JP2002516866A

JP2002516866A - 結合組織を治療し修復するためのアミノ糖、グリコサミノグリカンおよびｓ−アデノシルメチオニン組成物

Info

Publication number: JP2002516866A
Application number: JP2000551780A
Authority: JP
Inventors: ヘンダーソン，ロバート，ダブリュ．; ハマッド，タレク
Original assignee: ニュートラマックスラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1998-06-04
Publication date: 2002-06-11
Also published as: EP1083906A1; CA2333752A1; WO1999062524A1; EP1083906A4; AU7822798A

Abstract

(57)【要約】哺乳類において結合組織の炎症を予防、治療および修復並びに軽減するための組成物、および本発明の組成物を投与することによって哺乳類において結合組織を治療するための方法。本発明の組成物はＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）およびアミノ糖もしくはその塩（例えば、グルコサミン）またはグリコサミノグリカン（例えば、コンドロイチン塩）またはそれらの混合物もしくは断片から選択される成分を含む。本発明の組成物は、必要に応じて、結合組織基質の産生を促進するマンガンを含む。本発明の組成物はまた、必要に応じて、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、葉酸、ジメチルグリシンまたはトリメチルグリシンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景関連出願の相互参照本出願は、その開示内容が全体が参照として本明細書に組み入れられている、
１９９６年１２月２３日に提出された同時係属出願の米国特許出願番号第０８／
７７９，９９６号の一部継続出願である。

【０００２】技術分野本発明は、ヒトおよび動物において結合組織の炎症を修復および軽減するため
の組成物に関し、さらに詳細には、抗炎症作用、軟骨保護作用、軟骨調節作用、
軟骨安定化作用、軟骨代謝作用を促進することができる組成物と、ヒトおよび動
物の結合組織を修復および置換する方法とに関する。

【０００３】発明の背景ヒトおよび動物の結合組織は機械的な力および疾患によるストレスおよび歪み
を常に受けており、関節炎、関節炎症および硬直などの苦痛を生じることがある
。実際、結合組織の苦痛は極めて一般的で、数百万人の米国人が罹患している。
さらに、このような苦痛は疼痛を伴うことがあるだけでなく、極端な例では、衰
弱を生じることがある。

【０００４】結合組織の苦痛の治療は非常に問題が多いことがある。特に運動選手および競
走馬などの動物の場合には、結合組織が曝されている応力を単純に減らすことが
選択肢にならないことが多い。結果として、変性性過程の病期にかかわらず、治
療は苦痛症状を抑制することに向けられることが多く、それらの原因に向けられ
ない。

【０００５】現在では、副腎皮質ホルモンなどのステロイドおよびＮＳＡＩＤｓがこれらの
病気のために広範に使用されている。「ビダル（Ｖｉｄａｌ）ら、Ｐｈａｒｍｏ
ｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１０：５５７−５６９（１９７８）」。しか
し、生体自身の自然の治癒過程を抑制するこれらなどの薬剤はさらに結合組織の
悪化を生じることがある。

【０００６】例えば関節軟骨のような結合組織は、莫大な量のコラーゲン（軟骨などの結合
組織の主要成分）およびプロテオグリカン（ＰＧｓ）（軟骨などの結合組織の他
の主要成分）を製造し、再成形することによって自身を修復させることが自然に
できる。この進行中の過程は、傷害が生じた場合に応力下で生じる。このような
場合には、結合組織基質（コラーゲンおよびＰＧｓ）の産生は通常のレベルの２
倍または３倍になることができ、それによってコラーゲンおよびプロテオグリカ
ンの構成要素の需要が増加する。

【０００７】コラーゲンの構成要素はアミノ酸、特にプロリン、グリシンおよびリジンであ
る。ＰＧｓは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）またはムコ多糖と呼ばれる長
鎖の修飾された糖を主に含む大型で複雑な高分子である。ＧＡＧｓおよびムコ多
糖という用語は当技術分野において互換性であると理解されている。ＰＧｓはコ
ラーゲン形成の骨格となり、また水を保持して圧縮に対する可撓性、弾性および
耐性を与える。

【０００８】生体内でのほとんど全ての生合成経路と同様に、コラーゲンおよびＧＡＧが一
分子前駆体を形成する経路は極めて長い。他の生合成経路にも特徴的であるよう
に、コラーゲンおよびＧＡＧｓが産生される経路は、いわゆる、律速段階、すな
わち、終了を委任されている高く調節された制御点を含む。このような律速段階
が存在することにより、生物は１点に焦点を合わせることができることによって
、複雑な生合成過程をより容易に且つ効率的に制御することができる。例えば、
状態が産生することを要求し、全ての必要な原材料がその場所に存在する場合に
は、律速段階を刺激することにより最終産物が産生される。産生を停止または緩
徐化するためには、生物は律速段階を単に調節すればよい。

【０００９】ＰＧｓを産生する際には、律速段階はグルコースをＧＡＧｓを産生するための
グルコサミンに変換することである。アミノ糖であるグルコサミンは、硫酸グル
コサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン等を含むＧＡＧｓに見出
される種々の修飾糖全ての主要な前駆体である。グルコサミンは，コンドロイチ
ン硫酸のような他のＧＡＧｓが付加するＰＧｓの骨格であるヒアルロン酸の５０
％までを占める。次いで、ＧＡＧｓを使用してＰＧｓを構成し、最終的に結合組
織を構成する。グルコサミンが形成されたら、ＧＡＧポリマーの合成からの方向
転換はない。

【００１０】グルコサミンは経口投与後ヒトおよび動物に速やかに吸収されることが報告さ
れている。摂取されたグルコサミンのかなりの部分は軟骨および関節組織に局在
化し、そこで長期間保持される。経口投与されたグルコサミンは結合組織に到達
し、そこでグルコサミンは新たに合成される結合組織に組み入れられることをこ
れは示している。

【００１１】グリコサミノグリカンおよびコラーゲンは全ての結合組織の主要な構成要素で
ある。それらの合成は結合組織の適切な維持および修復に必須である。インビト
ロでは、グルコサミンの組込みは、結合組織の修復の第１段階である、コラーゲ
ンおよびグリコサミノグリカンの線維芽細胞の合成を増加することを実証してい
る。インビボでは、グルコサミンの局所適用が創傷治癒を増強している。グルコ
サミンはまた、骨関節炎患者の症状および軟骨強度を再生的に改善することも示
した。「ブッシ（Ｌ．Ｂｕｃｃｉ）、ＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＳｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔＡｄｖｉｓｏｒ，（１９９２年７月）」。

【００１２】プロテオグリカンの産生経路を以下に手短に記載する。グルコサミンは結合組
織の主要な構成要素であり、グルコースの酵素的変換によってまたは食餌によっ
てまたは体外からに投与によって提供することができる（図１参照）。グルコサ
ミンは、グルコサミンがＧＡＧｓに組み込まれる結果、結合組織の他の主要な成
分、すなわちＰＧｓに変換されることもある（図２参照）。

【００１３】さらに詳細には、ＧＡＧｓは、多糖に少量の蛋白質が結合した大型の複合体で
ある。これらの化合物は大量の水を結合することができ、それによって生体の基
質を形成するゲル様基質を産生することができる。ＧＡＧｓは組織の細胞成分お
よび線維成分を安定化し、支持すると同時に生体の水分および塩分バランスを維
持する。不溶性蛋白質と基質を組み合わせると結合組織が形成される。例えば、
軟骨は基質に富むが、腱は主に線維を含む。

【００１４】ＧＡＧｓは単糖の繰り返し二糖単位を含む長鎖である（アミノ糖−酸性糖繰り
返し単位）。アミノ糖は、一般に、グルコサミンまたはガラクトサミンである。
アミノ糖は硫酸化されてもよい。酸性等はＤ−グルクロン酸またはＬ−イズロン
酸であってもよい。ヒアルロン酸を除いてＧＡＧｓは蛋白質と共有結合してプロ
テオグリカンモノマーを形成する。これらのＰＧｓは、単糖から形成される鎖状
の炭水化物鎖が結合するコア蛋白質である。軟骨プロテオグリカンでは、この種
のＧＡＧｓはコンドロイチン硫酸およびケラチン硫酸を含む。次いで、プロテオ
グリカンモノマーはヒアルロン酸分子と結合してＰＧ凝集物を形成する。コア蛋
白質のヒアルロン酸への結合はリンク蛋白質によって安定化される。

【００１５】多糖鎖は酸性糖およびアミノ糖の逐次的な付加によって伸長され、付加は転移
酵素ファミリーによって触媒される。グルコサミンなどのアミノ糖はグルコース
をグルコサミンに変換する一連の酵素的な反応によって合成されるか、または食
餌によって提供される。次いで、グルコサミンは上記のようにＧＡＧｓに組み込
まれる。酸性糖は食餌によって提供されることもでき、分解酵素によるＧＡＧｓ
の分解によって得ることもでき、またはウロン酸経路によって産生されることも
できる。

【００１６】繰り返し二糖単位は１つのアミノ糖（グルコサミンなどの）を含有するので、
結合組織を産生する際にアミノ糖が存在することが重要であることは明らかであ
る。グルコサミンはＧＡＧｓの必須の構成要素であるので、それは結合組織を産
生する際の非常により重要な成分である。図１を参照。ＧＡＧｓは全て例えば以
下のようなグルコース経路および外因性グルコサミン由来のヘキソースアミンま
たはウロン酸誘導体産物を含有する：ヒアルロン酸グルコサミン＋グルクロン酸ケラタン硫酸グルコサミン＋ガラクトースコンドロイチン硫酸グルクロン酸＋ガラクトサミン硫酸ヘパリングルコサミン＋グルクロン酸またはイズロン酸硫酸ヘパラングルコサミン＋グルクロン酸またはイズロン酸硫酸デルマチンイズロン酸＋ガラクトサミン。

【００１７】コンドロイチン硫酸は、さらにプロテオグリカンの合成の基質となるＧＡＧで
ある。コンドロイチンを塩（硫酸塩）形態で提供することは、結合組織の産生に
おいてヒトおよび動物による送達および取り込みを容易にする。また、コンドロ
イチン硫酸の硫酸塩部分は、グルコサミンのＧＡＧｓへの変換を触媒する際に使
用される。ＰＧの集成物は細胞外空間で生じるので、コンドロイチン硫酸を含む
ＧＡＧｓ断片はまたプロテオグリカンの合成基質とするために使用することもで
きる。

【００１８】さらに、コンドロイチン硫酸は循環器系に対する健康上の利点を有することが
報告されている。「モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）ら、ＣｏｒｏｎａｒｙＨｅ
ａｒｔＤｉｓｅａｓｅａｎｄｔｈｅＭｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉ
ｄｅｓ（Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ）、１０９〜１２７ページ（１
９７３）」。従って、本発明の組成物に含まれるグリコサミノグリカンの好まし
い形態はコンドロイチン硫酸またはその断片である。

【００１９】コンドロイチンは、傷害の回復のためにはグルコサミンよりさらに効率的であ
る場合がある。「クリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）、Ｃｈｉｒｏｐｒ
ａｃｔｉｃＰｒｏｄｕｃｔｓ、１００〜１０２ページ（１９９３年４月）」。
骨関節炎を治療するためのグルコサミン対コンドロイチンの評価が実施され、ク
リステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）とは異なり、グルコサミンが好ましい
と結論づけられている。「ムレイ（Ｍｕｒｒａｙ）、ＭＰＩ‘ｓＤｙｎａｍｉ
ｃＣｈｉｒｏｐｒａｃｔｉｃ、８〜１０（１９９３年９月１２日）」。どちら
の参照文献も材料を組み合わせることを教示していないし、示唆もしていない。
ブッシ（Ｂｕｃｃｉ）（ＴｏｗｎｓｐｅｎｄＬｅｔｔｅｒｆｏｒＤｏｃｔ
ｏｒｓ、５２〜５４ページ、１９９４年１月）は、骨関節炎を治療するためにグ
ルコサミンとコンドロイチンを組み合わせることを開示している。ブッシ（Ｂｕ
ｃｃｉ）は、この組み合わせは本発明者らの１人によってブッシ（Ｂｕｃｃｉ）
に個人的に開示されたことを認識している。

【００２０】コンドロイチン硫酸はまた、結合組織を分解する分解酵素を阻害する作用もす
る。分解阻害時に、コンドロイチン硫酸は健康な結合組織の維持を促進する。主
に結合組織合成の構成要素として機能するグルコサミンと組み合わせると、コン
ドロイチン硫酸はグルコサミンと協力して作用するが、異なる様式で作用するこ
ともある。分解を阻止するコンドロイチン硫酸の能力は重要な機能の１つである
。

【００２１】Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）は、生体組織全体に存在し、ホルモン、
神経伝達物質、核酸、リン脂質およびたんぱく質の合成および代謝におけるメチ
ル基供与体または酵素活性化因子として数多くの生物反応に関与する重要な生理
学的化合物である。ＳＡＭは、補助因子である種々の反応においてアデノシン三
リン酸（ＡＴＰ）を除いて１番である。ＳＡＭは、メチル基転移、硫黄基転移お
よびアミノプロピル基転移の３つの代謝経路によって代謝される。「ストラメン
チノリ（Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ）、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８３（５Ａ）：
３５−４２（１９８７）」。高等生物では、ＳＡＭはメチル基転移過程に重要な
役割を果たし、特に、ＳＡＭのメチル基の核酸、蛋白質および脂質などの基質へ
の転移に関与する同化反応または異化反応が４０倍以上である。また、ＳＡＭか
らのメチル基の放出は全ての内因性硫黄化合物を産生する「硫黄基転移」経路の
出発点である。メチル基の供与の後、ＳＡＭはＳ−アデノシルホモシステインに
変換され、次いでアデノシンおよびホモシステインに加水分解される。次いで、
ホモシステインからアミノ酸システインが産生されることもできる。このように
産生されたシステインは自分自身が還元作用を発揮することもでき、または主要
な細胞の抗酸化剤であるグルタチオンの活性部分として作用することもできる。
「ストラメンチノリ（Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ）、上記に引用」。

【００２２】ＳＡＭは種々の疾患を治療するために使用されている。種々の形態の肝疾患で
は、ＳＡＭは抗胆汁うっ滞薬として作用する。「アダチ（Ａｄａｃｈｉ）ら、Ｊ
ａｐａｎＡｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒ．Ｍｅｄ．，３３：１８５−１９２（１９
８６）」。ＳＡＭは精神障害を管理する際に使用するための抗うつ剤として「
カルソ（Ｃａｒｕｓｏ）ら、１：９０４（１９８４）」および骨関節炎を管理
する際の抗炎症性化合物としても投与されている「ドモルジャン（Ｄｏｍｏｊａ
ｎ）ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２７
（７）３２９−３３３（１９８９）」。

【００２３】ＳＡＭの低い濃度は、ある種の癌のリスクを低下する際に何らかの役割を果た
すと考えられている。「フェオ（Ｆｅｏ）ら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，
６：１７１３−２０（１９８５）」。また、ＳＡＭの投与は早期回復可能な結節
の量の低下並びに後期前癌病変よび肝細胞癌の形成の予防に関連があると報告さ
れている。「ガルセア（Ｇａｒｃｅａ）ら、Ｃａｒｓｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，８
：６５３−５８（１９８７）」。

【００２４】残念なことに、ＳＡＭ自体はその高い反応性により不安定である。しかし、安
定な塩が比較的最近に合成されたことにより、ＳＡＭは研究および治療に使用す
るのに入手可能になった。「例えば、米国特許第４，９９０，６０６号および同
第５，１０２，７９１号」。

【００２５】ＳＡＭは米国以外では、骨関節炎に関する数多くの臨床試験に使用されている
。これらの治験において鎮痛薬およびＮＳＡＩＤ治療の代替療法として主に使用
されるが、ＳＡＭはポリアミンの前駆体である。鎮痛作用および抗炎症作用並び
に遊離基を捕獲することができる以外に、ポリアミンはプロテオグリカンの多価
陰イオン性抗分子を安定化することができる。「シュマハー（Ｓｃｈｕｍａｃｈ
ｅｒ）、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８５（５Ａ）：２（１９８７）」。

【００２６】ＳＡＭは、プロテオグリカンに組み込まれるＧＡＧｓのイオン化を増加するま
た内因性イオンの供給源として作用することができる。ＳＡＭの供給は、骨関節
炎のリスクがより高い高齢人口に特に生じるＳＡＭの無症状性欠損症の場合に特
に有用である。「フレンザ（Ｆｒｅｎｚｚａ）ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
．，９９：２１１−２１５（１９９０）」。生体がＧＡＧｓを硫酸化する能力が
損なわれていることがあるＳＡＭ欠損症の場合にはＳＡＭの補給が助けとなる場
合がある。

【００２７】さらに、グルタチオン、ポリアミン、メチルチオアデノシンおよびアデノシン
を含むＳＡＭの数多くの代謝物が結合組織の修復の助けとなる。グルタチオンは
酸素関連産物の捕獲物質として作用し「シュマハー（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ）、
Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８３（Ｓｕｐｐ５ａ）：１−４（１９８７）；マシュー（
Ｍａｔｔｈｅｗ）＆ルイス（Ｌｅｗｉｓ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ．Ａｄｖ．），９：１４５−１５２（１９９０）；スザボ（Ｓｚａｂｏ）
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１４：２００−２０２（１９８１）」、従って抗炎症作
用を有する。スペルミン、スペルミジンおよびプトレシンを含むポリアミンはプ
ロテオグリカンの多価陰イオン性抗分子を安定化し「シュマハー（Ｓｃｈｕｍａ
ｃｈｅｒ）、上記に引用；コンロイ（Ｃｏｎｒｏｙ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．
，１６２：３４７−３５０（１９７７）」、蛋白質分解酵素および糖分解酵素を
防ぐ。これらのポリアミンはまた、おそらく酸素関連産物の捕獲物質として「カ
フィ（Ｋａｆｙ）ら、ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ，１８：５５５−５５９（
１９８６）；マシュー（Ｍａｔｈｅｗｓ）＆ルイス（Ｌｅｗｉｓ）上記に引用」
、抗炎症作用も有し「バード（Ｂｉｒｄ）ら、ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ，
１３：３４２−３４７（１９８３）；オヤングイ（Ｏｙａｎｇｕｉ）、Ａｇｅｎ
ｔｓＡｃｔｉｏｎｓ，１４：２２８−２３７（１９８４）」、鎮痛作用も有す
る「バード（Ｂｉｒｄ）ら、上記に引用；オヤングイ（Ｏｙａｎｇｕｉ）、上記
に引用」。ＳＡＭ代謝物であるメチルチオアデノシンは顕著な抗炎症作用を有す
るが「マシュー（Ｍａｔｈｅｗ）＆ルイス（Ｌｅｗｉｓ）、１９９０」、アデノ
シンは比較的中程度の抗炎症作用を有する「マシュー（Ｍａｔｈｅｗ）＆ルイス
（Ｌｅｗｉｓ）、１９９０」。

【００２８】いくつかの形態の外因性ＳＡＭは、経口投与されたとき消化液中で安定である
ことを研究が報告している。「ストラメンチノリ（Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ
）ら、上記に引用；ベンデミアレ（Ｖｅｎｄｅｍｉａｌｅ）ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ
．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２４：４０７−４１５（１９８９）」。外因
性ＳＡＭの代謝は内因性ＳＡＭの既知の代謝経路に追従すると思われる。「カイ
エ（Ｋａｙｅ）ら、Ｄｒｕｇｓ，４０（Ｓｕｐｐｌ．３）１２４−１３８（１９
９０）」。ヒトでは、経口ＳＡＭはプラセボと同じ程度耐用性であり、非常に軽
度の非特異的副作用を生じる。「シュマハー（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ）、上記に
引用；フレザ（Ｆｒｅｚｚａ）ら、上記に引用」。

【００２９】マンガンは、軟骨および骨の重要な成分であるＧＡＧｓ、コラーゲンおよび糖
蛋白質の合成に何らかの役割を果たす。マンガンはグリコシルトランスフェラー
ゼの酵素活性に重要である。このファミリーの酵素は糖を結合してグリコサミノ
グリカンを形成すること、糖を他の糖蛋白質に付加すること、硫酸塩をアミノ糖
に付加すること、糖を他の修飾糖に変換することおよび糖を脂質に付加すること
を担当する。グリコシルトランスフェラーゼの酵素作用はグリコサミノグリカン
合成（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン硫酸および
デルマチン硫酸等）、コラーゲン合成並びに他の多くの糖蛋白質および糖脂質の
機能に重要である。

【００３０】マンガンは、軟骨および骨の重要な成分であるグリコサミノグリカンおよび糖
蛋白質を合成する際にも何らかの役割を果たす。馬の数多くの生殖問題および子
馬の骨格異常はマンガン欠損に起因すると報告されている。「Ｃｕｒｒｅｎｔ
ＴｈｅｒａｐｙｉｎＥｑｕｉｎｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２：４０２−４０３
（１９８７）」。

【００３１】マンガン欠損症によりヒトおよび動物の骨成長の異常、関節の膨脹および肥大並
びに脚弱症が生ずる。人では、マンガン欠損症はまた骨損失および関節炎に関連
がある。全てのグリコサミノグリカンの量はマンガン欠損症の間は結合組織にお
いて減少しており、コンドロイチン硫酸が最も欠損している。マンガン欠損生物
は、マンガンが補給されると、グリコサミノグリカンおよびコラーゲン合成を速
やかに正常化する。

【００３２】食餌によるマンガンの約４０％は生体組織によって吸収される。生体内でのマ
ンガンの貯蔵は少なく、１２〜２０ｍｇだけが一度に生体内に存在する。腸内の
大量のカルシウムおよびリンもまたマンガン吸収を妨害することが知られている
。最も豊富に含む食餌源は、全粒穀類およびパン、乾燥豆、豆および堅果などの
一般大衆によってほとんど消費されない食物である。マンガンのアスコルビン酸
塩形態は高い生物学的利用性およびコラーゲン酸性のためのビタミンＣ（アスコ
ルビン酸）の必要性により好ましい。ビタミンＣも生体によるマンガンの取り込
みを増大する。

【００３３】本発明の組成物の他の必要に応じた成分は、ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸
、ジメチルグリシン並びにトリメチルグリシンなどのメチル供与体またはメチル
供与体補助因子である。これらの成分は、それらがメチル化の補助因子であると
いう点においてＳＡＭの機能を増大する。また、これらの化合物は結合組織疾患
に罹患している患者では欠乏しやすい。例えば、米国では高齢人口の１２％がビ
タミンＢ１２欠損症に罹患し、結合組織疾患により罹患しやすい群であることが
推定される。

【００３４】適当な量のビタミンＢ１２は、例えば、ＳＡＭの代謝によって生じるホモシス
テインの蓄積に対する重要な環境的影響を有する。言い換えると、先の節に掲載
したビタミンＢ１２等などのメチル供与体またはメチル供与体補助因子は、単独
または併用して投与されると、ホモシステインの量を低下することがある。

【００３５】ビタミンＢ１２は、一般に、プロピオン酸およびメチオニンの合成などの生化
学反応における補酵素として作用することが知られている。血漿ホモシステイン
の濃度の上昇は閉塞性血管疾患のリスクを増加することが最近の証拠により示唆
されている。適当な量のビタミンＢ１２は、不必要なホモシステインの蓄積に対
する最も重要な環境的影響であると考えられる。「ジューステン（Ｊｏｏｓｔｅ
ｎ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５８（４）４６８−７６（１９９３
）」。また、ビタミンＢ１２はセレンのメチル化に何らかの役割を果たす可能性
があることも理解されている。「チェン（Ｃｈｅｎ）およびワンガー（Ｗｈａｎ
ｇｅｒ）、Ｔｏｘ．ａｎｄＡｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．，１１８：６５−７２（１
９９３）」。詳細には、大量のビタミンＢ１２はセレンのメチル化に大きく貢献
し、組織への蓄積を防止することによってセレンの全身毒性を低下すると思われ
る。「チェン（Ｃｈｅｎ）およびワンガー（Ｗｈａｎｇｅｒ）、上記に引用」。

【００３６】３．背景技術の説明いくつかの開示内容が、ＰＧｓを産生する経路においてグルコースをグルコサ
ミンに変換する律速段階を迂回するために、外因的な量のグルコサミンを示唆し
、提供している。例えば、生体表面の創傷を治癒する際に助力とするためにグル
コサミン（ＧＡＧｓの前駆体）およびその誘導体の静脈内投与は、カルロッジ（
Ｃａｒｌｏｚｚｉ）らに付与された米国特許第３，２３２，８３６号に開示され
ている。ロバチ（Ｒｏｖａｔｉ）に付与された米国特許第３，６８２，０７６号
では、関節炎状態を治療するためにグルコサミンおよびその塩を使用することが
開示されている。最後に、プルデン（Ｐｒｕｄｄｅｎ）に付与された米国特許第
４，００６，２２４号には、胃腸管の炎症性疾患を治療するためのグルコサミン
塩の使用も開示されている。インビトロでは、線維芽細胞において結合組織の修
復の第１段階であるコラーゲンおよびグリコサミノグリカンの合成をグルコサミ
ンが増加する。インビボでは、グルコサミンの局所適用は創傷治癒を増大した。

【００３７】いくつかの開示内容もまた、プロテオグリカンを産生するためにＧＡＧｓに見
られる種々の修飾糖の外因的な量を提供することによって、グルコース〜グルコ
サミンの律速段階を迂回する際に１段階さらに実施することを示唆している。例
えば、ロバチ（Ｒｏｖａｔｉ）らに付与された米国特許第３，６７９７，６５２
号では、関節の変性性疾患を治療するためにＮ−アセチルグルコサミンを使用す
ることを開示している。

【００３８】本発明者らが気づいているさらに他の開示内容では、外因的量のＧＡＧｓ自体
を（種々の修飾糖と併用して、および併用しないで）提供することによって、グ
ルコース〜グルコサミン律速段階を迂回する際にさらに１段階実施することを教
示している。例えば、フルハシ（Ｆｕｒｕｈａｓｈｉ）に付与された米国特許第
３，３７１，０１２号では、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧＡＧ
ｓに見られる修飾糖）およびコンドロイチン硫酸（ＧＡＧの１種）を含む眼移植
物質の保存剤が開示されている。また、ソール（Ｓｏｌｌ）らに付与された米国
特許第４，４８６，４１６号は、予防として有効な量のコンドロイチン硫酸を投
与することによって、眼内レンズ移植手術の外傷に暴露される角膜内皮細胞を保
護する方法を開示している。また、ゴールドマン（Ｇｏｌｄｍａｎ）に付与され
た米国特許第５，１４１，９２８号は、グリコサミノグリカン多硫酸塩を使用し
て眼損傷を予防および治療することを開示している。

【００３９】ギブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）に付与された米国特許第４，９８３，５８０号は、
角膜切開部の治癒を増強する方法を開示している。これらの方法はフィブロネク
チン、コンドロイチン硫酸およびコラーゲンの角膜運動組成物を切開部に適用す
ることを含む。

【００４０】リンドブラッド（Ｌｉｎｄｂｌａｄ）に付与された米国特許第４，８０１，６
１９号では、プロテオグリカンの分解によって生じる進行性軟骨変性性疾患を治
療するためのヒアルロン酸の関節内投与を開示している。

【００４１】栄養補給としてのＳＡＭおよびセレン組成物の使用は、本発明者の１人によっ
て提出され、参照として本明細書中に組み入れられている米国特許出願番号第０
８／７２５，１９４号に開示されている。また、本発明者の１人は、米国特許第
５，５８７，３６３号において、変性性関節疾患を治療するためにグルコサミン
などのアミノ糖とコンドロイチンなどのグリコサミノグリカンとを組み合わせる
ことを教示している。本発明者の１人は、米国特許第５，３６４，８４５号にお
いてアミノ糖およびグリコサミノグリカンの組成物中にマンガンを必要に応じて
加えることをさらに教示している。

【００４２】従って、鎮痛性、抗炎症性および抗うつ性成分ならびにヒトにおいて結合組織
を産生する構成要素となり、またその組織の変性を防止する成分を含む組成物の
必要性が存在していることがわかる。

【００４３】発明の開示従って、本発明の目的はヒトおよび動物において結合組織を予防および修復す
るめの並びに結合組織の炎症を軽減するための組成物を提供することである。

【００４４】本発明のさらに別の目的は、ヒトおよび動物において結合組織の修復を容易に
し、結合組織の炎症を軽減するための、グルコサミンなどのＳ−アデノシルメチ
オニンおよびアミノ糖またはその塩を含有する組成物を提供することである。

【００４５】本発明のさらに別の目的は、ヒトおよび動物における結合組織の修復を容易に
し、結合組織の炎症を軽減するための、コンドロイチン塩およびそれらの断片な
どのＳ−アデノシルメチオニンおよびＧＡＧｓを含有する組成物を提供すること
である。

【００４６】本発明のよりさらに別の目的は、ヒトおよび動物における結合組織の修復を容
易にし、結合組織の炎症を軽減するための、Ｓ−アデノシルメチオニン、アミノ
糖またはその塩およびＧＡＧｓまたはそれらの断片を含有する組成物を提供する
ことである。

【００４７】別の目的は、ヒトおよび動物のためのこれらの組成物のいずれかに必要に応じ
てマンガンを提供することである。

【００４８】さらに別の目的は、望ましい場合には、ヒトおよび動物のための本発明の組成
物に、ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシン並びにトリメチルグ
リシンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子を必要に応じて提供する
ことである。

【００４９】本発明のさらに別の目的は、これらの組成物を投与する方法を提供することで
ある。

【００５０】本発明のこれらの目的および他の目的は以下の詳細な説明および実施例の内容
によりより明らかになる。

【００５１】発明の詳細な説明本発明によると、ＳＡＭおよびアミノ糖またはその塩（例えば、グルコサミン
）；ＳＡＭおよびＧＡＧｓ（例えば、コンドロイチン硫酸）またはそれらの塩；
およびＳＡＭ、アミノ糖（またはその塩）およびＧＡＧｓ（またはそれらの塩）
からなる群から選択される組成物を、コラーゲンおよびＰＧ合成を刺激するため
、並びに炎症を軽減するためにヒトおよび動物に提供する。マンガン、好ましく
はマンガン塩が必要に応じてこれらの組成物のいずれかに加えられてもよい。ま
た、他の必要に応じた成分が、ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリ
シンおよびトリメチルグリシンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子
を含有する。これらの組成物は、人および動物におけるプロテオグリカンの通常
の産生におけるグルコース〜グルコサミンへの律速段階を迂回する、および損傷
した結合組織を修復する際に使用する追加の量のコラーゲンおよびプロテオグリ
カンを産生することを含むいくつかの機能を実施する作用をすることができる。
また、結合組織の炎症は本発明の組成物によって軽減することができる。本発明
の組成物は、直接または間接的な経路によって、すなわち、結合組織合成を増加
する、または炎症を低下することができる生体系における他の成分に影響を与え
ることによってこれらの機能を実施することができる。

【００５２】一実施態様において、本発明の組成物は、好ましくは塩の形態で、アデノシル
メチオニン（ＳＡＭ）およびグルコサミンなどのアミノ糖を含む。本発明の別の
実施態様において、本発明の組成物はＳＡＭおよびコンドロイチン（好ましくは
コンドロイチン硫酸などの塩の形態）などのグリコサミノグリカンを含む。別の
実施態様では、本発明の組成物はＳＡＭ、好ましくは塩の形態のグルコサミンな
どのアミノ糖およびコンドロイチン（好ましくはコンドロイチン硫酸などの塩の
形態）などのグリコサミノグリカンを含む。または、グリコサミノグリカンの断
片を、グリコサミノグリカンに加えてまたはグリコサミノグリカンの代替として
本発明の組成物に使用してもよい。これらの組成物の各々は必要に応じてマンガ
ンを含有してもよい。このような組成物中のマンガンの好ましい形態はアスコル
ビン酸マンガンなどのマンガン塩である。その理由は、アスコルビン酸塩はマン
ガンの可溶性の形態であり、さらにコラーゲン合成に必要とされる基質アスコル
ビン酸を提供するからである。しかし、例えば、硫酸塩またはグルコン酸塩など
の他のマンガン塩を使用してもよい。これらの組成物の各々は、必要に応じて、
ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシンおよびトリメチルグリシン
からなる群から選択される１種以上のメチル供与体またはメチル供与体補助因子
を含有してもよい。

【００５３】図２および３を参照すると、結合組織修復を助ける本発明の組成物の成分によ
って本発明の方法により影響される、結合組織産生の生合成経路は、本出願の上
記の背景の節に記載されているように機能する。

【００５４】好ましい実施態様において、アミノ糖グルコサミンは本発明の組成物の基本で
あり、コラーゲンおよびプロテオグリカン合成の最初の基質となる。コンドロイ
チン硫酸およびヒアルロン酸を含む、グルコサミンは、プロテオグリカン合成の
好ましい基質である。グルコサミンは、好ましくは、人および動物による送達お
よび取り込みを容易にするために塩の形態である。好ましい塩の形態はグルコサ
ミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩およびＮ−アセチルグルコサミンである。

【００５５】本発明の組成物の好ましい実施態様の投与は、ヒトおよび動物にＳＡＭ、アミ
ノ糖またはその塩およびグリコサミノグリカンまたはその断片の外因的な量を提
供する。望ましい場合には、本発明の組成物はまた、ヒトおよび動物に外因的な
量のマンガン補助因子を提供する。また、望ましい場合には、本発明の組成物は
、ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシンおよびトリメチルグルシ
ンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子を含んでもよい。

【００５６】本発明の組成物によって提供される外因的グルコサミンは、図２および以下に
記載するようにプロテオグリカンに変換される。

【００５７】前者の場合には、グルコサミンは、ヒアルロン酸（５０％グルコサミンで、プ
ロテオグリカンの骨格を形成する）を含む、ＧＡＧにマンガンの助けによって直
接変換されうる。図３からわかるように、次いで、このコア蛋白質をリンク蛋白
質を介してヒアルロン酸に結合する。

【００５８】後者の場合には、遊離のアミノ酸は、マンガンおよび亜鉛補助因子（およびア
スコルビン酸すなわちビタミンＣ）の助けにより、プロコラーゲンに変換される
。次いで、プロコラーゲンは、銅または鉄補助因子およびビタミンＣ（アスコル
ビン酸）および硫酸塩キレートの助けによりコラーゲンに変換される。

【００５９】従って、ＳＡＭおよびグルコサミンを含有する本発明の組成物は、有利なこと
に、プロテオグリカン（ＰＧｓ）の骨格である、ヒアルロン酸を含む、コラーゲ
ンおよびグリコサミノグリカンまたはムコ多糖（ＧＡＧｓ）の合成を刺激し、そ
れによって、通常の組織修復機能を提供する。これらの組成物は、グルコサミン
の結合組織修復機能、ＳＡＭによるＧＡＧｓの硫酸化の増加、ＳＡＭ代謝物によ
るプロテオグリカンの多価陰イオン性高分子の安定化およびＳＡＭの追加の鎮痛
、抗炎症および抗うつ作用を提供する。鉱物欠損症が存在する場合またはそれ以
外に望ましい場合には、マンガンの必要に応じた添加がさらなる利点を提供する
。ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシンおよびトリメチルグルシ
ンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子の必要に応じた添加により、
メチル化の促進が助けられ、それによってホモシステインがメチオニンに変換さ
れる。

【００６０】本発明の別の好ましい組成物はＳＡＭおよびコンドロイチン塩（コンドロイチ
ン硫酸などの）を含む。ＳＡＭは、上記のように内因性グルコサミンと併用され
て、この組成物中で作用する。コンドロイチン硫酸は、滑液の分解酵素を阻害す
ることによってＳＡＭおよび内因性グルコサミンと共に作用する。コンドロイチ
ン塩（コンドロイチン硫酸などの）もＧＡＧｓの軟骨組織への貯留に直接寄与す
る。マンガン欠損症が存在する場合には、本発明の組成物中にマンガン塩が含ま
れてもよい。メチル化を促進し、それによってホモシステインのメチオニンへの
変換を助けるために、ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシンおよ
びトリメチルグルシンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子が必要に
応じてこれらの組成物中に加えられてもよい。

【００６１】本発明の組成物の別の好ましい態様はＳＡＭ、グルコサミンおよびコンドロイ
チン塩（コンドロイチン硫酸など）およびそれらの混合物および断片を含有し、
また有利なことに、ヒアルロン酸を含む、コラーゲンおよびグリコサミノグリカ
ンまたはムコ多糖（ＧＡＧｓ）の合成も刺激して、通常の組織修復機能を提供す
る。この組成物はグルコサミンの優れた結合組織修復機能、ＳＡＭの上記の利点
および（コンドロイチン硫酸を含む）コンドロイチン塩およびコンドロイチン塩
の断片による上記の利点を提供する。（コンドロイチン硫酸を含む）コンドロイ
チン塩は、滑液の分解酵素を阻害することによって、ＳＡＭおよびグルコサミン
と共に作用する。（コンドロイチン硫酸を含む）コンドロイチン塩はまた、軟骨
組織のＧＡＧｓの貯留に直接貢献する。鉱物欠損症が存在する場合には、マンガ
ンはさらに利点を提供する。上記の組成物の場合と同様に、メチル化を促進し、
それによってホモシステインのメチオニンへの変換を助けるために、ビタミンＢ
１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシンおよびトリメチルグルシンなどのメチ
ル供与体またはメチル供与体補助因子を必要に応じてこれらの組成物に加えても
よい。ヒトおよび動物の生体のほとんど全ての部位において、結合組織の治療お
よび修復並びに関節炎状態の治療に関しては、組織修復がこのように達成されう
る。

【００６２】ヒトおよび動物において結合組織を治療および修復するためのならびに結合組
織の炎症を軽減するための本発明の方法において、ＳＡＭを、塩を含むグルコサ
ミンおよび断片を含むコンドロイチン塩（コンドロイチン硫酸を含む）と組み合
わせた量、またはＳＡＭおよびコンドロイチン塩（コンドロイチン硫酸を含む）
またはその断片を、塩を含むグルコサミンと組み合わせた量を含む好ましい組成
物を、コラーゲンおよびプロテオグリカン合成を刺激するためにヒトおよび動物
に投与することができる。ＳＡＭおよびコンドロイチン塩（コンドロイチン硫酸
を含む）またはそれらの塩を含む別の好ましい組成物を、プロテオグリカンの合
成を刺激するためおよび炎症を軽減するためにヒトおよび動物に投与することが
できる。マンガン欠損症が存在する場合には、マンガン塩を必要に応じて各組成
物に加えてもよい。ビタミンＢ１２およびＢ６、葉酸、ジメチルグリシンおよび
トリメチルグルシンなどのメチル供与体またはメチル供与体補助因子を必要に応
じてこれらの組成物に同様に加えてもよい。

【００６３】本発明の組成物は、人および動物において、軟骨修復を含む組織修復、および
関節炎状態の治療並びに結合組織損傷の治療を促進するために投与される。ＳＡ
Ｍの抗うつ作用は一部の患者の負荷を軽減する助けをし、それによってその患者
の人生の質を向上させることができる。関節炎状態に関連する疼痛を軽減する助
けのあるＳＡＭのこの作用並びに鎮痛作用および抗炎症作用は身体活動の障害を
除く助けをすることができる。身体活動量の増加は、関節軟骨再生に必要な負荷
力および除荷力を供給することができる。従って、軟骨保護作用を有するグルコ
サミンの補給は、原材料を利用して軟骨の再生増加を支持することを確実にする
助けとなる。本発明の組成物はまた、軟骨調整、軟骨安定化および軟骨代謝にお
いて何らかの役割をすると理解されている。

【００６４】本発明の栄養補給におけるＳＡＭの用量はヒトおよび小型動物では約５ｍｇ〜
約５，０００ｍｇの範囲であり、大型動物（例えば、馬）では約２ｍｇ〜約２０
，０００ｍｇの範囲である。本発明の栄養補給におけるグルコサミンの用量はヒ
トおよび小型動物では約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲であり、大型動物（
例えば、馬）では約２５０ｍｇ〜約４０，０００ｍｇの範囲である。本発明の栄
養補給におけるコンドロイチン塩の用量はヒトおよび小型動物では約１５ｍｇ〜
約５，０００ｍｇの範囲であり、大型動物では約１００ｍｇ〜約３０，０００ｍ
ｇの範囲である。本発明の組成物に加えられる場合には、マンガンは、必要に応
じて、ヒトおよび小型動物では約２〜約７５ｍｇの範囲であってもよく、大型動
物では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であってもよい。アスコルビン酸マンガ
ンのアスコルビン酸塩成分はヒトおよび小型動物では約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ
の範囲であってもよく、大型動物では約５０ｍｇ〜約２，５００の範囲であって
もよい。本発明の組成物に加えられる場合には、ビタミンＢ１２およびＢ６、ジ
メチルグリシンおよびトリメチルグルシンなどのメチル供与体またはメチル供与
体補助因子はヒトおよび小型動物では約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で存在し
てもよく、大型動物では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で存在してもよい。

【００６５】好ましい実施態様として、本発明の栄養補給組成物の投与形態はヒトに経口消
費のための１種以上のカプセルまたは錠剤であってもよい。このような実施態様
において、投与形態の好ましい重量は約５ｍｇ〜約５，０００ｍｇであり、好ま
しくは約２，５００ｍｇである。投与形態は、全ての成分が存在する、好ましく
は２，５００ｍｇの例えばカプセルまたは錠剤である１日１回投与形態で投与さ
れてもよい。投与形態はまた、各投与形態が少なくとも１種の成分を含有する、
２つ以上の投与形態で投与されてもよい。１回の投与形態が２つ以上の投与形態
で投与される場合には、多数の投与形態を１回投与として同時投与してもよい。
従って、例えば、１回の投与形態は、グルコサミンおよびコンドロイチン塩投与
形態と同時投与されるＳＡＭ投与形態を含んでもよい。

【００６６】あるいは、本発明の栄養補給組成物は１日１回より多く投与されてもよい。こ
のように、例えば、本発明の栄養補給組成物は１日２回投与される１２５０ｍｇ
の経口投与形態であっても、１日３回投与される８３３ｍｇの経口投与形態であ
ってもよい。１日の投与回数は、ヒトまたは動物レシピエントの必要性に応じて
異なる。異なる結合組織疾患および損傷は異なる量の本発明の組成物を必要とす
る。それに関しては、いくつかの投与形態をヒトまたは動物の個々の必要性に応
じて投与することができる。

【００６７】あるいは、大型動物における特定の用途のためには、本発明の組成物を例えば
スコップで投与してもよい。このような投与は、例えば、約１，８００ｍｇのグ
ルコサミン、約６００ｍｇのコンドロイチン塩、約１６ｍｇのマンガン（アスコ
ルビン酸マンガンの形態で含まれる場合）および約１０４ｍｇのアスコルビン酸
塩（アスコルビン酸マンガンの形態で含まれる場合）を含有するスコップ量の形
態で投与してもよい。

【００６８】これらの製剤は従来の方法によって製造することができる。例えば、本発明の
組成物を調製するためには、上記の成分を、従来の調合技法によって適当な担体
と十分に混合するように活性成分と合わせる。この担体は、例えば、経口、舌下
、鼻腔、喉、直腸、経皮または非経口のような投与に望ましい製剤の形態に応じ
て多種多様の形態をとることができる。

【００６９】経口投与形態の組成物を調製する際には、いかなる通常の製薬媒体も使用する
ことができる。経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）では、
例えば、水、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等を含有する媒体を
使用することができる。澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等
などの担体を経口固形剤（例えば、粉末、カプセル、ピル、カプレッツ（ｃａｐ
ｌｅｔｓ）、微小カプセル封入顆粒、微小顆粒、コーティング顆粒およびトロー
チ）を調製するために使用することができる。カプセルまたは錠剤は好ましい経
口投与形態である。徐放性形態を使用してもよい。投与の容易さのために、トロ
ーチ、錠剤、ピル、カプレッツ（ｃａｐｌｅｔｓ）およびカプセルは最も有利な
経口投与形態の単位形態となり、その場合には、固形の製薬担体が明らかに使用
される。望ましい場合には、錠剤は、標準的な技法によって糖コーティングまた
は腸溶コーティングされてもよい。本発明の組成物はこれらの経口投与形態の１
つまたは２つ以上の形態であってもよく、すなわち、１つの投与形態が多数の形
態からなってもよい。

【００７０】非経口製品では、担体は通常滅菌水を含むが、溶解を助けるため、または保存
目的のために他の成分が含まれてもよい。注射用懸濁液も調製することができ、
その場合には、適当な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。

【００７１】本発明の組成物を考察する際には、好ましい実施態様の例を提供する意図のも
のであって、本発明を限定するものではない以下の具体的な実施例により、本発
明はより明確に認識され、よりよく理解されるだろう。

【００７２】実施例１ヒトおよび小型動物に経口投与するための１種以上のカプセルの形態で本発明
の組成物を調製する。好ましい実施態様において、各投与形態は以下を含有する
：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇ

【００７３】実施例２マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例１の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）２〜７５ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）１０〜５００ｍｇ

【００７４】実施例３馬などの大型動物には、実施例１の組成物を満たしたスコップとして投与する。
大型動物範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇ

【００７５】実施例４マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施例
３の組成物にマンガン塩を添加する：大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）１０〜５００ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）５０〜２，５００ｍｇ

【００７６】実施例５さらに好ましい組成物では、各投与形態が以下を含有する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇ

【００７７】実施例６マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施例
５の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）２〜７５ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）１０〜５００ｍｇ

【００７８】実施例７馬などの大型動物には、実施例５の組成物を満たしたスコップとして投与する
。大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇ

【００７９】実施例８マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例７の組成物にマンガン塩を添加する：大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）１０〜５００ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）５０〜２，５００ｍｇ

【００８０】実施例９さらに好ましい組成物では、各投与形態が以下を含有する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇ

【００８１】実施例１０マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例９の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）２〜７５ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）１０〜５００ｍｇ

【００８２】実施例１１馬などの大型動物には、実施例１０の組成物を満たしたスコップとして投与す
る。大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇ

【００８３】実施例１２マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例１１の組成物にマンガン塩を添加する：大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）１０〜５００ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）５０〜２，５００ｍｇ

【００８４】実施例１３メチル供与体またはメチル供与体補助因子が望ましい場合には、各投与形態が
以下を含有するように、実施例１の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇビタミンＢ１２０．１〜１０ｍｇ

【００８５】実施例１４マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例１３の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）２〜７５ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）１０〜５００ｍｇビタミンＢ１２０．１〜１０ｍｇ

【００８６】実施例１５馬などの大型動物には、実施例１３の組成物を満たしたスコップとして投与す
る。大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇビタミンＢ１２１〜１００ｍｇ

【００８７】実施例１６マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例１５の組成物にマンガン塩を添加する：大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）１０〜５００ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）５０〜２，５００ｍｇビタミンＢ１２１〜１００ｍｇ

【００８８】実施例１７さらに好ましい組成物では、各投与形態は以下を含有する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇビタミンＢ１２０．１〜１０ｍｇ

【００８９】実施例１８マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例１７の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇグルコサミン５０〜５，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）２〜７５ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）１０〜５００ｍｇビタミンＢ１２０．１〜１０ｍｇ

【００９０】実施例１９馬などの大型動物には、実施例１７の組成物を満たしたスコップとして投与す
る。大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇビタミンＢ１２１〜１００ｍｇ

【００９１】実施例２０マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例１９の組成物にマンガン塩を添加する：大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇグルコサミン２５０〜４０，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）１０〜５００ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）５０〜２，５００ｍｇビタミンＢ１２１〜１００ｍｇ

【００９２】実施例２１さらに好ましい組成物では、各投与形態は以下を含有する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇビタミンＢ１２０．１〜１０ｍｇ

【００９３】実施例２２マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例２１の組成物にマンガン塩を添加する：ヒトおよび小型動物範囲／用量ＳＡＭ５〜５，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１５〜５，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）２〜７５ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）１０〜５００ｍｇビタミンＢ１２０．１〜１０ｍｇ

【００９４】実施例２３馬などの大型動物には、実施例２１の組成物を満たしたスコップとして投与する
。大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇビタミンＢ１２１〜１００ｍｇ

【００９５】実施例２４マンガン補給が望ましい場合には、各投与形態が以下を含有するように、実施
例２３の組成物にマンガン塩を添加する：大型動物（馬）範囲／用量ＳＡＭ２〜２０，０００ｍｇコンドロイチン硫酸１００〜３０，０００ｍｇマンガン（アスコルビン酸塩として）１０〜５００ｍｇアスコルビン酸塩（アスコルビン酸マンガンとして）５０〜２，５００ｍｇビタミンＢ１２１〜１００ｍｇ

【００９６】本発明の基本精神から逸脱することなく多数の改良を加えることができる。従
って、添付の請求の範囲の範囲内において、本発明が本明細書中で詳細に説明さ
れた以外にも実施し得ることが当業者によって理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】ヘキソースアミンの生合成順である。

【図２】結合組織の予防および修復の際に本発明の組成物が介助する生物
経路を例示するフローチャートである。

【図３】図２のフローチャートの拡大部分である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 EA16 EA20 EA22 MA03 MA04 NA14 ZA96 ZB11 ZB21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】グルコサミン、グルコサミン塩およびそれらの混合物からな
る群から選択されるアミノ糖と、コンドロイチン、コンドロイチン塩並びにそれ
らの断片および混合物からなる群から選択されるＳ−アデノシルメチオニンおよ
びグリコサミノグリカンとを組み合わせて含む、ヒトおよび動物の結合組織の治
療および修復並びに炎症軽減のための組成物。
【請求項２】アミノ糖の用量が約５０ｍｇ〜約４０，０００ｍｇの範囲で
ある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】ヒトおよび小型動物のためのアミノ糖の用量は約５０ｍｇ〜
約５，０００ｍｇの範囲である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】大型動物用のアミノ糖の用量が約２５０ｍｇ〜約４０，００
０ｍｇの範囲である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】グリコサミノグリカンの用量が約１５ｍｇ〜約３０，０００
ｍｇの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】ヒトおよび小型動物のためのグリコサミノグリカンの用量が
約１５ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】大型動物用のグリコサミノグリカンの用量が約１００ｍｇ〜
約３０，０００ｍｇの範囲である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】Ｓ−アデノシルメチオニンの用量が約２ｍｇ〜約２０，００
０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】ヒトおよび小型動物のためのＳ−アデノシルメチオニンの用
量が約５ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】大型動物用のＳ−アデノシルメチオニンの用量が約２ｍｇ
〜約２０，０００ｍｇの範囲である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】グルコサミン、グルコサミン塩およびそれらの混合物から
なる群から選択されるアミノ糖と、コンドロイチン、コンドロイチン塩並びにそ
れらの混合物および断片からなる群から選択されるＳ−アデノシルメチオニンお
よびグリコサミノグリカンとを組み合わせて含む、ヒトおよび動物の結合組織の
治療および修復並びに炎症軽減の組成物であって、アミノ糖の用量が約５０ｍｇ
〜約４０，０００ｍｇの範囲であり、グリコサミノグリカンの用量が約１５ｍｇ
〜約３０，０００ｍｇの範囲であり、およびＳ−アデノシルメチオニンの用量が
約５ｍｇ〜約４０，０００ｍｇの範囲である組成物。
【請求項１２】グルコサミンの塩が塩酸グルコサミン、硫酸グルコサミン
およびＮ−アセチルグルコサミンからなる群から選択される、請求項１に記載の
組成物。
【請求項１３】グルコサミン、グルコサミン塩およびそれらの混合物から
なる群から選択されるアミノ糖と、Ｓ−アデノシルメチオニンを組み合わせて含
む、ヒトおよび動物における結合組織の治療および修復並びに炎症軽減のための
組成物。
【請求項１４】アミノ糖の用量が約５０ｍｇ〜約４０，０００ｍｇの範囲
であり、Ｓ−アデノシルメチオニンの用量が約２ｍｇ〜約２０，０００ｍｇの範
囲である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】ヒトおよび小型動物のためのアミノ糖の用量が約５０ｍｇ
〜約５，０００ｍｇの範囲であり、ヒトおよび小型動物のためのＳ−アデノシル
メチオニンの用量が約５ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲である、請求項１３に記
載の組成物。
【請求項１６】大型動物のためのアミノ糖の用量が約２５０ｍｇ〜約４０
，０００ｍｇの範囲であり、大型動物のためのＳ−アデノシルメチオニンの用量
が約２ｍｇ〜約２０，０００ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】コンドロイチン、コンドロイチン塩およびそれらの混合物
または断片からなる群から選択されるグリコサミノグリカンとＳ−アデノシルメ
チオニンを組み合わせて含む、ヒトおよび動物における結合組織の治療および修
復並びに炎症軽減のための組成物。
【請求項１８】グリコサミノグリカンの用量が約１５ｍｇ〜約３０，００
０ｍｇの範囲であり、Ｓ−アデノシルメチオニンの用量が約２ｍｇ〜約２０，０
００ｍｇの範囲である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】ヒトおよび小型動物のためのグリコサミノグリカンの用量
が約１５ｍｇ〜約５，００ｍｇの範囲であり、ヒトおよび小型動物のためのＳ−
アデノシルメチオニンの用量が約５ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲である、請求
項１７に記載の組成物。
【請求項２０】大型動物のためのグリコサミノグリカンの用量が約１００
ｍｇ〜約３０，０００ｍｇの範囲であり、大型動物のためのＳ−アデノシルメチ
オニンの用量が約２ｍｇ〜約２０，０００ｍｇの範囲である、請求項１７に記載
の組成物。
【請求項２１】マンガンまたはその塩をさらに含む、請求項１乃至２０の
いずれかに記載の組成物。
【請求項２２】ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、葉酸、ジメチルグリシン
およびトリメチルグルシンからなる群から選択されるメチル供与体またはメチル
供与体補助因子をさらに含む請求項１乃至２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】ヒトおよび動物に請求項１乃至２２に記載の組成物のいず
れかを投与するステップを含む、ヒトおよび動物において結合組織の治療および
修復並びに炎症軽減のための方法。