JP2002516858A

JP2002516858A - HIV integrase inhibitor

Info

Publication number: JP2002516858A
Application number: JP2000551769A
Authority: JP
Inventors: セルニク，ハロルド・ジー; ハズダ，ダリア・ジーン; エグバートソン，メリツサ; ガーレ，ジエイムズ・ピー，ジユニア; ウエイ，ジヨン・エス; ヤング，ステイーブン・デイ; クラーク，デイビツド・エル; メデイーナ，ジユリオ・シー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1999-06-01
Publication date: 2002-06-11
Also published as: AU756826C; WO1999062513A1; EP1083897A1; AU756826B2; AU4225699A; EP1083897A4; CA2329134A1

Abstract

(57)【要約】含窒素ヘテロアリールジオキソ酪酸誘導体が、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬として記載されている。その化合物は、他の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用したり、あるいは併用しないで、化合物、医薬的に許容される塩、医薬組成物成分のいずれかとして、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳ治療において有用である。ＡＩＤＳ治療方法ならびにＨＩＶ感染の予防もしくは治療方法も記載されている。 (57) [Summary] Nitrogen-containing heteroaryl dioxobutyric acid derivatives have been described as inhibitors of HIV integrase and inhibitors of HIV replication. The compound may be used in combination with or without other antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines, as a compound, pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition component, for HIV infection. Useful in prevention or treatment as well as AIDS treatment. Methods for treating AIDS and preventing or treating HIV infection are also described.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】（技術分野）（背景技術）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行
性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変
性などの複雑な疾患の病原体である。このウイルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬ
Ｖ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通の特徴
は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階
である宿主細胞ゲノム中へのプロウイルスＤＮＡのウイルスでコードされたイン
テグラーゼによる挿入である。同化には、ウイルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白
複合体の組立て、線状プロウイルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチド
の開裂、宿主標的細胞で起こる波形（staggered）切断でのプロウイルスＤＮＡ
の凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在して
いると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャッ
プの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] Retroviruses, termed human immunodeficiency virus (HIV), are responsible for the progressive destruction of the immune system (acquired immunodeficiency syndromes; AIDS) and the central and peripheral nervous system. It is a pathogen of complex diseases such as degeneration. The virus has so far been LAV, HTL
Known as V-III or ARV. A common feature of retroviral replication is the insertion of proviral DNA by virally encoded integrase into the host cell genome, a necessary step for HIV replication in human T-lymphoid and monocyte-like cells. is there. Assimilation involves the assembly of a stable nucleoprotein complex with the viral DNA sequence, cleavage of two nucleotides from the 3 'end of the linear proviral DNA, and proviral cleavage by staggered cleavage that occurs in the host target cell. DNA
It is thought that the integrase is mediated in three steps, namely, the covalent bonding of the concave 3'OH terminus. The fourth step in the process, repair synthesis of the resulting gap, is thought to be performed by cellular enzymes.

【０００２】ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にポル（pol）遺伝子
が存在することがわかる［Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)］。ア
ミノ酸配列の相同性は、ポル配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプ
ロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh, H. et al., EMBO J. 4,
1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.
H. et al., Nature, 329, 351 (1987)］。３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複
製において必須であることが明らかになっている。[0002] Nucleotide sequencing of HIV indicates that the pol gene is present in one open reading frame [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. Amino acid sequence homology provides evidence that the Pol sequence encodes reverse transcriptase, integrase and HIV protease [Toh, H. et al., EMBO J. 4,
1267 (1985); Power, MD et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.
H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. All three enzymes have been shown to be essential in HIV replication.

【０００３】ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウイルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび
同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られている（例：アジドチ
ミジンすなわちＡＺＴ）。本願人らは、本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼ
の阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬であることを示す。本願人らはさらに、in v
itroでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、in vitroでの組換
えインテグラーゼおよびＨＩＶ感染細胞における前同化複合体の構成要素として
のインテグラーゼによって触媒される鎖転移反応の阻害の直接の結果であること
も示す。本発明の特定の利点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常
に特異的な阻害である。本発明の化合物は、ＨＩＶ２およびＳＩＶなどの非常に
関連の深いレンチウイルスのインテグラーゼを阻害するが、ＲＳＶなどの関連性
が相対的に遠いレトロウイルスからのインテグラーゼは阻害しない。これらの化
合物は、ＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶＲｎａｓｅＨ、インフルエンザ転写酵素、
Ｃ型肝炎ポリメラーゼ、酵母ＤＮＡポリメラーゼ、ＤＮａｓｅＩ、ＥｃｏＲ
Ｉエンドヌクレアーゼまたは哺乳動物ポリメラーゼＩＩが触媒するものなどの酵
素反応を含む他の核酸結合蛋白の結合や触媒は阻害しない。[0003] It is known that some antiviral compounds that act as HIV replication inhibitors are agents that are effective in treating AIDS and similar diseases (eg, azidothymidine or AZT). Applicants show that the compounds of the present invention are inhibitors of HIV integrase and inhibitors of HIV replication. Applicants furthermore, in v
Inhibition of integrase in vitro and HIV replication in cells is a direct consequence of the inhibition of in vitro recombinant integrase and strand transfer reactions catalyzed by integrase in HIV-infected cells as a component of preassimilation complexes. It also shows that the result is A particular advantage of the present invention is the very specific inhibition of HIV integrase and HIV replication. The compounds of the present invention inhibit integrase from highly related lentiviruses such as HIV2 and SIV, but not from relatively distant retroviruses such as RSV. These compounds include HIV reverse transcriptase, HIV Rnase H, influenza transcriptase,
Hepatitis C polymerase, yeast DNA polymerase, DNase I, Eco R
It does not inhibit the binding or catalysis of other nucleic acid binding proteins, including enzymatic reactions such as those catalyzed by I endonuclease or mammalian polymerase II.

【０００４】ツァオらの報告には（Zhao et al., J. Med. Chem., vol.40, pp.937-941 and
1186-1194 (1997)）、ヒドラジド系およびアリールアミド系ＨＩＶインテグラ
ーゼ阻害薬が記載されている。ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用なビスカテコ
ール類が、ラフェミナらの報告に記載されている（LaFemina et al., Antimicro
bial Agents & Chemotherapy, vol. 39, no.2, pp.320-324, February 1995）。[0004] Zao et al. Report (Zhao et al., J. Med. Chem., Vol. 40, pp. 937-941 and
1186-1194 (1997)), and hydrazide and arylamide HIV integrase inhibitors have been described. Biscatechols useful for inhibiting HIV integrase have been described in a report by Lafemina et al. (LaFemina et al., Antimicro
bial Agents & Chemotherapy, vol. 39, no. 2, pp. 320-324, February 1995).

【０００５】米国特許４３７７２５８号、４３３６３９７号および４４２３０６３号ならび
にウィリアムズらの報告（Williams and Rooney, J. Med. Chem. vol 26, pp.11
96-1200, 1983）には、尿道シュウ酸カルシウム結石症の治療において有用な２
，４−ジオキソ−４−置換−１−ブタン酸誘導体が開示されている。インフルエ
ンザウイルスエンドヌクレアーゼの阻害に有用な４−置換２，４−ジオキソブタ
ン酸化合物がトマシニらの報告に記載されている（Tomassini et al., Antimicr
obial Agents & Chemotherapy, vol.38, no 12, pp.2827-2837, December, 1994
）。[0005] US Pat. Nos. 4,377,258, 4,336,397 and 4,423,063 and the report of Williams et al. (Williams and Rooney, J. Med. Chem. Vol. 26, pp. 11)
96-1200, 1983) describes two useful urethral calcium oxalate stones.
, 4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives are disclosed. 4-substituted 2,4-dioxobutanoic acid compounds useful for inhibiting influenza virus endonuclease are described in a report by Tomasini et al. (Tomassini et al., Antimicr
obial Agents & Chemotherapy, vol.38, no 12, pp.2827-2837, December, 1994
).

【０００６】本願人らは、ある種の５員の含窒素ヘテロ芳香族ジケト酸誘導体が、ＨＩＶイ
ンテグラーゼの強力な阻害薬であることを発見した。これらの化合物は、ＡＩＤ
ＳまたはＨＩＶ感染の治療において有用である。[0006] Applicants have discovered that certain 5-membered nitrogen-containing heteroaromatic diketoacid derivatives are potent inhibitors of HIV integrase. These compounds are identified by AID
Useful in treating S or HIV infection.

【０００７】（発明の開示）本明細書で定義の式Ｉの化合物が開示される。この化合物は、他の抗ウイルス
剤、抗感染症薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用であるいは併用
せずに、化合物、医薬的に許容される塩もしくは水和物（該当する場合）、医薬
組成物成分のいずれかとして、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染
の予防、ＨＩＶによる感染の治療およびＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの治療に
おいて有用である。ＡＩＤＳの治療方法、ＨＩＶ感染の予防方法およびＨＩＶ感
染の治療方法も開示される。DISCLOSURE OF THE INVENTION Disclosed are compounds of formula I as defined herein. The compound may be used in combination with or without other antivirals, anti-infectives, immunomodulators, antibiotics or vaccines, the compound, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate (where applicable). ), As a component of a pharmaceutical composition, is useful in inhibiting HIV integrase, preventing infection by HIV, treating infection by HIV, and treating AIDS and / or ARC. Also disclosed are methods of treating AIDS, preventing HIV infection, and treating HIV infection.

【０００８】（発明を実施するための最良の形態）本発明は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、な
らびに結果的に生じる後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）の治療における、式Ｉ
の化合物、それらの組合せまたはそれの医薬的に許容される塩に関するものであ
る。式Ｉの化合物は、以下のように定義される化合物ならびにそれの互変異体お
よび医薬的に許容される塩である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention relates to the inhibition of HIV integrase, the prevention or treatment of HIV infection, and the treatment of the resulting acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Formula I
Or a combination thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of formula I are compounds defined as follows and tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【０００９】[0009]

【化１７】［式中、Ａは、１個もしくは２個の窒素原子を有し、炭素もしくは窒素上でＲ^１、Ｒ^２およびＲ^８によって置換された５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳香環はフ
ェニル環と融合して融合環系を形成していても良く；ただし、Ａが融合環系の場
合、前記含窒素ヘテロ芳香環はジオキソ酪酸／エステル部分によって置換されて
おり；Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−Ｒ^６、（８）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（９）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３、（１０）−Ｏ−Ｒ^６、（１１）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）未置換であるかあるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、（２）未置換であるかあるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏ、（ｈ）水酸基から選択される１〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、（３）未置換であるかあるいは（ａ）オキソ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮおよび（ｈ）水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
３，４−ｄ］イミダゾリル、（４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
環であって、前記環系が未置換であるかあるいは（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮおよび（ｇ）−水酸基から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
されている環、（５）未置換であるかあるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
る３〜６員の飽和環、（６）未置換あるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５〜６員環から選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は、（１）−Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル−オキシおよび（３）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に０、１および２から選択される。Embedded image Wherein A has one or two nitrogen atoms and R on carbon or nitrogen¹, R² And R⁸A 5-membered heteroaromatic ring substituted with a heteroaromatic ring;
And A may be fused to a phenyl ring to form a fused ring system;
Wherein said nitrogen-containing heteroaromatic ring is substituted by a dioxobutyric acid / ester moiety
Yes; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -R⁶, (8) -C_2-5Alkenyl-R³, (9) -C_2-5Alkynyl-R³, (10) -OR⁶, (11) -OC_1-6Alkyl and (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently (1) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on the nitrogen or carbon atom by 1 to 5 substituents selected from
0, 1, 2, 3, or 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur
A 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring having atoms, (2) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O, (h) hydroxyl group from oxygen, nitrogen or sulfur substituted with 1 to 5 substituents selected from
A 3- to 6-membered saturated ring having 0 or 1 heteroatoms selected, (3) unsubstituted or (a) oxo, (b) halogen, (c) C_1-6Alkyl, (d) C_1-6Alkyloxy-, (e) -CF₃, (F) -OCF₃, (G) -CN and (h) a hydroxy group substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group
3,4-d] imidazolyl, (4) 0 and 1 also selected from oxygen, nitrogen and sulfur fused to a phenyl ring
Or a 5- or 6-membered aromatic ring or heteroaromatic having two heteroatoms
A ring wherein said ring system is unsubstituted or (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN and (g)-hydroxyl group, on a nitrogen atom or a carbon atom by 1 to 3 substituents.
(5) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O, and (h) a phenyl ring substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group.
With zero or one heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur
(6) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
0, 1 or 2 selected from oxygen, nitrogen or sulfur having a double bond
A 5- to 6-membered ring having a heteroatom of⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) -C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H, (2) C_1-6Alkyl-oxy and (3) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2.

【００１０】構造式Ｉの特定の化合物には、（１）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル、（２）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（３）４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２
，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（４）４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２
，４−ジオキソ酪酸、（５）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（６）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸イソプロピルエステル、（７）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ｎ−ブチルエステル、（８）４−（１−ベンジル−１Ｈ−
ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸、（９）４−（１−ナフタレン−
２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸、（１０
）４−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，
４−ジオキソ酪酸、（１１）４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
）−２，４−ジオキソ酪酸、（１２）２，４−ジオキソ−４−［１−（４−フェ
ニルブチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］酪酸、（１３）４−［１−（４−ク
ロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４
）２，４−ジオキソ−４−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酪酸
、（１５）４−［１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（１６）４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１７）４−［１−（４−ブロモベンジル）−
１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１８）４−［１−（２
−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（
１９）４−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，
４−ジオキソ酪酸、（２０）４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（２１）４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（２２）４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（２３）２，４−ジオキソ−４−（１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−イル
）酪酸、（２４）４−（１−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２
−イル）−２，４−ジオキソ酪酸、（２５）２，４−ジオキソ−４−［１−（４−フェノキシブチル）−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル］酪酸、（２６）４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（２７）４−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（２８）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ヨ
ード−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（２９）４−［１
−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ
酪酸、（３０）４−［１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（３１）４−［１−（２，３−ジフ
ルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（３
２）４−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（３３）４−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（３４）４−［１−（２，５，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−
２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（３５）４−［１−（２−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（３６）４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−
２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（３７）４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（３８）４−［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（３９）２−ヒドロキシ−４−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（４０）４−（１−シクロペンチ
ルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸、（４１）４−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル｝−２，４−ジオキソ酪酸、（４２）４−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル｝−２，４−ジオキソ酪酸、（４３）４−［１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（４４）４−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ
酪酸、（４５）４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸、（４６）４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（４７）４−［１−（３−ベンゾイルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−３
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（４８）４−｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル｝］−２，４−ジオキソ酪酸、（４９）４−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２
，４−ジオキソ酪酸メチルエステル、（５０）４−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２
，４−ジオキソ酪酸、（５１）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルエチニル−１Ｈ
−ピロール−２−イル−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（５２）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルエチニル−１Ｈ
−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸（５３）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェネチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（５４）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェネチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（５５）４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル、（５６）４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（５７）４−［５−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（５８）４−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（５９）４−［５−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（６０）４−［５−（ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジ
オキソ酪酸、（６１）４−［５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（６２）４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル
）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（６３）４−［５−（３−クロロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（６４）４−［５−（ベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（６５）４−［５−（３−クロロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（６６）４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（６７）４−［５−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（６８）４−［５−（ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（６９）４−［５−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７０）４−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキ
ソ酪酸、（７１）４−［２，５−ビス−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７２）４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（７３）４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７４）４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（７５）４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７６）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７７）４−［４−（ベンジルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−１
Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７８）４−［５−ニトロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（７９）４−［１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキ
ソ酪酸メチルエステル、（８０）４−［１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキ
ソ酪酸、（８１）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（８２）４−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（８３）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（８４）４−［２，４−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（８５）４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（８６）４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（８７）４−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（８８）４−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（８９）４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（９０）４−［１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（９１）４−［１−（３−クロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（９２）４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（９３）４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（９４）４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（９５）４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（９６）４−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル｝−２，４−ジオキソ酪酸、（９７）４−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（９８）４−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸、（９９）４−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−
１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１００）４−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）
−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１０１）４−［４−フェニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１０２）４−［４−フェニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１０３）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルアミ
ノ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１０４）４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルアミ
ノ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１０５）４−［１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルアミノ−１Ｈ
−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１０６）４−［４−アセチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ
−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１０８）４−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸、（１０９）４−［１，４−ビス−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１１０）４−［５−（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピニル）−
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオ
キソ酪酸エチルエステル、（１１１）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１１２）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１１３）４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ
−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１１４）４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル］−２−ヒドロキシ−４−ジオキソブト−２−エン酸、（１１５）４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１１６）４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１１７）１−［１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１１８）１−［１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１１９）４−［３−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１２０）４−［３−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１２１）４−［５−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１２２）４−［５−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１２３）４−［５−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１２４）４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１２５）４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１２６）４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１２７）４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−
ジオキソ酪酸、（１２８）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１２９）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１３０）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル、（１３１）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１３２）２−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
）−２，４−ジオキソ酪酸、（１３３）４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１３４）１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル、（１３５）１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１３６）４−［１−（３−フルオロベンジル）
−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１３７）４−［４−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸、（１３８）４−［４−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１３９）４−［２，５−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４０）４−［１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４１）４−［１−（３−チオフェンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４２）４−［１−２，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４３）４−［１−（３−クロロ−５−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４４）４−［１−（１−ナフタレンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸、（１４５）４−［１−（２−チオフェンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸および（１４６）４−［４−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸あるいはこれら化合物の互変異体または医薬的に許容される塩などがある。Certain compounds of structural formula I include: (1) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (2) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (3) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
, 4-dioxobutyric acid ethyl ester, (4) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
, 4-dioxobutyric acid, (5) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (6) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid isopropyl ester, (7) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid n-butyl ester, (8) 4- (1-benzyl-1H-
Pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (9) 4- (1-naphthalene-
2-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (10
) 4- (1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,
4-dioxobutyric acid, (11) 4- (1-naphthalen-1-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (12) 2,4-dioxo-4- [1- ( 4-phenylbutyl) -1H-pyrrol-2-yl] butyric acid, (13) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (14)
) 2,4-Dioxo-4- (1-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid, (15) 4- [1- (2-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (16) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (17) 4- [1- (4-bromobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (18) 4- [1- (2
-Bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (
19) 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,
4-dioxobutyric acid, (20) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (21) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (22) 4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (23) 2,4-dioxo-4- (1-hexyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid, (24) 4- (1-biphenyl-2-ylmethyl-1H- Pyrrole-2
-Yl) -2,4-dioxobutyric acid, (25) 2,4-dioxo-4- [1- (4-phenoxybutyl) -1H-pyrrol-2-yl] butyric acid, (26) 4- [1- (3-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (27) 4- [1- (2-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (28) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-iodo-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (29) 4- [1
-(4-Methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (30) 4- [1- (2,4,5-trifluorobenzyl) -1H-pyrrole-2- Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (31) 4- [1- (2,3-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (3
2) 4- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (33) 4- [1- (2,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (34) 4- [1- (2,5,6-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (35) 4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (36) 4- [1 -(4-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (37) 4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,38-dioxobutyric acid, (38) 4- [1- (3-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (39) 2-hydroxy-4- [1- (4-hydroxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (40) 4- (1 -Cyclopentylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (41) 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) propyl] -1H-pyrrol-2-yl} -2. , 4-Dioxobutyric acid, (42) 4- {1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -1H-pyrrol-2-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (43) 4- [1- (3-Phenylpropyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (44) 4- (1-ethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (45) 4- [1- (3-fluoro-benzyl)- 1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (46) 4- [1- (2-chloro-benzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (47) 4- [1- (3-benzoylaminopropyl) -1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (48) 4- {1- [3- (4-fluorophenoxy) benzyl] -1H-pyrrol-2-yl}]-2,4-dioxobutyric acid, (49 ) 4- (1-Cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-dioxobutyric acid methyl ester, (50) 4- (1-cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-Dioxobutyric acid, (51) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrrole-2-yl-2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (52) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (53) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester (54) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (55) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (56) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (57) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (58) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (59) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (60) 4- [5- (benzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (61) 4- [5- (3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrol-2-yl]
2,62-dioxobutyric acid, (62) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (63 ) 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (64) 4- [5- (benzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4 -Dioxobutyric acid, (65) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (66) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxo Butyric acid, (67) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (68) 4- [5- (benzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]
2,69-dioxobutyric acid, (69) 4- [5- (3-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (70) 4- (5 -Benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (71) 4- [2,5-bis- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (72) ethyl 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyrate, (73) ) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (74) 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro Benzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (75) 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
(76) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (76) 77) 4- [4- (Benzylamino) -1- (4-fluorobenzyl) -1
H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (78) 4- [5-nitro-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (79) 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (80) 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2, 4-dioxobutyric acid, (81) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (82) 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
(83) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (84) 4- [2, 4-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (85) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole- 3-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (86) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (87) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (88) 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,89-dioxobutyric acid, (89) 4- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (90) 4- [1- (2 -Methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,91-dioxobutyric acid, (91) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (92) 4- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (93) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (94) 4- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (95) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,96-dioxobutyric acid, (96) 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) -propyl] -1H-pyrrol-3-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (97) 4- [ 1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,98-dioxobutyric acid, (98) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (99) 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (100) 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (101) 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxo Butyric acid ethyl ester, (102) 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (103) 4- [1- (4- (Fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (104) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino-1H -Pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (105) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -3-acetylamino-1H
-Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (106) 4- [4-acetylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H
-(Pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (108) 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (109) 4 -[1,4-bis- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (110) 4- [5- (3-ethoxycarbonyl-3-oxopropynyl) −
1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (111) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (112) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (113) 4- [4-dimethyl Amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H
-Pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (114) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2-hydroxy-4-dioxobutate -2-enoic acid, (115) 4- [2- (4-fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (116) 4- [2- (4- (117) 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2,-(fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid 4-Dioxobutyric acid ethyl ester, (118) 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (119) 4- [3- Methyl-1- (3- (Lorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (120) 4- [3-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2 , 4-Dioxobutyric acid, (121) 4- [5-Methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (122) 4- [5-methyl -1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (123) 4- [5-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazole -4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (124) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (125) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (126) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (127) 4- (1-benzyl-1H-imidazol-2-yl) -2,4-
Dioxobutyric acid, (128) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (129) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (130) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (131) 4- [1 -(4-Fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (132) 2-hydroxy-4- (1-methyl-1H-indol-2-yl) -2,4 -Dioxobutyric acid, (133) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (134) 1- [1- (4-fluorobenzyl)- (135) 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (135) 1- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, 136) 4- [1 (3-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (137) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
(138) 4- [4- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (139) 4- [2 , 5-Dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
(140) 4- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-pyrrole-3-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (141) 4- [1- (3-thiophenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (142) 4- [1-2 , 4-Dimethylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (143) 4- [1- (3-chloro-5-methyl-benzyl) -1H-pyrrol-3-yl ] -2,4-dioxobutyric acid, (144) 4- [1- (1-naphthalenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (145) 4- [1- (2 -Thiophenmethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid and (146) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2 , 4-dioxobutyric acid or tautomers of these compounds Or a pharmaceutically acceptable salt.

【００１１】本発明の１実施態様は、下記式の化合物である。One embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００１２】[0012]

【化１８】 Embedded image

【００１３】本発明の別の実施態様は、下記式の化合物である。Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００１４】[0014]

【化１９】 Embedded image

【００１５】本発明のさらに別の実施態様は、下記式の化合物である。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００１６】[0016]

【化２０】 Embedded image

【００１７】本発明のさらに別の実施態様は、下記式の化合物である。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００１８】[0018]

【化２１】 Embedded image

【００１９】本発明のさらに別の実施態様は、下記式の化合物である。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００２０】[0020]

【化２２】 Embedded image

【００２１】本発明のさらに別の実施態様は、下記式の化合物である。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００２２】[0022]

【化２３】 Embedded image

【００２３】本発明のさらに別の実施態様は、下記式の化合物である。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００２４】[0024]

【化２４】 Embedded image

【００２５】本発明のさらに別の実施態様は、下記式の化合物である。Yet another embodiment of the present invention is a compound of the formula:

【００２６】[0026]

【化２５】 Embedded image

【００２７】本発明の化合物のある種類では、Ａは（１）ピロリル、（２）イミダゾリル、（３）ピラゾリルおよび（４）インドリル（ただし、含窒素ヘテロ芳香環は、構造式（Ｉ）におけるジ
オキソ酪酸部分によって置換されている）から選択される。In one class of compounds of the present invention, A represents (1) pyrrolyl, (2) imidazolyl, (3) pyrazolyl, and (4) indolyl (provided that the nitrogen-containing heteroaromatic ring is a dioxo group in structural formula (I) Substituted by a butyric acid moiety).

【００２８】本発明の化合物の別の種類では、Ａはピラゾリルである。In another class of compounds of the invention, A is pyrazolyl.

【００２９】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ａはイミダゾリルである。In yet another class of compounds of the present invention, A is imidazolyl.

【００３０】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ａはピロリルである。In yet another class of compounds of the invention, A is pyrrolyl.

【００３１】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ａはインドリルであり、ジオキソ酪酸
／エステル部分はインドールの含窒素環に結合している。In yet another class of compounds of the invention, A is indolyl and the dioxobutyric acid / ester moiety is attached to the nitrogenous ring of indole.

【００３２】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−ＣＨ_３、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシ、（ｊ）（ｉ）−ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシ、（ｊ）（ｉ）−ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（１２）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択される。In one class of compounds of the present invention, R¹Are (1) -H, (2) -CH₃, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy, (j) (i) -halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group; (9) phenyl C_1-3Alkyl-, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy, (j) (i) -halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) phenyloxy substituted with one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Is selected from

【００３３】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−ＣＨ_３、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３ならびに（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択される。In another class of compounds of the invention, R¹Are (1) -H, (2) -CH₃, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³And (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Is selected from

【００３４】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３ならびに（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択される。In yet another class of compounds of the invention, R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) (a) halo, (b) methyl and (c) substituted phenyl substituted with one substituent independently selected from methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³And (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Is selected from

【００３５】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１１）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択される。In yet another class of compounds of the invention, R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl-, (10) -C_2-5Alkynyl-R³And (11) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Is selected from

【００３６】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択される。In yet another class of compounds of the invention, R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Is selected from

【００３７】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択される。In one class of compounds of the invention, R ² is (1) —H, (2) —R ³ , (3) —C _1-6 alkyl, (4) —C substituted with R ^3. _1-6 ^{alkyl, (5) -O-R 6} , (6) -O-C 1-6 alkyl ^{_{^{-OR 6, (7) -S (}}} O) n -R 6, (8) -C 1-6 Alkyl (OR ⁶ ) (R ⁴ ), (9) -C _0-6 alkyl-N (R ⁴ ) (R ⁶ ), (10) -C _1-6 alkylS (O) _n -R ⁶ , (11) ) —C _1-6 alkyl C (O) —R ⁶ , (12) —C _1-6 alkyl C (S) —R ⁶ , (13) —C _1-6 alkylNR ⁴ C (O) —R ⁶ And (14) —C _1-6 alkyl-C (O) N (R ⁴ ) (R ⁵ ).

【００３８】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１２）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択される。In another class of compounds of the present invention, R ² is (1) —H, (2) —R ³ , (3) —C _1-6 alkyl, (4) substituted with R ³ — C _1-6 alkyl, (5) —O—R ⁶ , (6) —O—C _1-6 alkyl-OR ⁶ , (7) —S (O) _n —R ⁶ , (8) —C _{1− 6} alkyl (OR ⁶ ) (R ⁴ ), (9) -C _1-6 alkyl-N (R ⁴ ) (R ⁶ ), (10) -C _1-6 alkyl S (O) _n -R ⁶ , ₁₁₎ is selected from _{-C 1-6} alkyl ^NR 4 C (O) -R ⁶ and _{(12) -C 1-6 alkyl,} ^{-C (O) N (R 4} ) (R 5).

【００３９】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１１）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択される。In yet another class of compounds of the invention, R ² is substituted with (1) —H, (2) —R ³ , (3) —C _1-6 alkyl, (4) R ³ —C _1-6 alkyl, (5) —O—R ⁶ , (6) —O—C _1-6 alkyl-OR ⁶ , (7) —C _1-6 alkyl (OR ⁶ ) (R ⁴ ), ( _{8) -C 1-6} alkyl ^{^{-N (R 4) (R 6}} ), (9) -C 1-6 alkyl ^{C (O) -R 6, (} 10) -C 1-6 alkyl ^NR 4 C (O ) -R ⁶ and _{(11) -C 1-6} alkyl ^{-C (O) N (R 4} ) ( selected from ^R 5).

【００４０】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択される。In yet another class of compounds of the invention, R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Is selected from

【００４１】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^３は、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、（５）ピリジル、（６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピリジル、（７）イミダゾリル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、（１１）ピラゾリル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１５）ピペリジニル、（１６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、（１７）モルホリニル、（１８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、（１９）ナフチル、（２０）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮおよび（ｇ）水酸基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、（２１）インドリル、（２２）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮおよび（ｇ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、（２３）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキル、（２４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択される。In one class of compounds of the present invention, R ³ represents (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy-, ( d) _{_{phenyl, (e) -CF 3, (}} f) -OCF 3, (g) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, _{(ii) C 1-6} Alkyl, (iii) —CF ₃ and (iv) phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from hydroxyl groups, and one, two or three substituents independently selected from substituted phenyl, (3) thienyl, (4) (a) halogen, _{(b) C 1-6} alkyl, _{(c) C 1-6} alkyloxy -, (d) phenyl, (e) _-CF 3, _{(f) -OCF 3, (g} ) -CN, h) a hydroxyl group, one selected from (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, _{(ii) C 1-6} alkyl, (iii) -CF _3, and (iv) a hydroxyl group, two or three (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) substituted thienyl substituted on one or more carbon atoms by one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted with C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF ₃ , (f) -OCF ₃ , (g) -CN, (h) hydroxyl group, (i) Phenyloxy and one or two or three substituents selected from (j) (i) halogen, (ii) C _1-6 alkyl, (iii) —CF ₃ and (iv) hydroxyl. Phenyloxy from Germany One or two substituents pyridyl substituted on a carbon atom by a substituent chosen standing, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, _{(b) C 1-6} alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy -, (d) _{_{phenyl, (e) -CF 3, (}} f) -OCF 3, (g) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen , one selected _{(ii) C 1-6} alkyl, (iii) one selected from -CF ₃ and (iv) a hydroxyl group, independently from two or three phenyloxy substituted with a substituent Or substituted imidazolyl substituted on a carbon atom by two substituents, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy-, (D) phenyl, _{_{(E) -CF 3, (f}} ) -OCF 3, (g) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, _{(ii) C 1-6} alkyl, (iii ) -CF ₃ and (iv) substituted on carbon atom by one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted by one, two or three substituents selected from hydroxyl groups has been substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, _{(b) C 1-6} alkyl, _{(c) C 1-6} alkyloxy -, (d) phenyl, (e) _-CF 3, _{(f) -OCF 3, (g} ) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, _{(ii) C 1-6} alkyl, (iii) -CF _3, and (iv 1) selected from hydroxyl groups Substituted pyrazolyl substituted on one or more carbon atoms by one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted by one, two or three substituents, (13) C _3-6 cycloalkyl (14) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy-, (d) -CF ₃ , (e) -OCF ₃ , (f) -CN, ( g) = O and (h) _C3-6 cycloalkyl substituted by one or two substituents independently selected from hydroxyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy-, (d) -CF ₃ , (e) -OCF ₃ , (f) -CN, (g) = O and (h) independently from the hydroxyl group For one or two selected substituents Therefore substituted piperidinyl substituted on the carbon atoms, (17) morpholinyl, (18) (a) halogen, _{(b) C 1-6} alkyl, _{(c) C 1-6} alkyloxy -, (d) -CF ₃ _{, (e) -OCF 3, (} f) -CN, (g) = O and (h) substituted substituted on a carbon atom or a nitrogen atom by one or two substituents independently selected from hydroxyl Morpholinyl, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C _1-6 alkyl, (c) -C _1-6 alkyloxy-, (d) -CF ₃ , (e) -OCF ₃ , naphthyl substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from (f) -CN and (g) a hydroxyl group, (21) indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C _1-6 Al Le, _{(c) -C 1-6} alkyloxy _{-, (d) -CF 3,} (e) -OCF 3, (f) -CN , and (g) 1 or is independently selected from hydroxyl groups or two Substituted indolyl substituted on a carbon atom by a substituent, (23) C _3-6 cycloalkyl fused to a phenyl ring, (24) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _{1 -6} alkyloxy _{_{-, (d) -CF 3,}} (e) -OCF 3, (f) -CN, 1 or 2 substituents independently selected from (g) = O and (h) a hydroxyl group Selected from substituted C _3-6 cycloalkyl fused to a phenyl ring, which is substituted on a carbon atom by

【００４２】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^３は、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）ピリジル、（５）イミダゾリル、（６）ピロリル、（７）ピラゾリル、（８）Ｃ_３−６シクロアルキル、（９）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１０）ピペリジニル、（１１）モルホリニル、（１２）ナフチル、（１３）インドリルならびに（１４）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキルから選択される。In another class of compounds of the invention, R ³ is: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy-, (d) _{_{phenyl, (e) -CF 3, (}} f) -OCF 3, (g) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, _{(ii) C 1- 6} alkyl, (iii) —CF ₃ and (iv) 1, 2 or 3 substituents independently selected from phenyloxy substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from a hydroxyl group (3) thienyl, (4) pyridyl, (5) imidazolyl, (6) pyrrolyl, (7) pyrazolyl, (8) _C3-6 cycloalkyl, (9) (a) halogen, ( b) C _1-6 alkyl, (C) C _1-6 alkyloxy-, (d) -CF ₃ , (e) -OCF ₃ , (f) -CN, (g) = O and (h) one selected from a hydroxyl group or C _3-6 cycloalkyl substituted by two substituents, (10) piperidinyl, (11) morpholinyl, (12) naphthyl, (13) indolyl and (14) C _3-6 cycloalkyl fused with a phenyl ring Is selected from

【００４３】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^３は、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択される。In yet another class of compounds of the invention, R ³ is: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C _1-6 alkyl, (c) C _1-6 alkyloxy- _{, -CF 3,, (f)} -OCF 3, (g) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) -F, -Cl (d) phenyl, _(e) - Independently selected from halogen selected from Br, (ii) methyl, phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from (iii) -CF ₃ and (iv) a hydroxyl group Selected from phenyl substituted by one, two or three substituents, (3) C _3-6 cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) substituted morpholinyl substituted with oxo, and (6) naphthyl.

【００４４】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^４は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキルおよび（３）−ＣＦ_３から選択される。In one class of compounds of the invention, R⁴Are (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl and (3) -CF₃ Is selected from

【００４５】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^４は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択される。In another class of compounds of the invention, R⁴Are (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Is selected from

【００４６】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^４は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択される。In yet another class of compounds of the invention, R⁴Are (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Is selected from

【００４７】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^４は、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択される。In yet another class of compounds of the invention, R ⁴ is selected from (1) —H and (2) —C _1-3 alkyl.

【００４８】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^５は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択される。In one class of compounds of the present invention, R⁵Are (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Is selected from

【００４９】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^５は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３および（４）−Ｒ^３から選択される。In another class of compounds of the invention, R⁵Are (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃And (4) -R³ Is selected from

【００５０】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^５は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択される。In yet another class of compounds of the present invention, R⁵Are (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Is selected from

【００５１】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^７は水素である。In one class of compounds of the invention, R ⁷ is hydrogen.

【００５２】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−４アルキルから選択される。In another class of compounds of the invention, R ⁷ is selected from (1) —H and (2) C _1-4 alkyl.

【００５３】本発明の化合物のある種類では、Ｒ^８は（１）水素、（２）−ＯＣＨ_３および（３）−ＣＨ_３から選択される。In one class of compounds of the invention, R⁸Is (1) hydrogen, (2) -OCH₃And (3) -CH₃ Is selected from

【００５４】本発明の化合物の別の種類では、Ｒ^８は（１）水素および（２）−ＣＨ_３から選択される。In another class of compounds of the invention, R⁸Is (1) hydrogen and (2) -CH₃ Is selected from

【００５５】本発明の化合物のさらに別の種類では、Ｒ^８は（１）水素および（２）Ｃ_１−６アルキルから選択される。In yet another class of compounds of the present invention, R ⁸ is selected from (1) hydrogen and (2) C _1-6 alkyl.

【００５６】本発明の範囲には、ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって
、有効量の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物も含まれ
る。ＨＩＶ感染の治療あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成
物も本発明に包含され、ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、ＨＩＶ感染の治療方
法またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法も包含される。さらに本発明は、治
療上有効量の本発明の化合物を、（１）ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、（２）抗感染薬および（３）免疫調節剤から選択される治療上有効量のＡＩＤＳ治療薬と組み合わせて含有する医薬組成
物に関するものでもある。The scope of the present invention also includes pharmaceutical compositions useful for inhibiting HIV integrase, the compositions comprising an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions useful for treating HIV infection or treating AIDS or ARC are also encompassed by the present invention, including methods for inhibiting HIV integrase, treating HIV infection, or treating AIDS or ARC. The present invention further provides a therapeutically effective amount of a compound of the present invention comprising: a therapeutically effective amount of an AIDS therapeutic selected from: (1) an AIDS antiviral, (2) an anti-infective, and (3) an immunomodulator. The present invention also relates to a pharmaceutical composition contained in combination.

【００５７】本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を
除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマ
ーとして得られると考えられ、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。The compounds of the present invention may have asymmetric centers and, unless otherwise indicated, are believed to be obtained as a mixture of stereoisomers or as individual diastereomers or enantiomers. Are included in the present invention.

【００５８】当業者には明らかなように、本発明のジケト酸／エステル化合物は互変異体と
して存在することから、構造式（Ｉ）の化合物について説明する際に「およびそ
れの互変異体」という表現を使用することで本願人らも、同一化合物の以下の互
変異体（Ｉａ）および（Ｉｂ）を意図している。As will be apparent to those skilled in the art, the diketoacid / ester compounds of the present invention exist as tautomers, and will be referred to as “and tautomers thereof” when describing the compounds of structural formula (I). Using the expression, we also contemplate the following tautomers (Ia) and (Ib) of the same compound:

【００５９】[0059]

【化２６】 Embedded image

【００６０】化合物（Ｉ）およびそれの互変異体についてその名称を記載したり、それらに
ついて言及することで、本出願に関して、互変異体（Ｉａ）および（Ｉｂ）も意
図していることは明らかである。同様に、化合物（Ｉａ）について言及すること
で、本出願に関して、互変異体（Ｉ）および（Ｉｂ）も意図していることは明ら
かである。互変異体（Ｉｂ）について言及する場合も同様である。By listing or referring to compound (I) and its tautomers, it is clear that, for the present application, tautomers (Ia) and (Ib) are also intended. It is. Similarly, with reference to compound (Ia), it is clear that for the present application, tautomers (I) and (Ib) are also contemplated. The same applies when referring to the tautomer (Ib).

【００６１】いずれかの変数（例：Ｒ^３、Ｒ^４など）がいずれかの構成部分または式Ｉにお
いて複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについて
のそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、
そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるもので
ある。When any variable (eg, R ³ , R ^4, etc.) occurs more than one time in any constituent or in Formula I, its definition for each instance is its definition for all others. It is independent of the definition. Further, the combination of substituents and / or variables
It is acceptable only when a stable compound is obtained by such a combination.

【００６２】本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）感染の予防もしくは治療、ＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の治療
において有用である。ＡＩＤＳの治療あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、
広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（Ａ
ＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置
などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、
輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露
などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療に
おいて有用である。The compounds of the invention are useful for inhibiting HIV integrase, human immunodeficiency virus (H
IV) It is useful in the prevention or treatment of infection, in the treatment of consequent pathological conditions such as AIDS. Treatment of AIDS or prevention or treatment of HIV infection
Extensive HIV infection status: both symptomatic and asymptomatic AIDS, ARC (A
(IDS-related complications) as well as treatment of actual or potential exposure to HIV. For example, the compounds of the present invention
It is useful in the treatment of HIV infection after suspected past exposure to HIV, such as by blood transfusion, fluid exchange, bite, accidental stings or exposure to patient blood during surgery.

【００６３】本発明の化合物は、抗ウイルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実
施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合
物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である
。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼ
への他の抗ウイルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで
本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。The compounds of the present invention are useful in producing antiviral compounds and performing screening assays. For example, compounds of the present invention are useful for isolating enzyme mutants, which are excellent screening tools for more potent antiviral compounds. Further, the compounds of the present invention are useful in identifying or determining the binding site of another antiviral to HIV integrase, for example, by competitive inhibition. Thus, the compounds of the present invention are commercial products sold for these purposes.

【００６４】本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼ阻害に、さらにはＡＩＤＳもしくはＡ
ＲＣの治療において有用な医薬組成物を製造するための、構造式（Ｉ）の化合物
の使用も提供するものである。The present invention further relates to HIV integrase inhibition, and further to AIDS or A
Also provided is the use of a compound of formula (I) for preparing a pharmaceutical composition useful in the treatment of RC.

【００６５】Ａがピロリルである構造式（Ｉ）の化合物は、図式ＡＩ〜ＡＸＩに示した手順
に従って製造することができる。Ａがピラゾリルである構造式（Ｉ）の化合物は
、図式ＢＩ〜ＢＶに示した手順に従って製造することができる。Ａがイミダゾリ
ルである構造式（Ｉ）の化合物は、図式ＣＩ〜ＣＩＩに示した手順に従って製造
することができる。図式ＤＩ〜Ｄ２には、本発明のインドリル化合物の製造を示
してある。Compounds of structural formula (I) wherein A is pyrrolyl can be prepared according to the procedures shown in schemes AI to AXI. Compounds of structural formula (I) wherein A is pyrazolyl can be prepared according to the procedures shown in Schemes BI-BV. Compounds of structural formula (I) wherein A is imidazolyl can be prepared according to the procedures shown in Schemes CI-CII. Schemes DI-D2 illustrate the preparation of the indolyl compounds of the present invention.

【００６６】[0066]

【化２７】 Embedded image

【００６７】[0067]

【化２８】 Embedded image

【００６８】[0068]

【化２９】 Embedded image

【００６９】[0069]

【化３０】 Embedded image

【００７０】[0070]

【化３１】 Embedded image

【００７１】[0071]

【化３２】 Embedded image

【００７２】[0072]

【化３３】 Embedded image

【００７３】[0073]

【化３４】 Embedded image

【００７４】[0074]

【化３５】 Embedded image

【００７５】[0075]

【化３６】 Embedded image

【００７６】[0076]

【化３７】 Embedded image

【００７７】[0077]

【化３８】 Embedded image

【００７８】[0078]

【化３９】 Embedded image

【００７９】[0079]

【化４０】 Embedded image

【００８０】[0080]

【化４１】 Embedded image

【００８１】[0081]

【化４２】 Embedded image

【００８２】[0082]

【化４３】 Embedded image

【００８３】[0083]

【化４４】 Embedded image

【００８４】[0084]

【化４５】 Embedded image

【００８５】[0085]

【化４６】 Embedded image

【００８６】本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で投与することができる。「医
薬的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、重
硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロマイド
、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩
、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メ
チルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデ
ト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、
エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩（esylate）、パント
テン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツ
ロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グ
リコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシ
ン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸
塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート（teoclate）、
ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、
乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの許容される全ての塩を含むも
のであり、それは溶解度もしくは加水分解特性を変えるための製剤として使用す
ることができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することが
できる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本発明の化合物の医薬的に許
容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム
、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア
、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエ
タノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン
、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメ
チルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなどがある。これらの塩は、遊
離酸と好適な有機もしくは無機塩基とを反応させるなどの標準的な手順によって
製造することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などの酸性塩を製剤として用いることができる。The compounds of the present invention can be administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleic acid, bisulfate, mandelic acid Salt, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulfate, camsylate, mucous, carbonate, napsylate, chloride, nitrate , Clavulanate, N-methylglucamine, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate),
Estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate / diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate , Glutamate, stearate, glycolyllarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, basic acetate, hydravamin, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartaric acid Salt, hydroxynaphthoate, teoclate,
Iodide, tosylate, isothionate, triethiodide,
Includes all acceptable salts, such as lactate, panoate, valerate, and the like, which can be used as a formulation to alter solubility or hydrolysis properties, or can be used as a sustained release formulation or a prodrug It can be used in drug formulations. Depending on the particular functionality of the compound of the invention, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include those formed from cations such as sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnesium, zinc, and the like. And ammonia, ethylenediamine, N-methyl-glutamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) amino And those formed from bases such as methane and tetramethylammonium hydroxide. These salts can be prepared by standard procedures, such as reacting the free acid with a suitable organic or inorganic base. When a basic group such as amino is present, acidic salts such as hydrochloride, hydrobromide, acetate and pamoate can be used as the preparation.

【００８７】さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、例えば酢酸エ
ステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、ならびに
当業界で公知のエステルなどの医薬的に許容されるエステルを用いて、徐放製剤
もしくはプロドラッグ製剤として使用する上での溶解度または加水分解特性を変
えることができる。In addition, when acid (—COOH) or alcohol groups are present, pharmaceutically acceptable esters such as, for example, acetates, maleates, pivaloyloxymethyl esters, and the like, as well as esters known in the art. Can be used to alter the solubility or hydrolysis properties for use as sustained release or prodrug formulations.

【００８８】これらに関して本発明の化合物は、従来の無毒性の医薬的に許容される担体、
補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注
射、筋肉注射、大槽内注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与または直腸投与
することができる。In these respects, the compounds of the present invention can be prepared using conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers,
It can be administered orally, parenterally (such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intracisternal injection or infusion method), inhalation spray administration or rectal administration in a unit preparation containing an adjuvant and a vehicle.

【００８９】化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロ
ドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべ
きである。The term “administration” of a compound is to be understood as meaning giving the compound of the invention or a prodrug of the compound of the invention to those in need of treatment.

【００９０】このように本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療方法ならびにそ
れらの治療用の医薬組成物も提供される。その治療では、そのような治療を必要
とする患者に対して、医薬用担体と治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組
成物を投与する。Thus, according to the present invention, there are also provided methods for treating HIV infection and AIDS, and pharmaceutical compositions for treating them. In that treatment, a patient in need of such treatment is administered a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.

【００９１】本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含
有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせるこ
とで得られるものを包含するものである。As used herein, the term “composition” encompasses those that contain a given component in a given amount, as well as those obtained directly or indirectly by combining the given component in a given amount. Is what you do.

【００９２】「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他
の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があっては
ならないことを意味するものである。“Pharmaceutically acceptable” means that the carrier, diluent or excipient is compatible with the other ingredients in the formulation and is harmful to the patient receiving the formulation. It means not to be.

【００９３】これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤、経鼻噴霧剤、例
えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の
形とすることができる。These pharmaceutical compositions may be in the form of orally administrable suspensions or tablets, nasal sprays, sterile injectable preparations as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions or suppositories. Can be.

【００９４】懸濁液として経口投与する場合、これらの組成物は製薬業界で公知の方法に従
って調製され、増量のための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もし
くはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当業界で公知の
甘味剤／香味剤を含有することができる。即時放出錠剤としてはこれら組成物は
、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび乳糖および／または当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、展着剤、崩壊
剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。For oral administration in a suspension, these compositions are prepared according to methods known in the pharmaceutical art and include microcrystalline cellulose for bulking, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, thickening agents as a thickening agent. Methyl cellulose may contain sweetening / flavoring agents known in the art. For immediate release tablets, these compositions include microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and lactose and / or other excipients, binders, spreading agents, disintegrants, Diluents and lubricants may be included.

【００９５】経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これら組成物は製薬業界に
おいて公知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、
生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／また
は当業界で公知の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製
することができる。For administration by nasal aerosol or inhalation, these compositions are prepared according to methods known in the pharmaceutical arts and include benzyl alcohol and other suitable preservatives.
Saline solutions can be prepared using absorption enhancers, fluorocarbons, and / or solubilizing or dispersing agents known in the art to increase bioavailability.

【００９６】注射用液剤または懸濁液は、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、リン
ゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性で非経口的に許容
される希釈剤もしくは溶媒、あるいは合成のモノもしくはジグリセリドおよびオ
レイン酸のような脂肪酸などの無菌で市販の固定油などの好適な分散剤もしくは
湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。[0096] Injectable solutions or suspensions may be prepared from a suitable non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, such as mannitol, 1,3-butanediol, water, Ringer's solution, or isotonic sodium chloride solution. Alternatively, they can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents, such as sterile, commercially available fixed oils such as synthetic mono- or diglycerides and fatty acids such as oleic acid.

【００９７】坐剤の形で直腸投与する場合、これら組成物は、常温では固体であるが直腸腔
では液化および／または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、ポリエチレン
グリコール類の合成グリセリドエステル類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤と
を混合することで調製することができる。When administered rectally in the form of suppositories, these compositions may be cocoa butter, synthetic glyceride esters of polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquefy and / or dissolve in the rectal cavity to release the drug. It can be prepared by mixing a drug with a suitable non-irritating excipient and the like.

【００９８】本発明の化合物は、分割用量で１〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にて、ヒト
に対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口
投与して、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、分割投
与で経口投与して、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、これら
組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため
、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には有効成分１．０、５．０、１０．０、
１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０
、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０
、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇを含む錠剤で提
供する。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数
は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝
安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形
態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける
宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。The compounds of the present invention can be administered orally to humans in a divided dose range of 1-1000 mg / kg. One preferred dose range is 0.1 to 200 mg / kg, administered orally in divided doses. Another preferred dose range is 0.5-100 mg / kg, administered orally in divided doses. For oral administration, these compositions preferably contain 1.0-1000 mg of the active ingredient, especially 1.0, 5.0, 10.0, or more active ingredients for symptomatic adjustment of the dose to the patient to be treated. ,
15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0
, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0
, 750.0, 800.0, 900.0 and 1000.0 mg. However, the specific dose level and frequency of administration in a particular patient can vary, and the activity of the specific compound used, the metabolic stability and length of action of the compound, age, body weight, systemic Obviously, it will depend on various factors such as health condition, gender, diet, mode and time of administration, rate of excretion, concomitant medication, severity of the particular condition, and the host being treated.

【００９９】本発明はさらに、ＡＩＤＳ治療において有用な１以上の薬剤と前記のＨＩＶイ
ンテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化
合物は、曝露前および／または曝露後のいずれであっても、以下の表に示したも
のなどの、有効量のＡＩＤＳ用抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワク
チンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。The present invention further relates to the combination of one or more agents useful in treating AIDS with the HIV integrase inhibitor compounds described above. For example, a compound of the present invention, whether before and / or after exposure, can have an effective amount of an antiviral, immunomodulatory, antiinfective or vaccine for AIDS, such as those set forth in the table below. When administered in combination with the above, an effect can be obtained.

【０１００】[0100]

【表１】 [Table 1]

【０１０１】[0101]

【表２】 [Table 2]

【０１０２】[0102]

【表３】 [Table 3]

【０１０３】[0103]

【表４】本発明の化合物とＡＩＤＳ用の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワ
クチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、
原則的に、ＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを
含むことは明らかであろう。[Table 4] The scope of combinations of the compounds of the present invention with AIDS antivirals, immunomodulators, anti-infectives or vaccines is not limited to the list in the above table,
It will be clear that, in principle, it includes any combination with any pharmaceutical composition useful for treating AIDS.

【０１０４】好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害薬および
／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または交互に投与
するというものである。適宜に組み合わせる第４の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄ
ｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ま
しいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−
（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミ
ド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド・エタノレートの硫酸塩であって、米
国特許５４１３９９９号に従って合成されるインジナビル（indinavir）である
。インジナビルは通常、１日３回、８００ｍｇの用量で投与する。他の好ましい
プロテアーゼ阻害薬は、ネルフィナビル（nelfinavir）およびリトナビル（rito
navir）である。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、１日３回６００〜
１２００ｍｇの用量で投与されるサクイナビル（saquinavir）である。好ましい
非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツ（efavirenz）
などがある。ＥＰＯ０４８４０７１には、ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造
についても記載されている。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の広がりおよび
程度を制限する上で、予想外の効果を有し得る。本発明の化合物との好ましい組
み合わせには、（１）インジナビルおよびエファビレンツならびに適宜にＡＺＴ
および／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）イン
ジナビルおよび適宜にＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび
／または３ＴＣのいずれか、特にインジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３
）スタブジン（stavudine）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（zidovudin
e）；（４）ジドブジンおよびラミブジン（lamivudine）および１４１Ｗ９４お
よび１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジン、との併用などがある
。A preferred combination is the simultaneous or alternating administration of a compound of the present invention and an inhibitor of HIV protease and / or a non-nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase. The fourth component appropriately combined is AZT, 3TC, d
It is a nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase such as dC or ddI. Preferred HIV protease inhibitors are N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -2 (R) -phenylmethyl-4- (S) -hydroxy-5- (1-
Sulfate of (4- (3-pyridyl-methyl) -2 (S) -N '-(t-butylcarboxamide) -piperazinyl))-pentanamide ethanolate, which is synthesized according to U.S. Pat. No. 5,413,999. (Indinavir). Indinavir is usually administered at a dose of 800 mg three times a day. Other preferred protease inhibitors are nelfinavir and ritonavir
navir). Another preferred HIV protease inhibitor is 600 to 3 times daily.
Saquinavir administered at a dose of 1200 mg. Preferred non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors include efavirenz
and so on. EPO 0484071 also describes the production of ddC, ddI and AZT. These combinations can have unexpected effects in limiting the spread and extent of HIV infection. Preferred combinations with the compounds of the present invention include (1) indinavir and efavirenz and optionally AZT
And / or 3TC and / or ddI and / or ddC; (2) indinavir and optionally AZT and / or ddI and / or ddC and / or 3TC, especially indinavir and AZT and 3TC; (3
) Stavudine and 3TC and / or zidovudin
e); (4) zidovudine and lamivudine and 141W94 and 1592U89; (5) zidovudine and lamivudine, and the like.

【０１０５】そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個
または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤
の投与の前、同時または後に行うことができる。In such a combination, the compound of the invention and the other active agent can be administered separately or in combination. Further, the administration of one drug can occur before, simultaneously with, or after the administration of the other drug.

【０１０６】本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染症薬またはワク
チンとの併用の範囲は上記の表におけるリストに限定されるものではなく、原則
的にＡＩＤＳ治療に有用な医薬組成物とのいかなる併用も含むものであることは
明らかであろう。The scope of the combination of the compounds of the present invention with AIDS antivirals, immunomodulators, anti-infectives or vaccines is not limited to the list in the above table, and is in principle useful for treating AIDS. It will be clear that it includes any combination with the pharmaceutical composition.

【０１０７】インジナビルはＨＩＶプロテアーゼの阻害薬であり、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒド
ロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−
ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド・エタノレートの
硫酸塩であって、米国特許５４１３９９９号に従って合成される。インジナビル
は通常、１日３回８００ｍｇの用量で投与する。Indinavir is an inhibitor of HIV protease and N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -2 (R) -phenylmethyl-4- (S) -hydroxy-5- ( 1- (4- (3-pyridyl-methyl) -2 (S) -N '-(t-
Butylcarboxamide) -piperazinyl))-pentanamide ethanolate, synthesized according to U.S. Pat. No. 5,413,999. Indinavir is usually administered at a dose of 800 mg three times a day.

【０１０８】以下の実施例は、本発明の化合物の製造および使用について詳細に説明するた
めに提供されるものである。これら実施例は、いかなる形でも本発明の範囲に対
する制限となるものではなく、そのように解釈すべきものではない。さらに、以
下の実施例に記載の化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解
釈すべきではなく、本発明の化合物またはそれの部分のあらゆる組合せがそれ自
体で一つの属を形成することができる。当業者であれば、以下の製造手順におけ
る条件および工程についての既知の変法を用いて、これら化合物を製造可能であ
ることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも℃単位で
ある。The following examples are provided to illustrate in detail the preparation and use of the compounds of the present invention. These examples are not in any way limiting to the scope of the invention and should not be so construed. Furthermore, the compounds described in the following examples are not to be construed as forming the only genus that is considered as the invention, and any combination of a compound of the present invention or a portion thereof may form one genus per se. Can be formed. Those skilled in the art will readily appreciate that these compounds can be prepared using known variations of the conditions and steps in the following preparation procedures. Unless otherwise noted, all temperatures are in ° C.

【０１０９】略称は以下の通りである。Ａｃはアセチルを表し；ＡＣＮはアセトニトリルを
表し；Ｂｎはベンジルを表し；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはジメ
チルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣは１
−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドであり；Ｅｔはエ
チルを表し；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し；ＬｉＨＭＤ
Ｓはを表し；ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり；Ｍｅはメチルを表し
；ｓａｔ．は飽和であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層（
ＳｉＯ_２）クロマトグラフィーである。The abbreviations are as follows. Ac represents acetyl; ACN represents acetonitrile; Bn represents benzyl; DME is dimethoxyethane; DMF is dimethylformamide; DMSO is dimethylsulfoxide;
-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide; Et represents ethyl; HOBT represents 1-hydroxybenzotriazole; LiHMD
S represents: IPA is isopropyl alcohol; Me represents methyl; sat. Is saturated; THF is tetrahydrofuran; TLC is a thin layer (
SiO ₂ ) chromatography.

【０１１０】実施例１４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１。Example 1 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AI-3-1.

【０１１１】段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
エタノンＡＩ−１−１ Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
Ethanone AI-1-1

【０１１２】[0112]

【化４７】 Embedded image

【０１１３】２−アセチルピロール（１．０９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）
溶液を水素化ナトリウム（６０％オイル中分散品０．４８ｇ、０．０１２ｍｏｌ
）で処理し、次に４−フルオロベンジルブロマイド（１．７３ｇ、０．０１２ｍ
ｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３３００ｍＬに投
入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して透明黄色油状物を得た。それをそれ以上
精製せずに次の段階で用いた。DMF (20 mL) of 2-acetylpyrrole (1.09 g, 0.01 mol)
The solution was treated with sodium hydride (0.48 g of a dispersion in 60% oil, 0.012 mol).
) Followed by 4-fluorobenzyl bromide (1.73 g, 0.012 m
ol) and stirred at room temperature overnight. The solution was poured into 300 mL of saturated NaHCO ₃ , extracted three times with EtOAc, and the combined organic layers were washed with NaHCO ₃ ,
Dried over SO _4, filtered to give a clear yellow oil and evaporated. It was used in the next step without further purification.

【０１１４】Ｒｆ＝０．５８（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０（
ｍ、３Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）
、２．４（ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.58 (20% EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 7.1 (m, 2H), 7.0 (
m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 5.52 (s, 2H)
, 2.4 (s, 3H).

【０１１５】段階２：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルＡＩ−２−１ Step 2: 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-Dioxobutyric acid methyl ester AI-2-1

【０１１６】[0116]

【化４８】 Embedded image

【０１１７】１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン
（ＡＩ−１−１）（２．１７ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を
、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、６０％オイル中分散品）と次にシュウ酸ジメ
チル（１．４２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）およびメタノール１滴で処理し、溶液を
終夜で加熱還流させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３３００ｍＬに投入し、Ｅ
ｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留
去した。残留物をジエチルエーテルで結晶化させて、ＡＩ−２−１を黄色−橙赤
色結晶として得た。A solution of 1- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone (AI-1-1) (2.17 g, 0.01 mol) in DME (20 mL) was hydrogenated. Treatment with sodium (0.48 g, 60% dispersion in oil) followed by dimethyl oxalate (1.42 g, 0.012 mol) and one drop of methanol, the solution was heated to reflux overnight. The reaction mixture was poured into 300 mL of saturated NaHCO ₃ ,
Extracted three times with tOAc, the combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether to give AI-2-1 as yellow-orange red crystals.

【０１１８】Ｒｆ＝０．３９（９７：３：１ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．６５
，４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、６．８
４（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．５７，４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．
６（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.39 (97: 3: 1 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (dd, J = 1.65)
, 4.21 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 6.8
4. (s, 1H), 6.28 (dd, J = 2.57, 4.11 Hz, 1H), 5.
6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).

【０１１９】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１ Step 3: 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-1,4-Dioxobutyric acid AI-3-1

【０１２０】[0120]

【化４９】 Embedded image

【０１２１】ＡＩ−１−２（１．３５ｇ、０．００４５ｍｏｌ）の溶液を１：１ＴＨＦ／Ｍ
ｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、１ＮＮａＯＨ（２２．５ｍＬ、０．０２２５ｍ
ｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。反応混合物を希エーテルで洗浄し、１ＮＨＣ
ｌでｐＨ２の酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、１ＮＨ
Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物
をＣＨＣｌ_３から結晶化させて、ＡＩ−３−１を明橙赤色−黄色結晶として得た
。A solution of AI-1-2 (1.35 g, 0.0045 mol) was added to 1: 1 THF / M
MeOH (20 mL) and 1N NaOH (22.5 mL, 0.0225 m
ol) and stirred overnight. The reaction mixture is washed with dilute ether and 1N HC
Acidified to pH 2 with 1 and extracted three times with EtOAc. Combine the organic layers and add 1N H
Washed with Cl, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to dryness. The residue was crystallized from CHCl ₃ to give AI-3-1 as light orange - yellow crystals.

【０１２２】融点：１７２℃分解（未補正）；ＴＬＣＲｆ＝０．３７（９４：６：６ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）
； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２（ｄｄ、Ｊ＝１．６５，
４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８６
（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｄｄ、Ｊ＝２．５６，４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８
（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）２９０．０８。Melting point: 172 ° C. Decomposition (uncorrected); TLC Rf = 0.37 (94: 6: 6 CHCl ₃ / MeOH / HOAc)
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.2 (dd, J = 1.65,
4.21 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.86
(S, 1H), 6.3 (dd, J = 2.56, 4.21 Hz, 1H), 5.58
(S, 2H); mass spectrometry (FAB, m + l) 290.08.

【０１２３】実施例２４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−１−３。Example 2 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-1-3.

【０１２４】段階１：１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エ
タノンＡＩ−１−３ Step 1: 1- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] d
Tanon AI-1-3

【０１２５】[0125]

【化５０】 Embedded image

【０１２６】２−アセチルピロール（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶
液に、１０ＮＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および４−メチルベンジルブロマイド
（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌し、混合
物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を留去した。残
留物について、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取シリカＨＰＬＣによる
精製を行って、生成物を粘稠透明油状物として得た。それは放置したら固化した
。To a solution of 2-acetylpyrrole (1.09 g, 10 mmol) in acetone (5 mL) was added a 10 N aqueous solution of NaOH (1 ml) and 4-methylbenzyl bromide (1.85 g, 10 mmol). The reaction was stirred for 12 hours at room temperature, the mixture was diluted with Et ₂ O, washed with water, dried over MgSO _4, and evaporated. The residue was purified by preparative silica HPLC using 20% EtOAc / hexane to give the product as a viscous clear oil. It solidified on standing.

【０１２７】融点：５２〜５３℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、
６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３
２（ｓ、３Ｈ）；質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）２１３（Ｍ＋）、１０５。Melting point: 52-53 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.11 (d, J = 7.8 Hz)
, 2H), 7.04 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.01 (m, 1H),
6.18 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.3
2 (s, 3H); mass spectrometry (EI, m / z) 213 (M +), 105.

【０１２８】段階２：４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩ−２−２ Step 2: 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AI-2-2

【０１２９】[0129]

【化５１】 Embedded image

【０１３０】ＡＩ−１−３（６３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．８１
４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（４０８ｍｇ、６
ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を、Ｎ_２雰囲気下に室温で１．５時間撹拌
した。反応液をヘキサン（５０ｍＬ）に投入し、黄色沈殿を濾過し、真空乾燥し
た。粗固体を１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、真空乾燥した。生成
物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏからの結晶化によってさらに精製して、
生成物を黄色粉末として得た。 AI-1-3 (639 mg, 3 mmol) and diethyl oxalate (0.81
NaOEt (408 mg, 6 mL) was added to a THF (3 mL) solution of 4 mL (6 mmol).
mmol) was added in small portions. The reaction was stirred for 1.5 hours at room temperature under _{N 2} atmosphere. The reaction was poured into hexane (50 mL), the yellow precipitate was filtered and dried in vacuo. The crude solid was triturated with 1M HCl (50 mL), filtered and dried in vacuo. The product was further purified by crystallization from EtOAc / hexane / Et ₂ O,
The product was obtained as a yellow powder.

【０１３１】融点：９４〜９７℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１
２（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）
、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．４
８，４．０８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１
２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３
Ｈ）；質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）３３１（Ｍ^＋）、１０５。Melting point: 94-97 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (m, 1 H), 7.1
2 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.08 Hz, 2H)
, 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 2.4)
8, 4.08 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1)
2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3
H); mass spectrometry (EI, m / z) 331 (M ^<+> ), 105.

【０１３２】段階３：４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸 Step 3: 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid

【０１３３】[0133]

【化５２】 Embedded image

【０１３４】ＡＩ−２−２（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）お
よび３ＮＨＣｌ（３ｍＬ）溶液を封管中７０℃で終夜加熱した。反応液を放冷
して室温とし、１ＨＨＣｌ（２５ｍＬ）に投入し、固体を濾過し、減圧下に乾
燥し、生成物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで磨砕することで精製して、ＡＩ−３−９を
黄色固体として得た。A solution of AI-2-2 (240 mg, 1 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL) and 3N HCl (3 mL) was heated in a sealed tube at 70 ° C. overnight. The reaction was allowed to cool to room temperature, poured into IH HCl (25 mL), the solid was filtered, dried under reduced pressure and the product was purified by trituration with _Et 2 O / hexane, AI- 3-9 was obtained as a yellow solid.

【０１３５】融点：１７９〜１８１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４１
（ｄ、Ｊ＝４．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）、
６．９８（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．３０（
ｄｄ、Ｊ＝２．５，４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ
、３Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）２８６。Melting point: 179-181 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (s, 1 H), 7.41
(D, J = 4.28 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.68 Hz, 2H),
6.98 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.30 (
dd, J = 2.5, 4.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.24 (s)
Mass spectrometry (FAB, m + 1) 286.

【０１３６】実施例３４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩ−２−３。Example 3 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid ethyl ester AI-2-3.

【０１３７】段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール
−２−イル］エタノンＡＩ−１−２ Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-iodo-1H-pyrrole
-2-yl] ethanone AI-1-2

【０１３８】[0138]

【化５３】 Embedded image

【０１３９】１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン
（ＡＩ−１−１）（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のアセトン（７５ｍＬ）溶液を冷
却して−７８℃とし、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３．７３ｇ、１６．６ｍｍｏ
ｌ）で処理した。反応液を徐々に昇温し、４日間撹拌し、溶媒留去し、残留物を
ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ _４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。１３：８７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリ
カゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物を白色結晶固体として得た。1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone
A solution of (AI-1-1) (3 g, 13.8 mmol) in acetone (75 mL) was cooled.
The temperature was lowered to -78 ° C, and N-iodosuccinimide (3.73 g, 16.6 mmol
1). The reaction solution was gradually heated, stirred for 4 days, and the solvent was distilled off.
Dissolve in EtOAc and add saturated NaHCO₃Wash with solution and brine, add MgSO ₄ , Filtered and evaporated. 13:87 EtOAc / hexane
Kagel chromatography provided the title compound as a white crystalline solid.

【０１４０】Ｒｆ＝０．６２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０
８（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｓ、２
Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.62 (20% EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (m, 2H), 7.0
8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.5 (s, 2
H), 2.4 (s, 3H).

【０１４１】段階２：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩ−２−３ Step 2: 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AI-2-3

【０１４２】[0142]

【化５４】 Embedded image

【０１４３】ＡＩ−２−２について記載の方法と同様にして、ＡＩ−１−２からＡＩ−２−
３を合成して、生成物を黄色固体として得た。In the same manner as described for AI-2-2 , AI-1-2 to AI-2-
3 was synthesized to give the product as a yellow solid.

【０１４４】融点：８７〜９０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．６，
４．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９６（ｍ、３Ｈ
）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．５２，４．２０Ｈｚ、１
Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．
３８（ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）３１７（Ｍ^＋）、１０９。Melting point: 87-90 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (dd, J = 1.6,
4.16 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.01 to 6.96 (m, 3H)
), 6.83 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 2.52, 4.20 Hz, 1
H), 5.60 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.
38 (t, J = 7.16 Hz, 3H); mass spectrometry (EI, m / z) 317 (M ^<+> ), 109.

【０１４５】実施例４４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸イソプロピルエステルＡＩ−２−４Example 4 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid isopropyl ester AI-2-4

【０１４６】[0146]

【化５５】 Embedded image

【０１４７】ＡＩ−２−３（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（脱水、２０ｍ
Ｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を７２時間還流させた。反応混合物を放冷して室温とし、Ｅｔ_２Ｏで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を分液し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を留
去し、粗取得物について溶離液を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする分取シリカ
ＨＰＬＣによる精製を行って、生成物を黄色固体として得た。 AI-2-3 (317 mg, 1 mmol) in 2-propanol (dehydrated, 20 m
L) To the solution was added p-toluenesulfonic acid (19 mg, 0.1 mmol) and the mixture was refluxed for 72 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with Et ₂ O, washed with saturated NaHCO ₃ , the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , evaporated and the crude was eluted with eluent. Purification by preparative silica HPLC with 30% EtOAc / hexane gave the product as a yellow solid.

【０１４８】融点：８７〜８８℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５〜７．０８（ｍ、３Ｈ
）、７．００〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ
、Ｊ＝２．５２，４．１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｍ
、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、６Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３３２。Melting point: 87-88 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15-7.08 (m, 3H)
), 7.00 to 6.95 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.27 (dd)
, J = 2.52, 4.10 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.19 (m
, 1H), 1.36 (d, J = 6.24 Hz, 6H);

【０１４９】実施例５４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ｎ−ブチルエステルＡＩ−２−５。Example 5 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid n-butyl ester AI-2-5.

【０１５０】[0150]

【化５６】 Embedded image

【０１５１】ＡＩ−２−４の合成について記載の方法と同様にして、ＡＩ−２−３から、ｎ
−ブタノール中で２４時間還流させることでＡＩ−２−５を合成して、生成物を
黄色固体として得た。[0151] In analogy to the procedure described for the synthesis of AI-2-4, the AI-2-3, n
AI-2-5 was synthesized by refluxing in -butanol for 24 hours to give the product as a yellow solid.

【０１５２】融点：６４〜６５℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１４〜７．０８（ｍ、３Ｈ
）、７．００〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ
、Ｊ＝２．５２，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｔ
、Ｊ＝６．７６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、
０．９６（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３４６。Melting point: 64-65 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.14-7.08 (m, 3H)
), 7.00 to 6.95 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.26 (dd
, J = 2.52, 4.12 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.29 (t
, J = 6.76 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.42 (m, 2H),
0.96 (t, J = 7.52 Hz, 3H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 346.

【０１５３】実施例６４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸Ａ
Ｉ−３−２。Example 6 4- (1-benzyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid A
I-3-2.

【０１５４】[0154]

【化５７】 Embedded image

【０１５５】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを臭化
ベンジルで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−２を得た。[0155] In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was treated with benzyl bromide, and a predetermined procedure was carried out to obtain AI-3-2 .

【０１５６】融点：１５０〜１５１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４１
（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、
１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）。Melting point: 150-151 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 (s, 1 H), 7.41
(M, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.82 (s,
1H), 6.3 (s, 1H), 5.63 (s, 2H).

【０１５７】実施例７４−（１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，
４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−３。Example 7 4- (1-Naphthalen-2-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,
4-Dioxobutyric acid AI-3-3.

【０１５８】[0158]

【化５８】 Embedded image

【０１５９】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを２−
ブロモメチルナフチレンで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−３を得た。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was converted to 2-acetylpyrrole.
Treatment with bromomethylnaphthylene and following the prescribed procedure gave AI-3-3 .

【０１６０】融点：１６０〜１６２℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６（
ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ
）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）。Melting point: 160-162 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82 (m, 3H), 7.6 (
s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 6.83 (s, 1H)
), 6.38 (m, 1H), 5.8 (s, 2H).

【０１６１】実施例８４−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，
４−ジオキソ酪酸Ａ−Ｉ−３−４。Example 8 4- (1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,
4-Dioxobutyric acid AI-3-4.

【０１６２】[0162]

【化５９】 Embedded image

【０１６３】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを４−
フェニルベンジルブロマイドで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−４を得
た。In a manner similar to that described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was converted to 4-acetylpyrrole.
The product was treated with phenylbenzyl bromide and subjected to a predetermined procedure to obtain AI-3-4 .

【０１６４】融点：１８９〜１９１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．５８
（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ
）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）。Melting point: 189-191 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.75 (m, 5H), 7.58
(M, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H)
), 6.45 (m, 1H), 5.8 (s, 2H).

【０１６５】実施例９４−（１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，
４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−５。Example 9 4- (1-naphthalen-1-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,
4-Dioxobutyric acid AI-3-5.

【０１６６】[0166]

【化６０】 Embedded image

【０１６７】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを１−
ブロモメチルナフタレンで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−５を得た。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was
Treatment with bromomethylnaphthalene and following the prescribed procedure gave AI-3-5 .

【０１６８】融点：１７２〜１７４℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ
、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、
６．９（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｓ
、２Ｈ）。Melting point: 172 to 174 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.1 (m, 1 H), 8.0 (m)
, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 2H),
6.9 (s, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.18 (s)
, 2H).

【０１６９】実施例１０２，４−ジオキソ−４−［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピロール−２
−イル］酪酸ＡＩ−３−６。Example 10 2,4-Dioxo-4- [1- (4-phenylbutyl) -1H-pyrrole-2
-Yl] butyric acid AI-3-6.

【０１７０】[0170]

【化６１】 Embedded image

【０１７１】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを４−
フェニルブチルクロライドで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−６を得た
。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was converted to 4-acetylpyrrole.
The resultant was treated with phenylbutyl chloride and subjected to a predetermined procedure to obtain AI-3-6 .

【０１７２】融点：１１９〜１２１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３６
（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、
１Ｈ）、６．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）
、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）。Melting point: 119-121 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.38 (s, 1 H), 7.36
(M, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.82 (s,
1H), 6.22 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)
1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H).

【０１７３】実施例１１４−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−７。Example 11 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-7.

【０１７４】[0174]

【化６２】 Embedded image

【０１７５】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを４−
クロロベンジルブロマイドで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−７を得た
。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was converted to 4-acetylpyrrole.
After treatment with chlorobenzyl bromide and performing a predetermined procedure, AI-3-7 was obtained.

【０１７６】融点：１８２〜１８４℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２
（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ
）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）。Melting point: 182 to 184 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 (s, 1 H), 7.42
(M, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.82 (s, 1H
), 6.35 (m, 1H), 5.6 (s, 2H).

【０１７７】実施例１２２，４−ジオキソ−４−（１−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酪酸
ＡＩ−３−８。Example 12 AI-3-8 2,4-Dioxo-4- (1-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid.

【０１７８】[0178]

【化６３】 Embedded image

【０１７９】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを２−
フェニル１−ブロモエタンで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−８を得た
。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was converted to 2-acetylpyrrole.
Treatment with phenyl 1-bromoethane and following the prescribed procedure gave AI-3-8 .

【０１８０】融点：１６８〜１７０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２（
ｍ、６Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ
）、３．０（ｍ、２Ｈ）。Melting point: 168-170 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.35 (m, 1 H), 7.2 (
m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.6 (m, 2H)
) 3.0 (m, 2H).

【０１８１】実施例１３４−［１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１０。Example 13 4- [1- (2-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-10.

【０１８２】[0182]

【化６４】 Embedded image

【０１８３】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２−
メチルベンジルブロマイドからＡＩ−３−１０を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2-acetylpyrrole
AI-3-10 was synthesized from methylbenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０１８４】融点：１７６〜１７８℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．５２，
４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（
ｄ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ、１）、６．８８（ｓ、１Ｈ）
、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４４，４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７
．３２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）２８６。Melting point: 176-178 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (dd, J = 1.52,
4.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.96 Hz, 1H), 7.21 (
d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1
H), 7.07 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1), 6.88 (s, 1H)
, 6.37 (dd, J = 2.44, 4.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7
. 32 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.31 (s, 3H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 286.

【０１８５】実施例１４４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１１。Example 14 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid AI-3-11.

【０１８６】[0186]

【化６５】 Embedded image

【０１８７】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと３，
４−ジフルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−１１を合成して、生成物を褐
色様黄色固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 3,3
AI-3-11 was synthesized from 4-difluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０１８８】融点：１４５〜１４８℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．４，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ
、Ｊ＝８．６，１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．１２，７．
７２，９．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、
６．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４８，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）
；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０８。Melting point: 145-148 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.44 (dd, J = 1.4, 4.12 Hz, 1H), 7.39 (dd
, J = 8.6, 19.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 2.12,7.
72, 9.96 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (s, 1H),
6.35 (dd, J = 2.48, 4.12 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H)
Mass spectrometry (FAB, m + 1) 308.

【０１８９】実施例１５４−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１２。Example 15 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-12.

【０１９０】[0190]

【化６６】 Embedded image

【０１９１】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと４−
ブロモベンジルブロマイドからＡＩ−３−１２を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 4-
AI-3-12 was synthesized from bromobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０１９２】融点：１８４〜１８５℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝１．６８Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．
４，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５
（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．５２，４．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６
１（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３５２、３５０。Melting point: 184-185 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (d, J = 1.68 Hz)
, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 1.
4, 4.12 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65
(S, 1H), 6.34 (dd, J = 2.52, 4.16 Hz, 1H), 5.6
1 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 352,350.

【０１９３】実施例１６４−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１３。Example 16 4- [1- (2-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-13.

【０１９４】[0194]

【化６７】 Embedded image

【０１９５】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２−
ブロモベンジルブロマイドからＡＩ−３−１３を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2-acetylpyrrole
AI-3-13 was synthesized from bromobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０１９６】融点：１７６〜１８０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．２８，
７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．６，４．２４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ、Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．４
０（ｄｄ、Ｊ＝２．５６，４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．４，
７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）。Melting point: 176-180 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (dd, J = 1.28,
7.88 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6, 4.24 Hz, 1H),
7.47 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 1H), 7
. 21 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, H), 6.88 (s, 1H), 6.4
0 (dd, J = 2.56, 4.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.4,
7.72 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1).

【０１９７】実施例１７４−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１４。Example 17 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-14.

【０１９８】[0198]

【化６８】 Embedded image

【０１９９】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと３−
ブロモベンジルブロマイドからＡＩ−３−１４を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In a similar manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 3-
AI-3-14 was synthesized from bromobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２００】融点：１６４〜１６６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５４（広いｓ、１Ｈ）、７．
４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６．
７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．５６，４
．１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３５２、３５０。Melting point: 164-166 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (wide s, 1H), 7.
43 (m, 2H), 7.28 to 7.24 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.
76Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.56, 4
. 12 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 352,350.

【０２０１】実施例１８４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１５。Example 18 4- [1- (3-Chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-15.

【０２０２】[0202]

【化６９】 Embedded image

【０２０３】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと３−
クロロベンジルブロマイドからＡＩ−３−１５を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In a manner similar to that described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 3-
AI-3-15 was synthesized from chlorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２０４】融点：１５９〜１６１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．４８，４．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７
．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．４８，４．２Ｈｚ
、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０６。Melting point: 159-161 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.45 (dd, J = 1.48, 4.24 Hz, 1H), 7.38-7
. 30 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.28 Hz)
, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 2.48, 4.2 Hz)
, 1H), 5.65 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 306.

【０２０５】実施例１９４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１６。Example 19 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-16.

【０２０６】[0206]

【化７０】 Embedded image

【０２０７】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと３−
メチルベンジルブロマイドからＡＩ−３−１６を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In a manner similar to that described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 3-
AI-3-16 was synthesized from methylbenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２０８】融点：１４０〜１４１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．４４，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（
ｄｄ、Ｊ＝７．６４，７．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝
２．４４，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ
）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）２８６。Melting point: 140-141 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (d, J = 1.92 Hz)
, 1H), 7.41 (dd, J = 1.44, 4.12 Hz, 1H), 7.20 (
dd, J = 7.64, 7.64 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.33 (dd, J =
2.44, 4.12 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)
); Mass spectrometry (FAB, m + l) 286.

【０２０９】実施例２０４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−１７。Example 20 4- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AI-3-17.

【０２１０】[0210]

【化７１】 Embedded image

【０２１１】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２−
フルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−１７を合成して、生成物を褐色様黄
色固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2-acetylpyrrole
AI-3-17 was synthesized from fluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２１２】融点：１５５〜１５６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２
（ｄｄ、５．４，１４．０、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６，１０．
３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．４４，８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、７．６８，７．６８、１Ｈ）、６．３６
（ｄｄ、Ｊ＝２．５６，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）２９０。Melting point: 155-156 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 (m, 2H), 7.32.
(Dd, 5.4, 14.0, 1H), 7.22 (dd, J = 10.36, 10.
36 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.44, 8.44 Hz, 1H), 6
. 86 (s, 1H), 6.68 (dd, 7.68, 7.68, 1H), 6.36
(Dd, J = 2.56, 4.12 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 290.

【０２１３】実施例２１２，４−ジオキソ−４−（１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−イル）酪酸Ａ
Ｉ−３−１８。Example 21 2,4-Dioxo-4- (1-hexyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid A
I-3-18.

【０２１４】[0214]

【化７２】 Embedded image

【０２１５】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを１−
ブロモヘキサンで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−１８を得た。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was
Treated with bromohexane and performed the prescribed procedure to obtain AI-3-18 .

【０２１６】融点：９４．８℃（未補正）；ＴＬＣＲｆ＝０．６８（９４：６：６：６ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ
）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．６５Ｈｚ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ
）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ）、４．３５
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ
）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ）。Melting point: 94.8 ° C. (uncorrected); TLC Rf = 0.68 (94: 6: 6: 6 CHCl ₃ / MeOH / HOAc)
); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (dd, 1 H, J = 1)
. 65 Hz, J = 4.21 Hz), 7.01 (m, 1H), 6.93 (s, 1H)
), 6.35 (dd, 1H, J = 2.56 Hz, J = 4.21 Hz), 4.35
(T, 2H, J = 7.33 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.28 (m, 6H
), 0.88 (t, 3H, J = 6.69 Hz).

【０２１７】実施例２２４−（１−ビフェニル−２−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，
４−ジオキソ酪酸。Example 22 4- (1-biphenyl-2-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,
4-dioxobutyric acid.

【０２１８】[0218]

【化７３】 Embedded image

【０２１９】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを１−
ビフェニル−２−イルブロモメタンで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−
１９を得た。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was
After treating with biphenyl-2-ylbromomethane and performing a predetermined procedure, AI-3-
19 was obtained.

【０２２０】融点：１５０〜１５２℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４（ｍ、９Ｈ）、６．８（
ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３（ｍ、１Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）
。Melting point: 150-152 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.4 (m, 9H), 6.8 (
s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.6 (s, 2H)
.

【０２２１】実施例２２２，４−ジオキソ−４−［１−（４−フェノキシブチル）−１Ｈ−ピロール−
２−イル］酪酸ＡＩ−３−２０。Example 22 2,4-Dioxo-4- [1- (4-phenoxybutyl) -1H-pyrrole-
2-yl] butyric acid AI-3-20.

【０２２２】[0222]

【化７４】 Embedded image

【０２２３】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールを４−
フェノキシ−１−ブチルブロマイドで処理し、所定の手順を行って、ＡＩ−３−
２を得た。In the same manner as described for AI-3-1 , 2-acetylpyrrole was converted to 4-acetylpyrrole.
After treating with phenoxy-1-butyl bromide and performing a predetermined procedure, AI-3-
2 was obtained.

【０２２４】ＴＬＣＲｆ＝０．６３（９４：６：６ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１
６（ｄｄ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ
）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６
．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、
Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．２２、２Ｈ）、２．０１（
ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.63 (94: 6: 6 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.29 (m, 2H), 7.1
6 (dd, J = 1.65 Hz, J = 4.21 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H
), 6.94 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6
. 25 (dd, J = 2.56 Hz, J = 4.21 Hz, 1H), 4.45 (t,
J = 7.14 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.22, 2H), 2.01 (
m, 2H), 1.80 (m, 2H).

【０２２５】実施例２３４−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２１。Example 23 4- [1- (3-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AI-3-21.

【０２２６】[0226]

【化７５】 Embedded image

【０２２７】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと３−
フルオロベンジルブロマイドから褐色様黄色固体としてＡＩ−３−２１を得た。In a manner similar to that described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 3-
AI-3-21 was obtained as a brownish yellow solid from fluorobenzyl bromide.

【０２２８】融点：１４７〜１４９℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５
（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．７２，１４．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２，８．４８，８．４８Ｈｚ、１Ｈ）
、６．９２〜６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４８，４．０４
Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）２９０。Melting point: 147-149 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (s, 1H), 7.45
(D, J = 3.72 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.72, 14.4H)
z, 1H), 7.08 (ddd, J = 2.2, 8.48, 8.48 Hz, 1H)
, 6.92-6.86 (m, 3H), 6.35 (dd, J = 2.48, 4.04).
Hz, 1H), 5.66 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 290.

【０２２９】実施例２４４−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２２。Example 24 4- [1- (2-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AI-3-22.

【０２３０】[0230]

【化７６】 Embedded image

【０２３１】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２−
クロロベンジルブロマイドからＡＩ−３−２２を合成して、生成物を褐色様黄色
固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2-acetylpyrrole
AI-3-22 was synthesized from chlorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２３２】融点：１７９〜１８０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５２〜７．４７（ｍ、３Ｈ）
、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６，７．４４，７．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４
（ｄｄ、Ｊ＝１．３２，７．５２，７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ
）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．４４，４．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、
Ｊ＝１．４８，７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０６。Melting point: 179-180 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52-7.47 (m, 3H)
, 7.30 (ddd, J = 1.6, 7.44, 7.44 Hz, 1H), 7.24
(Dd, J = 1.32, 7.52, 7.52 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H
), 6.40 (dd, J = 2.44, 4.12 Hz, 1H), 6.35 (dd,
J = 1.48, 7.68 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 306.

【０２３３】実施例２５４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２３。Example 25 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-iodo-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AI-3-23.

【０２３４】[0234]

【化７７】 Embedded image

【０２３５】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、ＡＩ−３−２３をＡＩ−１−
２から製造した。In the same manner as described for AI-3-1 , AI-3-23 was converted to AI-1-
Manufactured from No. 2 .

【０２３６】質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）４１６； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．
６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．６（ｓ、２
Ｈ）。Mass spectrometry (FAB, m + 1) 416; ¹ H NMR (400 MHz, D ₆ -DMSO) δ 7.7 (s, 1H), 7.
6 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.6 (s, 2H)
H).

【０２３７】実施例２６４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２４。Example 26 4- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AI-3-24.

【０２３８】[0238]

【化７８】 Embedded image

【０２３９】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと４−
メトキシベンジルクロライドからＡＩ−３−２４を合成して、生成物を褐色様黄
色固体として得た。In a manner similar to that described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 4-
AI-3-24 was synthesized from methoxybenzyl chloride to give the product as a brownish yellow solid.

【０２４０】融点：１６７〜１６８℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３８
（ｄ、Ｊ＝３．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．２９（
ｄｄ、Ｊ＝２．５６，４．０８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７０
（ｓ、３Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０２。Melting point: 167-168 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (s, 1 H), 7.38
(D, J = 3.16 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.72 Hz, 2H),
6.86 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.29 (
dd, J = 2.56, 4.08 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.70
(S, 3H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 302.

【０２４１】実施例２７４−［１−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２５。Example 27 4- [1- (2,4,5-Trifluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AI-3-25.

【０２４２】[0242]

【化７９】 Embedded image

【０２４３】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２，
４，５−トリフルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−２５を合成して、生成
物を褐色様黄色固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2,2
AI-3-25 was synthesized from 4,5-trifluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２４４】融点：１５４〜１５６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（
ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、
Ｊ＝２．５，４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）。Melting point: 154 to 156 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.6 (m, 1 H), 7.48 (
m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.36 (dd,
J = 2.5, 4.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H).

【０２４５】実施例２８４−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２６。Example 28 4- [1- (2,3-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid AI-3-26.

【０２４６】[0246]

【化８０】 Embedded image

【０２４７】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２，
３−ジフルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−２６を合成して、生成物を褐
色様黄色固体として得た。In a manner similar to that described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2,2
AI-3-26 was synthesized from 3-difluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２４８】融点：１５４〜１５６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４５
（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、
１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．５，４．１Ｈｚ、１
Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０８。Melting point: 154-156 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 (s, 1 H), 7.45
(M, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (s,
1H), 6.48 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 2.5, 4.1 Hz, 1
H), 5.75 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + l) 308.

【０２４９】実施例２９４−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２６。Example 29 4- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid AI-3-26.

【０２５０】[0250]

【化８１】 Embedded image

【０２５１】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと３，
５−ジフルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−２７を合成して、生成物を褐
色様黄色固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 3,3
AI-3-27 was synthesized from 5-difluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２５２】融点：１６６〜１６８℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８
（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、
２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２
Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０８。Melting point: 166-168 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (s, 1H), 7.48
(M, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (m,
2H), 6.38 (dd, J = 2.5, 4.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2
H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 308.

【０２５３】実施例３０４−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２８。Example 30 4- [1- (2,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid AI-3-28.

【０２５４】[0254]

【化８２】 Embedded image

【０２５５】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２，
５−ジフルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−２８を合成して、生成物を褐
色様黄色固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2,2
AI-3-28 was synthesized from 5-difluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２５６】融点：１４２〜１４６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３０
（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、
２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０８。Melting point: 142-146 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (m, 2H), 7.30
(M, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.38 (m,
2H), 5.69 (s, 2H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 308.

【０２５７】実施例３１４−［１−（２，５，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩ−３−２９。Example 31 4- [1- (2,5,6-Difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AI-3-29.

【０２５８】[0258]

【化８３】 Embedded image

【０２５９】ＡＩ−３−９について記載の方法と同様にして、２−アセチルピロールと２，
３，６−トリフルオロベンジルブロマイドからＡＩ−３−２９を合成して、生成
物を褐色様黄色固体として得た。In the same manner as described for AI-3-9 , 2-acetylpyrrole and 2,2
AI-3-29 was synthesized from 3,6-trifluorobenzyl bromide to give the product as a brownish yellow solid.

【０２６０】融点：１３１〜１３３℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０
（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、
１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．５，４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２
Ｈ）；質量分析（ＦＡＢ、ｍ＋１）３２６。Melting point: 131-133 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (m, 1 H), 7.40
(M, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.84 (s,
1H), 6.29 (dd, J = 2.5, 4.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2
H); mass spectrometry (FAB, m + 1) 326.

【０２６１】実施例３２〜４５ＡＩ−３−１に記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。Examples 32 to 45 The following compounds were prepared in the same manner as in the method described in AI-3-1.

【０２６２】４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸。4- [1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid.

【０２６３】[0263]

【化８４】 Embedded image

【０２６４】ＣＨＮ計算値：６２．２８、４．１８、４．８４実測値：６２．１１、４．３７、４．９１（３２）。CHN calc: 62.28, 4.18, 4.84 found: 62.11, 4.37, 4.91 (32).

【０２６５】４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸。4- [1- (4-Trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid.

【０２６６】[0266]

【化８５】 Embedded image

【０２６７】ＣＨＮ計算値：５６．６４、３．５６、４．１２実測値：５６．８９、３．７５、４．３６（３３）。CHN calc: 56.64, 3.56, 4.12 found: 56.89, 3.75, 4.36 (33).

【０２６８】４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸。4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid.

【０２６９】[0269]

【化８６】 Embedded image

【０２７０】ＣＨＮ計算値：６４．８６、４．０８、９．４５実測値：６４．６１、４．３２、９．７７（３４）。CHN calc: 64.86, 4.08, 9.45 found: 64.61, 4.32, 9.77 (34).

【０２７１】[0271]

【化８７】 Embedded image

【０２７２】４−［１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸。4- [1- (3-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid.

【０２７３】ＣＨＮ計算値：６３．７８、５．０２、４．６５実測値：６３．９９、５．１４、４．６０（３５）。CHN calc: 63.78, 5.02, 4.65 found: 63.99, 5.14, 4.60 (35).

【０２７４】[0274]

【化８８】 Embedded image

【０２７５】２−ヒドロキシ−４−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−
２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸。2-Hydroxy-4- [1- (4-hydroxybenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid.

【０２７６】ＣＨＮ：Ｃ_１５Ｈ_１３ＮＯ_５・０．２０ＴＦＡ計算値：５９．６５、４．２９、４．５２実測値：５９．５０、４．３１、４．６８（３６）。CHN: C ₁₅ H ₁₃ NO ₅ .0.20 TFA Calculated: 59.65, 4.29, 4.52 Found: 59.50, 4.31, 4.68 (36).

【０２７７】[0277]

【化８９】 Embedded image

【０２７８】４−（１−シクロペンチルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジ
オキソ酪酸。4- (1-Cyclopentylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid.

【０２７９】ＣＨＮ：計算値：６３．８６、６．５１、５．３２実測値：６３．８８、６．２７、５．３７（３７）。CHN: Calculated: 63.86, 6.51, 5.32 Found: 63.88, 6.27, 5.37 (37).

【０２８０】[0280]

【化９０】 Embedded image

【０２８１】４−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−ピロール−２
−イル｝−２，４−ジオキソ酪酸。4- {1- [3- (4-Fluorophenyl) propyl] -1H-pyrrole-2
-Yl｝ -2,4-dioxobutyric acid.

【０２８２】ＣＨＮ：Ｃ_１７Ｈ_１６ＮＯ_４Ｆ・０．３５ＥｔＯＡｃ計算値：６３．４７、５．４４、４．０２実測値：６３．１６、５．１２、４．３４（３８）。CHN: C ₁₇ H ₁₆ NO ₄ F.0.35 EtOAc Calculated: 63.47, 5.44, 4.02 Found: 63.16, 5.12, 4.34 (38).

【０２８３】[0283]

【化９１】 Embedded image

【０２８４】４−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール−２−
イル｝−２，４−ジオキソ酪酸。4- {1- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -1H-pyrrole-2-
Il｝ -2,4-dioxobutyric acid.

【０２８５】ＣＨＮ：計算値：６３．３６、４．６５、４．６２実測値：６３．１６、４．６４、４．５０（３９）。CHN: Calculated: 63.36, 4.65, 4.62 Found: 63.16, 4.64, 4.50 (39).

【０２８６】[0286]

【化９２】 Embedded image

【０２８７】４−［１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸。4- [1- (3-Phenylpropyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid.

【０２８８】ＣＨＮ：Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ_４・０．１Ｈ_２Ｏ計算値：６７．８０、５．７６、４．６５実測値：６７．７９、５．６７、４．７０（４０）。CHN: C ₁₇ H ₁₇ NO ₄ .0.1H ₂ O Calculated: 67.80, 5.76, 4.65 Found: 67.79, 5.67, 4.70 (40).

【０２８９】[0289]

【化９３】 Embedded image

【０２９０】４−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸。4- (1-Ethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid.

【０２９１】ＣＨＮ：計算値：５７．４１、５．３０、６．７０実測値：５７．１３、５．３３、６．７０（４１）。CHN: Calculated: 57.41, 5.30, 6.70 Found: 57.13, 5.33, 6.70 (41).

【０２９２】[0292]

【化９４】 Embedded image

【０２９３】４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，
４−ジオキソ酪酸。4- [1- (3-Fluoro-benzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,
4-dioxobutyric acid.

【０２９４】ＣＨＮ：Ｃ_１５Ｈ_１２ＦＮＯ_４・０．３５Ｈ_２Ｏ計算値：６０．９５、４．３３、４．７４実測値：６０．８９、４．２５、４．７８（４２）。[0294] _{_{_{CHN: C 15 H 12 FNO 4}}} · 0.35H 2 O Calculated: 60.95,4.33,4.74 found: 60.89,4.25,4.78 (42).

【０２９５】[0295]

【化９５】 Embedded image

【０２９６】４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸。4- [1- (2-Chloro-benzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid.

【０２９７】ＣＨＮ：Ｃ_１５Ｈ_１２ＮＯ_４Ｃｌ・０．１５Ｈ_２Ｏ計算値：５８．４１、４．０２、４．５４実測値：５８．３１、３．９４、４．６２（４３）。[0297] _{_{_{CHN: C 15 H 12 NO 4}}} Cl · 0.15H 2 O Calculated: 58.41,4.02,4.54 found: 58.31,3.94,4.62 (43).

【０２９８】[0298]

【化９６】 Embedded image

【０２９９】４−［１−（３−ベンゾイルアミノプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸。4- [1- (3-Benzoylaminopropyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid.

【０３００】ＣＨＮ：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５・０．３５Ｈ_２Ｏ・０．３５ＴＦＡ計算値：５７．８０、４．９４、７．２１実測値：５７．８０、４．８８、７．３５（４４）。CHN: C ₁₈ H ₁₈ N ₂ O ₅ .0.35 H ₂ O.0.35 TFA Calculated: 57.80, 4.94, 7.21 Found: 57.80, 4.88, 7. 35 (44).

【０３０１】[0301]

【化９７】 Embedded image

【０３０２】４−｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロール−
２−イル｝］−２，４−ジオキソ酪酸。4- {1- [3- (4-Fluorophenoxy) benzyl] -1H-pyrrole-
2-yl}]-2,4-dioxobutyric acid.

【０３０３】ＣＨＮ：計算値：６６．１４、４．２３、３．６７実測値：６６．３７、４．３２、３．６９（４５）。CHN: Calculated: 66.14, 4.23, 3.67 Found: 66.37, 4.32, 3.69 (45).

【０３０４】実施例４６４−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，４−ジ
オキソ酪酸ＡＩＩ−５−１。Example 46 4- (1-Cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid AII-5-1.

【０３０５】段階１：シクロヘキシル−ピロール−１−イル−メタノンＡＩＩ−１−１ Step 1: Cyclohexyl-pyrrol-1-yl-methanone AII-1-1

【０３０６】[0306]

【化９８】 Embedded image

【０３０７】ピロール（２．００ｇ、０．０２９８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷
却して−７８℃とし、ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍヘキサン溶液（２９．８ｍＬ、０
．０２９８ｍｏｌ）で処理し、次にシクロペンタンカルボニルクロライド（４．
００ｍＬ、０．０２９８ｍｏｌ）を滴下した。５分後、溶液を昇温させて室温と
し、４時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液２００ｍＬに投入し、ＥｔＯＡ
ｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し
、濾過し、溶媒留去して、粗褐色油状物を得た。粗生成物について、溶離溶媒を
２．５：９７．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液とするシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーを行って、ＡＩＩ−１−１を白色結晶として得た。A solution of pyrrole (2.00 g, 0.0298 mol) in THF (30 mL) was cooled to −78 ° C. and a 1.0 M solution of LiHMDS in hexane (29.8 mL, 0
. 0298 mol) and then cyclopentanecarbonyl chloride (4.
(00 mL, 0.0298 mol) was added dropwise. After 5 minutes, the solution was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The solution was poured into 200 mL of a saturated NH ₄ Cl solution, and EtOA
Extracted three times with c. The combined organic layers were washed with NH ₄ Cl, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give a crude brown oil. The crude product was flash chromatographed on silica gel using 2.5: 97.5 EtOAc / hexane mixture as eluent to give AII-1-1 as white crystals.

【０３０８】ＴＬＣＲｆ＝０．６２（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．２
９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１
．５６〜１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．２４〜１．４３（ｍ、３Ｈ）。TLC Rf = 0.62 (5:95 EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.32 (m, 2H), 6.2
9 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.85 to 1.97 (m, 4H), 1
. 56 to 1.76 (m, 3H), 1.24 to 1.43 (m, 3H).

【０３０９】段階２：１−シクロヘキシルメチル−１−Ｈ−ピロールＡＩＩ−２−１ Step 2: 1-Cyclohexylmethyl-1-H-pyrrole AII-2-1

【０３１０】[0310]

【化９９】 Embedded image

【０３１１】ＡＩＩ−１−１（３．４５ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶
液を１．０ＭＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（５８．５ｍＬ、０．０５８５ｍｏｌ）で処理
し、３時間加熱還流した。溶液を冷却して０℃とし、氷水３００ｍＬにゆっくり
投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ _４で脱水し、溶媒留去して、粗黄色油状物を得た。粗生成物について、溶離溶媒
を２．５：９７．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーを行って、ＡＩＩ−２−１を明黄色油状物として得た。[0311]AII-1-1(3.45 g, 0.0195 mol) in THF (60 mL)
The solution was adjusted to 1.0 M BH₃-Me₂Treated with S (58.5 mL, 0.0585 mol)
And heated to reflux for 3 hours. Cool the solution to 0 ° C and slowly add to 300 mL of ice water
Input, CH₂Cl₂Extracted three times. Wash the combined organic layers with water and extract MgSO ₄ , And the solvent was distilled off to obtain a crude yellow oil. Elution solvent for crude product
Chromatography on silica gel with 2.5: 97.5 EtOAc / hexane
Go to the matography,AII-2-1Was obtained as a light yellow oil.

【０３１２】ＴＬＣＲｆ＝０．７１（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．６０（ｔ、Ｊ＝２．０１Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．１２（ｔ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）
、１．５８〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．９
２（ｍ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.71 (5:95 EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.60 (t, J = 2.01 H)
z, 2H), 6.12 (t, J = 2.01 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H)
, 1.58 to 1.72 (m, 6H), 1.15 to 1.22 (m, 3H), 0.9
2 (m, 2H).

【０３１３】段階３：１−（１−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−
エタノンＡＩＩ−３−１ Step 3: 1- (1-cyclohexylmethyl) -1H-pyrrol-2-yl)-
Ethanone AII-3-1

【０３１４】[0314]

【化１００】 Embedded image

【０３１５】ＡＩＩ−２−１（１．３２ｇ、０．００８１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶
液を冷却して−７８℃とし、それを２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍ
Ｌ、．０．０４０５ｍｏｌ）で５分間かけて処理し、アルゴン下に室温で終夜撹
拌した。次に、溶液をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．１８ｇ、０
．０４０５ｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液２０
０ｍＬに投入し、Ｅｔ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗黄色油状物を得た。粗生成
物について、溶離溶媒を２．５：９７．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合液とするシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、ＡＩＩ−３−１を黄色油
状物として得た。A solution of AII-2-1 (1.32 g, 0.0081 mol) in THF (20 mL) was cooled to −78 ° C., and was cooled to 2.5 M n-butyllithium (16.2 m).
L,. (0.0405 mol) over 5 minutes and stirred overnight at room temperature under argon. Next, the solution was washed with N-methoxy-N-methylacetamide (4.18 g, 0
. 0405 mol) and stirred for 3 hours. The solution is saturated NH ₄ Cl solution 20
It was placed in 0 mL, and extracted three times with Et ₂ O. The combined organic layers were washed with NH ₄ Cl, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give a crude yellow oil. The crude product was flash chromatographed on silica gel using 2.5: 97.5 EtOAc / hexane mixture as eluent to afford AII-3-1 as a yellow oil.

【０３１６】ＴＬＣＲｆ＝０．４９（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．６５
，４．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６
５，４．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４
３（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．１７〜１．２５（ｍ、
３Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.49 (5:95 EtOAc / hexane); ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) 6.95 (dd, J = 1.65)
, 4.03 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 2.6)
5, 4.03 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.4
3 (s, 3H), 1.58 to 1.72 (m, 6H), 1.17 to 1.25 (m,
3H), 0.92 (m, 2H).

【０３１７】段階４：４−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２
，４−ジオキソ酪酸メチルエステルＡＩＩ−４−１ Step 4: 4- (1-cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-Dioxobutyric acid methyl ester AII-4-1

【０３１８】[0318]

【化１０１】 Embedded image

【０３１９】ＡＩ−２−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＩ−３−１をＮａＨおよ
びシュウ酸ジメチルで処理して、ＡＩＩ−４−１を得た。 AII-3-1 was treated with NaH and dimethyl oxalate in a manner similar to that described for AI-2-1 to give AII-4-1 .

【０３２０】ＴＬＣＲｆ＝０．６２（２．５：９７．５ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．６５
，４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．
１９（ｄｄ、Ｊ＝２．５７，４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝７．１
４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．１７〜１．２４（ｍ、
３Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.62 (2.5: 97.5 MeOH / CH ₂ Cl ₂ ); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.10 (dd, J = 1.65)
, 4.21 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.
19 (dd, J = 2.57, 4.21 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.1
4 Hz, 2H), 1.57-1.72 (m, 6H), 1.17-1.24 (m,
3H), 0.93 (m, 2H).

【０３２１】段階５：４−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２
，４−ジオキソ酪酸ＡＩＩ−５−１ Step 5: 4- (1-Cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-Dioxobutyric acid AII-5-1

【０３２２】[0322]

【化１０２】 Embedded image

【０３２３】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＩ−４−１をＮａＯＨで
処理して、ＡＩＩ−５−１を得た。 AII-4-1 was treated with NaOH in the same manner as described for AI-3-1 to give AII-5-1 .

【０３２４】ＴＬＣＲｆ＝０．６５（９４：６：６ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．６５
，４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．
２２（ｄｄ、Ｊ＝２．５６，４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝７．１
３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜１．２３（ｍ、
３Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.65 (94: 6: 6 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (dd, J = 1.65)
, 4.21 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.
22 (dd, J = 2.56, 4.21 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.1
3 Hz, 2H), 1.57-1.72 (m, 6H), 1.16-1.23 (m,
3H), 0.96 (m, 2H).

【０３２５】実施例４７４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルエチニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＩＩ−３−１。Example 47 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIII-3-1.

【０３２６】段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルエチニル−１Ｈ
−ピロール−２−イル］エタノンＡＩＩＩ−１−１ Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrrol-2-yl] ethanone AIII-1-1

【０３２７】[0327]

【化１０３】 Embedded image

【０３２８】ＡＩ−１−２（．４９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（．２１
８ｇ、．２３５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（．０２２ｇ、．１
１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（
．１ｇ、．０８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の混合物を、ア
セトニトリル２ｍＬ中で混合し、４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下に
除去し、残留物を酢酸エチル／Ｈ_２Ｏの間で分配し、抽出した。合わせた有機抽
出液をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を除去
した。得られた褐色油状物について、最初に２：１ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２とか
ら酢酸エチルのみと、次にＣＨ_２Ｃｌ_２のみを溶離液とする２回の放射円板（ra
dial disc）クロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を得た。 AI-1-2 (.49 g, 1.43 mmol), phenylacetylene (.21)
8g,. 235 mL, 2.14 mmol), copper (I) iodide (.022 g, .1)
16 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0) (
. 1 g,. 086 mmol) and triethylamine (5 mL) were mixed in 2 mL of acetonitrile and heated to reflux for 4 hours. After cooling, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl / H 2 _O acetate and extracted. The combined organic extracts were washed with _H 2 O, brine, dried over _Na 2 SO _4, filtered and the solvent was removed. The resulting brown oil was extracted twice with 2: 1 hexane / CH ₂ Cl _{2 first} and ethyl acetate only and then CH ₂ Cl ₂ only as eluent.
dial disc) chromatography purification to give the title compound.

【０３２９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、５．５
２（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１１〜７．１６
（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ、２
Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.42 (s, 3H), 5.5
2 (s, 2H), 6.99 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11 to 7.16
(M, 4H), 7.29 to 7.47 (m, 3H), 7.45 to 7.48 (m, 2
H).

【０３３０】段階２：４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルエチニル−１Ｈ
−ピロール−２−イル−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩＩＩ−２−１ Step 2: 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrrole-2-yl-2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AIII-2-1

【０３３１】[0331]

【化１０４】 Embedded image

【０３３２】ＡＩＩＩ−１−１（．２６４ｇ、．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
をシュウ酸ジエチル（．２４３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキ
シド（．１１３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、反応液を１
０％クエン酸２０ｍＬに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を
Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除
去して、標題化合物を黄色油状物として得た。A solution of AIII-1-1 (.264 g, 0.83 mmol) in THF (10 mL) was treated with diethyl oxalate (.243 g, 1.66 mmol) and sodium ethoxide (.113 g, 1.66 mmol). After stirring for 1 hour, the reaction solution was
The solution was poured into 20 mL of 0% citric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with H _{2 O,} brine, dried over Na ₂ SO _4, filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil.

【０３３３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、４．３４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６
．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１２〜７．
１８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ）、７．２５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ）、７．２９〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．
４８（ｍ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.36 (t, 3H, J = 7.
1 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.55 (s, 2H), 6
. 80 (s, 1H), 6.99 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.12-7.
18 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 1.65 Hz), 7.25 (d,
1H, J = 1.65 Hz), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.44-7.
48 (m, 2H).

【０３３４】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニルエチニル−１Ｈ
−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＩＩ−３−１ Step 3: 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIII-3-1

【０３３５】[0335]

【化１０５】 Embedded image

【０３３６】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＩ−２−１（．３４７ｇ
、．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で１ＭＬｉＯＨ（１．６６ｍＬ）
と反応させて、標題化合物を黄色樹脂状物として得た。 AII-2-1 (.347 g) was prepared in the same manner as described for AI-3-1.
,. 83 mmol) in 1M LiOH (1.66 mL) in THF (5 mL).
To give the title compound as a yellow resin.

【０３３７】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０
１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１２〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２１
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ）、
７．３０〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ３９０（Ｍ^＋＋Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.86 (s, 1H), 7.0
1 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.12 to 7.19 (m, 2H), 7.21
(D, 1H, J = 1.65 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 1.65 Hz),
7.30~7.36 (m, 4H), 7.43~7.50 (m, 2H); FAB MS: m / z390 (M + + H).

【０３３８】実施例４８４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェネチル−１Ｈ−ピロール−２
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸。Example 48 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyrrole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid.

【０３３９】段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェネチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］エタノンＡＩＩＩ−４−１ Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyro
-2-yl] ethanone AIII-4-1

【０３４０】[0340]

【化１０６】 Embedded image

【０３４１】ＡＩＩＩ−１−１（．１５ｇ、．４７ｍｍｏｌ）を純粋エタノール１０ｍＬに
溶かし、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（．０３ｇ、２０重量％）を加えた。反応容器を
水素でパージし（風船を用いて）、６時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧
下に除去した。この粗混合物のＮＭＲから、原料が約２０％あることが明らかに
なった。生成物を放射円板クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し
て、標題化合物を樹脂状物として得た。 AIII-1-1 (.15 g, .47 mmol) was dissolved in 10 mL of pure ethanol, and 10% Pd / C (.03 g, 20% by weight) was added thereto. The reaction vessel was purged with hydrogen (using a balloon) and stirred for 6 hours. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure. NMR of this crude mixture revealed about 20% starting material. The product was purified by the radiation disc chromatography (CH 2 _Cl _2), gave the title compound as a resin-like material.

【０３４２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７
２〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、
２Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ）、６．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００〜７．０７（ｍ
、２Ｈ）、７．１２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.35 (s, 3H), 2.7
2-2.79 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 5.42 (s,
2H), 6.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 1)
. 8 Hz), 6.94 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00 to 7.07 (m
, 2H), 7.12 to 7.30 (m, 5H).

【０３４３】段階２：４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェネチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩＩＩ−５−１ Step 2: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyro
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AIII-5-1

【０３４４】[0344]

【化１０７】 Embedded image

【０３４５】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＡＩＩＩ−４−１（．１ｇ、．３１ｍｍｏｌ
）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中でシュウ酸ジエチル（．０９１ｇ、．０８４ｍＬ、．
６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（．０４２ｇ、．６２ｍｍｏｌ）と
反応させて、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。In the same manner as in AIII-2-1 , AIII-4-1 (0.1 g, 0.31 mmol
) In THF (5 mL) with diethyl oxalate (0.091 g, 0.084 mL,.
62 mmol) and sodium ethoxide (0.042 g, .62 mmol) to give the title compound. It was used in the next reaction without further purification.

【０３４６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、２．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．７Ｈｚ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．４８（ｓ、２
Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９２〜７．０６（ｍ
、５Ｈ）、７．１１〜７．２９（ｍ、５Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.37 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 2.76 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 2.86 (t, 1H, J
= 7.7 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.14 Hz), 5.48 (s, 2
H), 6.67 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.92 to 7.06 (m
, 5H), 7.11 to 7.29 (m, 5H).

【０３４７】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェネチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＩＩ−６−１ Step 3: 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyro
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIII-6-1

【０３４８】[0348]

【化１０８】 Embedded image

【０３４９】ＡＩ−３−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＩＩ−５−１を、ＴＨＦ
（３ｍＬ）中で１ＮＮａＯＨ（．５ｍＬ）と反応させて、標題化合物を黄色固
体として得た。In a manner similar to that described for AI-3-1 , AIII-5-1 was converted to THF
Reaction with 1 N NaOH (0.5 mL) in (3 mL) gave the title compound as a yellow solid.

【０３５０】融点＝１３５〜１３７℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．７５〜２．８２（ｍ、１Ｈ
）、２．８４〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．９５〜７．０８（ｍ、４
Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７
．２４〜７．３２（ｍ、３Ｈ）。Melting point = 135-137 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.75-2.82 (m, 1H
), 2.84 to 2.91 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.71 (d,
1H, J = 1.3 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.95 to 7.08 (m, 4
H), 7.11 to 7.16 (m, 2H), 7.17 to 7.23 (m, 1H), 7
. 24-7.32 (m, 3H).

【０３５１】実施例４９４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−１。Example 49 4- [5- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-1.

【０３５２】段階１：２−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロールＡＩＶ１−１ Step 1: 2- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole AIV1-1

【０３５３】[0353]

【化１０９】 Embedded image

【０３５４】５０：５０ＴＨＦ：ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液およびピロール（９．３１ｇ、０．１
３９ｍｏｌ）に０℃でＭｅＭｇＣｌ（３ＮＴＨＦ溶液４３．８ｍＬ、０．１３
１ｍｏｌ）を滴下し、次に４−フルオロベンジルブロマイドを一気に加え、室温
で終夜撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ３００ｍＬに投入し、Ｅｔ_２Ｏで５回
抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して暗褐
色油状物を得た。それを減圧蒸留して、分析的に純粋なＡＩＶ−１−１を得た。A 50:50 THF: CH ₂ Cl ₂ solution and pyrrole (9.31 g, 0.1
39 mol) at 0 ° C. with MeMgCl (43.8 mL of 3N THF solution, 0.13
1 mol) was added dropwise, and then 4-fluorobenzyl bromide was added at once, followed by stirring at room temperature overnight. The solution was poured into 300 mL of saturated NH ₄ Cl and extracted five times with Et ₂ O. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO _4, filtered to give a dark brown oil and evaporated. It was distilled under reduced pressure to obtain analytically pure AIV-1-1 .

【０３５５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７７（広いｓ、１Ｈ）、７
．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６７（
ｓ、１Ｈ）、６．１５〜６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．９７（ｍ
、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.77 (wide s, 1H), 7
. 17 to 7.13 (m, 2H), 7.00 to 6.95 (m, 2H), 6.67 (
s, 1H), 6.15 to 6.14 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.97 (m
, 1H), 3.94 (s, 2H).

【０３５６】段階２：１−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
エタノンＡＩＶ−２−１ Step 2: 1- [5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
Etanone AIV-2-1

【０３５７】[0357]

【化１１０】 Embedded image

【０３５８】ＡＩＶ−１−１のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に０℃でＭｅＭｇＣｌ（２．９５ｍ
Ｌ、０．０２８４ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、無水酢酸（２．９５ｍＬ、０
．０３１２ｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌに
投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過し、溶媒留去して褐色油状物を得た。８５：１５ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＡＩＶ−２−１を明黄色粉末とし
て得た。To a solution of AIV-1-1 in THF (35 mL) was added MeMgCl (2.95 m
L, 0.0284 mol) was added dropwise. After 10 minutes, acetic anhydride (2.95 mL, 0
. 0312 mol) was added and the reaction solution was stirred for 1 hour. The solution was poured into saturated NH ₄ Cl and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were dried over _Na 2 SO _4,
Filtration and evaporation gave a brown oil. AIV-2-1 was obtained as a light yellow powder by silica gel chromatography using 85:15 hexane / EtOAc.

【０３５９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７２（広いｓ、１Ｈ）、７
．１８〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜
６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．０１〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ
）、２．３７（ｓ、２Ｈ）。TLC: Rf = 0.30 (80:20 hexane / EtOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.72 (broad s, 1H), 7
. 18-7.14 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.85-
6.83 (m, 1H), 6.01 to 5.99 (m, 1H), 3.97 (s, 2H)
), 2.37 (s, 2H).

【０３６０】段階３：１−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−イル］エタノンＡＩＶ−３−１ Step 3: 1- [5- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole
-2-yl] ethanone AIV-3-1

【０３６１】[0361]

【化１１１】 Embedded image

【０３６２】ＡＩＶ−２−１のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（．０９８ｇ、０
．００２４４ｍｏｌ）を加え、次にＭｅＩ（０．５３ｇ、０．００２４４ｍｏｌ
）を加えた。氷浴を外し、反応液を１時間撹拌した。溶液をＮＨ_４Ｃｌに投入し
、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し
、溶媒留去して、ＡＩＶ−３−１を褐色油状物として得た。To a solution of AIV-2-1 in DMF (25 mL) at 0 ° C. was added NaH (0.098 g, 0
. 00244 mol) and then Mel (0.53 g, 0.00244 mol)
) Was added. The ice bath was removed and the reaction was stirred for 1 hour. The solution was poured into NH ₄ Cl and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were dried over _Na 2 SO _4, filtered, and evaporated to give the AIV-3-1 as a brown oil.

【０３６３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１１〜７．０７（ｍ、２Ｈ
）、７．０１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９３〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．
９０〜５．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、
２．４２（ｓ、３Ｈ）。TLC: Rf = 0.43 (80:20 hexane / EtOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.11-7.07 (m, 2H
), 7.01 to 6.97 (m, 2H), 6.93 to 6.92 (m, 1H);
90 to 5.89 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 3H),
2.42 (s, 3H).

【０３６４】段階４：４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルＡＩＶ−４−１ Step 4: 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole
-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester AIV-4-1

【０３６５】[0365]

【化１１２】 Embedded image

【０３６６】ＡＩＶ−３−１（０．２２２ｇ、０．０００９６１ｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍ
ｌ）溶液を水素化ナトリウム（０．０５８ｇ、０．００１４４ｍｏｌ）と次にシ
ュウ酸ジメチル（０．１１３ｇ、０．０００９６１ｍｏｌ）およびメタノール（
２００ｍＬ）で処理し、溶液を１．５時間加熱還流させた。反応液を１ＮＨＣ
ｌ３０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、ＡＩＶ−４−１を褐色固体として得た。 AIV-3-1 (0.222 g, 0.000961 mol) of DME (10 m
l) The solution was treated with sodium hydride (0.058 g, 0.00144 mol) followed by dimethyl oxalate (0.113 g, 0.000961 mol) and methanol (
(200 mL) and the solution was heated to reflux for 1.5 hours. The reaction solution is 1N HC
1 Charged to 30 mL and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with Na ₂ S
Dried over O _4, filtered and evaporated to give the AIV-4-1 as a brown solid.

【０３６７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（９７：３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）
； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１２〜７．０７（ｍ、３Ｈ
）、７．０４〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．９９〜５．
９８（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２１）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．９１５（ｓ、３
Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。TLC: Rf = 0.39 (97: 3: 1 CH ₂ Cl ₂ / MeOH / HOAc)
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.12 to 7.07 (m, 3H
), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.99-5.
98 (d, 1H, j = 4.21), 3.97 (s, 2H), 3.915 (s, 3
H), 3.85 (s, 3H).

【０３６８】段階５：４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−１ Step 5: 4- [5- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole
-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-1

【０３６９】[0369]

【化１１３】 Embedded image

【０３７０】ＡＩＶ−４−１をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）を
加えた。２時間後、反応液を１ＮＨＣｌによって酸性とした。この混合物をＥ
ｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色固
体を得た。４５分間かけての５：９５から９５：５ＣＨ_３ＣＮ／水への勾配を用
いるＨＰＬＣで分取を行って、ＡＩＶ−５−１を黄色固体として得た。 AIV-4-1 was dissolved in THF (15 mL) and 1N NaOH (5 mL) was added. After 2 hours, the reaction was acidified with 1N HCl. This mixture is
Extracted with tOAc three times, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give a brown solid. 45 min period from 5:95 to 95: _5CH 3 using a gradient of the CN / water conducted fractionated by HPLC, and obtained the AIV-5-1 as a yellow solid.

【０３７１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１２８〜７．０８６（ｍ、
３Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｔ、２Ｈ、ｊ＝９）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６
．０３〜６．０２（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．３９Ｈｚ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３
．８５（ｓ、３Ｈ）。TLC: Rf = 0.52 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.128-7.086 (m,
3H), 7.04 to 6.99 (t, 2H, j = 9), 6.90 (s, 1H), 6
. 03 to 6.02 (d, 1H, j = 4.39 Hz), 3.98 (s, 2H), 3
. 85 (s, 3H).

【０３７２】実施例５０４−［５−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−２。Example 50 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-2.

【０３７３】[0373]

【化１１４】 Embedded image

【０３７４】ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、３−クロロベンジルブロマ
イドでピロールをアルキル化し、所定の手順を行って、ＡＩＶ−５−２を得た。In a manner similar to that described for AIV-5-1 , pyrrole was alkylated with 3-chlorobenzyl bromide and AIV-5-2 was obtained according to a predetermined procedure.

【０３７５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３９〜７．２９（ｍ、４Ｈ）
、７．１８〜７．１６（ｄ、１Ｈ、ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、
６．０４〜６．０３（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３
．８２（ｓ、１Ｈ）。TLC: Rf = 0.52 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 to 7.29 (m, 4H)
, 7.18 to 7.16 (d, 1H, j = 6.7 Hz), 6.81 (s, 1H),
6.04 to 6.03 (d, 1H, j = 4.2 Hz), 4.10 (s, 1H), 3
. 82 (s, 1H).

【０３７６】実施例５１４−［５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩＶ５−３。Example 51 4- [5- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AIV5-3.

【０３７７】[0377]

【化１１５】 Embedded image

【０３７８】メチル化段階を省略した以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にし
て、ＡＩＶ−５−３を製造した。 AIV-5-3 was prepared in a manner similar to that described for AIV-5-1 except that the methylation step was omitted.

【０３７９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３
２〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｔ、
１Ｈ、ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．０６〜６．０４（ｍ、１
Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）。TLC: Rf = 0.28 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 7.3
2 to 7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14 to 7.10 (t,
1H, j = 8.8 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.06 to 6.04 (m, 1
H), 3.97 (s, 1H).

【０３８０】実施例５２４−［５−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−４。Example 52 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AIV-5-4.

【０３８１】[0381]

【化１１６】 Embedded image

【０３８２】メチル化段階を省略した以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にし
て、ＡＩＶ−５−４を製造した。 AIV-5-4 was prepared in a manner similar to that described for AIV-5-1 except that the methylation step was omitted.

【０３８３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３
６〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、３
．９９（ｓ、１Ｈ）。TLC: Rf = 0.44 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.21 (s, 1H), 7.3
6 to 7.18 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3
. 99 (s, 1H).

【０３８４】実施例５３４−［５−（ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪
酸ＡＩＶ−５−５。Example 53 4- [5- (Benzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-5.

【０３８５】[0385]

【化１１７】 Embedded image

【０３８６】メチル化段階を省略した以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にし
て、ＡＩＶ−５−５を製造した。 AIV-5-5 was prepared in a manner similar to that described for AIV-5-1 except that the methylation step was omitted.

【０３８７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３
２〜７．１８（ｍ、６Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、３
．９８（ｓ、２Ｈ）。TLC: Rf = 0.34 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 7.3
2 to 7.18 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 3
. 98 (s, 2H).

【０３８８】実施例５４４−［５−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−６。Example 54 4- [5- (3-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AIV-5-6.

【０３８９】[0389]

【化１１８】 Embedded image

【０３９０】メチル化段階を省略した以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にし
て、ＡＩＶ−５−６を製造した。 AIV-5-6 was prepared in a manner similar to that described for AIV-5-1 , except that the methylation step was omitted.

【０３９１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３
５〜７．３３（ｄｄ、１Ｈ、ｊ＝８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１
Ｈ、ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１２〜７．１０（ｄ、２Ｈ、ｊ＝６．６Ｈｚ）、７
．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．１０〜６．０９（ｄｄ、１Ｈ
、ｊ＝３．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ）、４．００（ｓ、１Ｈ）。TLC: Rf = 0.34 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.21 (s, 1H), 7.3
5 to 7.33 (dd, 1H, j = 8.1 Hz, 1.6 Hz), 7.19 (d, 1H)
H, j = 2.2 Hz), 7.12 to 7.10 (d, 2H, j = 6.6 Hz), 7
. 04 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.10 to 6.09 (dd, 1H)
, J = 3.8 Hz, 2.1 Hz), 4.00 (s, 1H).

【０３９２】実施例５５４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ
−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−７。Example 55 4- [5- (4-Fluorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H
-Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-7.

【０３９３】[0393]

【化１１９】 Embedded image

【０３９４】Ｎ−アルキル化段階でヨウ化メチルに代えて４−フルオロベンジルブロマイド
を用いた以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＶ−５−
７を製造した。[0394] N- alkylation step in place of the methyl iodide except for using 4-fluorobenzyl bromide, in an analogous manner to that described for AIV-5-1, AIV-5-
7 was produced.

【０３９５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２１〜７．２０（ｄ、１Ｈ
、ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．０４９〜６．９６（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ
）、６．９０〜６．８６（ｄｄ、１Ｈ、ｊ＝８．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ）、６．０
７〜６．０６（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８５
（ｓ、２Ｈ）。TLC: Rf = 0.60 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.21 to 7.20 (d, 1H
, J = 4.2 Hz), 7.049 to 6.96 (m, 6H), 6.93 (s, 1H)
), 6.90-6.86 (dd, 1H, j = 8.4 Hz, 5.3 Hz), 6.0
7 to 6.06 (d, 1H, j = 4.2 Hz), 5.60 (s, 2H), 3.85
(S, 2H).

【０３９６】実施例５６４−［５−（３−クロロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−８。Example 56 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-8.

【０３９７】[0397]

【化１２０】 Embedded image

【０３９８】Ｎ−アルキル化段階でヨウ化メチルに代えて４−フルオロベンジルブロマイド
を用いた以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＶ−５−
８を製造した。[0398] N- alkylation step in place of the methyl iodide except for using 4-fluorobenzyl bromide, in an analogous manner to that described for AIV-5-1, AIV-5-
8 was produced.

【０３９９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４６〜７．４５（ｄ、１Ｈ、
ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２８〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．０４（ｍ
、４Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．１４
〜６．１３（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（
ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 to 7.45 (d, 1H,
j = 4.2 Hz), 7.28 to 7.22 (m, 2H), 7.12 to 7.04 (m
, 4H), 6.92 to 6.88 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.14
-6.13 (d, 1H, j = 4.2 Hz), 5.69 (s, 2H), 3.99 (
s, 2H).

【０４００】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）４１４．１０。Mass Spec: (FAB, m + 1) 414.10.

【０４０１】実施例５７４−［５−（ベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−
２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−９。Example 57 4- [5- (benzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-9.

【０４０２】[0402]

【化１２１】 Embedded image

【０４０３】Ｎ−アルキル化段階でヨウ化メチルに代えて４−フルオロベンジルブロマイド
を用いた以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＶ−５−
９を製造した。[0403] N- alkylation step in place of the methyl iodide except for using 4-fluorobenzyl bromide, in an analogous manner to that described for AIV-5-1, AIV-5-
9 was produced.

【０４０４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３１〜７．２７（ｍ、２Ｈ
）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）
、７．０８〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．００〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９
２（ｓ、１Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．１１〜１．１０（ｄ、
１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.31 to 7.27 (m, 2H
), 7.24 (m, 1H), 7.22 to 7.21 (d, 1H, j = 4.2 Hz)
, 7.08 to 7.06 (m, 2H), 7.00 to 6.96 (m, 2H), 6.9
2 (s, 1H), 6.90 to 6.87 (m, 2H), 6.11 to 1.10 (d,
1H, j = 4.2 Hz), 5.60 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).

【０４０５】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）３８０。Mass Spec: (FAB, m + 1) 380.

【０４０６】実施例５８４−［５−（３−クロロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−５−１０。Example 58 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-5-10.

【０４０７】[0407]

【化１２２】 Embedded image

【０４０８】Ｎ−アルキル化段階でヨウ化メチルに代えて４−フルオロベンジルブロマイド
を用いた以外、ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＶ−５−
１０を製造した。In the same manner as described for AIV-5-1 , except that 4-fluorobenzyl bromide was used instead of methyl iodide in the N-alkylation step, AIV-5-
10 were produced.

【０４０９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２
５〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２０（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）
、７．０１〜６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８９〜６．８
５（ｍ、２Ｈ）、６．０８〜６．０７（ｄ、１Ｈ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．５９
（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.27 (m, 1H), 7.2
5 to 7.24 (m, 1H), 7.21 to 7.20 (d, 1H, j = 4.2 Hz)
, 7.01-6.95 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.89-6.8.
5 (m, 2H), 6.08 to 6.07 (d, 1H, j = 4.2 Hz), 5.59
(S, 2H), 3.84 (s, 2H).

【０４１０】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）４１４。Mass Spec: (FAB, m + 1) 414.

【０４１１】実施例５９４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−８−１。Example 59 4- [5- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-8-1.

【０４１２】段階１：１−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル］エタノンＡＩＶ−６−１ Step 1: 1- [5- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole
-3-yl] ethanone AIV-6-1

【０４１３】[0413]

【化１２３】 Embedded image

【０４１４】ＡＩＶ−３−１をＴＦＡ１０ｍＬに溶かし、２日間還流させた。冷却し、Ｔ
ＦＡを減圧下に除去した。褐色油状物を飽和ＮａＨＣＯ_３に溶かし、ＥｔＯＡｃ
で３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、ＡＩＶ−６−１
を緑色油状固体として得た。 AIV-3-1 was dissolved in 10 mL of TFA and refluxed for 2 days. Cool, T
FA was removed under reduced pressure. Dissolve the brown oil in saturated NaHCO ₃ and add EtOAc
, Extracted with Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give AIV-6-1
Was obtained as a green oily solid.

【０４１５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（６０：４０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２１〜７．２０（ｄ、１Ｈ
、ｊ＝１．８３Ｈｚ）、７．１２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９６
（ｍ、２Ｈ）、６．３３〜６．２２（ｄ、１Ｈ、ｊ＝１．８Ｈｚ）、３．８８（
ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。TLC: Rf = 0.33 (60:40 hexane / EtOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.21-7.20 (d, 1H
, J = 1.83 Hz), 7.12 to 7.09 (m, 2H), 7.01 to 6.96.
(M, 2H), 6.33 to 6.22 (d, 1H, j = 1.8 Hz), 3.88 (
s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

【０４１６】段階２：４−［５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−８−１ Step 2: 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole
-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-8-1

【０４１７】[0417]

【化１２４】 Embedded image

【０４１８】ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、ＡＩＶ−６−１をＮａＨお
よびシュウ酸ジメチルで処理し、次にＮａＯＨによる加水分解を行って、ＡＩＶ
−８−１を得た。[0418] AIV-5-1 In a manner similar to the method described for processing the AIV-6-1 with NaH and dimethyl oxalate, then subjected to hydrolysis with NaOH, AIV
-8-1 was obtained.

【０４１９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２（ｄ、２Ｈ、ｊ＝１．
８Ｈｚ）、７．１３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ、２Ｈ）
、６．７２〜６．７１（ｄ、１Ｈ、ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、
３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.42 (d, 2H, j = 1.
8Hz), 7.13 to 7.10 (m, 2H), 7.04 to 6.99 (m, 2H)
, 6.72-6.71 (d, 1H, j = 1.7 Hz), 6.38 (s, 1H),
3.91 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).

【０４２０】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０４．１９。Mass Spec: (FAB, m + 1) 304.19.

【０４２１】実施例６０４−［５−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−８−２。Example 60 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-8-2.

【０４２２】[0422]

【化１２５】 Embedded image

【０４２３】ＡＩＶ−８−１について記載の方法と同様にして、３−クロロベンジルブロマ
イドでピロールをアルキル化し、所定の手順を行って、ＡＩＶ−８−２を得た。In a manner similar to that described for AIV-8-1 , pyrrole was alkylated with 3-chlorobenzyl bromide and AIV-8-2 was obtained according to a predetermined procedure.

【０４２４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４３〜７．４２（ｄ、１Ｈ
、ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）
、７．０４〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．４２〜６．４
１（ｄ、１Ｈ、ｊ＝１．１Ｈｚ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ
）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.43 to 7.42 (d, 1H
, J = 1.8 Hz), 7.25 to 7.24 (m, 2H), 7.14 (s, 1H)
, 7.04-7.03 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.42-6.4.
1 (d, 1H, j = 1.1 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)
).

【０４２５】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０２．２。Mass Spec: (FAB, m + 1) 302.2.

【０４２６】実施例６１４−［５−（ベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−８−３。Example 61 4- [5- (benzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AIV-8-3.

【０４２７】[0427]

【化１２６】 Embedded image

【０４２８】ＡＩＶ−８−１について記載の方法と同様にして、ベンジルブロマイドでピロ
ールをアルキル化し、所定の手順を行って、ＡＩＶ−８−３を得た。The pyrrole was alkylated with benzyl bromide in the same manner as described for AIV-8-1 , and AIV-8-3 was obtained according to a predetermined procedure.

【０４２９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４３〜７．４２（ｄ、１Ｈ
、ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３４〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）
、（ｄ、２Ｈ、ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．４１〜６．４０
（ｄ、１Ｈ、ｊ＝１．８）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.43 to 7.42 (d, 1H
, J = 1.8 Hz), 7.34 to 7.30 (m, 2H), 7.27 (m, 1H)
, (D, 2H, j = 7.1 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.41 to 6.40
(D, 1H, j = 1.8), 3.94 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).

【０４３０】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）２８６．３。Mass Spec: (FAB, m + 1) 286.3.

【０４３１】実施例６２４−［５−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−８−４。Example 62 4- [5- (3-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIV-8-4.

【０４３２】[0432]

【化１２７】 Embedded image

【０４３３】ＡＩＶ−８−１について記載の方法と同様にして、３−フルオロベンジルブロ
マイドでピロールをアルキル化し、所定の手順を行って、ＡＩＶ−８−４を得た
。In a manner similar to that described for AIV-8-1 , pyrrole was alkylated with 3-fluorobenzyl bromide and AIV-8-4 was obtained according to a predetermined procedure.

【０４３４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４３（ｄ、１Ｈ、ｊ＝１．
８Ｈｚ）、７．３２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．９３（ｍ、２Ｈ）
、６．８６〜６．８３（ｄ、２Ｈ、ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、
６．４３〜６．４２（ｄ、１Ｈ、ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３
．５０（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.43 (d, 1 H, j = 1.
8Hz), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H)
, 6.86-6.83 (d, 2H, j = 9.5 Hz), 6.72 (s, 1H),
6.43 to 6.42 (d, 1H, j = 1.3 Hz), 3.94 (s, 2H), 3
. 50 (s, 3H).

【０４３５】質量分析：（ＦＡＢ、ｍ＋１）３０４．２。Mass Spec: (FAB, m + 1) 304.2.

【０４３６】実施例６３４−（５−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Ａ
ＩＶ−８−５。Example 63 4- (5-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid A
IV-8-5.

【０４３７】[0437]

【化１２８】 Embedded image

【０４３８】Ｎ−アルキル化段階を省略した以外、ＡＩＶ−８−１について記載の方法と同
様にして、ピロールをベンジルブロマイドでアルキル化し、所定の手順を行って
、ＡＩＶ−８−５を得た。The pyrrole was alkylated with benzyl bromide in the same manner as described for AIV-8-1 , except that the N-alkylation step was omitted, and AIV-8-5 was obtained by performing a predetermined procedure. .

【０４３９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４
８（ｄｄ、１Ｈ、ｊ＝３．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、７．４１〜７．１８（ｍ、５
Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、ｊ＝０．７Ｈｚ）、３．９
８（ｓ、１Ｈ）。TLC: Rf = 0.18 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.43 (s, 1H), 7.4
8 (dd, 1H, j = 3.1 Hz, 1.8 Hz), 7.41 to 7.18 (m, 5
H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, j = 0.7 Hz), 3.9
8 (s, 1H).

【０４４０】実施例６４４−［２，５−ビス−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＶ−８−６。Example 64 4- [2,5-Bis- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid AIV-8-6.

【０４４１】[0441]

【化１２９】 Embedded image

【０４４２】ＡＩＶ−５−１について記載の方法と同様にして、ピロールを３−クロロベン
ジルブロマイドでアルキル化し、少量成分の２，５−ビス３−クロロベンジルア
ルキル化生成物を単離した。ＡＩＶ−２−１について記載の方法に従って、Ｍｅ
ＭｇＣｌとそれに続いて無水酢酸で処理することで３−アシル化生成物を得て、
それに所定の手順を行って、ＡＩＶ−８−６を得た。The pyrrole was alkylated with 3-chlorobenzyl bromide and the minor 2,5-bis-3-chlorobenzyl alkylation product was isolated in a manner similar to that described for AIV-5-1 . According to the method described for AIV-2-1, Me
Treatment with MgCl followed by acetic anhydride gave the 3-acylated product,
AIV-8-6 was obtained by performing a predetermined procedure.

【０４４３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（９３：７：７ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２
６〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄ、
１Ｈ、ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．
７７（ｓ、２Ｈ）。TLC: Rf = 0.42 (93: 7: 7 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.10 (s, 1H), 7.2
6 to 7.21 (m, 3H), 7.08 to 6.97 (m, 5H), 6.90 (d,
1H, j = 2.6 Hz), 6.77 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.
77 (s, 2H).

【０４４４】実施例６５４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶ−１０−１。Example 65 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid AV-10-1.

【０４４５】段階１：（＋／−）５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＡＶ−１−１ Step 1: (+/-) 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester
AV-1-1

【０４４６】[0446]

【化１３０】 Embedded image

【０４４７】撹拌子を入れた２リットル丸底フラスコに、ピログルタミン酸（５０ｇ、３８
７．２ｍｍｏｌ）と純粋エタノール１リットルを入れた。この十分に撹拌された
混合物に、塩化チオニル（１０．０ｍＬ、１３７．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけ
て滴下した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下
に濃縮して、無色油状物を得た。この取得物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ _３水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および
減圧下での溶媒除去によって、５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチル
エステルＡＶ−１−１を油状物として得て、それは放置すると結晶化した。In a 2 liter round bottom flask containing a stirrer, pyroglutamic acid (50 g, 38
7.2 mmol) and 1 liter of pure ethanol. This well stirred
Thionyl chloride (10.0 mL, 137.1 mmol) was added to the mixture for 15 minutes.
And dropped. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solution is placed under reduced pressure
To give a colorless oil. This material was dissolved in EtOAc and NaHCO ₃ Washed with aqueous solution (twice) and brine. Dehydration (MgSO₄), Filtration and
Removal of the solvent under reduced pressure gives ethyl 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylate.
esterAV-1-1As an oil which crystallized on standing.

【０４４８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３０（３Ｈ、ｔ、ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．
１８〜２．６０（４Ｈ、複雑な多重線）、４．２１（３Ｈ、ｍ）、３．３７（１
Ｈ、ｂｒｓ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.30 (3H, t, j = 7.3 Hz), 2.
18-2.60 (4H, complex multiplex), 4.21 (3H, m), 3.37 (1
H, brs).

【０４４９】段階２：（＋／−）５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルＡＶ−２−１ Step 2: (+/-) 5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-te
rt-butyl ester 2-ethyl ester AV-2-1

【０４５０】[0450]

【化１３１】 Embedded image

【０４５１】撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた１リットル丸底フラスコに、５−オ
キソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルＡＶ−１−１（１８．６ｇ、
１１８．３４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）溶液、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（３０．９９ｇ、１４２．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１６．
５ｍＬ、１１８．３４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４．４
６ｇ、１１８．３４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶
媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ７５０ｍＬに溶かした。ＥｔＯＡｃ溶
液を１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。
脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。そ
の取得物について、溶離液として１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲ
ル３００ｇでのクロマトグラフィーを行った。（＋／−）５−オキソ−ピロリジ
ン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルＡ
Ｖ−２−１が油状物として得られた。A 1-liter round bottom flask equipped with a stirrer and an argon inlet was charged with 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester AV-1-1 (18.6 g,
118.34 mmol) in CHCl ₃ (300 mL), di-tert-butyl dicarbonate (30.99 g, 142.01 mmol), Et ₃ N (16.
5 mL, 118.34 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (14.4).
6 g, 118.34 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 750 mL of EtOAc. The EtOAc solution was washed with 10% citric acid, aqueous NaHCO ₃ , H ₂ O and brine.
Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave an oil. The material was chromatographed on 300 g of silica gel using 1: 1 EtOAc / hexane as eluent. (+/-) 5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl ester A
V-2-1 was obtained as an oil.

【０４５２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２７（３Ｈ、ｔ、ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．
５０（９Ｈ、ｓ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．７１（３Ｈ、複雑な
多重線）、４．２７（２Ｈ、ｑ、ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｄｄ、ｊ
＝３，９Ｈｚ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.27 (3H, t, j = 7.3 Hz);
50 (9H, s), 2.08 (1H, m), 2.45 to 2.71 (3H, complex multiplex), 4.27 (2H, q, j = 7.3 Hz), 4.60 (1H, dd, j
= 3.9 Hz).

【０４５３】段階３：（＋／−）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−
５−フェニル−ペンタン酸エチルエステルＡＶ−３−１ Step 3: (+/-) 2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-
5-phenyl-pentanoic acid ethyl ester AV-3-1

【０４５４】[0454]

【化１３２】 Embedded image

【０４５５】撹拌子、アルゴン導入管および隔壁を取り付けた乾燥機乾燥した５００ｍＬの
三頸丸底フラスコに、５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルＡＶ−２−１（６．５０ｇ、２５．２
５ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ１００ｍＬを加えた。個の溶液を冷却して−４０
℃とし、フェニルマグネシウムブロマイド溶液（１ＭＴＨＦ溶液２５．３ｍＬ
）を注射器でゆっくり加えた。混合物を−４０℃で１５分間熟成させ、冷却浴を
外し、混合物を昇温させて２０℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬを加
えることで反応停止した。この混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
減圧下に濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５
−フェニル−ペンタン酸エチルエステルＡＶ−３−１を得た。それをそれ以上精
製せずに次の段階で用いた。In a drier-dried 500 mL three-necked round bottom flask equipped with a stir bar, an argon inlet tube and a partition wall, 5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-te was added.
rt - butyl ester 2-ethyl ester AV-2-1 (6.50 g, 25.2
5 mmol) and 100 mL of dry THF were added. Cool the solution to -40
° C, and a phenylmagnesium bromide solution (25.3 mL of a 1 M THF solution)
) Was added slowly with a syringe. The mixture was aged at −40 ° C. for 15 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was warmed to 20 ° C. The reaction was stopped by adding 150 mL of a saturated aqueous NH ₄ Cl solution. The mixture was stirred for 30 minutes. Mixture with EtOAc
Extracted. The organic extract was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered,
Concentrate under reduced pressure to give 2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-5.
-Phenyl-pentanoic acid ethyl ester AV-3-1 was obtained. It was used in the next step without further purification.

【０４５６】段階４：（＋／−）５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−
カルボン酸エチルエステルＡＶ−４−１ Step 4: (+/-) 5-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-
Carboxylic acid ethyl ester AV-4-1

【０４５７】[0457]

【化１３３】 Embedded image

【０４５８】撹拌子および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエス
テルＡＶ−３−１（８．０９ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２１０
０ｍＬを入れた。この溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸１００ｍＬを加え
た。氷浴をそのまま溶かし、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物をＣＨＣｌ_３３００ｍＬに再溶解し、再度濃縮した。得られた残
留物をＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬに溶かし、この溶液を氷浴で冷却した。Ｅｔ_３Ｎ
（５０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物
をＥｔＯＡｃ３００ｍＬに溶かした。この溶液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し
た。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た
。この取得物について、溶離液を１：４ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするシリカゲル
でのクロマトグラフィーを行った。５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸エチルエステルＡＶ−４−１を無色油状物として得た。In a 500 mL round bottom flask equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube, tert-
Butoxycarbonylamino-5-oxo-5-phenyl-pentanoic acid ethyl ester AV-3-1 (8.09 g, 22.76 mmol) and CH ₂ Cl ₂ 10
0 mL was charged. The solution was cooled in an ice bath and 100 mL of trifluoroacetic acid was added. The ice bath was allowed to melt and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was redissolved in 300 mL of CHCl ₃ and concentrated again. The residue obtained was dissolved in 100 mL of CH ₂ Cl ₂ and the solution was cooled in an ice bath. Et ₃ N
(50 mL) was added and the mixture was stirred for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 300 mL of EtOAc. The solution was washed with H _{2 O} and brine. Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave an oil. This material was chromatographed on silica gel with an eluent of 1: 4 EtOAc-hexane. 5-Phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester AV-4-1 was obtained as a colorless oil.

【０４５９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３１（３Ｈ、ｔ、ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．
２２（２Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、３．１７（１Ｈ、ｍ）、４．２３（
２Ｈ、ｄ、ｊ＝７．１）、４．９２（１Ｈ、ｍ）、７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．
８９（２Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．７，４．０）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.31 (3H, t, j = 7.1 Hz), 2.
22 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.17 (1H, m), 4.23 (
2H, d, j = 7.1), 4.92 (1H, m), 7.41 (3H, m), 7.
89 (2H, dd, j = 2.7, 4.0).

【０４６０】段階５：５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ＡＶ−５−１ Step 5: 5-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid AV-5-1

【０４６１】[0461]

【化１３４】 Embedded image

【０４６２】撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた１リットル丸底フラスコに、５−フ
ェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルＡ
Ｖ−４−１（４．８４ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）、脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２２０ｍ
Ｌ）およびＤＤＱ（５．０６ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を室
温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。ＮａＯＨ水溶液（１０％ｗ／ｖ
、４４０ｍＬ）を加え、混合物を２４時間加熱した。冷却した黒色溶液を砕いた
氷上に注ぎ、混合物を濃ＨＣｌで酸性とした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として２．５％ＭｅＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−フェニル−
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ＡＶ−５−１をオフホワイト固体として得た。A 1-liter round bottom flask equipped with a stirrer and an argon inlet tube was charged with 5-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester A.
V-4-1 (4.84g, 22.28mmol) , dehydrated _CH 2 _Cl 2 (220m
L) and DDQ (5.06 g, 22.28 mmol). The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. NaOH aqueous solution (10% w / v
, 440 mL) was added and the mixture was heated for 24 hours. The cooled black solution was poured over crushed ice and the mixture was acidified with concentrated HCl. The mixture was extracted with EtOAc (twice). The combined extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. For the crude product, 2.5% MeOH / E as eluent
Chromatography on silica gel using tOAc gave 5-phenyl-
1H-Pyrrole-2-carboxylic acid AV-5-1 was obtained as an off-white solid.

【０４６３】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．５９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．７，３．９Ｈ
ｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．７，３．９Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｍ
）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、９．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）
。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 6.59 (1 H, dd, j = 2.7, 3.9 H
z), 7.13 (1H, dd, j = 2.7, 3.9 Hz), 7.34 (1H, m
), 7.41 (2H, m), 7.59 (2H, m), 9.40 (1H, brs)
.

【０４６４】段階６：５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メトキシメチルアミ
ドＡＶ−６−１ Step 6: Methoxymethylamino 5-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylate
Do AV-6-1

【０４６５】[0465]

【化１３５】 Embedded image

【０４６６】撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、５−フ
ェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ＡＶ−５−１（２．４５ｇ、１３．０
９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４０ｇ、１４
．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
塩酸塩（２．７６ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（１．９４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）および脱水・脱気ＤＭＦ（２５ｍＬ）
を入れた。この十分撹拌された混合物を、固体が全て溶解するまでゆっくり昇温
させた。Ｅｔ_３Ｎ（５．６ｍＬ、４０．００ｍＬ）を一気に加えた。得られた混
合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に＋８０℃で除去した。残留物を
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。分液を行い、有機相を
Ｈ_２Ｏ（２回）およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減
圧下での溶媒除去によって固体を得た。この取得物について、溶離液を３５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−フ
ェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メトキシメチルアミドＡＶ−６−１を
固体として得た。A 200 mL round bottom flask equipped with a stirrer and an argon inlet was charged with 5-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid AV-5-1 (2.45 g, 13.0 g).
9 mmol), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.40 g, 14
. 40 mmol), N-ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (2.76 g, 14.40 mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (1.94 g, 14.40 mmol) and dehydrated / degassed DMF (25 mL)
Was put. The well-stirred mixture was slowly warmed until all solids were dissolved. Et ₃ N (5.6 mL, 40.00 mL) was added at once. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed at + 80 ° C under reduced pressure. The residue was partitioned between saturated aqueous NaHCO ₃ and EtOAc. To carry out a liquid separation, the organic phase was washed with H _{2 O} (2 ×) and brine. Drying (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave a solid. For this material, the eluent was 35% E
Chromatography on silica gel with tOAc / hexane gave 5-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid methoxymethylamide AV-6-1 as a solid.

【０４６７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）
、６．５８（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝２．２，４．０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、
ｊ＝２．２，４．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｍ）、７
．５８（２Ｈ、ｍ）、９．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 3.36 (3H, s), 3.80 (3H, s)
, 6.58 (1H, dd, j = 2.2, 4.0 Hz), 6.94 (1H, dd,
j = 2.2, 4.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.41 (2H, m), 7
. 58 (2H, m), 9.63 (1H, brs).

【０４６８】段階７：１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２
−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドＡＶ−７−１ Step 7: 1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrole-2
-Carboxylic acid methoxy-methyl-amide AV-7-1

【０４６９】[0469]

【化１３６】 Embedded image

【０４７０】５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メトキシメチルアミドＡＶ−
６−１（０．６９２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の入った１００ｍＬ丸底フラスコに
撹拌子を入れ、アルゴン導入管を取り付けた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れ、固体
が全て溶解したら、ＮａＨ−オイル懸濁物（６０重量％懸濁物０．１３２ｇ、３
．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、４−フルオロ
ベンジルブロマイド（０．４１ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を１ＮＨ
Ｃｌ、水およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下で
の溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液を２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−（４−
フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メトキシ
−メチル−アミドＡＶ−７−１を得た。5-Phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid methoxymethylamide AV-
A stirring bar was placed in a 100 mL round bottom flask containing 6-1 (0.692 g, 3.01 mmol), and an argon inlet tube was attached. THF (15 mL) was added and when all solids were dissolved, the NaH-oil suspension (0.132 g of a 60 wt% suspension, 3
. 31 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and 4-fluorobenzyl bromide (0.41 mL, 3.31 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was diluted with EtOAc and the solution was diluted with 1N H
Washed with Cl, water and brine. Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave an oil. The eluent was 25% EtO
Chromatography on silica gel with Ac / hexane gave 1- (4-
Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid methoxy-methyl-amide AV-7-1 was obtained.

【０４７１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）
、５．５２（２Ｈ、ｓ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．７５〜
６．９０（５Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．３８（４
Ｈ、ｍ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 3.21 (3H, s), 3.47 (3H, s)
5.52 (2H, s), 6.24 (1H, d, j = 3.9 Hz), 6.75-
6.90 (5H, m), 6.94 (1H, d, j = 3.9 Hz), 7.38 (4
H, m).

【０４７２】段階８：１−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］エタノンＡＶ−８−１ Step 8: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pillow
Ru-2-yl] ethanone AV-8-1

【０４７３】[0473]

【化１３７】 Embedded image

【０４７４】撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（
４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メト
キシ−メチル−アミドＡＶ−７−１（０．７２６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および
脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。この溶液を冷却して−７８℃とし、メチルリ
チウム（１．４ＭＥｔ_２Ｏ溶液３．３９ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。混
合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。分液を行い、水相をＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮し
た。粗生成物について、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−［１−（４−フルオロベンジル）
−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶ−８−１を油状物と
して得た。In a 100 mL round bottom flask equipped with a stir bar and an argon inlet tube, 1- (
4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid methoxy-methyl-amide AV-7-1 (0.726 g, 2.16 mmol) and dry THF (20 mL) were charged. The solution was brought to -78 ° C. The cooling was added lithium methyl (1.4M Et ₂ O solution 3.39 mL, 4.75 mmol).
The mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes and quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organics were dried portions (MgSO _4), filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was chromatographed on silica gel using 15% EtOAc / hexane as eluent to give 1- [1- (4-fluorobenzyl)
[5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] ethanone AV-8-1 was obtained as an oil.

【０４７５】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）
、６．２９（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、６．７８〜６．９１（４Ｈ、ｍ）、
７．１２（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．３８（３
Ｈ、ｍ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.42 (3H, s), 5.59 (2H, s)
, 6.29 (1H, d, j = 4.2 Hz), 6.78-6.91 (4H, m),
7.12 (1H, d, j = 4.2 Hz), 7.29 (2H, m), 7.38 (3
H, m).

【０４７６】段階９：４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＶ−９−１ Step 9: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pillow
Ru-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AV-9-1

【０４７７】[0477]

【化１３８】 Embedded image

【０４７８】撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［
１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エ
タノンＡＶ−８−１（０．６２８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、脱水ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）、シュウ酸ジエチル（０．４１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ
（０．２０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ（２回）および
ブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下での溶媒除去によ
って、４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−
２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＶ−９−１を油状物として
得た。この取得物をそれ以上精製せずに使用した。In a 100 mL round bottom flask equipped with a stir bar and an argon inlet tube, 1- [
1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] ethanone AV-8-1 (0.628 g, 2.14 mmol), dehydrated THF (10 m
L), diethyl oxalate (0.41 mL, 3.00 mmol) and NaOEt
(0.204 g, 3.00 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with _{EtOAc, 1N HCl, H 2 O} (2 times) and brine. Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AV-9-1 was obtained as an oil. This material was used without further purification.

【０４７９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（３Ｈ、ｔ、ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．
３８（２Ｈ、ｑ、ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．６５（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、
ｄ、ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．７９〜６．９４（４Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｍ
）、７．３９（３Ｈ、ｍ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.38 (3H, t, j = 7.1 Hz);
38 (2H, q, j = 7.1 Hz), 5.65 (2H, s), 6.38 (1H,
d, j = 4.1 Hz), 6.79-6.94 (4H, m), 7.29 (2H, m
), 7.39 (3H, m).

【０４８０】段階１０：４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶ−１０−１ Step 10: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyro
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AV-10-1

【０４８１】[0481]

【化１３９】 Embedded image

【０４８２】撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、４−［
１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＶ−９−１（０．８４ｇ、２．１４ｍｍ
ｏｌ）およびＭｅＯＨ（７２ｍＬ）を入れた。この溶液にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ
溶液１１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下
に除去し、水系残留物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、１ＮＨＣｌで酸性とした。混合物
をＥｔ_２Ｏで抽出し、Ｅｔ_２Ｏ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液から再
結晶して、４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶ−１０−１を白色結晶固体として得
た。In a 200 mL round bottom flask equipped with a stir bar and an argon inlet tube, 4- [
1- (4-fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AV-9-1 (0.84 g, 2.14 mm
) and MeOH (72 mL). To this solution was added an aqueous NaOH solution (1N
Solution (11 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure and the aqueous residue was washed with Et ₂ O, and acidified with 1N HCl. The mixture was extracted with Et ₂ O, washed with Et ₂ O extract with brine, dried (MgSO _4), filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude solid was recrystallized from a mixture of EtOAc and hexane to give 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AV-10-. 1 was obtained as a white crystalline solid.

【０４８３】融点：１５１〜１５２（分解）； ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．６３（２Ｈ、ｓ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、
ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ、ｍ）、６．９４（２Ｈ、ｍ）、７．２９（
２Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｍ）。Melting point: 151-152 (decomposition); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 5.63 (2 H, s), 6.42 (1 H, d,
j = 4.4 Hz), 6.80 (2H, m), 6.94 (2H, m), 7.29 (
2H, m), 7.40 (2H, m).

【０４８４】実施例６６４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Ａ−ＶＩ−５−１。Example 66 4- [4-Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid A-VI-5-1.

【０４８５】段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール
−２−イル］エタノンＡＶＩ−１−１ Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrole
-2-yl] ethanone AVI-1-1

【０４８６】[0486]

【化１４０】 Embedded image

【０４８７】撹拌子および乾燥管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、１−［１−（４
−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＩ−１−１（１
１．６４ｇ、５３．５８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２３０ｍＬ）を入れた。こ
の溶液を冷却して−７８℃とし、濃硝酸（１５．９Ｎ溶液３．７ｍＬ、５８．２
４ｍｍｏｌ）をピペットで加えた。冷却浴を放置し、混合物を７時間かけて昇温
させて０℃とした。無水酢酸を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍ
Ｌ）に取った。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）およびブラインで洗
浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって固体を得
た。この取得物について、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行った。純度の低い黄色結晶固体が得られた。この
取得物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンから再結晶して、１−［１−（４−フルオロベンジ
ル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩ−１−１の白色
結晶を得た。In a 500 mL round bottom flask equipped with a stirrer and a drying tube, 1- [1- (4
-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone AI-1-1 (1
1.64 g, 53.58 mmol) and acetic anhydride (230 mL). The solution was cooled to −78 ° C. and concentrated nitric acid (3.7 mL of a 15.9 N solution, 58.2)
4 mmol) was added by pipette. The cooling bath was allowed to stand and the mixture was allowed to warm to 0 ° C. over 7 hours. The acetic anhydride was removed under reduced pressure and the residue was taken up in EtOAc (500 m
L). The solution was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (2 times) and brine. Drying (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave a solid. This material was chromatographed on silica gel with 20% EtOAc / hexane as eluent. A low purity yellow crystalline solid was obtained. The obtained material was recrystallized from Et ₂ O / hexane to obtain white crystals of 1- [1- (4-fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl] ethanone AVI-1-1. Was.

【０４８８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．５５（３Ｈ、ｓ）、５．５４（２Ｈ、ｓ）
、７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝１
．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝１．８Ｈｚ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.55 (3H, s), 5.54 (2H, s)
, 7.06 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.47 (1H, d, j = 1
. 8 Hz), 7.63 (1H, d, j = 1.8 Hz).

【０４８９】段階２：１−［４−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル］エタノンＡＶＩ−２−１ Step 2: 1- [4-amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole
-2-yl] ethanone AVI-2-1

【０４９０】[0490]

【化１４１】 Embedded image

【０４９１】撹拌子および風船水素化アダプタを取り付けた１リットル丸底フラスコに、１
−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］
エタノンＡＶＩ−１−１（８．００ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯＨ（
６４０ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ−Ｃ（２．２４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を入
れた。この混合物を室温で２４時間水素化した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨを減圧
下に除去した。半固体残留物について、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−［４−アミノ−１−（４−フルオロ
ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩ−２−１を黄色結晶固
体として得た。In a 1 liter round bottom flask equipped with a stir bar and a balloon hydrogenation adapter, add 1
-[1- (4-Fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl]
Ethanone AVI-1-1 (8.00 g, 30.51 mmol) in pure EtOH (
640 mL) solution and 10% Pd-C (2.24 g, 2.11 mmol). The mixture was hydrogenated at room temperature for 24 hours. The catalyst was removed by filtration and the EtOH was removed under reduced pressure. The semi-solid residue was chromatographed on silica gel using EtOAc as eluent to give 1- [4-amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone AVI-2- 1 was obtained as a yellow crystalline solid.

【０４９２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０１（２Ｈ、ｂｒ
ｓ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５
０（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｍ
）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.34 (3H, s), 3.01 (2H, br)
s), 5.42 (2H, s), 6.46 (1H, d, j = 2.0 Hz), 6.5
0 (1H, d, j = 2.0 Hz), 6.98 (2H, m), 7.12 (2H, m
).

【０４９３】段階３：１−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩ−３−１ Step 3: 1- [4-Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] ethanone AVI-3-1

【０４９４】[0494]

【化１４２】 Embedded image

【０４９５】撹拌子および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［４−
アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩ−２−１（０．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）、
微粉砕Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．３１ｍＬ
、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体
を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（３回）
およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下での溶媒除
去によって油状物を得た。この取得物について、溶離液を５０％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−［４−ジメチル
アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩ−３−１を油状物として得た。In a 100 mL round bottom flask equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube, 1- [4-
Amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone AVI-2-1 (0.50 g, 2.15 mmol), dehydrated DMF (20 mL),
Finely ground Cs₂CO₃(3.26 g, 10 mmol) and MeI (0.31 mL)
5.00 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. solid
Was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure. Dissolve the residue in EtOAc and water (3 times)
And washed with brine. Dehydration (MgSO₄), Filtration and solvent removal under reduced pressure
An oil was obtained by leaving. For this material, eluent was added to 50% EtOAc-
Chromatography on silica gel with xan is carried out to give 1- [4-dimethyl
Amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone AVI-3-1 Was obtained as an oil.

【０４９６】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．７０（６Ｈ、ｓ）
、５．４６（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５０（
１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．１１（２Ｈ、ｍ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.36 (3H, s), 2.70 (6H, s)
5.46 (2H, s), 6.36 (1H, d, j = 2.0 Hz), 6.50 (
1H, d, j = 2.0 Hz), 6.98 (2H, m), 7.11 (2H, m).

【０４９７】段階４：４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡ−ＶＩ−４−１ Step 4: 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester A-VI-4-1

【０４９８】[0498]

【化１４３】 Embedded image

【０４９９】実施例ＡＶ−９−１について記載の方法と実質的に同様にして、１−［４−ジ
メチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エ
タノンＡＶＩ−３−１を用いて、４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオ
ロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエス
テルＡ−ＶＩ−４−１を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。[0499] Substantially analogous to that described for Example AV-9-1 , 1- [4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] e <br> Using Tanone AVI-3-1 , 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester A-VI- 4-1 was obtained, which was used in the next step without further purification.

【０５００】段階５：４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Ａ−ＶＩ−５−１ Step 5: 4- [4-Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid A-VI-5-1

【０５０１】[0501]

【化１４４】 Embedded image

【０５０２】実施例ＡＶ−１０−１について記載の手順と実質的に同様にして、４−［４−
ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡ−ＶＩ−４−１を用いて、４−［４−
ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸Ａ−ＶＩ−５−１を製造した。[0506] Substantially the same as that described for Example AV-10-1 , 4- [4-
Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
Using 4--2,4-dioxobutyric acid ethyl ester A-VI-4-1 , 4- [4-
Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
A- 2,4-dioxobutyric acid A-VI-5-1 was produced.

【０５０３】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６−ＣＤＣｌ_３１：１）δ３．１２（６Ｈ、ｓ）
、５．６１（２Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．
６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ¹ H NMR (DMSO-d ₆ -CDCl ₃ 1: 1) δ 3.12 (6H, s)
5.61 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.19 (2H, m), 7.
60 (1H, brs), 7.68 (1H, brs).

【０５０４】実施例６７〜６９ＡＶＩ−５−１について記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。Examples 67 to 69 The following compounds were prepared in the same manner as described for AVI-5-1 .

【０５０５】４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸；ＣＨＮ：Ｃ_１５Ｈ_１１ＦＮ_２Ｏ_６・０．８Ｈ_２Ｏ計算値：５１．６５、３．６４、８．０３実測値：５１．６５、３．４２、７．８８（６７）。4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid; CHN: C ₁₅ H ₁₁ FN ₂ O ₆ · 0.8H ₂ O Calculated: 51.65, 3.64, 8.03 Found: 51.65, 3.42, 7.88 (67).

【０５０６】[0506]

【化１４５】 Embedded image

【０５０７】４−［４−（ベンジルアミノ）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸；ＣＨＮ：Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_４・０．３３ＣＨＣｌ_３計算値：６１．８３、４．４９、６．４５実測値：６２．０７、４．２７、５．７４（６８）。4- [4- (benzylamino) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyro
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid; CHN: C₂₂H₁₉FN₂O₄・ 0.33CHCl₃ Calculated: 61.83, 4.49, 6.45 Found: 62.07, 4.27, 5.74 (68).

【０５０８】[0508]

【化１４６】 Embedded image

【０５０９】４−［５−ニトロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸；ＣＨＮ計算値：５３．９０、３．３２、８．３８実測値：５３．７７、３．２４、８．２０（６９）。4- [5-Nitro-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid; CHN calc: 53.90, 3.32, 8.38 Found: 53.77, 3.24, 8.20 (69).

【０５１０】[0510]

【化１４７】 Embedded image

【０５１１】実施例７０４−［１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Ａ
ＶＩＩ−３−１。Example 70 4- [1-Benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid A
VII-3-1.

【０５１２】段階１：１−［１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノンＡＶＩＩ
−１−１ Step 1: 1- [1-Benzyl-1H-pyrrol-3-yl] ethanone AVII
-1-1

【０５１３】[0513]

【化１４８】 Embedded image

【０５１４】３−アセチルピロール（５４５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ
）溶液に０℃で、臭化ベンジル（０．６０ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）と次にＮａ
Ｈ（６０％鉱油懸濁物２６０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分
間と室温で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、
飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に投入した。得られた混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した
（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し
、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮と、溶離液を２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃと
するシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィーによって、生成物を透明油状物
として得た。Acetylpyrrole (545 mg, 5.00 mmol) in DMF (10 mL)
) At 0 ° C, add benzyl bromide (0.60 mL, 5.05 mmol) followed by Na
H (260 mg of a 60% mineral oil suspension, 6.50 mmol) was added. After stirring at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was treated with saturated NH ₄ Cl (10 mL),
Poured into saturated NH ₄ Cl (50 mL). The resulting mixture was extracted with Et ₂ O (3 x 50 mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl (50 mL), dried (MgSO _4). Concentration and medium pressure liquid chromatography on silica gel with an eluent of 2: 1 / hexane: EtOAc provided the product as a clear oil.

【０５１５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５〜７．２９（ｍ、４Ｈ
）、７．１３〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．
０７（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；質量分析（ＥＩ、Ｍ^＋）１９９。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ7.35 to 7.29 (m, 4H
), 7.13 to 7.27 (m, 2H), 6.66 to 6.61 (m, 2H);
07 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); mass spectrometry (EI, M ^<+> ) 199.

【０５１６】段階２：４−［１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキ
ソ酪酸メチルエステルＡＶＩＩ−２−１ Step 2: 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxy
Sobutyric acid methyl ester AVII-2-1

【０５１７】[0517]

【化１４９】 Embedded image

【０５１８】ＡＶＩＩ−１−１（９００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液に、シュウ酸ジメチル（７９５ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）と次にＮａＨ（６０
％鉱油懸濁物２７０ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（２滴）を
加え、反応混合物を加熱還流した。１時間後、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え
、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を
飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濃縮と、溶離液
を５：５：１／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃとするシリカゲルでの中圧
液体クロマトグラフィーによって、生成物を黄色固体として得た。To a solution of AVII-1-1 (900 mg, 4.52 mmol) in THF (10 mL) was added dimethyl oxalate (795 mg, 6.74 mmol) followed by NaH (60 mL).
% Mineral oil suspension (270 mg, 6.76 mmol). Methanol (2 drops) was added and the reaction mixture was heated to reflux. After 1 hour, 1N HCl (20 mL) was added and the mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaCl (20 mL), dried (MgSO _4). And concentrated, the eluate _{5: 5: 1 / CH 2} Cl 2: hexane: by medium pressure liquid chromatography on silica gel with EtOAc, and give the product as a yellow solid.

【０５１９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４
０〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７２〜６．
６８（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.44 (m, 1H), 7.4
0 to 7.32 (m, 3H), 7.19 to 7.15 (m, 2H), 6.72 to 6.
68 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

【０５２０】段階３：４−［１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキ
ソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１ Step 3: 4- [1-Benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxy
Abutyric acid AVII-3-1

【０５２１】[0521]

【化１５０】 Embedded image

【０５２２】ＡＶＩＩ−２−１（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）
溶液に、１ＮＮａＯＨ（２．４ｍＬ）を加えた。室温で１４時間撹拌後、混合
物を１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）に投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（１０ｍＬで５
回）。Ｅｔ_２Ｏ抽出液は廃棄した。水相を３ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、
ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を脱水した（Ｍ
ｇＳＯ_４）。濃縮によって黄色固体を得て、それをベンゼンから再結晶すること
で、所望の生成物を明黄色固体として得た。AVII-2-1 (450 mg, 1.58 mmol) in THF (3.2 mL)
To the solution was added 1 N NaOH (2.4 mL). After stirring at room temperature for 14 hours, the mixture was poured into 1N NaOH (10 mL) and extracted with Et ₂ O (5 mL at 10 mL).
Times). The Et ₂ O extract was discarded. The aqueous phase was treated with 3N HCl (20 mL)
Extract with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 mL) and dry the combined organic extracts (M
gSO _4). Concentration gave a yellow solid, which was recrystallized from benzene to give the desired product as a light yellow solid.

【０５２３】融点：１５１〜１５２℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝１．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．
７４（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧（negative mode electrospray）、Ｍ−Ｈ）２７
０。Melting point: 151-152 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.04 (d, J = 1.6)
Hz, 1H), 7.40 to 7.25 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 6.
Mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 27 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.18 (s, 2H);
0.

【０５２４】実施例７１〜８５ＡＶＩＩ−３−１について記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した
。Examples 71 to 85 The following compounds were prepared in the same manner as described for AVII-3-1.

【０５２５】実施例７１４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−２（７１）。Example 71 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AVII-3-2 (71).

【０５２６】[0526]

【化１５１】 Embedded image

【０５２７】融点１４５〜１４６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｍ、１Ｈ）、７
．４０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０１（
ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ
）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）２８８。Mp 145-146 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.04 (m, 1H), 7
. 40 to 7.35 (m, 2H), 7.22 to 7.17 (m, 2H), 7.01 (
m, 1H), 6.73 (s, 1), 6.62 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)
); Mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 288.

【０５２８】実施例７２４−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−３。Example 72 4- [1- (3-Bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-3.

【０５２９】[0529]

【化１５２】 Embedded image

【０５３０】融点１５９〜１６０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｍ、１Ｈ）、７
．５６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（
ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２
Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３４８、３５０。Mp 159-160 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.07 (m, 1H), 7
. 56 to 7.50 (m, 2H), 7.36 to 7.28 (m, 2H), 7.04 (
m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.18 (s, 2
H); mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 348, 350.

【０５３１】実施例７３４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−４。Example 73 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AVII-3-4.

【０５３２】[0532]

【化１５３】 Embedded image

【０５３３】４−メチル−３−アセチルピロールを原料として、ＡＶＩＩ−３−１と同様に
してＡＶＩＩ−３−４を製造した。 AVII-3-4 was produced from 4-methyl-3-acetylpyrrole in the same manner as AVII-3-1 .

【０５３４】融点１６２〜１６３℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７
．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．５，７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６
，８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．１
０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３０２。Melting point 162-163 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.10 (m, 1 H), 7
. 37 (dd, J = 5.5, 7.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.6
, 8.9 Hz, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.1
0 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 302.

【０５３５】実施例７４４−［２，４−ジメチル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−５。Example 74 4- [2,4-Dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AVII-3-5.

【０５３６】[0536]

【化１５４】 Embedded image

【０５３７】２，４−ジメチル−３−アセチルピロールを原料として、ＡＶＩＩ−３−１と
同様にしてＡＶＩＩ−３−５を製造した。 AVII-3-5 was produced from 2,4-dimethyl-3-acetylpyrrole in the same manner as for AVII-3-1 .

【０５３８】融点１８４〜１８５℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．２０〜７．１２（ｍ、
４Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）
、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３１６。Mp 184-185 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 7.20-7.12 (m,
4H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 (s, 2H)
, 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 316.

【０５３９】実施例７５４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−６。Example 75 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid AVII-3-6.

【０５４０】[0540]

【化１５５】 Embedded image

【０５４１】融点１４３〜１４４℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７
．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝３．０，１
．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．０，１．
８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３ｂｓ、１Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３０６。Melting point 143-144 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7
. 43 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 3.0, 1
. 8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 3.0, 1..
Mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 306. 8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.3bs, 1H);

【０５４２】実施例７６４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−７。Example 76 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-7.

【０５４３】[0543]

【化１５６】 Embedded image

【０５４４】融点１５９〜１６０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｍ、１Ｈ）、７
．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７４
（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３０４、３０６。Mp 159-160 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.07 (m, 1H), 7
. 38 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.74
(S, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.19 (s, 1H); mass spectrometry (negative mode electron spray, MH) 304,306.

【０５４５】実施例７７４−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−８。Example 77 4- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-8.

【０５４６】[0546]

【化１５７】 Embedded image

【０５４７】融点１７０〜１７１℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｔ、Ｊ＝１．８
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．
３１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７
２（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．８，１．８Ｈｚ、１Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３０４。[0547] melting point 170-171 ° C. ^{_{(uncorrected); 1 H NMR (400MHz,}} d 6 -DMSO) δ8.03 (t, J = 1.8
Hz, 1H), 7.43 to 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.
31 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 6.7
2 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H); mass spectrometry (negative mode electron spray, MH) 304.

【０５４８】実施例７８４−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−９Example 78 4- [1- (4-Bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-9

【０５４９】[0549]

【化１５８】 Embedded image

【０５５０】融点１８４〜１８５℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０４（ｔ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ、２
Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０，２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ
）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０，２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）
；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３４８、３５０。Melting point 184-185 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.04 (t, J = 2.0)
Hz, 1H), 7.59 to 7.54 (m, 2H), 7.28 to 7.23 (m, 2H)
H), 7.01 (dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H)
), 6.62 (dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H)
Mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 348, 350.

【０５５１】実施例７９４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２
，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１０Example 79 4- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2
AVII-3-10, 4-dioxobutyric acid

【０５５２】[0552]

【化１５９】 Embedded image

【０５５３】融点１７５〜１７６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）
、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２
．９，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．
９，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．３６〜３．２０（ｂｓ、
１Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３３８、３４０。Melting point: 175-176 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.06 (t, J = 1.9)
Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H)
, 7.28 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2
. 9, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.
9, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.36 to 3.20 (bs,
1H); mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 338, 340.

【０５５４】実施例８０４−［１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１１Example 80 4- [1- (2-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-11

【０５５５】[0555]

【化１６０】 Embedded image

【０５５６】融点１１９〜１２０℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ
、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、
２Ｈ）、３．４５〜３．２１（ｂｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）２８４。Melting point 119-120 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 7.91 (t, J = 1.9)
Hz, 1H), 7.24 to 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.4H)
z, 1H), 6.91 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (s
, 1H), 6.64 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 5.21 (s,
2H), 3.45-3.21 (bs, 1H), 2.25 (s, 3H); mass spectrometry (negative mode electron spray, MH) 284.

【０５５７】実施例８１４−［１−（３−クロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１２。Example 81 4- [1- (3-Chlorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AVII-3-12.

【０５５８】[0558]

【化１６１】 Embedded image

【０５５９】４−メチル−３−アセチルピロールを原料とし、ＡＶＩＩ−３−１と同様にし
て、ＡＶＩＩ−３−１２を製造した。 AVII-3-12 was produced in the same manner as for AVII-3-1 , using 4-methyl-3-acetylpyrrole as a raw material.

【０５６０】融点１４８〜１４９℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．２
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．
７９（ｄｄ、Ｊ＝２．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．０
９（ｓ、２Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｂｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３１８、３２０。148-149 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.09 (d, J = 2.2)
Hz, 1H), 7.41 to 7.35 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.
79 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.0
9 (s, 2H), 3.40-3.30 (bs, 1H), 2.19 (s, 3H); mass spectrometry (negative mode electron spray, MH) 318,320.

【０５６１】実施例８２４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１３Example 82 AVII-3-13 4- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyrate

【０５６２】[0562]

【化１６２】 Embedded image

【０５６３】融点１４５〜１４６℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．０９（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ、２
Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝４
．７，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｂｓ
、１Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３３８。145-146 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.09 (t, J = 1.9)
Hz, 1H), 7.70 to 7.66 (m, 2H), 7.63 to 7.58 (m, 2H)
H), 7.06 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 4
. 7, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.40 to 3.20 (bs)
Mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 338.

【０５６４】実施例８３４−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１４Example 83 4- [1- (4-Methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-14

【０５６５】[0565]

【化１６３】 Embedded image

【０５６６】融点１６４〜１６５℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ８．００（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．９
，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．９，
１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｂｓ、１Ｈ
）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）２８４。Mp 164-165 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 8.00 (t, J = 1.9)
Hz, 1H), 7.20 to 7.14 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 2.9)
, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 2.9,
1.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.37 to 3.27 (bs, 1H)
), 2.26 (s, 3H); mass spectrometry (negative mode electrospray, MH) 284.

【０５６７】実施例８４４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１５Example 84 4- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4
-Dioxobutyric acid AVII-3-15

【０５６８】[0568]

【化１６４】 Embedded image

【０５６９】融点１３７〜１３８℃（未補正）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ７．９９（ｔ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．９
，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．５
８（ｄｄ、Ｊ＝２．９，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）；質量分析（負モード電子噴霧、Ｍ−Ｈ）３００。137-138 ° C. (uncorrected); ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO) δ 7.99 (t, J = 1.9)
Hz, 1H), 7.27 to 7.25 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.9)
, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.5
8 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H); mass spectrometry (negative mode electron spray, MH) 300.

【０５７０】実施例８５４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸ＡＶＩＩ−３−１６Example 85 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid AVII-3-16

【０５７１】[0571]

【化１６５】 Embedded image

【０５７２】Ｒｆ＝０．４９（９４：６：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２
５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ
）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、５
．０５（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.49 (94: 6: 1 CH ₂ Cl ₂ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.46 (s, 1H), 7.2
5 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H)
), 6.25 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5
. 05 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).

【０５７３】実施例８６〜８８ＡＶＩＩ−３−１と同様にして、以下の化合物を製造した。Examples 86 to 88 The following compounds were prepared in the same manner as in AVII-3-1 .

【０５７４】実施例８６４−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピロール−
３−イル｝−２，４−ジオキソ酪酸Example 86 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) -propyl] -1H-pyrrole-
3-yl｝ -2,4-dioxobutyric acid

【０５７５】[0575]

【化１６６】 Embedded image

【０５７６】ＣＨＮ：Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮＯ_４・０．２水計算値：６３．６２、５．１５、４．３６実測値：６３．５４、５．０７、４．００。[0576] _{_{_{CHN: C 17 H 16 FNO 4}}} · 0.2 Water Calculated: 63.62,5.15,4.36 found: 63.54,5.07,4.00.

【０５７７】実施例８７４−［１−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸Example 87 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid

【０５７８】[0578]

【化１６７】 Embedded image

【０５７９】ＣＨＮ：計算値：５１．４５、３．４５、４．００実測値：５１．５３、３．５０、３．９２。CHN: Calculated: 51.45, 3.45, 4.00 Found: 51.53, 3.50, 3.92.

【０５８０】実施例８８４−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−
ジオキソ酪酸Example 88 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid

【０５８１】[0581]

【化１６８】 Embedded image

【０５８２】ＣＨＮ：計算値：５８．９３、３．９６、４．５８実測値：５８．７９、４．０４、４．４７。CHN: Calculated: 58.93, 3.96, 4.58 Found: 58.79, 4.04, 4.47.

【０５８３】実施例８９４−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピ
ロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩＩＩ−４−１段階１：１−［４−ベンジルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−
ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩＩＩ−１−１ Example 89 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AVIII-4-1 Step 1: 1- [ 4-benzylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] ethanone AVIII-1-1

【０５８４】[0584]

【化１６９】 Embedded image

【０５８５】撹拌子、滴下漏斗およびアルゴン導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコ
に、１−［４−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−
イルエタノンＡＶＩ−２−１（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）、ベンズアルデヒド（０．８７５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）および水素
化シアノホウ素ナトリウム（０．５４１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を入れた。滴下
漏斗に氷酢酸（０．２４６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶
液を入れた。酢酸溶液を１．５時間かけて反応混合物に滴下した。滴下終了後、
得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水との間で分配した。分液を行い、有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液およびブラインで洗浄した。
脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過、減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。この取
得物について、溶離液を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行って、１−［４−ベンジルアミノ−１−（４−フルオロベン
ジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩＩＩ−１−１を結晶固体と
して得た。In a 100 mL round bottom flask equipped with a stirrer, a dropping funnel and an argon inlet tube, 1- [4-amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Ilethanone AVI-2-1 (1.00 g, 4.31 mmol), MeOH (2
0 mL), benzaldehyde (0.875 mL, 8.61 mmol) and sodium cyanoborohydride (0.541 g, 8.61 mmol). A dropping funnel was charged with a solution of glacial acetic acid (0.246 mL, 4.31 mmol) in MeOH (20 mL). The acetic acid solution was added dropwise to the reaction mixture over 1.5 hours. After dropping,
The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was
Partitioned between tOAc (100 mL) and water. Separate and separate the organic phase with saturated Na
Washed with aqueous HCO _3, aqueous sodium potassium tartrate and brine.
Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave an oil. This material was chromatographed on silica gel with 30% EtOAc / hexane as eluent to give 1- [4-benzylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone. AVIII-1-1 was obtained as a crystalline solid.

【０５８６】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、ｊ
＝２．２Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｍ
）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．３０〜７．３７（５Ｈ、複雑な多重線）。[0586] ^{_{1 H NMR (CDCl 3) δ2.34}} (3H, s), 3.35 (1H, br
s), 4.16 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.36 (1H, d, j
= 2.2 Hz), 6.49 (1H, d, j = 2.2 Hz), 6.93 (2H, m
), 7.06 (2H, m), 7.30-7.37 (5H, complex multiplex).

【０５８７】段階２：１−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−
１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩＩＩ−２−１ Step 2: 1- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] ethanone AVIII-2-1

【０５８８】[0588]

【化１７０】 Embedded image

【０５８９】撹拌子、滴下漏斗および頂部にアルゴン導入管がある滴下漏斗を取り付けた１
００ｍＬ丸底フラスコに、１−［４−ベンジルアミノ−１−（４−フルオロベン
ジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノンＡＶＩＩＩ−１−１（０．４７２
ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ホルマリン（３７％水溶液１
．１９ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０．
６２８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を入れた。滴下漏斗に氷酢酸（０．５７ｍＬ、
１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を入れた。酢酸溶液を１．５時
間かけて反応混合物に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１８時間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水との
間で分配した。分液を行い、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、酒石酸ナトリウ
ムカリウム水溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過、減圧
下での溶媒除去によって油状物を得た。この取得物について、溶離液を３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−［
４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−
２−イル］エタノンＡＶＩＩＩ−２−１を結晶固体として得た。A stirrer, a dropping funnel and a dropping funnel with an argon inlet tube at the top were attached.
In a 00 mL round bottom flask, 1- [4-benzylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] ethanone AVIII-1-1 (0.472
g, 1.46 mmol), MeOH (20 mL), and formalin (37% aqueous solution 1).
. 19 mL, 14.64 mmol) and sodium cyanoborohydride (0.
628 g, 10.00 mmol). Glacial acetic acid (0.57 mL,
10.0 mmol) in MeOH (20 mL). The acetic acid solution was added dropwise to the reaction mixture over 1.5 hours. After the addition was completed, the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between EtOAc (100mL) and water. The layers were separated and the organic phase was washed with saturated aqueous NaHCO _3, aqueous sodium potassium tartrate and brine. Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave an oil. For this material, the eluent was 30% E
Chromatography on silica gel with tOAc / hexane gave 1- [
4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] ethanone AVIII-2-1 was obtained as a crystalline solid.

【０５９０】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）
、４．１６（２Ｈ、ｓ）、５．４３（２Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２
．２Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｍ）、
７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．３２（５Ｈ、複雑な多重線）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s)
, 4.16 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.33 (1H, d, j = 2)
. 2Hz), 6.53 (1H, d, j = 2.2 Hz), 6.93 (2H, m),
7.06 (2H, m), 7.27-7.32 (5H, complex multiplex).

【０５９１】段階３：４−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−
１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＶＩＩＩ
−３−１ Step 3: 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AVIII
-3-1

【０５９２】[0592]

【化１７１】 Embedded image

【０５９３】実施例Ａ−Ｖ−９−１に関して記載の方法と実質的に同様にして、１−［４−
ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−
イル］エタノンＡＶＩＩＩ−２−１を用いて、４−［４−ベンジルメチルアミノ
−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオ
キソ酪酸エチルエステルＡ−ＶＩＩＩ−３−１を得て、それをそれ以上精製せず
に次の段階で用いた。[0593] Substantially in a manner similar to that described for Example AV -9-1 , 1- [4-
Benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester A-VIII using yl] ethanone AVIII-2-1. -3-1 was obtained and used in the next step without further purification.

【０５９４】段階４：４−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−
１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＶＩ−５−１ Step 4: 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AVI-5-1

【０５９５】[0595]

【化１７２】 Embedded image

【０５９６】実施例Ａ−Ｖ−１０−１に関して記載の方法と実質的に同様にして、４−［４
−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２
−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＶＩＩＩ−３−１を用いて、
４−［４−ベンジルメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Ａ−ＶＩＩＩ−４−１を得た。In a manner substantially similar to that described for Example AV -10-1 , 4- [4
-Benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-2
-Yl ] -2,4- dioxobutyric acid ethyl ester AVIII-3-1
4- [4-Benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid A-VIII-4-1 was obtained.

【０５９７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．７９（３Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）
、５．４８（２Ｈ、ｓ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７４（
１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（４Ｈ、ｍ）、７．２８（５Ｈ、ｍ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.79 (3H, s), 4.23 (2H, s)
, 5.48 (2H, s), 6.54 (1H, d, j = 2.0 Hz), 6.74 (
1H, d, j = 2.0 Hz), 7.00 (4H, m), 7.28 (5H, m).

【０５９８】実施例９０４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Ａ−ＩＸ−３−１段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］エタノンＡＩＸ−１−１ Example 90 4- [4-Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid A-IX-3-1 Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenyl-1H-pillow
Ru-2-yl] ethanone AIX-1-1

【０５９９】[0599]

【化１７３】 Embedded image

【０６００】撹拌子、還流冷却器およびアルゴン導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラス
コに、１−［１−（４−フルオロベンジル）−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２
−イル］エタノンＡＩＩＩ−１−１（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、フェニ
ルボロン酸（０．４３１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水酸化バリウ
ム（１．３７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍ
Ｌ）を入れた。この十分に撹拌された混合物を４時間加熱還流した。反応混合物
を冷却して２０℃とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣ
ｌ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ_４）、濾過および減圧下
での溶媒除去によって、非晶質物を得た。粗生成物について、溶離液を１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−［
１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エ
タノンＡＩＸ−１−１を油状物として得た。A 1- [1- (4-fluorobenzyl) -4-iodo-1H-pyrrole-2 was placed in a 100 mL round bottom flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and an argon inlet tube.
-Yl] ethanone AIII-1-1 (1.00 g, 2.91 mmol), phenylboronic acid (0.431 g, 3.54 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.20 g, 0.17 mmol) ), barium hydroxide (1.37g, 4.37mmol), DME ( 40mL) and _H 2 O (5 m
L). The well stirred mixture was heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 20 ° C. and diluted with EtOAc. This solution was washed with H ₂ O, 1N HC
l, and washed with _{H 2} O and brine. Dehydration (MgSO ₄ ), filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave an amorphous material. For the crude product, the eluent was 15% E
Chromatography on silica gel with tOAc / hexane gave 1- [
1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] ethanone AIX-1-1 was obtained as an oil.

【０６０１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４７（３Ｈ、ｓ）、５．５７（２Ｈ、ｓ）
、６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．２８（５Ｈ、複雑な多重線）、７．３
６（２Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）。 ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.47 (3H, s), 5.57 (2H, s)
, 6.98 (2H, m), 7.13-7.28 (5H, complex multiplex), 7.3
6 (2H, m), 7.51 (2H, m).

【０６０２】段階２：４−［４−フェニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩＸ−２−１ Step 2: 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pillow
Ru-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AIX-2-1

【０６０３】[0603]

【化１７４】 Embedded image

【０６０４】実施例Ａ−Ｖ−９−１に関して記載の方法と実質的に同様にして、１−［１−
（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノ
ンＡＩＸ−１−１を用いて、４−［４−フェニル−１−（４−フルオロベンジル
）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩＸ
−２−１を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。[0606] Substantially in the same manner as described for Example AV -9-1 , 1- [1-
Using (4-fluorobenzyl) -4-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] ethanol AIX-1-1 , 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl)- 1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AIX
-2-1 was obtained and used in the next step without further purification.

【０６０５】段階３：４−［４−フェニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＩＸ−３−１ Step 3: 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pillow
Ru-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIX-3-1

【０６０６】[0606]

【化１７５】 Embedded image

【０６０７】実施例Ａ−Ｖ−１０−１に関して記載の方法と実質的に同様にして、４−［４
−フェニル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２
，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＩＸ−２−１を用いて、４−［４−フェニ
ル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジ
オキソ酪酸ＡＩＸ−３−１を得た。In a manner substantially similar to that described for Example AV -10-1 , 4- [4
-Phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
Using 4-, 4-dioxobutyric acid ethyl ester AIX-2-1 , 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid AIX-3. -1 was obtained.

【０６０８】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．６６（２Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、
ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、
７．５９（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、＝１．７Ｈｚ）。 ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 5.66 (2H, s), 6.93 (1H,
s), 7.05 (2H, m), 7.23 (3H, m), 7.36 (2H, m),
7.59 (3H, m), 7.65 (1H, d, = 1.7 Hz).

【０６０９】実施例９１４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＸ−３−１段階１：Ｎ−［４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル］−メタンスルホンアミドＡＸ−１−１ Example 91 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino-1H-
AX-3-1 Pyrrole-3-yl] -2,4-dioxobutyrate Step 1: N- [4-acetyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pillow
Ru-3-yl] -methanesulfonamide AX-1-1

【０６１０】[0610]

【化１７６】 Embedded image

【０６１１】１−［４−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル］−エタノンＡＶＩ−２−１（．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（．２５ｍＬ、３．２２
ｍｍｏｌ）で処理し、次にメタンスルホニルクロライド（．４５ｍＬ、３．２２
ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応は２時間で完結し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し
、１０％クエン酸で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮して、明るいピンク色の半固体残留物を得た。この取得物について、溶離液
を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行っ
て、ＡＸ−１−１を白色結晶固体として得た。The 1- [4-amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -ethanone AVI-2-1 (0.5 g, 2.15 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (
The solution was cooled to 0 ° C. and triethylamine (.25 mL, 3.22)
mmol) and then methanesulfonyl chloride (.45 mL, 3.22).
mmol) was added dropwise with a syringe. The reaction was completed in 2 hours, diluted with CH ₂ Cl ₂ and washed with 10% citric acid. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a light pink semi-solid residue. This material was chromatographed on silica gel with 50% EtOAc / hexane as eluent to give AX-1-1 as a white crystalline solid.

【０６１２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９
６（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝
１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、ｂ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、２．
９７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.12 (m, 2H), 6.9
6 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 5.97 (s, b, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.
97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

【０６１３】段階２：４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルアミノ
−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＡＸ−２
−１ Step 2: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino
-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester AX-2
-1

【０６１４】[0614]

【化１７７】 Embedded image

【０６１５】ＡＸ−１−１（４６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で終夜にわたり、シュウ酸ジエチル（０．４０ｍＬ、
２．９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２００ｍｇ、２．９６ｍｍｏ
ｌ）で処理した。反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液２０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ
で２回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾
過し、溶媒留去して、黄褐色残留物を得た。それについて溶離液として１００％
ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、ＡＸ−２−１を黄
色結晶固体として得た。A solution of AX-1-1 (460 mg, 1.48 mmol) in dry THF (10 mL) was added under N ₂ at room temperature overnight at room temperature with diethyl oxalate (0.40 mL,
2.96 mmol) and sodium ethoxide (200 mg, 2.96 mmol)
1). The reaction mixture was poured into 20 mL of 1N HCl solution and EtOAc
And extracted twice. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO _4, filtered, and evaporated to give a tan residue. About 100% as eluent
Flash chromatography using EtOAc provided AX-2-1 as a yellow crystalline solid.

【０６１６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９
７（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．５
６（ｓ、２Ｈ）、４．３４〜４．４０（ｑ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１
．３９（ｔ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.13 (m, 2H), 6.9
7 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.92 (s, br, 1H), 5.5
6 (s, 2H), 4.34 to 4.40 (q, 2H), 2.97 (s, 3H), 1
. 39 (t, 3H).

【０６１７】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルアミノ
−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＸ−３−１ Step 3: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino
-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid AX-3-1

【０６１８】[0618]

【化１７８】 Embedded image

【０６１９】ＡＸ−２−１（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ_３ＯＨ６ｍＬお
よび１ＮＮａＯＨ６ｍＬに３時間溶かした。反応混合物をエーテルで洗浄し
、１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた
抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状残
留物を得た。それを２０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンで磨砕して、ＡＸ−３−１を黄色
結晶固体として得た。A solution of AX-2-1 (200 mg, 0.48 mmol) was dissolved in 6 mL of CH ₃ OH and 6 mL of 1N NaOH for 3 hours. The reaction mixture was washed with ether, acidified to pH 1-2 with 1N HCl and extracted three times with EtOAc. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO _4, filtered, to give an oily residue and evaporated. Which was triturated with 20% _Et 2 O / hexane to give AX-3-1 as a yellow crystalline solid.

【０６２０】融点：１６０℃分解； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７
．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）
、５．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。Melting point: 160 ° C. decomposition; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (s, 1H), 7
. 39 (s, 1H), 7.12 to 7.17 (m, 5H), 6.75 (s, 1H)
5.58 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).

【０６２１】実施例９２〜９４ＡＸ−３−１について記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。Examples 92 to 94 The following compounds were prepared in the same manner as described for AX-3-1.

【０６２２】実施例９２４−［１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルアミノ−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Example 92 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-acetylamino-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid

【０６２３】[0623]

【化１７９】 Embedded image

【０６２４】ＣＨＮ：計算値：５８．９６、４．３７、８．０９実測値：５９．２０、４．３０、８．０６。CHN: Calculated: 58.96, 4.37, 8.09 Found: 59.20, 4.30, 8.06.

【０６２５】実施例９３４−［４−アセチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Example 93 4- [4-acetylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid

【０６２６】[0626]

【化１８０】 Embedded image

【０６２７】ＣＨＮ：Ｃ_１７Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_５・０．３Ｈ_２Ｏ計算値：５８．０５、４．４７、７．９７実測値：５８．０９、４．４０、８．０６。CHN: C ₁₇ H ₁₅ FN ₂ O ₅ .0.3H ₂ O Calculated: 58.05, 4.47, 7.97 Found: 58.09, 4.40, 8.06.

【０６２８】実施例９４４−［１−（４−フルオロベンジル）−４−（２−オキソ−ピペリジン−１−
イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Example 94 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4- (2-oxo-piperidine-1-
Yl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid

【０６２９】[0629]

【化１８１】 Embedded image

【０６３０】ＣＨＮ：Ｃ_２０Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_５・０．４Ｈ_２Ｏ計算値：６１．０３、５．０７、７．１２実測値：６０．９６、５．００、７．２２。CHN: C ₂₀ H ₁₉ FN ₂ O ₅ .0.4H ₂ O Calculated: 61.03, 5.07, 7.12 Found: 60.96, 5.00, 7.22.

【０６３１】実施例９５４−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２，４
−ジオキソ酪酸ＡＸＩ−５−１段階１：（４−フルオロフェニル）−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ
−ピロール−３−イル）メタノンＡＸＩ−１−１ Example 95 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4
AXI-5-1 dioxobutyrate Step 1: (4-Fluorophenyl)-(1-triisopropylsilanyl-1H
-Pyrrole-3-yl) methanone AXI-1-1

【０６３２】[0632]

【化１８２】 Embedded image

【０６３３】ＡｌＣｌ_３（９９．９９％無水粉末、３．２８ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）の脱
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それに４−フルオロベ
ンゾイルクロライド（２．６４ｍＬ、０．０２２４ｍｏｌ）を０℃で滴下した。
０．５時間後、１−（トリイソプロピルシリル）ピロール（５．５５ｍＬ、０．
０２２４ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で０
．５時間、室温で３時間撹拌し、冷飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液３００ｍＬに投入した。
有機相を分液し、水相の２回のＣＨ_２Ｃｌ_２抽出液と合わせた。合わせた有機層
をＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗褐
色油状物を得た。粗生成物について溶離溶媒として５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン混合液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、ＡＸ
Ｉ−１−１を黄色油状物として得た。A slurry of AlCl ₃ (99.99% anhydrous powder, 3.28 g, 0.0246 mol) in dry CH ₂ Cl ₂ (45 mL) was stirred with 4-fluorobenzoyl chloride (2.64 mL, 0. 0224 mol) was added dropwise at 0 ° C.
After 0.5 hour, 1- (triisopropylsilyl) pyrrole (5.55 mL, 0.5 mL).
It was added _CH 2 _Cl 2 _(11mL) solution of 0224mol). Mix at 0 ° C for 0
. The mixture was stirred for 5 hours and at room temperature for 3 hours and poured into 300 mL of a cold saturated NH ₄ Cl solution.
The organic phase was separated and combined with _two CH ₂ Cl ₂ extracts of the aqueous phase. The combined organic layers were washed with NH ₄ Cl solution, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give a crude brown oil. AX by flash chromatography on silica gel with 5:95 EtOAc / hexane mixture as eluent for the crude product
I-1-1 was obtained as a yellow oil.

【０６３４】ＴＬＣＲｆ＝０．５４（１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３
２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ
、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１８Ｈ）。TLC Rf = 0.54 (10:90 EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.87 (m, 2H), 7.3
2 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 1.48 (m
, 3H), 1.12 (d, J = 7.51 Hz, 18H).

【０６３５】段階２：３−（４−フルオロベンジル）−１−トリイソプロピルシラニル−１
Ｈ−ピロールＡＸＩ−２−１ Step 2: 3- (4-fluorobenzyl) -1-triisopropylsilanyl-1
H-pyrrole AXI-2-1

【０６３６】[0636]

【化１８３】 Embedded image

【０６３７】ＡＩＩ−２−１と同様にして、ＡＸＩ−１−１（３．５０ｇ、０．０１０１ｍ
ｏｌ）を、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で１．０ＭＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（３０．
３、０．０３０３ｍｏｌ）とともに還流させて、ＡＸＩ−２−１を明黄色固体と
して得た。In the same manner as for AII-2-1 , AXI-1-1 (3.50 g, 0.0101 m
The _{_{ol), 1.0M BH 3 -Me 2}} S (30 in dehydrated THF (100 mL).
3, 0.0303 mol) to give AXI-2-1 as a light yellow solid.

【０６３８】ＴＬＣＲｆ＝０．５７（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９
４（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１
Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、３Ｈ）、
１．０８（ｄ、Ｊ＝７．５１、１８Ｈ）。TLC Rf = 0.57 (5:95 EtOAc / Hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.15 (m, 2H), 6.9
4 (m, 2H), 6.71 (t, J = 2.38 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H)
H), 6.09 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.41 (m, 3H),
1.08 (d, J = 7.51, 18H).

【０６３９】段階３：１−［４−（４−フルオロベンジル）−１−トリイソプロピルシラニ
ル−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタノンＡＸＩ−３−１ Step 3: 1- [4- (4-Fluorobenzyl) -1-triisopropylsilani
Ru-1H-pyrrol-3-yl] ethanone AXI-3-1

【０６４０】[0640]

【化１８４】 Embedded image

【０６４１】ＡＸＩ−１−１と同様にして、蒸留したばかりの塩化アセチルを用いてＡＸＩ
−２−１をアシル化して、ＡＸＩ−３−１を明黄色固体として得た。[0641] In the same manner as AXI-1-1, AXI using acetyl chloride freshly distilled
Axi -2-1 was acylated to give AXI-3-1 as a light yellow solid.

【０６４２】ＴＬＣＲｆ＝０．４１（１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１
７（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１
Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）、
１．０８（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１８Ｈ）。TLC Rf = 0.41 (10:90 EtOAc / hexanes); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.31 (m, 1H), 7.1
7 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.30 (t, J = 1.10 Hz, 1
H), 4.08 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (m, 3H),
1.08 (d, J = 7.51 Hz, 18H).

【０６４３】段階４：１−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
エタノンＡＸＩ−４−１ Step 4: 1- [4- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
Etanone AXI-4-1

【０６４４】[0644]

【化１８５】 Embedded image

【０６４５】ＡＸＩ−３−１（０．１４５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５
ｍＬ）溶液を、室温で１時間にわたり、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライド（１．０ＭＴＨＦ溶液０．３９７μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）で処理し
た。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し
、濾過し、濃縮して、生成物を黄色固体として得た。 AXI-3-1 (0.145 g, 0.387 mmol) in dehydrated THF (0.5
mL) solution was treated with tetra-n-butylammonium fluoride (0.397 μL of a 1.0 M solution in THF, 0.387 mmol) at room temperature for 1 hour. Quenched with saturated NaHCO ₃ , extracted with EtOAc, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the product as a yellow solid.

【０６４６】ＴＬＣＲｆ＝０．１５（１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３
８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ
、１Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）。TLC Rf = 0.15 (10:90 EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.2 (bs, 1H), 7.3
8 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.34 (s
, 1H), 4.1 (s, 2H), 2.4 (s, 3H).

【０６４７】段階５：１−［１，４−ビス−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−
３−イル］エタノンＡＸＩ−４−２ Step 5: 1- [1,4-bis- (4-fluorobenzyl) -1H- pyrrole-
3-yl] ethanone AXI-4-2

【０６４８】[0648]

【化１８６】 Embedded image

【０６４９】ＡＩＶ−３−１と同様にして、４−フルオロベンジルブロマイドを用いてＡＸ
Ｉ−４−１をアルキル化して、ＡＸＩ−４−２を明褐色油状物として得た。In the same manner as in AIV-3-1 , AX was prepared using 4-fluorobenzyl bromide.
Alkylation of I-4-1 provided AXI-4-2 as a light brown oil.

【０６５０】ＴＬＣＲｆ＝０．６９（４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１７〜７．２１（ｍ、３Ｈ
）、７．０４〜７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、
１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
。TLC Rf = 0.69 (40:60 EtOAc / Hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.17-7.21 (m, 3H)
), 7.04-7.12 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.20 (s,
1H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)
.

【０６５１】段階６：４−［４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］
−２，４−ジオキソ酪酸ＡＸＩ−５−１ Step 6: 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
AXI-5-1-2,4-dioxobutyric acid

【０６５２】[0652]

【化１８７】 Embedded image

【０６５３】ＡＩ−３−１について記載の方法に従って、ＡＸＩ−４−１をジケト酸ＡＸＩ
−５−１に変換した。According to the method described for AI-3-1 , AXI-4-1 was converted to the diketo acid AXI.
Converted to -5-1 .

【０６５４】ＴＬＣＲｆ＝０．４１（９４：６：６ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４（ｂｓ、１Ｈ）、７．４
（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１
Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.41 (94: 6: 6 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.4 (bs, 1H), 7.4
(S, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.41 (s, 1H)
H), 4.1 (s, 2H).

【０６５５】実施例９６４−［１，４−ビス−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＡＸＩ−５−２Example 96 AXI-5-2 4- [1,4-bis- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid

【０６５６】[0656]

【化１８８】 Embedded image

【０６５７】ＡＩ−３−１について記載の方法に従って、ＡＸＩ−４−２をジケト酸ＡＸＩ
−５−２に変換した。According to the method described for AI-3-1 , AXI-4-2 was converted to the diketo acid AXI.
Converted to -5-2 .

【０６５８】ＴＬＣＲｆ＝０．６６（９４：６：６ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０
４〜７．１９（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６
．２８（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）。TLC Rf = 0.66 (94: 6: 6 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41 (s, 1H), 7.0
4 to 7.19 (m, 6H), 6.96 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6
. 28 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (s, 2H).

【０６５９】実施例９７４−［５−（３−カルボキシ−３−オキソ−プロピニル）−１−（４−フルオ
ロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＩ−６
−１。Example 97 4- [5- (3-Carboxy-3-oxo-propynyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid BI-6
-1.

【０６６０】段階１：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステルＢＩ−１−１ Step 1: 1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazole-3,5-dical
Bonic acid diethyl ester BI-1-1

【０６６１】[0661]

【化１８９】 Embedded image

【０６６２】１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（．４２４ｇ、２ｍ
ｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロマイド（．３７８ｇ、．２５ｍＬ、２ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（．３０３ｇ、．４１７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を脱
水ＤＭＦ５ｍＬに溶かし、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた
残留物を酢酸エチル／Ｈ_２Ｏの間で分配し、抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ
、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。ＴＬＣ
では、約３０％未反応ピロールがあることがわかった。カラムクロマトグラフィ
ーによってさらに精製することで（２：１ヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物
．３３５ｇ（５０％）を無色油状物として得た。1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid diethyl ester (.424 g, 2 m
mol), 4-fluorobenzyl bromide (.378 g, .25 mL, 2 mm
ol) and triethylamine (.303 g, .417 mL, 3 mmol) were dissolved in 5 mL of dry DMF and stirred for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate / H 2 _O, and extracted. The combined organic layers were washed with H ₂ O
, Washed with brine, dried over _Na 2 SO _4, filtered and the solvent was removed. TLC
It was found that there was about 30% unreacted pyrrole. Further purification by column chromatography (2: 1 hexane / ethyl acetate) gave the title compound. 335 g (50%) were obtained as a colorless oil.

【０６６３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４）、１．４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝
７．１４Ｈｚ）、４．４２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．８０（ｓ、２
Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３
６（ｓ、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.34 (t, 3H, J = 7.
14), 1.41 (t, 3H, J = 7.14 Hz), 4.32 (q, 2H, J =
7.14 Hz), 4.42 (q, 2H, J = 7.14 Hz), 5.80 (s, 2
H), 6.98 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.3
6 (s, 1H).

【０６６４】段階２：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカル
ボン酸ジリチウム塩ＢＩ−２−１ Step 2: 1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazole-3,5-dical
Dilithium borate salt BI-2-1

【０６６５】[0665]

【化１９０】 Embedded image

【０６６６】ＢＩ−１−１（．２ｇ、．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かし、それにＬ
ｉＯＨ（１Ｍ溶液１．３ｍＬ）を加えた。１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去
し、トルエン５ｍＬの添加・除去を３回行って水を除去した。粗取得物をそれ以
上精製せずに次の反応で用いた。Dissolve BI-1-1 (0.2 g, 0.62 mmol) in 2 mL of THF and add L
iOH (1.3 mL of a 1 M solution) was added. After stirring for 18 hours, the solvent was removed under reduced pressure, and 5 mL of toluene was added and removed three times to remove water. The crude was used in the next reaction without further purification.

【０６６７】段階３：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−２，４−ジカル
ボン酸ビス（メトキシメチルアミド）ＢＩ−３−１ Step 3: 1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazole-2,4-dical
Bis (methoxymethylamide) bonate BI-3-1

【０６６８】[0668]

【化１９１】 Embedded image

【０６６９】前の実施例からのＢＩ−２−１、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（．１２１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（．２３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（．１６７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（．１２５ｇ、．１７３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ
（３ｍＬ）中で合わせ、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢
酸エチル／Ｈ_２Ｏの間で分配し、抽出した。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏ、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。放射円板クロ
マトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によってさらに精製して、標題
化合物を無色油状物として得た。The BI-2-1 from the previous example, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (.121 g, 1.24 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( .238 g, 1.24 mmol), a mixture of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (.167 g, 1.24 mmol) and triethylamine (.125 g, .173 mL, 1.24 mmol) in DMF
(3 mL) and stirred for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl / H 2 _O acetate and extracted. The combined organic extracts were washed with _H 2 O, brine, dried over _Na 2 SO _4, filtered and the solvent was removed. Further purification by radial disk chromatography (1: 1 hexane / ethyl acetate) provided the title compound as a colorless oil.

【０６７０】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．４
３（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．９１〜７
．００（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.27 (s, 3H), 3.4
3 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.91-7
. 00 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 3H).

【０６７１】段階４：１−［５−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル］エタノンＢＩ−４−１ Step 4: 1- [5-acetyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazo
-3-yl] ethanone BI-4-1

【０６７２】[0672]

【化１９２】 Embedded image

【０６７３】ＢＩ−３−１（．１４２ｇ、．４１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ５ｍＬに溶かし、
冷却して−７８℃とした。それにメチルリチウム（１．４Ｍジエチルエーテル溶
液１．１５８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、過剰
の１０％クエン酸水溶液を加えることで反応停止した。昇温させて室温とした後
、混合物をＨ_２Ｏ１０ｍＬに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽
出液をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を除去
して、標題化合物を油状物として得た。Dissolve BI-3-1 (.142 g, .41 mmol) in 5 mL of dehydrated THF,
Cooled to -78 ° C. To it was added methyllithium (1.458 mL of a 1.4 M solution in diethyl ether, 1.64 mmol). The mixture was stirred for 1 hour and quenched by adding excess 10% aqueous citric acid. After warming to room temperature, the mixture was poured into 10 mL of H ₂ O and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with H _{2 O,} brine, dried over Na ₂ SO _4, filtered and the solvent was removed to give the title compound as an oil.

【０６７４】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６
３（ｓ、３Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
）、７．２８〜７．３７（ｍ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.50 (s, 3H), 2.6
3 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.99 (t, 2H, J = 8.8 Hz)
), 7.28-7.37 (m, 3H).

【０６７５】段階５：４−［５−（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピオニル）−
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオ
キソ酪酸エチルエステルＢＩ−５−１ Step 5: 4- [5- (3-ethoxycarbonyl-3-oxopropionyl)-
1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2,4-dio
Xoxobutyric acid ethyl ester BI-5-1

【０６７６】[0676]

【化１９３】 Embedded image

【０６７７】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＢＩ−４−１（．０９４ｇ、．３６ｍｍｏｌ
）をシュウ酸ジエチル（．２１２ｇ、．１９６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）および
ナトリウムエトキシド（．０９６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化
合物を黄色固体として得た。In the same manner as in AIII-2-1 , BI-4-1 (0.094 g, .36 mmol)
) Was reacted with diethyl oxalate (.212 g, .196 mL, 1.44 mmol) and sodium ethoxide (0.096 g, 1.44 mmol) to give the title compound as a yellow solid.

【０６７８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
３３Ｈｚ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、４．３６（ｑ、２Ｈ、
Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、４．４１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．８４（ｓ
、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７
．２９〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.
33 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.14 Hz), 4.36 (q, 2H,
J = 7.14 Hz), 4.41 (q, 2H, J = 7.14 Hz), 5.84 (s
, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.00 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 7
. 29-7.36 (m, 3H), 7.54 (s, 1H).

【０６７９】段階６：４−［５−（３−カルボキシ−３−オキソプロピオニル）−１−（４
−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸
ＢＩ−６−１ Step 6: 4- [5- (3-carboxy-3-oxopropionyl) -1- (4
-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid
BI-6-1

【０６８０】[0680]

【化１９４】 Embedded image

【０６８１】ＡＩ−３−１と同様にして、ＢＩ−５−１（．１５７ｇ、．３５ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（５ｍＬ）中でＬｉＯＨ（１ＭＨ_２Ｏ溶液 .７ｍＬ）と反応させて、
標題化合物を明黄褐色固体として得た。In a similar manner to AI-3-1 , BI-5-1 (.157 g, .35 mmol) was reacted with LiOH (0.7 mL of a 1M H ₂ O solution) in THF (5 mL),
The title compound was obtained as a light tan solid.

【０６８２】融点＝２１５〜２１７℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８４（ｓ、２Ｈ）、７．０
０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２９〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．５５
（ｓ、１Ｈ）；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ^＋＋Ｈ）。Melting point = 215-217 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.84 (s, 2H), 7.0
0 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.29 to 7.37 (m, 4H), 7.55
(S, 1H); FAB MS : m / z405 (M + + H).

【０６８３】実施例９８４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，
４−ジオキソ酪酸ＢＩＩ−４−１段階１：４−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールＢＩ
Ｉ−１−１ Example 98 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,
4-Dioxobutyric acid BII-4-1 Step 1: 4-bromo-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazole BI
I-1-1

【０６８４】[0684]

【化１９５】 Embedded image

【０６８５】４−ブロモピラゾール（．４４１ｇ、３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（．０
７２ｇ、６０％オイル中分散品．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中ス
ラリーに加え、１５分間撹拌し、その後４−フルオロベンジルブロマイド（．５
６８ｇ、．３７４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル／Ｈ_２Ｏの間で分配し、抽出した。合わ
せた有機抽出液をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、
溶媒を除去して、標題化合物を無色油状物として得た。[0686] 4-Bromopyrazole (.441 g, 3 mmol) was converted to sodium hydride (0.04 g).
72 g, 60% oil dispersion. 12 g, 3 mmol) in a slurry in DMF (5 mL) and stir for 15 minutes before 4-fluorobenzyl bromide (0.5.
68 g,. 374 mL, 3 mmol) was added and the reaction was stirred for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl / H 2 _O acetate and extracted. The combined organic extracts were washed with _H 2 O, brine, dried over _Na 2 SO _4, filtered,
Removal of the solvent gave the title compound as a colorless oil.

【０６８６】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０
４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３６
（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.23 (s, 2H), 7.0
4 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18 to 7.25 (m, 2H), 7.36
(S, 1H), 7.49 (s, 1H).

【０６８７】段階２：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
］エタノンＢＩＩ−２−１ Step 2: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl
] Ethanone BII-2-1

【０６８８】[0688]

【化１９６】 Embedded image

【０６８９】ＢＩＩ−１−１（．６８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル８ｍＬに
溶かし、冷却して−７８℃とした。それにブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶
液１．８５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌し、その後Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（．３３ｇ、．３３ｍＬ、３．２２ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。２時間撹拌後、反応を１０％ク
エン酸溶液で停止し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過
し、溶媒除去を行った。放射円板クロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エ
チル）による精製で、標題化合物を無色油状物として得た。 BII-1-1 (.686 g, 2.7 mmol) was dissolved in 8 mL of diethyl ether and cooled to -78 ° C. Butyllithium (1.85 mL of a 1.6 M hexane solution, 2.95 mmol) was added thereto, and the reaction solution was stirred for 1 hour.
-Methoxy-N-methyl-acetamide (0.33 g, 0.33 mL, 3.22 mm
ol) was added and the mixture was warmed to room temperature. After stirring for 2 h, the reaction was quenched with 10% citric acid _{solution, H} 2 O, extracted with brine, dried over _Na 2 SO _4, filtered, subjected to solvent removal. Purification by radial disk chromatography (4: 1 hexane / ethyl acetate) provided the title compound as a colorless oil.

【０６９０】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＢＩＩ−３−１ Step 3: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid ethyl ester BII-3-1

【０６９１】[0691]

【化１９７】 Embedded image

【０６９２】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＢＩＩ−２−１をシュウ酸ジエチル（．１５
２ｇ、．１４２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（．０７
１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を白色固体として得た。In the same manner as for AIII-2-1 , BII-2-1 was converted to diethyl oxalate (.15).
2g,. 142 mL, 1.04 mmol) and sodium ethoxide (.07
(1 g, 1.04 mmol) to give the title compound as a white solid.

【０６９３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）
、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．２４
〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（２、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.40 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7.14 Hz), 5.31 (s, 2H)
, 6.66 (s, 1H), 7.08 (t, 2H, J = 8.61 Hz), 7.24
-7.31 (m, 2H), 7.94 (2, 1H), 8.02 (s, 1H).

【０６９４】段階４：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＩＩ−４−１ Step 4: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid BII-4-1

【０６９５】[0696]

【化１９８】 Embedded image

【０６９６】ＡＩ−３−１と同様にして、ＢＩＩ−３−１（．１７ｇ、．５３ｍｍｏｌ）を
、１ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で反応させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２で粗取得物を磨砕することで明黄褐色固体を得た。As in AI-3-1, BII-3-1 (.17 g, .53 mmol) was reacted in MeOH (5 mL) containing 1 M NaOH (2 mL) and crude with CH ₂ Cl ₂ . Trituration of the material yielded a light tan solid.

【０６９７】融点：１９１〜１９２℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．７
１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝．７３Ｈｚ）、７．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７
．２４〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）
；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ２９１（Ｍ^＋＋Ｈ）。Melting point: 191 ° -192 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.31 (s, 2H), 6.7
1 (d, 1H, J = 0.73 Hz), 7.08 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7
. 24-7.33 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)
^{; FAB MS: m / z291 (} M + + H).

【０６９８】実施例９９および１００ＢＩＩ−４−１について記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。Examples 99 and 100 In a manner similar to that described for BII-4-1, the following compounds were prepared.

【０６９９】実施例９９４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−２，４−ジオキソ酪酸Example 99 4- [4-Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid

【０７００】[0700]

【化１９９】 Embedded image

【０７０１】ＣＨＮ：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４Ｆ・０．５ＥｔＯＡｃ計算値：５７．２８、５．３４、１１．１４実測値：５６．９３、５．０１、１１．４３。CHN: C ₁₆ H ₁₆ N ₃ O ₄ F.0.5 EtOAc Calculated: 57.28, 5.34, 11.14 Found: 56.93, 5.01, 11.43.

【０７０２】実施例１００４−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル］−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エン酸Example 100 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-
Yl] -2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid

【０７０３】[0703]

【化２００】 Embedded image

【０７０４】ＣＨＮ：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４Ｆ・０．４ＭｅＯＨ計算値：５８．３３、４．６４、８．８４実測値：５７．９５、４．４０、８．４４。CHN: C ₁₅ H ₁₃ N ₂ O ₄ F.0.4MeOH Calculated: 58.33, 4.64, 8.84 Found: 57.95, 4.40, 8.44.

【０７０５】実施例１０１４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，
４−ジオキソ酪酸ＢＩＩＩ−３−１段階１：１−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
］エタノンＢＩＩＩ−１−１ Example 101 4- [2- (4-Fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2,
4-Dioxobutyric acid BIII-3-1 Step 1: 1- [2- (4-Fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl
] Ethanone BIII-1-1

【０７０６】[0706]

【化２０１】 Embedded image

【０７０７】１−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン塩酸塩（．４４ｇ、３ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ８ｍＬに溶かし、それに水素化ナトリウム（．１４４ｇ、６０％オイ
ル中分散品．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、４−フルオロベン
ジルブロマイド（．５６７ｇ、．３７４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２
時間撹拌した。次に、それをＨ_２Ｏ１０ｍＬに投入し、酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過し、溶媒を除去した。放射円板クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エ
チル）によってさらに精製して、標題化合物を無色油状物として得た。1- (2H-Pyrazol-3-yl) ethanone hydrochloride (.44 g, 3 mmol
) Was dissolved in 8 mL of DMF, and sodium hydride (.144 g, a dispersion in 60% oil, .24 g, 6 mmol) was added thereto. After stirring for 5 minutes, 4-fluorobenzyl bromide (.567 g, .374 mL, 3 mmol) was added, and the reaction mixture was diluted with 2 parts.
Stirred for hours. Then it was poured into 10 mL of H ₂ O and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with _H 2 O, brine, dried over _Na 2 SO _4, filtered and the solvent was removed. Further purification by radial disk chromatography (3: 1 hexane / ethyl acetate) provided the title compound as a colorless oil.

【０７０８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、５．３
３（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０５（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１９〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.58 (s, 3H), 5.3
3 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.05 (t, 2H)
, J = 8.6 Hz), 7.19 to 7.28 (m, 2H), 7.35 (d, 1H,
J = 2.4 Hz).

【０７０９】段階２：４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＢＩＩＩ−２−１ Step 2: 4- [2- (4-fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid ethyl ester BIII-2-1

【０７１０】[0710]

【化２０２】 Embedded image

【０７１１】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＢＩＩＩ−２−１（．４７４ｇ、２．２ｍｍ
ｏｌ）をシュウ酸ジエチル（．６３５ｇ、．５９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および
ナトリウムエトキシド（．２９５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合
物を得た。それをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。In the same manner as for AIII-2-1 , BIII-2-1 (.474 g, 2.2 mm
ol) with diethyl oxalate (.635 g, .59 mL, 4.4 mmol) and sodium ethoxide (.295 g, 4.4 mmol) to give the title compound. It was used for the next reaction without further purification.

【０７１２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、４．３６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）
、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ）、７．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６
１Ｈｚ）、７．２２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３
８Ｈｚ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 4.36 (q, 2H, J = 7.14 Hz), 5.36 (s, 2H)
, 6.90 (d, 1H, J = 2.38 Hz), 7.06 (t, 2H, J = 8.6)
1 Hz), 7.22 to 7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 2.3)
8 Hz).

【０７１３】段階３：４−［２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＩＩＩ−３−１ Step 3: 4- [2- (4-Fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid BIII-3-1

【０７１４】[0714]

【化２０３】 Embedded image

【０７１５】ＡＩ−３−１と同様にして、ＢＩＩＩ−２−１（以前の反応からの粗生成物）
を、ＴＨＦ２０ｍＬ中で１ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）と反応させて、標題化合物
をジエチルエーテル中での磨砕後に明黄褐色固体として得た。As in AI-3-1 , BIII-2-1 (crude product from previous reaction)
Was reacted with 1N NaOH (3 mL) in 20 mL of THF to give the title compound as a light tan solid after trituration in diethyl ether.

【０７１６】融点＝１５７〜１５９℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９
０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ）、７．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）
、７．２２〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ）
；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ２９１（Ｍ^＋＋Ｈ）。Mp = 157-159 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.35 (s, 2H), 6.9
0 (d, 1H, J = 2.57 Hz), 7.06 (t, 2H, J = 8.61 Hz)
, 7.22 to 7.31 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, J = 2.38 Hz)
^{; FAB MS: m / z291 (} M + + H).

【０７１７】実施例１０２１−［１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＩＶ−３−１。Example 102 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid BIV-3-1.

【０７１８】段階１：１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンＢＩＶ−
１−１ Step 1: 1- (3-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethanone BIV-
1-1

【０７１９】[0719]

【化２０４】 Embedded image

【０７２０】１−（４−アセチル−５−メチルピラゾール−１−イル）エタノン（１ｇ、６
ｍｍｏｌ、Maybridge）および１ＮＮａＯＨ１０ｍＬの混合物をＴＨＦ４
０ｍＬに溶かし、４日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル
／Ｈ_２Ｏの間で分配し、抽出した。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏ、ブラインで洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。1- (4-Acetyl-5-methylpyrazol-1-yl) ethanone (1 g, 6
mmol, Maybridge) and 10 mL of 1 N NaOH in THF 4
Dissolved in 0 mL and stirred for 4 days. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl / H 2 _O acetate and extracted. The combined organic extracts were washed with H _{2 O,} brine, dried over Na ₂ SO _4, filtered and the solvent was removed to give the title compound.

【０７２１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６
０（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.43 (s, 3H), 2.6
0 (s, 3H), 7.96 (s, 1H).

【０７２２】段階２：１−［１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］エタノンＢＩＶ−２−１ Step 2: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazo
Ru-4-yl] ethanone BIV-2-1

【０７２３】[0723]

【化２０５】 Embedded image

【０７２４】ＢＩＩＩ−１−１と同様にして、ＢＩＶ−１−１（．２４８ｇ、２ｍｍｏｌ）
を水素化ナトリウム（．０９６ｇ、６０％オイル中分散品．１６ｇ、４ｍｍｏｌ
）および４−フルオロベンジルブロマイド（．３７８ｇ、．２４９ｍＬ、２ｍｍ
ｏｌ）と２時間反応させた。その後の後処理および分取ＨＰＬＣ（Chiralcel OD
25×2、７５％ヘキサン／１％ジエチルアミン、２５％ＥｔＯＨ）による精製に
よって、標題化合物および１−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンを白色固体として得た。In the same manner as for BIII-1-1 , BIV-1-1 (.248 g, 2 mmol)
With sodium hydride (0.096 g, 60% oil dispersion. 16 g, 4 mmol)
) And 4-fluorobenzyl bromide (.378 g, .249 mL, 2 mm
ol) for 2 hours. Subsequent work-up and preparative HPLC (Chiralcel OD)
Purification by 25 × 2, 75% hexane / 1% diethylamine, 25% EtOH) gave the title compound and 1- [1- (4-fluorobenzyl) -5-methyl-
[1H-Pyrazol-4-yl] ethanone was obtained as a white solid.

【０７２５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４
９（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
）、７．２４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）
。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.36 (s, 3H), 2.4
9 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.07 (t, 2H, J = 8.4 Hz)
), 7.24 (dd, 2H, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.73 (s, 1H)
.

【０７２６】段階３：１−［１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＢＩＶ−３−１ Step 3: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazo
Ru-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester BIV-3-1

【０７２７】[0727]

【化２０６】 Embedded image

【０７２８】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＢＩＶ−２−１（．１６８ｇ、．７２ｍｍｏ
ｌ）をシュウ酸ジエチル（．２１１ｇ、．１９６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およ
びナトリウムエトキシド（．０９８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題
化合物を黄色固体として得た。In the same manner as for AIII-2-1 , BIV-2-1 (.168 g, 0.72 mmo)
1) was reacted with diethyl oxalate (.211 g, .196 mL, 1.44 mmol) and sodium ethoxide (0.098 g, 1.44 mmol) to give the title compound as a yellow solid.

【０７２９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
、５．２３（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８
．６１Ｈｚ）、７．２１〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.37 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 2.52 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.14 Hz)
, 5.23 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.06 (t, 2H, J = 8)
. 61 Hz), 7.21 to 7.32 (m, 2H), 7.89 (s, 1H).

【０７３０】段階４：１−［１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＩＶ−４−１ Step 4: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazo
Ru-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid BIV-4-1

【０７３１】[0731]

【化２０７】 Embedded image

【０７３２】ＡＩ−３−１と同様にして、ＢＩＶ−３−１（．２３４ｇ、．６８ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ１０ｍＬ中でＮａＯＨ（２ｍＬ）と反応させて、標題化合物を明黄
褐色固体として得た。As in the case of AI-3-1 , BIV-3-1 (.234 g, 0.68 mmol)
Was reacted with NaOH (2 mL) in 10 mL of THF to give the title compound as a light tan solid.

【０７３３】融点＝１８７〜１８８℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５３（ｓ、３Ｈ）、５．２
３（ｓ、２Ｈ）、６．６４（２、１Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６１Ｈ
ｚ）、７．２３〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。Mp = 187-188 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.53 (s, 3H), 5.2
3 (s, 2H), 6.64 (2, 1H), 7.08 (t, 2H, J = 8.61H)
z), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.88 (s, 1H).

【０７３４】実施例１０３４−［３−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＶ−４−１。Example 103 4- [3-Methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid BV-4-1.

【０７３５】段階１：１−［１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル］エタノンＢＶ−１−１および１−［１−（３−クロロベンジル）−
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンＢＶ−２−１ Step 1: 1- [1- (3-chlorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazole
-4-yl] ethanone BV-1-1 and 1- [1- (3-chlorobenzyl)-
5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl] ethanone BV-2-1

【０７３６】[0736]

【化２０８】 Embedded image

【０７３７】ＢＩＶ−２−１と同様にして、ＢＩＶ−１−１（．２７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ
）を、３−クロロベンジルブロマイド（．４９３ｇ、．３１５ｍＬ、２．４ｍｍ
ｏｌ）および水素化ナトリウム（．０６３ｇ、６０％オイル中分散品．１０５ｇ
、２．６ｍｍｏｌ）と２時間反応させ、分取ＨＰＬＣ（Chiralpak AD 25×2、７
５％ヘキサン／１％ジエチルアミン、２５％２−プロパノール）による精製によ
って、先に溶出した１−［１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル］エタノンおよび遅く溶出した１−［１−（３−クロロベン
ジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンをいずれも透明油
状物として得た。[0737] In the same manner as for BIV-2-1 , BIV-1-1 (.271 g, 2.2 mmol)
) With 3-chlorobenzyl bromide (.493 g, .315 mL, 2.4 mm)
ol) and sodium hydride (0.063 g, 60% oil dispersion. 105 g)
, 2.6 mmol) for 2 hours and preparative HPLC (Chiralpak AD 25 × 2, 7
Purification with 5% hexane / 1% diethylamine, 25% 2-propanol) resulted in 1- [1- (3-chlorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl] ethanone eluted earlier and later. All of the obtained 1- [1- (3-chlorobenzyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] ethanone was obtained as a transparent oil.

【０７３８】１−［１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］エタノンＢＶ−１−１： ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４
９（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２，
２．２，１．６Ｈｚ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｍ、２Ｈ
）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。1- [1- (3-Chlorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl] ethanone BV-1-1: ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.38 (s, 3H ), 2.4
9 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.12 (dt, 1H, J = 6.2,
2.2, 1.6 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.31 to 7.34 (m, 2H)
), 7.78 (s, 1H).

【０７３９】１−［１−（３−クロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］エタノンＢＶ−２−１： ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５
２（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、６．８７〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、７
．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）
。1- [1- (3-Chlorobenzyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] ethanone BV-2-1: ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.45 (s, 3H ), 2.5
2 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.87 to 7.02 (m, 1H), 7
. 10 (s, 1H), 7.22 to 7.30 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)
.

【０７４０】段階２：４−［３−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＢＶ−３−１ Step 2: 4- [3-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazole
-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester BV-3-1

【０７４１】[0741]

【化２０９】 Embedded image

【０７４２】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＢＶ−１−１（．２５５ｇ、１ｍｍｏｌ）を
シュウ酸ジエチル（．３２１ｇ、．２９８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびナトリ
ウムエトキシド（．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た
。それをそれ以上精製せずに用いた。In the same manner as in AIII-2-1 , BV-1-1 (.255 g, 1 mmol) was added to diethyl oxalate (.321 g, .298 mL, 2.2 mmol) and sodium ethoxide (.15 g, 2.2 mmol). ) To give the title compound. It was used without further purification.

【０７４３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
、５．２４（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、１
Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ
、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.38 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 2.53 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J = 7.14 Hz)
, 5.24 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.11 to 7.18 (m, 1
H), 7.23 (s, 1H), 7.29 to 7.35 (m, 2H), 7.93 (s)
, 1H).

【０７４４】段階３：４−［３−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＶ−４−１ Step 3: 4- [3-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazole
-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid BV-4-1

【０７４５】[0745]

【化２１０】 Embedded image

【０７４６】ＡＩ−３−１と同様にして、４−［３−メチル−１−（３−クロロベンジル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル（上記
からの粗生成物）を、メタノール２０ｍＬ中で１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）と２時
間反応させて、標題化合物を明黄褐色固体として得た。In the same manner as in AI-3-1 , 4- [3-methyl-1- (3-chlorobenzyl)
1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester (crude product from above) was reacted with 1N NaOH (5 mL) in 20 mL of methanol for 2 hours to give the title compound as a light tan solid As obtained.

【０７４７】融点＝１８３〜１８４℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５４（ｓ、３Ｈ）、５．２
３（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７
．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．９７（２、１Ｈ）
。Mp = 183-184 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.54 (s, 3H), 5.2
3 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.12 to 7.18 (m, 1H), 7
. 25 (s, 1H), 7.31 to 7.36 (m, 2H), 7.97 (2, 1H)
.

【０７４８】実施例１０４４−［５−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸。Example 104 4- [5-Methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid.

【０７４９】段階１：４−［５−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＢＶ−５−１ Step 1: 4- [5-Methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazole
-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester BV-5-1

【０７５０】[0750]

【化２１１】 Embedded image

【０７５１】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＢＶ−２−１（．１５８ｇ、．６４ｍｍｏｌ
）をシュウ酸ジエチル（．１９９ｇ、．１８５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）および
ナトリウムエトキシド（．０９２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化
合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。In the same manner as in AIII-2-1 , BV-2-1 (.158 g, .64 mmol)
) Was reacted with diethyl oxalate (.199 g, .185 mL, 1.36 mmol) and sodium ethoxide (0.092 g, 1.36 mmol) to give the title compound. It was used without further purification.

【０７５２】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ、１
Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ
、１Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.40 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 2.58 (s, 3H), 4.38 (q, 2H, J = 7.14 Hz)
5.31 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.98 to 7.04 (m, 1
H), 7.12 (s, 1H), 7.25 to 7.31 (m, 2H), 7.99 (s)
, 1H).

【０７５３】段階２：４−［５−メチル−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＢＶ−６−１ Step 2: 4- [5-Methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazole
-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid BV-6-1

【０７５４】[0754]

【化２１２】 Embedded image

【０７５５】ＡＩ−３−１と同様にして、ＢＶ−５−１（上記からの粗生成物）を、メタノ
ール１０ｍＬ中で１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）と２時間反応させて、標題化合物を
エーテル磨砕後に白色固体として得た。 BV-5-1 (crude product from above) was reacted with 1N NaOH (2 mL) in 10 mL of methanol for 2 hours, analogously to AI-3-1 , to give the title compound in ether trituration. Later obtained as a white solid.

【０７５６】融点（未補正）＝１６８〜１６９℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５３（ｓ、３Ｈ）、５．２
３（２、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７
．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）
。Melting point (uncorrected) = 168-169 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.53 (s, 3H), 5.2
3 (2, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.12 to 7.18 (m, 1H), 7
. 25 (s, 1H), 7.31 to 7.36 (m, 2H), 7.97 (s, 1H)
.

【０７５７】実施例１０５４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−
２，４−ジオキソ酪酸ＣＩ−６−１。Example 105 4- [1- (4-Fluoro-benzyl) -1H-imidazol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid CI-6-1.

【０７５８】段階１：１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールＣＩ−１−１ Step 1: 1- (4-Fluoro-benzyl) -1H-imidazole CI-1-1

【０７５９】[0759]

【化２１３】 Embedded image

【０７６０】イミダゾール（１０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃
で、トリエチルアミン（２５．５ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）を加え、それに続い
て４−フルオロベンジルブロマイド（２２ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）のＤＭＦ（
３０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から滴下した。氷浴を外し、反応液を終夜で昇温させ
て室温とした。溶媒を減圧下で留去した。残留物をＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２との間
で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水
し、濾過し、溶媒留去して、粗油状物を得た。この取得物について、溶離液を５
０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーを行った。ＣＩ−１−１を油状物として得た。A solution of imidazole (10 g, 0.146 mol) in DMF (80 mL) was added at 0 ° C.
With triethylamine (25.5 mL, 0.176 mol) was added followed by 4-fluorobenzyl bromide (22 mL, 0.176 mol) in DMF (
30 mL) solution was added dropwise from the addition funnel. The ice bath was removed and the reaction was warmed to room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between _{H 2} O and _CH 2 Cl _2. The organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ , brine, dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give a crude oil. The eluent was 5
Chromatography on silica gel from 0% to 100% EtOAc / hexane was performed. CI-1-1 was obtained as an oil.

【０７６１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０
９〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.0
9-7.15 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 5.09 (s, 2H).

【０７６２】段階２：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン
酸リチウム塩ＣＩ−２−１ Step 2: 1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazole-2-carboxylic acid
Lithium acid salt CI-2-1

【０７６３】[0763]

【化２１４】 Embedded image

【０７６４】ＣＩ−１−１（８．８１ｇ、０．０５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶
液をＮ_２下に−７８℃とし、それにｎＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（２１ｍ
Ｌ、．０５２ｍｏｌ）を注射器を用いて４０分間かけて滴下した。この得られた
混合物を−７８℃で１時間熟成させ、ドライアイスの小さい塊を加えた（６．６
ｇ、．１５ｍｏｌ）。氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし４時間経過させ
た。均一溶液を減圧下に濃縮してガム状泡状物を得て、それをエーテルで磨砕す
ることで、ＣＩ−２−１を固体の塩として得た。A solution of CI-1-1 (8.81 g, 0.05 mol) in dehydrated THF (120 mL) was brought to −78 ° C. under N ₂ , and a 2.5 M hexane solution of nBuLi (21 m ₂ ) was added.
L,. 052 mol) was added dropwise over 40 minutes using a syringe. The resulting mixture was aged at -78 ° C for 1 hour and a small chunk of dry ice was added (6.6).
g,. 15 mol). The ice bath was removed and the reaction was warmed to room temperature for 4 hours. The homogeneous solution was concentrated under reduced pressure to give a gummy foam, which was triturated with ether to give CI-2-1 as a solid salt.

【０７６５】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３４（ｔ、２Ｈ）、７
．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．７４
（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34 (t, 2H), 7
. 22 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.74
(S, 2H).

【０７６６】段階３：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン
酸メトキシ−メチル−アミドＣＩ−３−１ Step 3: 1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazole-2-carboxylic acid
Acid methoxy-methyl-amide CI-3-1

【０７６７】[0767]

【化２１５】 Embedded image

【０７６８】ＣＩ−２−１（７．０ｇ、．０３１ｍｏｌ）をＥＤＣ・ＨＣｌ（６．５ｇ、．
０３４ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ（４．６ｇ、．０３４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシアミン・ＨＣｌ（３．３１ｇ、．０３４ｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（１２．９ｍＬ、．０９２ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液をＮ_２下に週末にわたって撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨ
ＣＯ_３で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏおよびブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、黄色油状物を得
た。この粗取得物について、７０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液
とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。ＣＩ−３−１を油状物とし
て得た。 CI-2-1 (7.0 g, 0.031 mol) was added to EDC · HCl (6.5 g,.
034 mol), HOBT.H ₂ O (4.6 g, 0.034 mol), N, O-dimethylhydroxyamine.HCl (3.31 g, 0.034 mol) and triethylamine (12.9 mL, 0.092 mol) in DMF (60 mL) It was stirred over the weekend under N _2. DMF was removed under reduced pressure. The residue was washed with saturated NaH
Partitioned with CO ₃ and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with H _{2 O} and brine, dried over MgSO _4, filtered, and evaporated to give a yellow oil. This crude material was chromatographed on silica gel eluting with 70% to 100% EtOAc / hexane. CI-3-1 was obtained as an oil.

【０７６９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１９〜７．２３（ｍ、２Ｈ
）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、
２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.19 to 7.23 (m, 2H
), 7.09 (s, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 5.42 (s,
2H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).

【０７７０】段階４：１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］エタノンＣＩ−４−１ Step 4: 1- [1- (4-Fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2-
Il] Ethanone CI-4-1

【０７７１】[0771]

【化２１６】 Embedded image

【０７７２】ＣＩ−３−１（２．０ｇ、．００７６ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液
を−７８℃とし、それにＣＨ_３Ｌｉ（６．５ｍＬ、．００９１ｍｏｌ）の１．４
ＭＥｔ_２Ｏ溶液をＮ_２雰囲気下で注射器によって滴下した。滴下終了後に氷浴
を外し、反応液を昇温させて０℃とし、２時間経過させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液
７５ｍＬによって反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。こ
の粗取得物について、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行った。ＣＩ−４−１を油状物として得た。A solution of CI-3-1 (2.0 g, .0076 mol) in dehydrated THF (60 mL) was brought to −78 ° C., and CH ₃ Li (6.5 mL, 0.00091 mol) was added to 1.4.
The M Et ₂ O solution was added dropwise by syringe under N ₂ atmosphere. After completion of the dropwise addition, the ice bath was removed, and the temperature of the reaction solution was raised to 0 ° C., and the reaction was allowed to proceed for 2 hours. The reaction was quenched with 75 mL of saturated NH ₄ Cl solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO _4, filtered, to give an oil and evaporated. This crude material was chromatographed on silica gel eluting with 70% EtOAc / hexane. CI-4-1 was obtained as an oil.

【０７７３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１６〜７．２０（ｍ、３Ｈ
）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９９〜７．０４（ｔ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、
２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.16 to 7.20 (m, 3H
), 7.06 (s, 1H), 6.99-7.04 (t, 2H), 5.58 (s,
2H), 2.66 (s, 3H).

【０７７４】段階５：４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＣＩ−５−１ Step 5: 4- [1- (4-Fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester CI-5-1

【０７７５】[0775]

【化２１７】 Embedded image

【０７７６】ＣＩ−４−１（０．５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液
を、Ｎ_２雰囲気下に室温にて終夜にわたって、シュウ酸ジエチル（０．６２ｍＬ
、０．００４６ｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（．３１ｇ、０．００４６
ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を．５ＮＨＣｌ溶液１０ｍＬに投入し、Ｅ
ｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱
水し、濾過し、溶媒留去して、粗残留物を得た。この粗取得物について、５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるクロマトグラフィーを行った。ＣＩ
−５−１をベージュ固体として得た。A solution of CI-4-1 (0.5 g, 0.0023 mol) in dry THF (8 mL) was added under a N ₂ atmosphere at room temperature overnight at room temperature in diethyl oxalate (0.62 mL).
, 0.0046 mol) and sodium ethoxide (0.31 g, 0.0046)
mmol). Reaction mixture. Put into 10 mL of 5N HCl solution,
Extracted twice with tOAc. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO _4, filtered and evaporated to give the crude residue. 50% of this crude product
Chromatography was performed using EtOAc / hexane as eluent. CI
-5-1 was obtained as a beige solid.

【０７７７】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１９〜７．２３（ｍ、３Ｈ
）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、４
．３３〜４．３７（ｑ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.19 to 7.23 (m, 3H
), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, 2H), 5.69 (s, 2H), 4
. 33-4.37 (q, 2H), 1.36 (t, 3H).

【０７７８】段階６：４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−２，４−ジオキソ酪酸ＣＩ−６−１ Step 6: 4- [1- (4-Fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid CI-6-1

【０７７９】[0779]

【化２１８】 Embedded image

【０７８０】ＣＩ−５−１（０．３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の溶液をＣＨ_３ＯＨ７ｍＬ
、ＴＨＦ７ｍＬおよび１ＮＮａＯＨ３ｍＬに溶かし、３時間撹拌した。反
応混合物をエーテルで洗浄し、１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とし、ＥｔＯＡ
ｃで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
濾過し、溶媒留去して結晶固体を得た。それを熱ＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過し
て、ＣＩ−６−１を明ベージュ固体として得た。A solution of CI-5-1 (0.3 g, 0.0009 mol) was added to 7 mL of CH ₃ OH.
, 7 mL of THF and 3 mL of 1N NaOH, and stirred for 3 hours. The reaction mixture was washed with ether, acidified to pH 1-2 with 1N HCl, and added with EtOAc.
Extracted three times with c. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO _4,
Filtration and evaporation gave a crystalline solid. It was stirred in hot EtOAc and filtered to give CI-6-1 as a light beige solid.

【０７８１】融点：１６３〜１６４℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１
３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、３Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）。Melting point: 163-164 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.20 (m, 3H), 7.1
3 (s, 1H), 7.01 (t, 3H), 5.69 (s, 2H).

【０７８２】実施例１０６ＣＩ−６−１について記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。Example 106 The following compounds were prepared in an analogous manner to that described for CI-6-1.

【０７８３】４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ酪
酸[0783] 4- (1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid

【０７８４】[0784]

【化２１９】 Embedded image

【０７８５】ＣＨＮ：計算値：６１．７６、４．４４、１０．２９実測値：６１．８０、４．５８、１０．１７。CHN: Calculated: 61.76, 4.44, 10.29 Found: 61.80, 4.58, 10.17.

【０７８６】実施例１０７４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２
，４−ジオキソ酪酸ＣＩＩ−４−１段階１：１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン
酸４−フルオロベンジルエステルＣＩＩ−１−１ａおよび３−（４−フルオロベ
ンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸４−フルオロベンジルエステル
ＣＩＩ−１−１ｂ Example 107 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -2
, 4-Dioxobutyric acid CII-4-1 Step 1: 1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid
Acid 4-fluorobenzyl esters CII-1-1a and 3- (4-fluorobe
Ndyl) -3H-imidazole-4-carboxylic acid 4-fluorobenzyl ester
CII-1-1b

【０７８７】[0787]

【化２２０】 Embedded image

【０７８８】１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、０．００８９ｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．７２ｇ、．０２６ｍｏｌ）と次
に４−フルオロベンジルブロマイド（３．３３ｍＬ、．０２６ｍｏｌ）で処理し
、Ｎ_２雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物をＨ _２Ｏで分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して粗油状物を得た。この取得物につ
いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーを行って、ＣＩＩ−１−１ａとＣＩＩ−１−１ｂの１：１混合物を得た。D of 1H-imidazole-4-carboxylic acid (1.0 g, 0.0089 mol)
MF (25 mL) suspension was added to Cs₂CO₃(8.72 g, 0.026 mol) and the following
Was treated with 4-fluorobenzyl bromide (3.33 mL, 0.026 mol).
, N₂Stirred overnight at room temperature under atmosphere. DMF was removed under reduced pressure. The residue is H ₂ Partitioned with O and extracted three times with EtOAc. Wash the combined extracts with brine
, MgSO₄, Filtered and evaporated to give a crude oil. About this acquisition
Chromatography on silica gel with 50% EtOAc / hexane as eluent
Go toCII-1-1aWhenCII-1-1b1: 1 mixture was obtained.

【０７８９】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５４〜７．５７（ｄ、Ｊ＝
９．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９９
（ｍ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.54 to 7.57 (d, J =
9.7 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.99
(M, 4H), 5.28 (s, 2H), 5.09 (s, 2H).

【０７９０】段階２：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−エタノンＣＩＩ−２−１ Step 2: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-i
Ru] -Ethanone CII-2-1

【０７９１】[0791]

【化２２１】 Embedded image

【０７９２】ＣＩＩ−１−１（０．９ｇ、．００２７ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液を−７８℃とし、それにＣＨ_３Ｌｉ（２．３５ｍＬ、．００３２ｍｏｌ）の１
．４ＭＥｔ_２Ｏ溶液をＮ_２雰囲気下で注射器によって滴下した。滴下終了後に
氷浴を外し、反応液を昇温させて室温とし週末を経過させた。１ＮＨＣｌ１
０ｍＬによって反応停止した。飽和ＮａＨＣＯ_３によって溶液を塩基性とし、Ｅ
ｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱
水し、濾過し、溶媒留去してＣＩＩ−２−１を結晶固体として得た。A solution of CII-1-1 (0.9 g, .0027 mol) in dehydrated THF (10 mL) was brought to −78 ° C., and CH ₃ Li (2.35 mL, .0032 mol) was added thereto.
. The 4M Et ₂ O was added dropwise via syringe under _{N 2.} After completion of the dropwise addition, the ice bath was removed, and the temperature of the reaction solution was raised to room temperature, and the weekend was continued. 1N HCl 1
The reaction was stopped by 0 mL. The solution was made basic with saturated NaHCO ₃ and E
Extracted three times with tOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO _4, filtered, to obtain a CII-2-1 as a crystalline solid and evaporated.

【０７９３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．１
５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３
Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.53 (d, 2H), 7.1
5 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 2.5 (s, 3
H).

【０７９４】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＣＩＩ−３−１ Step 3: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-i
] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester CII-3-1

【０７９５】[0795]

【化２２２】 Embedded image

【０７９６】ＣＩＩ−２−１（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液
を、Ｎ_２雰囲気下に室温にて終夜にわたって、シュウ酸ジエチル（０．０９２ｍ
Ｌ、０．６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（４７ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）で処理した。反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液１０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡ
ｃで２回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
濾過し、溶媒留去して、ＣＩＩ−３−１を明黄色油状物として得た。それをそれ
以上精製せずにそのまま用いた。A solution of CII-2-1 (75 mg, 0.34 mmol) in dry THF (3 mL) was added under N ₂ at room temperature overnight at room temperature with diethyl oxalate (0.092 m 2).
L, 0.68 mmol) and sodium ethoxide (47 mg, 0.68 mm
ol). The reaction mixture is poured into 10 mL of 1N HCl solution and EtOA
Extracted twice with c. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO _4,
Filtration and evaporation gave CII-3-1 as a light yellow oil. It was used as is without further purification.

【０７９７】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６
９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｍ
、２Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、３Ｈ）。[0797] ^{_{1 H NMR (400MHz, CDCl 3}} ) δ7.78 (s, 1H), 7.6
9 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 5.19 (m
, 2H), 4.35 (m, 2H), 1.4 (m, 3H).

【０７９８】段階４：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−２，４−ジオキソ酪酸ＣＩＩ−４−１ Step 4: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-i
Ru] -2,4-Dioxobutyric acid CII-4-1

【０７９９】[0799]

【化２２３】 Embedded image

【０８００】ＣＩＩ−３−１（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ_３ＯＨ３ｍＬお
よび１ＮＮａＯＨ３ｍＬに溶かし、３時間経過させた。反応混合物をエーテ
ルで洗浄し、１ＮＨＣｌでｐＨ１〜２の酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した
。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去
して油状残留物を得た。それを２０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンで磨砕して、ＣＩＩ−
４−１を黄色結晶固体として得た。A solution of CII-3-1 (70 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 3 mL of CH ₃ OH and ₃ mL of 1N NaOH and allowed to elapse for 3 hours. The reaction mixture was washed with ether, acidified to pH 1-2 with 1N HCl and extracted three times with EtOAc. The combined extracts were washed with brine, dried over MgSO _4, filtered, to give an oily residue and evaporated. It was triturated with 20% Et ₂ O / hexane to give CII-
4-1 was obtained as a yellow crystalline solid.

【０８０１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０
７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ
、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.24 (s, 1H), 8.0
7 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.92 (s
, 1H), 5.28 (s, 2H).

【０８０２】実施例１０８４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，
４−ジオキソ酪酸ＤＩ−４−１。Example 108 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2,
4-Dioxobutyric acid DI-4-1.

【０８０３】段階１：１−（１Ｈ−インドール−２−イル）エタノンＤＩ−１−１ Step 1: 1- (1H-Indol-2-yl) ethanone DI-1-1

【０８０４】[0804]

【化２２４】 Embedded image

【０８０５】２−カルボキシインドール（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５０
ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、メチルリチウム（１．４Ｍ、４８．３ｍＬ）で
処理した。白色固体が沈殿した。添加終了後、反応液を昇温させて、２時間にわ
たって還流させ、氷水に投入することで反応停止し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機
層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
脱水し、濾過し、溶媒留去して、ＤＩ−１−１を白色固体として得た。The dry ether (50 g) of 2-carboxyindole (3 g, 16.9 mmol)
The solution was cooled to 0 ° C. and treated with methyllithium (1.4 M, 48.3 mL). A white solid precipitated. After the addition was completed, the reaction solution was heated, refluxed for 2 hours, quenched by pouring into ice water, and extracted with Et ₂ O. The organic layers were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over MgSO _4, filtered, and evaporated to give the DI-1-1 as a white solid.

【０８０６】Ｒｆ＝０．５３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１（ｂｓ、１ｈ）、７．７
２（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６（
ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.53 (20% EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.1 (bs, 1 h), 7.7
2 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.36 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.6 (
s, 3H).

【０８０７】段階２：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル
］エタノンＤＩ−２−１ Step 2: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl
] Ethanone DI-2-1

【０８０８】[0808]

【化２２５】 Embedded image

【０８０９】ＡＩ−１−１の製造について記載の方法と同様にして、ＤＩ−１−１を４−フ
ルオロベンジルブロマイドで処理することで、ＤＩ−２−１を黄色油状物として
得た。 DI-1-1 was treated with 4-fluorobenzyl bromide in a manner similar to that described for the preparation of AI-1-1 , to give DI-2-1 as a yellow oil.

【０８１０】Ｒｆ＝０．６７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２
Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.67 (20% EtOAc / hexane); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.73 (d, J = 8.06H)
z, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 2
H), 6.9 (m, 2H), 5.8 (s, 2H), 2.6 (s, 3H).

【０８１１】段階３：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルＤＩ−３−１ Step 3: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid methyl ester DI-3-1

【０８１２】[0812]

【化２２６】 Embedded image

【０８１３】ＡＩ−２−１の製造について記載の方法と同様にして、ＤＩ−２−１をシュウ
酸ジメチルおよび水素化ナトリウムで処理することで、ＤＩ−３−１を黄色固体
として得た。[0813] DI-3-1 was treated as a yellow solid by treating DI-2-1 with dimethyl oxalate and sodium hydride in a manner similar to that described for the preparation of AI-2-1 .

【０８１４】Ｒｆ＝０．２６（９７：３：１ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ
）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、３
．９５（ｓ、３Ｈ）。Rf = 0.26 (97: 3: 1 CHCl ₃ / MeOH / HOAc); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.75 (d, J = 8.05H)
z, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.2 (m, 1H)
), 7.09 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3
. 95 (s, 3H).

【０８１５】段階４：４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＤＩ−４−１ Step 4: 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid DI-4-1

【０８１６】[0816]

【化２２７】 Embedded image

【０８１７】ＡＩ−３−１の製造について記載の方法と同様にして、ＤＩ−３−１を水酸化
ナトリウムで処理することで、ＤＩ−４−１をＥｔＯＡｃからの結晶化後に明黄
色固体として得た。[0827] Treating DI-3-1 with sodium hydroxide in a manner similar to that described for the preparation of AI-3-1 , converts DI-4-1 as a light yellow solid after crystallization from EtOAc. Obtained.

【０８１８】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７
．７７（ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１
Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、５Ｈ）、５．９
（ｓ、２Ｈ）。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.90 (s, 1H), 7
. 77 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.42 Hz, 1
H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 5H), 5.9
(S, 2H).

【０８１９】質量分析（ＦＡＢ、Ｍ＋１）３４０．０３。Mass spectrometry (FAB, M + 1) 340.03.

【０８２０】実施例１０９ＤＩ−４−１について記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。Example 109 The following compounds were prepared in the same manner as described for DI-4-1 .

【０８２１】２−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，４
−ジオキソ酪酸2-Hydroxy-4- (1-methyl-1H-indol-2-yl) -2,4
-Dioxobutyric acid

【０８２２】[0822]

【化２２８】 Embedded image

【０８２３】ＣＨＮ：Ｃ_１３Ｈ_１１ＮＯ_４・０．１５Ｈ_２Ｏ計算値：６２．９７、４．５９、５．６５実測値：６３．０５、４．４５、５．８０。CHN: C ₁₃ H ₁₁ NO ₄ .0.15H ₂ O Calculated: 62.97, 4.59, 5.65 Found: 63.05, 4.45, 5.80.

【０８２４】実施例１１０４−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，
４−ジオキソ酪酸ＤＩＩ−３−１段階１：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル
］エタノンＤＩＩ−１−１ Example 110 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,
4-Dioxobutyric acid DII-3-1 Step 1: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl
] Ethanone DII-1-1

【０８２５】[0825]

【化２２９】 Embedded image

【０８２６】ＢＩＩＩ−１−１と同様にして、３−アセチルインドール（．３１８ｇ、２ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で４−フルオロベンジルブロマイド（．３７８
ｇ、．２４４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（．０４８ｇ、６０％
オイル中分散品．０８ｇ、２ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、標題化合物を白色
固体として得た。In the same manner as in BIII-1-1 , 3-acetylindole (.318 g, 2 m
mol) with 4-fluorobenzyl bromide (.378) in DMF (2 mL).
g,. 244 mL, 2 mmol) and sodium hydride (0.048 g, 60%
Dispersed in oil. 08 g, 2 mmol) for 1 hour to give the title compound as a white solid.

【０８２７】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．３
３（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．１１〜７．１
８（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８
．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.52 (s, 3H), 5.3
3 (s, 2H), 7.03 (t, 2H, J = 8.61 Hz), 7.11 to 7.1
8 (m, 2H), 7.24 to 7.35 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8
. 39 (d, 1H, J = 7.5 Hz).

【０８２８】段階２：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステルＤＩＩ−２−１ Step 2: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid ethyl ester DII-2-1

【０８２９】[0829]

【化２３０】 Embedded image

【０８３０】ＡＩＩＩ−２−１と同様にして、ＤＩＩ−１−１（．２６７ｇ、１ｍｍｏｌ）
をシュウ酸ジエチル（．２９２ｇ、．２７１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびナトリウ
ムエトキシド（．１３６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、ジエチルエーテル中で
の磨砕後に、標題化合物を黄色固体として得た。As in the case of AIII-2-1 , DII-1-1 (.267 g, 1 mmol)
Was reacted with diethyl oxalate (.292 g, .271 mL, 2 mmol) and sodium ethoxide (.136 g, 2 mmol) to give, after trituration in diethyl ether, the title compound as a yellow solid.

【０８３１】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
１４Ｈｚ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）
、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３〜
７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ
）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ）。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.41 (t, 3H, J = 7.
14 Hz), 4.39 (q, 2H, J = 7.14 Hz), 5.35 (s, 2H)
, 6.83 (s, 1H), 7.05 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.13-
7.20 (m, 2H), 7.30 to 7.39 (m, 3H), 7.88 (s, 1H
), 8.40 (d, 1H, J = 7.51 Hz).

【０８３２】段階３：１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル
］−２，４−ジオキソ酪酸ＤＩＩ−３−１ Step 3: 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl
] -2,4-Dioxobutyric acid DII-3-1

【０８３３】[0832]

【化２３１】 Embedded image

【０８３４】ＡＩ−３−１と同様にして、ＤＩＩ−２−１（．１ｇ、．２７ｍｍｏｌ）をＬ
ｉＯＨ（．５４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を用いて加水分
解することで、標題化合物を黄色固体として得た。 DII-2-1 (.1 g, .27 mmol) was converted to L in the same manner as AI-3-1.
Hydrolysis using a solution of iOH (.54 mL, 5.4 mmol) in THF (2 mL) gave the title compound as a yellow solid.

【０８３５】融点：１６１〜１６２℃； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．３６（ｓ、２Ｈ）、６．９
２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ）、７．１５〜７．２
３（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８
．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）。Melting point: 161 to 162 ° C .; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.36 (s, 2H), 6.9
2 (s, 1H), 7.07 (t, 2H, J = 8.61 Hz), 7.15 to 7.2
3 (m, 2H), 7.31 to 7.39 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8
. 30 (d, 1H, J = 6.59 Hz).

【０８３６】実施例１１１ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼおよび前インテグレー
ション複合体によって触媒される鎖転移インテグラーゼの鎖転移活性のアッセイを、それぞれ組換えインテグラーゼお
よび前インテグレーション複合体に関するウォルフらの報告（Wolfe, A. L. et
al., J. Virol. 70, 1424 (1996)）およびファーネットらの報告（Farnet, C. M
. and Bushman F. D. (1997) Cell; 88, 483）（これらに関しては、引用によっ
て本明細書に含まれるものとする）に記載の方法に従って実施した。Example 111 HIV Integrase Assay: Strand Transfer Catalyzed by Recombinant Integrase and Pre-Integration Complex The assay for the strand transfer activity of integrase was performed by Report (Wolfe, AL et
al., J. Virol. 70, 1424 (1996)) and a report by Farnet et al. (Farnet, CM)
and Bushman FD (1997) Cell; 88, 483, which are incorporated herein by reference.

【０８３７】インテグラーゼアッセイで調べた代表的な化合物は、１ミクロモル未満のＩＣ _５０を示した。さらに、前インテグレーション複合体アッセイで調べた代表的な
化合物も、１ミクロモル未満のＩＣ_５０を示した。A representative compound tested in the integrase assay has an IC of less than 1 micromolar. ₅₀ showed that. In addition, a representative set of pre-integration complex assays
Compounds also have an IC of less than 1 micromolar₅₀showed that.

【０８３８】実施例１１２ＨＩＶ複製阻害アッセイＴリンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報
告（Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4906）（
これに関しては、引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載の方法に
従って実施した。Example 112 HIV Replication Inhibition Assay An assay for the inhibition of acute HIV infection of T-lymphoid cells was described in Vacca et al. (Vacca, JP et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4906) (
In this regard, which is incorporated herein by reference).

【０８３９】本アッセイで調べた代表的な化合物は１０ミクロモル未満のＩＣ_９５を示した
。Representative compounds tested in this assay exhibited an IC ₉₅ of less than 10 micromolar.

【０８４０】実施例１１３経口組成物本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、本発明の化合物５０
ｍｇを、総量５８０〜５９０ｍｇを与えるだけの量の微粉砕乳糖と製剤して、サ
イズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。Example 113 Oral Composition As a specific embodiment of the oral composition of the compound of the present invention, compound 50 of the present invention
mg is formulated with a quantity of finely divided lactose to give a total amount of 580-590 mg and filled into size 0 hard gelatin capsules.

【０８４１】以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理に
ついて説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲および
それの均等物に含まれる通常の変動、適合化または変更が含まれることは明らか
であろう。Although the foregoing specification has described the principles of the invention using examples provided for the purpose of illustration, the practice of the invention is set forth in the appended claims and equivalents thereof. It will be apparent that normal variations, adaptations or modifications included in the object are included.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty

【提出日】平成１２年７月７日（２０００．７．７）[Submission date] July 7, 2000 (200.7.7)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【特許請求の範囲】[Claims]

【化１】［式中、Ａは、１個もしくは２個の窒素原子を有し、炭素もしくは窒素上でＲ^１、Ｒ^２およびＲ^８によって置換された５員ヘテロ芳香環であり；当該ヘテロ芳香環はフ
ェニル環と融合して融合環系を形成していても良く；ただし、Ａが融合環系の場
合、前記含窒素ヘテロ芳香環はジオキソ酪酸／エステル部分によって置換されて
おり；Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−Ｒ^６、（８）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（９）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３、（１０）−Ｏ−Ｒ^６、（１１）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）未置換であるかあるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから選択される１〜５個の置換基によって窒素もしくは炭素原子上で置換され
た、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香環、（２）未置換であるかあるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏ、（ｈ）水酸基から選択される１〜５個の置換基で置換された、酸素、窒素もしくは硫黄から
選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環、（３）未置換であるかあるいは（ａ）オキソ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮおよび（ｈ）水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［
３，４−ｄ］イミダゾリル、（４）フェニル環と融合した、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１も
しくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくはヘテロ芳香
環であって、前記環系が未置換であるかあるいは（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮおよび（ｇ）−水酸基から選択される１〜３個の置換基によって窒素原子もしくは炭素原子上で置換
されている環、（５）未置換であるかあるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニル環と融合し
た、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０もしくは１個のヘテロ原子を有す
る３〜６員の飽和環、（６）未置換あるいは（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、２個もしくは３個の
二重結合を有する、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０、１もしくは２個
のヘテロ原子を有する５〜６員環から選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は、（１）−Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル−オキシおよび（３）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image Wherein A has one or two nitrogen atoms and R on carbon or nitrogen¹, R² And R⁸A 5-membered heteroaromatic ring substituted with a heteroaromatic ring;
And A may be fused to a phenyl ring to form a fused ring system;
Wherein said nitrogen-containing heteroaromatic ring is substituted by a dioxobutyric acid / ester moiety
Yes; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -R⁶, (8) -C_2-5Alkenyl-R³, (9) -C_2-5Alkynyl-R³, (10) -OR⁶, (11) -OC_1-6Alkyl and (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently (1) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on the nitrogen or carbon atom by 1 to 5 substituents selected from
0, 1, 2, 3, or 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur
A 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring having atoms, (2) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O, (h) hydroxyl group from oxygen, nitrogen or sulfur substituted with 1 to 5 substituents selected from
A 3- to 6-membered saturated ring having 0 or 1 heteroatoms selected, (3) unsubstituted or (a) oxo, (b) halogen, (c) C_1-6Alkyl, (d) C_1-6Alkyloxy-, (e) -CF₃, (F) -OCF₃, (G) -CN and (h) a hydroxy group substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group
3,4-d] imidazolyl, (4) 0 and 1 also selected from oxygen, nitrogen and sulfur fused to a phenyl ring
Or a 5- or 6-membered aromatic ring or heteroaromatic having two heteroatoms
A ring wherein said ring system is unsubstituted or (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN and (g)-hydroxyl group, on a nitrogen atom or a carbon atom by 1 to 3 substituents.
(5) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O, and (h) a phenyl ring substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group.
With zero or one heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur
(6) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
0, 1 or 2 selected from oxygen, nitrogen or sulfur having a double bond
A 5- to 6-membered ring having a heteroatom of⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) -C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H, (2) C_1-6Alkyl-oxy and (3) C_1-6Wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-6When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化２】［式中、Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（１２）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、（５）ピリジル、（６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピリジル、（７）イミダゾリル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、（１１）ピラゾリル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１５）ピペリジニル、（１６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、（１７）モルホリニル、（１８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、（１９）ナフチル、（２０）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、（２１）インドリル、（２２）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、（２３）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキル、（２４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image [Where R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-6When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化３】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３ならびに（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１１）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）ピリジル、（５）イミダゾリル、（６）ピロリル、（７）ピラゾリル、（８）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１０）ピペリジニル、（１１）モルホリニル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される置換基によって置換された置換モルホリニル、（１２）ナフチル、（１３）インドリルならびに（１４）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−４アルキルから選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）−ＣＨ_３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−４アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) (a) halo, (b) methyl and (c) substituted phenyl substituted with one substituent independently selected from methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³And (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (11) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) thienyl, (4) pyridyl, (5) imidazolyl, (6) pyrrolyl, (7) pyrazolyl, (8) C_3-6Cycloalkyl, (10) piperidinyl, (11) morpholinyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃(F) -CN, (g) = O and (h) substituted morpholinyl substituted by a substituent independently selected from hydroxyl group, (12) naphthyl, (13) indolyl and (14) fused with a phenyl ring. C_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-4Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) -CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-4When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化４】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１１）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は水素であり；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）−ＣＨ_３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl-, (10) -C_2-5Alkynyl-R³And (11) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Is hydrogen; R⁸Are (1) -H and (2) -CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

【化５】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

【化６】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

【化７】［式中、Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（１２）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、（５）ピリジル、（６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピリジル、（７）イミダゾリル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、（１１）ピラゾリル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１５）ピペリジニル、（１６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、（１７）モルホリニル、（１８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、（１９）ナフチル、（２０）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、（２１）インドリル、（２２）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、（２３）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキル、（２４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image [Where R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-6When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化８】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）ＣＨ_３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁸Are (1) -H and (2) CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

【化９】［式中、Ａはピラゾリルであり；Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（１２）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、（５）ピリジル、（６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピリジル、（７）イミダゾリル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、（１１）ピラゾリル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１５）ピペリジニル、（１６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、（１７）モルホリニル、（１８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、（１９）ナフチル、（２０）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、（２１）インドリル、（２２）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、（２３）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキル、（２４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image Wherein A is pyrazolyl; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_0-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-6When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化１０】 Embedded image

【化１１】 Embedded image

【化１２】［式中、Ａはイミダゾリルであり；Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（１２）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、（５）ピリジル、（６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピリジル、（７）イミダゾリル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、（１１）ピラゾリル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１５）ピペリジニル、（１６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、（１７）モルホリニル、（１８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、（１９）ナフチル、（２０）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、（２１）インドリル、（２２）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、（２３）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキル、（２４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image Wherein A is imidazolyl; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_0-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-6When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化１３】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

【化１４】［式中、Ａはインドリルであり、ジオキソ酪酸／エステル部分は該インドールの含窒素
環に結合しており；Ｒ^１は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニル、（９）フェニルＣ_１−３アルキル−、（１０）（ａ）ハロ、（ｂ）メチルおよび（ｃ）メトキシから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−、（１１）−Ｃ_２−５アルケニル−Ｒ^３、（１２）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３ならびに（１３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（８）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（９）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（１０）−Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^６、（１１）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６、（１２）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ^６、（１３）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６および（１４）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）チエニル、（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換チエニル、（５）ピリジル、（６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピリジル、（７）イミダゾリル、（８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換イミダゾリル、（９）ピロリル、（１０）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピロリル、（１１）ピラゾリル、（１２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピラゾリル、（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（１４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されたＣ_３−６シクロアルキル、（１５）ピペリジニル、（１６）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換ピペリジニル、（１７）モルホリニル、（１８）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子もしくは窒
素原子上で置換された置換モルホリニル、（１９）ナフチル、（２０）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたナフチ
ル、（２１）インドリル、（２２）（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた置換インドリル、（２３）フェニル環と融合したＣ_３−６シクロアルキル、（２４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ_３、（ｅ）−ＯＣＦ_３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏおよび（ｈ）水酸基から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって炭素原子上で置換さ
れた、フェニル環と融合した置換Ｃ_３−６シクロアルキルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_２−３アルケニル、（６）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（７）−Ｃ_２−３アルケニル−Ｒ^３、（８）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；Ｒ^７は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；Ｒ^８は（１）−Ｈおよび（２）Ｃ_１−６アルキルから選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択され；さらに、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルのとき、Ｒ^２は−Ｈでも−Ｃ_１−６アルキルで
もない。］Embedded image Wherein A is indolyl and the dioxobutyric acid / ester moiety is the nitrogen-containing moiety of the indole
R is attached to a ring;¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2;⁷Is C_1-6When alkyl, R²Is -H or -C_1-6With alkyl
Nor. ]

【化１５】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

【化１６】［式中、Ｒ^１は（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−５アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される）、（５）−ＮＯ_２、（６）−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、（７）−フェニル、（８）フェニルＣ_１−３アルキル−、（９）（ａ）ハロ（ハロは−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される）から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルＣ _１−３アルキル−ならびに（１０）−Ｃ_２−５アルキニル−Ｒ^３から選択され；Ｒ^２は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ^３、（３）−Ｃ_１−６アルキル、（４）Ｒ^３で置換された−Ｃ_１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ^６、（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−ＯＲ^６、（７）−Ｃ_１−６アルキル（ＯＲ^６）（Ｒ^４）、（８）−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^６）、（９）−Ｃ_１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ^６および（１０）−Ｃ_１−６アルキルＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−Ｒ^６から選択され；各Ｒ^３は独立に、（１）フェニル、（２）（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_１−６アルキルオキシ−、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ_３、（ｆ）−ＯＣＦ_３、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）水酸基、（ｉ）フェニルオキシおよび（ｊ）（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒから選択されるハロゲン、（ｉｉ）メチル、（ｉｉｉ）−ＣＦ_３および（ｉｖ）水酸基から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルオキ
シから独立に選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニ
ル、（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、（４）モルホリニル、（５）オキソで置換された置換モルホリニルならびに（６）ナフチルから選択され；各Ｒ^４は独立に、（１）−Ｈおよび（２）−Ｃ_１−３アルキルから選択され；各Ｒ^５は独立に、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ_１−３アルキル、（３）−ＣＦ_３、（４）−Ｒ^３、（５）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３、（６）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^３および（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３から選択され；各Ｒ^６は独立に、（１）−Ｃ_１−３アルキル−Ｒ^３および（２）−Ｒ^３から選択され；各ｎは独立に、０、１および２から選択される。］Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 209/18 209/18 231/12 231/12 Ｃ 233/54 233/54 233/64 233/64 401/04 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者セルニク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハズダ，ダリア・ジーンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エグバートソン，メリツサアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ガーレ，ジエイムズ・ピー，ジユニアアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエイ，ジヨン・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ヤング，ステイーブン・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者クラーク，デイビツド・エルアメリカ合衆国、カリフオルニア・94080、サウス・サン・フランシスコ、コーポレイト・ドライブ・２ (72)発明者メデイーナ，ジユリオ・シーアメリカ合衆国、カリフオルニア・94080、サウス・サン・フランシスコ、コーポレイト・ドライブ・２Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC04 DD11 EE01 4C069 AC05 AC06 AC07 AC08 BA01 BA03 BA08 BB12 BB13 BB22 BC01 BC24 BC28 BC34 4C086 AA01 AA03 BC05 BC21 BC36 BC38 DA45 GA07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZC20 ZC55 ZC75 4C204 BB01 BB09 CB03 DB16 EB02 FB13 GB01 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 207/333 C07D 207/333 209/18 209/18 231/12 231/12 C 233/54 233/54 233/64 233/64 401/04 401/04 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS) , MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN CU, CZ, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX , NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Sernik, Harold G. United States of America New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Hazda, Daria Jean United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Egbertson, Melitssa New Jersey 07065, United States, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Gurley, Jame ZP, Giunia United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Way, Jillon S United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Young, Steven Day United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. , Corporate Drive 2 (72) Inventor: Medena, Giulio Sea, California, USA 94080, South San Francisco, Corporate Drive 2F Term (Reference) 4C063 AA01 BB01 CC04 DD11 EE01 4C069 AC05 AC06 AC07 AC08 BA01 BA03 BA08 BB12 BB13 BB22 BC01 BC24 BC28 BC34 4C086 AA01 AA03 BC05 BC21 BC36 BC38 DA45 GA07 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZC20 ZC55 ZC75 4C204 BB01 BB09 CB03 DB16 EB02 FB13 GB01

Claims

[Claims]

1. A compound of the following structural formula (I) and tautomers and
And pharmaceutically acceptable salts. Embedded image Wherein A has one or two nitrogen atoms and R on carbon or nitrogen¹, R² And R⁸A 5-membered heteroaromatic ring substituted with a heteroaromatic ring;
And A may be fused to a phenyl ring to form a fused ring system;
Wherein said nitrogen-containing heteroaromatic ring is substituted by a dioxobutyric acid / ester moiety
Yes; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -R⁶, (8) -C_2-5Alkenyl-R³, (9) -C_2-5Alkynyl-R³, (10) -OR⁶, (11) -OC_1-6Alkyl and (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently (1) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on the nitrogen or carbon atom by 1 to 5 substituents selected from
0, 1, 2, 3, or 4 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur
A 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring having atoms, (2) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O, (h) hydroxyl group from oxygen, nitrogen or sulfur substituted with 1 to 5 substituents selected from
A 3- to 6-membered saturated ring having 0 or 1 heteroatoms selected, (3) unsubstituted or (a) oxo, (b) halogen, (c) C_1-6Alkyl, (d) C_1-6Alkyloxy-, (e) -CF₃, (F) -OCF₃, (G) -CN and (h) a hydroxy group substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group
3,4-d] imidazolyl, (4) 0 and 1 also selected from oxygen, nitrogen and sulfur fused to a phenyl ring
Or a 5- or 6-membered aromatic ring or heteroaromatic having two heteroatoms
A ring wherein said ring system is unsubstituted or (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN and (g)-hydroxyl group, on a nitrogen atom or a carbon atom by 1 to 3 substituents.
(5) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O, and (h) a phenyl ring substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group.
With zero or one heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur
(6) unsubstituted or (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
0, 1 or 2 selected from oxygen, nitrogen or sulfur having a double bond
A 5- to 6-membered ring having a heteroatom of⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) -C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H, (2) C_1-6Alkyl-oxy and (3) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

2. A is (1) pyrrolyl, (2) imidazolyl, (3) pyrazolyl and (4) indolyl (provided that the nitrogen-containing heteroaromatic ring is a dimer in structural formula (I)
Substituted by an oxobutyric acid moiety); R¹Is (1) -H, (2) -CH₃, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy, (j) (i) -halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group; (9) phenyl C_1-3Alkyl-, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy, (j) (i) -halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) phenyloxy substituted with one or two substituents independently selected from phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Is (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, Naphthy substituted by one, two or three substituents independently selected from (f) -CN and (g) hydroxyl
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) —CN and (g) a hydroxy group, which are substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl and (3) -CF₃ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Is hydrogen; R⁸Is (1) hydrogen, (2) -OCH₃And (3) -CH₃ The compound of claim 1 wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2.
And tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds.

3. A is (1) pyrrolyl, (2) imidazolyl, (3) pyrazolyl and (4) indolyl (provided that the nitrogen-containing heteroaromatic ring is a dimer in structural formula (I)
R substituted by an oxobutyric acid moiety)¹Is (1) -H, (2) -CH₃, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³And (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Is (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (12) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) thienyl, (4) pyridyl, (5) imidazolyl, (6) pyrrolyl, (7) pyrazolyl, (8) C_3-6Cycloalkyl, (9) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 (10) piperidinyl, (11) morpholinyl, (12) naphthyl, (13) indolyl and (14) C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl and (3) -CF₃ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃And (4) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Is hydrogen; R⁸Is (1) hydrogen and (2) -CH₃ 3. The compound of claim 2 wherein each n is independently selected from 0, 1 and 2.
And tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds.

4. The compound according to claim 1, which has the following structural formula, and
Mutants and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

5. The compound according to claim 4, which has the following structural formula, and
Mutants and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) (a) halo, (b) methyl and (c) substituted phenyl substituted with one substituent independently selected from methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³And (12) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (11) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) thienyl, (4) pyridyl, (5) imidazolyl, (6) pyrrolyl, (7) pyrazolyl, (8) C_3-6Cycloalkyl, (10) piperidinyl, (11) morpholinyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃(F) -CN, (g) = O and (h) substituted morpholinyl substituted by a substituent independently selected from hydroxyl group, (12) naphthyl, (13) indolyl and (14) fused with a phenyl ring. C_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-4Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) -CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

6. The compound according to claim 5, which has the following structural formula, and
Mutants and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl-, (10) -C_2-5Alkynyl-R³And (11) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Is hydrogen; R⁸Are (1) -H and (2) -CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

7. The compound according to claim 6, which has the following structural formula, and
Mutants and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

8. The compound according to claim 6, which has the following structural formula, and
Mutants and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

9. The compound according to claim 1, which has the following structural formula, and
Mutants and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

10. The compound according to claim 9, having the following structural formula, and the compound
Tautomers and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁸Are (1) -H and (2) CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

11. The compound according to claim 1, having the following structural formula,
Tautomers and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image Wherein A is pyrazolyl; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_0-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

12. The compound according to claim 11, having the following structural formula, and the compound:
And pharmaceutically acceptable salts thereof. [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; each R⁷Are independently: (1) -H and (2) -CH₂CH₃And (3) -CH₃ Selected from; R⁸Are (1) -H and (2) -CH₃ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

13. A compound according to claim 12, having the following structural formula, and tautomers and pharmaceutically acceptable salts of said compound. Embedded image

14. A compound according to claim 12, having the following structural formula, and tautomers and pharmaceutically acceptable salts of said compound. Embedded image

15. The compound according to claim 1, having the following structural formula,
Tautomers and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image Wherein A is imidazolyl; R¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_0-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

16. The compound according to claim 15, having the following structural formula, and the compound:
And pharmaceutically acceptable salts thereof. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

17. The compound according to claim 1, having the following structural formula,
Tautomers and pharmaceutically acceptable salts. Embedded image Wherein A is indolyl and the dioxobutyric acid / ester moiety is the nitrogen-containing moiety of the indole
R is attached to a ring;¹Are (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃, (4) -halo (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵(7) -phenyl, (8) substituted phenyl substituted with one or two substituents independently selected from (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy, (9) phenyl C_1-3Substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from alkyl-, (10) (a) halo, (b) methyl and (c) methoxy _1-3 Alkyl-, (11) -C_2-5Alkenyl-R³, (12) -C_2-5Alkynyl-R³And (13) -C (O) CH₂C (O) C (O) OR⁷ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -S (O)_n-R⁶, (8) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (9) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (10) -C_1-6Alkyl S (O)_n-R⁶, (11) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶, (12) -C_1-6Alkyl C (S) -R⁶, (13) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶And (14) -C_1-6Alkyl-C (O) N (R⁴) (R⁵Each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) Thienyl, (4) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted thienyl, (5) pyridyl, (6) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyridyl, (7) imidazolyl, (8) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted imidazolyl, (9) pyrrolyl, (10) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrrolyl, (11) pyrazolyl, (12) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen, (ii) C_1-6Alkyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Substituted on a carbon atom by one or two substituents independently selected from
Substituted pyrazolyl, (13) C_3-6Cycloalkyl, (14) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) hydroxyl substituted with one or two substituents independently selected from:_3-6 Cycloalkyl, (15) piperidinyl, (16) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
(17) morpholinyl, (18) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted morpholinyl substituted on an elemental atom, (19) naphthyl, (20) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxy group,
(21) Indolyl, (22) (a) -halogen, (b) -C_1-6Alkyl, (c) -C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted indolyl, (23) C fused to a phenyl ring_3-6Cycloalkyl, (24) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) -CF₃, (E) -OCF₃, (F) -CN, (g) = O and (h) a hydroxyl group.
Substituted C fused to a phenyl ring_3-6Selected from cycloalkyl; each R⁴Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_2-3Alkenyl, (6) -C_1-3Alkyl-R³, (7) -C_2-3Alkenyl-R³, (8) -S (O)_n-R³And (9) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Selected from; R⁷Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; R⁸Are (1) -H and (2) C_1-6Selected from alkyl; each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

18. The compound according to claim 17, having the following structural formula, and the compound:
And pharmaceutically acceptable salts thereof. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

19. The compound according to claim 17, having the following structural formula, and the compound:
And pharmaceutically acceptable salts thereof. Embedded image [Where R¹Is (1) -H, (2) -C_1-5Alkyl, (3) -CF₃(4) -halo (halo is selected from -F, -Cl, -Br and -I), (5) -NO₂, (6) -N (R⁴) (R⁵), (7) -phenyl, (8) phenyl C_1-3(9) (a) a substituted phenyl C substituted with one or two substituents independently selected from halo, wherein halo is selected from -F, -Cl and -Br. _1-3 Alkyl- and (10) -C_2-5Alkynyl-R³ Selected from; R²Are (1) -H, (2) -R³, (3) -C_1-6Alkyl, (4) R³-C substituted with_1-6Alkyl, (5) -OR⁶, (6) -OC_1-6Alkyl-OR⁶, (7) -C_1-6Alkyl (OR⁶) (R⁴), (8) -C_1-6Alkyl-N (R⁴) (R⁶), (9) -C_1-6Alkyl C (O) -R⁶And (10) -C_1-6Alkyl NR⁴C (O) -R⁶ Selected from; each R³Are independently: (1) phenyl, (2) (a) halogen, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkyloxy-, (d) phenyl, (e) -CF₃, (F) -OCF₃(G) -CN, (h) hydroxyl group, (i) phenyloxy and (j) (i) halogen selected from -F, -Cl, -Br, (ii) methyl, (iii) -CF₃And (iv) a phenyloxy substituted with one, two or three substituents selected from a hydroxyl group
Phenyl substituted by one, two or three substituents independently selected from
(3) C_3-6Selected from cycloalkyl, (4) morpholinyl, (5) oxo-substituted substituted morpholinyl and (6) naphthyl;⁴Independently represent (1) -H and (2) -C_1-3Selected from alkyl; each R⁵Are independently: (1) -H, (2) -C_1-3Alkyl, (3) -CF₃, (4) -R³, (5) -C_1-3Alkyl-R³, (6) -S (O)_n-R³And (7) -C (O) -R³ Selected from; each R⁶Are independently: (1) -C_1-3Alkyl-R³And (2) -R³ Each n is independently selected from 0, 1 and 2. ]

20. (1) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (2) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (3) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
, 4-dioxobutyric acid ethyl ester, (4) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
, 4-dioxobutyric acid, (5) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (6) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid isopropyl ester, (7) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid n-butyl ester, (8) 4- (1-benzyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (9) 4- (1-naphthalen-2-ylmethyl) -1H-pyrrol-2-yl)
2,4-dioxobutyric acid, (10) 4- (1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (11) 4- (1-naphthalene-1-) (12) 2,4-dioxo-4- [1- (4-phenylbutyl) -1H-pyrrol-2-yl] butyric acid, ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, 13) 4- [1- (4-Chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (14) 2,4-dioxo-4- (1-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid, (15) 4- [1- (2-methylbenzyl) -1H- Pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (16) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (17) 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (18) 4- [1- (2-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (19) 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (20) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (21) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (22) 4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (23) 2,4-dioxo-4- (1-hexyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid, (24) 4- (1-biphenyl-2-ylmethyl-1H- (25) 2,4-dioxo-4- [1- (4-phenoxybutyl) -1H-pyrrol-2-yl] butyric acid, (26) 4- (pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, [1- (3-
Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (
27) 4- [1- (2-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,
4-dioxobutyric acid, (28) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-iodo-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (29) 4- [1- (
4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (30) 4- [1- (2,4,5-trifluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (31) 4- [1- (2,3-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (32) 4- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (33) 4- [
1- (2,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid, (34) 4- [1- (2,5,6-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (35) 4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (36) 4- [1 -(4-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (37) 4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,38-dioxobutyric acid, (38) 4- [1- (3-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (39) 2-hydroxy-4- [1- (4-hydroxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (40) 4- (1 -Cyclopentylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-dioxobutyric acid, (41) 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) propyl] -1H-pyrrol-2-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (42) 4- {1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -1H-pyrrol-2-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (43) 4- [1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrol-2-yl ]
-2,4-dioxobutyric acid, (44) 4- (1-ethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (45) 4- [1- (3-fluoro-benzyl)- 1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (46) 4- [1- (2-chloro-benzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (47) 4- [1- (3-benzoylaminopropyl) -1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (48) 4- {1- [3- (4-fluorophenoxy) benzyl] -1H-pyrrol-2-yl}]-2,4-dioxobutyric acid, (49 ) 4- (1-Cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-dioxobutyric acid methyl ester, (50) 4- (1-cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-Dioxobutyric acid, (51) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrrole-2-yl-2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (52) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (53) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester (54) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (55) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (56) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (57) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (58) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (59) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (60) 4- [5- (benzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (61) 4- [5- (3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrol-2-yl]
2,62-dioxobutyric acid, (62) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (63 ) 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (64) 4- [5- (benzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4 -Dioxobutyric acid, (65) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (66) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxo Butyric acid, (67) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (68) 4- [5- (benzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]
2,69-dioxobutyric acid, (69) 4- [5- (3-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (70) 4- (5 -Benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (71) 4- [2,5-bis- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (72) ethyl 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyrate, (73) ) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (74) 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro Benzyl) -1H-
Pyrrole-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (75) 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
(76) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (76) 77) 4- [4- (Benzylamino) -1- (4-fluorobenzyl) -1
H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (78) 4- [5-nitro-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (79) 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (80) 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2, 4-dioxobutyric acid, (81) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (82) 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
(83) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (84) 4- [2, 4-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (85) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole- 3-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (86) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (87) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (88) 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,89-dioxobutyric acid, (89) 4- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (90) 4- [1- (2 -Methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,91-dioxobutyric acid, (91) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (92) 4- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (93) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (94) 4- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (95) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,96-dioxobutyric acid, (96) 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) -propyl] -1H-pyrrol-3-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (97) 4- [ 1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,98-dioxobutyric acid, (98) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (99) 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (100) 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (101) 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxo Butyric acid ethyl ester, (102) 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (103) 4- [1- (4- (Fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (104) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino-1H -Pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (105) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -3-acetylamino-1H
-Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (106) 4- [4-acetylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H
-(Pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (108) 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (109) 4 -[1,4-bis- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (110) 4- [5- (3-ethoxycarbonyl-3-oxopropynyl) −
1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (111) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (112) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (113) 4- [4-dimethyl Amino-1- (4-fluorobenzyl) -1H
-Pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (114) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2-hydroxy-4-oxobutate -2-enoic acid, (115) 4- [2- (4-fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (116) 4- [2- (4- (117) 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2,-(fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid 4-Dioxobutyric acid ethyl ester, (118) 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (119) 4- [3- Methyl-1- (3-k (Benzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (120) 4- [3-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2 , 4-Dioxobutyric acid, (121) 4- [5-Methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (122) 4- [5-methyl -1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (123) 4- [5-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazole -4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (124) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (125) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (126) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (127) 4- (1-benzyl-1H-imidazol-2-yl) -2,4-
Dioxobutyric acid, (128) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (129) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (130) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid methyl ester, (131) 4- [1 -(4-Fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (132) 2-hydroxy-4- (1-methyl-1H-indol-2-yl) -2,4 -Dioxobutyric acid, (133) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (134) 1- [1- (4-fluorobenzyl)- (135) 1- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (135) 1- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, 136) 4- [1 (3-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (137) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
(138) 4- [4- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (139) 4- [2 , 5-Dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
(140) 4- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-pyrrole-3-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (141) 4- [1- (3-thiophenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (142) 4- [1-2 , 4-Dimethylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (143) 4- [1- (3-chloro-5-methyl-benzyl) -1H-pyrrol-3-yl ] -2,4-dioxobutyric acid, (144) 4- [1- (1-naphthalenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (145) 4- [1- (2 -Thiophenmethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid and (146) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2 The method according to claim 1, which is selected from 2,4-dioxobutyric acid. A compound or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound.

21. (1) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (2) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
, 4-dioxobutyric acid, (3) 4- (1-benzyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (4) 4- (1-naphthalen-2-ylmethyl-1H-pyrrole- 2-yl)
-2,4-dioxobutyric acid, (5) 4- (1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl)
-2,4-dioxobutyric acid, (6) 4- (1-naphthalen-1-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl)
-2,4-dioxobutyric acid, (7) 2,4-dioxo-4- [1- (4-phenylbutyl) -1H-pyrrol-2-yl] butyric acid, (8) 4- [1- (4- Chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2
, 4-dioxobutyric acid, (9) 2,4-dioxo-4- (1-phenethyl-1H-
(10) 4- [1- (2-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (11) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (12) 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (13) 4- [1- (2-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (14) 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (15) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (16) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (17) 4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
2,4-dioxobutyric acid, (18) 2,4-dioxo-4- (1-hexyl-1H-pyrrol-2-yl) butyric acid, (19) 4- (1-biphenyl-2-ylmethyl-1H- (20) 2,4-dioxo-4- [1- (4-phenoxybutyl) -1H-pyrrol-2-yl] butyric acid; (21) 4- (pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid [1- (3-
Fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (
22) 4- [1- (2-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,
4-dioxobutyric acid, (23) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-iodo-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (24) 4- [1- (
4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (25) 4- [1- (2,4,5-trifluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (26) 4- [1- (2,3-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-2-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (27) 4- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (28) 4- [
1- (2,5-difluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-
Dioxobutyric acid, (29) 4- [1- (2,5,6-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (30) 4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (31) 4- [1 -(4-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (32) 4- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (33) 4- [1- (3-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
2,34-dioxobutyric acid, (34) 2-hydroxy-4- [1- (4-hydroxybenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (35) 4- (1 -Cyclopentylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-Dioxobutyric acid, (36) 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) propyl] -1H-pyrrol-2-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (37) 4- {1- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -1H-pyrrol-2-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (38) 4- [1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrol-2-yl ]
-2,4-dioxobutyric acid, (39) 4- (1-ethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (40) 4- [1- (3-fluoro-benzyl)- 1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (41) 4- [1- (2-chloro-benzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (42) 4- [1- (3-benzoylaminopropyl) -1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (43) 4- {1- [3- (4-Fluorophenoxy) benzyl] -1H-pyrrol-2-yl}]-2,4-dioxobutyric acid, (44 ) 4- (1-Cyclohexylmethyl-1H-pyrrol-2-yl) -2
, 4-dioxobutyric acid, (45) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenylethynyl-1H
-Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (46) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-phenethyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, 47) 4- [5- (4-Fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (48) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1 -Methyl-1H-pyrrole-
2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (49) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (50) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (51) 4- [5- (benzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (52) 4- [5- (3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrol-2-yl]
(53) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (54) ) 4- [5- (3-Chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (55) 4- [5- (benzyl) -1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4 -Dioxobutyric acid, (56) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1- (4-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (57) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxo Butyric acid, (58) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (59) 4- [5- (benzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]
2,4-dioxobutyric acid, (60) 4- [5- (3-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (61) 4- (5 -Benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (62) 4- [2,5-bis- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (63) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (64) 4 -[4-Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
(65) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (65) 4- (1- (4-fluorobenzyl) -4-nitro-1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, 66) 4- [4- (benzylamino) -1- (4-fluorobenzyl) -1
H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (67) 4- [5-nitro-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (68) 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (69) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (70) 4- [1- (3-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
(71) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (72) 4- [2, 4-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (73) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole- 3-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (74) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (75) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,76-dioxobutyric acid, (76) 4- [1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (77) 4- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (78) 4- [1- (2 -Methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,79-dioxobutyric acid, (79) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (80) 4- [1- (3-trifluoromethylbenzyl) -1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (81) 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,82-dioxobutyric acid, (82) 4- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (83) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,84-dioxobutyric acid, (84) 4- {1- [3- (4-fluorophenyl) -propyl] -1H-pyrrol-3-yl} -2,4-dioxobutyric acid, (85) 4- [ 1- (4-bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,86-dioxobutyric acid, (86) 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (87) 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (88) 4- [4-phenyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid (89) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methanesulfonylamino-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid; (90) 4- [1- (4-fluoro Benzyl) -3-acetylamino-1H-
Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (91) 4- [4-acetylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (93) 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (94) 4- [1,4-bis- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-
(95) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (96) 4- [4 -Dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (97) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2-hydroxy-4-oxobut- 2-enoic acid, (98) 4- [2- (4-fluorobenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (99) 1- [1- (4-fluorobenzyl) -3-Methyl-1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (100) 4- [3-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2 , 4-Dioxobutyric acid, (101) 4- [5-methyl-1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (102) 4- [5-methyl -1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazo Le 4-yl] -2,4-dioxo-butyric acid, (103) 4- [1- (4-fluoro - benzyl)-1H-imidazol-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (104) 4- [1- (4-fluoro-benzyl) -1H-imidazole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (105) 4- (1-benzyl-1H-imidazol-2-yl) -2,4-
Dioxobutyric acid, (106) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-imidazole-4-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (107) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (108) 2-hydroxy-4- (1-Methyl-1H-indol-2-yl) -2,4-dioxobutyric acid, (109) 4- [1- (4-Fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxo Butyric acid, (110) 1- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid ethyl ester, (111) 1- [1- (4-fluorobenzyl)- 1H-indol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (112) 4- [1- (3-fluorobenzyl)
-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (113) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (114) 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (115) 4- [2 , 5-Dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
Pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (116) 4- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-pyrrole-3-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (117) 4- [1- (3-thiophenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (118) 4- [1-2 , 4-Dimethylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (119) 4- [1- (3-chloro-5-methyl-benzyl) -1H-pyrrol-3-yl ] -2,4-dioxobutyric acid, (120) 4- [1- (1-naphthalenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (121) 4- [1- (2 -Thiophenmethyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid and (122) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2 The method according to claim 1, which is selected from 2,4-dioxobutyric acid. A compound or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound.

22. (1) 4- [1- (2-thiophenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (2) 4- [4- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (3) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (4) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (5) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-2-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (6) 4- [5- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (7) 4- [5- (3-chlorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-3
-Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (8) 4- [5- (benzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (9) 4- [5- (3-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (10) 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluorobenzyl) -1H-
(11) 4- [1-benzyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (12) 4- [1- (3 -Bromobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (13) 4- [1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (14) 4- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-pyrrole-3-
Yl] -2,4-dioxobutyric acid, (15) 4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (16) 4- [1- (2-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (17) 4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (18) 4- [4-benzylmethylamino-1- (4-fluorobenzyl)-
1H-pyrrol-2-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (19) 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (20) 4- [1,4-bis- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrole-
3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (21) 4- [1- (3-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (22) 4- [4 -(3-chlorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl]-
2,4-dioxobutyric acid, (23) 4- [4- (4-fluorobenzyl) -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (24) 4- [2, 5-dimethyl-1- (4-fluorobenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (25) 4- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-pyrrole- 3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (26) 4- [1- (3-thiophenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl]
-2,4-dioxobutyric acid, (27) 4- [1-2,4-dimethylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid, (28) 4- [1- (3 -Chloro-5-methyl-benzyl) -1H-pyrrol-3-yl] -2,4-dioxobutyric acid and (29) 4- [1- (1-naphthalenemethyl) -1H-pyrrol-3-yl]
22. The compound according to claim 21 selected from -2,4-dioxobutyric acid, or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound.

23. A pharmaceutical composition useful for inhibiting HIV integrase, comprising an effective amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

24. The pharmaceutical composition according to claim 23, which is useful for treating HIV infection or treating AIDS or ARC.

25. A therapeutically effective amount in combination with a therapeutically effective amount of an AIDS therapeutic selected from (1) an AIDS antiviral, (2) an anti-infective, and (3) an immunomodulator. A pharmaceutical composition comprising the compound described in 1.

26. The composition according to claim 25, wherein said antiviral agent is an HIV protease inhibitor.

27. The method according to claim 27, wherein the HIV protease inhibitor is N- (2 (R) -hydroxy-1- (S) -indanyl) -2 (R) -phenylmethyl-4 (S) -hydroxy-5- (1). -(4- (3-pyridylmethyl) -2 (S) -N '-(t-
27. The composition of claim 26, which is butylcarboxamide) -piperazinyl))-pentanamide or a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

28. A pharmaceutical composition produced by combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier.

29. A method for producing a pharmaceutical composition comprising combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier.

30. A method of inhibiting HIV integrase, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of claim 1.

31. A method of treating HIV infection or treating AIDS or ARC, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. Including methods.