JP2002526136A

JP2002526136A - 組織診断システム

Info

Publication number: JP2002526136A
Application number: JP2000573249A
Authority: JP
Inventors: ワンダーマン、アーウィン; スクラドネヴ、ヴィクター; トンプソン、リチャード・エル; ブル、デイヴィッド・ジェイ; エドワーズ、ニール; ロウ、スティーヴン; スマート・グレゴリー; スミス、メガン
Original assignee: ポーラテクニクス・リミテッド; ワンダーマン、アーウィン
Priority date: 1998-10-02
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2002-08-20
Also published as: EP1115326A1; HK1039443A1; CA2312743A1

Abstract

(57)【要約】組織型を特性化するためのプローブ型計器であって、非常に小さい、例えば直径３〜１０ｍｍの組織表面領域からほぼ同時に両方の型のデータを提供し得る単一装置中に光学的および電気的検査を併合するプローブ。このアプローチで重要なのは、隣接組織域を走査するために動かされる前に、組織の同一小領域上でほぼ同時の電気的および光学的測定を成し得る計器である。本システムの好ましい操作において、測定は１秒当たり１４サイクル実施され、各測定は一連の複合事象、例えば、（１）３回の光学的組織刺激および１５回の電気的組織刺激およびその後の検出、フィルタリング、および組織応答のデジタル化、（２）光学的および電気的信号からの特定のパラメーターの抽出、（３）エラーの点検、および得られたパラメーターの種々の組織型範疇へのその後の分類、そして（４）システムオペレーターへのフィードバックを包含する。したがって、15,000のオーダーの測定が、１分の患者検査当たりでなされる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［技術分野］本発明は、組織表面での光学的および電気的測定の組合せの使用により患者の
組織型を同定するシステムに関する。測定は、事前の患者検査から集められたデ
ータと比較され、そして患者の組織が次に類別される。

【０００２】［発明の背景］入射光および／または電気的刺激に対する応答を基礎にした組織型の同定は周
知である。これは、癌性または前癌性といった組織型を同定するための診断技術
および装置をもたらした。癌を同定するための既存技術は、熟練細胞病理学者に
よる組織スミア（塗抹標本）の顕微鏡検査から、組織の蛍光、電気的およびその
他の物理的な組織の特性の研究までの全範囲に及ぶ。多くの調査が、新しい診断
技術をもたらし得ると期待して、健常および損傷組織の光学的および電気的特徴
の同定および比較に向けられてきた。子宮頸癌の検出のための既存の方法のいず
れもが十分に精密でなく、誤診の危険性が著しいという事実により、研究が進め
られている。多くの癌性症状、特に子宮頸癌は、間に合って捕らえられた場合に
は関係のある領域の除去により治療可能であるが、そうでない場合には致命的に
なる。

【０００３】パパニコラウ染色（「Ｐａｐ」）スミア（塗抹標本）は、５０年間以上に亘っ
て子宮頸スクリーニングのための選択方法であった。Ｐａｐ塗抹標本の感度限界
は、十分実証されており、２０〜４０％および６〜５５％と様々に報告された全
体的擬陰性率を含む。前癌性病変に関する擬陰性率は、２８％、および２０〜５
０％と査定されている。さらに、検査に関する予測された特異性は、ベテスダ細
胞学（Bethesda cytology）分類システムの米国における広範な導入により顕著
に影響された。1989年に導入され、そして1991年に改正されたシステムは、新規
の細胞学的範疇である「重要性が未定の不定型平上皮細胞」（Atypical Squamou
s Cells of Undetermined Significance）（ASCUS）を導入した。「ＡＳＣＵＳ
」は形態学的存在物ではなく、むしろ「未知の範疇」であると言及されていた（
"ASCCP Practice Guideline（ASCCP実務ガイドライン）: Management guideline
s for follow-up of Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance
（ASCUS）（ASCUSのフォローアップのためのマネジメントガイドライン）", The
Colposcopist 1996: XXVII（1）, 1-12）。その他の等価の細胞学的範疇（例え
ば軽症不良核形成、異型細胞、小異型性および最小異型性に近似する組織形態変
化を含む）も、これらの範疇のスクリーニング結果を有するすべての女性が診断
的試験に付される場合、高度の擬陽性率を示す。

【０００４】ほとんどの研究が、単離技術、光学的（組織からの反射または散乱光、あるい
は赤外線放散）または電気的（表面下の異なる深さでの組織の導電率を調べる）
、あるいはそうでない場合には磁場または圧力のようなものに対する応答に集中
していた。Fricke HとMorse S（1926）は、乳癌の電気的測定を包含する試験を
実施した（Fricke H and Morse S, "The electric capacity of tumors of the
breast", J Cancer Res 1926:10, 340-76）。このあと、1949年、LangmanとBurr
による子宮頸組織の測定から得られる電気的パラメーターの研究が続き、彼等は
「癌性および非癌性組織における有意差」を見出した（Langman LJ and Burr HS
, "A technique to aid in the detection of malignancy of the female genit
al tract", Am J. Obstet Gynecol., 1949:57, 274-81）。研究者は、長年に亘
って、組織試料の種々の物理的特性を測定してきたが、多くが上皮層よりむしろ
組織の内部特性に集中していた。生体内（in vivo）試験への移行に成功したの
は極少数のグループであった。上皮組織の試験に特に集中した研究のいくつかの
例を以下に示す。

【０００５】電極を通過して増殖した培養細胞の単一層のインピーダンスは、種々の環境下
でのそれらの増殖および生理学的活性を評価するために用いられた（Hyun, C.H.
, et al., "Morphological Factors Influencing Transepithelial Conductance
in a Rabbit Model of Ileitis," Gastroenterology, 1995; 109:13-23）。上
皮は身体から除去され、調製され、その電気的特性の詳細な測定のために実験装
置中に入れられた（Kottra, G. et al., "Rapid Determination of Intraepithe
lial Resistance Barriers by Alternating Current Spectroscopy," Pflugers
Archiv: European Journal of Physiology, 1984; 402:409-420）。電気的イン
ピーダンス断層撮影法を用いて、皮膚表面を通過するインピーダンス測定値をマ
ッピングすることにより身体のより深部の構造を画像化するための技術が開発さ
れた。この技術は、表面上皮の作用を慎重に排除しようとする（Webster, J.G.,
Electrical Impedance Tomography, Bristol & New York: IOC Publishing, 19
90）。組織を特性化するための光の散乱の使用が知られている（Bigio, I.J. et
al., "Optical Diagnostics Based on Elastic Scattering: An Update of Cli
nical Demonstrations with the Optical Biopsy System", SPIE 2324:46-54, 1
994）。代表的特許は、米国特許第4,407,300号、「Potentiometric diagnosis o
f cancer in vivo」；米国特許第5,353,802号「Device for measurement of ele
ctrical impedance of organic and biological materials」；米国特許第5,439
,000号「Method of diagnosing tissue with guide-wire」および米国特許第5,5
60,357号「D.C. epidermal biopotential sensing electrode assembly and app
aratus for use therewith」である。代表的出版物は、Avis, N.J. et al.（pos
t1995）"In-Vitro multifrequency electrical impedance measurements and mo
deling of the cervix in late pregnacy"; Marino, A.A. et al.（Undated Abs
tract）, "On the relationship between surface electrical potentials and
cancer"; Melczer（1977）, "Electrical potentials in epithelial neoplasms
", British Jour. Of Dermatology 96, 572; およびThornton（1991）, "Relaxa
tion distribution function of intracellular dielectric zones as an indic
ator of tumorous transition of living cells", IMA Jour. Of Math. Applied
in Med. & Bio. 8, pp.95-106である。

【０００６】米国特許第5,042,494号および第5,348,018号は、黒色腫およびその他の細胞型
に適用される組織吸収、蛍光およびオートフルオレッセンスの検査に関するもの
の典型である。これらの技術は、Van Gemert, M.J.C. et al., "Skin Optics",
IEEE Transactions on Biomedical Engineering 36（12）:1146-1154, 1989;お
よびTuchin, V.V., （ed.）, Selected Papaers on Tissue Optics-Application
s in Medical Diagnostics and Therapy, SPIE Milestone Series, Volume MS 1
02でさらに考察されている。代表的特許は、米国特許第4,213,462号、「Optical
assembly for detecting an abnormality of an organ or tissue and method
」；米国特許第4,930,516号、「Method for detecting cancerous tissue using
visible native luminescence」；米国特許第5,036,853号、「Use of light co
nveyed by fiber optics to locate tumors. Physiological probe」；米国特許
第5,042,494号、「Method and apparatus for detecting cancerous tissue usi
ng luminescence excitation spectra」；米国特許第5,131,398号、「 Method a
nd apparatus for distinguishing cancerous tissue from benign tumor tissu
e, benign tissue or normal tissue using native fluorescence」；米国特許
第5,179,938号、「Apparatus for endoscopic examination of body cavity usi
ng chemiluminescent light source」；米国特許第5,348,018号、「Use of fluo
rescence or luminescence. Method for determining if tissue is malignant
as opposed to non-malignant using time-resolved fluorescence spectroscop
y」；および米国特許第5,413,108号、「Method and apparatus for mapping a t
issue sample for and distinguishing different regions thereof based on l
uminescence measurements of cancer-indicative native fluorophor」である
。代表的出版物は、Bigio et al."Non-invasive identification of bladder ca
ncer with sub-surface backscattered light.” SPIE Symp. on Biomed. Optic
s, January 2-28, 1994; Bigio, et al.,“Optical diagnostics based on ela
stic scattering: recent clinical demonstrations with the Los Alamos Opti
cal Biopsy System”, SPIE Vol. 2081 Optical Biopsy（1993）; Coppleson, M
., et al."An electronic approach to the detection of pre-cancer and canc
er of the uterine cervix: a preliminary evaluation of Polarprobe" Int'l
Gynecol Cancer 1994, 4, 79-83; Coppelson et al. 1991 Prototype Cervix Pr
obe. Abstract in Int. J. Gynecol. Obstet. XIII World Congress Of Gynecol
ogy and Obstetrics;およびWagnieres, G. et al.（1990）"Photodetection of
early cancer by laser induced fluorescence of tumor-selective dye: appar
atus design and realization". SPIE Vol. 1203 Photodynamic Therapy Mechan
isms IIである。

【０００７】本発明の背景技術は、Wunderman et al., "A precancer detection instrumen
t," J. Gynecol. Tech. 1995:1（2）, 105-9およびThompson RL et al., "A non
-invasive probe for cervical cancer detection", Proceedings IE Aust. Ele
ctrical Engineering Congress 1994に記載されている。

【０００８】［発明の簡単な説明］本発明は、子宮頸前癌および癌の検出のために意図された新規のシステムであ
る。本システムは、細胞学的分析のための組織サンプリングを必要とせずに、医
者のオペレーターに即時的結果を示し得るポータブル光電子計器である。オペレ
ーターがシステムのプローブを用いて子宮頸を走査すると、本装置は、低レベル
の電気的インパルスと種々の周波数の光パルスの組合せを用いて子宮頸組織を調
べる。測定された応答または組織特徴（シグネチャー）は、子宮頸組織型のデー
タバンクに保存されたものと、リアルタイムでアルゴリズム的に比較される。整
合（一致）が見出された場合、その結果は３つの部門、即ち正常、低度鱗状上皮
内病変（ＬＳＩＬ）または高度鱗状上皮内病変／侵襲性癌（ＨＳＩＬ／ＩＣ）の
うちの１つに分類される。デジタル信号処理および判別分析統計技法の助けを借
りて、多数のパラメーターが測定され、リアルタイムで処理され得る。

【０００９】本発明は、組織表面の非常に小さい切片から光学的および電気的データの両方
を好ましくはほとんど同時に提供し得る計器を提供する。組織の光学的特性が電
気的刺激の影響を受ける、あるいはその逆、という証拠はないが、直径２〜３ミ
リメートルのオーダーでの、例えば３〜１０ｍｍの同一小領域の組織上での両方
の種類の検査からのデータを適切に組合せると、組織診断の成功の予測可能性の
統計学的に有意な増大が提供される、ということが予期せず確定された。このア
プローチで重要なのは、隣接組織域を走査するために動かされる前に、組織の同
一小切片上でほぼ同時の電気的および光学的測定を成し得る計器である。この種
の検査を実行可能にする計器は、我々のＥＰＯ公告0 050 694A1（1995年5月3日
）（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に記載されている。完
全な計器は、プローブおよび随伴する操作卓ユニットを含む。本発明の開示は、
操作卓型エレクトロニクスおよび実施されるプローブ測定を通じてのその制御に
おける改良に関する。我々の初期研究において、時としては「ハイブリッドプロ
ーブ」と呼ばれたその他の改良型プローブは、我々の同時係属中の米国特許出願
第08/818,912号（発明の名称：Hybrid Probe For Tissue Type Recognition）、
第08/818,930号（発明の名称：Apparatus For Tissue Type Recognition Within
a Body Canal）、第08/823,660号（発明の名称：Sheathed Probes For Tissue
Type Recognition）、第08/818,912号（発明の名称：Hybrid Probe For Tissue
Type Recognition）、第08/818,921号（発明の名称：Sheath For an Endocervic
al Probe）および第08/818,910号（発明の名称：Integral Sheathing Apparatus
For Tissue Recognition Probes）（すべて1997年3月17日提出）（これらの記
載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に開示されている。

【００１０】本発明は、プローブと接触させることにより選定される組織上での光学的およ
び電気的検査の順序付けに関する。接触による選定は、プローブ先端に接触され
る特定の小組織セグメントおよびおそらくは隣接組織の小域の特性を確定するプ
ローブの能力を示す。電気的特性の場合、プローブにより流される電流は、必ず
しも表面電流として流れるわけではないが、しかし表面をより深く貫通し、した
がってより多くの浅在性細胞がプローブ検査結果に関与し、接触により選定され
る得ると考えられる。本発明は、光学的および電気的測定の関係、ならびに両方
の種類のデータの線形（リニア）組合せとして明示されるパラメーターの統計的
分析にある。

【００１１】本システムの好ましい操作において、測定は１秒当たり１４サイクル実施され
、各測定は一連の複合事象（事象の複雑な順序）、例えば、（１）光学的および電気的組織刺激および検出、ならびに組織応答のフィルタ
リング（濾過）およびデジタル化、（２）全体的サイクルの各々の光学的および電気的信号からの２１の特定のパ
ラメーターの抽出、（３）エラーの点検、および得られたパラメーターを基礎にした種々の組織型
範疇へのその後の分類、そして（４）システムオペレーターへのフィードバックを包含する。子宮頸の完全走査は、典型的には１〜２分を要する。したがって、
１分の走査中、処理されるデータパラメーターの総数は15,000のオーダーである
。

【００１２】［好ましい実施態様の詳細な説明］一般的序論：本発明は、生体内または周囲の種々の位置で使用可能な、そして前癌性および
癌性活性の存在を含めた組織型の客観的同定を迅速にもたらし得る組織型認識の
ための方法および装置を提供する。本発明のプローブは、組織への損害を伴わず
に接近可能な身体中の組織に対して直接保持された場合に組織型間を区別するよ
うに設計される。これは主として、集合的に「上皮組織」と呼ばれる外部被覆お
よび内張組織である。

【００１３】検査を受けるべき上皮組織の一般的説明：上皮膜は、身体の主要器官の被覆および内張を形成する。これらの上皮層は、
細胞の高度に構造化された配置である。それらの下には、より緩く構造化され、
血管およびリンパ管のようなその他の構成成分を含む結合組織が存在する。次に
、これらの下にはその他の器官構造が存在する。

【００１４】上皮層は、下層の結合組織を損耗および損傷から保護するために主として機能
する。これは皮膚がもっともよい例であるが、しかし腸管、気道および尿生殖管
の内張りでも観察され得る。上皮組織は、分泌および吸収機能も有し得る。例え
ば、気道の内張りは組織の乾燥を防ぐために粘液を分泌し、小腸は消化済み食物
から栄養分を吸収するという特殊機能を有する。

【００１５】多数の器官の被覆または内張りは、穿刺または組織損傷を伴わずに外側から容
易に到達される。接近は、皮膚、口腔粘膜および眼のように直接的に、あるいは
膣および子宮頸への鏡、または洞、気管、気管支、食道、胃、腸、子宮および膀
胱への内視鏡のような器機を介して間接的に行うことができる。

【００１６】装置の一般的説明：本発明の装置は、図１に示されている。それは、軟質プローブケーブル５を介
して接続されるペン形プローブ３、サイズおよび形状がラップトップ型コンピュ
ーターとほぼ同じであるプローブ操作卓７、ならびに着脱式幹線パックまたはバ
ッテリーパック９を包含する。プローブ３は、直径約２．５ｃｍのプローブ（柄
）の近位端に長さが約２７ｃｍの手掴み式用具である。本用具はその先端に向か
って先細りになり、遠位端は直径約５ｍｍである。プローブは２％グルタルアル
デヒド溶液中で浸漬滅菌される。連続ケーブルの接続は、データの伝達および保
存の目的のために可能である。イヤホンは、可聴診断を提供するために用いられ
得る。診断情報は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）１１上に示される。簡易キーボ
ード１３がＬＣＤを取り巻く。

【００１７】プローブは、図２では縦断面で示され、プローブの後方は図３に横断面で示さ
れ、そしてプローブ先端は図５に横断面で示される。プローブは、外部管１５内
に中心光ファイバー１７を置き、これは柄の中で電磁放射を光検出器ダイオード
に導き、そして柄の中のＬＥＤからプローブの先端に延びる光ファイバー１９の
束の中心に配備される。３つの金電極２１、２３および２５は、隣接して置かれ
、外部管１５の内表面に接する。一つの実施態様では、プローブケーブル５は、
医学的定格シリコーン外被中に封入された、単一総合編組シールドを有する１６
個の個々の共軸導体から成る。ケーブルの両端は、丸いプラスチック製の１６個
のピン雄型コネクターを有する。別の実施態様では、４個の導体だけが用いられ
、デジタル信号が用いられる。

【００１８】電極２１、２３および２５，ならびに光ファイバー１７および１９は、刺激お
よび組織特徴の検出のために子宮頸組織と直接接触するようになる。プローブ先
端は磨かれ、滑らかにされて、輪郭縁を有する。エポキシ樹脂は先端部分を電気
的に絶縁し、密封する。

【００１９】子宮頸と接触するようになる手掴み式プローブは、低レベルの光学的および電
気的エネルギーでそれを繰り返しパルス発生させることにより、子宮頸組織に問
い合わせる。子宮頸組織応答のリアルタイム解釈は、プローブ操作卓に内在する
ソフトウェアの統計的分類アルゴリズムにより達成される。次に、測定された組
織応答は組織シグネチャーの目録と比較され、オペレーターは結果を知らされる
。組織は、正常、低度異常性または高度異常性／侵襲性癌と分類される。オペレ
ーターエラーも知らされ得る。

【００２０】プローブシステムの構成成分間の関係の構成図は、図４に示される。これはプ
ローブ、操作卓ユーザーインターフェースおよび操作卓信号処理セクションに分
けられる。システム構成図のプローブセクションに見える機能性ブロックはすべ
て、プローブの柄の内部で実行される。

【００２１】図４〜５に示すように、プローブの柄に装備された発光ダイオード（ＬＥＤ）
２７は、子宮頸から戻った後方散乱光のレベルを測定するための光源として用い
られる。別の実施態様では、ＬＥＤは、光を先端に導くための繊維の使用を伴わ
ずに、プローブの先端に配置され得る。

【００２２】ＬＥＤは、ＬＥＤ波長スイッチ２９を介して適切な用具を選択することにより
、順次、励起される。選択されたＬＥＤからの光は、光ファイバー１９により検
査中の組織に運ばれる。ＬＥＤは３つの異なる波長、即ち可視スペクトルの赤色
および緑色、ならびに赤外で作動して、光を繊維１９に提供する。その結果生じ
る後方散乱光は、光ファイバー１７を介して光ダイオードに向けられて光流を生
じ、これが前置増幅器３３により局所的に電圧に変換される。光ダイオード３１
は、代替的実施態様では、先端からの光を光ダイオード３１に導く繊維の使用を
伴わずに、プローブの先端に配置され得る。

【００２３】その結果生じた生光学信号は、プログラム作成可能なゲイン同期検出器３５に
より受信され、これは図に「メインルーチン」とラベル付けされたマイクロプロ
セッサー３６の制御下で、組織型分類機３７への出力を提供し、ここで、同時発
生的電気的検査情報から得られた情報と一緒になって、診断が成し遂げられる。

【００２４】電極２１、２３および２５は電極構成スイッチ３９、電極励起スイッチ４９お
よび５１、ならびに電極前置増幅器４３とインターフェースする。これはアンチ
エイリアシングフィルター４５を介して信号を組織型分類機３７およびオペレー
ターエラー検出器４７に、そしてマイクロプロセッサー３６に提供する。したが
って、電極は、マイクロプロセッサー３６により制御されるスイッチ３９を介し
て陽極、陰極または高インピーダンス（非接続）であるよう選択される。信号対
ノイズ比を改良するために、電極前置増幅器４３はプローブの柄中にも置かれる
。電極前置増幅器は異なる形状で接続されて、コモンモードノイズ源の作用を除
去する。

【００２５】１．２５ボルトの電圧が電極に適用されて、子宮頸組織を荷電する。短時間（
２５０μｓ）後、２つの電極励起スイッチ４９、５１により電圧源が切断される
。電極供電源（電極電源）５３は、子宮頸組織を荷電するための電圧を提供する
。この供電源は、患者の安全性のための適切な過電圧および過電流防護を有する
。

【００２６】図４に示された信号処理セクションは、アナログ信号調節および組織分類機を
包含する。アナログ信号調節は、マイクロプロセッサーのアナログ−デジタルお
よびデジタル−アナログ変換器にインターフェースするのに適した信号へのプロ
ーブ信号の変換に関与する。組織分類機は、マイクロプロセッサーで実行するソ
フトウェアに存する。

【００２７】プローブ依存性校正データは非蓄積型プローブメモリー５４に記憶され、これ
が校正ルーチン５５とインターフェースしてマイクロプロセッサー３６に記憶さ
れる。これは、新規のプローブに対するその応答をシステム操作卓にカスタマイ
ズさせ得る。プローブメモリー５４のコード化演算係数は、プローブからの校正
化応答を達成するために操作卓に読み取られる組込まれた特定の操作特徴および
命令を示す。プローブ校正の重要性は、組織分類のためのアルゴリズムがハード
ウェア特異的である必要がないことである。この校正データはプローブ内に記憶
されるため、操作卓とプローブは整合されねばならないわけではない。プローブ
内に記憶されたプローブ特異的情報を有することは、操作卓と対照したものとし
て、妥当化がより容易であるという利点を有し、操作卓を改善するために必要と
される場合よりは、プローブを介してシステムを改善するほうが複雑ではない。
操作卓はプローブからのこれらの特徴を読み取り、すべてのプローブが同一のま
たは少なくとも同様に振る舞えるようそのプローブ駆動およびプローブ感知回路
を調整する。プローブ校正データの他に、プローブ記憶装置は、アルゴリズム係
数またはその他のモジュラーアルゴリズム構成成分またはファームウェアユニッ
トを含み得る。プローブの光学的および電気的シグネチャーがアナログ−デジタ
ル変換器にサンプリングされていれば、信号の処理はマイクロプロセッサーによ
りデジタルドメインで実施される。マイクロプロセッサーは、「メインルーチン
」により制御される。メインルーチンは、診断またはオペレーターエラーをユー
ザーに報告するのに関与する。それは、プローブの周期的校正のリクエストにも
関与する。

【００２８】個々の試験：電気的電気的分析は、上皮組織に特に適している。電気的接触は、電解質の存在によ
り、電極と組織との間に形成される。これは、組織を覆う天然粘液または人工的
に適用された導電性流体またはゲルであり得る。電極は、電解質の薄層だけが２
つの間に残存するよう、組織に対して保持される。この薄層のインピーダンスは
組織までの間ずっと相対的に低いがしかし電極間では相対的に高く、したがって
電流は上皮を通して直進される。上皮は中等度インピーダンスの層を有し、その
向こうに実質的により低いインピーダンスの結合組織がある。したがって、電気
的測定は、上皮被覆の特性により支配される。

【００２９】低頻度の上皮層のインピーダンスは、その特定の特徴によっている。組織イン
ピーダンスの差を説明するために、種々のメカニズムが提案されてきた。上皮層
に関しては、この例としては、その厚み、細胞間連接の密着性、基底膜の強度、
細胞配列、細胞外間隙（細胞間）および細胞外流体の組成が挙げられる。高頻度
で、細胞膜は細胞内間隙と容量結合し、そこで細胞の内部組成も重要になる。

【００３０】個々の検査：光学的直接路がないために、光源から光学的検出器に達する光は、プローブ先端下の
組織を通って先ず散乱しなければならない。散乱路は波長によっており、光の強
度に作用する。それは、上皮および下層の結合組織の多数の特徴、例えば細胞配
列、細胞構成成分、例えば核およびミトコンドリアのサイズおよび形状、血管新
生、ならびに組織中の流体レベル等の影響を受ける。この進路に沿って、多少の
光が種々の細胞構成成分、例えば染色質、ヘモグロビン、ならびに組織の混濁に
より吸収される。吸収量は、光の波長によっている。異なる波長での吸収間の差
は、組織型間の鑑別に非常に有益である。各測定サイクル中に、ＬＥＤは順次活
性化される。検出器光ダイオードは、３つのＬＥＤに包含されるスペクトル範囲
を通過する後方散乱光の検出および測定のために用いられる。有意のバックグラ
ウンドノイズは周囲光および検査照明のために生じ、信号対ノイズ比は可変ゲイ
ン増幅器系により増強される。周囲光補償は、ＬＥＤ活性化の直前および直後に
一組の周囲測定を実施することにより成し遂げられる。後方散乱光学信号が回収
され、次にフィルタされて、デジタル化される。

【００３１】典型的測定サイクル電気的測定は、１．２５ボルトの電気的パルスを２５０ｍｓの間送達すること
により刺激される。適用電位の除去後、残留電荷は組織内で消散し、組織容量、
電極／組織インターフェース、ならびに電子およびイオンコンダクタンスによる
崩壊定数を示す。この「弛緩曲線」の形は、下層組織型の特徴を有する（図９）
。電気的弛緩曲線は、ハードウェア特異的特徴、例えば電極の物質組成、表面組
成および位置等にも大いに拠っている。測定された組織応答はフィルタされ、９
ｍｓ間隔でデジタル化されて、その後プローブ操作卓で処理される。

【００３２】いくつかのプローブ形状では、２つの電極だけを用いるのが好ましいが、この
場合、電気パルスはこれらを通して適用され、電気化学的劣化を最小限にするた
めに極性の周期的反転を伴う。３電極構成が本装置のより一般的形態であるため
、典型的測定サイクルを、その形態を参照しながら以下に説明する。３つの電極
が用いられる場合、電気パルスは種々の組合せのこれらの電極を通って送達され
る。各々の場合、１つの電極は稼働中であるが、残りの２つは参照として作用す
る。電気パルス送達および対応する弛緩曲線測定は、３つの電極の考え得る組合
せ全体で絶えず巡回される。この特徴は、部分的接触のような、電極間の不斉電
荷不均衡を生じる条件の検出を可能にする。さらに、電極巡回は、電気化学的劣
化を最小限にする。各組織観察は、３つの電極構成の各々に関して記録されたい
くつかの弛緩曲線を組み入れる。各シリーズの測定後、電極放電サイクルが実行
される。

【００３３】図８ａ〜ｃは、典型的３電極測定サイクルを示す。このサイクルは７１．４３
ｍｓを要し、即ち１４サイクル／秒で、９つの区間に分けられる。最初の（「校
正」）区間（０〜４ｍｓ）中は、計器の内部校正が起こる。操作卓の校正は操作
卓のエレクトロニクスの調整であり、つまり、その性能および動作特徴は操作卓
間で一致する。電気的オフセットの校正は、異なるプローブおよび温度変化によ
るプローブの変動を排除し、ならびにファクトリー校正の必要性を低減すること
である。この校正工程は、使用される回路部品を低コスト且つ低電力にし得る。
電極回路部品校正は、プローブに検査信号を適用し、次にアナログ−デジタル変
換器を用いてこの値を測定し、そして正しい値が得られるまでデジタル−アナロ
グ変換器を用いてオフセットを調整することにより実行される。校正は、マイク
ロプロセッサー制御下で実行される。この方法は、逐次近似型の探索であり、こ
れは校正時間を２秒反復からｎ＋１反復に低減する。これは、図８ａにおけるサ
イクルの３切断端末として模式的に描かれている。

【００３４】第２、第４および第６（「電流測定」）区間（４〜１０．５ｍｓ；１８．５〜
２５ｍｓ；３２．５〜３９ｍｓ）中、電流（流入電流）は、３つの考え得るプロ
ーブ先端電極構成のうちの１つからそれぞれ注入される（この場合、１つの電極
は陽極電位であり、２つは陰極である）。３つのＬＥＤのうちの１つの温度が同
時に確定される。半導体ダイオードの順方向バイアス電圧は、温度依存性である
。この温度依存性は、半導体バンドギャップの変動による。ＬＥＤの光学的出力
も、温度依存性である。子宮頸からの後方散乱光の測定を正確にするためには、
光源の出力は一定であるかまたは既知である必要がある。ＬＥＤの光学的出力は
、そのＬＥＤが特性化されている場合には、ＬＥＤの温度および駆動電流により
確定され得る。ＬＥＤ光源の温度確定の必要性は、短期環境温度変化が２０℃を
上回ると思われる場合に、重大である。非補償化ＬＥＤの光学的出力は、これら
の条件下で２０％以上変化し、後方散乱光の非常に不正確な測定値をもたらす可
能性がある。ＬＥＤ接続の温度は、そのバンドギャップ関連電位、即ち既知の電
流による順方向バイアスを測定し、したがって各ＬＥＤに関して別々の温度セン
サーの必要性をなくすることにより確定され得る。ＬＥＤの光学的出力を未調節
にさせ、そして検出器のゲインを補償するという本発明の新規のアプローチは、
それがＬＥＤサーボループにおける不安定性の機会を除去するので、ＬＥＤ出力
を補償することに関して先行技術より優れている（例えば、Mroczka Janusz et
al., "Methods of temperature stabilization of light-emitting diode radi
ation", Rev. Sci. Instrum. Vol. 65, No.4, April 1994）。しかしながら、温
度はＬＥＤの出力強度に影響を及ぼし得る唯一の因子というわけではない。ＬＥ
Ｄの加齢は、さらにその出力に作用する。したがって、代替的実施態様が、図６
および７に示されているが、この場合、もう一つの光検出器９４はＬＥＤダイス
に隣接して置かれ、そして光ファイバー接続なしに直接、ＬＥＤの各々からの光
を受容する。この代替的実施態様の利点は、光の強度が測定され、そして検出さ
れた信号を用いて補正され得ることであるが、一方ＬＥＤは、バンドギャップに
関して成されるのと同様に別々の測定からのデータを用いるよりむしろパルス発
生されるものである。各パルス列中に即時補正が望ましくない場合、平均強度は
累積データを用いて補正され得る。

【００３５】第３、第５および第７（「光学的測定」）区間（１０．５〜１８．５ｍｓ；２
５〜３２．５ｍｓ；３９〜４７ｍｓ）中、温度が確定されていた３つのＬＥＤの
うちの１つが、その後方散乱が同時に検出される光を発する。

【００３６】第８（「プローブ配向」）区間（４７〜４８．５ｍｓ）中、組織表面に対する
プローブの適正な配向が検査される。

【００３７】第９（「放電」）区間（４８．５〜７１．５ｍｓ）中、検査中の表面は放電さ
れ、データ分析アルゴリズムが実行され、そしてユーザーインターフェースが更
新される。

【００３８】３つの電流測定区間の各々の間、約２５０ｍｓの持続時間の、１．８ｍｓで分
離される４つの方形電流パルスが用いられる。３つの測定は、二次パルスの前の
時間の間の、または電流測定区間終了の前の第一および第四電流パルスの各々の
減衰増幅からなされる。したがって、パルス減衰の一連の１８の電気的測定各々
７１．４３ｍｓサイクルでなされる。多指数的最良適合度を有するような各区間
における流入電流および電圧減衰曲線の形状をパラメーター化するために１組の
パラメーターが生成される。

【００３９】代替的形状パラメーター化は、それぞれの部分に関して直線セグメントになる
ように、縦座標および横座標演算子によるデータの変換を含む。このような演算
子は、横座標として逆時間を用いて対数／対数ディスプレーを生じるように対数
を採用すること、あるいはデータとの良好な適合度を提供する任意のその他の変
換を含む。

【００４０】変換関数に関連するパラメーターは、次に、組織異常性の程度に関連し得る。
曲線に適用され得る典型的演算、および判別子として用いるために求められ得る
変数を以下に示す：１．曲線の対数電圧／逆時間プロットの勾配および切片。２．曲線の対数電圧／対数時間プロットの勾配および切片。３．システムの何らかの人工物またはシステム内のノイズの先行既知曖昧作用
を減少するための関数のまたは関数による加減乗除。４．弛緩曲線開始時の電圧対電流極性の勾配。５．流入電流曲線のパラメーターと弛緩曲線のパラメーターとの間の関係。６．時間間隔をベースにした曲線のセグメントの整数部の使用。７．電圧区間をベースにした曲線のセグメントの整数部の使用。８．電流区間をベースにした曲線のセグメントの整数部の使用。９．オフセットの大きさ。前記の第６項に示されたような判別子は、目下好ましいものである。

【００４１】計２１の組織分類パラメーター（１８が電気的そして３つが光学的）は、接触
不良条件の検出のために抽出された種々のパラメーターの他に、デジタル化され
た光学的および電気的データから抽出される。電気的パラメーターのいくつかは
、測定された弛緩曲線の種々の部分から得られる関数である。これらのパラメー
ターは次に、分類のためにプロセッサーチップに通される。観察毎に処理された
２１のパラメーターを用いた場合、パラメーター処理の総速度は、２９４／秒で
ある。１患者当たり１０００観察が処理されると仮定すると、考慮中のパラメー
ターの総数は約２０，０００である。

【００４２】したがって、本発明の装置は、接触により組織表面領域を選定し得るプローブ
先端を有し、そしてプローブ先端からの順次電流パルスを連続した選定組織表面
領域それぞれに適用することにより、生物組織を類別する。順次パルスは、それ
らが実質的に同一組織表面領域に適用されるように十分速い速度で生じる群内に
生じる。回路はそのとき、各々の選定組織表面領域に適用された順次電流パルス
の群に対する応答を示す一群のパラメーターに関する値を得る。メモリーは、パ
ラメーター値の群のそれぞれの小群に関連した組織型の目録を記憶する。次にプ
ロセッサーが選定組織表面領域の応答を示すパラメーター値群とパラメーター値
群の記憶された小群とを比較して、組織表面領域を類別する。

【００４３】パラメーター群中のパラメーターは、必ずしも１対１ベースで電流パルス群中
の順次電流パルスと関連するわけではない。図８ａ〜ｃに示したように、順次電
流パルスの連続群は、個々の群内の順次電流パルス間の時間間隔より実質的に大
きい時間間隔により互いにちょうど分離され得る。

【００４４】図８ａ〜ｃで観察されるように、組織応答が望ましい任意の電流パルス中に、
組織電位の多数回測定が、電流パルスの適用後の電位の減衰中に成される。さら
に、本システムは、組織応答が望ましい各電流パルス後の電位減衰中に少なくと
も２つのパラメーター値を得させて、それにより単純指数関数より高性能な電流
減衰のパラメーター化を可能にする。各パラメーターが、組織応答が望ましい電
流パルスの減衰中になされるいくつかの多数回測定から得られ得るよう、十分な
測定が、電流減衰中に成される。これらの多数のパラメーターは、その場合、少
なくとも２つの電流パルスの各々の後の電位減衰中に得られる少なくとも２つの
パラメーター値にしたがってプロセッサーが任意の組織表面を類別し得るように
利用可能である。概して、これら２つの電流パルスは、組織を類別するためにプ
ロセッサーに用いられない少なくとも１つのその他の電流パルスにより分離され
る。

【００４５】３電極プローブ形状を基礎にした前記の説明においては、前記のパルスは３つ
の電極により適用される。これは、電極の異なる群間の非重複電流パルス流、な
らびに対応する電流パルス適用ならびに測定サイクルが電極の異なる群に関して
起こるように成される。同様に、電極の異なる群に関して電流パルス後に得られ
る対応するパラメーター値は、プロセッサーにより組織表面領域の類別化のため
に併合される。他の電極構成、例えば２または４電極構成は、前記のような配列
への変更を要する。

【００４６】同一組織上での光学的および電気的測定は散在され、そして選定組織表面の下
の組織容量中の電荷散逸が次の順次電流パルスが適用される時間までに完了しな
いのが好ましい。これは、特定順序の電気的測定によっている選定組織の類別化
をもたらす。電気的パルスによるこのさらに複雑なプローブ処理は、プローブ処
理に対するより敏感な応答を生じ、組織特徴のより大規模な区別を可能にする。
それにもかかわらず、パルスは、好ましくは、個々の群内の順次電流パルス間の
時間間隔より実質的に大きい時間間隔により互いに時間通りに分離され、したが
って連続選定組織表面領域の類別は互いに実質的に無関係である。

【００４７】検査結果の平均化種々の事象のタイミングが、本発明の診断能力を促進する。特に、各電流測定
区間における第一および第四電流パルスの減衰特徴だけを測定することにより、
検査中の組織の２つの異なる物理的特徴が特性化される、と考えられる。第一パ
ルスは、組織が以前の測定区間から放電する機会を有した後の電流パルスに対す
る組織の応答を提供する。実際、第一測定区間の第一パルスは、回収のための、
そしておそらくは完全に回収するための最長時間を有していた。異なるタイミン
グのパルス回収時間は、組織が表面下の異なる深さで測定されたパラメーター値
に影響を及ぼす、と推測されている。これらの異なる回収時間の累積作用は、応
答を平均化することにより、本発明において確定される。したがって、いくつか
の情報が失われるが、しかし広範囲の作用が最終結果に影響する。代替的実施態
様では、この平均化は実施されず、より大きい情報含量が利用される。

【００４８】事前検査からの組織電荷は消散される光学的測定区間により分離される区間への種々の電気的測定のタイミングは、
各電流測定区間後の短時間回収を可能にする。さらに、長い放電区間は組織のよ
り全体的回収を可能にし、したがって、個々のサイクルは互いに無関係に保持さ
れ得る。完全放電するのを助けるために、放電区間中は、３つの電気的プローブ
先端素子は稼働中陰極にされ、低インピーダンスで保持される。これは、インピ
ーダンスが高く保たれる測定電極の通常構成とは全く反対であり、したがって測
定中の対象の電流特徴は、測定計器中の電流の流れから有効に単離される。本質
的には、単離の利点は、次の測定サイクルのための組織の回収の迅速性に交代さ
れる。

【００４９】検査実施の順序による全体的観察時間の低減光学的および電気的検査の実施順序も、各測定に必要な全体的観察時間を低減す
る有益な作用を有する。したがって、電気的測定の間の非稼働区間が光学的測定
のために用いられ、その逆も行われる。ＬＥＤバンドギャップ電位の測定とその
後のバンドギャップ電位により特性化された温度変動に対する補償は、計算バン
ド幅をほとんど必要とせず、そして各電気的減衰曲線を特性化するのに必要な測
定の迅速性を妨げない。この例では、２５０ｍｓ適用パルスの初期部分中の電極
への電流の流れ（流入電流）を測定したものとして、８つの読み取りだけが示さ
れる。流入電流読み取りの付加的使用の実施が望ましい場合、２５０ｍｓパルス
全体での電流読み取りが成されるのが適切である。

【００５０】図９は、個々の電圧弛緩曲線を示す。図示されているように、初期オフセット
電圧は、９μｓの間隔でサンプリングされる８つの連続観察により確定される。
方形波パルスの高さは、９μｓ間隔でサンプリングされる８連続観察により同様
に測定される。電圧減衰中、試料は９μｓ間隔で採取されるが、しかしすべてが
記録されるわけではない。図９は、対応する電流弛緩曲線も示す。この例では、
２５０ｍｓ適用パルスの初期部分中の電極への電流の流れ（流入電流）を測定し
たものとして、８つの読み取りだけが示される。流入電流読み取りの付加的使用
の実施が望ましい場合、２５０ｍｓパルス全体での電流読み取りが成されるのが
適切である。

【００５１】２つの異なる減衰曲線からの別々の値平均化を伴わない別個の変数としての４つの各組における第一および第四電気
的測定の使用は、電気的測定からの最大量の情報の回収を可能にする。この情報
は、電気的および光学的データの統計分析に用いられる。

【００５２】光学的測定区間中、データが収集され、光学システムはＬＥＤへの小電流の適
用とそれを通り抜ける電位を測定することにより第一ＬＥＤのバンドギャップ電
位を測定する。これは、ＬＥＤの温度の読み取りを提供し、温度変動に対する補
正実施を可能にする。

【００５３】検査結果は、一連の表示光によりプローブを操作中の医者に表示される。これ
らを図３に示す。プローブ先端下の組織の略式診断およびユーザーエラー状況は
、プローブの背面６３上の診断ランプ６１により提供される（図３参照）。これ
らの診断ランプは、標準使用では臨床医に面している。異なる状態を信号する光
のパターンを以下に示す：状態：ＬＥＤ１、ＬＥＤ２、ＬＥＤ３、ＬＥＤ４、ＬＥＤ５色：緑、赤、青、青、青、システムＯＫ：オン、オン／オフ、オン／オフ、オン／オフ、オン／オフシステムエラー：オフ、オフ、オフ、オフ、オフ診断不可能：オン、オフ、オフ、オフ、オフオペレーターエラー：オン、オン、オフ、オフ、オフ正常組織：オン、オフ、オン、オフ、オフ低度病変；オン、オフ、オン、オン、オフ高度病変：オン、オフ、オン、オン、オンこれらの状態の意味を以下に示す。

【００５４】ｉ．高度病変：（ＣＩＮ２、ＣＩＮ３、ＨＧＳＩＬ、微小侵襲性および侵襲性
癌を含む）ｉｉ．低度病変：（ＣＩＮ１、ＬＧＳＩＬ、異型性、ＡＳＣＵＳ、ＨＰＶ、壊
死を含む）ｉｉｉ．正常：（ＯＳＥ、円柱状、未熟化生、成熟化生およびナボート濾胞、
再生組織、萎縮性組織を含む）ｉｖ．診断不可能：（この範疇は、アルゴリズムの範囲外のまたは組織群間の
重複境界外のデータを含む）ｖ．オペレーターエラー：（リフトオフ、不良角度、スリップエラーおよび浸
潤を含む）６番目の信号範疇は、装置が明細書内で作業しているか否かを示す。

【００５５】ＯＫおよびシステムオンに関しては緑色が慣用的であり、そして赤色はエラー
または悪作用を、青色は周辺視覚刺激を最大にするために慣用的であり、即ち外
側網膜は高濃度の桿状細胞を有し、これが青色光に対して最大感度を有するため
に慣用的であるため、特定の色領域が選択されている。オペレーターがプローブ
の先端に焦点を合わせる場合には、指示器ＬＥＤは周辺視覚により見られる。し
たがって、診断を信号化する方法は、４つのアプローチ、即ち操作卓上のディス
プレー、プローブ後方のＬＥＤ指示器、ヘッドホーンによる可聴音質、そして診
断の概要プリントアウトによる。この目的のために、操作卓ディスプレーは、標
識の付加を伴うＬＥＤ出力の場合を模倣する。この方法で、操作卓は診断の代替
ディスプレーとして、そしてプローブの後方のＬＥＤ形状の意味の参照として役
立つ。可聴信号もＬＥＤ出力と同じパターンに従うが、しかし例えば音質を用い
る場合、音質はより有意の分類のために高ピッチにシフトする。プリントアウト
は診断を要約する。

【００５６】アルゴリズムは先ず接触不良を調べ、検出された場合には、オペレーターはプ
ローブの柄のライトおよび操作卓を介して信号を送られ、診断はなされない。１
秒当たり１４回の割合で工程が反復されるので、オペレーターはプローブ位置で
即時フィードバックを受信し、そしてそれに応じて装置の位置決定を調整し得る
。接触不良検査は、以下の状態を含む：（１）プローブが子宮頸に対してある角
度で存在する；（２）プローブが子宮頸を一部または全部持ち上げるか、あるい
はリフトオフする；（３）実施される正確な測定のためにプローブが子宮頸を横
切って速く動きすぎる；そして（４）プローブが組織型間の連接部を覆って位置
する。角度および連接状態は電気的パラメーターの不均衡により検出され、一方
リフトオフ状態は有効範囲外電気的および光学的読取り値により検出される。

【００５７】データが接触不良検査をパスした場合には、架橋の１７の組織型のうちの１つ
への診断が試みられる：

【表１】

【００５８】データに関する初期妥当性検査を実施して、多変量データ分布が全妥当分類器
データの限界内であることを保証する。結果が範囲外のものを示す場合には、診
断は行われず、オペレーターは信号を送られない。

【００５９】次に、ほとんどの考え得る組織型が選択される。さらなる有効性（妥当性）検
査が実施されて、多変量データ分布が選定組織型に関する全妥当分類器データの
限界内であることを保証する。さらにまた、読み取りが孤立値であることを立証
する場合には、診断は実施されず、オペレーターは信号を送られない。次に、確
率見積値（特定の組織型への割当の確実性）が予定判断閾値にたいして査定され
る。確率見積値が閾値より低い場合、診断は実施されない。さらにまた、測定は
１４／秒の割合で起こるため、オペレーターは即時フィードバックを受信する。
見積値が判断閾値を上回る場合には、診断がなされ、組織は予備選定範疇、例え
ば癌または高度異常性（ＨＳＩＬ）、低度異常性（ＬＳＩＬ）および正常に群別
され、オペレーターは信号を送られて結果を得る。

【００６０】プローブ分類アルゴリズムが検査の感度および特異性の間の「交換」に影響を
及ぼす予定判断製造方法を包含する二つのレベルがある。予定判断閾値は、レシ
ーバー演算特徴（ＲＯＣ）曲線を限定する。ＲＯＣ曲線は、真の陽性分画（感度
）および擬陽性分画（１−特異性）との間の関係を示す検査性能のグラフによる
説明である。判断閾値の増大は、感度を犠牲にして装置特異性の全体的増大を生
じ、その逆も生じる。

【００６１】第一レベル判断閾値は、１７の型の１つへの組織の分類のために用いられる確
率見積値に関する。第二レベル判断閾値は範疇への組織型の群別に関し、それに
より、スクリーニング検査の所望の結果によって群別が調整され得る。判断閾値
の適切な調整は、感度と特異性の間の最適交代の形状を可能にし、低度変化と小
異型性との間のカットオフに特に焦点を合わせる。

【００６２】システムの安全性および信頼性多数の特徴が開発されて、患者の安全性およびプローブシステムの長期信頼性
を保証してきた。これらには、校正手法、温度補償および電気的安全性予防策が
含まれる。

【００６３】光学的および電気的出力信号が各装置に関して同一であるということを保証す
るために、製造中に各プローブを校正する必要がある。光学的校正は、子宮頸部
組織の光学的特徴を刺激するために選択された光スペクトル分布を用いて安定光
学的特徴を有する混濁溶液中で実施され、電気的校正は、安定電解質溶液を用い
て実施される。光学的校正検査は、各臨床期間の開始時にも実施される。プロー
ブの操作温度は５〜５０℃である。ＬＥＤの温度補償は、光学的測定が周囲温度
に対して非常に敏感であるために必要である。必要な温度範囲を通しての操作の
安定性は、温度の連続自動測定および補償調整により成し遂げられる。患者の電
気的安全性は、装置の設計において最初に考慮されるべきことであり、幹線電圧
からの電気的隔離、患者に適用されない全部分のための二重隔離、送達パルスの
ために用いられる小電圧、「番犬」モニタリングシステム、例えば送達パルスの
連続電圧モニタリング、ＬＥＤ保護回路部品、ならびにプローブおよび操作卓全
体での低電圧の使用を含めた多数の設計技法が用いられてきた。

【００６４】分類アルゴリズムの開発は、進行中の工程であり、アルゴリズム構成の基礎と
して用いられる臨床データベースは引き続き更新されねばならない。この工程は
、以下のように処理され得る：アルゴリズム開発のためのデータは、数千名の女性に関して収集される。デー
タベースは、各組織型に関する、そして接触不良状態、例えば過剰子宮頸粘液ま
たは血液により誘発される接触問題に関する多数のデータ小群を含む。

【００６５】アルゴリズム開発のためのデータ収集は、デジタル化データのダウンロードの
ための操作卓からコンピューターへのリンク、ならびにビデオミキサー、レコー
ダーおよびプリンターを組み入れたデータ収集システムにより進行する。プロー
ブ処理が実施され、その後、子宮頸の水性酢酸染色による型通りのコルポスコピ
ーが実施され、この期間はビデオに録画される。酢酸染色後に膣写真が撮られ、
コルポスコピー学者が写真上に示されたすべての組織型の診断を記録する。患者
の病歴および最新状態情報、例えばＰａｐ塗抹、コルポスコピーおよび生検結果
が臨床記録形態に記録され、続いてプローブデータベースに入れられる。

【００６６】データ収集期間後、プローブ期間ビデオを光学的および電気的パラメーターの
ディスプレーと同時に見ることにより、プローブデータは実験室で分析される。
コルポスコピー的および組織学的診断を一致させるために、参加クリニックから
のコルポスコピーおよび生検結果を均一検討処理する。要するに、コルポスコピ
ー期間中に撮られたビデオ画像および組織学的結果は、利用可能な場合には、独
立した（無関係な）コルポスコピー学者により再検討される。最初の異常診断の
場合、ならびに疑わしい場合には、第二のコルポスコピー学者への委託が実施さ
れる。基準的診断が確定され得ない場合、データはアルゴリズムデータベースか
ら排除される。

【００６７】基準的診断の確定には、１７の組織分類範疇が用いられる。組織型分類は、Co
ppleson、PixleyおよびReidのコルポスコピー分類（Coppleson M, et al., "A s
cientific and practical approach to the cervix, vagina and vulva in heal
th and disease", Third Ed. Thomas, 1986）、ならびにReidとScalziの異常性
等級化系（Reid R et al., "An improved colposcopic index for differentiat
ing benign papillomaviral infections from high grade cervical intraepith
elial neoplasia" Am J Obstet Gynecol 1985: 153（6）, 611-8）を基礎にする
。

【００６８】本発明は、診断具というよりむしろスクリーニング具であるよう意図される。
したがって、組織型は、委託判断がなされる場合に医者が使用する範疇に群別さ
れる。これらの範疇は、プローブ癌または高度異常、プローブ低度異常、および
プローブ正常である。ＨＰＶスチグマを伴う本来の鱗状上皮と同定された組織型
（組織型７〜９）は、所望のスクリーニング結果によって、プローブ低度異常ま
たはプローブ正常の出力範疇のいずれかに群別される可能性がある。２つのオプ
ションは、装置レシーバー動作特徴に関する代替的動作点に有効に対応する。

【００６９】前記のように、プログラマブルゲイン同期検出器３５は生光信号を受信し、組
織型分類器３７に出力を提供する。同期検出は、変調信号にキャリアーにロック
された同期発振器の出力を掛けることにより雑音を伴う伝送路から本来の信号が
回収される復調工程である。この技術は、伝統的に、振幅変調信号の復調のため
に通信分野で用いられる。子宮頸からの後方散乱光の測定を行う場合、多数の干
渉源が存在する。これらの干渉源は、実際に電気的および光学的の両方である。
特に、コルポスコピー光の視感強度は、プローブに用いられる光源よりはるかに
大きい。同期検出が用いられるまで、信号鎖はしばしば飽和していた。同期検出
は、適度レベルのプローブ光を用いながら、処理鎖のバンド幅を制限することに
より干渉の低減を可能にした。

【００７０】図１０は、本発明に用いられる同期検出システムの構成図である。同期発振器
８１は典型的ＬＥＤ８３のためのドライブと検出器のための同期信号の両方を提
供する。発振器の周波数は４ｋＨｚであり、したがって最も一般的なノイズ源の
周波数とは離れている。光ダイオード８５は、子宮頸からの後方散乱光を検出す
るために用いられる。光ダイオードは、低ゲイントランスインピーダンス増幅器
と一緒にプローブ中に置かれる。この段階のゲインは、周囲光源による飽和を避
けるために低く保持される。復帰信号は、２つの一般的ノイズ源を伴う。第一の
ものは、コルポスコープのような照明源からの照明波皺であり、第二は無作為熱
性ノイズである。ハイパスフィルタ（高域濾波器）８７は、定常光を除去するた
めに用いられる。それは、コルポスコープ照明源からの低周波数波皺成分を低減
し、したがってその後の信号処理段階の飽和を回避するためにも有効である。プ
ログラマブルゲイン増幅器８９は、ＬＥＤの光学出力の変動を正常化するために
用いられる。マルチプライヤー９１は、ノイズ成分を無作為化する一方で、光ダ
イオード信号の実際の信号成分を相関させる。ローパスフィルタ（低域濾波器）
９３は倍増信号を採取し、平均を提供する。これは、相関信号を非相関信号（ノ
イズ）と分離するのに役立つ。ローパスフィルタは、信号処理鎖のバンド幅も設
定する。遮断周波数が低いほどバンド幅は狭くなり、それゆえ除波は大きくなる
。しかしながら、バンド幅が非常に狭くされると、システムは応答に長時間を要
する。伝統的積分器または一次ローパスフィルタよりむしろ、高次ベッセル濾波
器がプローブの同期検出器に用いられており、したがって優れたアウトオブバン
ドノイズ除去、ならびに良好な一過性性能を示してきた。

【００７１】特定の実施態様に関して本発明を説明してきたが、本特許は、これらの実施態
様の要素のいずれかに関する等価の置換を網羅し、そして本特許により影響され
る保護が特許請求の範囲の合法範囲により確定され得るよう意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の装置の模式図である。

【図２】本発明のプローブの断面図である。

【図３】本発明のプローブの後方の断面図である。

【図４】本発明のシステムの構成成分のシステム構成図である。

【図５】本発明のプローブの先端の断面図である。

【図６】プローブ先端に光ダイオードを有する好ましい実施態様における
プローブ先端の上面図である。

【図７】図６のプローブ先端の透視図である。

【図８ａ】測定サイクル中に成された光学的および電気的測定に関するタ
イミングダイアグラムである。

【図８ｂ】測定サイクル中に成された光学的および電気的測定に関するタ
イミングダイアグラムである。

【図８ｃ】測定サイクル中に成された光学的および電気的測定に関するタ
イミングダイアグラムである。

【図９】電圧振幅の測定が成される時点を示す単一電気的測定電圧弛緩曲
線に関するタイミングダイアグラムである。

【図１０】本発明に用いられる同期検出システムの構成図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年６月２６日（２０００．６．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８ａ】

【図８ｂ】

【図８ｃ】

【図９】

【図１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｇ０１Ｎ 21/27 (71)出願人 655 ＥｕｎｉｃｅＡｖｅｎｕｅ，ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ 94040，Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者ワンダーマン、アーウィンアメリカ合衆国、カリフォルニア州、マウンテン・ヴュー、ユーニス・アベニュー 655 (72)発明者スクラドネヴ、ヴィクターオーストラリア国、2030 ニュー・サウス・ウェールズ、ヴォークルス、ラッセル・ストリート１ (72)発明者トンプソン、リチャード・エルオーストラリア国、2087 ニュー・サウス・ウェールズ、キラーニー・ハイツ、イーツ・アベニュー５ (72)発明者ブル、デイヴィッド・ジェイオーストラリア国、2121 ニュー・サウス・ウェールズ、ノース・エッピング、イーストコート・ロード 21 (72)発明者エドワーズ、ニールオーストラリア国、2064、アーターモン、カルロス・ロード 15 (72)発明者ロウ、スティーヴンオーストラリア国、2774、ブラクスランド、ファーンデール・アベニュー２ (72)発明者スマート・グレゴリーオーストラリア国、2031 ニュー・サウス・ウェールズ、ランドウィック、フーパー・ストリート２／９ (72)発明者スミス、メガンオーストラリア国、2050 ニュー・サウス・ウェールズ、キャンパーダウン、ノースウッド・ストリート７／６−８Ｆターム(参考） 2G059 AA05 AA06 BB12 EE02 EE11 GG02 GG03 HH01 HH06 JJ17 KK01 PP04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生物組織を類別するための装置であって、組織表面領域との接触により該組織表面領域を選定するよう形成されたプロー
ブ先端と、前記プローブ先端からの一群の順次電流パルスを連続的に選定された組織表面
領域の各々に供給するための電位供給源であって、各群内の順次パルスが、それ
らが実質的に同一の組織表面領域に適用されるように十分速い速度で生じる電位
供給源と、選定された各組織表面領域に適用される順次電流パルス群に対する応答を示す
一群のパラメーターに関する値を得るための回路と、パラメーター値群のそれぞれの小群と関連する組織型の目録を記憶しうるメモ
リーと、前記組織表面領域を類別するため、選定された組織表面領域の応答を示すパラ
メーター値群を前記パラメーター値群の記憶された小群と比較するためのプロセ
ッサーと、を備える装置。
【請求項２】前記パラメーター群中のパラメーターが前記電流パルス群中
の順次電流パルスと１対１の関係で関連しない請求項１の装置。
【請求項３】順次電流パルスの逐次群が、個々の群内の順次電流パルス間
の時間間隔より実質的に大きい時間間隔により時間的に互いに分離される請求項
２の装置。
【請求項４】組織応答が所望される任意の電流パルスに関して、組織電位
の多数の測定が電流パルスの適用後の電位減衰中に行われる請求項１の装置。
【請求項５】少なくとも２つのパラメーター値が組織応答が所望される各
電流パルス後の電位減衰中に得られる請求項４の装置。
【請求項６】前記少なくとも２つのパラメーター値の各々が組織応答が所
望される電流パルスの減衰中に行われる多数の測定のうちのいくつかから得られ
る請求項５の装置。
【請求項７】前記プロセッサーは、少なくとも２つの各々の電流パルス後
の電位減衰中に得られる少なくとも２つのパラメーター値にしたがって任意の組
織表面領域を類別する請求項６の装置。
【請求項８】前記少なくとも２つの電流パルスが少なくとも１つのその他
の電流パルスにより分離され、該その他の電流パルスに対する組織反応が、前記
電流パルスが適用される組織を類別するために前記プロセッサーにより用いられ
ない請求項７の装置。
【請求項９】前記プローブ先端が電流パルスを選定組織表面領域に適用す
るための少なくとも３つの電極を有し、非重複電流パルスが前記電極の異なる群
間を流れ、対応する電流パルス適用および測定サイクルが前記電極の異なる群間
に生じ、そして前記電極の異なる群に対する電流パルス後に得られる少なくとも
２つのパラメーター値の対応するものが前記プロセッサーによる前記組織表面領
域の類別のために組合される請求項５の装置。
【請求項１０】前記電極の異なる群に対する電流パルス後に得られる任意
の２つの対応するパラメーター値間の差が閾値を上回る場合に、前記プロセッサ
ーによる組織表面領域の類別が信頼できないとみなされる請求項９の装置。
【請求項１１】前記プローブ先端が電流パルスを選定組織表面領域に適用
するための少なくとも３つの電極を有し、非重複電流パルスが前記電極の異なる
群間を流れ、対応する電流パルス適用および測定サイクルが前記電極の異なる群
間に生じ、そして電気化学的作用による電極劣化が最小限にされるように、前記
電極が順次電流パルスを選定組織表面に適用するために順次群で接続される請求
項５の装置。
【請求項１２】前記プローブ先端が選定組織表面領域上で光学的測定を実
施するようにさらに形成され、そして多重散在性光学的および電気的測定が前記
プローブにより選定された同一組織表面上で実施される請求項１の装置。
【請求項１３】選定組織表面領域の下の組織容積中の電荷損失が次の順次
電流パルスが適用される時間までに完了せず、したがって選定組織表面領域の類
別が電気的測定の特定の順序の関数である、生物組織上で用いるための請求項１
の装置。
【請求項１４】逐次群の順次電流パルスが個々の群内の順次電流パルス間
の時間間隔より実質的に大きい時間間隔で時間的に互いに分離され、したがって
逐次選定組織表面領域の類別が互いに実質的に独立している請求項１３の装置。
【請求項１５】選定組織表面領域の下の組織容積中の電荷損失が次の順次
電流パルスが適用される時間までに完了せず、したがって選定組織表面領域の類
別が順次電流パルス間のタイミングの関数である、生物組織上で用いるための請
求項１の装置。
【請求項１６】前記パラメーター値群を得るための前記回路が、電流パル
スの適用後の下層組織容積中の電位の減衰に及ぼす影響が十分大きい低インピー
ダンスプローブを用いることにより選定組織表面領域上で測定を実施し、したが
って選定組織表面領域の有効な類別のために、前記目録の組織型を事前に得る間
に、匹敵するプローブを使用することを要する請求項１の装置。
【請求項１７】前記プローブ先端が選定組織表面領域上で光学測定を実施
するようにさらに形成され、前記プローブ先端が少なくとも１つの発光ダイオー
ドおよび選定組織表面領域から後方に散乱される光を検出するための検出器と光
学的に連結されており、前記装置が、発光ダイオードのバンドギャップ電位を測
定して、前記検出器からの信号を扱う増幅器のゲインを調整して温度揺らぎを補
償するための回路をさらに備える請求項１の装置。
【請求項１８】多重散在性光学的および電気的測定が前記プローブにより
選定された同一組織表面上で実施され、そして前記少なくとも１つの発光ダイオ
ードのバンドギャップ電位が前記パラメーター群に関する値を得る間に測定され
る請求項１７の装置。
【請求項１９】前記プローブ先端が電流パルスを選定組織表面領域に適用
するための少なくとも３つの電極を有し、非重複電流パルスが前記電極の異なる
群間を流れ、対応する電流パルス適用および測定サイクルが前記電極の異なる群
に関して生じ、そして前記電極の全てが前記順次電流パルス間の間隔中に電気的
に一緒に接続される請求項１８の装置。
【請求項２０】前記プローブ先端が選定組織表面領域上で光学測定を実施
するようにさらに形成され、前記プローブ先端が少なくとも１つの発光ダイオー
ドおよび選定組織表面領域から後方に散乱する光を検出するための検出器と光学
的に連結されており、前記装置が、発光ダイオードのバンドギャップ電位を測定
し、ＬＥＤに供給される電流パルスの大きさを調整して温度揺らぎを補償するた
めの回路をさらに備える請求項１の装置。