JP2002515501A - Inhibitory compounds of retroviral protease - Google Patents

Inhibitory compounds of retroviral protease

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JP2002515501A
JP2002515501A JP2000549612A JP2000549612A JP2002515501A JP 2002515501 A JP2002515501 A JP 2002515501A JP 2000549612 A JP2000549612 A JP 2000549612A JP 2000549612 A JP2000549612 A JP 2000549612A JP 2002515501 A JP2002515501 A JP 2002515501A
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チエン,シヤオチー
ケンプフ,デイル・ジエイ
ノルベツク,ダニエル・ダブリユ
モハマツデイ,フアリボーズ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、レトロウイルスプロテアーゼを阻害するための、具体的にはヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼを阻害するための新規化合物、組成物、および方法を開示する。本発明はまた、レトロウイルス感染症、具体的にはHIV感染症を治療するための組成物および方法、ならびにこれらの方法で用いられる化合物および合成中間体を製造するための方法に関する。   (57) [Summary] The present invention discloses novel compounds, compositions, and methods for inhibiting retroviral protease, and specifically for inhibiting human immunodeficiency virus (HIV) protease. The present invention also relates to compositions and methods for treating retroviral infections, specifically HIV infections, and methods for producing compounds and synthetic intermediates used in these methods.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 技術分野 本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ、具体的にはヒト免疫不全ウイルス(
HIV)プロテアーゼを阻害するための新規な化合物組成物および方法に関する
。本発明はまた、レトロウイルス感染症、具体的にはHIV感染症を治療するた
めの組成物および方法、ならびにこれらの方法で用いられる化合物および合成中
間体を製造するための方法に関する。
TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to retroviral proteases, specifically human immunodeficiency virus (
Novel compound compositions and methods for inhibiting HIV) protease. The present invention also relates to compositions and methods for treating retroviral infections, specifically HIV infections, and methods for producing compounds and synthetic intermediates used in these methods.

【0002】 発明の背景 レトロウイルスは、その生活環の間に、リボ核酸(RNA)中間体、およびR
NA依存性デオキシリボ核酸(DNA)ポリメラーゼ、即ち逆転写酵素を利用す
るウイルスである。レトロウイルスには、レトロウイルス科ファミリーのRNA
ウイルスが含まれるが、これらに限定されるものではなく、ヘパドナウイルスお
よびカウリモウイルス(Caulimovirus)ファミリーのDNAウイル
スも含まれる。レトロウイルスは、ヒト、動物および植物で様々な疾患状態を引
き起こす。病理学的立場からより重要ないくつかのレトロウイルスには、ヒトに
おいて後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすヒト免疫不全ウイルス(
HIV−1およびHIV−2)、ヒトにおいて肝炎および肝癌を引き起こすB型
肝炎ウイルス、ヒト急性細胞白血病を引き起こすヒトT細胞リンパ球親和性ウイ
ルスI、II、IVおよびV、ならびに家畜において白血病を引き起こすウシ及
びネコ白血病ウイルスが含まれる。
BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] Retroviruses carry ribonucleic acid (RNA) intermediates and R
NA-dependent deoxyribonucleic acid (DNA) polymerase, a virus that utilizes reverse transcriptase. Retroviruses include RNA from the retroviridae family
Viruses include, but are not limited to, hepadnaviruses and DNA viruses of the Caulimovirus family. Retroviruses cause a variety of disease states in humans, animals and plants. Some of the more important retroviruses from a pathological standpoint include the human immunodeficiency virus (AIDS), which causes acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in humans.
HIV-1 and HIV-2), hepatitis B virus causing hepatitis and liver cancer in humans, human T-cell lymphotropic virus I, II, IV and V causing human acute cell leukemia, and bovine causing leukemia in livestock And feline leukemia virus.

【0003】 プロテアーゼは、特定のペプチド結合でタンパク質を切断する酵素である。多
くの生物学的機能が、プロテアーゼおよびそれらに相補的なプロテアーゼ阻害剤
によって制御および仲介される。例えば、プロテアーゼであるレニンは、ペプチ
ドであるアンギオテンシノーゲンを切断し、ペプチドであるアンギオテンシンI
を生成する。アンギオテンシンIはさらに、プロテアーゼであるアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)によって切断され、降圧性のペプチドであるアンギオテン
シンIIが生成する。レニンおよびACEの阻害剤は、in vivoにおいて
高血圧を低下させることが知られている。レトロウイルスプロテアーゼの阻害剤
は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患に対する治療剤を提供するであ
ろう。
[0003] Proteases are enzymes that cleave proteins at specific peptide bonds. Many biological functions are controlled and mediated by proteases and their complementary protease inhibitors. For example, the protease renin cleaves the peptide angiotensinogen and the peptide angiotensin I
Generate Angiotensin I is further cleaved by the protease angiotensin converting enzyme (ACE) to produce the antihypertensive peptide angiotensin II. Inhibitors of renin and ACE are known to reduce hypertension in vivo. Inhibitors of retroviral protease will provide a therapeutic agent for diseases caused by retrovirus.

【0004】 レトロウイルスのゲノムは、polおよびgag遺伝子産物などの1つまたは
複数のポリタンパク質前駆体のタンパク質分解プロセシングを担当するプロテア
ーゼをコードする。Wellink、Arch.Virol.、98巻、1ペー
ジ(1988年)を参照されたい。レトロウイルスのプロテアーゼは最も一般的
にgag前駆体をコアタンパク質にプロセッシングし、また、pol前駆体を逆
転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼに加工する。さらに、レトロウイル
スプロテアーゼは、配列特異的である。Pearl、Nature、328巻、
482ページ(1987年)を参照されたい。
[0004] The retroviral genome encodes a protease that is responsible for the proteolytic processing of one or more polyprotein precursors, such as the pol and gag gene products. Welllink, Arch. Virol. , Vol. 98, page 1 (1988). Retroviral proteases most commonly process gag precursors into core proteins and also process pol precursors into reverse transcriptase and retroviral protease. In addition, retroviral proteases are sequence-specific. Pearl, Nature, 328 volumes,
See page 482 (1987).

【0005】 レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の正確なプロセッシ
ングは、感染性ビリオンの構築に必要である。プロテアーゼ欠損ウイルスを生成
するin vitroにおける突然変異誘発は、感染性を欠く未成熟なコア型の
生成を引き起こすことが分かっている。Crawford、J.Virol.、
53巻、899ページ(1985年)、Katoh、他、Virology、1
45巻、280ページ(1985年)を参照されたい。したがって、レトロウイ
ルスプロテアーゼの阻害は抗ウイルス療法にとっての魅力的な目標を提供する。
Mitsuya、Nature、325巻、775ページ(1987年)を参照
されたい。
[0005] Correct processing of precursor polyproteins by retroviral proteases is necessary for the construction of infectious virions. In vitro mutagenesis to produce protease deficient virus has been shown to result in the production of immature core forms lacking infectivity. Crawford, J .; Virol. ,
53, 899 pages (1985), Katoh, et al., Virology, 1
45, page 280 (1985). Thus, inhibition of retroviral protease provides an attractive goal for antiviral therapy.
See Mitsuya, Nature, 325, 775 (1987).

【0006】 ウイルス疾患に対する現行の治療は一般に、ウイルスのDNA合成を阻害する
化合物を投与するものである。AIDSに対する現行の治療は、3’−アジド−
3’−デオキシチミジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシシチジン(DDC
)および2’,3’−ジデオキシイノシン(DDI)などの化合物およびHIV
感染症に伴う免疫抑制によって引き起こされる日和見感染を治療する化合物を投
与するものである。現行のAIDS治療はいずれも、疾患の治療および/または
逆転に全体として有効であるとは証明されていない。さらに、AIDSを治療す
る現在用いられる多くの化合物は、低血小板数、腎毒性および骨髄球減少を含む
有害な副作用を引き起こす。
[0006] Current treatments for viral diseases generally involve administering compounds that inhibit viral DNA synthesis. Current treatments for AIDS are 3'-azido-
3′-deoxythymidine (AZT), 2 ′, 3′-dideoxycytidine (DDC
) And compounds such as 2 ', 3'-dideoxyinosine (DDI) and HIV
Administer a compound to treat opportunistic infections caused by immunosuppression associated with the infection. None of the current AIDS treatments has proven to be totally effective in treating and / or reversing disease. In addition, many compounds currently used to treat AIDS cause adverse side effects including low platelet count, nephrotoxicity and myelocytopenia.

【0007】 最近、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、およびインジナビルといっ
たHIVプロテアーゼ阻害剤がHIV感染症の治療のために米国で承認されてい
る。しかしながら、改良されたHIVプロテアーゼ阻害剤が引き続き必要とされ
ている。
[0007] Recently, HIV protease inhibitors such as ritonavir, saquinavir, nelfinavir, and indinavir have been approved in the United States for the treatment of HIV infection. However, there is a continuing need for improved HIV protease inhibitors.

【0008】 発明の概要 本発明は、式Iを有する化合物であって、SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a compound having Formula I,

【0009】[0009]

【化15】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【0010】[0010]

【化16】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【0011】[0011]

【化17】 基が−WRである、レトロウイルスプロテアーゼを阻害する化合物を含む
Embedded image Includes compounds that inhibit a retroviral protease, wherein the R 4 group is -WR 5 .

【0012】 R基は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよ
びシクロアルキルからなる群から選択され、Yは、CHまたはNである。Wは、
−O−、−S−、または−(CH−からなる群から選択され、nは、0か
ら6であるが、ただしWがO、またはSのときには、YはCHである。Rは、
アルキル、およびアリールからなる群から選択される。任意選択で、Rおよび
それが結合する環が一緒になって、下式を有する二環式基を形成してもよい。
The group R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl, and Y is CH or N. W is
-O -, - S-, or - (CH 2) n - is selected from the group consisting of, n is is a 0 to 6, provided that when W is O or S, is, Y is CH. R 5 is
It is selected from the group consisting of alkyl and aryl. Optionally, R 4 and the ring to which it is attached may be taken together to form a bicyclic group having the formula:

【0013】[0013]

【化18】 基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキ
ル、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)
アルキル、Zは、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−で、R
、水素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アル
キル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルである。
Embedded image The R 6 group is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl)
Alkyl, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) - a, R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl , Heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl.

【0014】 本発明はまた、式IIを有する化合物であって、The present invention also provides a compound having Formula II,

【0015】[0015]

【化19】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【0016】[0016]

【化20】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【0017】[0017]

【化21】 上式で、Xが、−C(O)−または−S(O)−であり、Rが、アルキル、
アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環
、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルで
ある、レトロウイルスプロテアーゼを阻害する化合物を含む。
Embedded image In the above formula, X is -C (O) - or -S (O) 2 - and is, R 8 is alkyl,
Includes compounds that inhibit a retroviral protease that are aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl.

【0018】 Rは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、Rは、アルキル、シクロアルキル、
アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリー
ル、または(ヘテロアリール)アルキルである。Z基は、−O−、−S−、−C
−または−N(R)−であり、Rは、水素、アルキル、アリール、(ア
リール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘ
テロアリール)アルキルである。
R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl, and R 9 is alkyl, cycloalkyl,
Aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl. Z group is -O-, -S-, -C
H 2 — or —N (R 7 ) —, wherein R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl.

【0019】 本発明の化合物中のアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基は、
任意選択で1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基で置換されてい
てもよい。置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される。本発明
にはまた、薬剤として許容される化合物IおよびIIの塩、エステルまたはプロ
ドラッグが含まれる。
The alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups in the compounds of the present invention
It may be optionally substituted with 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents. The substituent is selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs of compounds I and II.

【0020】 発明の詳細な説明 本明細書に引用されるすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体
を参照により本明細書に組み込む。一致しない場合には、定義を含む本開示が優
先するものとする。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION All patents, patent applications, and references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present disclosure, including definitions, will control.

【0021】 本発明は、式Iを有する化合物であって、The present invention provides a compound having formula I,

【0022】[0022]

【化22】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【0023】[0023]

【化23】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【0024】[0024]

【化24】 基が−WRである、レトロウイルスのプロテアーゼを阻害するする化合物
を含む。
Embedded image R 4 group is -WR 5, include compounds that inhibit the protease of a retrovirus.

【0025】 R基は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよ
びシクロアルキルからなる群から選択され、Yは、CHまたはNである。Wは、
−O−、−S−、または−(CH−からなる群から選択され、nは、0か
ら6であるが、ただし、WがOまたはSのときには、YはCHである。Rは、
アルキル、およびアリールからなる群から選択される。任意選択で、Rおよび
それが結合する環が一緒になって、下式を有する二環式基を形成していてもよい
が、
The R 3 group is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl, and Y is CH or N. W is
-O -, - S-, or - (CH 2) n - is selected from the group consisting of, n is is a 0 to 6, provided that when W is O or S, Y is CH. R 5 is
It is selected from the group consisting of alkyl and aryl. Optionally, R 4 and the ring to which it is attached may together form a bicyclic group having the formula:

【0026】[0026]

【化25】 ただし、WがOまたはSのときには、YはCHである。R基は、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)ア
ルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、Zは、−O−、
−S−、−CH−または−N(R)−であり、Rは、水素、アルキル、ア
リール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール
、または(ヘテロアリール)アルキルである。
Embedded image However, when W is O or S, Y is CH. R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl; Z is —O—,
—S—, —CH 2 — or —N (R 7 ) —, wherein R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl). ) Alkyl.

【0027】 本発明はまた、式IIを有する化合物であって、The present invention also provides a compound having Formula II,

【0028】[0028]

【化26】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【0029】[0029]

【化27】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【0030】[0030]

【化28】 上式で、Xが、−C(O)−または−S(O)−であり、Rが、アルキル、
アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環
、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルで
ある、レトロウイルスのプロテアーゼを阻害する化合物を含む。
Embedded image In the above formula, X is -C (O) - or -S (O) 2 - and is, R 8 is alkyl,
Includes compounds that inhibit retroviral protease that are aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl.

【0031】 Rは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、Rは、アルキル、シクロアルキル、
アリール、(アリール)アルキル、複素環、ヘテロアリール、または(ヘテロア
リール)アルキルである。Z基は、−O−、−S−、−CH−または−N(R )−であり、Rは、水素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複
素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキ
ルである。
R3Is hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and
Selected from the group consisting of cycloalkyl;9Is alkyl, cycloalkyl,
Aryl, (aryl) alkyl, heterocyclic, heteroaryl, or (heteroaryl)
Reel) alkyl. Z group is -O-, -S-, -CH2-Or -N (R 7 )-And R7Is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl,
Elementary ring, (heterocyclic) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl
It is.

【0032】 式IまたはIIを有する本発明の化合物中のアルキル、アリール、複素環およ
びヘテロアリール基は、任意選択で1から5個の置換基、好ましくは1から3個
の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群
から選択される。本発明にはまた、薬剤として許容される化合物IおよびIIの
塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。
The alkyl, aryl, heterocycle and heteroaryl groups in the compounds of the invention having formula I or II are optionally substituted with 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents. May be. The substituent is selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs of compounds I and II.

【0033】 本発明の化合物では、好ましいR基は、アルキルまたはシクロアルキルであ
る。Rが、メチル、エチル、またはプロピルからなる群から選択されるアルキ
ル、もしくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘ
キシルからなる群から選択されるシクロアルキルである化合物がより好ましい。
最も好ましいR基はイソプロピルである。
In the compounds of the present invention, preferred R 3 groups are alkyl or cycloalkyl. More preferred are compounds wherein R 3 is alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, or propyl, or cycloalkyl selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
Most preferred R 3 groups is isopropyl.

【0034】 好ましいZ基は、−O−、または−N(R)−である。Zが−N(R)−
のとき、好ましいRはメチルである。
A preferred Z group is —O— or —N (R 7 ) —. Z is -N (R 7) -
In a preferred case, R 7 is methyl.

【0035】 式Iを有する化合物では、Rは、下式を有する基であり、In compounds having formula I, R 2 is a group having the formula:

【0036】[0036]

【化29】 上式で、YはCHまたはNであり、Rは−W−Rであり、好ましいR基は
、フェニル、メチレンジオキシフェニル、およびヘテロアリールからなる群から
選択されるアリールである。Yが窒素である化合物では、Wは−(CH
であり、Rはアルキルまたはアリールであり、nは0から6である。
Embedded image Wherein Y is CH or N, R 4 is —W—R 5 , and preferred R 5 groups are aryl selected from the group consisting of phenyl, methylenedioxyphenyl, and heteroaryl. In, W is compound Y is nitrogen - (CH 2) n -
And R 5 is alkyl or aryl, and n is 0-6.

【0037】 YがCHである化合物では、好ましいWは−O−であり、Rは、アルキル、
またはフェニル、メチレンジオキシフェニル、およびヘテロアリールからなる群
から選択されるアリールであることが好ましい。
For compounds where Y is CH, preferred W is —O— and R 5 is alkyl,
Alternatively, it is preferably an aryl selected from the group consisting of phenyl, methylenedioxyphenyl, and heteroaryl.

【0038】 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基は、1から5個の置換基
、好ましくは1から3個の置換基で置換されていてもよい。
The alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups may be substituted with 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents.

【0039】 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基の場合、置換基の例は、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノおよびハロゲンからなる群から選択される。好ましい置換基はフッ素、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、またはアルキルチオ基である。好ましいアルコキシは、
メトキシである。好ましいハロゲンはフッ素である。
In the case of alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups, examples of substituents are
It is selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen. Preferred substituents are fluorine, hydroxy, alkoxy, or alkylthio groups. Preferred alkoxy is
Methoxy. The preferred halogen is fluorine.

【0040】 好ましい実施形態では、アルキルまたはアリール基は1から3個の基で置換さ
れていてもよい。好ましい置換基は、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素である
。好ましいアリール基には、例えば、メチレンジオキシフェニルなどのフェニル
、および、例えば、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリルなどのヘ
テロアリールが含まれる。好ましいヘテロアリール基はチアゾリルである。好ま
しい化合物では、nはゼロ、Rは、チアゾリル基で置換されたメチルである。
In a preferred embodiment, an alkyl or aryl group may be substituted with one to three groups. Preferred substituents are hydroxy, methoxy or fluorine. Preferred aryl groups include, for example, phenyl, such as methylenedioxyphenyl, and heteroaryl, such as, for example, furanyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl. A preferred heteroaryl group is thiazolyl. In preferred compounds, n zero, R 5 is methyl substituted thiazolyl group.

【0041】 R基は、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルキルからなる群
から選択される。Rは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低
級アルキル基が好ましい。好ましいR基は、tert−ブチルまたはヒドロキ
シブチルである。
The R 6 group is selected from the group consisting of alkyl, hydroxyalkyl, and cycloalkyl. R 6 is preferably a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl and butyl. Preferred R 6 groups are tert-butyl or hydroxybutyl.

【0042】 R基は、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテ
ロアリール)アルキルからなる群から選択される。好ましいR基は、例えば(
tertブチル)アミノなどの(アルキル)アミノである。
The R 8 group is selected from the group consisting of alkyl, aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl. Preferred R 8 groups are, for example, (
(alkyl) amino, such as tert-butyl) amino.

【0043】 好ましいR基は、例えば、プロピル、ブチル、ペンチルなどの低級アルキル
基である。より好ましいR基は、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチ
ル、3−メチル−1−ブチルなどである。iso−ブチル基が最も好ましい。
Preferred R 9 groups are lower alkyl groups such as, for example, propyl, butyl, pentyl and the like. More preferred R 9 groups are isopropyl, tert-butyl, isobutyl, 3-methyl-1-butyl and the like. An iso-butyl group is most preferred.

【0044】 本発明の好ましい化合物では、Xは−S(O)−であり、Rは、フェニル
、およびヘテロアリールからなる群から選択されるアリールであり、Rはis
o−ブチルである。
In a preferred compound of the invention, X is —S (O) 2 —, R 8 is aryl selected from the group consisting of phenyl and heteroaryl, and R 9 is is
o-butyl.

【0045】 本発明の化合物では、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合
せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。本明細書で用いる「安定化
合物」という用語は、反応混合物からの有用な純度での単離および投与に適当な
治療剤形への製剤化を耐えるのに十分安定な化合物を意味する。
In the compounds of the present invention, combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds. As used herein, the term "stable compound" means a compound that is stable enough to withstand isolation from the reaction mixture in useful purity and formulation into a therapeutic dosage form suitable for administration.

【0046】 本発明の好ましい化合物は、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イ
ルメチル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−
ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)
カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキ
シ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロ
ピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)
カルボニル)−4−((4−フルオロフェニル)メチル)−1−ピペラジニル)
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−
2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(5−チエニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチル
プロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(4−(3−ヒドロキシフェニル)メチル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−((4−ヒドロキシフェニル)メチル)−1−ピペラジニ
ル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル
)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−((2S)−4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメ
チル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペ
ラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カル
ボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(2−キノリニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)
アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1−
メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(フェニルメチル)−1
−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ
)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1−メチル
エチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−((4−ヒドロキシ−3
−メトキシフェニル)メチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(
フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N
−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 2−メチル−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2
−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−
2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−メチル−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−((
(1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸、 2−メチル−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)
−4−((4−フルオロフェニル)メチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロ
キシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプ
ロピル)カルバミン酸、 2−エチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((1S,2R)−
3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−エチル−5−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((1S,2R)−
3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−メチル−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−((
(1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1R)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)
アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(5−チアゾ
リルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)
アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(5−チアゾ
リルメチル)尿素、 5−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2
S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(フェ
ニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 5−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S
)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チ
アゾリルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((((1,1−ジメチ
ルエチル)アミノ)カルボニル)(2−メチルエチル)プロピルアミノ)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリ
ルメチル)尿素、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)
(2−メチルエチル)プロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−(((4−アミノフェニル)スルホニル)(1−メチルエチ
ル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カ
ルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−(((4−アミノフェニ
ル)スルホニル)(1−メチルエチル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メ
チル−N−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((3S)−3−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)(4aα,8aα)オクタヒドロ−2−イソキノリニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((3S)−3−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)(4aα,8aα)オクタヒド
ロ−2−イソキノリニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル
)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1
−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S,4R)−2−
(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリル
メトキシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2
−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S,4R)−2−(((1,1−ジメチルエチル)
アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメトキシ)−1−ピペリジニル)
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−
2−メチルプロピル)カルバミン酸、 S−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)−((1S)−1
−((((1S,2R)−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール
−5−イルメチル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−プロピル
)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバモチオエートイン酸、お
よび 4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N−(1,1−ジメ
チルエチル)−1−((2R,3S)−3−(((2S)−2−((3−(2−
(1−メチルエチル)−4−チアゾリル)−1−オキソプロピル)アミノ)−3
−メチル−1−オキソブチル)アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル
)−2−ピペラジンカルボキシアミドからなる群から選択された化合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグからなる群か
ら選択される。
A preferred compound of the present invention is 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-
Piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino)
Carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenyl Methyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((
1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino)
Carbonyl) -4-((4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl)
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl)-
2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thienylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (4- (3-hydroxyphenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (3-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (4-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4-((4-hydroxyphenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy -1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((
1S, 2R) -3-((2S) -4- (1H-benzimidazol-2-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy -1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (2-quinolinylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S)- 2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl)
(Amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-
Methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, N ′-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (phenylmethyl) -1
-Piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4-((4-hydroxy-3
-Methoxyphenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (
Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N
-Methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2-methyl-4-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2
-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl)
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl)-
2-methylpropyl) carbamic acid, 2-methyl-4-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-((
(1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-methyl-4-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl)
-4-((4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-ethyl-4-thiazolylmethyl -(1S) -1-((((1S, 2R)-
3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-ethyl-5-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((1S, 2R)-
3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-methyl-5-thiazolylmethyl- ((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-((
(1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N ′-((1R) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -2 − (((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl)
Amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S)- 2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl)
Amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea, 5-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2
S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl)
Propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 5-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S
) -2-(((1,1-Dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2 -Methylpropyl) carbamic acid, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (2-methylethyl) propyl Amino) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2- (1-methylethyl) ) -4-Thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl)
(2-methylethyl) propylamino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S ) -1-(((((
1S, 2R) -3-(((4-aminophenyl) sulfonyl) (1-methylethyl) amino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-(((4-aminophenyl) sulfonyl) (1-methylethyl) amino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl )) Propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl- ( (1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((3S) -3-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N ′-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((3S) -3 − (((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl- N- (2- (1
-Methylethyl) -5-thiazolylmethyl) urea, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S, 4R) -2-
(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2- Methylpropyl) -N-methyl-N- (2
-(1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S, 4R) -2-(((1,1-dimethylethyl)
Amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl)
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl)-
2-methylpropyl) carbamic acid, S- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl)-((1S) -1
-((((1S, 2R) -3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) -propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamothioatenoic acid and 4- (1,3-benzodioxole-5- Ylmethyl) -N- (1,1-dimethylethyl) -1-((2R, 3S) -3-(((2S) -2-((3- (2-
(1-methylethyl) -4-thiazolyl) -1-oxopropyl) amino) -3
-Methyl-1-oxobutyl) amino) -2-hydroxy-4-phenylbutyl) -2-piperazinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof. Is selected from

【0047】 本発明の最も好ましい化合物は、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル− [(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イルメチル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミ
ノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(
1S,2R)−3−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](1−メチルエチ
ル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カ
ルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−(5−チエニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチル
プロピル]カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸、 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S,4R)−2−
[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリル
メトキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2
−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素、および 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(3S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル](4aα,8aα)オクタヒドロ−2−イソキノリニル]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メ
チルプロピル]カルバミン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステルま
たはプロドラッグからなる群から選択される。
The most preferred compound of the present invention is 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- ( 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] Carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(
1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (1-methylethyl) amino] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thienylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S, 4R ) -2-
[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2- Methylpropyl] -N-methyl-N- [2
-(1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea and 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(3S) -3-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl] -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

【0048】 本明細書で用いる「アルキル」という用語は、1から12個の炭素原子を含む
直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「低級アルキル」という用語は、1か
ら6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル
、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブ
チル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル
、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシルなどを含むが
これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換あるいは、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよ
びハロゲンから独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい。
アルキル基は、任意選択で、酸素、窒素、イオウ、およびリンからなる群から選
択される1つまたは複数のヘテロ原子によって中断されていてもよい。
As used herein, the term “alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms. The term "lower alkyl" means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec. -Butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl and the like, but are not limited thereto. The alkyl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents independently selected from hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen.
The alkyl group may be optionally interrupted by one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, sulfur, and phosphorus.

【0049】 本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、3から8個の炭素原子を
有する脂肪族環系を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
を含むがこれらに限定されるものではない。
As used herein, the term “cycloalkyl” refers to an aliphatic ring system having 3 to 8 carbon atoms, including but not limited to cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl .

【0050】 本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、式−OR10を有し、R10 が低級アルキル基である基を意味する。The term “alkoxy,” as used herein, refers to a group having the formula —OR 10 , wherein R 10 is a lower alkyl group.

【0051】 本明細書で用いる「チオアルキル」という用語は、式−SR11を有し、R が低級アルキル基である基を意味する。The term "thioalkyl" as used herein has the formula -SR 11, refers to the group R 1 1 is a lower alkyl group.

【0052】 本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、式−NHR12を有し、
12が低級アルキル基である基を意味する。
The term “alkylamino” as used herein has the formula —NHR 12 ;
R 12 represents a lower alkyl group.

【0053】 本明細書で用いる「ジアルキルアミノ」という用語は、式−N(R13
有し、R13が独立に、低級アルキル基である基を意味する。
The term “dialkylamino,” as used herein, refers to a group having the formula —N (R 13 ) 2 , wherein R 13 is independently a lower alkyl group.

【0054】 本明細書で用いる「ハロまたはハロゲン」という用語は、F、Cl、Brまた
はIを意味する。
As used herein, the term “halo or halogen” means F, Cl, Br or I.

【0055】 本明細書で用いる「(ハロ)アルキル」という用語は、1つまたは複数の水素
原子がハロゲンで置換された低級アルキル基を意味し、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロ
メチル、クロロエチル、2,2−ジクロロエチルなどを含むがこれらに限定され
るものではない。
The term “(halo) alkyl,” as used herein, refers to a lower alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been replaced with halogen, and includes trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl , Fluoromethyl, chloromethyl, chloroethyl, 2,2-dichloroethyl and the like, but are not limited thereto.

【0056】 本明細書で用いる「アリール」という用語は、6から12個の炭素原子を含み
、1つまたは複数の芳香環を有する単環または二環式炭素環系を意味し、フェニ
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがこ
れらに限定されるものではない。アリール基は、非置換あるいは、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
ハロゲンから独立に選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい。
As used herein, the term “aryl” refers to a mono- or bicyclic carbocyclic ring system containing 6 to 12 carbon atoms and having one or more aromatic rings, phenyl, naphthyl , Tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like, but are not limited thereto. An aryl group is unsubstituted or hydroxy,
It may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen.

【0057】 本明細書で用いる「(アリール)アルキル」という用語は、例えばベンジルな
どの低級アルキル基に付いた上記の定義と同じアリール基を意味する。
As used herein, the term “(aryl) alkyl” refers to an aryl group as defined above for a lower alkyl group, for example, benzyl.

【0058】 本明細書で用いる「複素環式環」または「複素環式」または「複素環」という
用語は、酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む任意の3また
は4員環、または窒素、酸素およびイオウからなる群から独立に選択される1、
2または3個のヘテロ原子を含む5、6または7員環、もしくは4個の窒素原子
を含む5員環を意味し、1、2または3個の窒素原子、1個の酸素原子、1個の
イオウ原子、1個の窒素および1個のイオウ原子、1個の窒素および1個の酸素
原子、隣接した位置にない2個の酸素原子、隣接した位置にない1個の酸素およ
び1個のイオウ原子、隣接した位置にない2個のイオウ原子、隣接した位置にあ
る2個のイオウ原子および1個の窒素原子、隣接した2個の窒素原子および1個
のイオウ原子、隣接していない2個の窒素原子および1個のイオウ原子、隣接し
ていない2個の窒素原子および1個の酸素原子を含む5、6または7員環が含ま
れる。5員環は、0〜2個の二重結合を有し、6および7員環は、0〜3個の二
重結合を有する。窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。「複
素環式」という用語にはまた、上記複素環式環がベンゼン環またはシクロヘキサ
ン環または他の複素環式環と縮合した二環式基が含まれる(例えば、インドリル
、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ビステトラ
ヒドロフラニルまたはベンゾチエニルなど)。複素環には、アゼチジニル、ピロ
リル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル
、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル
、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリ
ジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル
、ピリミジルおよびベンゾチエニルが含まれる。複素環にはまた、下式の化合物
であって、
As used herein, the term “heterocyclic ring” or “heterocyclic” or “heterocycle” refers to any three or four membered ring containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur, Or 1, independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur,
Means a 5-, 6- or 7-membered ring containing 2 or 3 heteroatoms or a 5-membered ring containing 4 nitrogen atoms; 1, 2 or 3 nitrogen atoms, 1 oxygen atom, 1 A sulfur atom, one nitrogen and one sulfur atom, one nitrogen and one oxygen atom, two oxygen atoms that are not in adjacent positions, one oxygen and one oxygen that is not in adjacent positions Sulfur atom, two non-adjacent sulfur atoms, two sulfur atoms and one nitrogen atom in adjacent positions, two nitrogen atoms and one sulfur atom, two non-adjacent atoms Included are 5, 6 or 7 membered rings containing one nitrogen atom and one sulfur atom, two non-adjacent nitrogen atoms and one oxygen atom. The 5-membered ring has 0 to 2 double bonds, and the 6- and 7-membered rings have 0 to 3 double bonds. The nitrogen heteroatom may be optionally quaternized. The term "heterocyclic" also includes bicyclic groups wherein said heterocyclic ring is fused to a benzene or cyclohexane ring or other heterocyclic ring (eg, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinoyl). Ryl, benzofuryl, bistetrahydrofuranyl or benzothienyl). Heterocycles include azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolyl, oxazolyl, oxazinyl, oxazolinyl , Morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrazolyl , Thiadiazori Include pyrrolyl, pyrimidyl and benzothienyl. Heterocycles also include compounds of the formula:

【0059】[0059]

【化30】 上式で、Xが、−CH−、−NH−または−O−であり、Yが、−C(O
)−または[−C(R”)−]v(R”は、水素またはC〜Cアルキル、
vは、1、2または3)であり、Zが−O−または−NH−である1,3−ベ
ンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニルなどが含まれる。
Embedded image In the above formula, X * is, -CH 2 -, - is NH- or -O-, Y * is, -C (O
) - or [-C (R ") 2 - ] v (R" is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
v is 1, 2 or 3), and includes 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl and the like in which Z * is -O- or -NH-.

【0060】 「メチレンジオキシフェニル」という用語は、下式を有する置換基を意味する
The term “methylenedioxyphenyl” refers to a substituent having the formula:

【0061】[0061]

【化31】 複素環式基は、非置換あるいは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから独立に選択される
1から5個の置換基で置換されていてもよい。さらに、複素環を含む窒素は、N
保護されていてもよい。
Embedded image The heterocyclic group may be unsubstituted or substituted with 1 to 5 substituents independently selected from hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen. Further, the nitrogen containing heterocycle may be N
It may be protected.

【0062】 本明細書で用いる「(複素環)アルキル」という用語は、低級アルキル基に付
いた複素環式基を意味し、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチルなどを含む
が、これらに限定されるものではない。
As used herein, the term “(heterocycle) alkyl” refers to a heterocyclic group attached to a lower alkyl group, including but not limited to pyrrolidinylmethyl, morpholinylmethyl, and the like. It is not something to be done.

【0063】 本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環
を含む複素環式基を意味する。例には、例えば、フラニル、チエニル、ベンゾチ
エニル、チアゾリルなどの基が含まれる。
As used herein, the term “heteroaryl” refers to a heterocyclic group that contains at least one aromatic ring. Examples include, for example, groups such as furanyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, and the like.

【0064】 本明細書で用いる「(ヘテロアリール)アルキル」という用語は、低級アルキ
ル基に付いたヘテロアリール基を意味し、チエニルメチル、チエニルエチル、フ
ラニルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
As used herein, the term “(heteroaryl) alkyl” refers to a heteroaryl group attached to a lower alkyl group, including, but not limited to, thienylmethyl, thienylethyl, furanylmethyl, and the like. is not.

【0065】 本明細書で用いる「N保護基」または「N保護」という用語は、アミノ酸また
はペプチドのN末端を保護すること、あるいは合成手順中に望ましくない反応か
らアミノ基を保護するための基を意味する。一般的に用いられるN保護基は、T
.H.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective G
roups in Organic Synthesis」、第2版、John
Wiley&Sons、New York(1991年)に開示されている。
N保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルア
セチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、ト
リクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチ
リル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロ
ベンゾイルなどのアシル基、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなど
のスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−
メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−
(p−ビフェニリル)−1−メチルエトキシカルボニル、α,α−ジメチル−3
,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
、t−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロ
ピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、4−ニトロ−フェノキシカルボニル、フルオレニル−9−メトキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シク
ロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバミン酸エス
テル形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアル
キル基、トリメチルシリルなどのシリル基が含まれる。好ましいN保護基は、ホ
ルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルス
ルホニル、ベンジル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオ
キシカルボニル(Cbz)である。
As used herein, the term “N-protecting group” or “N-protected” refers to a group that protects the N-terminus of an amino acid or peptide, or protects an amino group from unwanted reactions during synthetic procedures. Means A commonly used N protecting group is T
. H. Greene and P.M. G. FIG. M. Wuts, "Protective G
loops in Organic Synthesis ", 2nd edition, John
Wiley & Sons, New York (1991).
N protecting groups include formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, α-chlorobutyryl, benzoyl, Acyl groups such as 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl and 4-nitrobenzoyl; sulfonyl groups such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl; benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p -Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbo Le, 2,4-dimethoxybenzyl oxycarbonyl, 4-
Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-
(P-biphenylyl) -1-methylethoxycarbonyl, α, α-dimethyl-3
, 5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl Carbamic acid ester-forming groups such as, 4-nitro-phenoxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, and phenylthiocarbonyl; and alkyls such as benzyl, triphenylmethyl, and benzyloxymethyl. And silyl groups such as trimethylsilyl. Preferred N protecting groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, phenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxycarbonyl (Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).

【0066】 本明細書で用いる「活性化されたカルボン酸誘導体」という用語は、酸塩化物
などの酸ハロゲン化物および活性エステルを意味し、活性エステルには、ギ酸お
よび酢酸から誘導された無水物、イソブチルオキシカルボニルクロリドなどのア
ルコキシカルボニルハライドから誘導された無水物、N−ヒドロキシスクシンイ
ミドから誘導されたエステル、N−ヒドロキシフタルイミドから誘導されたエス
テル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されたエステル、N−ヒドロ
キシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシアミドから誘導されたエステル
、2,4,5−トリクロロフェノールから誘導されたエステル、チオフェノール
から誘導されたエステル、プロピルホスホン酸から誘導された無水物などが含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
As used herein, the term “activated carboxylic acid derivative” refers to acid halides, such as acid chlorides, and active esters, including an anhydride derived from formic acid and acetic acid. An anhydride derived from an alkoxycarbonyl halide such as isobutyloxycarbonyl chloride, an ester derived from N-hydroxysuccinimide, an ester derived from N-hydroxyphthalimide, an ester derived from N-hydroxybenzotriazole, Esters derived from hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxamide, esters derived from 2,4,5-trichlorophenol, esters derived from thiophenol, anhydrides derived from propylphosphonic acid Etc. are included, It is not limited to these.

【0067】 本明細書で用いる「脱離基」という用語は、例えば、ハライド(例えば、Cl
、BrまたはI)またはスルホン酸エステル(例えば、メシラート、トシラート
、トリフラートなど)など、化合物から容易に置換される基を意味する。
The term “leaving group” as used herein includes, for example, a halide (eg, Cl 2
, Br or I) or a sulfonic acid ester (eg, mesylate, tosylate, triflate, etc.).

【0068】 本明細書で用いる「S」および「R」の立体配置という用語は、IUPAC
1974 Recommendations for Section E、F
undamental Stereochemistry、Pure Appl
.Chem.、45巻、13〜30ページ、1976年による定義と同じである
As used herein, the terms “S” and “R” configuration refer to IUPAC
1974 Recommendations for Section E, F
elemental Stereochemistry, Pure Appl
. Chem. 45, pages 13-30, 1976.

【0069】 本発明の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含むことがある。したがっ
て、本発明の化合物のすべての立体異性体が本発明に含まれることを意味し、ラ
セミ混合物、ジアステレオマー混合物、ならびに本発明の化合物の単一ジアステ
レオマーが含まれる。
The compounds of the present invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms. Thus, all stereoisomers of the compounds of the present invention are meant to be included in the present invention, and include racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and single diastereomers of the compounds of the present invention.

【0070】 本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって調製される式Iまたは式
IIを有する化合物を包含することを意図している。代謝プロセスによる本発明
の化合物の調製には、ヒトまたは動物体内(in vivo)で生じるプロセス
、またはin vitroで生じるプロセスが含まれる。
The present invention is intended to include compounds having Formula I or Formula II prepared by synthetic or metabolic processes. Preparation of the compounds of the invention by metabolic processes includes processes occurring in humans or animals (in vivo), or processes occurring in vitro.

【0071】 本発明の化合物の合成に必要な試薬は、Aldrich Chemical
Co.(Milwaukee、WI、USA)、Sigma Chemical
Co.(St.Louis、MO、USA)、Fluka Chemical
Corp.(Ronkonkoma、NY、USA)、Alfa Aesar
(Ward Hill、MA01835−9953)、Eastman Ch
emical Company(Rochester、New York146
52−3512)、Lancaster Synthesis Inc.(Wi
ndham、NH03087−9977)、Spectrum Chemica
l Manufacturing Corp.(Janssen Chemic
al)(New Brunswick、nJ08901)、Pfaltz an
d Bauer(Waterbury、CT.06708)などの多くのコマー
シャルソースから容易に入手できる。市販されていない化合物は、化学文献で知
られている方法を用いることにより調製することができる。
The reagents required for the synthesis of the compounds of the invention are Aldrich Chemical
Co. (Milwaukee, WI, USA), Sigma Chemical
Co. (St. Louis, MO, USA), Fluka Chemical
Corp .. (Ronkonkoma, NY, USA), Alfa Aesar
(Ward Hill, MA01835-9953), Eastman Ch
electronic Company (Rochester, New York 146)
52-3512), Lancaster Synthesis Inc. (Wi
ndham, NH03087-9977), Spectrum Chemica
l Manufacturing Corp. (Janssen Chemic
al) (New Brunswick, nJ08901), Pfaltz an
It is readily available from many commercial sources, such as d Bauer (Waterbury, CT. 06708). Compounds that are not commercially available can be prepared by using methods known in the chemical literature.

【0072】 本発明の化合物は、スキームI〜IIIに示すように調製することができる。
スキームIに概略を示すように、N保護(例えば、ベンジルオキシカルボニル基
による)フェニルアラニルエポキシド2を、N保護(例えば、N−Boc)ピペ
ラジン化合物1と結合させる(例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド(EDAC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(
HOBT)、トリエチルアミンなどのアミンを、例えば、テトラヒドロフラン、
塩化メチレンなどの不活性溶媒中で使用する)。保護されたカルボキシアミド生
成物3を脱保護する(例えば、水素ガスおよび水素化触媒で処理することにより
)。アミンカルボキシアミド3aを、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド(EDAC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(HOBT)、およびトリエチルアミンを、例えば、テトラヒドロフラン、
塩化メチレンなどの不活性溶媒中で用い、カルボン酸4またはその活性誘導体と
結合させると、N保護ピペラジン5が得られる。このピペラジンをN脱保護し(
例えば、トリフルオロ酢酸(TFA)などにより)、アルキル化する(Xは脱
離基)と、最終生成物6が得られる。
The compounds of the present invention can be prepared as shown in Schemes I-III.
As outlined in Scheme I, an N-protected (eg, via a benzyloxycarbonyl group) phenylalanyl epoxide 2 is coupled to an N-protected (eg, N-Boc) piperazine compound 1 (eg, 1- (3- Dimethylaminopropyl)-
3-ethylcarbodiimide (EDAC), 1-hydroxybenzotriazole (
HOBT), amines such as triethylamine, for example, tetrahydrofuran,
Used in an inert solvent such as methylene chloride). Deprotect the protected carboxamide product 3 (eg, by treatment with hydrogen gas and a hydrogenation catalyst). Amine carboxamides 3a can be converted to, for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDAC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), and triethylamine to, for example, tetrahydrofuran,
When used in an inert solvent such as methylene chloride and coupled to carboxylic acid 4 or an active derivative thereof, N-protected piperazine 5 is obtained. This piperazine is deprotected by N (
Alkylation (for example, with trifluoroacetic acid (TFA) or the like) (X 1 is a leaving group) gives the final product 6.

【0073】[0073]

【化32】 Embedded image

【0074】 Yが−CH−であるピペリジニル化合物の合成を、以下に示すスキームIIに
概略を示す。モノ保護ピペリジンカルバミン酸エステル7をアルキル化すると化
合物8が得られる。アルキル化されたカルバミン酸エステルをN脱保護し(例え
ば、トリフルオロ酢酸などで)、続いてエポキシド9と結合させると、カルボキ
シアミド10が得られる。カルボキシアミドをN脱保護すると、化合物10aが
得られる。化合物10aをカルボン酸4またはその活性誘導体と結合させると、
生成物11が得られる。
The synthesis of piperidinyl compounds where Y is —CH— is outlined in Scheme II below. Alkylation of the monoprotected piperidine carbamic acid ester 7 gives compound 8. N-deprotection of the alkylated carbamate (eg, with trifluoroacetic acid, etc.) followed by conjugation with epoxide 9 affords carboxamide 10. N-deprotection of the carboxamide gives compound 10a. When compound 10a is combined with carboxylic acid 4 or an active derivative thereof,
The product 11 is obtained.

【0075】[0075]

【化33】 Embedded image

【0076】 −N(R)−X−R基を有する本発明の化合物の合成をスキームIIIに
概略を示す。J.Med.Chem.、36巻、288〜291ページ、199
3年の記述に従って調製した尿素12を、例えば、1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDAC)、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBT)、およびトリエチルアミンを、例えば、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で用い、カルボン酸4またはその活性誘導
体と結合させると、生成物13が得られる。
The synthesis of compounds of the invention having a —N (R 9 ) —X—R 8 group is outlined in Scheme III. J. Med. Chem. , 36 volumes, 288-291 pages, 199
Urea 12 prepared according to the three year description can be prepared, for example, by adding 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDAC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), and triethylamine to, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride. When used in an inert solvent such as, for example, and coupled with carboxylic acid 4 or an active derivative thereof, product 13 is obtained.

【0077】[0077]

【化34】 Embedded image

【0078】 以下の実施例は、本発明の新規化合物の調製をさらに説明するためのものであ
る。
The following examples serve to further illustrate the preparation of the novel compounds of the present invention.

【0079】 実施例1 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イ
ルメチル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−
ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]
カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 1 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-
Piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino]
Carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0080】 1A.ベンジル−1−[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジ
メチルエチルオキシ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸。
1A. Benzyl-1-[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl]- 1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] carbamic acid.

【0081】 表題化合物は、J.Med.Chem.、36巻、288〜291ページ、1
993年に記載の方法に従い、N−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニ
ルエポキシド3.6g(12mmol)およびJ.Med.Chem.、37巻
、3443〜3451ページ、1994年に記載の方法に従って調製したN−t
ert−ブチル−4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−2
(S)−カルボキシアミド3.4g(12mmol)から出発して調製した。
The title compound is described in Med. Chem. , 36 volumes, 288-291 pages, 1
According to the method described in 993, 3.6 g (12 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-phenylalanyl epoxide and J.I. Med. Chem. Nt prepared according to the method described in Vol.
tert-butyl-4- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazine-2
Prepared starting from 3.4 g (12 mmol) of (S) -carboxamide.

【0082】 1B.1−[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カル
ボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロ
ピル]アミン。
1B. 1-[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1- Piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amine.

【0083】 ベンジル−1−[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチル
エチルオキシ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]
カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸2.1g(3.6mmol)のメタノール20ml溶液
を、Pd/C(50mg、10%)の存在下、1気圧以上で水素により処理し、
2時間撹拌した。ろ過によりセライトパッド上に触媒を除去し、溶媒を減圧で蒸
発させると、黄色の油として表題化合物が得られた(収量1.6g、99%)。
Benzyl-1-[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino]
Carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl)
A solution of 2.1 g (3.6 mmol) of propyl] carbamic acid in 20 ml of methanol is treated with hydrogen at 1 atm or more in the presence of Pd / C (50 mg, 10%),
Stir for 2 hours. The catalyst was removed on a celite pad by filtration and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil (1.6 g, 99% yield).

【0084】 1C.2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[
[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(
カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−
1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミ
ノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
1C. 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1- [
[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (
Carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl]-
1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0085】 1−[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキ
シ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル
]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミン1.5g(3.3mmol)のテトラヒドロフラン(THF)7mlおよ
び塩化メチレン7ml溶液を調製し、[(2−イソプロピル−4−チアゾリル)
メチルオキシカルボニル]−L−バリン1.0g(3.3mmol)、1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDAC)642m
g(3.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)45m
g(3.3mmol)、およびトリエチルアミン466μl(3.3mmol)
で処理した。溶液を室温で6時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに
とり、同量の3N HCl溶液、10%水性NaHCO(20mL)、飽和食
塩水で洗浄し、MgSOで乾燥した。真空で濃縮し、5%メタノール:塩化メ
チレンを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィにより生成物を精製すると、表
題化合物が得られた(収量2.4g、98%)。
1-[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
A solution of 1.5 g (3.3 mmol) of amine in 7 ml of tetrahydrofuran (THF) and 7 ml of methylene chloride was prepared, and [(2-isopropyl-4-thiazolyl) was prepared.
Methyloxycarbonyl] -L-valine 1.0 g (3.3 mmol), 1- (3
-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDAC) 642 m
g (3.3 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) 45 m
g (3.3 mmol), and 466 μl (3.3 mmol) of triethylamine
Processed. The solution was stirred at room temperature for 6 hours and concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with the same amount of a 3N HCl solution, 10% aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated brine, and dried over MgSO 4 . Concentration in vacuo and purification of the product by chromatography on silica gel using 5% methanol: methylene chloride afforded the title compound (2.4 g, 98%).

【0086】 MS:731(M+H)MS: 731 (M + H) + .

【0087】 H NMR(DMSO−d)δ1.08(d、J=7Hz、6H)、2.
78(七重線、J=7Hz、1H)、9.06(br s、1H)、9.30(
br s、1H)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.08 (d, J = 7 Hz, 6H);
78 (sevenfold line, J = 7 Hz, 1H), 9.06 (brs, 1H), 9.30 (
br s, 1H).

【0088】 1D.2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[
[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
1D. 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1- [
[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino ] Carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0089】 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(
1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボ
ニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピ
ペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カ
ルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸2.4g(3.2mmol)の
ジクロロメタン20ml溶液を調製し、トリフルオロ酢酸2mlで処理した。T
LCで反応をモニターした。反応終了後、溶媒を減圧で除去した。残渣を塩化メ
チレンに溶かし、飽和水性NaHCOおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を
NaSOで乾燥し、真空で濃縮すると、明るい黄色の油として表題化合物が
得られた(収量2.0g、90%)。
2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(
1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2 A solution of 2.4 g (3.2 mmol) of -hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid in 20 ml of dichloromethane was prepared and treated with 2 ml of trifluoroacetic acid. T
The reaction was monitored by LC. After the completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound as a light yellow oil (2.0 g, 90% yield).

【0090】 1E.2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−
[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−
5−イルメチル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]
−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]ア
ミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
1E. 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-
[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,3-benzodioxole-
5-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl]
-1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0091】 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(
1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]
カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸514m
g(0.82mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)5ml溶液を調製し
、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジル140mg(0.8mmol)と、続
いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン284μl(1,6mmol)で処理
し、室温で一夜撹拌し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に振り分け
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。5%
メタノール:塩化メチレンを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィにより残渣
を精製すると、表題化合物が得られた(収量502mg、81%)。
2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(
1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino]
Carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl)
Propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid 514 m
g (0.82 mmol) in 5 ml of dimethylformamide (DMF) was prepared, and 140 mg (0.8 mmol) of 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride, followed by 284 μl (1.6 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. Treated, stirred at room temperature overnight, and partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 5%
The residue was purified by chromatography on silica gel using methanol: methylene chloride to give the title compound (yield 502 mg, 81%).

【0092】 MS:765(M+H)MS: 765 (M + H) <+> .

【0093】 H NMR(CDCl)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.
83(d、J=6.3Hz、3H)、1.37(s、9H)、1.41(t、J
=7.5、6H)、2.05(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.26(m
、1H)、2.41(m、1H)、2.58(m、2H)、2.73(m、3H
)、2.83(m、2H)、2.90(m、1H)、3.33(AB、J=15
.0Hz、2H)、3.46(s、2H)、3.80(m、1H)、3.93(
m、1H)、4.22(七重線、J=4.5Hz、1H)、5.08(m、1H
)、5.17(d、J=4.5Hz、2H)、5.97(s、2H)、6.13
(d、J=9.0Hz、1H)、6.71(s、1H)、6.75(s、2H)
、7.12〜7.22(m、7H)、8.19(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.41 (t, J
= 7.5, 6H), 2.05 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.26 (m
, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.73 (m, 3H)
), 2.83 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.33 (AB, J = 15)
. 0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.93 (
m, 1H), 4.22 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H)
), 5.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.13
(D, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (s, 2H)
, 7.12-7.22 (m, 7H), 8.19 (br s, 1H).

【0094】 実施例2 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキ
シ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロ
ピル]カルバミン酸。
Example 2 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenyl Methyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0095】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを臭化ベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with benzyl bromide.

【0096】 MS:721(M+H)MS: 721 (M + H) + .

【0097】 H NMR(CDCl)δ0.68(d、J=6.3Hz、3H)、0.
84(d、J=6.3Hz、3H)、1.36(s、9H)、1.40(d、J
=6.3Hz、6H)、2.04(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.28
(dt、J=9.3、3.3Hz、1H)、2.45(dt、J=12.0、3
.0Hz、1H)、2.58(m、2H)、2.75(m、2H)、2.88(
m、2H)、3.33(七重線、J=6.3Hz、1H)、3.37(m、1H
)、3.46(s、2H)、3.79(m、1H)、3.85(dd、J=8.
4、6.0Hz、1H)、4.22(七重線、J=4.5Hz、1H)、5.1
1(dd、J=10.8、7.5Hz、1H)、5.17(d、J=3.3Hz
、2H)、6.13(d、J=9.0Hz、2H)、7.12〜7.33(m、
11H)、8.02(s、1H)、8.26(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.40 (d, J
= 6.3 Hz, 6H), 2.04 (six wires, J = 6.0 Hz, 1H), 2.28
(Dt, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 12.0, 3
. 0 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.88 (
m, 2H), 3.33 (sevenfold line, J = 6.3 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H)
), 3.46 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 8.
4, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 5.1
1 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 3.3 Hz
, 2H), 6.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 to 7.33 (m,
11H), 8.02 (s, 1H), 8.26 (br s, 1H).

【0098】 実施例3 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(
1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]
カルボニル]−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−
2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 3 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(
1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino]
Carbonyl] -4-[(4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl]
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]-
2-Methylpropyl] carbamic acid.

【0099】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを塩化4−フルオロベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, substituting 4-fluorobenzyl chloride for 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride.

【0100】 MS:739(M+H)MS: 739 (M + H) <+> .

【0101】 H NMR(CDCl)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.
84(d、J=6.3Hz、3H)、1.35(s、9H)、1.41(d、J
=7.5Hz、6H)、2.06(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.30
(m、1H)、2.48(m、1H)、2.59(m、1H)、2.73(m、
2H)、2.83(m、2H)、2.92(m、2H)、3.33(AB、J=
15.0Hz、2H)、3.37(m、1H)、3.44(s、2H)、3.8
3(m、2H)、4.22(m、1H)、5.09(m、1H)、5.17(d
、J=4.8Hz、2H)、6.19(d、J=9.0Hz、1H)、7.03
(d、J=8.4Hz、1H)、7.12〜7.22(m、9H)、8.09(
br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.41 (d, J
= 7.5 Hz, 6H), 2.06 (six wires, J = 6.0 Hz, 1H), 2.30
(M, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.73 (m,
2H), 2.83 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.33 (AB, J =
15.0 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.8
3 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.17 (d
, J = 4.8 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03
(D, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 9H), 8.09 (
br s, 1H).

【0102】 実施例4 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−(5−チエニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチル
プロピル]カルバミン酸。
Example 4 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thienylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0103】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを5−(クロロメチル)チアゾールに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 5- (chloromethyl) thiazole.

【0104】 MS:728(M+H)MS: 728 (M + H) <+> .

【0105】 H NMR(CDCl)δ0.68(d、J=6.3Hz、3H)、0.
83(d、J=6.3Hz、3H)、1.38(s、9H)、1.41(d、J
=7.5Hz、6H)、2.06(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.33
(m、1H)、2.58(m、2H)、2.73(m、2H)、2.83(m、
2H)、2.90(m、1H)、3.33(七重線、J=4.5Hz、1H)、
3.36(m、1H)、3.73(d、J=3.0Hz、2H)、3.80(m
、1H)、3.83(dd、J=7.5、6.0Hz、1H)、4.22(七重
線、J=4.5Hz、1H)、5.07(d、J=7.5Hz、1H)、5.1
7(d、J=4.5Hz、2H)、6.15(d、J=7.5Hz、1H)、7
.12〜7.22(m、8H)、7.40(m、1H)、7.73(s、1H)
、7.79(s、1H)、8.80(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.41 (d, J
= 7.5 Hz, 6H), 2.06 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.33
(M, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.83 (m,
2H), 2.90 (m, 1H), 3.33 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H),
3.36 (m, 1H), 3.73 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.80 (m
, 1H), 3.83 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.5 Hz) , 1H), 5.1
7 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7
. 12-7.22 (m, 8H), 7.40 (m, 1H), 7.73 (s, 1H)
, 7.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).

【0106】 実施例5 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−[4−(3−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 5 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- [4- (3-hydroxyphenyl) methyl] -1-piperazinyl] -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0107】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを塩化3−ヒドロキシベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, substituting 3-hydroxybenzyl chloride for 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride.

【0108】 MS:737(M+H)MS: 737 (M + H) <+> .

【0109】 H NMR(CDCl)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.
83(d、J=6.3Hz、3H)、0.96(m、1H)、1.37(s、9
H)、1.40(d、J=7.5、6H)、2.03(六重線、J=6.0Hz
、1H)、2.32(m、1H)、2.45(m、1H)、2.61(m、2H
)、2.76(m、2H)、2.85(m、2H)、2.89(m、2H)、3
.32(m、1H)、3.37(s、1H)、3.42(m、1H)、3.61
(t、J=8.4Hz、1H)、3.87(m、2H)、4.22(m、1H)
、4.63(s、1H)、5.16(s、2H)、6.36(m、1H)、6.
78(d、J=7.5Hz、2H)、7.12〜7.22(m、9H)、8.1
9(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 1.37 (s, 9
H), 1.40 (d, J = 7.5, 6H), 2.03 (hexet, J = 6.0 Hz)
, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.61 (m, 2H)
), 2.76 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3
. 32 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.61
(T, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.22 (m, 1H)
4.63 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.
78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 to 7.22 (m, 9H), 8.1
9 (br s, 1H).

【0110】 実施例6 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチ
ルプロピル]カルバミン酸。
Example 6 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (3-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0111】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを塩化3−ピコリル塩酸塩に置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 3-picolyl chloride hydrochloride.

【0112】 MS:722(M+H)MS: 722 (M + H) <+> .

【0113】 H NMR(CDCl)δ0.68(d、J=6.3Hz、3H)、0.8
3(d、J=6.3Hz、3H)、1.36(s、9H)、1.41(d、J=
7.5Hz、6H)、2.06(六重線、J=4.5Hz、1H)、2.47(
m、1H)、2.60(m、2H)、2.71(m、2H)、2.81(m、1
H)、2.83(m、2H)、2.92(m、1H)、3.34(七重線、J=
4.5Hz、1H)、3.35(m、1H)、3.51(s、2H)、3.81
(m、1H)、3.85(m、1H)、4.22(m、1H)、4.75(m、
1H)、5.07(d、J=9.0Hz、1H)、5.17(d、J=7.8H
z、2H)、6.15(d、J=7.8Hz、1H)、7.12〜7.22(m
、8H)、7.61(d、J=7.8Hz、1H)、7.89(br s、1H
)、8.55(d、J=3Hz、1H)、8.56(d、J=6.0Hz、1H
)。
1 H NMR (CDCl) δ 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.8
3 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.41 (d, J =
7.5 Hz, 6H), 2.06 (six lines, J = 4.5 Hz, 1H), 2.47 (
m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.81 (m, 1
H), 2.83 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.34 (sevenfold line, J =
4.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.81
(M, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.75 (m,
1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 7.8 H)
z, 2H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 to 7.22 (m
, 8H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H
), 8.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
).

【0114】 実施例7 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−(4−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチ
ルプロピル]カルバミン酸。
Example 7 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (4-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0115】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを塩化4−ピコリル塩酸塩に置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 4-picolyl chloride hydrochloride.

【0116】 MS:722(M+H)MS: 722 (M + H) <+> .

【0117】 H NMR(CDCl)δ0.65(d、J=6.3Hz、3H)、0.
94(d、J=6.3Hz、3H)、1.37(s、9H)、1.41(d、J
=7.5Hz、6H)、2.07(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.37
(m、1H)、2.57(m、1H)、2.62(m、2H)、2.69(m、
2H)、2.81(m、2H)、2.91(m、1H)、3.32(m、1H)
、3.34(m、1H)、3.49(AB、J=15.0Hz、2H)、3.8
0(m、1H)3.85、(m、1H)、4.21(m、1H)、4.62(m
、1H)、5.06(d、J=7.5Hz、1H)、5.14(m、1H)、5
.17(d、J=4.5Hz、2H)、6.14(d、J=8.4Hz、1H)
、7.12〜7.22(m、8H)、7.77(br s、1H)、8.08(
d、J=6.0Hz、2H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.41 (d, J
= 7.5 Hz, 6H), 2.07 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.37
(M, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.69 (m,
2H), 2.81 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.32 (m, 1H)
3.34 (m, 1H), 3.49 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.8
0 (m, 1H) 3.85, (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.62 (m
, 1H), 5.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 5
. 17 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
, 7.12-7.22 (m, 8H), 7.77 (brs, 1H), 8.08 (
d, J = 6.0 Hz, 2H).

【0118】 実施例8 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−ピペラジニ
ル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル
]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 8 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4-[(4-hydroxyphenyl) methyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy -1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0119】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを塩化4−ヒドロキシベンジル塩酸塩に置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 4-hydroxybenzyl chloride hydrochloride.

【0120】 MS:737(M+H)MS: 737 (M + H) <+> .

【0121】 H NMR(CDCl)δ0.68(d、J=6.3Hz、3H)、0.
83(d、J=6.3Hz、3H)、1.35(s、9H)、1.41(d、J
=7.5、6H)、2.03(六重線、J=4.5Hz、1H)、2.27(d
t、J=7.5、3.0Hz、1H)、2.36(dd、J=12.0、3.0
Hz、1H)、2.59(m、2H)、2.74(m、2H)、2.87(m、
2H)、2.79(m、1H)、2.92(m、1H)、3.32(m、1H)
、3.33(AB、J=15.0Hz、2H)、3.40(m、2H)、3.7
2(m、1H)、3.78(dd、J=8.4、6.0Hz、1H)、4.22
(七重線、J=4.5Hz、1H)、5.22(d、J=4.5Hz、2H)、
5.23(m、1H)、6.17(m、1H)、6.40(d、J=9.0Hz
、1H)、6.80(d、J=8.7Hz、2H)、7.09〜7.21(m、
8H)、8.31(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.41 (d, J
= 7.5, 6H), 2.03 (six lines, J = 4.5 Hz, 1H), 2.27 (d
t, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 12.0, 3.0
Hz, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.87 (m,
2H), 2.79 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.32 (m, 1H)
3.33 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.7
2 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 4.22
(Sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 4.5 Hz, 2H),
5.23 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz)
, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 to 7.21 (m,
8H), 8.31 (brs, 1H).

【0122】 実施例9 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(
1S,2R)−3−[(2S)−4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメ
チル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペ
ラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 9 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[((
1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1H-benzimidazol-2-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy -1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0123】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを2−(クロロメチル)ベンゾイミダゾールに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, substituting 2- (chloromethyl) benzimidazole for 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride.

【0124】 MS:761(M+H)MS: 761 (M + H) <+> .

【0125】 H NMR(CDCl)δ0.62(d、J=6.3Hz、3H)、0.
83(d、J=6.3Hz、3H)、1.41(d、J=7.5Hz、6H)、
1.43(s、9H)、2.11(六重線、J=4.5Hz、1H)、2.52
(m、1H)、2.57(dd、J=12.0、3.0Hz、1H)、2.72
(m、2H)、2.79(m、3H)、3.02(dd、J=15.0、4.5
Hz、1H)、3.17(m、3H)、3.34(七重線、J=4.5Hz、1
H)、3.85(m、2H)、3.95(d、J=9.0Hz、1H)、4.2
5(m、1H)、4.98(m、1H)、5.13(s、2H)、5.17(m
、1H)、6.17(m、1H)、7.12〜7.28(m、11H)、7.6
3(m、2H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H),
1.43 (s, 9H), 2.11 (six lines, J = 4.5 Hz, 1H), 2.52
(M, 1H), 2.57 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.72
(M, 2H), 2.79 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 15.0, 4.5
Hz, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.34 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1
H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.2
5 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.17 (m
, 1H), 6.17 (m, 1H), 7.12 to 7.28 (m, 11H), 7.6
3 (m, 2H).

【0126】 実施例10 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル]−4−(2−キノリニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチ
ルプロピル]カルバミン酸。
Example 10 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (2-quinolinylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0127】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを2−(クロロメチル)キノリン一塩酸塩に置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, substituting 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride for 2- (chloromethyl) quinoline monohydrochloride.

【0128】 MS:772(M+H)MS: 772 (M + H) <+> .

【0129】 H NMR(CDCl)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.
83(d、J=6.3Hz、3H)、1.37(s、9H)、1.40(d、J
=7.5Hz、6H)、2.05(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.50
(m、1H)、2.61(m、2H)、2.70(m、1H)、2.71(m、
2H)、2.85(m、2H)、2.92(m、1H)、3.32(m、1H)
、3.47(m、1H)、3.82(m、2H)、3.85(m、1H)、4.
22(七重線、J=4.5Hz、1H)、4.79(s、1H)、5.10(m
、1H)、5.17(d、J=8.4Hz、2H)、6.11(s、1H)、7
.12〜7.22(m、9H)、7.47(d、J=6.6Hz、1H)、7.
56(t、J=7.5Hz、1H)、7.73(t、J=8.4Hz、1H)、
7.83(d、J=8.4Hz、1H)、8.07(d、J=7.5Hz、1H
)、8.17(d、J=8.4Hz、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.40 (d, J
= 7.5 Hz, 6H), 2.05 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50
(M, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.71 (m,
2H), 2.85 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.32 (m, 1H)
3.47 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.
22 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.10 (m
, 1H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 7
. 12-7.22 (m, 9H), 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.
56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H),
7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H)
), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

【0130】 実施例11 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 11 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0131】 表題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレ
ンベンジルを塩化3,4−ジメトキシベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 3,4-dimethoxybenzyl chloride.

【0132】 MS:781(M+H)MS: 781 (M + H) <+> .

【0133】 H NMR(CDCl)δ0.68(d、J=6.3Hz、3H)、0.
84(d、J=6.3Hz、3H)、1.35(s、9H)、1.41(d、J
=6.3Hz、6H)、2.05(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.25
(m、1H)、2.45(m、1H)、2.58(m、2H)、2.74(m、
3H)、2.84(m、2H)、2.90(m、1H)、3.35(七重線、J
=6.3Hz、1H)、3.40(AB、J=15.0Hz、2H)、3.81
(m、1H)、3.87(s、3H)、3.88(s、3H)、4.21(m、
1H)、5.08(m、1H)、5.17(d、J=3.3Hz、2H)、6.
12(m、1H)、6.26(s、1H)、6.82(s、2H)、7.10〜
7.22(m、8H)、8.21(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.41 (d, J
= 6.3 Hz, 6H), 2.05 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.25
(M, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.74 (m,
3H), 2.84 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.35 (sevenfold line, J
= 6.3 Hz, 1H), 3.40 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.81
(M, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (m,
1H), 5.08 (m, 1H), 5.17 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.
12 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.10
7.22 (m, 8H), 8.21 (br s, 1H).

【0134】 実施例12 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2−(1−
メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
Example 12 N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
Amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- [2- (1-
Methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0135】 12A.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(1,1−ジメ
チルエチルオキシ(カルボニル))−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1
−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]
−N−メチル−N−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素
12A. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-1-piperazinyl] -2-hydroxy-1
-(Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl]
-N-methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0136】 1−[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキ
シ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル
]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミン1.5g(3.3mmol)のTHF7mlおよび塩化メチレン7ml溶
液を調製し、N−メチル−N−[(((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メ
チル)アミノ)カルボニル]−L−バリン1.0g(3.3mmol)、EDA
C642mg(3.3mmol)、HOBT45mg(0.33mmol)、お
よびトリエチルアミン466μl(3.3mmol)で処理した。溶液を室温で
6時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、同量(15ml)の
3N HCl溶液、10%水性NaHCO、および飽和食塩水で洗浄した。有
機層をMgSOで乾燥し、真空で濃縮した。5%メタノール:塩化メチレンを
用い、シリカゲル上のクロマトグラフィにより混合物を精製すると、表題化合物
が得られた(収量2.4g、98%)。
1-[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
A solution of 1.5 g (3.3 mmol) of amine in 7 ml of THF and 7 ml of methylene chloride was prepared, and N-methyl-N-[(((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl] -L-valine was prepared. 0 g (3.3 mmol), EDA
Treated with 642 mg (3.3 mmol) of C, 45 mg (0.33 mmol) of HOBT, and 466 μl (3.3 mmol) of triethylamine. The solution was stirred at room temperature for 6 hours and concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with the same amount (15 ml) of a 3N HCl solution, 10% aqueous NaHCO 3 , and saturated saline. The organic layer was dried over MgSO 4, and concentrated in vacuo. The mixture was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol: methylene chloride to give the title compound (2.4 g, 98%).

【0137】 12B.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−
2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2−(1−メチルエチル)−4−チ
アゾリルメチル]尿素。
12B. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl]
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]-
2-Methylpropyl] -N-methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0138】 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシ(カルボニル))−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メ
チル−N−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素2.4g
(3.2mmol)のジクロロメタン20ml溶液を調製し、トリフルオロ酢酸
2mlで処理した。TLCで反応をモニターした。反応終了後、溶媒を減圧で除
去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和水性NaHCOおよび飽和食塩水
で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、真空で濃縮すると、明るい油とし
て表題化合物が得られた(収量2.0g、90%)。生成物は、さらに精製する
ことなく実施例12Cで用いた。
N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2 -Methylpropyl] -N-methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea 2.4 g
A solution of (3.2 mmol) in 20 ml of dichloromethane was prepared and treated with 2 ml of trifluoroacetic acid. The reaction was monitored by TLC. After the completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound as a light oil (2.0 g, 90% yield). The product was used in Example 12C without further purification.

【0139】 12C.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリ
ルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2
−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
12C. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl ] -N-methyl-N- [2
-(1-Methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0140】 表題化合物は、実施例12Bで調製した生成物から出発し、実施例1Eに記載
の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを塩化5−チアゾリルメ
チルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared starting from the product prepared in Example 12B, following the procedure described in Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 5-thiazolylmethyl chloride.

【0141】 MS:741(M+H)MS: 741 (M + H) <+> .

【0142】 H NMR(CDCl)δ0.75(d、J=6.3Hz、3H)、0.
89(d、J=6.3Hz、3H)、1.33(d、J=3.0Hz、3H)、
1.45(d、J=3.0Hz、3H)、1.47(s、9H)、2.18(m
、1H)、2.40(dt、J=7.5、3.0Hz、1H)、2.55(m、
1H)、2.62(m、4H)、2.73(dd、J=15.0、4.5Hz、
2H)、2.89(m、1H)、2.95(s、3H)、3.22(七重線、J
=6.0Hz、1H)、3.27(d、J=3.0Hz、2H)、3.73(d
、J=3.0Hz、2H)、3.87(m、1H)、3.99(dd、J=6.
3、6.0Hz、1H)、4.16(七重線、J=4.5Hz、1H)、4.3
7(s、2H)、4.61(br s、1H)、6.00(br s、1H)、
6.39(d、J=9.0Hz、1H)、6.97(s、1H)、7.08〜7
.17(m、5H)、7.54(s、1H)、7.72(s、1H)、8.79
(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
89 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 3.0 Hz, 3H),
1.45 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.18 (m
, 1H), 2.40 (dt, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 2.55 (m,
1H), 2.62 (m, 4H), 2.73 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz,
2H), 2.89 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.22 (sevenfold line, J
= 6.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.73 (d
, J = 3.0 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 6.
3, 6.0 Hz, 1H), 4.16 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 4.3
7 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H),
6.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08-7
. 17 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.79
(S, 1H).

【0143】 実施例13 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(フェニルメチル)−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ
]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2−(1−メチル
エチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
Example 13 N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (phenylmethyl) -1
-Piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0144】 表題化合物は、実施例12Cに記載の方法に従い、塩化5−チアゾリルメチル
を臭化ベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the procedure described in Example 12C, substituting benzyl bromide for 5-thiazolylmethyl chloride.

【0145】 MS:734(M+H)MS: 734 (M + H) <+> .

【0146】 H NMR(CDCl)δ0.75(d、J=6.3Hz、3H)、0.
88(d、J=6.3Hz、3H)、1.45(d、J=7.5Hz、6H)、
1.46(s、9H)、2.15(六重線、J=6.3Hz、1H)、2.32
(dt、J=9.0、3.0Hz、1H)、2.51(dd、J=8.4、3.
0Hz、1H)、2.59(dd、J=8.4、3.0Hz、1H)、2.70
(m、2H)、2.78(m、2H)、2.95(s、3H)、3.24(七重
線、J=7.5Hz、1H)、3.32(t、J=3.0Hz、1H)、3.4
5(s、2H)、3.81(m、1H)、4.01(dd、J=7.5、6.0
Hz、1H)、4.17(七重線、J=4.5Hz、1H)、4.48(s、2
H)、4.84(br s、1H)、5.89(m、1H)、6.48(d、J
=9.0Hz、1H)、6.95(s、1H)、7.07〜7.18(m、5H
)、7.25〜7.34(m、5H)、8.04(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.5 Hz, 6H),
1.46 (s, 9H), 2.15 (Hex, J = 6.3 Hz, 1H), 2.32
(Dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 8.4, 3.H).
0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 2.70
(M, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.24 (sevenfold line, J = 7.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 3. 0 Hz, 1H), 3.4
5 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 7.5, 6.0
Hz, 1H), 4.17 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2
H), 4.84 (br s, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.48 (d, J
= 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.07 to 7.18 (m, 5H
), 7.25-7.34 (m, 5H), 8.04 (brs, 1H).

【0147】 実施例14 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−[(4−ヒドロキシ−3
−メトキシフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(
フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N
−メチル−N−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
Example 14 N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4-[(4-hydroxy-3
-Methoxyphenyl) methyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (
Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N
-Methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0148】 表題化合物は、実施例12Cに記載の方法に従い、塩化5−チアゾリルメチル
を塩化3−メトキシ−4−ヒドロキシベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 12C, substituting 3-methoxy-4-hydroxybenzyl chloride for 5-thiazolylmethyl chloride.

【0149】 MS:780(M+H)MS: 780 (M + H) <+> .

【0150】 H NMR(CDCl)δ0.76(d、J=6.3Hz、3H)、0.
88(d、J=6.3Hz、3H)、1.35(s、9H)、1.36(d、J
=7.5、6H)、2.17(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.31(d
t、J=7.5、3.0Hz、1H)、2.53(m、2H)、2.63(m、
2H)、2.78(m、2H)、2.91(m、1H)、2.96(s、3H)
、3.26(q、J=7.5Hz、2H)、3.29(m、1H)、3.38(
AB、J=15.0Hz、2H)、3.83(m、1H)、3.89(s、3H
)、4.01(dd、J=7.5、6.0Hz、1H)、4.17(七重線、J
=4.5Hz、1H)、4.38(s、2H)、4.77(m、1H)、5.5
8(s、1H)、5.92(m、1H)、6.38(d、J=9.0Hz、1H
)、6.77(m、2H)、6.87(d、J=8.4Hz、1H)、6.96
(s、1H)、7.12〜7.22(m、6H)、7.96(br s、1H)
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.36 (d, J
= 7.5, 6H), 2.17 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31 (d
t, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.63 (m,
2H), 2.78 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.96 (s, 3H)
, 3.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.38 (
AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)
), 4.01 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.17 (sevenfold line, J
= 4.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.5
8 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H
), 6.77 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96
(S, 1H), 7.12-7.22 (m, 6H), 7.96 (br s, 1H)
.

【0151】 実施例15 2−メチル−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)
−3−[(2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−
2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 15 2-Methyl-4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R)
-3-[(2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl]
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]-
2-Methylpropyl] carbamic acid.

【0152】 15A.2−メチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,
2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)
)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニ
ル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
15A. 2-methyl-4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S,
2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)
) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0153】 表題化合物は、実施例1Cの方法に従い、[(2−イソプロピル−4−チアゾ
リル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[(2−メチル−4−チアゾリ
ル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンに置き換えて調製した。続いて、実
施例1Dの方法に従い、トリフルオロ酢酸で生成物を処理した。
According to the method of Example 1C, the title compound was obtained by converting [(2-isopropyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine into [(2-methyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L- Prepared in place of valine. Subsequently, the product was treated with trifluoroacetic acid according to the method of Example 1D.

【0154】 15B.2−メチル−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S
,2R)−3−[(2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチ
ル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
15B. 2-methyl-4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S
, 2R) -3-[(2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl]- 2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0155】 2−メチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−
3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル))−2−
[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−
2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2
−メチルプロピル]カルバミン酸98mg(0.16mmol)のDMF1ml
溶液を、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジル30mg(0.18mmol)
と、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン43μl(0.24mmol)
で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した。撹拌後、溶液を酢酸エチルおよび飽和
重炭酸ナトリウム溶液に振り分けた。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空で濃縮した。5%メタノール:塩化メチレンを用い、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィにより混合物を精製すると、表題化合物が得られた(収
量31mg、26%)。
2-Methyl-4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R)-
3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-
[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl]-
2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2
-Methylpropyl] carbamic acid 98 mg (0.16 mmol) in DMF 1 ml
The solution was treated with 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride (30 mg, 0.18 mmol).
And then N, N-diisopropylethylamine 43 μl (0.24 mmol)
Processed. The solution was stirred overnight at room temperature. After stirring, the solution was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The mixture was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol: methylene chloride to give the title compound (yield 31 mg, 26%).

【0156】 MS:737(M+H)MS: 737 (M + H) <+> .

【0157】 H NMR(CDCl)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.
84(d、J=6.3Hz、3H)、1.37(s、9H)、2.05(六重線
、J=4.5Hz、1H)、2.26(m、1H)、2.41(dd、J=12
.0、3.0Hz、1H)、2.55(m、1H)、2.59(dd、J=9.
3、3.0Hz、2H)、2.72(m、2H)、2.73(s、3H)、2.
76(m、1H)、2.83(m、2H)、2.91(m、1H)、3.35(
m、1H)、3.47(s、2H)、3.79(m、1H)、3.86(dd、
J=7.5、6.0Hz、1H)、4.22(m、1H)、4.93(m、1H
)、5.62(m、2H)、5.65(d、J=3.0Hz、2H)、5.96
(s、2H)、6.18(d、J=9.0Hz、1H)、6.70(d、J=7
.5Hz、1H)、6.75(s、1H)、6.78(d、J=7.5Hz、1
H)、7.12〜7.22(m、6H)、8.19(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.05 (hexet, J = 4.5 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2. 41 (dd, J = 12
. 0, 3.0 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 9.
3, 3.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.
76 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.35 (
m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.86 (dd,
J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.93 (m, 1H)
), 5.62 (m, 2H), 5.65 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.96
(S, 2H), 6.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7
. 5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1
H), 7.12-7.22 (m, 6H), 8.19 (br s, 1H).

【0158】 実施例16 2−メチル−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)
−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−[[
(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メ
チルプロピル]カルバミン酸。
Example 16 2-Methyl-4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R)
-3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[
(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0159】 表題化合物は、実施例15Bに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチ
レンベンジルを塩化3,4−ジメトキシベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 15B, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 3,4-dimethoxybenzyl chloride.

【0160】 MS:753(M+H)MS: 753 (M + H) <+> .

【0161】 H NMR(DMSO−d)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、
0.69(d、J=6.3Hz、3H)、1.23(s、9H)、1.78(六
重線、J=4.5Hz、1H)、2.22(m、2H)、2.27(m、1H)
、2.32(m、1H)、2.53(m、3H)、2.63(s、3H)、2.
67(m、1H)、2.87(m、2H)、2.98(m、1H)、3.33(
m、3H)、3.63(m、1H)、3.72(s、3H)、3.73(s、3
H)、4.05(m、1H)、4.86(d、J=9.0Hz、1H)、5.0
0(s、2H)、6.79(d、J=7.5Hz、1H)、6.87(s、1H
)、6.89(d、J=7.5Hz、1H)、7.10(d、J=6.0Hz、
2H)、7.18(d、J=6.3Hz、2H)、7.26(d、J=7.5H
z、2H)、7.41(s、1H)、7.53(s、1H)、7.67(d、J
=9.0Hz、1H)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.78 (hexet, J = 4.5 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.27 (m, 1H)
, 2.32 (m, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.
67 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.33 (
m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (s, 3
H), 4.05 (m, 1H), 4.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.0
0 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H)
), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz,
2H), 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 H)
z, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, J
= 9.0 Hz, 1H).

【0162】 実施例17 2−メチル−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)
−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]
−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロ
キシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプ
ロピル]カルバミン酸。
Example 17 2-methyl-4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R)
-3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl]
4-[(4-Fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0163】 表題化合物は、実施例15Bに記載の方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチ
レンベンジルを塩化4−フルオロベンジルに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 15B, substituting 4-fluorobenzyl chloride for 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride.

【0164】 MS:711(M+H)MS: 711 (M + H) <+> .

【0165】 H NMR(CDCl)δ0.68(d、J=6.3Hz、3H)、0.
84(d、J=6.3Hz、3H)、1.35(s、9H)、2.06(六重線
、J=6.0Hz、1H)、2.28(m、1H)、2.47(m、1H)、2
.55(m、1H)、2.59(m、2H)、2.71(m、2H)、2.73
(s、3H)、2.76(m、1H)、2.83(m、2H)、2.90(m、
1H)、3.35(m、1H)、3.43(s、2H)、3.80(m、1H)
、3.86(dd、J=7.5、6.0Hz、1H)、4.22(七重線、J=
4.5Hz、1H)、5.10(m、1H)、5.14(s、2H)、6.15
(d、J=7.5Hz、1H)、7.03(t、J=8.4Hz、2H)、7.
12〜7.22(m、8H)、8.21(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 2.06 (hexet, J = 6.0 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 2. 47 (m, 1H), 2
. 55 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.73
(S, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (m,
1H), 3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.80 (m, 1H)
3.86 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (sevenfold line, J =
4.5 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.15
(D, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0.
12-7.22 (m, 8H), 8.21 (br s, 1H).

【0166】 実施例18 2−エチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−
3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチ
ルプロピル]カルバミン酸。
Example 18 2-ethyl-4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R)-
3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0167】 18A.2−エチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,
2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)
)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニ
ル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
18A. 2-ethyl-4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S,
2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)
) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0168】 表題化合物は、実施例1Cの方法に従い、[(2−イソプロピル−4−チアゾ
リル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[(2−エチル−4−チアゾリ
ル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンに置き換えて調製した。続いて、実
施例1Dの方法に従い、トリフルオロ酢酸で生成物を処理した。
According to the method of Example 1C, the title compound was obtained by converting [(2-isopropyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine into [(2-ethyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L- Prepared in place of valine. Subsequently, the product was treated with trifluoroacetic acid according to the method of Example 1D.

【0169】 18B.2−エチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,
2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−
2−メチルプロピル]カルバミン酸。
18B. 2-ethyl-4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S,
2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl]
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]-
2-Methylpropyl] carbamic acid.

【0170】 標題化合物は、実施例15(B)に記載の方法に従い、2−エチル−4−チア
ゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(
1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチル
エチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(
フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カル
バミン酸98mg(0.16mmol)を塩化3,4−ジメトキシベンジル30
mg(0.18mmol)と反応させることにより調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 15 (B), 2-ethyl-4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4 − (
1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (
98 mg (0.16 mmol) of phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid was added to 3,4-dimethoxybenzyl chloride 30
mg (0.18 mmol).

【0171】 MS:767(M+H)MS: 767 (M + H) <+> .

【0172】 H NMR(CDCl)δ0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.
84(d、J=6.3Hz、3H)、1.36(s、9H)、1.40(d、J
=7.5Hz、6H)、2.05(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.23
(m、1H)、2.48(m、1H)、2.58(dd、J=12.0、3.0
Hz、2H)、2.71(m、2H)、2.83(m、1H)、2.90(m、
1H)、3.05(q、J=7.5Hz、2H)、3.31(m、1H)、3.
35(m、1H)、3.40(AB、J=15.0Hz、2H)、3.88(s
、3H)、3.89(s、3H)、4.22(m、1H)、4.88(m、1H
)、5.08(m、1H)、5.16(s、2H)、6.11(d、J=7.5
Hz、1H)、6.77(s、1H)、6.82(s、2H)、7.12〜7.
22(m、8H)、8.21(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.40 (d, J
= 7.5 Hz, 6H), 2.05 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23
(M, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 12.0, 3.0
Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.90 (m,
1H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.31 (m, 1H),
35 (m, 1H), 3.40 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.88 (s
, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.88 (m, 1H)
), 5.08 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.11 (d, J = 7.5)
Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.12-7.
22 (m, 8H), 8.21 (br s, 1H).

【0173】 実施例19 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 19 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0174】 19A.2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1
−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−[1,1−ジメチルエチルオキ
シ(カルボニル)]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル
]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
19A. 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-[(1S) -1
-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1 -Piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
Amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0175】 1−[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキ
シ(カルボニル))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル
]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミン1.5g(3.3mmol)のTHF7mlおよび塩化メチレン7ml溶
液を調製し、[(2−イソプロピル−5−チアゾリル)メチルオキシカルボニル
]−L−バリン1.0g(3.3mmol)、EDAC642mg(3.3mm
ol)、HOBT45mg(0.33mmol)、およびトリエチルアミン46
6μl(3.3mmol)で処理した。溶液を室温で6時間撹拌し、真空で濃縮
した。残渣を酢酸エチルにとり、同量(15mL)の3N HCl溶液、10%
水性NaHCO、および飽和食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、真空で濃
縮した。5%メタノール:塩化メチレンを用い、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィにより得られた混合物を精製すると、表題化合物が得られた(収量2.1g、
88%)。
1-[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
A solution of 1.5 g (3.3 mmol) of an amine in 7 ml of THF and 7 ml of methylene chloride was prepared. .3mm
ol), HOBT 45 mg (0.33 mmol), and triethylamine 46
Treated with 6 μl (3.3 mmol). The solution was stirred at room temperature for 6 hours and concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and the same amount (15 mL) of 3N HCl solution, 10%
Washed with aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting mixture was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol: methylene chloride to give the title compound (yield 2.1 g,
88%).

【0176】 MS:731(M+H)MS: 731 (M + H) <+> .

【0177】 H NMR(DMSO−d)δ1.08(d、J=7Hz、6H)、2.
78(七重線、J=7Hz、1H)、9.06(br s、1H)、9.30(
br s、1H)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.08 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.
78 (sevenfold line, J = 7 Hz, 1H), 9.06 (brs, 1H), 9.30 (
br s, 1H).

【0178】 19B.2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1
−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニ
ル)メチル]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1
−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ
]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
19B. 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-[(1S) -1
-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1
-Piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0179】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、2−(1−メチルエチル)−5−チ
アゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4
−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)]−2−[[(1,1−ジメ
チルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1
−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]
カルバミン酸を、実施例1Dに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸で処理した
。続いて、実施例1Eの方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを
塩化3,4−ジメチルベンジルに置き換えて生成物をアルキル化した。
The title compound was prepared in two steps. First, 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4
-[1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1
-(Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl]
The carbamic acid was treated with trifluoroacetic acid according to the method described in Example 1D. Subsequently, according to the method of Example 1E, the product was alkylated by replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 3,4-dimethylbenzyl chloride.

【0180】 MS:781(M+H)MS: 781 (M + H) <+> .

【0181】 H NMR(CDCl)δ0.72(d、J=6.3Hz、3H)、0.
86(d、J=6.3Hz、3H)、1.37(s、9H)、1.40(d、J
=6.3Hz、6H)、2.01(六重線、J=6.0Hz、1H)、2.22
(dt、J=7.5、3.0Hz、1H)、2.43(m、1H)、2.55(
m、2H)、2.73(m、3H)、2.88(m、2H)、2.93(m、1
H)、3.30(七重線、J=6.3Hz、1H)、3.38(m、1H)、3
.41(AB、J=15.0Hz、2H)、3.80(m、1H)、3.87(
s、3H)、3.88(s、3H)、4.22(七重線、J=4.5Hz、1H
)、5.07(d、J=8.4Hz、1H)、5.20(d、J=3.0Hz、
2H)、6.06(d、J=9.0Hz、1H)、6.76(s、1H)、6.
82(s、2H)、7.12〜7.22(m、7H)、7.61(s、1H)、
8.28(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.40 (d, J
= 6.3 Hz, 6H), 2.01 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22
(Dt, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.55 (
m, 2H), 2.73 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.93 (m, 1
H), 3.30 (sevenfold line, J = 6.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3
. 41 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.87 (
s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (sevenfold line, J = 4.5 Hz, 1H
), 5.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 3.0 Hz,
2H), 6.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.
82 (s, 2H), 7.12 to 7.22 (m, 7H), 7.61 (s, 1H),
8.28 (br s, 1H).

【0182】 実施例20 2−エチル−5−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−
3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチ
ルプロピル]カルバミン酸。
Example 20 2-ethyl-5-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R)-
3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0183】 20A.2−エチル−5−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,
2R)−3−[(2S)−4−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)
]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニ
ル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
20A. 2-ethyl-5-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S,
2R) -3-[(2S) -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)
] -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0184】 標題化合物は、実施例19Aに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−5
−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[(2−エチル−5−
チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 19A, [[2-isopropyl-5
-Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine was converted to [(2-ethyl-5-
Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine.

【0185】 20B.2−エチル−5−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,
2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−
2−メチルプロピル]カルバミン酸。
20B. 2-ethyl-5-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S,
2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl]
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]-
2-Methylpropyl] carbamic acid.

【0186】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、2−エチル−5−チアゾリルメチル
−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−[1,1−ジ
メチルエチルオキシ(カルボニル)]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸を
、実施例1Dに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。続いて、実施
例1Eの方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを塩化3,4−ジ
メチルベンジルに置き換えて生成物をアルキル化した。
The title compound was prepared in two steps. First, 2-ethyl-5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-2- [[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid was added to Example 1D. Treated with trifluoroacetic acid according to the method described. Subsequently, according to the method of Example 1E, the product was alkylated by replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 3,4-dimethylbenzyl chloride.

【0187】 MS:767(M+H)MS: 767 (M + H) <+> .

【0188】 H NMR(CDCl)δ0.73(d、J=6.3Hz、3H)、0.
86(d、J=6.3Hz、3H)、1.37(s、9H)、1.38(t、J
=7.5Hz、3H)、2.02(m、1H)、2.23(dt、J=7.5、
3.0Hz、1H)、2.45(m、1H)、2.56(m、2H)、2.72
(m、2H)、2.77(m、1H)、2.89(m、2H)、3.02(q、
J=7.5Hz、2H)、3.39(t、J=3.3Hz、1H)、3.41(
AB、J=15.0Hz、2H)、3.81(m、2H)、3.88(s、3H
)、3.89(s、3H)、4.21(m、1H)、5.06(d、J=9.0
Hz、1H)、5.20(d、J=5.4Hz、2H)、6.06(d、J=9
.0Hz、1H)、6.76(s、1H)、6.82(s、2H)、7.13〜
7.23(m、7H)、7.61(s、1H)、8.27(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.73 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.38 (t, J
= 7.5 Hz, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 7.5,
3.0 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.72
(M, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.02 (q,
J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.41 (
AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)
), 3.89 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.0)
Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 9
. 0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.13-
7.23 (m, 7H), 7.61 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H).

【0189】 実施例21 2−メチル−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)
−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−[[
(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メ
チルプロピル]カルバミン酸。
Example 21 2-methyl-5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R)
-3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -2-[[
(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0190】 21A.2−メチル−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S
,2R)−3−[(2S)−4−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル
)]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
21A. 2-methyl-5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S
, 2R) -3-[(2S) -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2- Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0191】 標題化合物は、実施例19Aに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−5
−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[(2−メチル−5−
チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 19A, [(2-isopropyl-5
-Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine to [(2-methyl-5-
Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine.

【0192】 21B.2−メチル−5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S
,2R)−3−[(2S)−4−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−
2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル
]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]
−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
21B. 2-methyl-5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S
, 2R) -3-[(2S) -4-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl]-
2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]
-2-methylpropyl] carbamic acid.

【0193】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、2−メチル−5−チアゾリルメチル
−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−[1,1−ジ
メチルエチルオキシ(カルボニル)]−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ア
ミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸を
、実施例1Dに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。続いて、実施
例1Eの方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを塩化3,4−ジ
メチルベンジルに置き換えて生成物をアルキル化した。
The title compound was prepared in two steps. First, 2-methyl-5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-2- [[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid was added to Example 1D. Treated with trifluoroacetic acid according to the method described. Subsequently, according to the method of Example 1E, the product was alkylated by replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with 3,4-dimethylbenzyl chloride.

【0194】 MS:753(M+H)MS: 753 (M + H) <+> .

【0195】 H NMR(CDCl)δ0.72(d、J=6.3Hz、3H)、0.
86(d、J=6.3Hz、3H)、1.46(s、9H)、2.01(六重線
、J=6.0Hz、1H)、2.22(dt、J=7.5、3.0Hz、1H)
、2.43(dd、J=12.0、3.0Hz、1H)、2.56(m、2H)
、2.69(s、3H)、2.72(m、1H)、2.77(m、1H)、2.
86(m、2H)、2.92(m、1H)、3.39(t、J=3.0Hz、1
H)、3.41(AB、J=15.0Hz、2H)、3.80(m、2H)、3
.87(s、3H)、3.88(s、3H)、4.21(七重線、J=4.5H
z、1H)、5.06(d、J=9.0Hz、1H)、5.19(AB、J=9
.6Hz、2H)、6.07(d、J=9.0Hz、1H)、6.75(s、1
H)、6.82(s、2H)、7.12〜7.22(m、7H)、7.58(s
、1H)、8.27(br s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.01 (six lines, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 7.5) , 3.0Hz, 1H)
, 2.43 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.56 (m, 2H)
, 2.69 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.
86 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.39 (t, J = 3.0 Hz, 1
H), 3.41 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3
. 87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (sevenfold line, J = 4.5H)
z, 1H), 5.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (AB, J = 9
. 6 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1
H), 6.82 (s, 2H), 7.12 to 7.22 (m, 7H), 7.58 (s)
, 1H), 8.27 (br s, 1H).

【0196】 実施例22 N’−[(1R)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−(5−チアゾ
リルメチル)尿素。
Example 22 N ′-[(1R) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
Amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea.

【0197】 22A.N’−[(1R)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−[1,1−ジメ
チルエチルオキシ(カルボニル)]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1
−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]
−N−メチル−N−(5−チアゾリルメチル)尿素。
22A. N '-[(1R) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-1-piperazinyl] -2-hydroxy-1
-(Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl]
-N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea.

【0198】 標題化合物は、実施例19Aに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−5
−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[N−メチル−(5−
チアゾリル)メチルアミノカルボニル]−D−バリンに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 19A [[2-isopropyl-5
-Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine was converted to [N-methyl- (5-
Thiazolyl) methylaminocarbonyl] -D-valine.

【0199】 22B.N’−[(1R)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリ
ルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−(5
−チアゾリルメチル)尿素。
22B. N '-[(1R) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl ] -N-methyl-N- (5
-Thiazolylmethyl) urea.

【0200】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、N’−[(1R)−1−[[[(1
S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カ
ルボニル]−4−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)]−1−ピペ
ラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−(5−チアゾリルメチル)
尿素を、実施例1Dに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。続いて
、実施例1Eの方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを塩化5−
チアゾリルに置き換えて生成物をアルキル化した。
The title compound was prepared in two steps. First, N '-[(1R) -1-[[[(1
S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-1-piperazinyl] -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl)
Urea was treated with trifluoroacetic acid according to the method described in Example 1D. Subsequently, according to the method of Example 1E, 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride was converted to 5-chloromethane.
The product was alkylated by replacement with thiazolyl.

【0201】 MS:699(M+H)MS: 699 (M + H) <+> .

【0202】 H NMR(CDCl)δ0.58(d、J=6.3Hz、3H)、0.
66(d、J=6.3Hz、3H)、1.38(s、9H)、1.75(m、1
H)、2.35(m、1H)、2.60(m、2H)、2.70(m、2H)、
2.85(m、2H)、2.86(s、3H)、2.92(m、3H)、3.3
0(t、J=3.3Hz、1H)、3.74(s、2H)、3.88(m、1H
)、3.97(dd、J=8.4、6.0Hz、1H)、4.28(m、2H)
、4.53(br s、1H)、4.65(d、J=3.3Hz、2H)、5.
03(d、J=7.5Hz、1H)、6.09(d、J=9.0Hz、1H)、
7.17〜7.27(m、5H)、7.73(s、2H)、8.73(s、1H
)、8.80(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.75 (m, 1
H), 2.35 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.70 (m, 2H),
2.85 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.92 (m, 3H), 3.3
0 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.88 (m, 1H)
), 3.97 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H)
4.53 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.
03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
7.17 to 7.27 (m, 5H), 7.73 (s, 2H), 8.73 (s, 1H
), 8.80 (s, 1H).

【0203】 実施例23 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−(5−チアゾ
リルメチル)尿素。
Example 23 N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
Amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea.

【0204】 23A.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−[1,1−ジメ
チルエチルオキシ(カルボニル)]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1
−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]
−N−メチル−N−(5−チアゾリルメチル)尿素。
23A. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-1-piperazinyl] -2-hydroxy-1
-(Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl]
-N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea.

【0205】 標題化合物は、実施例19Aに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−5
−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[N−メチル−(5−
チアゾリル)メチルアミノカルボニル]−L−バリンに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 19A [[2-isopropyl-5
-Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine was converted to [N-methyl- (5-
Thiazolyl) methylaminocarbonyl] -L-valine.

【0206】 23B.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2
−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリ
ルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−(5
−チアゾリルメチル)尿素。
23B. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2
-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl ] -N-methyl-N- (5
-Thiazolylmethyl) urea.

【0207】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、N’−[(1S)−1−[[[(1
S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カ
ルボニル]−4−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)]−1−ピペ
ラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−(5−チアゾリルメチル)
尿素を、実施例1Dに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。続いて
、実施例1Eの方法に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを塩化5−
チアゾリルに置き換えて生成物をアルキル化した。
The title compound was prepared in two steps. First, N '-[(1S) -1-[[[(1
S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-1-piperazinyl] -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl)
Urea was treated with trifluoroacetic acid according to the method described in Example 1D. Subsequently, according to the method of Example 1E, 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride was converted to 5-chloromethane.
The product was alkylated by replacement with thiazolyl.

【0208】 MS:699(M+H)MS: 699 (M + H) <+> .

【0209】 H NMR(CDCl)δ0.78(d、J=6.3Hz、3H)、0.
87(d、J=6.3Hz、3H)、1.49(s、9H)、2.02(m、1
H)、2.33(m、2H)、2.57(m、2H)、2.75(m、2H)、
2.75(m、2H)、2.82(s、3H)、2.89(m、3H)、3.3
8(t、J=3.0Hz、1H)、3.73(d、J=3.3Hz、2H)、3
.79(m、1H)、4.03(dd、J=8.4、6.3Hz、1H)、4.
20(m、1H)、4.66(AB、J=15Hz、2H)、4.78(m、1
H)、4.81(d、J=8.4Hz、2H)、6.11(d、J=9.0Hz
、1H)、7.11〜7.23(m、5H)、7.73(s、1H)、7.76
(s、1H)、7.82(br s、1H)、8.75(s、1H)、8.80
(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.78 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.02 (m, 1
H), 2.33 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),
2.75 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 3.3
8 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3
. 3. 79 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H);
20 (m, 1H), 4.66 (AB, J = 15 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H)
H), 4.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 9.0 Hz)
, 1H), 7.11 to 7.23 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.76
(S, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80
(S, 1H).

【0210】 実施例24 5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2
S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(フェ
ニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 24 5-Thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2
S) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl)
Propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0211】 24A.5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3
−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4
−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル)]−1−ピペラジニル]−2
−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−
メチルプロピル]カルバミン酸。
24A. 5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3
-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4
-[1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)]-1-piperazinyl] -2
-Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-
Methylpropyl] carbamic acid.

【0212】 標題化合物は、実施例19Aに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−5
−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを[(5−チアゾリル)
メチルオキシカルボニル]−L−バリンに置き換えて調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 19A, [[2-isopropyl-5
-Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine to [(5-thiazolyl)
[Methyloxycarbonyl] -L-valine.

【0213】 24B.5−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3
−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4
−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニル
メチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸
24B. 5-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3
-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4
-(Phenylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0214】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、5−チアゾリルメチル−[(1S)
−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエ
チル)アミノ]カルボニル]−4−[1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニ
ル)]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピ
ル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸を、実施例1D
に記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。続いて、実施例1Eの方法
に従い、塩化3,4−ジオキソメチレンベンジルを臭化ベンジルに置き換えて生
成物をアルキル化した。
The title compound was prepared in two steps. First, 5-thiazolylmethyl-[(1S)
-1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- [1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid was prepared according to Example 1D.
Treated with trifluoroacetic acid according to the method described in Subsequently, the product was alkylated according to the method of Example 1E, replacing 3,4-dioxomethylenebenzyl chloride with benzyl bromide.

【0215】 MS:699(M+H)MS: 699 (M + H) <+> .

【0216】 H NMR(CDCl)δ0.78(d、J=6.3Hz、3H)、0.
87(d、J=6.3Hz、3H)、1.49(s、9H)、2.02(m、1
H)、2.33(m、2H)、2.57(m、2H)、2.75(m、2H)、
2.82(s、3H)、2.89(m、3H)、3.38(t、J=3.0Hz
、1H)、3.73(d、J=3.3Hz、2H)、3.79(m、1H)、4
.03(dd、J=8.4、6.3Hz、1H)、4.20(m、1H)、4.
66(AB、J=15Hz、2H)、4.78(m、1H)、4.81(d、J
=8.4Hz、2H)、6.11(d、J=9.0Hz、1H)、7.11〜7
.23(m、5H)、7.73(s、1H)、7.76(s、1H)、7.82
(br s、1H)、8.75(s、1H)、8.80(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.78 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.02 (m, 1
H), 2.33 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),
2.82 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 3.38 (t, J = 3.0 Hz)
, 1H), 3.73 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 4
. 03 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.
66 (AB, J = 15 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.81 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11-7
. 23 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82
(Br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).

【0217】 実施例25 5−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S
)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チ
アゾリルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 25 5-Thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S
) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2 -Methylpropyl] carbamic acid.

【0218】 標題化合物は、実施例24Bに記載の方法に従い、5−チアゾリルメチル−[
(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジ
メチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−
1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル
]カルバミン酸を臭化ベンジルに代えて塩化5−チアゾリルメチルでアルキル化
することにより調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 24B, using 5-thiazolylmethyl- [
(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-
Prepared by alkylating 1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid with 5-thiazolylmethyl chloride instead of benzyl bromide.

【0219】 MS:686(M+H)MS: 686 (M + H) <+> .

【0220】 H NMR(CDCl)δ0.62(d、J=6.3Hz、3H)、0.
86(d、J=6.3Hz、3H)、1.39(s、9H)、2.01(m、1
H)、2.30(m、1H)、2.52(m、1H)、2.67(m、2H)、
2.71(m、1H)、2.75(m、2H)、2.87(m、2H)、2.9
2(m、1H)、3.29(t、J=3.0Hz、1H)、3.74(d、J=
4.5Hz、2H)、4.80(m、2H)、4.85(m、1H)、4.21
(m、1H)、5.08(t、J=9.0Hz、1H)、5.18(d、J=4
.5Hz、1H)、6.07(d、J=9.6Hz、2H)、7.11〜7.2
4(m、5H)、7.74(s、1H)、7.88(s、1H)、8.80(s
、1H)、8.81(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.01 (m, 1
H), 2.30 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.67 (m, 2H),
2.71 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.9
2 (m, 1H), 3.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J =
4.5 Hz, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.21
(M, 1H), 5.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4
. 5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.11 to 7.2
4 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.80 (s
, 1H), 8.81 (s, 1H).

【0221】 実施例26 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[[[(1,1−ジメチ
ルエチル)アミノ]カルボニル](2−メチルエチル)プロピルアミノ]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メ
チルプロピル]−N−メチル−N−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリ
ルメチル]尿素。
Example 26 N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] (2-methylethyl) propylamino ] -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0222】 標題化合物は、実施例12Aに記載の方法に従い、N−メチル−N−[(((
2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)−カルボニル]−L−バ
リンをJ.Med.Chem.、36巻、288〜291ページ、1993年に
従って調製したN−(3S−アミノ−2R−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)
−N−(2−メチルプロピル)−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素と結合
させることにより調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 12A using N-methyl-N-[(((
2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) -carbonyl] -L-valine is described in J. Am. Med. Chem. N- (3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl) prepared according to Vol. 36, 288-291, 1993.
Prepared by conjugation with -N- (2-methylpropyl) -N '-(1,1-dimethylethyl) urea.

【0223】 元素分析 理論値:C:62.34、H:8.44、N:13.64 実測値:C:59.60、H:7.37、N:12.86 実施例27 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]
(2−メチルエチル)プロピルアミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Elemental analysis Theoretical value: C: 62.34, H: 8.44, N: 13.64 Actual values: C: 59.60, H: 7.37, N: 12.86 Example 27 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl]
(2-Methylethyl) propylamino] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0224】 標題化合物は、実施例26に記載の方法に従い、N−[(2−イソプロピル−
4−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンをJ.Med.Che
m.、36巻、288〜291ページ、1993年に従って調製したN−(3S
−アミノ−2R−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−N−(2−メチルプロピ
ル)−N’−(1,1−ジメチルエチル)尿素と結合させることにより調製した
The title compound was prepared according to the method described in Example 26 using N-[(2-isopropyl-
4-Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine is described in J. Am. Med. Che
m. , 36, 288-291, 1993.
-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl) -N- (2-methylpropyl) -N '-(1,1-dimethylethyl) urea.

【0225】 元素分析 理論値:C:61.69、H:8.13、N:11.61 実測値:C:60.80、H:8.21、N:11.18 実施例28 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(
1S,2R)−3−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](1−メチルエチ
ル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カ
ルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Elemental analysis Theoretical value: C: 61.69, H: 8.13, N: 11.61 Actual value: C: 60.80, H: 8.21, N: 11.18 Example 28 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(
1S, 2R) -3-[[(4-Aminophenyl) sulfonyl] (1-methylethyl) amino] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid .

【0226】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、J.Am.Chem.Soc.、1
17巻、1181〜1182ページ、1995年に記載の方法に従って調製した
N−イソブチル−2(R)−ヒドロキシ−3(S)−アミノ−4−フェニル−(
4’−ニトロフェニル)スルホンアミドを、実施例1Cに記載の方法に従って[
(2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリン
と結合させた。続いて、1気圧の水素中、Pd/C上で生成物の水素化を行った
。ろ過によりセライトパッド上に触媒を除去し、溶媒を減圧で蒸発させると、白
色の泡として標題化合物が得られた。
The title compound was prepared in two steps. First, J.I. Am. Chem. Soc. , 1
Vol. 17, pages 1181-1182, N-isobutyl-2 (R) -hydroxy-3 (S) -amino-4-phenyl- (prepared according to the method described in 1995.
4'-Nitrophenyl) sulfonamide was prepared according to the method described in Example 1C [
(2-isopropyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine. Subsequently, the product was hydrogenated on Pd / C in 1 atm of hydrogen. The catalyst was removed on a celite pad by filtration and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white foam.

【0227】 MS:674(M+H)MS: 674 (M + H) <+> .

【0228】 H NMR(DMSO−d)δ0.65(d、J=6.3Hz、3H)、
0.67(d、J=6.3Hz、3H)、0.77(d、J=6.0HZ、3H
)、0.81(t、J=6.0HZ、3H)、1.32(d、J=6.3Hz、
6H)、1.77(m、1H)、1.90(m、1H)、2.60(m、2H)
、2.65(m、1H)、2.72(m、1H)、2.83(d、J=7.5H
z、1H)、2.89(d、J=9.0Hz、1H)、3.00(m、2H)、
3.25(m、1H)、3.61(m、1H)、3.75(dd、J=9.0、
6.3Hz、1H)、3.94(m、1H)、4.96(d、J=6.3Hz、
1H)、5.02(s、2H)、5.98(s、2H)、6.60(t、J=9
.0Hz、2H)、7.10(m、2H)、7.15〜7.22(m、3H)、
7.39(d、J=8.4Hz、2H)、7.43(s、1H)、7.72(d
、J=9.0Hz、1H)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H),
0.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.0 HZ, 3H)
), 0.81 (t, J = 6.0 HZ, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz,
6H), 1.77 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H)
, 2.65 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.83 (d, J = 7.5H
z, 1H), 2.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H),
3.25 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 9.0,
6.3 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 5.02 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.60 (t, J = 9
. 0 Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.15 to 7.22 (m, 3H),
7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (d
, J = 9.0 Hz, 1H).

【0229】 実施例29 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[[(4−アミノフェニ
ル)スルホニル](1−メチルエチル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メ
チル−N−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
Example 29 N ′-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (1-methylethyl) amino] -2-hydroxy- 1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl-N- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0230】 標題化合物は、2段階で調製した。まず、実施例12Aに記載の方法に従い、
N−イソプロピル−2(R)−ヒドロキシ−3(S)−アミノ−4−フェニル−
(4’−ニトロフェニル)スルホンアミドを、N−メチル−N−[(((2−イ
ソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル]−L−バリンと結
合させた。続いて、1気圧の水素中、Pd/C上で生成物の水素化を行った。ろ
過によりセライトパッド上に触媒を除去し、溶媒を減圧で蒸発させると、白色の
泡として標題化合物が得られた。
The title compound was prepared in two steps. First, according to the method described in Example 12A,
N-isopropyl-2 (R) -hydroxy-3 (S) -amino-4-phenyl-
(4′-Nitrophenyl) sulfonamide was coupled with N-methyl-N-[(((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl] -L-valine. Subsequently, the product was hydrogenated on Pd / C in 1 atm of hydrogen. The catalyst was removed on a celite pad by filtration and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white foam.

【0231】 MS:674(M+H)MS: 674 (M + H) <+> .

【0232】 元素分析 理論値:C:58.93、H:7.14、N:12.50 実測値:C:58.30、H:7.28、N:12.11 実施例30 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(3S)−3−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]カルボニル](4aα,8aα)オクタヒドロ−2−イソキノリニル]−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メ
チルプロピル]カルバミン酸。
Elemental analysis Theoretical: C: 58.93, H: 7.14, N: 12.50 Found: C: 58.30, H: 7.28, N: 12.11 Example 30 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(3S) -3-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl] -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid.

【0233】 標題化合物は、実施例1Cに記載の方法に従い、2−(3(S)−アミノ−2
(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−N−tert−ブチルデカヒドロ
−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキシアミドをJ.Or
g.Chem.、59巻、3656〜3664ページ、1994年に記載の方法
に従って調製した[(2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチルオキシカルボ
ニル]−L−バリンと結合させることにより調製した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1C, using 2- (3 (S) -amino-2
(R) -Hydroxy-4-phenylbutyl) -N-tert-butyldecahydro- (4aS, 8aS) -isoquinoline-3 (S) -carboxamide was obtained according to J. Am. Or
g. Chem. 59, 3656-3664, 1994, prepared by conjugation with [(2-isopropyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine.

【0234】 元素分析 理論値:C:65.01、H:8.35、N:10.25 実測値:C:63.70、H:8.19、N:10.05 実施例31 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(3S)−3−[[(
1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](4aα,8aα)オクタヒド
ロ−2−イソキノリニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル
]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2−(1
−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル]尿素。
Elemental analysis Theoretical value: C: 65.01, H: 8.35, N: 10.25 Actual value: C: 63.70, H: 8.19, N: 10.05 Example 31 N ' -[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(3S) -3-[[(
1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] -N-methyl- N- [2- (1
-Methylethyl) -5-thiazolylmethyl] urea.

【0235】 標題化合物は、実施例12Aに記載の方法に従い、2−(3(S)−アミノ−
2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−N−tert−ブチルデカヒド
ロ−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキシアミドを、J.
Org.Chem.、59巻、3656〜3664ページ、1994年に記載の
方法に従って調製したN−メチル−N−[(((2−イソプロピル−4−チアゾ
リル)メチル)アミノ)カルボニル]−L−バリンと結合させることにより調製
した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 12A, using 2- (3 (S) -amino-
2 (R) -Hydroxy-4-phenylbutyl) -N-tert-butyldecahydro- (4aS, 8aS) -isoquinoline-3 (S) -carboxamide was prepared as described in
Org. Chem. Vol. 59, pp. 3656-3664, 1994. N-methyl-N-[(((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl] -L-valine prepared according to the method described in 1994. Prepared by

【0236】 元素分析 理論値:C:65.52、H:8.62、N:12.07 実測値:C:64.50、H:8.72、N:12.09 実施例32 N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S,4R)−2−
[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリル
メトキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−N−[2
−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
Elemental analysis Theoretical value: C: 65.52, H: 8.62, N: 12.07 Actual value: C: 64.50, H: 8.72, N: 12.09 Example 32 N ′ -[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S, 4R) -2-
[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2- Methylpropyl] -N-methyl-N- [2
-(1-Methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0237】 32A.1−cis−N−(1,1−ジメチルエチル)−1−(1,1−ジメ
チルエチルオキシカルボニル)−4−(5−チアゾリルメチルオキシ)ピペリジ
ン−2−カルボキシアミド。
32A. 1-cis-N- (1,1-dimethylethyl) -1- (1,1-dimethylethyloxycarbonyl) -4- (5-thiazolylmethyloxy) piperidine-2-carboxamide.

【0238】 1−cis−N−(1,1−ジメチルエチル)−1−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−2−カルボキシアミドは
、EP560268A1に記載の方法に従って調製した。ヒドロキシ−カルボキ
シアミド化合物を、DMF中0℃で水素化ナトリウムおよび塩化5−チアゾリル
メチルで処理すると、標題化合物が得られた。
1-cis-N- (1,1-dimethylethyl) -1- (1,1-dimethylethyloxycarbonyl) -4-hydroxy-piperidine-2-carboxamide was prepared according to the method described in EP 560 268 A1. did. Treatment of the hydroxy-carboxamide compound with sodium hydride and 5-thiazolylmethyl chloride in DMF at 0 ° C. provided the title compound.

【0239】 32B.1−cis−N−(1,1−ジメチルエチル)−4−(5−チアゾリ
ルメチルオキシ)ピペリジン−2−カルボキシアミド。
32B. 1-cis-N- (1,1-dimethylethyl) -4- (5-thiazolylmethyloxy) piperidine-2-carboxamide.

【0240】 1−cis−N−(1,1−ジメチルエチル)−1−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシカルボニル)−4−(5−チアゾリルメチルオキシ)ピペリジン−2−
カルボキシアミド1.24gのTHF10ml溶液を調製した。混合物を3N
HClで処理し、室温で1時間撹拌した。撹拌後、反応物を塩化メチレンおよび
飽和重炭酸ナトリウムに振り分けた。有機層を食塩水で洗浄し、NaSO
乾燥し、蒸発乾固すると、所望の生成物836mgが得られた。
1-cis-N- (1,1-dimethylethyl) -1- (1,1-dimethylethyloxycarbonyl) -4- (5-thiazolylmethyloxy) piperidine-2-
A solution of 1.24 g of carboxamide in 10 ml of THF was prepared. Mix 3N
Treated with HCl and stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, the reaction was partitioned between methylene chloride and saturated sodium bicarbonate. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give 836 mg of the desired product.

【0241】 32C.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S,4R
)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チ
アゾリルメトキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル]アミン。
[0241] 32C. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S, 4R
) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amine.

【0242】 標題化合物は、2段階で合成した。N’−[(1S)−1−[[[(1S,2
R)−3−[(2S,4R)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カ
ルボニル]−4−(5−チアゾリルメトキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミンは、実施例1Aに記載の方法
に従い、N−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニルエポキシドの代わりに
t−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニルエポキシドを用い、続くカラム精
製により調製した。得られた生成物を、塩化メチレン中室温でトリフルオロ酢酸
(TFA)で処理した。
The title compound was synthesized in two steps. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2
R) -3-[(2S, 4R) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl] -2-hydroxy-1 -(Phenylmethyl) propyl] amine was prepared according to the method described in Example 1A, using t-butyloxycarbonylphenylalanyl epoxide instead of N-benzyloxycarbonylphenylalanyl epoxide, followed by column purification. The resulting product was treated with trifluoroacetic acid (TFA) in methylene chloride at room temperature.

【0243】 32D.N’−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S,4R
)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チ
アゾリルメトキシ)−1−ピペリジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメ
チル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]−N−メチル−
N−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]尿素。
32D. N '-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S, 4R
) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl ] -2-Methylpropyl] -N-methyl-
N- [2- (1-Methylethyl) -4-thiazolylmethyl] urea.

【0244】 標題化合物は、実施例12Aに記載の方法に従い、N’−[(1S)−1−[
[[(1S,2R)−3−[(2S,4R)−2−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリルメトキシ)−1−ピペリジニ
ル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミンおよびN−メ
チル−N−[(((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)カル
ボニル]−L−バリンを用いて合成した。
The title compound was prepared according to the method described in Example 12A using N ′-[(1S) -1- [
[[(1S, 2R) -3-[(2S, 4R) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl]- It was synthesized using 2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amine and N-methyl-N-[(((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl] -L-valine.

【0245】 MS:756(M+H)MS: 756 (M + H) <+> .

【0246】 H NMR(CDCl)d0.65(d、J=6.3Hz、3H)、0.
92(d、J=6.3Hz、3H)、1.32(d、J=3.0HZ、3H)、
1.34(d、J=3.0Hz、2H)、1.35(s、9H)、1.53(m
、1H)、1.58(m、1H)、1.91(m、1H)、2.20〜2.37
(m、4H)、2.67(m、1H)、2.69(m、1H)、2.80(dd
、J=11.4、3.0Hz、1H)、2.87(dd、J=15.0Hz、3
.3Hz、1H)、2.97(s,3H)、3.21(七重線、J=6.3Hz
、1H)、3.40(t、J=4.5Hz、1H)、3.44(m、1H)、3
.91(t、J=5.7Hz、1H)、4.03(m、2H)、4.12(m、
1H)、4.35(AB、J=15.0Hz、2H)、4.78(AB、J=1
2.0Hz、2H)、6.48(d、J=8.1Hz、1H)、6.61(s、
1H)、7.00(s、1H)、7.09〜7.18(m、6H)、7.78(
s、1H)、8.79(s、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) d 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.
92 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.0 HZ, 3H),
1.34 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.53 (m
, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.20 to 2.37
(M, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.80 (dd
, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.0 Hz, 3
. 3 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.21 (sevenfold line, J = 6.3 Hz)
, 1H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3
. 91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.12 (m,
1H), 4.35 (AB, J = 15.0 Hz, 2H), 4.78 (AB, J = 1
2.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s,
1H), 7.00 (s, 1H), 7.09 to 7.18 (m, 6H), 7.78 (
s, 1H), 8.79 (s, 1H).

【0247】 実施例33 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−[(1S)−1−[[[
(1S,2R)−3−[(2S,4R)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)
アミノ]カルボニル]−4−(5−チアゾリルメトキシ)−1−ピペリジニル]
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−
2−メチルプロピル]カルバミン酸。
Example 33 2- (1-Methylethyl) -4-thiazolylmethyl-[(1S) -1-[[[
(1S, 2R) -3-[(2S, 4R) -2-[[(1,1-dimethylethyl)
Amino] carbonyl] -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl]
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]-
2-Methylpropyl] carbamic acid.

【0248】 標題化合物は、実施例32Cに記載の方法に従い、カップリング試薬としてN
−メチル−N−[(((2−イソプロピル−4−チアゾリル)メチル)アミノ)
カルボニル]−L−バリンの代わりにN−[(2−イソプロピル−4−チアゾリ
ル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンを用いて調製した。
The title compound was prepared as described in Example 32C using N as a coupling reagent.
-Methyl-N-[(((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino)
Prepared using N-[(2-isopropyl-4-thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine instead of carbonyl] -L-valine.

【0249】 実施例34 S−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]−[(1S)−1
−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール
−5−イルメチル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル
]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]
アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバモチオイン酸。
Example 34 S- [2- (1-Methylethyl) -4-thiazolylmethyl]-[(1S) -1
-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl]
Amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamothioic acid.

【0250】 34A.2−イソプロピル−4−(メタンスルホニルオキシメチル)チアゾー
ル。
34A. 2-Isopropyl-4- (methanesulfonyloxymethyl) thiazole.

【0251】 4−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピルチアゾール1.2mmolおよ
びジイソプロピルエチルアミン1.3mmolのジクロロメタン20ml溶液を
−20℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル1.3mmolを滴下して処理する
。得られた混合物を1時間撹拌し、水性クエン酸でクエンチし、分離し、Na SOで乾燥し、真空で濃縮すると、標題化合物が得られる。
A solution of 1.2 mmol of 4- (hydroxymethyl) -2-isopropylthiazole and 1.3 mmol of diisopropylethylamine in 20 ml of dichloromethane is cooled to −20 ° C., and treated dropwise with 1.3 mmol of methanesulfonyl chloride. The resulting mixture is stirred for 1 hour, quenched with aqueous citric acid, separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound.

【0252】 34B.2−イソプロピル−4−(メルカプトメチル)チアゾール。34B. 2-Isopropyl-4- (mercaptomethyl) thiazole.

【0253】 実施例34Aで調製した生成物0.8mmolおよび水硫化ナトリウム水和物
1.0mmolのTHF20ml混合物を、薄層クロマトグラフィによる分析が
出発材料の消費を示すまで加熱還流する。得られた混合物を冷却させ、真空で濃
縮し、ジクロロメタンおよび水に振り分け、NaSOで乾燥し、濃縮すると
、粗製化合物が得られる。
A mixture of 0.8 mmol of the product prepared in Example 34A and 1.0 mmol of sodium hydrosulfide hydrate in 20 ml of THF is heated to reflux until analysis by thin layer chromatography indicates consumption of the starting material. The resulting mixture was allowed to cool, concentrated in vacuo, distributed between dichloromethane and water, dried over Na 2 SO 4, and concentrated, the crude compound is obtained.

【0254】 34C.N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)チオメトキシカルボニ
ル)バリンメチルエステル。
34C. N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) thiomethoxycarbonyl) valine methyl ester.

【0255】 2−イソプロピル−4−(メルカプトメチル)チアゾール2.18g(15m
mol)、α−イソシアナト−バリンメチルエステル15.8mmolおよび4
−ジメチルアミノピリジン1.5mmolのジクロロメタン75ml溶液を約5
時間加熱還流する。得られた混合物を、10%クエン酸、水性NaHCOおよ
び食塩水で順次洗浄し、NaSOで乾燥し、真空で濃縮する。クロロホルム
に溶かした5%酢酸エチルを用い、残渣のシリカゲルクロマトグラフィを行うと
、標題化合物が得られる。
2.18 g of 2-isopropyl-4- (mercaptomethyl) thiazole (15 m
mol), 15.8 mmol of α-isocyanato-valine methyl ester and 4
Dimethylaminopyridine (1.5 mmol) in dichloromethane (75 ml)
Heat to reflux for hours. The resulting mixture is washed sequentially with 10% citric acid, aqueous NaHCO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel using 5% ethyl acetate in chloroform to give the title compound.

【0256】 34D.N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)チオメトキシカルボニ
ル)バリン。
34D. N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) thiomethoxycarbonyl) valine.

【0257】 実施例34で調製した生成物のジオキサン溶液を、0.50M水性LiOHで
処理する。得られた溶液を周囲温度で約30分間撹拌し、1M HClで処理し
、真空で濃縮する。残渣をジクロロメタンにとり、水で洗浄し、NaSO
乾燥し、真空で濃縮すると、標題化合物が得られる。
A solution of the product prepared in Example 34 in dioxane is treated with 0.50 M aqueous LiOH. The resulting solution is stirred at ambient temperature for about 30 minutes, treated with 1M HCl and concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound.

【0258】 34E.S−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]−[(1
S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチ
ルエチル)アミノ]カルボニル]−4−[[(1,1−ジメチルエチル)カルボ
ニル]オキシ]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル
)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバモチオイン酸
34E. S- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl]-[(1
S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -4-[[(1,1-dimethylethyl) [Carbonyl] oxy] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamothioic acid.

【0259】 標題化合物は、実施例1Cに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−4−
チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンをN−((2−イソプロピ
ル−4−チアゾリル)チオメトキシカルボニル)バリンに置き換えて調製する。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1C, [(2-isopropyl-4-
Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine is replaced by N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) thiomethoxycarbonyl) valine.

【0260】 34F.S−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]−[(1
S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチ
ルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−
(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カ
ルバモチオイン酸。
34F. S- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl]-[(1
S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1-
(Phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamothioic acid.

【0261】 標題化合物は、実施例1Dに記載の方法に従い、2−(1−メチルエチル)−
4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)
−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル))−2−[[(1,1−
ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ
−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピ
ル]カルバミン酸をS−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]
−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジ
メチルエチルオキシ(カルボニル))2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミ
ノ]カルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバモチオイン
酸に置き換えて調製する。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1D, using 2- (1-methylethyl)-
4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S)
-4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-
Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid is converted to S- [2- (1-methylethyl)- 4-thiazolylmethyl]
-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl)) 2-[[(1,1-dimethylethyl) Amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamothioic acid.

【0262】 34G.S−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル]−[(1
S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)−4−(1,3−ベンゾジオ
キソール−5−イルメチル)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カ
ルボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバモチオイン酸。
34G. S- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl]-[(1
S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-[[(1,1-dimethylethyl) Amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamothioic acid.

【0263】 標題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、2−(1−メチルエチル)−
4−チアゾリルメチル−(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S)
−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジニ
ル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル
]−2−メチルプロピル]カルバミン酸をS−[2−(1−メチルエチル)−4
−チアゾリルメチル]−[(1S)−1−[[[(1S,2R)−3−[(2S
)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラジ
ニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニ
ル]−2−メチルプロピル]カルバモチオイン酸に置き換えて調製する。
The title compound was prepared according to the method described in Example IE, 2- (1-methylethyl)-
4-thiazolylmethyl- (1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S)
2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamic acid was converted to S- [2- (1-methylethyl) -4
-Thiazolylmethyl]-[(1S) -1-[[[(1S, 2R) -3-[(2S
) -2-[[(1,1-Dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamothioic acid Prepare in place of

【0264】 実施例35 4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N−(1,1−ジメ
チルエチル)−1−[(2R,3S)−3−[[(2S)−2−[[3−[2−
(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−1−オキソプロピル]アミノ]−3
−メチル−1−オキソブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル
]−2−ピペラジンカルボキシアミド。
Example 35 4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -N- (1,1-dimethylethyl) -1-[(2R, 3S) -3-[[(2S) -2-[[3- [2-
(1-Methylethyl) -4-thiazolyl] -1-oxopropyl] amino] -3
-Methyl-1-oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyl] -2-piperazinecarboxamide.

【0265】 35A.2−イソプロピルチアゾール−4−カルボキシアルデヒド。35A. 2-isopropylthiazole-4-carboxaldehyde.

【0266】 2−イソプロピルチアゾール−4−カルボン酸エチル3.1g(15.6mm
ol)のジクロロメタン50ml溶液を、窒素中で−78℃まで冷却し、水素化
ジイソブチルアルミニウムの1.5Mトルエン溶液15.6ml(23.4mm
ol)を1.5時間にわたって滴下して処理した。さらに0.5時間撹拌した後
、溶液を、メタノール5mlと、続いて水性ロシェル塩15mlでクエンチした
。得られた混合物を、クロロホルムおよび水性ロシェル塩に振り分け、Na
で乾燥し、濃縮すると、R0.47(ヘキサンに溶かした20%酢酸エチ
ル)の粗製の所望の化合物1.37g(56%)が得られた。
3.1 g (15.6 mm) of ethyl 2-isopropylthiazole-4-carboxylate
ol) in 50 ml of dichloromethane was cooled to −78 ° C. in nitrogen and 15.6 ml of a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (23.4 mm).
ol) was added dropwise over 1.5 hours. After stirring for a further 0.5 h, the solution was quenched with 5 ml of methanol followed by 15 ml of aqueous Rochelle salt. The resulting mixture is partitioned between chloroform and aqueous Rochelle salt, Na 2 S
Dried over O 4 and concentrated to give 1.37 g (56%) of the crude desired compound with R f 0.47 (20% ethyl acetate in hexane).

【0267】 H NMR(CDCl)d1.45(d、J=7Hz、6H)、3.39
(七重線、J=7Hz、1H)、8.07(s、1H)、10.00(s、1H
)。
1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.45 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.39
(Sevenfold line, J = 7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)
).

【0268】 マススペクトル:(M+H)=156. 35B.(E)3−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)プロペン酸エチル
Mass spectrum: (M + H) + = 156. 35B. (E) Ethyl 3- (2-isopropyl-4-thiazolyl) propenoate.

【0269】 NaHの60%鉱油スラリ(18mmol)をヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気
中でデカントし、THF25mlで希釈した。得られた混合物を0℃まで冷却し
、ホスホノ酢酸トリエチル3.24ml(16.4mmol)で少しずつ処理し
た。添加後、溶液を10分間撹拌し、THF25mlに溶かした2−イソプロピ
ルチアゾール−4−カルボキシアルデヒド1.37g(8.84mmol)で処
理し、25分間で周囲温度まで温め、飽和水性NHCl100mlでクエンチ
した。混合物を酢酸エチル100mlで3回抽出し、NaSOで乾燥し、真
空で濃縮した。ヘキサンに溶かした5〜10%の酢酸エチルを用いる残渣のシリ
カゲルクロマトグラフィにより、R0.64(ヘキサンに溶かした20%酢酸
エチル)の所望の化合物1.61g(81%)が得られた。
A 60% mineral oil slurry of NaH (18 mmol) was washed with hexane, decanted in a nitrogen atmosphere, and diluted with 25 ml of THF. The resulting mixture was cooled to 0 ° C. and treated little by little with 3.24 ml (16.4 mmol) of triethyl phosphonoacetate. After the addition, the solution was stirred for 10 minutes, treated with and dissolved in 25 ml of THF 2-isopropyl-thiazole-4-carboxaldehyde 1.37 g (8.84 mmol), warmed to ambient temperature for 25 min, quenched with saturated aqueous NH 4 Cl100ml did. The mixture was extracted three times with 100 ml of ethyl acetate, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. Silica gel chromatography of the residue using 5-10% ethyl acetate in hexane provided 1.61 g (81%) of the desired compound with an Rf of 0.64 (20% ethyl acetate in hexane).

【0270】 H NMR(CDCl)d1.33(t、J=7Hz、3H)、1.42
(d、J=7Hz、6H)、3.32(七重線、J=7Hz、1H)、4.26
(q、J=7Hz、2H)、6.75(d、J=15Hz、1H)、7.29(
s、1H)、7.57(d、J=15Hz、1H)。
1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42
(D, J = 7 Hz, 6H), 3.32 (sevenfold line, J = 7 Hz, 1H), 4.26
(Q, J = 7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.29 (
s, 1H), 7.57 (d, J = 15 Hz, 1H).

【0271】 35C.3−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)プロパン酸メチル。[0271] 35C. Methyl 3- (2-isopropyl-4-thiazolyl) propanoate.

【0272】 (E)3−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)プロペン酸エチル225m
g(1mmol)の新たに蒸留した(水素化カルシウムから)メタノール10m
lおよび乾燥THF1ml溶液を、マグネシウム削り屑49mg(2mmol)
で処理する。混合物を20分間撹拌すると、マグネシウムが消費される。得られ
た溶液を、冷たい水性HClに注加し、NaHCOでpH8の塩基性とし、酢
酸エチルで抽出し、NaSOで乾燥し、濃縮する。ヘキサンに溶かした10
%酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、所望の化合物および
3−(2−イソプロピル−4−チアゾリニル)プロパン酸メチルの混合物が得ら
れる。
(E) Ethyl 3- (2-isopropyl-4-thiazolyl) propenoate 225m
g (1 mmol) of freshly distilled methanol (from calcium hydride) 10 m
and 1 ml of dry THF solution were mixed with 49 mg (2 mmol) of magnesium shavings.
To process. The mixture is stirred for 20 minutes and the magnesium is consumed. The resulting solution is poured into cold aqueous HCl, basified to pH 8 with NaHCO 3 , extracted with ethyl acetate, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. 10 dissolved in hexane
Silica gel chromatography using% ethyl acetate gives a mixture of the desired compound and methyl 3- (2-isopropyl-4-thiazolinyl) propanoate.

【0273】 35D.3−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)プロパン酸。35D. 3- (2-isopropyl-4-thiazolyl) propanoic acid.

【0274】 実施例35Cで調製した生成物のジオキサン溶液を、0.50M水性LiOH
で処理する。得られた溶液を周囲温度で約30分間撹拌し、1M HCl8.7
mlで処理し、真空で濃縮する。残渣をジクロロメタンにとり、水で洗浄し、N
SOで乾燥し、真空で濃縮すると、標題化合物が得られる。
A solution of the product prepared in Example 35C in dioxane was added to 0.50 M aqueous LiOH
To process. The resulting solution is stirred at ambient temperature for about 30 minutes and 1M HCl 8.7
Work up with ml and concentrate in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water,
Dry over a 2 SO 4 and concentrate in vacuo to give the title compound.

【0275】 35E.N−(1,1−ジメチルエチル)−4−[[(1,1−ジメチルエチ
ル)カルボニル]オキシ]−1−[(2R,3S)−3−[[(2S)−2−[
[3−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−1−オキソプロピル]
アミノ]−3−メチル−1−オキソブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フ
ェニルブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミド。
35E. N- (1,1-dimethylethyl) -4-[[(1,1-dimethylethyl) carbonyl] oxy] -1-[(2R, 3S) -3-[[(2S) -2- [
[3- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl] -1-oxopropyl]
Amino] -3-methyl-1-oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyl] -2-piperazinecarboxamide.

【0276】 3−(2−イソプロピル−4−チアゾリル)プロパン酸、α−イソシアナト−
バリンメチルエステル1.1当量および4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)
のジクロロメタン溶液を約5時間加熱還流する。得られた溶液を、10%クエン
酸、水性NaHCOおよび食塩水で順次洗浄し、NaSOで乾燥し、真空
で濃縮する。クロロホルムに溶かした5%酢酸エチルを用い、残渣のシリカゲル
クロマトグラフィを行うと、標題化合物が得られる。
3- (2-isopropyl-4-thiazolyl) propanoic acid, α-isocyanato-
Valine methyl ester 1.1 equivalents and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount)
Is heated to reflux for about 5 hours. The resulting solution is washed sequentially with 10% citric acid, aqueous NaHCO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel using 5% ethyl acetate in chloroform to give the title compound.

【0277】 35F.N−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(2R,3S)−3−[[
(2S)−2−[[3−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−1−
オキソプロピル]アミノ]−3−メチル−1−オキソブチル]アミノ]−2−ヒ
ドロキシ−4−フェニルブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミド。
35F. N- (1,1-dimethylethyl) -1-[(2R, 3S) -3-[[
(2S) -2-[[3- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl] -1-
[Oxopropyl] amino] -3-methyl-1-oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyl] -2-piperazinecarboxamide.

【0278】 標題化合物は、実施例1Cに記載の方法に従い、[(2−イソプロピル−4−
チアゾリル)メチルオキシカルボニル]−L−バリンをN−((2−イソプロピ
ル−4−チアゾリル)プロピオニル)バリンに置き換えて調製する。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1C, [[2-isopropyl-4-
Thiazolyl) methyloxycarbonyl] -L-valine is replaced by N-((2-isopropyl-4-thiazolyl) propionyl) valine.

【0279】 35G.N−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(2R,3S)−3−[[
(2S)−2−[[3−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−1−
オキソプロピル]アミノ]−3−メチル−1−オキソブチル]アミノ]−2−ヒ
ドロキシ−4−フェニルブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミド。
35G. N- (1,1-dimethylethyl) -1-[(2R, 3S) -3-[[
(2S) -2-[[3- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl] -1-
[Oxopropyl] amino] -3-methyl-1-oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyl] -2-piperazinecarboxamide.

【0280】 標題化合物は、実施例1Dに記載の方法に従い、(1S)−1−[[[(1S
,2R)−3−[(2S)−4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル
))−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−1−ピペラ
ジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カルボ
ニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸2−(1−メチルエチル)−4−チ
アゾリルメチルを4−(1,1−ジメチルエチルオキシ(カルボニル))−N−
(1,1−ジメチルエチル)−1−[(2R,3S)−3−[[(2S)−2−
[[3−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−1−オキソプロピル
]アミノ]−3−メチル−1−オキソブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−4−
フェニルブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミドに置き換えて調製する。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1D, using (1S) -1-[[[(1S
, 2R) -3-[(2S) -4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))-2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2- 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl] -2-methylpropyl] carbamate is converted to 4- (1,1-dimethylethyloxy (carbonyl))- N-
(1,1-dimethylethyl) -1-[(2R, 3S) -3-[[(2S) -2-
[[3- [2- (1-Methylethyl) -4-thiazolyl] -1-oxopropyl] amino] -3-methyl-1-oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-
[Phenylphenyl] -2-piperazinecarboxamide.

【0281】 35H.4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N−(1,
1−ジメチルエチル)−1−[(2R,3S)−3−[[(2S)−2−[[3
−[2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリル]−1−オキソプロピル]アミ
ノ]−3−メチル−1−オキソブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニ
ルブチル]−2−ピペラジンカルボキシアミド。
35H. 4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -N- (1,
1-dimethylethyl) -1-[(2R, 3S) -3-[[(2S) -2-[[3
-[2- (1-Methylethyl) -4-thiazolyl] -1-oxopropyl] amino] -3-methyl-1-oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyl] -2-piperazinecarboxamide .

【0282】 標題化合物は、実施例1Eに記載の方法に従い、(1S)−1−[[[(1S
,2R)−3−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カル
ボニル]−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロ
ピル]アミノ]カルボニル]−2−メチルプロピル]カルバミン酸2−(1−メ
チルエチル)−4−チアゾリルメチルをN−(1,1−ジメチルエチル)−1−
[(2R,3S)−3−[[(2S)−2−[[3−[2−(1−メチルエチル
)−4−チアゾリル]−1−オキソプロピル]アミノ]−3−メチル−1−オキ
ソブチル]アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−2−ピペラジン
カルボキシアミドに置き換えて調製する。
The title compound was prepared according to the method described in Example 1E, using (1S) -1-[[[(1S
, 2R) -3-[(2S) -2-[[(1,1-dimethylethyl) amino] carbonyl] -1-piperazinyl] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] amino] carbonyl]- 2-Methylpropyl] carbamic acid 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl is converted to N- (1,1-dimethylethyl) -1-
[(2R, 3S) -3-[[(2S) -2-[[3- [2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl] -1-oxopropyl] amino] -3-methyl-1- [Oxobutyl] amino] -2-hydroxy-4-phenylbutyl] -2-piperazinecarboxamide.

【0283】 HIVプロテアーゼの阻害剤をスクリーニングするための蛍光発生検定法 本発明の化合物の阻害効力は、以下の方法により測定することができる。Fluorescence Assay for Screening HIV Protease Inhibitors The inhibitory potency of the compounds of the present invention can be measured by the following method.

【0284】 本発明の化合物をDMSOに溶かす。少量をDMSOで希釈し、試験に望まし
い最終濃度の100倍とする。試験は、全体積300ミリリットルとし6×50
mmの管内で行う。反応緩衝液中の各成分の最終濃度は、酢酸ナトリウム125
mM、塩化ナトリウム1M、ジチオスレイトール5mM、ウシ血清アルブミン0
.5mg/ml、蛍光発生基質1.3μM、ジメチルスルホキシド2%(v/v
)、pH4.5。阻害剤の添加後、反応混合物を蛍光光度計のセルホルダーに入
れ、30℃で数分間インキュベートする。少量の冷たいHIVプロテアーゼを添
加することにより反応を開始する。蛍光強度(励起340nM、発光490nM
)を時間の関数として記録する。反応速度は、初めの6から8分間測定する。観
測速度は、単位時間当たりに切断された基質のモル数に直接比例する。パーセン
ト阻害は、100×(1−(阻害剤存在下の速度)/(阻害剤を欠く時の速度)
)である。
A compound of the present invention is dissolved in DMSO. Dilute a small amount with DMSO to make 100 times the final concentration desired for the test. The test was performed with a total volume of 300 ml and 6 x 50
Perform in a mm tube. The final concentration of each component in the reaction buffer was sodium acetate 125
mM, sodium chloride 1M, dithiothreitol 5mM, bovine serum albumin 0
. 5 mg / ml, fluorogenic substrate 1.3 μM, dimethyl sulfoxide 2% (v / v
), PH 4.5. After addition of the inhibitor, the reaction mixture is placed in the cell holder of the fluorometer and incubated at 30 ° C. for several minutes. The reaction is started by adding a small amount of cold HIV protease. Fluorescence intensity (excitation 340 nM, emission 490 nM
) Is recorded as a function of time. The reaction rate is measured for the first 6 to 8 minutes. Observation rate is directly proportional to the number of moles of substrate cleaved per unit time. Percent inhibition is 100 × (1− (rate in the presence of inhibitor) / (rate in the absence of inhibitor))
).

【0285】 蛍光発生基質:Dabcyl−Ser−Gln−Asn−Tyr−Pro−I
le−Val−Gln−EDANS(Dabcyl=4−(4−ジメチルアミノ
フェニル)アゾ安息香酸およびEDANS=5−((2−アミノエチル)アミノ
)ナフタレン−1−スルホン酸)。1.0nMで試験したすべての化合物は、1
00%のIC50を有していることが分かった。次いで、試験化合物を0.5n
Mの濃度で試験した。結果を、パーセント阻害として下表1に報告する。
Fluorogenic substrate: Dabcyl-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-I
le-Val-Gln-EDANS (Dabcyl = 4- (4-dimethylaminophenyl) azobenzoic acid and EDANS = 5-((2-aminoethyl) amino) naphthalene-1-sulfonic acid). All compounds tested at 1.0 nM had 1
It was found to have an IC 50 of 00%. The test compound was then
Tested at a concentration of M. The results are reported in Table 1 below as percent inhibition.

【0286】[0286]

【表1】 表1は、HIV−1プロテアーゼに対する本発明の化合物の阻害効力を示してい
る。
[Table 1] Table 1 shows the inhibitory potency of the compounds of the invention on HIV-1 protease.

【0287】 抗ウイルス活性 本発明の化合物の抗HIV活性は、Kempf、他(Antimicrob.
Agents Chemother.、35巻、2209ページ、1991年)
の手順に従い、MT4細胞中で測定することができる。IC50は、HIVの細
胞変性効果に50%阻害をもたらす化合物の濃度である。LC50は、細胞の5
0%が生存可能である化合物の濃度である。
Antiviral Activity The anti-HIV activity of the compounds of the present invention is determined by the method of Kempf et al. (Antimicrob.
Agents Chemother. 35, 2209, 1991)
Can be measured in MT4 cells. IC 50 is the concentration of compound that produces 50% inhibition of the cytopathic effect of HIV. LC 50 is 5
0% is the concentration of the compound that is viable.

【0288】[0288]

【表2】 [Table 2]

【0289】 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形で用いることがで
きる。これらの塩には、以下の塩が含まれるが、これらに限定されるものではな
い。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホル酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫
酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水
素塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シ
ュウ酸塩、パモイン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン
酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、窒素含
有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨ
ウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およ
びジアミル硫酸などのジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびス
テアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル
およびフェネチル臭化物などのアラルキルハロゲン化物などで四級化されていて
もよい。これによって、水または油に可溶または分散可能な生成物が得られる。
The compounds of the present invention can be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids. These salts include, but are not limited to, the following: Acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camformate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentanepropion Acid salt, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydrogen iodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate Salt, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, p-toluate Nsuruhon, and undecanoate. Also, nitrogen-containing groups include lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfate, decyl, lauryl, and myristyl. And long-chain halides such as stearyl chloride, bromide and iodide, and aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromide. This gives a product that is soluble or dispersible in water or oil.

【0290】 薬剤として許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例に
は、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機塩、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸お
よびクエン酸などの有機塩が含まれる。他の塩には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ま
たは他の有機塩基との塩が含まれる。
Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloric, sulfuric, and phosphoric acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, and citric acid, and the like. Contains organic salts. Other salts include salts with alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, calcium or magnesium, or other organic bases.

【0291】 本発明の化合物の好ましい塩には、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、スルホン酸
塩、ホスホン酸塩およびイセチオン酸塩が含まれる。
Preferred salts of the compounds of the present invention include the hydrochloride, methanesulfonate, sulfonate, phosphonate and isethionate salts.

【0292】 本発明の化合物はまた、エステルの形でも用いることができる。このようなエ
ステルの例には、保護または保護されていないアミノ酸残基、リン酸官能基、ヘ
ミコハク酸残基、式R14C(O)−またはR14C(S)−(R14は、水素
、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアル
キル、チオアルコキシアルキルまたはハロアルコキシ)のアシル残基、式R
C(R)(R)−C(O)−またはR−C(R)(R)−C(S)−
(RおよびRは独立に、水素または低級アルキルから選択され、Rは、−
N(R)(R)、ORまたは−SRで、RおよびRは独立に、水素
、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される)のアシル残基、式R15
H(CHNHCHC(O)−またはR15NH(CHOCH
(O)−(R15は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル
アルキル、アルカノイル、ベンゾイルまたはα−アミノアシル基)を有するアミ
ノ−アシル残基でアシル化された式IおよびIIのヒドロキシル置換化合物が含
まれる。特に興味深いアミノ酸エステルは、グリシンおよびリジンである。しか
しながら、アミノアシル基が−C(O)CHNR1617(R16およびR 17 は独立に、水素および低級アルキルから選択されるか、基−NR1617 (R1617が一緒になって窒素含有複素環式環を形成))である他のアミノ
酸残基を用いることもできる。これらのエステルは、本発明の化合物のプロドラ
ッグとしての機能を果たし、胃腸管におけるこれらの物質の溶解性を増すのに役
立つ。これらのエステルはまた、化合物を静脈内投与する場合に溶解性を増すの
にも役立つ。他のプロドラッグには、ヒドロキシル基が、式−CH(R18)O
C(O)R19または−CH(R18)OC(S)R19(R19は、低級アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシまたはハロアルコキシ、R は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)の置換
基で官能基を付けられた式IまたはIIのヒドロキシ置換化合物が含まれる。こ
のようなプロドラッグは、Schreiber(Tetrahedron Le
tt.、24巻、2363ページ、1983年)の手順に従い、メタノール中の
対応するメタリルエーテルのオゾン分解と、続いての無水酢酸による処理によっ
て調製することができる。
The compounds of the present invention can also be used in the form of an ester. Such an d
Examples of steles include protected or unprotected amino acid residues, phosphate functions,
Mysuccinic acid residue, formula R14C (O)-or R14C (S)-(R14Is hydrogen
, Lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyal
Acyl, thioalkoxyalkyl or haloalkoxy) acyl residues of the formula Ra
C (Rb) (Rd) -C (O)-or Ra-C (Rb) (Rd) -C (S)-
(RbAnd RdIs independently selected from hydrogen or lower alkyl;aIs-
N (Re) (Rf), OReOr -SReAnd ReAnd RfIs independently hydrogen
, An acyl residue of the formula RFifteenN
H (CH2)2NHCH2C (O)-or RFifteenNH (CH2)2OCH2C
(O)-(RFifteenIs hydrogen, lower alkyl, arylalkyl, cycloalkyl
Having an alkyl, alkanoyl, benzoyl or α-aminoacyl group)
Includes hydroxyl-substituted compounds of formulas I and II acylated with a no-acyl residue.
I will. Particularly interesting amino acid esters are glycine and lysine. Only
While the aminoacyl group is -C (O) CH2NR16R17(R16And R 17 Are independently selected from hydrogen and lower alkyl, or a group -NR16R17 (R16R17Together form a nitrogen-containing heterocyclic ring))
Acid residues can also be used. These esters are the prodrugs of the compounds of the present invention.
It acts as a package and helps increase the solubility of these substances in the gastrointestinal tract.
stand. These esters also increase solubility when the compound is administered intravenously.
Also useful. Other prodrugs include a hydroxyl group of the formula -CH (R18) O
C (O) R19Or -CH (R18) OC (S) R19(R19Is the lower al
Kill, haloalkyl, alkoxy, thioalkoxy or haloalkoxy, R1 8 Is hydrogen, lower alkyl, haloalkyl, alkoxycarbonyl, aminocar
Substitution of bonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl)
Includes hydroxy-substituted compounds of Formula I or II functionalized with a group. This
Prodrugs such as Schreiber (Tetrahedron Le
tt. 24, 2363, 1983).
The ozonolysis of the corresponding methallyl ether, followed by treatment with acetic anhydride
Can be prepared.

【0293】 本発明のプロドラッグは、in vivoで代謝され、式IまたはIIのヒド
ロキシル置換化合物を与える。プロドラッグエステルの調製は、式IまたはII
のヒドロキシル置換化合物を、上記で定義したような活性化されたアミノアシル
、ホスホリル、ヘミスクシニルまたはアシル誘導体と反応させることによって行
う。次いで、得られる生成物を脱保護すると、所望のプロドラッグエステルが得
られる。本発明のプロドラッグはまた、ヒドロキシ基の(ハロ)アルキルエステ
ルによるアルキル化、ビス(アルカノイル)アセタールによるアセタール交換反
応、またはヒドロキシル基の活性アルデヒドとの縮合と、続いての中間体ヘミア
セタールのアシル化によって調製することができる。
The prodrugs of the invention are metabolized in vivo to give hydroxyl substituted compounds of formula I or II. The preparation of prodrug esters is based on Formula I or II
By reacting a hydroxyl-substituted compound with an activated aminoacyl, phosphoryl, hemisuccinyl or acyl derivative as defined above. The resulting product is then deprotected to give the desired prodrug ester. The prodrugs of the present invention may also be alkylated of a hydroxy group with a (halo) alkyl ester, an acetal exchange reaction with a bis (alkanoyl) acetal, or condensation of a hydroxyl group with an active aldehyde, followed by acylation of the intermediate hemiacetal. Can be prepared by

【0294】 本発明の化合物は、in vitroまたはin vivo(特に哺乳動物、
具体的にはヒトにおける)でレトロウイルスのプロテアーゼ、具体的にはHIV
プロテアーゼを阻害するのに有用である。本発明の化合物はまた、in viv
oにおけるレトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)の阻害に有用
である。本発明の化合物はまた、レトロウイルスによる疾患、特に後天性免疫不
全症候群またはヒトまたは他の哺乳動物におけるHIV感染症の治療または予防
に有用である。
The compounds of the present invention may be administered in vitro or in vivo, particularly in mammals,
Specifically in humans) and retroviral proteases, specifically HIV
Useful for inhibiting proteases. The compounds of the present invention may also be used in vivo
o is useful for inhibiting retroviruses, particularly human immunodeficiency virus (HIV). The compounds of the present invention are also useful for treating or preventing retroviral diseases, particularly acquired immunodeficiency syndrome or HIV infection in humans or other mammals.

【0295】 単回または分割投与でヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される総1日量は、
毎日体重1kg当たり0.001から300mgで、通常0.1から10mgで
ある。用量単位組成物は、このような量の約数を含み、1日量を構成する。
The total daily dose administered to a human or other mammalian host in single or divided doses can be
0.001 to 300 mg / kg of body weight daily, usually 0.1 to 10 mg. Dosage unit compositions may contain such amounts of submultiples to make up the daily dose.

【0296】 担体材料と混合され単一剤形を作成することができる活性成分の量は、治療さ
れる宿主および具体的な投与方法に応じて異なる。
The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.

【0297】 しかしながら、特定の患者に対する具体的な投与量が、用いられる具体的な化
合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性、食事、投与時間、投与経路、排
泄速度、薬物併用、および治療を行う具体的疾患の重症度を含む様々な要素によ
って異なることは理解されるであろう。
However, specific dosages for a particular patient will depend on the activity, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination, of the particular compound used. It will be appreciated that various factors will vary, including the severity of the particular disease being treated.

【0298】 本発明の化合物は、従来型の非毒性の薬剤として許容される担体、補助剤、お
よび所望の媒体を含む用量単位製剤として経口、非経口、舌下、吸入スプレー、
直腸、または局所的に投与することができる。局所投与にはまた、経皮パッチま
たはイオン注入機器などの経皮投与の使用が含まれる。本明細書で用いるように
、非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入
技法が含まれる。
The compounds of the present invention can be administered orally, parenterally, sublingually, by inhalation spray, in dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and the desired vehicle.
It can be administered rectally or topically. Topical administration also includes the use of transdermal administration, such as transdermal patches or ion implantation devices. The term parenteral, as used herein, includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injection, or infusion techniques.

【0299】 適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる周知の技術に従って、注射
可能な調製物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤を製剤化することが
できる。無菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤また
は溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−プロパンジオール溶
液であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒には、水、リ
ンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油
は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的で、合成モノ
またはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。さ
らに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用調製物に使用される。
Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-propanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

【0300】 薬物を直腸投与するための坐剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では
液体であり、直腸内で融けて薬物を放出するココアバターおよびポリエチレング
リコールなどの適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製するこ
とができる。
Suppositories for rectal administration of the drug are solid at normal temperature but liquid at rectal temperature and suitable nonirritating agents such as cocoa butter and polyethylene glycol, which melt in the rectum to release the drug. It can be prepared by mixing an excipient and a drug.

【0301】 経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒
剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、ショ糖、乳糖またはデ
ンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このよう
な剤形はまた、通常、不活性希釈剤の他に、付加的物質、例えば、ステアリン酸
マグネシウムなどの滑沢化剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤、または丸
剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。錠剤および丸剤はさら
に、腸溶コーティングを施して調製することができる。
[0301] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound can be mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lactose, or starch. Such dosage forms may also usually comprise, in addition to the inert diluent, additional substances such as a lubricating agent such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets, or pills, the dosage form may also contain buffering agents. Tablets and pills can additionally be prepared with enteric coatings.

【0302】 経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野で一般的に用いられる不
活性希釈剤を含む、薬剤として許容される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤、お
よびエリキシル剤が含まれる。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸
濁化剤、および甘味剤、調味剤、および調香剤などの補助剤を含むことができる
Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, including inert diluents commonly used in the art, such as water. And elixirs. Such compositions may also contain adjuvants such as wetting, emulsifying and suspending agents, and sweetening, flavoring, and flavoring agents.

【0303】 本発明の化合物はまた、リポソームの形で投与することができる。当技術分野
で知られているように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から
誘導される。リポソームは、水性媒体に分散した単層または複層の水和液晶によ
って形成される。リポソームを形成できる非毒性で生理学的に許容され代謝可能
な脂質はいずれも使用することができる。リポソーム形の本組成物は、本発明の
化合物の他に安定化剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質
は、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)で、天然および合成品で
ある。
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used. The present compositions in liposome form can contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives, excipients, and the like. Preferred lipids are phospholipids and phosphatidylcholine (lecithin), natural and synthetic.

【0304】 リポソームの形成方法は当技術分野では知られている。例えば、Presco
tt編、「Methods in Cell Biology」、第XIV巻、
Academic Press、New York、N.Y.、33ページ以下
参照(1976年)を参照されたい。
[0304] Methods for forming liposomes are known in the art. For example, Presco
tt, "Methods in Cell Biology", Volume XIV,
Academic Press, New York, N.W. Y. , Page 33 et seq. (1976).

【0305】 本発明の化合物は唯一の活性薬剤として投与することができるが、1つまたは
複数の免疫調整剤、抗ウイルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと併用して用い
ることもできる。本発明の化合物と併用して投与される他の抗ウイルス剤には、
AL−721、ベータインターフェロン、ポリマンノアセタート(polyma
nnoacetate)、逆転写酵素阻害剤(例えば、ジデオキシシチジン(D
DC)、ジデオキシイノシン(DDI)、BCH−189、AzdU、カルボビ
ル、DDA、D4C、D4T、DP−AZT、FLT(フルオロチミジン)、B
CH−189、5−ハロ−3’−チア−ジデオキシシチジン、PMEA、ジドブ
ジン(AZT)など)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、R8219
3、L−697,661、BI−RG−587(ネビラピン)、DMP−266
など)、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤(例えば、リトナビル、ABT−3
78、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、VX−478(アンプレナ
ビル)、SC−52151、KNI−227、KNI−272、U−14069
0、DMP−450など)、HEPT化合物、L,697,639、R8215
0、U−87201Eなど)、TAT阻害剤(例えば、RO−24−7429な
ど)、ホスホノギ酸三ナトリウム、HPA−23、エフロニチン(efloni
thine)、ペプチドT、レチキュロース(Reticulose)(ヌクレ
オホスホプロテイン)、アンサマイシンLM427、トリメトレキセート、UA
001、リバビリン、アルファインターフェロン、オキセタノシン、オキセタノ
シン−G、シロバット(cylobut)−G、シクロバット(cyclobu
t)−A、アラ−M、BW882C87、フォスカーネット、BW256U87
、BW348U87、L−693,989、BVアラ−U、CMVトリクローナ
ル抗体、FIAC、HOE−602、HPMPC、MSL−109、TI−23
、トリフルリジン、ビダラビン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、アシクロ
ビル、ガンシクロビル、カスタノスペルミン、rCD4/CD4−IgG、CD
4−PE40、ブチル−DNJ、ヒペリシン、オキサミリスチン酸、デキストラ
ン硫酸およびペントサンポリ硫酸が含まれる。本発明の化合物と併用して投与す
ることができる免疫調整剤には、ブロピリミン、アンプリゲン、抗ヒトアルファ
インターフェロン抗体、コロニー刺激因子、CL246,738、Imreg−
1、Imreg−2、ジチオカルバミン酸ジエチル、インターロイキン−2、ア
ルファ−インターフェロン、イノシンプラノベクス、メチオニンエンケファリン
、ムラミル−トリペプチド、TP−5、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、
腫瘍壊死因子、ベータインターフェロン、ガンマインターフェロン、インターロ
イキン−3、インターロイキン−4、自己CD8+注入、アルファインターフェ
ロン免疫グロブリン、IGF−1、抗−Leu−3A、自家ワクチン療法、生体
刺激(biostimulation)、体外フォトフォレーシス(photo
phoresis)、FK−565、FK−506、G−CSF、GM−CSF
、温熱療法、イソピノシン(isopinosine)、IVIG、HIVIG
、受動免疫療法およびポリオワクチン過剰免疫が含まれる。本発明の化合物と併
用して投与することができる他の抗感染剤には、ペンタミジンイセチオン酸塩が
含まれる。様々なHIVまたはAIDSワクチン(例えば、gp120(組換え
)、Env2−3(gp120)、HIVAC−1e(gp120)、gp16
0(組換え)、VaxSyn HIV−1(gp160)、Immuno−Ag
(gp160)、HGP−30、HIV−Immunogen、p24(組換え
)、VaxSyn HIV−1(p24))のいずれも、本発明の化合物と併用
して用いることができる。
The compounds of the present invention can be administered as the sole active agent, but can also be used in combination with one or more immunomodulators, antivirals, other anti-infectives or vaccines. Other antiviral agents administered in combination with the compounds of the present invention include:
AL-721, beta interferon, polymannoacetate (polyma
nonoate), a reverse transcriptase inhibitor (eg, dideoxycytidine (D
DC), dideoxyinosine (DDI), BCH-189, AzdU, carbovir, DDA, D4C, D4T, DP-AZT, FLT (fluorothymidine), B
CH-189, 5-halo-3′-thia-dideoxycytidine, PMEA, zidovudine (AZT), etc., non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (eg, R8219)
3, L-697,661, BI-RG-587 (nevirapine), DMP-266
), Retroviral protease inhibitors (eg, ritonavir, ABT-3)
78, saquinavir, nelfinavir, indinavir, VX-478 (amprenavir), SC-52151, KNI-227, KNI-272, U-14069
0, DMP-450, etc.), HEPT compound, L, 697, 639, R8215
0, U-87201E, etc.), TAT inhibitors (eg, RO-24-7429, etc.), trisodium phosphonoformate, HPA-23, eflonitin (efloni)
thin), peptide T, reticulose (nucleophosphoprotein), ansamycin LM427, trimetrexate, UA
001, Ribavirin, alpha interferon, oxetanosine, oxetanosine-G, cylobut-G, cyclobat
t) -A, Alla-M, BW882C87, Foscarnet, BW256U87
, BW348U87, L-693989, BV Ara-U, CMV triclonal antibody, FIAC, HOE-602, HPPMC, MSL-109, TI-23
, Trifluridine, vidarabine, famciclovir, penciclovir, acyclovir, ganciclovir, castanospermine, rCD4 / CD4-IgG, CD
4-PE40, butyl-DNJ, hypericin, oxamyristate, dextran sulfate and pentosan polysulfate. Examples of immunomodulators that can be administered in combination with the compound of the present invention include bropyrimine, ampligen, anti-human alpha interferon antibody, colony stimulating factor, CL246, 738, Imreg-
1, Imreg-2, diethyl dithiocarbamate, interleukin-2, alpha-interferon, inosine pranovex, methionine enkephalin, muramyl-tripeptide, TP-5, erythropoietin, naltrexone,
Tumor necrosis factor, beta interferon, gamma interferon, interleukin-3, interleukin-4, autologous CD8 + injection, alpha interferon immunoglobulin, IGF-1, anti-Leu-3A, autovaccine therapy, biostimulation, extracorporeal Photophoresis (photo
phoresis), FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF
, Hyperthermia, isopinosine, IVIG, HIVIG
, Passive immunotherapy and polio vaccine hyperimmunity. Other anti-infectives that can be administered in combination with the compounds of the present invention include pentamidine isethionate. Various HIV or AIDS vaccines (eg, gp120 (recombinant), Env2-3 (gp120), HIVAC-1e (gp120), gp16
0 (recombinant), VaxSyn HIV-1 (gp160), Immuno-Ag
(Gp160), HGP-30, HIV-Immunogen, p24 (recombinant), VaxSyn HIV-1 (p24)) can be used in combination with the compound of the present invention.

【0306】 本発明の化合物と併用して用いることができる他の試剤は、アンサマイシンL
M427、アプリン酸、ABPP、AI−721、カリシン(carrisyn
)、AS−101、アバロル(avarol)、アジメキソン(azimexo
n)、コルヒチン、化合物Q、CS−85、N−アセチルシステイン、(2−オ
キソチアゾリジン−4−カルボン酸)、D−ペニシラミン、ジフェニルヒダント
イン、EL−10、エリスロポイエチン、フシジン酸、グルカン、HPA−23
、ヒト成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、イスカドル(iscador)、
L−オフロキサシンまたは他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸リチウム、
MM−1、モノラウリン(monolaurin)、MTP−PE、ナルトレキ
ソン、ノイロトロピン、オゾン、PAI、パナックス(panax)ニンジン、
ペントフィリン(pentofylline)、ペントキシフィリン、ペプチド
T、松かさ抽出物、ポリマンノアセタート、レチキュロース、レトロゲン(re
trogen)、リバビリン、リボザイム、RS−47、Sdc−28、シリコ
タングステン酸塩、THA、胸腺体液性因子、サイモペンチン、サイモシン分画
5、サイモシンアルファ1、サイモスチムリン(thymostimulin)
、UA001、ウリジン、ビタミンB12およびウベムゴス(wobemugo
s)である。
Other agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include Ansamycin L
M427, aprinic acid, ABPP, AI-721, carysyn (carrisyn)
), AS-101, avarol, azimexone (azimexo)
n), colchicine, compound Q, CS-85, N-acetylcysteine, (2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid), D-penicillamine, diphenylhydantoin, EL-10, erythropoietin, fusidic acid, glucan, HPA -23
, Human growth hormone, hydroxychloroquine, iscador,
L-ofloxacin or other quinolone antibiotic, lentinan, lithium carbonate,
MM-1, monolaurin, MTP-PE, naltrexone, neurotropin, ozone, PAI, panax carrot,
Pentofilline, pentoxifylline, peptide T, pine cone extract, polymannoacetate, reticulose, retrogen (re
trogen), ribavirin, ribozyme, RS-47, Sdc-28, silicotungstate, THA, thymic humoral factor, thymopentin, thymosin fraction 5, thymosin alpha 1, thymostimulin
, UA001, uridine, vitamin B12 and ubemugosu (wobemugo)
s).

【0307】 本発明の化合物と併用して用いることができる他の試剤は、アンホテリシンB
、クロトリマゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケト
コナゾールおよびナイスタチンなどの抗真菌剤である。
Other agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include amphotericin B
, Clotrimazole, flucytosine, fluconazole, itraconazole, ketoconazole and nystatin.

【0308】 本発明の化合物と併用して用いることができる他の試剤は、硫酸アミカシン、
アジスロマイシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、クラリスロマイシ
ン、クロファジミン、エタンブトール、イソニアジド、ピラチナミド、リファブ
チン、リファンピン、ストレプトマイシンおよびTLC G−65などである。
Other agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include amikacin sulfate,
Azithromycin, ciprofloxacin, tosfloxacin, clarithromycin, clofazimine, ethambutol, isoniazid, pyratinamide, rifabutin, rifampin, streptomycin and TLC G-65.

【0309】 本発明の化合物と併用して用いることができる他の試剤は、アルファインター
フェロン、COMP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセート
およびプレドニゾン)、エトポシド、mBACOD(メトトレキセート、ブレオ
マイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサ
メタゾン)、PRO−MACE/MOPP(プレドニゾン、メトトレキセート(
w/ロイコビン(leucovin)レスキュー(rescue)、ドキソルビ
シン、シクロホスファミド、エトポシド/メクロルエタミン、ビンクリスチン、
プレドニゾンおよびプロカルバジン)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アン
ギオインヒビン(angioinhibin)、ペントサンポリ硫酸、血小板因
子4およびSP−PGなどの抗新生物薬である。
Other agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include alpha interferon, COMP (cyclophosphamide, vincristine, methotrexate and prednisone), etoposide, mBACOD (methotrexate, bleomycin, doxorubicin, cyclophosphamido). , Vincristine and dexamethasone), PRO-MACE / MOPP (prednisone, methotrexate (
w / leucovin rescue, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide / mechlorethamine, vincristine,
Prednisone and procarbazine), vincristine, vinblastine, angioinhibin, pentosan polysulfate, platelet factor 4 and SP-PG.

【0310】 本発明の化合物と併用して用いることができる他の試剤は、神経疾患を治療す
るためのペプチドT、リタリン、リチウム、エラビル、フェニトイン、カルバマ
ジピン(carbamazipine)、メキシテチン(mexitetine
)、ヘパリンおよびシトシンアラビノシドなどの薬物である。
Other agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include peptide T, ritalin, lithium, elavir, phenytoin, carbamazipine, mexitetine for treating neurological disorders.
), Heparin and cytosine arabinoside.

【0311】 本発明の化合物と併用して用いることができる他の試剤は、アルベンダゾール
、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コルチコステロ
イド、ダプソン、DIMP、エフロールニチン、566C80、ファンシダール
、フラゾリドン、L,671,329、レトラズリル(letrazuril)
、メトロニダゾール、パロマイシン(paromycin)、ペフロキサシン、
ペンタミジン、ピリトレキシム(piritrexim)、プリマキン、ピリメ
タミン、ソマトスタチン、スピラマイシン、スルファジアジン、トリメトプリム
、TMP/SMX、トリメトレキセートおよびWR6026などの抗原虫薬であ
る。
Other agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include albendazole, azithromycin, clarithromycin, clindamycin, corticosteroids, dapsone, DIMP, eflornithine, 566C80, fancidar, Furazolidone, L, 671, 329, letrazuril
, Metronidazole, paromycin, pefloxacin,
Antiprotozoal drugs such as pentamidine, piritrexim, primaquine, pyrimethamine, somatostatin, spiramycin, sulfadiazine, trimethoprim, TMP / SMX, trimetrexate and WR6026.

【0312】 本発明の化合物と併用するHIVまたはAIDSの治療に好ましい試剤には、
逆転写酵素阻害剤および他のHIVプロテアーゼ阻害剤がある。
Preferred agents for the treatment of HIV or AIDS in combination with the compounds of the present invention include:
There are reverse transcriptase inhibitors and other HIV protease inhibitors.

【0313】 AIDSまたはHIV感染の治療または予防のために本発明の化合物と併用す
ることができる試剤は、上記に列挙された試剤に限定されず、原則的にAIDS
またはHIV感染の治療または予防に有用ないずれの試剤も含まれることは理解
されるであろう。
The agents that can be used in combination with the compounds of the present invention for the treatment or prevention of AIDS or HIV infection are not limited to those listed above, but are in principle AIDS
Or it will be understood that any agent useful for treating or preventing HIV infection is included.

【0314】 併用して投与するときには、同時または異なる時間に投与する別々の組成物と
して薬剤を製剤化するか、あるいは薬剤を単一組成物として投与することができ
る。
When administered in combination, the agents can be formulated as separate compositions that are administered at the same time or different times, or the agents can be administered as a single composition.

【0315】 前記のものは本発明を例示したに過ぎず、本発明を開示化合物に限定すること
を意図していない。当業者にとって明らかな変形および変更は、添付の請求の範
囲中に定義される本発明の範囲および本質に含まれることを意図している。
The foregoing is merely illustrative of the invention and is not intended to limit the invention to the disclosed compounds. Variations and changes obvious to one skilled in the art are intended to be included within the scope and nature of the invention as defined in the appended claims.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成12年11月16日(2000.11.16)[Submission date] November 16, 2000 (2000.11.16)

【手続補正1】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【特許請求の範囲】[Claims]

【化1】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【化2】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【化3】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、Yが、CHまたはNであり、 Rが、−W−Rであり、 Wが、−O−、−S−、または−(CH−であり、Rが、アルキル、
およびアリールからなる群から選択され、nが、0から6、またはRおよび環
が一緒になって下式を有する二環式基を形成し
Embedded image R 3 is hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, selected from the group consisting of dialkylamino and cycloalkyl, Y is CH or N, R 4 is a -W-R 5, W is - O -, - S-, or - (CH 2) n -, and, R 5 is alkyl,
And n is from 0 to 6, or R 4 and the ring together form a bicyclic group having the formula:

【化4】 ただし、WがO、またはSのときには、YがCHであり、 Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル
、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)ア
ルキルであり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−、およびRが、水
素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル
、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が任意選択で、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンか
らなる群から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい化合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ。
Embedded image However, when W is O or S, Y is CH and R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl). aryl) alkyl, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) -, and R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, ( Heteroaryl) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein the alkyl, aryl, heterocycle, and heteroaryl groups are optionally selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and halogen Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with 1 to 5 substituents Or prodrugs.

【化5】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【化6】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【化7】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、 Xが、−C(O)−または−S(O)−であり、 Rが、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロ
アリール)アルキルであり、 Rが、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素
環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル
であり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−、{Rは、水素、
アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル、ヘ
テロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基は任意に、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
ハロゲンからなる群から選択された1から5個の置換基で置換されていてもよい
}である化合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
Embedded image R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl; X is —C (O) — or —S (O) 2 —; and R 8 is alkyl , Aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein R 9 is alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl , heterocycle, a (heterocycle) alkyl, heteroaryl or (heteroaryl) alkyl,, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) -, { R 7 is ,hydrogen,
Alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein the alkyl, aryl, heterocycle and heteroaryl groups are optionally hydroxy,
It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

【化8】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【化9】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【化10】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、Yが、CHまたはNであり、 Rが、−W−Rであり、 Wが、−O−、−S−、または−(CH−であり、Rが、アルキル、
およびアリールからなる群から選択され、nが、0から6、またはRおよび環
が一緒になって下式を有する二環式基を形成し
Embedded image R 3 is hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, selected from the group consisting of dialkylamino and cycloalkyl, Y is CH or N, R 4 is a -W-R 5, W is - O -, - S-, or - (CH 2) n -, and, R 5 is alkyl,
And n is from 0 to 6, or R 4 and the ring together form a bicyclic group having the formula:

【化11】 ただし、WがOまたはSのときには、YはCHであり、 Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル
、複素環、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−であり、Rが、水
素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、ヘテロアリール、ま
たは(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が任意に、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
ハロゲンからなる群から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい
化合物を調製するための方法。
Embedded image Provided that when W is O or S, Y is CH; R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl; Is —O—, —S—, —CH 2 — or —N (R 7 ) —, and R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocyclic, heteroaryl, or (heteroaryl). ) Alkyl, wherein the alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups are optionally hydroxy,
A method for preparing a compound optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen.

【化12】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、Embedded image Wherein R 1 is a thiazolyl group having the formula:

【化13】 が下式を有する基であり、Embedded image R 2 is a group having the following formula:

【化14】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、 Xが、−C(O)−または−S(O)−であり、 Rが、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロ
アリール)アルキルであり、 Rが、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素
環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル
であり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−であり、Rが、水
素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル
、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基は任意に、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
ハロゲンからなる群から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい
化合物を調製するための方法。
Embedded image R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl; X is —C (O) — or —S (O) 2 —; and R 8 is alkyl , Aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein R 9 is alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl , heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl or (heteroaryl) alkyl,, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) - a and, R 7 Is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) An alkyl, alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups is optionally hydroxy,
A method for preparing a compound optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 277/24 C07D 277/24 277/26 277/26 277/28 277/28 277/30 277/30 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 ケンプフ,デイル・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、タイラー・コート・256 (72)発明者 ノルベツク,ダニエル・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウオルトン・レイン・816 (72)発明者 モハマツデイ,フアリボーズ アメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイ ク・フオレスト、パーラメント・コート・ 1741 Fターム(参考) 4C033 AD03 AD04 AD06 AD08 AD13 AD17 AD20 4C063 AA01 AA03 BB07 BB09 CC62 CC81 DD10 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 CB09 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 277/24 C07D 277/24 277/26 277/26 277/28 277/28 277/30 277/30 417/12 417/12 417/14 417/14 (72) Inventor Kemph, Dale J. United States, Illinois 60048, Libertyville, Tyler Court 256 (72) Inventor Norbetsk, Daniel Dubrillo United States, Illinois 60030, Glaze Lake, Walton Lane 816 (72) Inventor Mohamaz Day, Faribauds United States, Illinois 60045, Lake Forrest, Parliament Court 1741 F-term (reference) 4C033 AD03 AD04 AD06 AD08 AD13 AD17 AD20 4C063 AA01 AA03 BB07 BB0 9 CC62 CC81 DD10 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 CB09 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 ZC55

Claims (47)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】 式Iを有する化合物であって、 【化1】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、 【化2】 が下式を有する基であり、 【化3】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、Yが、CHまたはNであり、 Rが、−W−Rであり、 Wが、−O−、−S−、または−(CH−であり、Rが、アルキル、
およびアリールからなる群から選択され、nが、0から6、またはRおよび環
が一緒になって下式を有する二環式基を形成し 【化4】 ただし、WがO、またはSのときには、YがCHであり、 Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル
、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)ア
ルキルであり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−、およびRが、水
素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル
、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が任意に、ヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンからな
る群から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい化合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ。
1. A compound having the formula I, which comprises In the above formula, R 1 is a thiazolyl group having the following formula: R 2 is a group having the following formula: R 3 is hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, selected from the group consisting of dialkylamino and cycloalkyl, Y is CH or N, R 4 is a -W-R 5, W is - O -, - S-, or - (CH 2) n -, and, R 5 is alkyl,
And n is from 0 to 6, or R 4 and the ring together form a bicyclic group having the formula: However, when W is O or S, Y is CH and R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl). Aryl) alkyl, wherein Z is —O—, —S—, —CH 2 — or —N (R 7 ) —, and R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocyclic, Heteroalkyl) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein the alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups are optionally hydroxy,
A compound optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.
【請求項2】 Rが、アルキルまたはシクロアルキルであり、Zが、−O
−、または−N(R)−である、請求項1に記載の化合物。
2. R 3 is alkyl or cycloalkyl and Z is —O
-, or -N (R 7) - in which A compound according to claim 1.
【請求項3】 Rがアルキルである、請求項2に記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein R 3 is alkyl. 【請求項4】 Rが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
およびシクロヘキシルからなる群から選択されたシクロアルキルである、請求項
2に記載の化合物。
4. R 3 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
3. The compound according to claim 2, which is a cycloalkyl selected from the group consisting of and cyclohexyl.
【請求項5】 Rが、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ
ルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
5. The compound according to claim 3, wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
【請求項6】 Rがイソプロピルである、請求項5に記載の化合物。6. The compound according to claim 5, wherein R 3 is isopropyl. 【請求項7】 Zが−O−である、請求項1に記載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein Z is -O-. 【請求項8】 Zが−N(R)−であり、Rがメチルである、請求項1
に記載の化合物。
8. The method of claim 1, wherein Z is —N (R 7 ) — and R 7 is methyl.
The compound according to the above.
【請求項9】 Yが窒素であり、Wが−CH−であり、Rが、フェニル
、メチレンジオキシフェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択される
アリールである、請求項1に記載の化合物。
9. The method of claim 1, wherein Y is nitrogen, W is —CH 2 —, and R 5 is aryl selected from the group consisting of phenyl, methylenedioxyphenyl, and heteroaryl. Compound.
【請求項10】 Rがフッ素で置換されている、請求項9に記載の化合物
10. The compound according to claim 9, wherein R 5 is substituted with fluorine.
【請求項11】 Rが1から3個のヒドロキシ基で置換されている、請求
項9に記載の化合物。
11. The compound according to claim 9, wherein R 5 is substituted with one to three hydroxy groups.
【請求項12】 Rが1から3個のアルコキシまたはアルキルチオ基で置
換されている、請求項9に記載の化合物。
12. The compound according to claim 9, wherein R 5 is substituted with one to three alkoxy or alkylthio groups.
【請求項13】 Rが2個のアルコキシ基で置換されている、請求項9に
記載の化合物。
13. The compound according to claim 9, wherein R 5 is substituted with two alkoxy groups.
【請求項14】 Rが、少なくとも1個のヒドロキシ基および少なくとも
1個のメトキシ基で置換されている、請求項9に記載の化合物。
14. The compound according to claim 9, wherein R 5 is substituted with at least one hydroxy group and at least one methoxy group.
【請求項15】 YがCH、Rが、アルキル、またはフェニル、メチレン
ジオキシフェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択されたアリールで
ある、請求項1に記載の化合物。
15. The compound of claim 1, wherein Y is CH and R 5 is alkyl or aryl selected from the group consisting of phenyl, methylenedioxyphenyl, and heteroaryl.
【請求項16】 Rが1から3個のアルコキシまたはアルキルチオ基で置
換されている、請求項15に記載の化合物。
16. The compound according to claim 15, wherein R 5 is substituted with one to three alkoxy or alkylthio groups.
【請求項17】 Rがヒドロキシ基で置換されている、請求項15に記載
の化合物。
17. The compound according to claim 15, wherein R 5 is substituted with a hydroxy group.
【請求項18】 Rがメトキシ基で置換されている、請求項15に記載の
化合物。
18. The compound according to claim 15, wherein R 5 is substituted with a methoxy group.
【請求項19】 Wが−O−である、請求項15に記載の化合物。19. The compound according to claim 15, wherein W is -O-. 【請求項20】 Rが、チアゾリル基で置換されているメチルである、請
求項19に記載の化合物。
20. The compound according to claim 19, wherein R 5 is methyl substituted with a thiazolyl group.
【請求項21】 Rが、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロア
ルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
21. The compound according to claim 1, wherein R 6 is selected from the group consisting of alkyl, hydroxyalkyl, and cycloalkyl.
【請求項22】 Rが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからな
る群から選択された低級アルキルである、請求項21に記載の化合物。
22. The compound of claim 21, wherein R 6 is lower alkyl selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, or butyl.
【請求項23】 Rが、tert−ブチルまたはヒドロキシブチルである
、請求項22に記載の化合物。
23. The compound according to claim 22, wherein R 6 is tert-butyl or hydroxybutyl.
【請求項24】 式IIを有する化合物であって、 【化5】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、 【化6】 が下式を有する基であり、 【化7】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、 Xが、−C(O)−または−S(O)−であり、 Rが、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロ
アリール)アルキルであり、 Rが、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素
環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル
であり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−、{Rは、水素、
アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル、ヘ
テロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基は任意に、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
ハロゲンからなる群から選択された1から5個の置換基で置換されていてもよい
}である化合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステル若しくはプロドラッグ。
24. A compound having formula II wherein: In the above formula, R 1 is a thiazolyl group having the following formula: R 2 is a group having the following formula: R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl; X is —C (O) — or —S (O) 2 —; and R 8 is alkyl , Aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein R 9 is alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl , heterocycle, a (heterocycle) alkyl, heteroaryl or (heteroaryl) alkyl,, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) -, { R 7 is ,hydrogen,
Alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein the alkyl, aryl, heterocycle and heteroaryl groups are optionally hydroxy,
It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen
Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.
【請求項25】 Rが、アルキルまたはシクロアルキルであり、Zが、−
O−または−N(R)−である、請求項24に記載の化合物。
25. R 3 is alkyl or cycloalkyl and Z is-
O- or -N (R 7) - A compound according to claim 24.
【請求項26】 Rがアルキルである、請求項25に記載の化合物。26. The compound according to claim 25, wherein R 3 is alkyl. 【請求項27】 Rが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、およびシクロヘキシルからなる群から選択されたシクロアルキルである、請求
項25に記載の化合物。
27. The compound of claim 25, wherein R 3 is cycloalkyl selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
【請求項28】 Rが、水素、メチル、エチル、またはプロピルからなる
群から選択される、請求項26に記載の化合物。
28. The compound according to claim 26, wherein R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, or propyl.
【請求項29】 Rがイソプロピルである、請求項27に記載の化合物。29. The compound according to claim 27, wherein R 3 is isopropyl. 【請求項30】 Zが−O−である、請求項25に記載の化合物。30. The compound according to claim 25, wherein Z is -O-. 【請求項31】 Zが−N(R)−であり、Rがメチルである、請求項
25に記載の化合物。
31. The compound according to claim 25, wherein Z is —N (R 7 ) — and R 7 is methyl.
【請求項32】 Rが、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロアリールからなる群から選択さ
れる、請求項24に記載の化合物。
32. The compound of claim 24, wherein R 8 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, or heteroaryl.
【請求項33】 Xが−S(O)−であり、Rが、フェニル、およびヘ
テロアリールからなる群から選択されたアリールであり、Rが低級アルキルで
ある、請求項24に記載の化合物。
33. The method of claim 24, wherein X is —S (O) 2 —, R 8 is aryl selected from the group consisting of phenyl, and heteroaryl, and R 9 is lower alkyl. Compound.
【請求項34】 Rが、イソプロピル、イソブチル、または3−メチル−
1−ブチルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
34. R 9 is isopropyl, isobutyl, or 3-methyl-
25. The compound according to claim 24, wherein the compound is selected from the group consisting of 1-butyl.
【請求項35】 Rがイソブチルである、請求項34に記載の化合物。35. The compound according to claim 34, wherein R 9 is isobutyl. 【請求項36】 Rが、1から3個のアミノ基で置換されている、請求項
32に記載の化合物。
36. The compound according to claim 32, wherein R 8 is substituted with one to three amino groups.
【請求項37】2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1
S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジオ
キソール−5−イルメチル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カ
ルボニル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキ
シ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロ
ピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)
カルボニル)−4−((4−フルオロフェニル)メチル)−1−ピペラジニル)
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−
2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(5−チエニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチル
プロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(4−(3−ヒドロキシフェニル)メチル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(3−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−((4−ヒドロキシフェニル)メチル)−1−ピペラジニ
ル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル
)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−((2S)−4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメ
チル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペ
ラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カル
ボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(2−キノリニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)
アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1−
メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(フェニルメチル)−1
−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ
)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1−メチル
エチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−((4−ヒドロキシ−3
−メトキシフェニル)メチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(
フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N
−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 2−メチル−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−2
−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−
2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−メチル−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−((
(1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸、 2−メチル−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)
−4−((4−フルオロフェニル)メチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロ
キシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプ
ロピル)カルバミン酸、 2−エチル−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((1S,2R)−
3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−エチル−5−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((1S,2R)−
3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−ヒ
ドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチ
ルプロピル)カルバミン酸、 2−メチル−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)
−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチル)−2−((
(1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1R)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)
アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(5−チアゾ
リルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−2−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメチル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)
アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(5−チアゾ
リルメチル)尿素、 5−チアゾリルメチル−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2
S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(フェ
ニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 5−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S
)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チ
アゾリルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((((1,1−ジメチ
ルエチル)アミノ)カルボニル)(2−メチルエチル)プロピルアミノ)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリ
ルメチル)尿素、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)
(2−メチルエチル)プロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチ
ル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−(((4−アミノフェニル)スルホニル)(1−メチルエチ
ル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カ
ルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−(((4−アミノフェニ
ル)スルホニル)(1−メチルエチル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェ
ニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メ
チル−N−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((3S)−3−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)(4aα,8aα)オクタヒドロ−2−イソキノリニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((3S)−3−(((
1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)(4aα,8aα)オクタヒド
ロ−2−イソキノリニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル
)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2−(1
−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル)尿素、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S,4R)−2−
(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリル
メトキシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2
−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S,4R)−2−(((1,1−ジメチルエチル)
アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリルメトキシ)−1−ピペリジニル)
−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−
2−メチルプロピル)カルバミン酸、 S−(2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)−((1S)−1
−((((1S,2R)−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジオキソール
−5−イルメチル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル
)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)−プロピル
)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバモチオエートイン酸、お
よび 4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N−(1,1−ジメ
チルエチル)−1−((2R,3S)−3−(((2S)−2−((3−(2−
(1−メチルエチル)−4−チアゾリル)−1−オキソプロピル)アミノ)−3
−メチル−1−オキソブチル)アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル
)−2−ピペラジンカルボキシアミドからなる群から選択された化合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ。
37. 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1
S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) Amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-(( 1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenyl Methyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((
1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino)
Carbonyl) -4-((4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl)
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl)-
2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thienylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (4- (3-hydroxyphenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (3-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (4-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4-((4-hydroxyphenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy -1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((
1S, 2R) -3-((2S) -4- (1H-benzimidazol-2-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy -1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (2-quinolinylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- ( Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S)- 2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl)
(Amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-
Methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, N ′-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (phenylmethyl) -1
-Piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4-((4-hydroxy-3
-Methoxyphenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (
Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N
-Methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2-methyl-4-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2
-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl)
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl)-
2-methylpropyl) carbamic acid, 2-methyl-4-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-((
(1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-methyl-4-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl)
-4-((4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-ethyl-4-thiazolylmethyl -(1S) -1-((((1S, 2R)-
3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-ethyl-5-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((1S, 2R)-
3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2-methyl-5-thiazolylmethyl- ((1S) -1-((((1S, 2R)
-3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-((
(1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N ′-((1R) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -2 − (((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl)
Amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S)- 2-(((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl)
Amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (5-thiazolylmethyl) urea, 5-thiazolylmethyl-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2
S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl)
Propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 5-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S
) -2-(((1,1-Dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2 -Methylpropyl) carbamic acid, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (2-methylethyl) propyl Amino) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2- (1-methylethyl) ) -4-Thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl)
(2-methylethyl) propylamino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S ) -1-(((((
1S, 2R) -3-(((4-aminophenyl) sulfonyl) (1-methylethyl) amino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-(((4-aminophenyl) sulfonyl) (1-methylethyl) amino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl )) Propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl-N- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl- ( (1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((3S) -3-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl) -2-
Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N ′-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((3S) -3 − (((
1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) -N-methyl- N- (2- (1
-Methylethyl) -5-thiazolylmethyl) urea, N '-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S, 4R) -2-
(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2- Methylpropyl) -N-methyl-N- (2
-(1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S, 4R) -2-(((1,1-dimethylethyl)
Amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl)
-2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl)-
2-methylpropyl) carbamic acid, S- (2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl)-((1S) -1
-((((1S, 2R) -3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) -propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamothioatenoic acid and 4- (1,3-benzodioxole-5- Ylmethyl) -N- (1,1-dimethylethyl) -1-((2R, 3S) -3-(((2S) -2-((3- (2-
(1-methylethyl) -4-thiazolyl) -1-oxopropyl) amino) -3
A compound selected from the group consisting of -methyl-1-oxobutyl) amino) -2-hydroxy-4-phenylbutyl) -2-piperazinecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.
【請求項38】 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((
1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S)−4−(1,3−ベンゾジ
オキソール−5−イルメチル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)
カルボニル)−1−ピペラジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)
プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−(1S)−1−((((
1S,2R)−3−(((4−アミノフェニル)スルホニル)(1−メチルエチ
ル)アミノ)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カ
ルボニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)−4−(5−チエニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ヒド
ロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチル
プロピル)カルバミン酸、 2−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((2S)−4−((3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル)−2−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−ピペラ
ジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボ
ニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸、 N’−((1S)−1−((((1S,2R)−3−((2S,4R)−2−
(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−4−(5−チアゾリル
メトキシ)−1−ピペリジニル)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プ
ロピル)アミノ)カルボニル)−2−メチルプロピル)−N−メチル−N−(2
−(1−メチルエチル)−4−チアゾリルメチル)尿素、および 2−(1−メチルエチル)−5−チアゾリルメチル−((1S)−1−(((
(1S,2R)−3−((3S)−3−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ
)カルボニル)(4aα,8aα)オクタヒドロ−2−イソキノリニル)−2−
ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル)アミノ)カルボニル)−2−メ
チルプロピル)カルバミン酸からなる群から選択される、請求項37に記載の化
合物、 または薬剤として許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ。
38. 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((
1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S) -4- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino)
Carbonyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl)
Propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl- (1S) -1-((((
1S, 2R) -3-(((4-aminophenyl) sulfonyl) (1-methylethyl) amino) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid , 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thienylmethyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-1- (Phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, 2- (1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((2S) -4-((3,4-dimethoxyphenyl) methyl) -2-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -1-piperazinyl) -2 -Hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, N ′-((1S) -1-((((1S, 2R) -3-((2S, 4R ) -2-
(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) -4- (5-thiazolylmethoxy) -1-piperidinyl) -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2- Methylpropyl) -N-methyl-N- (2
-(1-methylethyl) -4-thiazolylmethyl) urea, and 2- (1-methylethyl) -5-thiazolylmethyl-((1S) -1-(((
(1S, 2R) -3-((3S) -3-(((1,1-dimethylethyl) amino) carbonyl) (4aα, 8aα) octahydro-2-isoquinolinyl) -2-
38. The compound of claim 37, selected from the group consisting of hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl) amino) carbonyl) -2-methylpropyl) carbamic acid, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or pro-form thereof. drag.
【請求項39】 医薬品担体および治療有効量の請求項1に記載の化合物を
含む、HIV感染症を治療するための医薬品組成物。
39. A pharmaceutical composition for treating HIV infection, comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1.
【請求項40】 医薬品担体および治療有効量の請求項24に記載の化合物
を含む、HIV感染症を治療するための医薬品組成物。
40. A pharmaceutical composition for treating HIV infection, comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 24.
【請求項41】 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、このような治療
を必要とする哺乳動物に投与することを含む、HIVプロテアーゼを阻害するた
めの方法。
41. A method for inhibiting HIV protease comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 to a mammal in need of such treatment.
【請求項42】 治療有効量の請求項24に記載の化合物を、このような治
療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、HIV感染症を治療するための
方法。
42. A method for treating HIV infection, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 24 to a mammal in need of such treatment.
【請求項43】 医薬品担体および治療有効量の請求項9に記載の化合物を
含む、HIV感染症を治療するための医薬品組成物。
43. A pharmaceutical composition for treating HIV infection, comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 9.
【請求項44】 医薬品担体および治療有効量の請求項20に記載の化合物
を含む、HIV感染症を治療するための医薬品組成物。
44. A pharmaceutical composition for treating HIV infection, comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 20.
【請求項45】 医薬品担体および治療有効量の請求項36に記載の化合物
を含む、HIV感染症を治療するための医薬品組成物。
45. A pharmaceutical composition for treating HIV infection, comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 36.
【請求項46】 式Iを有する化合物であって、 【化8】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、 【化9】 が下式を有する基であり、 【化10】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、Yが、CHまたはNであり、 Rが、−W−Rであり、 Wが、−O−、−S−、または−(CH−であり、Rが、アルキル、
およびアリールからなる群から選択され、nが、0から6、またはRおよび環
が一緒になって下式を有する二環式基を形成し 【化11】 ただし、WがOまたはSのときには、YはCHであり、 Rが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル
、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)ア
ルキルであり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−であり、Rが、水
素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル
、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基が任意選択で、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンか
らなる群から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい化合物を調
製するための方法。
46. A compound having formula I, wherein: In the above formula, R 1 is a thiazolyl group having the following formula: R 2 is a group having the following formula: R 3 is hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, selected from the group consisting of dialkylamino and cycloalkyl, Y is CH or N, R 4 is a -W-R 5, W is - O -, - S-, or - (CH 2) n -, and, R 5 is alkyl,
And n is from 0 to 6, or R 4 and the ring together form a bicyclic group having the formula: Provided that when W is O or S, Y is CH; and R 6 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocyclic, (heterocyclic) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl). ) alkyl, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) - a and, R 7 is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, ( Heteroaryl) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein the alkyl, aryl, heterocycle, and heteroaryl groups are optionally selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, and halogen A method for preparing a compound optionally substituted with 1 to 5 substituents.
【請求項47】 式IIを有する化合物であって、 【化12】 上式で、Rが下式を有するチアゾリル基であり、 【化13】 が下式を有する基であり、 【化14】 が、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび
シクロアルキルからなる群から選択され、 Xが、−C(O)−または−S(O)−であり、 Rが、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、複素環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロ
アリール)アルキルであり、 Rが、アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素
環、(複素環)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル
であり、 Zが、−O−、−S−、−CH−または−N(R)−であり、Rが、水
素、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、複素環、(複素環)アルキル
、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであり、 アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリール基は任意選択で、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノお
よびハロゲンからなる群から選択される1から5個の置換基で置換されていても
よい化合物を調製するための方法。
47. A compound having Formula II, wherein: In the above formula, R 1 is a thiazolyl group having the following formula: R 2 is a group having the following formula: R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino and cycloalkyl; X is —C (O) — or —S (O) 2 —; and R 8 is alkyl , Aryl, (aryl) alkyl, alkylamino, dialkylamino, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) alkyl, wherein R 9 is alkyl, cycloalkyl, aryl, (aryl) alkyl , heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl or (heteroaryl) alkyl,, Z is, -O -, - S -, - CH 2 - or -N (R 7) - a and, R 7 Is hydrogen, alkyl, aryl, (aryl) alkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl, heteroaryl, or (heteroaryl) Alkyl, aryl, heterocyclic and heteroaryl groups are optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen For preparing compounds which may have been prepared.
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