが拡張期の血圧を降下させることが報告されてきた(Johannsson, G.ら、腹
部肥満の人々の成長ホルモン治療が腹部の脂肪塊を減少させ、グルコースおよ
びリポ蛋白質の代謝を改善し、拡張期の血圧を降下させる(Growth hormone trea
tment of abdominally obese men reduces abdominal fat mass, improves gluc
ose and lipoprotein metabolism and reduces diastolic blood pressure.)、J
ournal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 82, No. 3, 727-734
(1997))が、一方、収縮期の血圧に対しては何の効果もない。

【００２５】従って、本発明は、哺乳類の高血圧の治療方法を提供し、この哺乳類は、例え
ば子宮内の成長遅延もしくは栄養不足を経験しており、または低カロリーの(hyp
ocaloric)もしくは高カロリーの栄養のような、長期間の不利な生後の環境を経
験しているものである。しかしながら、本発明が、他の病因、危険因子および環
境的影響によって引き起こされる哺乳類の高血圧の治療における応用を有するで
あろうことは予想される。

【００２６】前成人期の(pre-adult)およびヒト以外の哺乳類の治療が決して除外されない
が、本発明の方法の主な応用が成人に対してであろうことも予想される。

【００２７】好ましい面において、本発明の方法は、哺乳類に、有効量の成長ホルモン、そ
の類似体または機能的に等価な配位子を投与することを含む。好ましい実施態様
では、成長ホルモン自体が哺乳類に投与される。

【００２８】成長ホルモンは、どんな哺乳類成長ホルモンであってもよく、例として、ヒト
成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、ラット成長ホルモンおよびブタ成長ホルモン
が挙げられる。しかしながら、使用される成長ホルモンが、哺乳類がヒトである
ヒト成長ホルモンであることが好ましい。

【００２９】本発明で使用される成長ホルモンをあらゆる市販の源から得ることができる。

【００３０】成長ホルモン自体に加えて、成長ホルモンの類似体または成長ホルモンの機能
的に等価な配位子を使用することが考えられる。

【００３１】蛋白質は、等価な蛋白質が、元の蛋白質と免疫的に交差反応性があり、かつ少
なくとも実質的に同じ機能を有するならば、特殊な機能について、もう１つの蛋
白質の機能的等価体である。等価体は、例えば、蛋白質の断片、蛋白質ともう１
つの蛋白質もしくは担体との融合体、または断片と追加のアミノ酸との融合体で
あってもよい。例えば、配列中のアミノ酸を、従来の技術を用いて、等価なアミ
ノ酸に置換することができる。等価であると通常考えられるアミノ酸の群は下記
の通りである：（ａ）Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；（ｂ）Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ；（ｃ）Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ；（ｄ）Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ；および（ｅ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ。

【００３２】本発明がまた、薬品の投与に及び、この薬品が成長ホルモンの生産を促進する
か、または成長ホルモンの活性の阻害を軽減もしくは防止すること、すなわち成
長ホルモンアゴニストまたは分泌促進物質（成長ホルモンの生産の直接の増加を
もたらす物質）の投与に及ぶことも理解されるであろう。

【００３３】成長ホルモンおよび生産を促進するか、またはその阻害を軽減もしくは防止す
る薬品として、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、ＧＨＲＰ−６、ヘキサレリン(hex
arelin)、Ｇ−７０３９、Ｇ−７５０２、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−６９２，５
８５、Ｌ−１６３，１９１のような成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、ま
たは成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、または成長ホルモンアンタゴニス
トの阻害剤（成長ホルモンに結合するか、もしそうでなければ体内で成長ホルモ
ンの作用を防止または軽減する物質）が含まれる。これらの後者の化合物は、抑
制機構を除くことによって、成長ホルモンの有効濃度に対して間接的な効果を示
し、ソマトスタチン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）のような物質を含む。

【００３４】有効剤は、あらゆる適した経路を用いて投与されてもよい。成長ホルモンが、
投与される活性な化合物である場合、成長ホルモンは、１つ以上の適した担体(c
arrier)または賦形剤と組み合わせられて、注入できる製剤として一般に投与さ
れる。当業者は、いかに適した製剤を調製できるか理解するであろう。

【００３５】有効剤はまた、組み合わせられて投与されてもよい。例えば、成長ホルモンと
１つまたは複数の他の従来の抗高血圧剤、例えばキナプリル(quinapril)のよう
なＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤との組み合わせも考えられる。

【００３６】もう１つの可能性のあることは、成長ホルモン／類似体／配位子をコードする
、複製できるビヒクルの患者への投与である。このようなビヒクルは（患者内に
成長ホルモン／類似体／配位子を発現させる、修飾された細胞系統またはウイル
スであってもよいが）、活性な化合物の濃度を患者内に長時間増加させる際に応
用を有することができる。このようなビヒクルは、移植片の一部を適切に形成す
ることができる。

【００３７】用量レベルは製剤に依存する。しかしながら、例として、注射用に製剤された
成長ホルモンの推奨される用量比率は、０．１μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／
日の範囲である。好ましい用量比率は約２〜２００μｇ／ｋｇ／日である。

【００３８】

【発明の実施の形態】

本発明を、下記の非制限の実施例を参照して更に説明する。

【００３９】実施例実験未受精のウィスター(Wistar)ラット（１００±５日齢、群当たりｎ＝１５）を
、ラット発情周期監視装置（ファイン・サイエンス・トゥールズ社(Fine Scienc
e Tools INC.)、ノース・バンクーバー、ＢＣ、カナダ）を用いて時間交配を行
い (time mated)、雄を導入する前に、動物の発情期の段階を評価した。妊娠の
１日目を、腟スミア(vaginal smear)後の精子の存在によって決定した。交配を
確認した後、ラットを、ベッディング材として木の削り屑を含み、水を自由に
利用できる、標準的なラット籠に個別に入れた。すべてのラットを、２５℃に維
持された一定の温度と、１２時間の光：１２時間の暗黒の周期とを有する同じ室
内に保った。種雌(dam)を、食物を任意に受ける（ｎ＝３０、１５匹の研究動物
および１５匹の交雑養育（育成）(crossfostering)のための種雌）か、または
任意の３０％（食物を与えられた任意の種雌の前日における食物摂取を測定する
ことにより決定）が受けるように、無作為に割り当てた。食品の組成は、蛋白質
１８％、脂肪４％、繊維３％、灰分７％および炭水化物５８％であった（Ｄｉｅ
ｔ８６、スケラーアップ・ストック・フーズ(Skellerup Stock Foods)社、オー
クランド、ニュージーランド）。食物摂取と体重を毎日記録した。

【００４０】出生に続いて、食物を制限されて与えられた種雌からの子供を、食物を与えら
れた任意の母親の上に交雑養育した。交雑養育(crossfostering)は、食物を制限
されて与えられた種雌における授乳の不足のために必要である。一腹子数(litte
r size)を、一腹子当たり８匹の子(pup)に調節した。すべての子の離乳前の(pre
-weaning)体重を毎日記録した。離乳時に（２１日齢）、子の性別を見分けて籠
に入れ（籠当たり雄２匹、籠当たり雌３匹）、研究の残りについて、３つの食品
治療法（すなわち、通常、高カロリーおよび低カロリー（通常の７０％））のう
ちの１つを任意に与えた。９０±５日（成人期に相当）に、収縮期の血圧の記録
を行った（群当たりｎ＝１２）。

【００４１】次いで、組換えウシ成長ホルモン（ｒｂＧＨ）を、２回の皮下注射（午前８時
および午後５時）で与えられる１０μｇ／ｇ／日の用量で用いて、２１日間の治
療を開始した。対照動物を、同一のプロトコールを用いて、炭酸塩緩衝化塩類液
（ＣＢＳ、ｐＨ９．４）で処理した。屠殺の直前に（２４〜４８時間）、繰り返
される収縮期の血圧の記録を、同一の条件を用いて行った（方法を以下に略述す
る）。

【００４２】通常のおよび高カロリーの食品２つのオーダーメードの食品を研究のために調製した。食品の組成は下記の通
りであった：対照食品：蛋白質１９．４％、脂肪５％、繊維５％、塩分１．５％、２９５９
ｋｃａｌ／ｋｇ高カロリーの食品：蛋白質３０％、脂肪３０％、繊維５％、塩分１．５％、４
８４６ｋｃａｌ／ｋｇ。

【００４３】どちらの食品も２６％の蛋白質／エネルギー比を有していた。低カロリーの食
物を与えられた動物は、ＤＰ対照の食物を与えられた動物の摂取の７０％を与え
られた。

【００４４】方法収縮期の血圧を、製造会社の説明書（血圧分析器ＩＩＴＣ、ライフ・サイエン
ス(Life Science)社、ウッドランド・ヒルズ(Woodland Hills)、ＣＡ、米国）に
従って、テール・カフ・体積変動記録法(tail cuff plethysmography)によって
記録した。ラットを、加熱した室内（２５〜２８℃）の透明なプラスチックチュ
ーブに監禁した。ラットが順応した後（１０〜１５分）、カフを尾の上に置き、
２４０ｍｍＨｇに膨らませた。カフを３ｍｍＨｇ／秒の速度でしぼませる間に脈
拍を記録し、脈拍の再現を、収縮期の血圧を決定するために使用した。動物当た
り最小限３回の明確な収縮期の血圧の記録を行った。繰り返された測定について
、変動係数は５％未満であった。

【００４５】結果成長ホルモン療法の開始に先立って、発育上プログラムされた（ＤＰ）子供は
、対照食品による任意の子供と比較して、高血圧の顕著な程度を示した（ｐ＜０
．００１）。ＤＰ子供の収縮期の血圧は、生後、高カロリーのまたは低カロリー
の食品に晒すことによって、更に悪化した（ｐ＜０．００１、図１）。

【００４６】収縮期の血圧は、ｒｂＧＨで２１日間治療したすべてのＤＰ動物において、顕
著に降下した（図２）。高カロリーの食品による任意の動物は、治療に先立って
、収縮期の血圧の顕著な上昇を示したが、成長ホルモン療法は、これらの動物に
観察される高血圧の程度を減少させなかった。同様に、任意に対照食品を与えら
れた母親からの子供は、治療の後に起こる収縮期の血圧の顕著な変化を示さなか
った。収縮期の血圧の低下は、低カロリーの食物を与えられたＤＰ動物において
、最も顕著であった。ビヒクルのみで処理された、任意のおよびＤＰ子供は、収
縮期の血圧の顕著な変化を示さなかった。

【００４７】結論上記の結果は、高血圧の動物において収縮期の血圧を低下させる際の、成長ホ
ルモン治療の効果を明確に証明し、これらの動物の高血圧は、胎児のプログラミ
ングによって、または高カロリーのもしくは低カロリーの栄養のような不利な生
後の環境的影響によって引き起こされる。この実施例の非常に驚くべき知見は、
成長ホルモンが、通常の対照動物において血圧を降下させなかったことである。

【００４８】文献には、成長ホルモンが、高血圧の動物において収縮期の血圧のこのような
激しい降下を引き起こした例はない。従って、末梢の抵抗力への効果によるか、
または心臓への直接の作用によるこの効果の機構は不明である。これらの高血圧
の動物における収縮期の血圧のほとんど完全な正常化も予期しないことである。

【００４９】産業上の応用高血圧は、老化、遺伝学および特に生活様式の多面的な健康問題である。例え
ば、生後の食品と栄養不足との組み合わせは、高血圧の点で健康問題を引き起こ
す。しかしながら、栄養不足またはもう１つの胎児の障害と喫煙との組み合わせ
も高血圧を引き起こす。従って、「プログラミング」＋（高カロリーのまたは低
カロリーの食品のような）生後の障害は、高血圧を引き起こすであろう。

【００５０】本発明の方法が、高血圧の治療において、特に妊娠中の子宮内の胎児の栄養不
足または成長遅延の後に生まれる子供において有効であろうと信じられている。
高血圧の個体群についての有効なホルモン性療法の可能性は、公衆の健康の点で
非常に重要である。

【００５１】本発明を、特別な実施態様を参照して説明してきたが、当業者は、変法および
変更を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行ってもよいことを理解
するであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】任意のおよび発育上プログラムされた（ＤＰ）、ラットの子供における平均の
収縮期の血圧を示すグラフである。

【図２】２１日間のｒｂＧＨ治療の結果として起こる、ラットの収縮期の血圧の変化百
分率を示すグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年２月５日（２００１．２．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項３】哺乳類が、低カロリーの(hypocaloric)または高カロリーの (hypercaloric)食品を含む、不利な生後の環境を経験している、請求項１または２記載の方法。

【請求項４】哺乳類が、成長した哺乳類である、請求項１〜３のいずれか
１項記載の方法。

【請求項５】哺乳類が成人である、請求項４記載の方法。

【請求項６】哺乳類に投与される薬品が成長ホルモンである、請求項５記
載の方法。

【請求項７】薬品が、第二の抗高血圧剤と組み合わせられて哺乳類に投与
される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。

【請求項８】子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類中の成長ホル
モン、その類似体または機能的に等価な配位子の有効濃度を増加させる段階を含
む方法。

【請求項９】哺乳類が、低カロリーのまたは高カロリーの食品を含む、不
利な生後の環境を経験している、請求項８記載の方法。

【請求項１０】成長ホルモン、その類似体または機能的に等価な配位子の
有効濃度が、薬品の投与によって増加し、薬品が成長ホルモンの生産を促進する
か、または成長ホルモンの活性の阻害を軽減もしくは防止する、請求項８または９記載の方法。

【請求項１１】成長ホルモンの有効濃度が、成長ホルモンの直接投与によ
って増加する、請求項８または９記載の方法。

【請求項１２】哺乳類が成人である、請求項８〜１１のいずれか１項記載
の方法。

【請求項１３】子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧を治療するための薬剤(medicament)の調
製における、成長ホルモン、その類似体および機能的に等価な配位子から成る群
から選択される薬品の使用。

【請求項１５】薬剤が成人を治療するためのものである、請求項１３または１４記載の使用。

【請求項１６】薬品が成長ホルモンである、請求項１３〜１５のいずれか
１項記載の使用。

【請求項１７】薬剤が、第二の抗高血圧剤と組み合わせて投与するための
ものである、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の使用。

【請求項１８】子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧を治療するための薬剤の調製における、
成長ホルモンの生産を促進するか、または成長ホルモンの活性の阻害を軽減もし
くは防止する薬品の使用。

【請求項１９】哺乳類が成人である、請求項１８記載の使用。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００６】

【課題を解決するための手段】従って、第一の面において、本発明は、子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧の治療方法において
、哺乳類に有効量の薬品を投与する段階を含み、薬品が、成長ホルモン受容体に
結合し、かつ成長ホルモン受容体を活性化する配位子である方法を提供する。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】もう１つの面において、本発明は、子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧の治療方法において、哺
乳類に、有効量の成長ホルモン、その類似体または機能的に等価な配位子を投与
する段階を含む方法を提供する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１３】更なる面において、本発明は、子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類
中の成長ホルモン、その類似体または機能的に等価な配位子の有効濃度を増加さ
せる段階を含む方法を提供する。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】更なる面において、本発明は、成長ホルモン、その類似体または機能的に等価
な配位子から選択される薬品の、子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧を治療するための薬剤の調製
における使用を提供する。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】その上更なる面において、本発明は、子宮内の栄養不足および／または成長遅延または不利な生後の環境を経験している哺乳類の高血圧を治療するための薬剤
の調製における、成長ホルモンの生産を促進するか、または成長ホルモンの活性
の阻害を軽減もしくは防止する薬品の使用を提供する。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】本発明は、概して上に規定した通りであるが、下記の記述が実施例を提供する
実施態様も含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ブライヤーベルンハルトヘルマンハインリッヒニュー・ジーランド国オークランドマウントイーデンイーデンヴェイルクレセント１ (72)発明者イケナシオベッティナアナスタシアニュー・ジーランド国オークランドグレンダウイエマソンストリート２ベー（番地なし) Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 AA19 AA20 BA44 DB22 MA02 MA66 NA14 ZA421 ZA422 ZC042 ZC511

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類に有効量の薬品
(agent)を投与する段階を含み、該薬品が、成長ホルモン受容体に結合し、かつ
成長ホルモン受容体を活性化する配位子である方法。
【請求項２】哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類に、成長ホルモ
ン、その類似体および機能的に等価な配位子から成る群から選択される薬品の有
効量を投与する段階を含む方法。
【請求項３】哺乳類が、子宮内の栄養不足または成長遅延を経験している
、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】哺乳類が、不利な(adverse)生後の環境を経験している、請
求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】不利な生後の環境が、低カロリーの(hypocaloric)または高
カロリーの(hypercaloric)食品を含んでいた、請求項４記載の方法。
【請求項６】哺乳類が、成長した哺乳類である、請求項１〜５のいずれか
１項記載の方法。
【請求項７】哺乳類が成人である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方
法。
【請求項８】哺乳類に投与される薬品が成長ホルモンである、請求項７記
載の方法。
【請求項９】薬品が、第二の抗高血圧剤と組み合わせられて哺乳類に投与
される、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】哺乳類の高血圧の治療方法において、哺乳類中の成長ホル
モン、その類似体または機能的に等価な配位子の有効濃度を増加させる段階を含
む方法。
【請求項１１】哺乳類が、子宮内の栄養不足または成長遅延を経験してい
る、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】哺乳類が、不利な生後の環境を経験している、請求項１０
または１１記載の方法。
【請求項１３】不利な生後の環境が、低カロリーのまたは高カロリーの食
品を含んでいた、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】成長ホルモン、その類似体または機能的に等価な配位子の
有効濃度が、薬品の投与によって増加し、薬品が成長ホルモンの生産を促進する
か、または成長ホルモンの活性の阻害を軽減もしくは防止する、請求項１０〜１
３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】成長ホルモンの有効濃度が、成長ホルモンの直接投与によ
って増加する、請求項１０〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】哺乳類が成人である、請求項１０〜１５のいずれか１項記
載の方法。
【請求項１７】哺乳類の高血圧を治療するための薬剤(medicament)の調製
における、成長ホルモン、その類似体および機能的に等価な配位子から成る群か
ら選択される薬品の使用。
【請求項１８】薬剤が、子宮内の栄養不足または成長遅延を経験している
哺乳類を治療するためのものである、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】薬剤が、不利な生後の環境を経験している哺乳類を治療す
るためのものである、請求項１７または１８記載の使用。
【請求項２０】不利な生後の環境が、低カロリーのまたは高カロリーの食
品を含んでいた、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】薬剤が成人を治療するためのものである、請求項１７〜２
０のいずれか１項記載の使用。
【請求項２２】薬品が成長ホルモンである、請求項１７〜２１のいずれか
１項記載の使用。
【請求項２３】薬剤が、第二の抗高血圧剤と組み合わせて投与するための
ものである、請求項１７〜２２のいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】哺乳類の高血圧を治療するための薬剤の調製における、成
長ホルモンの生産を促進するか、または成長ホルモンの活性の阻害を軽減もしく
は防止する薬品の使用。
【請求項２５】薬剤が、子宮内の栄養不足または成長遅延を経験している
哺乳類を治療するためのものである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】哺乳類が、不利な生後の環境を経験している、請求項２４
または２５記載の使用。
【請求項２７】哺乳類が成人である、請求項２４〜２６のいずれか１項記
載の使用。