JP2002520392A - インドール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｐＫ_ａが０〜２である酸の存在下で３−クロロ−３−カルボキシレートインドール化合物を３−クロロプロパノールと反応させることを含む２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボン酸メチルの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、薬理活性を有する化合物の新規合成方法に関する。

【０００２】 WO93/18036（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパ
ニー（SmithKline Beecham plc））には、式（Ｉ）：

【化２】 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を包含する、５−ＨＴ_４受容体
アンタゴニスト活性を有するある種のインドール化合物が開示されている。この
化合物は、Ｎ−[(１−^ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]−３,４−ジヒドロ−
２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキシアミドであ
り（本明細書ではそのコード番号ＳＢ−２０７２６６をもって記す）（塩酸塩は
、ＳＢ−２０７２６６−Ａである）、過敏性腸症候群の治療用薬剤における有効
成分としてスミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
により開発されている。

【０００３】 WO93/18036の実施例３には、ＳＢ−２０７２６６−ＡのＮ−[(１−^ｎブチル−
４−ピペリジル)メチル]インドール−３−カルボキシアミド（すなわち、オキサ
ジノ部分を含まないＳＢ−２０７２６６に対応する化合物）からの製造方法であ
って、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールと反応さ
せ、次いで、炭酸ナトリウムで処理することによる方法が開示されている。Ｎ−
[(１−^ｎブチル−４−ピペリジル)メチル]インドール−３−カルボキシアミドは
、Ｎ−(１−^ｎブチル−４−ピペリジル)メチルアミンをインドール−３−カルボ
ン酸とカップリングさせることにより製造される。

【０００４】 WO98/07728（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパ
ニー）には、プロセスのもっとおそい段階でＮ−(１−^ｎブチル−４−ピペリジ
ル)メチルアミン中間体を使用してこの中間体の量に対するＳＢ−２０７２６６
−Ａの収率が高くなることを含むＳＢ−２０７２６６−Ａの製造方法が開示され
ており、この方法は、製造するのに比較的高価である。詳しくは、該代替法は、
Ｎ−(１−^ｎブチル−４−ピペリジル)メチルアミンの式（Ａ）：

【化３】 ［式中、Ｒは、メチルまたはエチルなどのアルキルである］ で示される化合物との反応を含む。 Ｒがメチルである式（Ａ）で示される化合物は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１
,３]−オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボン酸メチルである。

【０００５】 WO98/07728には、また、式（Ａ）で示されるオキサジノインドール化合物の対
応するインドールからの製造方法であって、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３
−クロロプロパノールまたは３−ブロモプロパノールなどの３−ハロ−プロパノ
ールと反応させ、次いで、中間体（Ｂ）を適当な溶媒中の塩基で処理して環化す
ることによる方法が開示されている。

【化４】

【０００６】 後者の明細書における説明の欄には、化合物（Ｂ）の対応するインドール−３
−カルボン酸メチルからの製造方法であって、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２
]オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下でインドール−３−カルボン酸メチルをＮ−
クロロスクシンイミドと反応させて式（Ｃ）：

【化５】 で示される中間体を得、次いで、メタンスルホン酸の存在下で化合物（Ｃ）を３
−クロロプロパノールと反応させることによる方法がさらに詳細に開示されてい
る。

【０００７】 本発明者らは、このたび、メタンスルホン酸の代わりに、ｐＫ_ａが０〜２であ
る酸、特に、トリクロロ酢酸を用いることにより上記プロセスの商業運転に有意
な利点をもたらすことを見出した。

【０００８】 本発明の特徴に従って、本発明者らは、２−(３−クロロプロポキシ)−インド
ール−３−カルボン酸メチルである上記式（Ｂ）で示される化合物の製造方法で
あって、ｐＫ_ａが０〜２である酸、特に、トリクロロ酢酸の存在下、式（Ｃ）で
示される化合物を３−クロロプロパノールと反応させることを含む方法を提供す
る。

【０００９】 トノクロロ酢酸に加えて本発明に従って用いるための他の酸としては、ジクロ
ロ酢酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。

【００１０】 メタンスルホン酸の代わりにトリクロロ酢酸のような上記定義の酸を用いるこ
とにより、プロセスの全収率が有意に高くなることが見出された。前者の酸は、
また、その使用により、不純物としての対応する２−メトキシ化合物の形成レベ
ルが低くなるという点で後者よりも優れている。

【００１１】 該反応は、便宜的には、−２０℃〜＋１０℃の範囲の温度でジクロロメタンま
たはクロロホルムなどの有機溶媒中で、例えば、触媒量の酸を用いて、行われる
。得られた式（Ｂ）で示される生成物は、WO98/07728に開示されているようなＳ
Ｂ−２０７２６６の合成における次工程に用いることができる。

【００１２】 以下の実施例により本発明を例示する。

【００１３】 実施例 ２−(３−クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボン酸メチル（式（Ｂ）
） インドール−３−カルボン酸メチルとジクロロメタンとの混合物を０℃に冷却
する。１,４−ジメチルピペラジン（０.５５当量）およびＮ−クロロスクシンイ
ミド（１.１当量）を添加し、該混合物を２時間撹拌して上記式（Ｃ）で示され
る化合物を含有するスラリーを得る。得られたスラリーを、温度を０℃以下に維
持しながら、３−クロロプロパノール（１.１当量）およびトリクロロ酢酸（０.
１２当量）のジクロロメタン中溶液に添加する。該反応混合物を１時間半撹拌し
、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液、０.５Ｍ塩酸および水で洗浄する。有
機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。トルエンを
添加し、該混合物を０〜５℃で１時間撹拌する。次いで、該生成物を濾過し、ト
ルエンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を収率８３％で得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・フェドゥーロフ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジョン・ブライス・ストレイチャン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC01 CC11 EE06 FF03 GG09 HH07 4C204 AB01 BB01 CB03 DB25 DB30 EB03 FB01 GB01

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｐＫ_ａが０〜２である酸の存在下、式（Ｃ）： 【化１】 で示される化合物を３−クロロプロパノールと反応させることを含む２−(３−
   クロロプロポキシ)−インドール−３−カルボン酸メチルの製造方法。
2. 【請求項２】 酸がトリクロロ酢酸である請求項１記載の方法。