JP2002514195A - Substituted pyrimidine compounds and uses thereof - Google Patents

Substituted pyrimidine compounds and uses thereof

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Abstract

(57)【要約】 特定の新規な置換ピリミジン化合物が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が介在する疾患、ならびに疼痛および糖尿病などの他の病気等の疾患の予防および治療に有効である。本発明は、新規化合物；該化合物の類縁体、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩；医薬組成物；ならびに疾患および炎症、疼痛、糖尿病などが関与する他の病気または状態の予防方法および治療方法を含むものである。本発明はさらに、そのような化合物の製造方法ならびにそのような方法で有用な中間体に関するものでもある。   (57) [Summary] Certain novel substituted pyrimidine compounds are effective in preventing and treating diseases such as diseases mediated by TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8, and other diseases such as pain and diabetes. is there. The present invention relates to novel compounds; analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts of the compounds; pharmaceutical compositions; Including the method. The present invention is further directed to methods of making such compounds as well as intermediates useful in such methods.

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピリミジン化合物およびそれの使用 発明の背景 本出願は、１９９６年１２月５日出願の米国暫定特許出願６０／０３２１２８ 号、１９９７年６月１３日出願の米国暫定出願６０／０５０９５０号および１９ ９７年１１月２１日出願でまだ出願番号が割り当てられていない米国非暫定特許 出願（これら各出願は、引用によって全体が本明細書に含まれるものとする）か ら派生の非暫定出願である。本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およ び／またはＩＬ−８介在疾患ならびに疼痛および糖尿病などの他の病気のような 疾患を治療するのに有用な新たな種類の化合物を含むものである。詳細には、本 発明の化合物は、炎症が関与する疾患または状態の予防およひ治療に有用である 。本発明はさらに、そのような化合物の製造に有用な中間体および方法に関する ものでもある。 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、 多くの炎症刺激（例：リポ多糖−ＬＰＳ）または外部細胞ストレス（例：浸透圧 ショックおよび過酸化物）に 応答して、単球および大食球などの各種細胞によって分泌される催炎サイトカイ ンである。 基底線レベルを超えた高レベルのＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１が、慢性 関節リウマチ；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性お よび慢性の骨肉腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウマチ様脊椎炎 ；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クロ ーン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎； 喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾 患；移植片対宿主反応；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発 性硬化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発 熱、ならびに感染による筋痛などの多くの疾患状態の介在または増悪において示 唆されている。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、 ＨＳＶ−２など）および帯状疱疹も、ＴＮＦ−αによって増悪される。 ＴＮＦ−αが、頭部損傷、卒中および虚血において何らかの 役割を果たすことが報告されている。例えば、頭部損傷の動物モデル（ラット） では、挫傷のある脳半球にＴＮＦ−αレベルの上昇があった（Shohami et al.， J．Cereb．Blood Flow Metab．14，615(1994)）。中大脳動脈を閉塞した虚血の ラットモデルでは、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−α ｍＲＮＡのレベルが上昇している （Feurstein et al.，Neurosci.Lett.，164，125(1993)）。ラットの皮質にＴＮ Ｆ−αを投与することで、毛細血管におけるかなりの好中球蓄積と小血管におけ る付着が生じることが報告されている。ＴＮＦ−αは、梗塞領域への好中球浸潤 を促進する他のサイトカイン類（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）およびケモカイン類（ chemokines）の浸潤を促進する（Feurstein，Stroke25，1481(1994)）。ＴＮＦ −αはさらに、ＩＩ型糖尿病において何らかの役割を果たすことが示唆されてい る（Endocrinol.130，43-52，1994およびEndocrinol.136，1474-1481，1995）。 ＴＮＦ−αは、ある種のウィルスのライフサイクルおよびそれに関連する疾患 状態の促進において何らかの役割を果たすように思われる。例えば、単球によっ て分泌されたＴＮＦ−αは、慢性的に感染したＴ細胞クローンにおけるＨＩＶ発 現のレベル を高めた（Clouse et al.，J.Immunol.142，431(1989)）。ラ-デヴィルタらは（ Lahdevirta et al.，Am.J.Med．85，289(1988)）は、ＨＩＶ関連の悪液質および 筋肉変性の状態におけるＴＮＦ−αの役割について考察している。 ＴＮＦ−αは、炎症におけるサイトカインカスケードにおいて上流である。そ の結果、ＴＮＦ−αのレベルが上昇すると、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８ などの他の炎症サイトカインおよび催炎サイトカインのレベルが高くなる。 基底線レベルを超えた高レベルのＩＬ−１が、慢性関節リウマチ；変形性関節 炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（Ａ ＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋肉変性；悪 液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再潅流損傷 ；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発性硬化病；敗血症；敗血症性ショック； ならびに毒素ショック症候群などの多くの疾患状態の介在または増悪において示 唆されている。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３などのＴＮＦ−α阻害に対 して感受性のウィルスもＩＬ−１によって影響を受ける。 ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、膵臓β細胞破壊および糖尿病 において何らかの役割を果たすように思われる。膵臓β細胞は、血糖ホメオスタ シスに寄与するインシュリンを産生する。膵臓β細胞の変質には、Ｉ型糖尿病を 伴う場合が多い。ＩＩ型糖尿病患者では、膵臓β細胞の機能異常が起こっている 場合がある。ＩＩ型糖尿病は、インシュリンに対する機能的耐性を特徴とする。 さらに、ＩＩ型糖尿病では、血漿グルカゴンレベルの上昇と肝臓グルコース産生 速度の上昇を伴う場合も多い。グルカゴンは、インシュリンによる肝臓糖新生阻 害を弱める調節ホルモンである。肝臓、腎臓および脂肪組織において、グルカゴ ン受容体が認められている。そこで、グルカゴン拮抗薬は、血漿ダルコースレベ ルを低下させるのに有用である(ＷＯ ９７／１６４４２；引用によって全体が 本明細書に含まれるものとする)。グルカゴン受容体に拮抗することで、その薬 剤は、肝臓におけるインシュリン応答性を改善することで、糖新生を低下させ、 肝臓グルコース産生速度を低下させるものと考えられる。 動物における慢性関節リウマチモデルでは、ＩＬ−１の関節内注射によって、 急性かつ破壊性の関節炎が生じている（Chandrasekhar et al.，Cljnical Immun ol Immunopathol．55，382(1990)）。培養リウマトイド滑液細胞を用いた試験で は、 ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αより強力なストロメリシン誘発剤である（Firestein，A m.J.Pathol.，140，1309(1992)）。局所注射部位では、好中球、リンパ球および 単球の移動が認められている。その移動は、ケモカイン類（例：ＩＬ−８）の誘 発および付着分子の増加によるものである（Dinarello，Eur.Cytokine Netw.，5 ，517-531(1994)）。 ＩＬ−１はさらに、ある種のウィルスのライフサイクル促進において何らかの 役割を果たすように思われる。例えば、慢性感染マクロファージ系におけるＨＩ Ｖ発現のサイトカイン誘発増加が、ＩＬ−１産生の併発かつ選択的な増加に関連 していた（Folks et al.，J.Immunol.，136，40(1985)）。ホイトラーらは（Beu tler et al.，J.Immunol.，135，3969(1985)）、悪液質におけるＩＬ−１の役割 について考察している。バラコスらは（Baracos et al.，New Eng.J.Med.，308 ，553(1983)）、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割について考察している。 慢性関節リウマチにおいては、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両方が、滑膜細胞 および軟骨細胞によるコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼの産生を誘発し、そ れによって関節接合部内での組織破壊が生じる。関節炎のモデル（ラットおよび マウスに おけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））では、ＣＩＡ誘発の前または後のいず れかによるＴＮＦ−αの関節内投与によって、関節炎発症が促進され、疾患の経 過がより重度となっている（Brahn et al.，Lymphokine Cytokine Res.，11，25 3(1992)およびCooper，Clin.Exp.Immunol.，898，244(1992)）。 ＩＬ−８は、例えば喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓お よび腎臓の再潅流損傷、血栓症および糸球体腎炎などの（これらに限定されるも のではないが）、炎症または損傷（例：虚血）の部位への大量の好中球浸潤にＩ Ｌ−８の走化性が介在する多くの疾患状態における増悪および／または誘発で示 唆されている。好中球への走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する 能力も有する。従って、ＩＬ−８レベルを低下させることで、好中球浸潤を低下 させることができる。 ＴＮＦ−αの効果を遮断するのに、いくつかの手法が行われている。一つの手 法は、ＴＮＦ−αの可溶性受容体（例：ＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５） を用いるものであり、ＴＮＦ−αが介在する疾患状態の動物モデルにおいて効力 のあることが示されている。ＴＮＦ−αの中和に対する第２の手法は、 ＴＮＦ−αに特異的なモノクローナル抗体ｃＡ２を用いるものであって、慢性関 節リウマチのＩＩ相臨床試験での腫脹関節カウントに改善のあることが明らかに なっている（Feldmann et al.，Immunological Reviews，pp.195-223(1995)）。 これらの手法は、蛋白捕捉または受容体拮抗によって、ＴＮＦ−αおよびＩＬ− １の効果を遮断するものである。 ベネットらは（Bennett et al.，J.Med.Chem.21，623(1978)）、以下の形の多 くのピリミジンを合成している。 式中において特に、Ｒa 1は２−、３−または４−ピリジルであり；Ｒa 2はＨ、 メチルまたはフェニルであり；Ｒa 3はＨ、アミノである。ベネットらは、ラット アジュバント誘発浮腫に対して試験を行ったこれら化合物で、さらに研究を必要 とするほどの活性レベルを示したものはなく、追加の試験から、それら化合物が 、カラゲナン誘発浮腫モデルにおいて一連の偽陽性を示したと報告している。 イフェら（Ife et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，543 (1995)）は、別のピリミジン類（Ｒa 1＝２−メチルフェニル、Ｒa 2＝２−ピリジ ルおよびＲa 3＝ｎ−プロピルであり、Ｒa 1、Ｒa 2およびＲa 3は上記の構造ｉで示 した通りである）が、関連する４−８２−ピリジル）−５−フェニルチアゾール 化合物類の数倍低いＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害活性を有すると報告している。 ＷＯ ９７／３３８８３には、サイトカイン介在疾患治療において有用な置換 ピリミジン化合物類が記載されている。発明の簡単な説明 本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾 患ならびに疼痛および糖尿病などの他の病気のような疾患を予防および治療する のに有用な新たな種類の化合物を含むものである。詳細には、本発明の化合物は 、炎症が関与する疾患または状態の予防および治療に有用である。従って本発明 は、前記化合物を含む医薬組成物；本発明の化合物および組成物を用いた、炎症 、疼痛および糖尿病疾患などのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／また はＩＬ−８が介在する疾患の予防および治療方法；ならびに本発明の化合物の製 造に有用な中間体および方法をも含むものである。 本発明の化合物は、下記の一般的構造によって表される。 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11およびＲ12は後述のように定義される。 以上の説明は単に本発明のある種の態様をまとめたものであって、いかなる形 でも本発明を制限するものではなく、そのように解釈されるものでもない。本明 細書に引用の特許および他の刊行物はいずれも、引用によってその全体が本明細 書に含まれるものとする。発明の詳細な説明 本発明によれば、下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩が提 供される。 式中、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に−Ｚ−Ｙであり；ただし、 （１）各−Ｚ−Ｙにおけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複 素環の総数は、０〜３個、好ましくは０〜２個、より好ましくは０〜１個であり 、（２）Ｒ1およびＲ2におけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよ び複素環の合計総数は０〜４個、好ましくは０〜３個、より好ましくは０〜２個 、最も好ましくは０〜１個であり； 好ましくはＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、ハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルチオ、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニル、ジ−（ Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノスルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ− （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノまたはハロゲン数 １〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルであり； より好ましくはＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミ ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アル カノイ ルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニルアミノまたはトリフルオロメチルであり； より好ましくはＲ2は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、水酸基、メト キシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチ ルアミノまたはトリフルオロメチルであり；最も好ましくはＲ2は、水素または 水酸基であり； 各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）（ａ）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ ノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸 基、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニ ルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、ハ ロゲン、アルキルまたはハロアルキルによって置換されていても良い１〜２個の 複素環、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていても良いアルキル 、アルケニルまたはアルキニル； （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルによって置換されていて も良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ 、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4 ハロアルキルによって置換されていても良い１〜２個の複素環、アリールまたは ヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル ケニルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル； （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハ ロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていて も良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ 、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ ノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されて いても良い１〜２個の複素環、アリールまたはヘテロアリールによって置換され ていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル ； （３）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されてい ても良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘ テロアリールであり； より好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはハロゲンおよ び（ｂ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロ アルキルによって置換されていても良い１〜２個の複素環、アリールまたはヘテ ロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ2〜Ｃ8アル ケニル； （３）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても 良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘ テロアリールであり； より好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフル オロメチルによって置換されていても良い１〜２個の複素環、アリールまたはヘ テロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5ア ルケニル； （３）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチ オまたはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アル キルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチ オまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）ア ミノ、アセトアミド、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは トリフルオロメチルによって置換されていても良い１〜２個のアリールまたはヘ テロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5ア ルケニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 （Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ2アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロ メチルによっ て置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合；あるいは （２）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチ オ、ハロゲンまたは１〜２個の水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルによって置換さ れていても良いアリールまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1 〜Ｃ4アルキルであり； 最も好ましくは、各Ｚは独立に、 （１）結合；あるいは （２）１〜２個のアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、 水酸基、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンによって置換されていても良いＣ1 〜Ｃ4アルキルであり； 各Ｙは独立に、 （１）水素； （２）ハロゲンまたはニトロ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20または−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21； （４）−ＯＲ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20； （５）−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5 Ｒ21、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ ）−ＯＲ20または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （６）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21、−Ｎ Ｒ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； 好ましくは、各Ｙは独立に、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20または−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21； （４）−ＯＲ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21； （５）−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20 または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （６）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21、−Ｎ Ｒ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； より好ましくは、各Ｙは独立に、 （１）水素； （２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20； （３）−ＯＲ21、−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または− Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （４）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ2 2 −Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； より好ましくは、各Ｙは独立に、 （１）水素； （２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20； （３）−ＯＲ21、−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または− Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （４）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2− Ｒ20であり； より好ましくは、各Ｙは独立に、 （１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20； （２）−ＯＲ21、−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または− Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （３）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2− Ｒ20であり； 最も好ましくは、各Ｙは独立に、−ＯＲ21、−ＳＲ21または−ＮＲ5Ｒ21であ り； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アル コキシ、アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈまたはハロゲンによって置換されていても良 いアルキル、アルケニルまたはアルキニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アル コキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルによって置換されていても 良いアリール、ヘテロアリ ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキ ルまたはシクロアルキルアルキルであり； 好ましくは、各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ またはハロゲンによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル ケニルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アノレキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アル キル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されて いても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロ アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、複素環、複素環−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜 Ｃ8−シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで あり； より好ましくは、各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ またはハロゲンによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アル ケニルまたはＣ2〜Ｃ5アルキニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されてい ても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロア リール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、複素環、複素環−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり ； より好ましくは、各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈまたはハロゲンによって置 換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5アルケニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数 １〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されていても良いフェニル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、複素環−Ｃ1〜Ｃ2− アルキルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり； より好ましくは、各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオまたはハロゲンによって置換されてい ても良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオ、メトキシ、メチルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、複素環−Ｃ1〜Ｃ2− アルキルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2 −アルキルであり； より好ましくは、各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のハロゲンによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり； より好ましくは、各Ｒ5は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；最も 好ましくは、各Ｒ5は水素であり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｎ−（ アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸 基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、 ハロゲンまたは１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ ノイルアミノ、アルコキシカルボニ ルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、水酸基、アルコキシ、ア ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アルキル もしくはハロアルキルによって置換されていても良いアラルコキシ、アラルキル チオ、アラルキルスルホニル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテ ロアリールによって置換されていても良いアルキル、アルケニルまたはアルキニ ル； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルによって置換されていて も良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ カルボニル、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アジド、 アルキルまたはハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘテ ロアリールであり； 好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ 、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ オ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲン、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって 置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4− アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル キル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良い Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニルまたはＣ2〜Ｃ8ア ルキニル； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハ ロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル 、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ア ジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜 Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル ）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲンまたは １〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ 、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルスルホニル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個の Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アル コキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルス ルホニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニルまたはＣ2 〜Ｃ5アルキニル； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1 〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個 のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル 、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ア ジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル アミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、ア ミノカルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲンまたは １〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ 、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲ ン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されていても良いアリール− Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜 Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、複素環、アリールもしく はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ2〜 Ｃ5アルケニル； （２）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはＣ1〜Ｃ4アル キルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル 、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ア ジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロ ゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5ア ルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって 置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4− アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアル キル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良い Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ2〜Ｃ5アルケニル； （２）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ オまたはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、アセトアミド、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アジド、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリールま たはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロ ゲンまたは１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アル カノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル スルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロ ゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても 良いＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによっ て置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル； （２）１〜２個の水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたは Ｃ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜２個の（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、アミ ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アジド、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリールま たはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、 アミノカルボニルアミノ、水酸基、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチ オ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ハロゲンまたは１〜２個のアミノ 、ジメチルアミノ、アセトアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、 メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良いＣ5〜Ｃ6シク ロアルキル、複素環、フェニルもしくはヘテロアリールによって置換されていて も良いＣ1〜Ｃ6アルキル； （２）１〜２個の水酸基またはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良 い複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキ シ、メチルチオ、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換され ていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、 アミノカルボニルアミノ、水酸基、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチ オ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ハロゲンまたは１〜２個のアミノ 、ジメチルアミノ、アセトアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、 メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良いＣ5〜Ｃ6シク ロアルキル、複素環、フェニルもしくはヘテロアリールによって置換されていて も良いＣ1〜Ｃ6アルキル； （２）複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリ ールまたはヘテロアリールであり； 最も好ましくは、各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、水酸基または１〜 ２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メ チルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルもしく はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル； （２）複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリ ールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に水素またはＲ20であり； 各Ｒ22は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ 、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されていても 良い複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良いア ルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ 、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されていても良い複素 環、アリールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｚが結合であって、Ｙが− ＮＲ22−（ＣＯ）−ＮＨ2の場合、Ｒ22は置換されていても良いアリール以外で あり； 好ましくは、各Ｒ22は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換され ていても良い複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていて も良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環、アリールまたはヘテ ロアリールであり；ただし、Ｚが結合であって、Ｙが−ＮＲ22−（ＣＯ）−ＮＨ2 の場合、Ｒ22は置換されていても良いアリール以外であり； より好ましくは、各Ｒ22は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしく はハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されて いても良いフェニルもしくはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1 〜Ｃ4アルキルであり；あるいは より好ましくは、各Ｒ22は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；最も 好ましくは、各Ｒ22は独立に、水素またはメチルであり； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、１〜３個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32； （４）−ＯＲ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30； （５）−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31 Ｒ32、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ ）−ＯＲ30または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32；あるいは （６）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30 、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、− ＮＲ33−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30または−ＮＲ3 3 −Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32 によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； ただし、（１）Ｒ11は、１〜２個の置換基によって置換されていても良い４− ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニル以外であ り、（２）Ｒ11およびＲ12のそれぞれで置換されているアリール、ヘテロアリー ル、シクロアルキルおよび複素環の総数は０〜１個であり； 好ましくは、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32； （４）−ＯＲ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30； （５）−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、 −Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2 −ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32 ；あるいは （６）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30 、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32、 −ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30または−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32 によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； ただし、（１）Ｒ11は、１〜２個の置換基によって置換されていても良い４− ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリルまたは６−イソキノリル以外であり 、（２）Ｒ11およびＲ12のそれぞれで置換されているアリール、ヘテロアリール 、シクロアルキルおよび複素環の総数は０〜１個であり； より好ましくは、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ） −ＮＲ31Ｒ32または−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32；あるいは （４）−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（ Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29または−ＮＲ33 −Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30 によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、Ｒ11はアリールであり、Ｒ12はヘテロアリールであって；そ れらにおいてアリールおよびヘテロアリールは、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32；あるいは （４）−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（ Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32または−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29 によって置換されていても良く； より好ましくは、Ｒ11はアリールであり、Ｒ12はヘテロアリールであって；そ れらにおいてアリールおよびヘテロアリールは、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ；あるいは （３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、− Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32または−ＮＲ33−Ｃ （Ｏ）−Ｒ29によって置換されていても良く； より好ましくは、Ｒ11は１〜２個の（１）Ｒ30；（２）ハロゲンまたはシアノ ；あるいは（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）− Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32または−Ｎ Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29によって置換されていても良いアリールであり；より好ま しくは、Ｒ11は１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハ ロゲン、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニ ル、アミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されてい ても良いアリールであり；より好ましくは、Ｒ11は未置換 のフェニルもしくはナフチルあるいは１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセ トアミド、水酸基、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィ ニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチル によって置換されているフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ11は未置換のフェ ニルあるいは１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロ ゲン、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルまたはトリフ ルオロメチルによって置換されているフェニルであり； より好ましくは、Ｒ12は１〜２個の（１）Ｒ30；（２）ハロゲンまたはシアノ ；あるいは（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ29、−ＳＲ29、−ＮＲ31Ｒ32 または−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29によって置換されていても良いヘテロアリール であり；より好ましくは、Ｒ12は１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトア ミド、水酸基、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチル によって置換されていても良いヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ12は １個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン、シアノ、メ トキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換 されていても良い４−ピリジル、４−キノリニル、４−イミダゾリルまたは４− ピリミジニルであり；最も好ましくは、Ｒ12は１個のアミノ、ジメチルアミノ、 アセトアミド、水酸基、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオ ロメチルによって置換されていても良い４−ピリジルであり； 各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個の−ＮＲ31Ｒ31、−ＣＯ2Ｒ23、水酸基、アルコキシ、アルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲンまたは １〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、 アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、アルコキシ 、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲ ン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されていても良いアラルコキシ 、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、複素環、アリールもしくはヘテロア リールによって置換されていても良いアルキル、アルケニルまたはアルキニル； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アル キルスルホニルアミノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキル またはハロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 好ましくは、各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個の−ＮＲ31Ｒ31、−ＣＯ2Ｒ23、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス ルホニル、シアノ、ハロゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ 、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハ ロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによ って置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜 Ｃ4−アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、複素環、アリ ールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル、 Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニル； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘ テロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個の （ａ）−ＮＲ31Ｒ31； （ｂ）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミ ノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチル によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルコキシ−カルボニルまたはフェノキ シカルボニルもしくはフェニルメトキシカルボニル；または （ｃ）水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたは１〜３個 のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜 Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アル キルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されてい ても良いフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ 、複素環、フェ ニルもしくはヘテロアリール によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； （２）ハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ30は独立に、 （１） （ａ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ア ミノ；または （ｂ）水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、複素環または１〜３個のアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイ ルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまたはヘ テロアリール によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； （２）ハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオ ロメチルによって置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールによって 置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； （２）トリフルオロメチル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、 アセトアミド、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまた はトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリ ールであり； より好ましくは、各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良い フェニルまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル ； （２）トリフルオロメチル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； 最も好ましくは、各Ｒ30は独立に、 （１）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良い フェニルまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル ； （２）トリフルオロメチル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり；最も好ましくはＲ29は、１〜２個の アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン、メトキシ、メチル またはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロ アリールであり； 各Ｒ31は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良いシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによっ て置換されていても良いアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アル キルスルホニルアミノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキル またはハロアルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、 複素環またはシクロアルキルであり； 好ましくは、各Ｒ31は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ア リール、複素環またはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4ア ルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個 のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリー ル、複素環またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり； より好ましくは、各Ｒ31は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまた はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルであり； より好ましくは、各Ｒ31は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；最も 好ましくは、各Ｒ31は独立に、水素、メチルまたはエチルであり； 各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アル キルスルホニルアミノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキル またはハロアルキルによって置換されていても良いシクロアルキル、アリール、 複素環またはヘテロアリールによって置換されていても良いアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良いアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり ； 好ましくは、各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ア リール、複素環またはヘテロアリールに よって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、 複素環またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり； より好ましくは、各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ア リール、複素環またはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4ア ルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、 複素環またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； より好ましくは、各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチ ルによって置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールによって置換さ れていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良 いフェニルまたはヘテロアリールであり； より好ましくは、各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、メトキシ 、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまた はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜 Ｃ2アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、メトキシ 、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまた はヘテロアリールであり； 最も好ましくは、Ｒ32は独立に、 （１）水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （２）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、メトキシ 、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまた はヘテロアリールであり； 各Ｒ33は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良い複素環、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていて も良いアルキルであり； 好ましくは、各Ｒ33は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環、アリールまたはヘテ ロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルであり； より好ましくは、各Ｒ33は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；最も 好ましくは、各Ｒ33は独立に、水素またはメチルである。 以下の条件は、本発明の化合物のみに関係するものであって、医薬組成物や使 用方法には該当せず、該組成物および使用方法は上記の全範囲の化合物を包含す るものである（明瞭な別段の断りがない限り）。 １．Ｒ1とＲ12が同一であって、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３ 個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の環（該環にはベンゼン環が縮合して いても良い）である場合、Ｒ11はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオール、水酸基、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノま たはジアルキルアミノによって置換されていても良いフェニルもしくはナフチル であるか、あるいはＲ11は独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテ ロ原子を有する５員もしくは６員の環（該環にはベンゼン環が縮合していても良 い）であり、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていても良く、Ｒ2はＯＨもしくはＮ Ｈ2以外である。 ２．Ｒ2がＨであり、Ｒ11がフェニルであり、Ｒ12がフェニルもしくは４−ピ リジルである場合、Ｒ1はＨ、メチルまたはアミノ以外である。 ３．Ｒ2がＨであり、Ｒ11が２−メチルフェニルであり、Ｒ12 が２−ピリジルである場合、Ｒ1はｎ−プロピル以外である。 ４．Ｒ11およびＲ12がそれぞれ置換されていても良いフェニルである場合、Ｒ1 は置換されていても良い２−ピリジル以外である。 本発明の化合物はいくつかの不斉中心を有する場合があり、代表的にはラセミ 混合物の形で描かれる。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物ならびに 別個のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含むものである。 興味深い化合物には以下のものがある。 式中、Ｒ2はＨであり、Ｒ11、Ｒ12およびＲ1は、以下の表に示した組み合わせ のいずれかである。 および 式中、Ｒ2は−ＯＨであり、Ｒ11、Ｒ12およびＲ1は、以下の表に示した組み合 わせのいずれかである。 別の好ましい化合物は、以下の実施例に挙げてある。 本明細書で使用する場合、以下の用語は下記の意味を有するものとする。 単独または組み合わせて使用される「アルキル」は、好ましくは炭素数１〜１ ５（Ｃ1〜Ｃ15）、より好ましくは炭素数１〜８（Ｃ1〜Ｃ8）、さらに好ましく は炭素数１〜６（Ｃ1〜Ｃ6）、さらに好ましくは炭素数１〜４（Ｃ1〜Ｃ4）、さ らに好ましくは炭素数１〜３（Ｃ1〜Ｃ3）、最も好ましくは炭素数１〜２（Ｃ1 〜Ｃ2)の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。そのような基の例としては、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルな どがある。 単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水 素が水酸基で置き換わっている、好ましくは１〜３個の水素が水酸基で置き換わ っている、より好ましくは１〜２個の水素が水酸基で置き換わっている、最も好 ましくは１個の水素が水酸基で置き換わっている上記で定義したアルキル基を意 味する。そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、１−、２−ヒドロキシ エチル、１−、２−、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プ ロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ キシ−２−ヘキシルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アルケニル」は、１以上の二重結合、好 ましくは１〜２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合を有し、好ましく は炭素数２〜１５（Ｃ2〜Ｃ15)、より好ましくは炭素数２〜８（Ｃ2〜Ｃ8）、さ らに好ましくは炭素数２〜６（Ｃ2〜Ｃ6）、さらに好ましくは炭素数２〜４（Ｃ2 〜Ｃ4）、さらに好ましくは炭素数２〜３（Ｃ2〜Ｃ3）の直鎖または分岐の炭化 水素基を意味する。そのようなアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニ ル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アルコキシ」は、「Ｒ−Ｏ−」型の基を 意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｏ」は酸素原子である。そ のようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ −ブトキシなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アルコキシカルボニル」は、「Ｒ−Ｏ− Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｏ−」は上記で定義のアルコキシ基であり 、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基である。 単独または組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」は、「Ｒ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）」は上記で定義 のアルコキシカルボニル基であり、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルなどで置換されていても良い。 単独または組み合わせて使用される「アルキルチオ」は、「Ｒ−Ｓ−」型の基 を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｓ」は硫黄原子である。 そのようなアルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピ ルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブ チルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アルキルスルフィニル」は、「Ｒ−Ｓ（ Ｏ）−」型の基を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｓ（Ｏ） 」はモノ酸素化された硫黄原子である。そのようなアルキルスルフィニル基の例 としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニ ル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスル フィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフ ィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アルキルスルホニル」は、「Ｒ−Ｓ（Ｏ ）2−」型の基を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｓ（Ｏ）2 」はジ酸素化された硫黄原子である。そのようなアルキルスルホニル基の例とし ては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプ ロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ −ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アリール」は、フェニル基またはビフェ ニル基を意味し、該基はベンゾ縮合または複素環縮合していても良く、アルキル 、アルコキシ、ハロゲン、水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロアル キル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルカノイルアミ ノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル 、ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド 、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスル フィニル、アルキルスルホニル、オキソなどから選択される１以上の置換基によ って置換されていても良い。そのようなアリール基の例としては、フェニル、ｏ −トルイル、４−メトキシフェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３ −メチル−４−メトキシフェニル。２−ＣＦ3−フェニル、２−フルオロフェニ ル、２−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセ トアミドフェニル、２−アミノ−３−（アミノメチル）フェニル、６−メチル− ３−アセトアミドフェニル、６−メチル−２−アミノフェニル、６−メチル−２ ，３−ジアミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、４，６−ジメチル −２−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシ フェニル、４−（２−メトキシフェニル）フェニル、２−アミノ−１−ナフチル 、２−ナフチル、３−アミノ−２−ナフチル、１−メチル−３−アミノ−２−ナ フチル、２，３−ジアミノ−１−ナフチル、４，８−ジメトキシ−２−ナフチル などがある。 単独または組み合わせて使用される「アラルキル」および「アリールアルキル 」は、１以上の水素原子、好ましくは１〜２個が上記のアリール基によって置き 換わった上記で定義のアルキ ル基を意味し、例えばベンジル、１−、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル 、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジク ロロフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アラルコキシ」は、１以上の水素原子、 好ましくは１〜２個が上記のアリール基によって置き換わった上記で定義のアル コキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ、１−、２−フェニルエトキシ、ジベ ンジルメトキシ、ヒドロキシフェニルメトキシ、メチルフェニルメトキシ、シク ロロフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アラルコキシカルボニル」は、「Ｒ−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｏ−」は上記で定義のアラルコキシ基で あり、「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基である。 単独または組み合わせて使用される「アルカノイル」は、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」 型の基を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「−Ｃ（Ｏ）−」は カルボニル基である。そのようなアルカノイル基の例としては、アセチル、トリ フルオロア セチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチル バレリルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「アルカノイルアミノ」は、「Ｒ−Ｃ（Ｏ ）−ＮＨ−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」は上記で定義のアルカノイル 基であり、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキルなどによって置換されていても良い。 単独または組み合わせて使用される「アミノカルボニル」は、アミノ置換カル ボニル（カルバモイル）基を意味し、アミノ基はアルキル、アリール、アラルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカル ボニル、アラルコキシカルボニルなどによってモノ置換またはジ置換されていて も良い。 単独または組み合わせて使用される「アミノスルホニル」は、アミノ置換スル ホニル基を意味する。 単独または組み合わせて使用される「ベンゾ」は、ベンゼン由来の二価の基Ｃ6 Ｈ4＝を意味する。「ベンゾ縮合」は、ベンゼンとシクロアルキル基もしくはア リール基とが２個の炭素を共有している環系を形成しており、例えばテトラヒド ロナフチ レンなどがある。 本明細書で使用する場合の「二環式」とは、ナフチルおよびβ−カルボリニル などの縮合環系ならびにビフェニル、フェニルピリジルおよびジフェニルピペラ ジニルなどの置換環系の両方を含むものである。 単独または組み合わせて使用される「シクロアルキル」は、飽和もしくは部分 的に飽和の（好ましくは１個の二重結合）単環式、二環式または三環式の炭素環 アルキル基、好ましくは単環式であり、好ましくは炭素数５〜１２（Ｃ5〜Ｃ12 ）、より好ましくは炭素数５〜１０（Ｃ5〜Ｃ10）、さらに好ましくは炭素数５ 〜７（Ｃ5〜Ｃ7）であり、ベンゾ縮合または複素環縮合していても良く、アリー ルの定義に関して本明細書に記載のように置換されていても良い。そのようなシ クロアルキル基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロシク ロヘキシル、エチレンジオキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロ ナフチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロキノリニル、ジメトキシテトラ ヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アザビシクロ［３．２ ．１］オクチルなどがある。 「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素および硫黄のヘテロ原子を意味する。 「複素環縮合」は、５〜６員の複素環基またはヘテロアリール基とシクロアル キル基もしくはアリール基とが２個の炭素を共有している環系を形成しており、 例えばインドール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、メチレンジオキシベ ンゼンなどがある。 「複素環」とは、飽和もしくは部分的に不飽和の、好ましくは１個の二重結合 を有する単環式または二環式、好ましくは単環式のい複素環基であって、１以上 、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の 窒素、酸素もしくは硫黄原子を環員とし、好ましくは各環が３〜８員、より好ま しくは各環が５〜８員、さらに好ましくは各環が５〜６員のものである。「複素 環」には、硫黄環員のスルホン誘導体・スルホキサイド誘導体および３級窒素環 員のＮ−オキサイドならびに炭素環縮合（好ましくは３〜６員の炭素環原子、よ り好ましくは５〜６員の炭素環原子）系およびベンゾ縮合環系も含まれるものと する。「複素環」基には、１以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３ 個、さらに好ましくは１〜 ２個の炭素原子でのハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、オキソ、チオキ ソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、Ｎ −アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ などによる置換および／または２級窒素原子での水酸基、アルキル、アラルコキ シカルボニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、ヘテロアラルキル、アリ ールまたはアラルキル基による置換があっても良い。より好ましくは、単独また は組み合わせて使用される「複素環」は、１個の環当たり５〜８員の単環式また は二環式の飽和複素環系の基であって、１〜３個の環員が酸素、硫黄または窒素 のヘテロ原子であり、部分的に不飽和であったりまたはベンゾ縮合していても良 く、１〜２個のオキソまたはチオキソ基で置換されていても良い。そのような複 素環基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ ル、チアモルホリニル、４−ベンジル−ピペラジン−１−イル、ピリミジニル、 テトラヒドロフリル、ピラゾリドニル、ピラゾリニル、ピリダジノニル、ピロリ ドニル、テトラヒドロチエニルおよびそれのスルホキサイドおよびスルホン誘導 体、２，３−ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、 メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどがある。 「ヘテロアリール」は、単環式もしくは二環式、好ましくは単環式の芳香族複 素環基であって、１以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さら に好ましくは１〜２個の窒素、酸素または硫黄原子の環員を有し、好ましくは各 環において５〜６員であって、該環は飽和炭素環縮合していても良く、好ましく は３〜４個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ4）が５〜６員環を形成しており、アリールの定 義に関して上記で定義したように置換されていても良いものである。そのような ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、１−ベンジルオキシカルボニル イミダゾール−４−イル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、３−（２−メチル ）ピリジル、３−（４−トリフルオロメチル）ピリジル、ピリミジニル、５−（ ４−トリフルオロメチル）ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フリル、チ エニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、５，６，７，８ −テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒド ロイソキノリニル、キノキザリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾ イミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリ ールアルキル」は、１以上の水素原子、好ましくは１〜２個が上記で定義のよう なヘテロアリール基によって置き換わっているアルキル基を意味し、３−フリル プロピル、２−ピロリルプロピル、クロロキノリニルメチル、２−チエニルエチ ル、ピリジルメチル、１−イミダゾリルエチルなどがある。 単独または組み合わせて使用される「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、 塩素、臭素またはヨウ素基を表す。 単独または組み合わせて使用される「ハロアルキル」は、１以上の水素、好ま しくは１〜３個がハロゲン基、より好ましくはフッ素基もしくは塩素基によって 置き換わっている上記で定義のアルキル基を意味する。そのようなハロアルキル 基の例としては、１，１，１−トリフルオロエチル、クロロメチル、１−ブロモ エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビス（トリ フルオロメチル）メチルなどがある。 「４（３Ｈ）−ピリミジノン」（Ａ）と「４−ヒドロキシ−ピリミジン」（Ｂ ）とは、互換的に使用することができる同一化合物の２個の互変異性体の名称で ある。それらの用語の一方を使用すると本質的に他方も含まれる。 「薬理的に許容される塩」とは、従来の手段によって製造される塩を意味し、 当業者には公知のものである。「薬理的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シ ュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル 酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸など（これらに限定されるものではな い）の無機酸および有機酸の塩基性塩などがある。本発明の化合物がカルボキシ 基などの酸性官能基を有する場合、そのカルボキシ基に対して好適な医薬的に許 容されるカチオン対は当業者には公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモ ニウム、４級アンモニウムのカチオン類など がある。「薬理的に許容される塩」の別の例については、以下およびベルケらの 報告を参照する(Berge et al.，J.Pharm.Sci.，66，1(1977))。 「サイトカイン」とは、特に免疫系の細胞間または炎症応答に関与する細胞間 の相互作用の調節に関係するように、他の細胞の機能に影響を与える分泌蛋白を 意味する。サイトカインの例としては、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ま しくはＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（Ｉ Ｌ−８）およびＴＮＦ、好ましくはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）などがある が、これらに限定されるものではない。 「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在の疾患または疾患 状態」とは、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が、ＴＮＦ、 ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８自体として直接、またはＴＮＦ、Ｉ Ｌ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が別のサイトカインを放出させること で、何らかの役割を果たす全ての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要 な役割を果たすが、ＩＬ−１の産生もしくは作用がＴＮＦの結果である疾患状態 は、ＴＮＦが介在し ていると見なされると考えられる。 「脱離基」とは、アミン、チオールまたはアルコール求核剤などの求核剤によ って容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。そ のような脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール、ハライド類、トリフレート類、トシレート類などがあるが 、これらに限定されるものではない。好ましい脱離基は、本明細書において適宜 に示してある。 「保護基」とは、カルボキシ、アミノ、水酸基、メルカプトなどの選択された 反応性基が、求核反応、求電子反応、酸化、還元などの望ましくない反応を受け ないようにするのに使用される、当業界で公知の基を指す。好ましい保護基につ いては、本明細書において適宜に示してある。アミノ保護基の例としては、アラ ルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニ ルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキ シカルボニル、シリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アラル キルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、ニトロ、アシル アミノ、アシルなどで置換されていても良いベ ンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルならびにホスホ ニウム塩およびアンモニウム塩などがあるが、これらに限定されるものではない 。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル 、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ドレニル（durenyl ）などがある。好ましくは炭素数６〜１０のシクロアルケニルアルキルまたは置 換シクロアルキレニルアルキル基の例としては、シクロヘキセニルメチルなどが あるが、これに限定されるものではない。好適なアシル基、アルコキシカルボニ ル基およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ トキシカルボニル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル 、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイ ルなどがある。保護基の混合物を用いて同じアミノ基を保護することができ、例 えばアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって１級アミノ基 を保護することができる。アミノ保護基は、それが結合している窒素とともに複 素環を形成することができ、それには例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼ ン、フタルイミジル、スクシニミジル、マレイミジルなどがあ り、それらの複素環基はさらに、隣接するアリール環およびシクロアルキル環を 有することができる。さらに、複素環基はモノ、ジまたはトリ置換されていても 良く、それにはニトロフタルイミジルなどがある。アミノ基はさらに、塩酸塩、 トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することで、酸化な どの望ましくない反応に対して保護することもできる。アミノ保護基の多くが、 カルボキシ基、水酸基およびメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラ ルキル基がある。水酸基およびメルカプト基の保護には、アルキル基も好適な基 であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルなどがある。 シリル保護基は、１個以上のアルキル基、アリール基およびアラルキル基によ って置換されていても良いケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメ チルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベン ゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルな どがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ基をシリル化することで 、モノ−またはジ−シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリ ル化 によって、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を得ることができる。シリルエーテル 官能基からのシリル官能基の脱離は、別個の反応段階として、あるいはアルコー ル基との反応中にin situで、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試 薬で処理することで容易に行うことができる。好適なシリル化試薬には例えば、 塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニル ジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらをイミダゾールも しくはＤＭＦと組み合わせた生成物などがある。アミン類のシリル化およびシリ ル保護基の脱離の方法は当業者には公知である。相当するアミノ酸、アミノ酸ア ミドまたはアミノ酸エステルからのそれらアミン誘導体の製造方法も、アミノ酸 ／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む右機化学の当業者には公 知である。 保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で脱離される。その方法 は当業界では公知であり、それには酸加水分解、水素化などがある。好ましい方 法では、アルコール、酢酸などまたはそれらの混合液などの好適な溶媒中でパラ ジウム炭素を利用した水素化によるベンジルオキシカルボニル基の脱離のように 、保護基の脱離を行う。ｔ−ブトキシカルボニル保護 基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒系で、ＨＣｌまたはトリ フルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を利用して脱離させることができる。得 られるアミノ塩を中和して、容易に遊離アミンを得ることができる。メチル、エ チル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボ キシ保護基は、当業者には公知の加水分解および水素化条件下で脱離させること ができる。 上記で使用した記号は、以下の意味を有する。 本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって想到される。プロドラッグ とは、該プロドラッグを患者に投与した後に、加水分解、代謝などのin vivoで の生理作用によって化学修飾を受けて本発明の化合物になる活性または不活性な 化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する好適性および方 法は当業者には公知である。エステルが関与するプロドラッグについての概要に 関しては、スベンソンらの著作(Svensson and Tunek，Drug Metabolism Reviews 165(1988))およびバンガールの著作（Bundgaard，Design of Prodrugs, Elsevi er(1985)）を参照する。カルボキシレートアニオンをマスクしたものの例として は、アルキル（例：メチル、エチル）、シクロアルキル（例：シクロヘキシル） 、アラルキル（例：ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、アルキルカルボニルオ キシアルキル（例：ピバロイルオキシメチル）などの各種エステルなどがある。 アミン類をアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスタして、エス テラーゼによって開裂させることでin vivoで遊離の薬剤およびホルムアルデヒ ドを放出させている（Bungaard，J.Med.Chem.2503(1989)）。さらに、イミダゾ ール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を有する薬剤をＮ−アシルオキシメ チル基でマスクしている（Bungaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)）。水 酸基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ ０３９０５１ （Sloan and Little,4/11/81）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッ グ、それの製造および使用が開示されている。 本発明による化合物は、１以上の以下の方法によって合成することができる。 留意すべき点として、立体化学については特に記載せずに化合物の製造に関して 一般的手順を示してある。しかしながら、そのような手順は、例えばある基の立 体化学が（Ｓ）または（Ｒ）であるような特定の立体化学を有する化合物に適用 することができる。さらに、多くの場合、一方の立体化学（例：（Ｒ））を有す る化合物を利用して、例えば反転のような公知の方法を用いることで、反対の立 体化学（すなわち（Ｓ））を有する化合物を製造することができる。ピリミジン類 式Ｉの化合物の一般的製造方法では、１，３−ジカルボニル中間体ＩＶと、ア ミジンＶ、グアニジンＶＩまたは尿素ＶＩＩなどのＮ−Ｃ−Ｎを有する構造との 縮合を行う（反応図式１；合成方法の総論はブラウンの著作にある（D.J.Brown ，Heterocyclic Compounds:the Pyrimidines，Chapter 3，1994，John Wiley & Sons））。反応図式 さらに、１，３−ジカルボニルシントンとしてｂ−ジメチルアミノ−ａ，ｂ− 不飽和ケトンＩＸを、ベネットらの報告に記載の方法に従ってアミジン類Ｖまた はグアニジン類ＶＩと反応させることができる（G.B.Bennett et al.，J.Med.Ch em.21，623-628,1978）（反応図式２）。そのようなｂ−ジメチルアミノ−ａ， ｂ−不飽和ケトンＩＸは、活性メチレンケトンＶＩＩＩのブレデレック試薬(Bre dereck's reagent)すなわちビス(ジメチルアミノ)メトキシメタンによるアミノ ホルミル化によって製造することができる(H.Bredereck et al.，Chem.Ber.，10 1，41-50(1968);G.B.Bennett et al.，J.Org.Chem.，43，221-225(1977))。反応図式２ 反応図式３ この手法に従って、反応図式３には、２−（４−フルオロフェニル）−１−( ４−ピリジル)エタノン(ＶＩＩＩ；Sheldrake，Synthetic Communications 23， 1967(1993))のエナミンＩＸへの変換を示してある。中間体ＩＸは、各種アミジ ン類Ｖおよびグアニジン類ＶＩと縮合させて、２−置換５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン類Ｉを得ることができる。 出発原料として、２−メチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド、２，６− ジメチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド（Hathes and Sauermilch,Chem.B er.,88,1276-1283(1955)）、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、ピリミジン −４−カルボキシアルデヒド、６−メチルピリミジン−４−カルボキシアルデヒ ド、２−メチルピリミジン−４−カルボキシアルデヒド、２，６−ジメチルピリ ミジン−４−カルボキシアルデヒド（Bredereck et al.，Chem.Ber.，97，3407- 3417(1964)）などの他のヘテロアリールカルボキシアルデヒドを用いることで、 さらに別のケトン類ＶＩＩＩを得ることができる（例えば、Sheldrake，Synthet ic communications 23，1967-1971(1993)の方法に従って）。さらに、２−ニト ロ−４−メチルピリジン （Stanonis，J.Org.Chem.，22，475(1957)）から、そのメチル基の酸化（Venema lm et al.,Tet.Lett.,34,5495-5496(1993)）によって、２−ニトロピリジン−４ −カルボキシアルデヒドを得ることができる。ケトンＶＩＩＩを経由してそれを さらに変換することで、２−ニトロ−４−ピリジル誘導体Ｉが得られると考えら れる（反応図式４）。そのニトロ基を接触還元してアミノ基とすることで、Ｒ12 が２−アミノ−４−ピリジル基であるＩの誘導体が得られると考えられる。その アミノ基について従来のアセチル化を行うことで、２−アセトアミド−４−ピリ ジル誘導体が得られる。 反応図式４ 反応図式５に示したように、中間体ＩＸを尿素ＶＩＩと縮合させて、２（１Ｈ ）−ピリミジノン誘導体Ｘを得ることもできる。Ｘは、オキシ塩化リンなどのハ ロゲン化剤と反応させるこ とで、塩化物ＸＩに変換する。塩化物ＸＩを１級および２級アミン、チオラート またはアルコラートで処理することで、前述のようなＲ1が置換Ｎ、ＳまたはＯ 基であるさらに別のピリミジン類Ｉを得ることができる。同様に、ヒドラジン類 を塩化物ＸＩと反応させて、２−ヒドラジノ置換ピリミジン類Ｉを得ることがで きる。 反応図式５ 反応図式６ 塩化物ＸＩとアリールボロン酸類またはアリール亜鉛ハライドとのパラジウム もしくはニッケル触媒交差カップリングによって、Ｒ1がアリールまたはヘテロ アリールである式Ｉの化合物が得られる。 反応図式６には、中間体ＩＸとグアニジンＶＩを反応させて、２−アミノ置換 Ｉを得る段階が示してある。２−アミノＩは、２−アミノ基をさらにアシル化お よびスルホニル化することでアシルアミド誘導体およびスルホンアミド誘導体を 得る上での有用な中間体である。 ４−ヒドロキシ−ピリミジン類ＩＩの合成は、反応図式７に示した手法に従っ て行うことができる（合成方法の総説につい てはD.J.Brown,Heterocyclic Compounds:the Pyrimidines（前述）を参照する） 。この手法では、アクリル酸エステルＸＩＩとアミジンＶとの間で環化反応を行 い、続いて得られたジヒドロピリミジノンＸＩＩＩを酸化してＩＩを得る。 反応図式７ ２−置換５−（４−フルオロフェニル）−６−(４−ピリジル)−４−ヒドロキ シ−ピリミジン類ＩＩの合成については(反応図式８)、ピリジン−４−カルボキ シアルデヒドを４−フルオロフェニル酢酸と縮合させ、次にエステル化すること で、ジ置換アクリル酸エステルＸＩＩを従来の方法で製造することができる。Ｘ ＩＩを、高温で各種アミジン類Ｖと反応させることができる。ＸＩＩＩからＩＩ への変換用の脱水素剤としては、亜硝酸ナトリウム／酢酸が好適である。 従って、原料を適切に選択することで、Ｒ12がＲ12の定義 の範囲内の他のヘテロアリール環である式ＩＩのさらに別の化合物を得ることが できる。そのような出発原料には、２−メチルピリジン−４−カルボキシアルデ ヒド、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド（Mathes and Sau ermilch，Chem.Ber.，88，1276-1283(1955)）、キノリン−４−カルボキシアル デヒド、ピリミジン−４−カルボキシアルデヒド、６−メチルピリミジン−４− カルボキシアルデヒド、２−メチルピリミジン−４−カルボキシアルデヒド、２ ，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（Bredereck et al.，Ch em.Ber.，97，3407-3417(1964)）などがあるが、これらに限定されるものではな い。２−ニトロピリジン−４−カルボキシアルデヒドを使用することで、Ｒ12が ２−ニトロ−４−ピリジル基である式ＩＩの誘導体が得られると考えられる。ニ トロ基を接触還元してアミノ基とすることで、ＩＩの２−アミノ−４−ピリジル 誘導体が得られると考えられる。反応図式８に示した手法を他のアリール酢酸類 の使用に適用して、Ｒ11として異なるアリール基を有する式ＩＩの化合物を得る ことができる。反応図式８ ５，６−ジアリール−４−ヒドロキシ−ピリミジン類を得る別の手法（反応図 式９）では、β−ケトエステルＸＩＶとチオ尿素とを環化させて、チオウラシル 誘導体ＸＶを得る。ＸＶはＳ−モノメチル化してＸＶＩとすることができる。Ｘ ＶＩを１級および２級アミンと反応させることで、２−アミノ置換４−ヒドロキ シ−ピリミジンＩＩが得られる。さらに、例えばＸＶをアルキルハライドでアル キル化することで、Ｒ1＝ＳＲ21であるＩＩの２−チオエーテル誘導体を得るこ とができる。ＸＶ またはＸＶＩをラネーニッケルおよびＨ2で処理することで、Ｒ1がＨである構造 ＩＩの化合物が得られる。 反応図式９ 反応図式９には、Ｒ12が４−ピリジルである場合の合成を示してあるが、この 手法は、出発原料を適切に選択することで、Ｒ12の定義の範囲内の他のヘテロア リール環に同様に適用することができる。そのような出発原料には、２−メチル イソニコチン酸エチル（Efimovsky and Rumpf，Bull.Soc.Chim.FR.， 648-649(1954)）、ピリミジン−４−カルボン酸メチル、２−メチルピリミジン −４−カルボン酸メチル、６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルおよび ２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Sakasi et al.，Heteroc ycles 13，235(1978)）などがあるが、これらに限定されるものではない。同様 に、２−ニトロイソニコチン酸メチル（Stanonis，J.Org.Chem.，22，475(1957) ）をアリール酢酸エステルと反応させ、次に得られたβ−ケトエステルとチオ尿 素を反応図式９と同様にして環化させることができる。続いて、ニトロ基を接触 還元してアミノ基とすることで、Ｒ12が２−アミノ−４−ピリシル基である４− ヒドロキシ−ピリミジンＩＩが得られると考えられる（反応図式１０）。 反応図式１０ さらに、２−アセトアミドイソニコチン酸メチル（反応図式１１）について、 アミド窒素を例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基（Benneche et al.，Acta Chem.Scand．B 42 384-389(1988)）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基など（Ｐ1）で適切に保護した 後に、反応図式９と同様の反応を行うことができる。 反応図式１１ 得られたピリミジンＩＩの保護基Ｐ1を好適な試薬(例えば、Ｐ1がｔ−ブチル ジメチル−シリルオキシメチルの場合にはテトラブチルアンモニウムフルオライ ド)で脱離させることで、Ｒ12が２−アセトアミド−４−ピリジル基であるピリ ミジンＩＩが得られると考えられる。言うまでもなく、ｐ−フルオロフェニル酢 酸エチルを、反応図式９に示した手順でアリール酢酸アルキルによって置換して 、各種のＲ11アリール置換基を有する式ＩＩの化合物を得ることができる。 さらに別の方法では、ＸＶＩＩＩの好適な誘導体（Ｌはハロゲン基などの脱離 基であり、Ｐ2はベンジルなどの保護基である）を適切なアリール相当物とカッ プリングさせることで、ピリミジン類ＩＩの化合物を製造することができる。 そのようなアリール／ヘテロアリールカップリングは当業者には公知であり、 触媒存在下での第２の化合物の反応性誘導体（例；ハロゲノ誘導体）との反応に 有機金属成分を用いるものである。有機金属種は、アリール成分が反応性ハロゲ ン相当物を提供するピリミジノンによって得られるか、あるいはそのピリミジノ ンが有機金属アリール化合物との反応用の反応性５−ハロゲノ誘導体の形である ことができる。従って、ＸＶＩＩＩの５−ブロモ誘導体および５−ヨード誘導体 （Ｌ＝Ｂｒ、Ｉ）を、ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロ ライドなどのパラジウム触媒存在下に、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中 、例えばトリメチルスタニルベンゼンなどのアリールアルキルスズ化合物で処理 することができる（Peters et al.，J.Heterocyclic Chem.，27，2165-2173，(1990)）。別法として、ＸＶ ＩＩＩのハロゲン誘導体を、例えばトリブチルスタニルクロライドと反応させ、 次にブチルリチウムと反応させることでトリアルキルスズ誘導体（Ｌ＝Ｂｕ3Ｓ ｎ）に変換することができ、次に触媒存在下にアリールハライドと反応させるこ とができる(Sandosham and Undheim，Acta Chem.Scand.,43，684-689(1989))。 いずれの手法によっても、Ｒ11がアリール基およびヘテロアリール基であるピリ ミジン類ＩＩが得られると考えられる。 文献に報告されているように（Kabbe，Lieb.Ann.Chem.，704，144(1967)；ド イツ特許１２７１１１６号（１９６８））、そして反応図式１２に示したように 、ナトリウムメトキシドの存在下に、シアノピリジンとフェニル酢酸エチルなど のアリールアセチルエステルとを反応させることで５−アリール−２，６−ジピ リジル−４−ヒドロキシ−ピリミジン類ＩＩを１段階で製造することができる。反応図式１２ 同様に、報告の方法（Kabbe、前出）および反応図式１３に示した方法に従っ て、シアノピリジンを４−フルオロフェニルアセトニトリルなどのアリールアセ トニトリルと反応させることで、４−アミノ−５−（アリール）−２，６−ジピ リジル−ピリミジン類ＸＩＸが、１段階合成で得られる。 反応図式１３ オキシ塩化リンとの反応によって塩素誘導体ＸＸに変換することで、ピリミジ ンＩＩの４位（式ＩのＲ2）を修飾することができる（反応図式１４）。アルコ キシドによる求核置換によって、塩素誘導体ＸＸから４−アルコキシ誘導体ＸＸ Ｉを製造す ることができる。別法として、塩素基に代えて他の脱離基(例：トシレート類、 メシレート類など)を用いることができる。さらに、そのような脱離基を、アミ ノ、チオラート類、アルコラート類などの求核剤によって置換することもできる 。例えば、塩素誘導体ＸＸを、接触水素化によって還元して、Ｒ2がＨであるピ リミジンＩを得ることができるか、あるいはアルキルもしくはアリールホロン酸 またはアルキルもしくはアリール亜鉛ハライドと反応させて、Ｒ2がアルキルも しくはアリールであるピリミジンＩを得ることができる。 反応図式１４ 反応図式１５では、例えば混合物を好ましくは１００℃より高温で、より好ま しくは１５０〜２１０℃で加熱することで、メチルチオ中間体ＸＸＸＩをアミン ＮＨＲ5Ｒ21と反応させて、式ＸＸＸの本発明の化合物を容易に製造することが できる。別 法として、混合物を好ましくは４０℃より高温で、より好ましくは５０〜２１０ ℃で加熱することで、メチルスルホニル中間体ＸＸＸＩＩをアミンＮＨＲ5Ｒ21 と反応させて、式ＸＸＸの化合物を容易に製造することができる。 反応図式１５ 式ＮＨＲ5Ｒ21のアミン類は市販されているか、あるいは市販の出発原料から 当業者が容易に製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウムな どの還元剤存在下等の還元条件下でアミド基、ニトロ基またはシアノ基を還元し て、相当するアミンを形成することができる。アミノ基のアルキル化およひアシ ル化は、当業界では公知である。当業界で公知の方法を用いて、キラルのアミノ 酸類およびアミノ酸アミド類（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、 シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル アルキルなどで置換されたグリシン、β−アラニンなど）から、キラルおよびア キラルの置換アミン類を製造することができる （H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger，B.Treittinger and H.Schoenenberger ，Eur.J.Med.Chem.，25，35-44，1990;M.Freiberger and R.B.Hasbrouck，J.Am. Chem.Soc.，82，696-698，1960;Dornow and Fust，Chem.Ber.，87，984，1954;M .Kojima and J.Fujita，Bull.Chem.Soc.Jpn.，55，1454-1459，1982;W.Wheeler and D.O'Bannon，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals X XXI，306，1992;and S.Davies，N.Garrido，O.Ichihara and I.Walters，J.Chem .SOc.，Chem.Commun.，1153，1993）。 以下の実施例は、例示のみを目的としたものであり、いかなる形でも本発明を 限定するものではなく、そのように解釈すべきものでもない。当業者であれば、 本明細書に開示の化合物について、本発明の精神または範囲を逸脱しない限りに おいて、修正・変更が可能であることは明らかであろう。実施例 実施例１ ２−置換５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン類 製造の一般的手順 ａ．３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリ ジル）−３−プロペン−１−オン： （Bennet et al.，J.Org.Chem.，43，221(1977)に記載の方法による） ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジニル）エタノン（３００ｍ ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびビス（ジメチルアミノ）メトキシメタン（３００ ｍｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下に１１０℃で１．５時間加熱 した。溶媒留去を行い、得られた黄色の結晶残留物をオイルポンプ真空で乾燥さ せてから、後の反応に用いた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏの計算値２７０． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７，７．２５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、７．３６（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝）、７．１３，６．９９（２ｍ、各２Ｈ、Ｐｈ Ｆ）、３．００（ｂｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）ｂ．一般的手順： （Bennett et al.，J.Med.Chem.，21，623(1978)に記載の方法 による） ３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジ ニル）−３−プロペン−１−オン（１．３９ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（９ｍ Ｌ）溶液を、ナトリウム（１．６７ｍｍｏｌ)およびアミジンもしくはグアニジ ンの塩酸塩(１．６７ｍｍｏｌ)から製造したＲ1−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2（１．６７ｍ ｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に移し入れた。１．５〜２４時間加熱還流 後、溶媒留去し、残留物を直接シリカゲルカラムに負荷するか（１〜５％メタノ ール／塩化メチレン）、あるいは塩化メチレンに取ってから水で洗浄し、有機溶 液を脱水し、溶媒留去してからカラムクロマトグラフィーを行った。 上記の一般的手順に従って、３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフ ェニル）−１−（４−ピリジニル）−３−プロペン−１−オンとアミジン類を反 応させることで、下記のピリミジン類を製造した。 （１−１）５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ン ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ12ＦＮ3の計算値２６５．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７０（ｄ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５９，７．３２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２０〜７．００（ｍ、４ Ｈ、ＰｈＦ）、２．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3） Ｒ1＝ＣＨ3− （１−２）５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ16ＦＮ3の計算値２９３．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０，７．３５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２０〜７．０４（ｍ、４ Ｈ、ＰｈＦ）、３．３７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）、１．５０，１．４７（ ２ｓ、各３Ｈ、 ２ＣＨ3） Ｒ1＝（ＣＨ3）2ＣＨ− （１−３）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル） −ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ18ＦＮ3の計算値３０７．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５９，７．３８（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２１〜７．０６（ｍ、４ Ｈ、ＰｈＦ）、１．５２（ｓ、９Ｈ、３ＣＨ3） Ｒ1＝（ＣＨ3）3Ｃ− （１−４）２−（１−クロロ−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ15ＣｌＦＮ3Ｏの計算値３４ ３．８ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．８１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６１，７．３５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、 ７．２２〜７．０８（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨＣｌ） 、４．３１，４．０４（２ｄｄ、各１Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、３．４７（ｓ、３Ｈ、Ｃ Ｈ3Ｏ） Ｒ1＝ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ（Ｃｌ）− （１−５）２−（シクロプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル ）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ14ＦＮ3の計算値２９１．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５７，７．３２（２ｄ、各２Ｈ、ピリジン）、７．１６〜７．００（ｍ、４ Ｈ、ＰｈＦ）、２．３２（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、１．２，１．１（２ｍ、各２ Ｈ、２ＣＨ2） （１−６）２−（アダマント−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピ リジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ24ＦＮ3 の計算値３８５．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６１，７．５１（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２２〜７．０８（ｍ、４ Ｈ、ＰｈＦ）、約１．９〜１．５（ｂｒｏａｄ、１５Ｈ、ＣＨ2、ＣＨ） （１−７）２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ16ＦＮ3の計算値３４１．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０，７．４８（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．４２〜７．０４（ｍ、９ Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｐｈ） （１−８）２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ3の計算値４１ ０．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５７（ｄ、２Ｈ、ピリジン）、７．４４〜７．０３（ｍ、９Ｈ、ピリジン、 ＰｈＦ、ＰｈＣｌ2）、４．９３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2） （１−９）５−（４−フルオロフェニル）−２−フェノキシメチル−４−（４−ピリジル） −ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ16ＦＮ3Ｏの計算値３５７． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．８３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．３６〜 ６．９８（ｍ、１１Ｈ、ピリジン、ＰｈＦ、ＰｈＣｌ2）、５．４３（ｓ、２Ｈ 、ＣＨ2）（１−１０）５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチオメチル−４−（４−ピリジニ ル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ16ＦＮ3Ｓの計算値３７３． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５６，７．４９（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．３２〜７．０２（ｍ、９ Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2） （１−１１）５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ14ＦＮ3 の計算値３２７．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．８５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６３，７．４（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．５６，７．６〜７．５，７ ．２５〜７．０５（ｍ、９Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ） （１−１２）５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４− ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ14ＦＮ3Ｏの計算値３４３． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１０．２（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．９０ （ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン、ピリミジン）、８．６０，７．４２（２ｍ、 各２Ｈ、ピリジン）、８．３５，７．４０〜６．９２（ｍ、８Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ ＯＨ） （１−１３）５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−アミノフェニル）−４−（４−ピリ ジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ15ＦＮ4の計算値３４２．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０，７．４１（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．４０，７．２２〜６．７ ９（ｍ、８Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ2） （１−１４）５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジル）−４−（４−ピリジル） −ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ13ＦＮ4の計算値３２８．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ９．８０（ｂｓ、Ｈ−２、３−ピリジン）、８ ．９０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、８．８４，８．８０（２ｍ、各１Ｈ 、３−ピリジン）、８．６ ６，７．４５（２ｍ、各２Ｈ、４−ピリジン）、７．５０（ｍ、１Ｈ、３−ピリ ジン）、７．２８〜７．１０（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ） （１−１５）５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピリジル）−４−（４−ピリジル） −ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ13ＦＮ4の計算値３２８．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ９．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．９２，８．６６，７．９４，７．４８（４ｍ、各１Ｈ、２−ピリジン）、８ ．６６，７．４７（２ｍ、各２Ｈ、４−ピリジン）、７．２６，７．１４（２ｍ 、各２Ｈ、ＰｈＦ） （１−１６）５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピラジニル）−４−（４−ピリジル ）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ12ＦＮ5の計算値３２９．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ９．８４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３、ピラジン）、９ ．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、８．８４，８．７６（２ｍ、各１Ｈ 、Ｈ−５、Ｈ−６、ピラジン）、８．６５，７．４４（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、７．２６，７．１３（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ） （１−１７）５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ13ＦＮ4Ｓの計算値３４８． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．９０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６３，７．４２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．３２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−５ 、チアゾール）、７．２２，７．１０（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、２．８８（ｓ 、３Ｈ、ＣＨ3）（１−１８）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−チエニル） −ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ12ＦＮ3Ｓの計算値３３３． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６３，７．４１（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．１３，７．５５（２ｍ、 各１Ｈ、チオフェン）、７．２０（ｍ、３Ｈ、ＰｈＦ、チオフェン）、７．１０ （ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ） 上記一般的手順に従って、３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェ ニル）−１−（４−ピリジニル）−３−プロペン−１−オンとグアニジン類とを 反応させることで、以下のピリミジン類を製造した。 １−１９２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ン ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ11ＦＮ4の計算値２６６．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．５４，７．２６（２ｍ、各２Ｈ、ピリ ジン）、８．３５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２２〜７．１２（ｍ 、４Ｈ、ＰｈＦ）、６．９７（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2） Ｒ1＝ＮＨ2− １−２０２−エチルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ15ＦＮ4の計算値２９４．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６，７．３２（ｍ、各２Ｈ、ピリジン） 、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１２〜６．９９（ｍ、４Ｈ 、ＰｈＦ）、５．３３（未分解ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．５８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 ）、１．３２（ｔ、 ３Ｈ、ＣＨ3） Ｒ1＝ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ− １−２１５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−スルホエチ ルアミノ）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ15ＦＮ4Ｏ3Ｓの計算値３７ ４．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．５１，７．２５（２ｄ、各２Ｈ、ピリ ジン）、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ｎ Ｈ）、７．２〜７．１（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ）、３．６２（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ） 、２．７２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） Ｒ1＝ＨＯ3Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− １−２２２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ24ＦＮ5の計算値３６５．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５５，７．２８（２ｍ、 各２Ｈ、ピリジン）、８．３４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０８〜 ７．０１（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．９５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６０ （ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６５（ｑ、４Ｈ、 ２ＣＨ2ＣＨ3）、１．０８（ｔ、６Ｈ、２ＣＨ3） Ｒ1＝（ＣＨ3ＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ− １−２３（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（チオウレイド）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ12ＦＮ5Ｓの計算値３２５． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１０．８４，１０．１１，９．２０（３ｓ 、各１Ｈ、ＮＨ、ＳＨ）、８．７５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、８．５ ９，７．３２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２８，７．２１（２ｍ、各２Ｈ 、ＰｈＦ） １−２４２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．８（Ｍ）+；Ｃ21Ｈ13Ｃｌ2ＦＮ4Ｓの計算値４１１ ．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５４，７．３０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．４５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．４５（ｄ、２Ｈ、ＰｈＣ ｌ2）、７．２１（ｔ、１Ｈ、ＰｈＣｌ2）、７．１２，７．０４（２ｍ、各２Ｈ 、ＰｈＦ） １−２５２−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4の計算値３７０．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６，７．３２（２ｄ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２０（ｓ、３Ｈ、ＰｈＣ ｌ2）、７．１１，７．０４（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．６６（ｓ、１Ｈ、 ＮＨ）、２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3） １−２６５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ17ＦＮ4Ｏの計算値３７２． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６２，７．４０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．６０（ｍ、１Ｈ、ＰｈＯＭｅ）、８．５２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミ ジン）、７．９９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１８〜６．９４（ｍ、７Ｈ、ＰｈＦ 、ＰｈＯＭｅ）、３．９６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ） １−２７５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ14Ｆ2Ｎ4の計算値３６０． ４1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８，７．３２（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、 ８．４６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．６２（ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ）、 ７．２４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１３〜７．００（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ） １−２８２−（４−エチルフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4の計算値３７０．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６１，７．４１（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．４９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．６０，７．２３（２ｄ、 各２Ｈ、ｐｈＥｔｈ）、約７．２８（ＮＨ）、７．１３，７．０６（２ｍ、各２ Ｈ、ＰｈＦ）、２．６７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．２７（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3） １−２９５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（３−トリフルオ ロメチルフェニルアミノ）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ14Ｆ4Ｎ4の計算値４１０． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６０，７．３５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．５２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、８．２３，７．７３，７．４ ６（ｓ、ｄｄ、ｔ、各１Ｈ、ＰｈＣＦ3）、７．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７． ３１（ｄｄ、１Ｈ、ＰｈＣＦ3）、７．１３，７．０５（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ ） １−３０２−（ベンジルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル ）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ17ＦＮ4の計算値３５６．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５５，７．２８（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．４４〜７．２８（ｍ、５ Ｈ、Ｐｈ）、７．０９，７．０２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．７１（ｔ、１ Ｈ、ＮＨ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、ＣＨ2） １−３１５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4の計算値３７０．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３５（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３８〜７．２２（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ、ピリ ジン）、７．０８，７．０２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．３２（ｔ、１Ｈ、 ＮＨ）、３．８０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．９２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） １−３２５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−ピロリジノ−ピリ ミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ17ＦＮ4の計算値３２０．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５４，７．３２（２ｄ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０６，７．００（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．６８，２．０５（２ｍ、各４Ｈ、４ＣＨ2） １−３３５−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノ−４−（４−ピリジル）−ピリ ミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ17ＦＮ4Ｏの計算値３３６． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６，７．３１（２ｍ、 各２Ｈ、ピリジン）、８．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１０， ７．０３（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．９４，３．８３（２ｍ、各４Ｈ、４Ｃ Ｈ2） １−３４２−（３，５−ジメチルピラゾリル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ16ＦＮ5の計算値３４５．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０，７．３５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．１８，７．０８（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．０８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール）、２．７０，２．３０（ ２ｓ、各３Ｈ、２ＣＨ3）１−３５５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンゼンスルファモイル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ13Ｆ7Ｎ4Ｏ2Ｓの計算値５４ ２．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．６３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン ）、８．５６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．４９，８．４３（２ｓ、２Ｈ、１Ｈ 、Ｐｈ（ＣＦ3）2）、７．２６〜７．１５（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、ピリジン） １−３６２−（４−アミノベンゼンスルファモイル）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ16ＦＮ5Ｏ2Ｓの計算値４２ １．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．５８（ｓ、１Ｈ、Ｈ −６、ピリミジン）、８．５７５（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．６４，６．５６ （２ｄ、各２Ｈ、ＰｈＮＨ2）、７．２８〜７．１５（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、ピリ ジン）、５．９９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）１−３７２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−５−（４−フルオロフェニル）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン 一般的手順に従って、３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル ）−１−（４−ピリジニル）−３−プロペン−１−オンとＳ−（２−ジメチルア ミノエチル）イソチオ尿素とを反応させて、標題化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｓの計算値３５４． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５９，７．３２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．５８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１６，７．０８（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．４ ０，２．７６（２ｍ、各２Ｈ、２ＣＨ2）、２．３７（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3） Ｒ1＝（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−実施例２ ２−Ｎ置換２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル） −ピリミジン類製造の一般的手順 ａ．５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピリ ミジノン ０．６２Ｎナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１５ｍＬ）を攪拌したも のに、尿素（０．６７ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３−（ジメチルアミ ノ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジニル）−３−プロペン −１−オン（９．２９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍＬ）を加え、混合物 を終夜還流させた。溶媒留去後、カラムクロマトグラフィーを行った（５％メタ ノール／塩化メチレンから１００％メ タノール）。得られた生成物を塩化メチレン／メタノールで処理した時に得られ た結晶（恐らく尿素）を濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物について、シリカ ゲルカラムでの再クロマトグラフィーを行って（クロロホルム／メタノール／水 ＝７０：２０：１）、標題化合物を黄色様泡状物として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ10ＦＮ3Ｏの計算値２６７． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．５５，７．２４（２ｍ、各２Ｈ、ピリ ジン）、８．２２（ｂｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２０〜７．１０（ ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ）ｂ．２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリ ミジン ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピリミ ジノン（２．４１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３ｍＬ）との混合物を４５分間 加熱還流した。浴温＞５０℃ で溶媒留去して乾固させた。フラスコを氷浴で冷却し、氷水を加えた。ｐＨ値が まだ酸性であることが認められた場合は、混合物を５％水酸化アンモニウム水溶 液で中和した。それを塩化メチレンで抽出し、有機溶液を塩化ナトリウム水で洗 浄し、脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色様泡状物として得て、それ以上 精製せずに使用した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ19ＣｌＦＮ3の計算値２８５ ．７ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６２，７．４２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２３〜７．１０（ｍ、４ Ｈ、ＰｈＦ） 別法として、同じ反応手順であるが、２−（３−メチルフェニル）−１−（４ −ピリジニル）エタノン（I.Lantos et al.，J.Org.Chem．53，4223-4227，1988 に記載の方法に従って製造）および１−（４−ピリジニル）−２−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）エタノン（P.W.Sheldrake，Synth.Commun.23(24)，1967 -1971，(1993)およびWO 97/12876に記載の方法に従って製造）を原料として、２ −クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン（ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８ ２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3の計算値２８１．７）および２−クロロ−４− （４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）：３３６．０（Ｍ）+；Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ3Ｎ3の計算値３３５．７）が 合成されている。オキシ塩化リンに代えて、塩化チオニル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（過剰／３当量、還流）も使用することができる。ｃ．一般的手順 代表的には、２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン（５０〜１２０ｍｇ、０．１８〜０．４２ｍｍｏｌ）とアミン ＨＮＲ5Ｒ21（０．５〜５．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０〜１００℃で５〜６０ 分間加熱した（薄層クロマトグラフィーでチェック）。混合物を直接シリカゲル カラムに負荷して、塩化メチレン／メタノールまたは塩化メチレン／メタノール ／濃水酸化アンモニウムで展開した。 以下に記載のように、実施例２−６、２−１１、２−１２、２−２０および２ −２６の場合には、溶媒としてエタノールを用いる別手順を用いた。 適切なアミンおよび置換２−クロロピリミジンを用いて、この手順に従って、 下記のピリミジンを製造した。 ２−１２−（２−アミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４− ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ16ＦＮ5−ＨＣｌの計算値３ ０９．４＋３６．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８４，８．１０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．５８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２８，７．１５（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．８３（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．２７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2 ） Ｒ1＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ− ２−２２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ18ＦＮ5 −ＨＣｌの計算値３２３．４＋３６．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８５，８．１０（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、 ８．５４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２７，７．１４（２ｍ、各２ Ｈ、ＰｈＦ）、３．８４，３．６８（２ｔ、各２Ｈ、２ＣＨ2Ｎ）、２．１８（ ｍ、２Ｈ、ＣＨ2) Ｒ1＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ− ２−３２−（４−アミノブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４− ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ20ＦＮ5−ＨＣｌの計算値３ ３７．４＋３６．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：ｄ８．８０，８．０５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．５０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２５，７．１４（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．５８（ｂｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．０２（ｂｔ、１Ｈ、 ＣＨ2）、１．８０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2） Ｒ1＝ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ− ２−４２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ10Ｈ20ＦＮ5の計算値３３７．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７，７．３０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１０，７．０３（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．００（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2 ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．４１（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3） Ｒ1＝（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ− ２−５５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチルアミノ）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ20ＦＮ5の計算値３８５．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７，７．２８（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、 ８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１８（ｔ、２Ｈ、Ｐｈ）、７ ．０８，７．０２（２ｍ、各 ２Ｈ、ＰｈＦ）、６．７３（ｔ、１Ｈ、Ｐｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、 ５．６２（ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．４７（ｔ 、２Ｈ、ＣＨ2） ２−６５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）− エチルアミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−フルオロフェニル）エ チレンジアミン（１ｍＬ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。 溶媒留去後、カラムクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）を行 って、標題化合物を黄色様固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19Ｆ2Ｎ5の計算値４０３． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６０，７．３１（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジ ン）、７．１１〜７．０２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．９０，６．６０（ｔ 、ｄｄ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．６２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８２（ｑ、２Ｈ 、ＣＨ2）、３．４４（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−７５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルベンジルアミノ）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4の計算値３７０．４1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５５，７．３４（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３０，７．１８（２ｄ、 各２Ｈ、ＰｈＭｅ）、７．０８，７．０２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．６９ （ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．６９（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．３６（ｓ、３Ｈ、 ＣＨ3） ２−８５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−エチル アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18Ｆ2Ｎ4の計算値３８８． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３６（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３２〜７．２０，７．１２〜６．９８（ ２ｍ、１０Ｈ、２ＰｈＦ、ピリジン）、５．３７（ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７ ９（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−９２−（２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＣｌＦＮ4の計算値４０４ ．９ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｂｓ、２Ｈ、ピリ ジン）、８．３４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２９（ｍ、ｄ、４Ｈ 、ピリジン、ＰｈＣｌ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、ＰｈＣｌ）、７．０８，７．０ ２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．３５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７８（ｑ、Ｃ Ｈ2Ｎ）、２．９６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−１０２−（２−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＢｒＦＮ4の計算値４４９ ．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８，７．４７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、 ８．３７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２９，７．１７（２ｄ、各２ Ｈ、ＰｈＣｌ）、７．１０，７．０２（２ｄ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．３４（ｔ 、１Ｈ、ＮＨ）、３．８０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2 ） ２−１１５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチ ルアミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、チラミン塩酸塩（１８６ｍｇ、１．０１ ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のエタノ ール水（１ｍＬ）中での混合物を１時間加熱還流した。溶媒留去後、カラムクロ マトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）を行って、標題化合物を黄色 固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4Ｏの計算値３８６． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ９．１２（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、８．５４ ，７．２６（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．３８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミ ジン）、７．５２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、７．２０〜７．１０（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ ）、７．０５， ６．６９（２ｄ、各２Ｈ、ＰｈＯＨ）、３．５２（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２． ７８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−１２２−（２−（４−アミノフェニル）−エチルアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノフェニル）エチル アミン（０．５ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を２０分 間加熱還流した。溶媒留去後、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィ−（２％ メタノール／塩化メチレン）を行って、標題化合物を黄色シロップとして得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ20ＦＮ5の計算値３８５．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６，７．３２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１２〜６．９９（ｍ、６ Ｈ、ＰｈＦ、ＰｈＮＨ2）、 ６．６８（ｄ、２Ｈ、ＰｈＮＨ2）、５．３７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７５（ ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．８８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−１３５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）−エチル アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18Ｆ2Ｎ4の計算値３８８． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３５（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３４〜７．２０、７．１４〜７．００（ ２ｍ、１０Ｈ、２ＰｈＦ、ピリジン）、５．４２（ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８ ２（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．０５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−１４２−（２−（２−クロロフェニル）−エチルアミノ）−５−（４ −フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＣｌＦＮ4の計算値４０４ ．９ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３６（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．４０〜７．００（ｍ、１０Ｈ、ＰｈＦ、 ＰｈＣｌ2、ピリジン）、５．４４（ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８４（ｑ、２Ｈ 、ＣＨ2Ｎ）、３．１５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）２−１５５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メトキシフェニル）−エチル アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏの計算値４００． ５1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６，７．３０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．２４、７．０８、７．０ ２、６．９２（４ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ、ＰｈＯＭｅ）、５．５０（ｂｔ、１Ｈ、 ＮＨ）、３．８７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．７８（ｑ、２Ｈ）ＣＨ2Ｎ）、３． ０２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−１６２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ）−５−（４−フルオ ロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ）+；Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ4の計算値４３９． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｂｓ、２Ｈ、ピリジン）、８．３４ （ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３７（ｓ、１Ｈ、ＰｈＣｌ）、７．３ ０（ｂｄ、２Ｈ、ピリジン）、７．２２〜７．１５（ｍ、２Ｈ、ＰｈＣｌ）、７ ．０８，７．０５（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．４０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、 ３．８０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．１０（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−１７２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−エチルアミノ）−５−（４−フルオ ロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ）+；Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2ＦＮ4の計算値４３９． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３６（ ｓ、１Ｈ）Ｈ−６、ピリミジン）、７．３５（ｄ、２Ｈ、ＰｈＣｌ）、７．１１ （ｍ、３Ｈ、ＰｈＦ、ＰｈＣｌ）、７．０３（ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ）、５．４５（ ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．３８（ｔ、２Ｈ、Ｃ Ｈ2） ２−１８５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（３−メトキシフェニル）−エチル アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏの計算値４００． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３４（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３２〜７．２２，７．１１〜６．９８， ６．８９〜６．７７（３ｍ、１０Ｈ、ＰｈＦ、ＰｈＯＭｅ、ピリジン）、５．３ ８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８２（ｍ、５Ｈ、ＣＨ2Ｎ、ＣＨ3）、２．９６（ｔ 、２Ｈ、ＣＨ2）２−１９２−（２−（３−クロロフェニル）−エチルアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＣｌＦ Ｎ4の計算値４０４．９ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６０（ｄ、２Ｈ、ピリジン）、８．３８（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３２〜７．２４（ｍ、５Ｈ、ピリジン、 ＰｈＣｌ）、７．１８（ｍ、１Ｈ、ＰｈＣｌ）、７．１１，７．０４（２ｍ、各 ２Ｈ、ＰｈＦ）、５．３５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８３（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ ）、３．００（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−２０５−（４−フルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニル）−エ チルアミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニルエタノー ル（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を２時間加熱 還流した。溶媒留去後、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（４％ メタノール／塩化メチレン）を行って、標題化合物を黄色泡状物として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4Ｏの計算値３８６． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８（ｄ、２Ｈ、ピリジン）、８．３８（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、７．４１（ｔ 、２Ｈ、Ｐｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｐｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、ピリジン ）、７．１０，７．０２（２ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ）、５．７２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ） 、５．０６（ｍ ＣＨＯＨ））、４．０２〜３．９２（ｍ、２Ｈ、ＯＨ、１ＣＨ2 ）、３．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、１ＣＨ2） ２−２１５−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルー（２−フェニルエチル）−アミ ノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4の計算値３８４．５1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７，７．３５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３４〜７．２１（ｍ、５ Ｈ、Ｐｈ）、７．１０，７．０３（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．９６（ｔ、２ Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．００（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−２２５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フェニルプロピル）−アミノ）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4の計算値３８４．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３４（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３４〜７．２０（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ、ピリ ジン）、７．０８，７．０１（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．３８（ｔ、１Ｈ、 ＮＨ）、３．５８（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）ＣＨ2）、 ２．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−２３５−（４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ23ＦＮ4の計算値３９８．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．３２（ ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３２〜７．１７（ｍ、７Ｈ、ピリジン、 Ｐｈ）、７．０９〜７．０２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、 ＮＨ）、４．２８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．９ ４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．３４（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3） ２−２４５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−イミダゾリルプロピル）−アミノ ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ19ＦＮ6の計算値３７４．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５７，７．２６（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．５６（ｓ、１Ｈ、イミダ ゾール）、７．１６〜６．９６（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、イミダゾール）、５．３８ （ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、４．１２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．５６（ｑ、２Ｈ 、ＣＨ2ＮＨ）、２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−２５５−（４−フルオロフェニル）−２−（（４−フェニル−ｎ−ブチル）−アミノ ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ23ＦＮ4の計算値３９８．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５６（ｍ、２Ｈ、ピリジ ン）、８．３４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３３〜７．１７（ｍ、 ７Ｈ、Ｐｈ、ピリジン）、７．０８，７．０２（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、５． ３３（ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．５６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．７１（ｔ、 ２Ｈ、ＣＨ2）、１．７６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2） ２−２６５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２１４ｍｇ、２．４８ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中混合物を５分間加熱還流した。溶媒留去後 、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン） を行って、標題化合物を黄色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ18ＦＮ5の計算値３３５．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８，７．２９（２ｍ、 各２Ｈ、ピリジン）、８．３７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０８， ７．００（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．９５（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．０ １（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2） ２−２７５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペリジニル）−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ19ＦＮ4の計算値３３４．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５５，７．３０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０８，７．０１（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、３．９１（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2Ｎ）、１．７４，１．６８（ ２ｍ、６Ｈ、３ＣＨ2） ２−２８５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ20ＦＮ5の計算値３４９．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８，７．３２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１０，７．０４（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、４．００（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2）、２．５７（ｔ、４Ｈ、２ ＣＨ2）、２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3） ２−２９５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ22ＦＮ5の計算値４１１．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８（ｂｄ、２Ｈ、ピリジン）、８．４２ （ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．３８〜７．３０（ｍ、４Ｈ、ピリジン 、Ｐｈ）、７．１５〜７．００（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ）、６．９４（ｔ、１ Ｈ、Ｐｈ）、４．１３（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３３（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2） ２−３０５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏの計算値３７９． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８，７．３０（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１０，７．０３（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、５．９１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７９（ｂｓ、４Ｈ、２ ＣＨ2）、３．６６（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．７１（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、 ２．５９（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2） ２−３１５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジノエチルアミノ）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ24ＦＮ5 の計算値３７７．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５４，７．２７（２ｄ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０６，７．００（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．０４（ｂｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2 ＮＨ）、２．７４（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６１（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、 １．６８（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、１．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−３２５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−ピロリジノ エチルアミノ）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ22ＦＮ5の計算値３６３．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５５，７．２８（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０８，７．０２（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．２８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．８６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2 ＮＨ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．１０（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2 Ｎ）、２．０２（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2） ２−３３５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−モルホリノプロピルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ24ＦＮ5Ｏの計算値３９３． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５４，７．２７（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、８．３３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．０６，７．００（２ｍ、 各２Ｈ、ＰｈＦ）、６．００（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．７６（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2 Ｏ）、３．６０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）、２．５２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、 ２．５０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、１．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−３４５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（２−ピロリジノン−１−イル）− プロピルアミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏの計算値３９１． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．５８，７．３０（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、 ８．３６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、７．１０，７．０４（ｍ、２Ｈ、 ＰｈＦ）、５．８８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、３．５６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2ＮＨ）、 ３．４８，３．４５（２ｔ、各２Ｈ、２ＣＨ2）、２．４６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） 、２．０８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ２−３５２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４− フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ22ＦＮ5の計算値３９９．５ （遊離塩基） ２−３６２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４− ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピリミジンと（Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミンを、一般的手順段 階Ｃに従って反応させて（７０℃で７５分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ5の計算値４４４９ ．５（遊離塩基） ２−３７２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３− メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ンと（Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミンを、一般的手順段階Ｃに従って 反応させて（１００℃で２０分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ25Ｎ5の計算値３９５．５（ 遊離塩基） ２−３８２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミ ノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジンと（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミンを、 一般的手順段階Ｃに従って反応させて（１００℃で４５分間）、標題化合物を得 た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ26ＦＮ5の計算値４２７．５ ２−３９２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミ ノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ンと（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミンを、一 般的手順段階Ｃに従って反応させて（１００℃で３０分間）、標題化合物を得た 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ29ＦＮ5の計算値４２３．６ ２−４０２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４−フルオロ フェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジンと１−フェニル−１，３−プロパンジアミンを、一般的手順段階Ｃに従って 反応させて（１００℃で３０分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００１．（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ22ＦＮ5の計算値３９９．５ （遊離塩基） ２−４１２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピリミジンと１−フェニル−１，３−プロパンジアミンを、一般的手順段階 Ｃに従って反応させて（１００℃で１時間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ22Ｆ3Ｎ5の計算値４４９． ５（遊離塩基） ２−４２２−（（３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル）−アミノ）−４ −（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン塩 酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピリミジンと１−（２−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジアミンを 、一般的手順段階Ｃに従って反応させて（１００℃で３０分間）、標題化合物を 得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ21Ｆ4Ｎ5の計算値４６７． ５（遊離塩基） ２−４３２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メチルフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ンと１−フェニル−１，３−プロパンジアミンを、一般的手順段階Ｃに従って反 応させて（１００℃で３０分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ25Ｎ5の計算値３９５．５（ 遊離塩基） ２−４４２−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（ ３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ンと２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピルアミンを、一般的手順段階 Ｃに従って反応させて（１００℃で３０分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ27Ｎ5の計算値４０９．５（ 遊離塩基） ２−４５２−（（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メチ ルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ンと３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミンを、一般的手順段階Ｃに従っ て反応させて（１００℃で３０分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏの計算値３９６．５ ２−４６２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）− アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）− ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピリミジンと（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパ ンジアミンを、一般的手順段階Ｃに従って反応させて（５０℃で１時間）、標題 化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ24Ｆ3Ｎ5 の計算値４６３．５（遊離塩基） ２−４７２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）− アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）− ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピリミジンと（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパ ンジアミンを、一般的手順段階Ｃに従って反応させて（９０℃で４５分間）、標 題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ24Ｆ3Ｎ5の計算値４６３． ５（遊離塩基） ２−４８２−（（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル）−４−（４−ピリジル）−５−（３ −トリフルォロメチルフェニル）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−ピリミジンと（Ｓ）−２−ベンジルピペラジンを、一般的手順段階Ｃに従っ て反応させて（７０℃で３０分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ24Ｆ3Ｎ5 の計算値４７６．１（遊離塩基） ２−４９４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロイソキノール−３−イル メチレン）アミノ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン塩 酸塩 ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−ピリミジンと（Ｓ）−テトラヒドロイソキノール−３−イ ルメチレンアミンを、一般的手順段階Ｃに従って反応させて（５０℃で１．５時 間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ22Ｆ3Ｎ5の計算値４６１． ５（遊離塩基） ２−５０５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テトラ ヒドロイソキノール−３−イルメチレン）アミノ）−ピリミジン塩酸塩 ２−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジ ンと（Ｓ）−テトラヒドロイソキノール−３−イルメチレンアミンを、一般的手 順段階Ｃに従って反応させて（１００℃で４５分間）、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ25Ｎ5の計算値４０７．５（ 遊離塩基） 実施例３ ２−アシルアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン類の製造の一般的手順 ２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン（０．３８ｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を氷浴で冷却したものに、ク ロロカルボニルＲ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。それを室温 で３時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングし、氷水に投入 し、塩化メチレンで抽出し、脱水し、溶媒留去した。粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）によって精製し、酢酸エチルなど の好適な溶媒から再 結晶した。 この手順に従って、適切な酸塩化物を用いて、以下の化合物を製造した。 ３−１２−アセトアミド−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ13ＦＮ4Ｏの計算値３０８． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０，７．２９（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．２６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ ）、７．１４，７．０８（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、２．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3 ＣＯ） Ｒ＝ＣＨ3− ３−２２−ブチルアミド−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ17ＦＮ4Ｏの計算値３３６． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、 ピリミジン）、８．６０，７．３１（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．１７（ｂ ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１４，７．０８（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、２．８０（ ｔ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ）、１．８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．０６（ｔ、３Ｈ、 ＣＨ3） Ｒ＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2− ３−３５−（４−フルオロフェニル）−２−ピバルアミド−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏの計算値３５０． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．６０，７．３５（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．２５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ ）、７．１５，７．０８（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、１．４（ｓ、９Ｈ、３ＣＨ3 ） Ｒ＝（ＣＨ3）3Ｃ− ３−４２−ベンズアミド−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ15ＦＮ4 Ｏの計算値３７０．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．７５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ、Ｈ−６、ピリミジ ン）、８．６１，７．３６（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．００，７．６３， ７．５５（ｄ、ｔ、ｔ、２Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、Ｐｈ）、７．１８，７．１０（２ｍ 、各２Ｈ、ＰｈＦ） ３−５５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルアセトアミド−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ17ＦＮ4Ｏの計算値３８４． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５９，７．２８（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、８．２１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ ）、７．４３〜７．３０（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．１４，７．０８（２ｍ、各２ Ｈ、ＰｈＦ）、４．１３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2） ３−６５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロシンナムアミド−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ19ＦＮ4Ｏの計算値３９８． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．６０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．５４（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、８．２０（ｂＳ、1Ｈ、ＮＨ）、７．３１〜 ７．１６（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ、ピリシン）、７．１１，７．０５（２ｍ、各２Ｈ、 ＰｈＦ）、３．２０，３．０９（２ｔ、各２Ｈ、２ＣＨ2） 実施例４ ２−置換５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）− ピリミドン類の製造の一般的手順 ａ．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−アクリル酸 ４−フルオロフェニル酢酸（９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボ キシアルデヒド（５．６ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（６ｍＬ）および 無水酢酸（６ｍＬ）の混合物を１５０℃で１時間加熱し、次に溶媒留去および水 との共沸蒸留を行った。得られたものにエタノールを加えて結晶化させた。固体 を濾過し、エタノールと酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ10ＦＮＯ2の計算値２４３． ２ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．４３，６．９８（２ｄ、各２Ｈ、ピリ ジン）、７．７３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝）、７．２１（ｄ、４Ｈ、ＰｈＦ）ｂ．２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−酢酸エチル ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−アクリル酸（６．７ ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（２．２ ｍＬ）を注意深く加え、混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物 を塩化メチレンに取り、有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し 、脱水し、溶媒留去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー （ヘキサン−アセトン＝２：１）によって、純粋な標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ14ＦＮＯ2の計算値２７１． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．４４，６．８８（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン ）、７．７２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝）、７．１６， ７．０６（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、４．２８（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．２８ （ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）ｃ．一般的手順 ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−酢酸エチル（３５７ ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、アミジン塩酸塩（２．６１ｍｍｏｌ）およびナトリ ウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混 合物を攪拌しながら、封管中で１２０℃にて３時間加熱した。それを２Ｎ塩酸で 中和してから溶媒留去した。残留物を酢酸（２５ｍＬ）に取り、４４℃で２０分 間にわたり、亜硝酸ナトリウム（６７０ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）で処理した。 溶媒留去後、得られた生成物を塩化メチレンに取り、溶液を炭酸水素ナトリウム 水溶液および水で洗浄してから、脱水・溶媒留去を行った。生成物をメタノール からの再結晶によって精製した。５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル− ６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの場合のように、亜硝酸塩酸 化の粗生成物が可溶性の場合は、水系の後処理は行わずに、溶媒留去で得られた ものをシリカゲルカラムに通し（５％メタノール／塩化メチレン）、それから再 結晶した。 適切なアミジン塩酸塩を用いて、上記の方法に従って、以下の化合物を製造し た。 ４−１５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏの計算値２８１． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．４６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．２ 〜７．０３（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、ピリジン）、２．３８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3） Ｒ1＝ＣＨ3− ４−２５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−６−（４−ピリジル）−４ （３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏの計算値３０９． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．４５（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、２．９ ０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＣＨ3）2）、１．２６，１．２４（２ｓ、各３Ｈ、２ＣＨ3 ） Ｒ1＝（ＣＨ3）2ＣＨ− ４−３２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４ −ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．０（Ｍ）+；Ｃ22Ｈ14Ｃｌ2ＦＮ3Ｏの計算値４２６ ．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．３７（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．５ ０（ｄ、２Ｈ、ＰｈＣｌ2）、７．３５（ｔ、１Ｈ、ＰｈＣｌ2）、７．１８〜７ ．０８（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ）、６．９６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、４．３６（ｓ 、２Ｈ、ＣＨ2） ４−４５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−６−（４−ピリジル）−４（３ Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ14ＦＮ3Ｏの計算値３４３． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．４９（ｄ、２Ｈ、ピ リジン）、８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、７．６６〜７．５０（ｍ、３Ｈ、ピリ ジン、Ｐｈ）、７．３２〜７．１１（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、Ｐｈ） ４−５５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルブチル）−６−（４−ピリ ジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ２−（４−フロオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−ピリジル）−プロピ オン酸エチル（２９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−フェニルブタンカルボキ シアミジン（３１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピ リジニウム（１０ｍｇ）をｐ−キシレン（１０ｍＬ）に懸濁させた。効果的な攪 拌を行いながら、混合物を加熱還流し、その間ディーンスターク装置を用いて水 を連続的に除去した。１６時間後、溶媒を留去し、生成物をシリカゲルでのカラ ムクロマトグラフィーによって精製し（３％メタノール／塩化メチレン）、アセ トンから再結晶した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ22ＦＮ3Ｏ の計算値３９９．５ Ｒ1＝Ｐｈ（ＣＨ2）4−実施例５ ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−２−チオアルキル−４ （３Ｈ）−ピリミジノン類の製造の一般的方法 段階Ａ：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−ピリジル）− プロピオン酸エチル （Legrand and Lozac'h，Bull.Soc.Chjm.Fr.，79-81(1955)に記載の方法に従っ て） ４−フルオロフェニル酢酸エチル（１３ｇ、７１．３５ｍｍｏｌ）、イソニコ チン酸エチル（１０．７ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）および粒状ナトリウム（１． ６４ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下９０〜９５℃で加熱した 。混合物は還流を開始し、徐々に固体へと変化した。２．５時間後、混合物を冷 却しながら希酢酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。有 機溶液を水で洗浄し、脱水し、溶媒留去した。シリカゲルカラムでのフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン＝４：１、３：１、２：１）によって 、標題化合物を油状物として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ14ＦＮＯ3の計算値２８７． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（ケトン：エノール＝１：０．３３）：ｄ１３．５ ０（ｓ、０．３Ｈ、ＯＨ−エノール）、８．８１（ｍ、２Ｈ、ピリジン−ケトン ）、８．４８（ｍ、０．６６Ｈ、ピリジン−エノール）、７．７２（ｍ、２Ｈ、 ピリジン−ケトン）、７．３８（ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ−ケトン）、７．１４〜７． ０４（ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ−ケトン；約０．６５Ｈ、ピリジン−エノール；約０． ６５Ｈ、ＰｈＦ−エノール）、６．９６（ｔ、０．６４Ｈ、ＰｈＦ−エノール） 、５．５１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ケトン）、４．２３〜４．２−（ｍ、ＣＨ2−ケ トン，エノール）、１．２６（ｔ、ＣＨ3−ケトン，エノール）段階Ｂ：５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−２−チオウラ シル ２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−ピリジル）−プロピ オン酸エチル（２２．３ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（５．９ｇ、７ ７．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴン下に１９０℃で４０分間反応させた 。反応混合物を放冷して室温とし、アセトンに取り、沈殿物を濾過して、標題化 合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２（Ｍ＋Ｈ）ｆ；Ｃ15Ｈ10ＦＮ3ＯＳの計算値２９ ９．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１２．７４，１２．６５（２ｓ、２Ｈ）、 ８．５１（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．２６（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．０９ および７．０３（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ） 別法として、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−ピリジ ル）−プロピオン酸エチル（２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２． ２８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、非常に効果的な攪拌によって、脱水ｐ−キシレン（ ５０ｍＬ） に懸濁させた。その混合物にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ ）を加え、ディーンスターク装置を用いて水を連続的に除去しながら（０．２ｍ Ｌ）、１２〜１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、ブフナー漏斗を用いて 暗褐色固体を濾過した。回収固体をアセトン（２５ｍＬ）に懸濁させ、濾過した 。アセトン洗浄した生成物には微量のチオ尿素が含まれており、熱水（２０〜３ ０ｍＬ）での磨砕によってそれを除去した。生成物を濾過し、風乾した。段階Ｃ．一般的手順 ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−２−チオウラシル（ １００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍ ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら 、それにアリールアルキルプロマイド（０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を ３時間続け、その後溶媒を留去した。シリカゲルカラムでのフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン−アセトン＝３：１、２：１、１：１）および熱メタノー ルからの再結晶によって標的化合物を得た。 以上の手順に従って、適切なアリールアルキルブロマイドを用いて、以下の化 合物を得た。 ５−１５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチル）チオ−６−（４− ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＦＮ3ＯＳの計算値４０３ ．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１３．０８（ｂｓ、０．７Ｈ）、８．４９ （ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．３０〜７．０６（ｍ、１１Ｈ、ピリジン、Ｐｈ、 ＰｈＦ）、３．４１（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、３．００（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2） ５−２５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルプロピル）チオ−６−（４ −ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ20ＦＮ3ＯＳの計算値４１７ ．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１３．１０（ｂｓ、０．７Ｈ）、８．４７ （ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．２９〜７．０６（ｍ、１１Ｈ、ピリジン、Ｐｈ、 ＰｈＦ）、３．１８（ｔ、２ Ｈ、ＣＨ2Ｓ）、２．７１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｐｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 ） ５−３５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェノキシエチル）チオ−６−（４ −ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ2Ｓの計算値４１ ９．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１３．２０（ｂｓ、０．７Ｈ）、８．４６ （ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．２４〜７．０７（ｍ、８Ｈ、ピリジン、ＰｈＦ、 Ｐｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、６．９２（ｔ、重複、１Ｈ、Ｐｈ）、４ ．３０（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｓ） ５−４５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチル）チオ−６− （４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ19ＦＮ4ＯＳの計算値４１８ ．５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１３．２０（ｂｓ、０．８Ｈ）、８．４８ ，７．２２（２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．１６，７．１０（２ｍ、各２Ｈ、 ＰｈＦ）、６．８９（ｔ、２ＨＮＰｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ、Ｐｈ）、６．４ ８（ｔ、１Ｈ、Ｐｈ）、５．９０（ｂｓ、０．６Ｈ、ＮＨ）、３．４３〜３．２ ５（ｍ、２ＣＨ2） 実施例６ ２−Ｎ置換２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル） −４（３Ｈ）−ピリミジノン類の製造の一般的手順 段階Ａ：５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−２−チオウラシル（ ４３０ｍｇ、１．４４ｍｏ１）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍ ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中での混合物を攪拌しなが ら、室温でそれにヨウ化メチル（９０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。４ ０分後、それを溶媒留去し、粗生成物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマ トグラフィー（ヘキサン−アセトン＝２：１、１：１、１：２）によって精製し て、標題化合物を固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ12ＦＮ3ＯＳの計算値３１３ ．３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１３．１０（ｂｓ）、８．４７，７．２２ （２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．１６，７．１０（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）、 ２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）段階Ｂ：一般的手順 ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−４ （３Ｈ）−ピリミジノン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびアミンＨＮＲ5 Ｒ21（１ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間加熱した。得られた生成物を 、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ヘキ サン−アセトンまたはメタノール−塩化メチレンまたは塩化メチレン−メタノー ル−濃水酸化アンモニウム）、標的化合物を得た。 上記の一般的手順および適切なアミンを用いて、以下の化合物を製造した。 ６−１２−（２−（２−クロロフェニル）エチルーアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏの計算値４２ ０．９ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１１．２４（ｂｓ）、８．４４，７．１６ （２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．４３，７．３８（２ｄｄ、各１Ｈ、ＰｈＣｌ ）、７．３０，７．２６ （２ｄｔ、各１Ｈ、ＰｈＣｌ）、７．１０〜７．００（ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ）。６ ．７４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．６０（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．０３（ｔ 、２Ｈ、ＣＨ2）６−２５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フェニルプロピル）−アミノ）− ６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏの計算値４００． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１１．１６（ｂｓ）、８．４４，７．１４ （２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．３２〜７．０１（ｍ、９Ｈ、Ｐｈ、ＰｈＦ） 、６．７８（ｂｓ、ＮＨ）、３．３６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、２．６７（ｔ、 ２Ｈ、ＣＨ2Ｐｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ６−３５−（４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン １８０℃で１５時間の反応時間を要した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ23ＦＮ4Ｏの計算値４１４． ５ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．４８（ｍ、２Ｈ、ピリジン）、７．２８〜 ７．０８（ｍ、９Ｈ）ピリジン、Ｐｈ、ＰｈＦ）、６．９４（ｍ、２Ｈ、ＰｈＦ ）、５．６７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．０８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ3）、２． ６１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｐｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．０８（ｄ、 ３Ｈ、ＣＨ3）６−４５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−イミダゾリルプロピル）−アミノ ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ19ＦＮ6Ｏの計算値３９０． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ１１．２４（ｂｓ）、８．４２，７．１２ （２ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．６２，７．１８（２ｓ、各１Ｈ、イミダゾー ル）、７．０８〜６．９９（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ）、６．８８（ｓ、１Ｈ、イミダ ゾール）、４．０２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３．２８（水のシグナルと重複、 ＣＨ2ＮＨ）、２．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2） ６−５２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４− フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン 反応は、１７０℃で７時間行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ22ＦＮ5Ｏの計算値４１５． ５ 実施例７ ５−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドラジノ−６−（４−ピリジル）−４（ ３Ｈ）−ピリミジノン ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−２−チオウラシル（ ５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびヒドラジンヒドラート（８００ｍＬ、約 １４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６０分間加熱した。それを溶媒留去し、反 応生成物を熱メタノールから再結晶して、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ12ＦＮ5Ｏの計算値２９７． ３ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．４１，７．１２（２ｍ、各２Ｈ、ピリ ジン）、７．０５，７．００（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ） Ｒ1＝ＮＨ−ＮＨ2 実施例８ ５−アリール−２，６−ジピリジル−（３Ｈ）−ピリミジノン類の製造の一般的 手順 文献記載の方法（Kabbe、前出；ドイツ特許１２７１１１６（１９６８））に 従って、以上の化合物を製造した。 フェニル酢酸エチル（３．１３ｍｍｏｌ）、シアノピリジン（６．２４ｍｍｏ ｌ）およびナトリウムメトキシド（３．５ｍｍｏｌ)のｎ−ブタノール（１．２ ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮 し、水（４ｍＬ）に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加 えた。沈殿物を濾過し、熱メタノールから再結晶した。 この手順に従って、適切な原料を用いて、以下の化合物を製造した。 ８−１５−フェニル−２，６−ビス−（４−ピリジル）−４−（３Ｈ）ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ14Ｎ4Ｏの計算値３２６．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．７８，８．４７，８．１３（３ｍ、各 ２Ｈ、ピリジン）、７．４０〜７．１４（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ、ピリジン） ８−２５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス−（４−ピリジル）−４（３Ｈ） −ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ13ＦＮ4Ｏの計算値３４４． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．８０，８．４９，８．１３（３ｍ、各 ２Ｈ、ピリジン）、７．４０〜７．０８（ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、ピリジン） ８−３２，５，６−トリス−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン 一般的手順に従い、ナトリウムメトキシドの存在下に、４−ピリジル酢酸エチ ルと４−シアノピリジンとを反応させて、標題化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ13Ｎ5Ｏの計算値３２７．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ８．６５，８．４５，８．３５，８．１８ ，７．２５，７．１３（６ｍ、各２Ｈ、ピリジン） ８−４５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス−（３−ピリジル）−４（３Ｈ） −ピリミジノン ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ13ＦＮ4Ｏの計算値３４４． ４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ９．３４，８．７７，８．５４，８．４８ ，７．７８，７．６０，７．３４（７ｍ、３×１Ｈ、２Ｈ、３×１Ｈ、ピリジン ）、７．２６，７．１５ （２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）実施例９ ４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス（４−ピリジル）− ピリミジン ４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス（４−ピリジル）− ピリミジン 文献に記載の方法（Kabbe、前出）に従って、標題化合物を製造した。 ４−シアノピリジン（６５０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフ ェニルアセトニトリル（３７５ｍｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（ １．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにナトリウムメトキシド（１８０ｍｇ、 ３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌してから、それを１ １０℃で１．５時間加熱した。それを放冷して室温とし、エタノール（２．５ｍ Ｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、酢酸／ 水（３．５／１０ｍＬ）から再結晶して、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ14ＦＮ5の計算値３４３．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ８．７６，８．４７，８．２２（３ｍ、 各２Ｈ、ピリジン）、７．４〜７．１６（Ｍ、６Ｈ、ＰｈＦ、ピリジン）実施例１０ ４−メトキシ−５−フェニル−２，６−ビス−（４−ピリジル）−ピリミジン ５−フェニル−２，６−ビス−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン （３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２ｍＬ）の混合物を １．５時間加熱還流した。２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジンの製造について記載した方法に従って後処理を行っ た。粗４−クロロ−５−フェニル−２，６−ビス−（４−ピリジル）−ピリミジ ン（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ） のメタノール（５ｍＬ）溶液に、メタノール性０．５Ｎナトリウムメトキシド（ １．４５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、それを１時間加熱還流した。溶媒留 去後、取得物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機溶液を水で洗浄し、脱水し 、溶媒留去した。粗生成物のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エ チル）によって、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）f；Ｃ21Ｈ16Ｎ4Ｏの計算値３４０．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．８２，８．５４，８．４０（３ｍ、各２Ｈ 、ピリジン）、７．４０〜７．１８（ｍ、７Ｈ、Ｐｈ、ピリジン）、４．１５（ ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｏ）実施例１１ ５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ビス−（４−ピリジル）−ピリミジン の製造手順 段階Ａ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス−（４−ピ リジル）−ピリミジン ５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス−（４−ピリジル）−４（３Ｈ ）−ピリミジノン（７６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３ｍＬ ）中混合物を１時間加熱攪拌した。２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル） −４−（４−ピリジル）−ピリミジンの製造について記載した方法に従って後処 理を行った。取得生成物（４９５ｍｇ）の一部（２９０ｍｇ）を、シリカゲルカ ラムでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、微量のトリエチルアミン ）によって精製した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ12ＣｌＦＮ4の計算値３６２ ．８ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．８４，８．６０，８．３８，７．３０（４ ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．２２，７．１３（２ｍ、各２Ｈ、ＰｈＦ）段階Ｂ： ５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ビス−（４−ピリジル）−ピリミジン ４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，６−ビス−（４−ピリジル ）−ピリミジン（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（ ７０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それを水素雰囲 気下で２８時間水素化した。濾過および溶媒留去を行い、次にシリカゲルカラム でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）を行って、標題化合物を得た 。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ13ＦＮ4の計算値３２８．４ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ８．９１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−６、ピリミジン）、 ８．８３，８．６５，８．４０，７．４５（４ｍ、各２Ｈ、ピリジン）、７．３ ０〜７．０６（ｍ、４Ｈ、ＰｈＦ）実施例１２ ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ） −４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジ ン塩酸塩の製造の手順 １２−１２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ） −４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジ ン塩酸塩 Ｎ−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１６０ｍｇ、０．９１１ ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１１０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を攪拌しながら、それに氷浴温度でクロ ロキ酸エチル（８６μＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、２−（（ （Ｓ）−２アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル） −５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（４０９ｍｇ、０．９ １１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を氷浴温度で加えた。１ 時間以内に、混合物を室温とした。それを塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、有機溶液を脱水し、溶媒留去した。 取得物をシリカゲルカラムで精製し（５％メタノール／塩化メチレン）、次にメ タノールに溶かし、４Ｎ塩化水素／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。室温で１時 間後、それを溶媒留去し、残留物を塩化メチレンに取り、炭酸水素ナトリウムで 洗浄し、有機溶液を脱水し、溶媒留去した。シリカゲルでのカラムクロマトグラ フィー（塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム＝９５：５：０、９ ０：１０：０．６）によって、標題化合物を遊離塩基として得て、それのメタノ ール（３ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／ジオキサン（８５μＬ）を加えることで塩 酸塩に変換し、溶媒留去した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏの計算値５０６ ．５（遊離塩基） 上記の手順および適切な原料を用いて、以下の化合物を製造した。 １２−２２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ） −５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ の計算値４５２．６（遊離塩基）実施例１３ （Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミンの製造の手順 （Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミン 文献記載の方法に従い(H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger,B.Treittinger and H.Schoenenberger，Eur.J.Med.Chem.，25,35-44,(1990))、Ｌ−フェニルア ラニンアミドを水素化リチウムアルミニウムで還元することで、標題のジアミン を製造した。同様の方法で、Ｄ−フェニルアラニンアミドから（Ｒ）−エナンチ オマーを製造した。実施例１４ ２−（（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５− （４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）− ピリミジノンの製造の手順 ２−（（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５− （４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）− ピリミジノン ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリ ミジノン（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２００ｍＬ）のメ タノール（２ｍＬ）溶液を室温で１時間放置した。溶媒留去とそれに続くシリカ ゲルカラムでの取得生成物のクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチ レン）によって、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）ｆ；Ｃ27Ｈ26ＦＮ5Ｏ2の計算値４７１ ．５実施例１５ ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミ ノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリ ミジン塩酸塩の製造の手順 １５−１２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミ ノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリ ミジン塩酸塩 ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４ −ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（３００ ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ） の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに水素化ホ ウ素トリアセトキシナトリウム（１８４ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。 １６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止し、塩化メチレン で抽出し、有機溶液を脱水し、溶媒留去した。シリカゲルカラムでのクロマトグ ラフィー（５％メタノール／クロロホルム）によって、標題化合物を遊離塩基と して得て、それのメタノール（３ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（７３μＬ）を加えるこ とでモノ塩酸塩に変換し、溶媒留去した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．７（Ｍ）+；Ｃ28Ｈ28Ｆ3Ｎ5の 計算値４９１．６（遊離塩基） 上記の手順および適切な原料を用いて、以下の化合物を製造した。 １５−２２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピ リミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ31Ｈ32Ｆ3Ｎ5の計算値５３１． ６（遊離塩基） １５−３２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミ ノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ28Ｈ31Ｎ5の計算値４３７．６（ 遊離塩基） １５−４２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−ブチルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）− ５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ29Ｈ33Ｎ5の計算値４５１．６（ 遊離塩基） １５−５２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸 塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ31Ｈ35Ｎ5の計算値４７７．７（ 遊離塩基） １５−６５−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ −３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸 塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ28ＦＮ5の計算値４４１．６ （遊離塩基） １５−７５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フ ェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ28ＦＮ5の計算値４４１．６ （遊離塩基） 実施例１６ ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３− クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩の 製造の手順 段階Ａ：４−（４−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピリミジノン ４−アセチルピリジン（２５ｍＬ、２２６．０ｍｍｏｌ）およびビス（ジメチ ルアミノ）メトキシメタン（４４ｍＬ、２９３．８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃ で３０分間加熱し、溶媒留去して乾固させて、３−（ジメチルアミノ）−１−（ ４−ピリジル） −３−プロペン−１−オンの固体を回収した。それのエタノール溶液（２００ｍ Ｌ）を、尿素（１６．３ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を含むエタノール性１．１３Ｎナ トリウムエトキシド（２００ｍＬ）に移し入れた。混合物を終夜加熱攪拌し、氷 浴温度まで冷却した。沈殿物を濾過し、最小量の水に溶かし、その水溶液を塩化 メチレンで洗浄した。６Ｎ塩酸で中和することで、水溶液から標題化合物を沈殿 させ、濾過した。元の反応濾液からさらに取得物を得て、それを濃縮し、最小量 の水で希釈し、塩化メチレンで洗浄した。その水溶液を６Ｎ塩酸で中和し、沈殿 物を濾過した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ9Ｈ7Ｎ3Ｏの計算値１７３．２段階Ｂ：２−クロロ−４−（４−ピリジル）−ピリミジン アルゴン下に氷浴で冷却しながら、４−（４−ピリジル）−２（１Ｈ）−ピリ ミジノン（１３．４５ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（９２ｍＬ）を混 合した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．２ｍＬ、１７０．５ｍｍｏｌ） をゆっくり加え、混合物を１時間加熱攪拌した。それを溶媒留去し、トルエンと 共沸させた。０℃で残留物に水を加え、次に１０％水酸 化アンモニウムを加えて中性とし、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を脱水し 、溶媒留去し、残留固体をアセトンから再結晶した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１、１９４．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ9Ｈ6ＣｌＮ3の計算 値１９１．６段階Ｃ：２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン ２−クロロ−４−（４−ピリジル）−ピリミジン（４．５ｇ、２３．７ｍｍｏ ｌ）および（Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミン（８．０ｇ、５３．３ｍ ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２５分間加熱した。シリカゲルでのカラムクロマ トグラフィー（塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム＝９５：５： ０．４）によって、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ19Ｎ5の計算値３０５．４段階Ｄ：２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５ −ブロモ−４−（４−ピリジル）−ピリミジン ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン（２．３３ｇ、 ７．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに臭 素（７８７μＬ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を２日間続けた。混合物 を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機溶液をブライ ンで２回洗浄し、脱水し、溶媒留去した。得られた生成物をシリカゲルカラムで 精製した（塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム＝９２：８：０． ６）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．０、３８６．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ18ＢｒＮ5の計 算値３８４．３段階Ｅ：２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ）−５− （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩 酸塩 ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ）−５−ブロモ −４−（４−ピリジル）−ピリミジン（２０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ− ４−フルオロベンゼンボロン酸（１０３ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のトルエン （５ｍＬ）中での混合物を、アルゴン下に１０分間攪拌した。混合物を十分に脱 気してから（１０回）、テトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え た。１６時間加熱還流後、反応混合物をトルエンで希釈し、ブラインで洗浄した 。有機溶液を脱水し、溶媒留去した。それに続いて、シリカゲルでのカラムクロ マトグラフィー（塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム＝９５：５ ：０４）を行って、標題化合物を得て、それのメタノール溶液（２ｍＬ）に６Ｎ 塩酸（６４μＬ）を加えることで塩酸塩に変換し、溶媒留去した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１（Ｍ）+；Ｃ24Ｈ21ＣｌＦＮ5の計算値４３３．９ （遊離塩基） 適切なボロン酸および５−ブロモピリミジンを用いて、上記の方法の段階Ｅに 従って、以下の化合物を製造した。 １６−２２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３− フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ22ＦＮ5の計算値３９９．５ （遊離塩基） １６−３２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３− イソプロピルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ29Ｎ5の計算値４２３．６（ 遊離塩基） １６−４５−（３−アセトイミドフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニ ルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ26Ｎ6の計算値４３８．５（ 遊離塩基） １６−５２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４− クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ5の計算値４１５． ９（遊離塩基） １６−６２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（ベン ゾチエニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｓの計算値４３７．６ （遊離塩基） １６−７２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（２− ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン塩酸塩 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ28Ｈ25Ｎ5の計算値４３１．５（ 遊離塩基）実施例１７ （Ｓ）−２−ベンジルピペラジンの製造手順 （Ｓ）−２−ベンジルピペラジン （Ｓ）−２−ベンジルピペラジン−３，６−ジオン（３．０ｇ、１４．７０ｍ ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍＬ） の混合物を攪拌しながら、それに氷浴温度の水素化リチウムアルミニウム（１． ６ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。氷浴温度で３０分後、混合物を 攪拌しながら４時間還流させた。水素発生が停止するまで硫酸ナトリウム・１０ 水和物と少量のメタノールを少量ずつ加えることで、反応を停止した。それを濾 過し、固体を塩化メチレンで数回洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去して、白色 固体が得られた。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ11Ｈ16Ｎ2の計算値１７６．３実施例１８ （Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミンの製造手順 （Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミン フェニルアラニンアミド（３．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および３７％ホルム アルデヒド溶液（４．４ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ ７７ｍＬ）中混合物を攪拌 しながら、それに水素化トリアセトキシナトリウム（１３．０ｇ、６１．３ｍｍ ｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって反応停 止した。次に、水酸化カリウムペレットを加え、塩化メチレンで抽出し、有機溶 液を脱水し、溶媒留去した。得られた（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フ ェニルプロピルアミンを、文献記載の方法(H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinge r，B.Treittinger and H.Schoenenberger，Eur.J.Med.Chem.，25，35-44，(1990 ))に従って、水素化リチウムアルミニウムで還元して、標題化合物を得た。実施例１９ ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミ ノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−４ （３Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩 段階Ａ：５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルスルホニル− ６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−６−（４−ピ リジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および オキソン（Oxone；登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム、２．３ｇ、３． ７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中の混合物を １３時間攪拌した。溶媒を濃縮して約５０ｍＬとし、塩化メチレンで抽出し、有 機溶液を脱水し、溶媒留去した。得られた白色固体を、それ以上精製せずに、次 に段階に用いた。段階Ｂ：２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル ）−アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（４−ピリジ ル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン塩酸塩 粗５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルスルホニル−６− （４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ ）および（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミン（ ６００ｍｍＬ、 約３．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、５０℃で短時間加熱した。 シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(３から５％メタノール／クロロホル ム)によって、標題化合物を遊離塩基として得て、それのメタノール溶液（４ｍ Ｌ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１６０ｍｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えること で、モノ塩酸塩に変換し、溶媒留去した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ28ＦＮ5Ｏの計算値４５７． ５（遊雛塩基）実施例２０ ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−アセトアミド）−ピリジル） −２−チオアルキル−４（３Ｈ）−ピリミジノン類 段階Ａ：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（２−アセト アミド）−ピリジル））−プロピオン酸エチル ２−クロロイソニコチン酸（２５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の濃水酸化アンモ ニウム（６５ｍＬ）溶液を、スチールボンベ中、２０５℃で７２時間加熱した。 ２３℃まで冷却した後、６Ｎ ＨＣｌによって溶液のｐＨを１の酸性とし、濾過 して、未反応の原料を除去した。溶液を、減圧下に元の容量の１／４まで 濃縮し（約２００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨを用いて、注意深くｐＨを６に調節し た。濁った溶液を０℃で２０時間保存した後、所望の２−アミノイソニコチン酸 を濾過によって取った。２−アミノイソニコチン酸のエタノール（６００ｍＬ） 懸濁液に、４Ｎ無水ＨＣｌのジオキサン溶液４７．１ｍＬを加えた。昇温して２ ０時間還流させた後、追加の４Ｎ無水ＨＣｌのジオキサン溶液４７．１ｍＬを加 え、反応液を昇温して、さらに２０時間還流させた。フード中、窒素気流下で濃 縮し、次に減圧下で濃縮し、残留固体を飽和重炭酸塩溶液（２００ｍＬ）で希釈 し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで２回）、脱水した（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧 下で濃縮した後、所望の２−アミノイソニコチン酸エチルを得た。２−アミノイ ソニコチン酸エチルのピリジン（４５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で 、塩化アセチルを５分間かけて滴下した。０℃２時間後、反応液を氷３００ｇに 投入し、酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬで２回）お よび次にブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、脱水した（Ｎａ2ＳＯ4）。減 圧下に濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配溶離；酢酸エチ ル：ヘキサン＝１：４から酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を行っ て残留物を精製して、２−アセトアミドイソニコチン酸エチルを得た。 ジイソプロピルアミン（１４．１５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ ０ｍＬ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３８．１ｍＬ、９５ｍｍ ｏｌ）を５分間かけて滴下した。１０分後、２−アセトアミドイソニコチン酸エ チル（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かして加えた。反応 液を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸塩溶液（２００ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ ）の間で複数回分配し、合わせた重炭酸塩溶液層を１０％クエン酸で中和し、酢 酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、減 圧下に濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（２ −アセトアミド）−ピリジル）−プロピオン酸エチルを得た。段階Ｂ：５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−アセトアミド）ピリ ジル））−２−チオウラシル ２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（２−アセトアミド ）−ピリジル）−プロピオン酸エチル（１．３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびチ オ尿素（８６３ｍｇ、１１．３ ｍｍｏｌ）を、非常に高攪拌しながら、脱水ｐ−キシレン（１５ｍＬ）中に懸濁 させた。その混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３８ｍｇ）を加 え、ディーンスターク装置を用いて水を連続的に除去しながら（０．１ｍＬ）、 １２〜１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、暗褐色固体をブフナー漏斗を 用いて濾過した。回収固体をアセトン（２５ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。その アセトン洗浄生成物には微量のチオ尿素が含有されており、熱水（２０〜３０ｍ Ｌ）で磨砕することでそれを除去した。生成物を濾過し、風乾し、トルエンと共 沸させた。実施例２１ （Ｓ）−２−Ｎ−エチルアミノ−３−フェニルプロピルアミンの製造手順 （Ｓ）−２−Ｎ−エチルアミノ−３−フェニルプロピルアミン Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（ ２５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに無水酢 酸（１．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、溶媒留去 し、オイルポンプ真空で乾燥させた。得られたＬ−Ｎ−エチルフェニルアラニン アミド（６．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５ｍｍＬ）中、５５℃で ４時間にわたり、水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ ）で還元した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチ レンで抽出し、脱水し、溶媒留去した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ ー(クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：７：３)によって、標 題アミンを黄色様油状物として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ11Ｈ18Ｎ2の計算値１７８．３実施例２２ ２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造手順 ２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピルアミン 市販のＤ，Ｌ−α−メチルフェニルアラニンメチルエステル （５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の２８％水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ ）中溶液を、３日間室温に保った。得られたＤ，Ｌ−α−メチルフェニルアラニ ンアミドの白色沈殿を濾過し、脱水した（２．５ｇ）。その生成物（２．０ｇ、 １１．２２ｍｍｏｌ）を、沸騰テトラヒドロフラン中で２４時間にわたり、水素 化リチウムアルミニウム（１．３ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）によって還元した。 氷浴温で、硫酸ナトリウム・１０水和物を加えて反応停止した。塩を濾去し、溶 媒留去して、標題化合物を油状物として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ10Ｈ16Ｎ2の計算値１６４．２ 別途製造の報告もある（M.Freiberger and R.B.Hasbrouck，J.Am.Chem.Soc.， 82，696-698(1960)）。実施例２３ ２−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造手順 ２−メチル−３−フェニルプロピルアミン 市販の２−メチル−３−フェニルプロピルアミド（４．３２ ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（１．３ｇ、３４． ３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８４ｍＬ）中混合物を室温で５時間攪拌 した。それを飽和硫酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで抽出し、有機 溶液を脱水し、溶媒留去して、標題のアミンを油状物として得た。他の合成方法 も報告されている（例：Dornow and Fust，Chem.Ber．87，984(1954)）。実施例２４ ５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（２−メチル−３−フェニ ルプロピル）アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン塩酸 塩の製造手順 ５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（２−メチル−３−フェニ ルプロピル）アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン塩酸 塩 粗５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチル スルホニル−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（５２０ｍｇ、 １．４５ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−フェニルプロピルアミン（１．５ｇ 、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間加熱した。シリカゲルでのカ ラムクロマトグラフィー（２から５％メタノール／塩化メチレン；ヘキサン−ア セトン＝２：１）によって、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ25ＦＮ4Ｏの計算値４２８． ５（遊離塩基）実施例２５ １−フェニル−１，３−プロパンジアミンの製造手順 １−フェニル−１，３−プロパンジアミン ３−フェニル−３−アミノプロピオン酸（S.G.Cohen and S.Y.Weinstein，J.A m.Chem.Soc.，86，725-728，1964）を、文献記載の方法(M.Kojima and J.Fujita ，Bull.Chem.Soc.Jpn.，55，1454-1459(1982))に従って、１−フェニル−１，３ −プロパンジアミンに変換した。 同様にして、上記の手順と適切な原料を用いることで、１−（２−フルオロフ ェニル）−１，３−プロパンジアミン、１−（２−メチルフェニル）−１，３− プロパンジアミンおよび１−（２−クロロフェニル）−１，３−プロパンジアミ ンを製造した。実施例２６ ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリ ジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造手順 ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリ ジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−４ （３Ｈ）−ピリミジノン（１．８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウ ム（６０％オイル分散品、３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルジメチ ルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに臭化エチ ル（６００ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後および３．５時間後に 、追加の臭化エチル（６００ｍＬが２回、８．９３ｍｍｏｌが２回）。８時間後 、反応混合物を酢酸で中和し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに取り、有 機溶液を水で洗浄し、脱水し、溶媒留去した。シリカゲルカラムでのフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン＝３：１、２：１）によって、第２の 主要分画で、標題化合物を固体として得た。実施例２７ ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルスルホニル−６ −（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造手順 ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−６−（４ −ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチ オ−６−（４− ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（３００ ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびオキソン（Oxone；登録商標）（ペルオキシモ ノ硫酸カリウム、２．５４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（７１ｍＬ）お よび水（３３ｍＬ）中の混合物を１４時間攪拌した。溶媒を濃縮して約３５ｍＬ とし、塩化メチレンで抽出し、有機溶液を脱水し、溶媒留去した。得られた白色 固体を、それ以上精製せずに、次に段階に用いた。 実施例２８２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−３−エチル −５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミ ジノン塩酸塩の製造手順 ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−３−エチル −５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミ ジノン塩酸塩 ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピ リジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および （Ｓ）−１，２−ベンジルエ チレンジアミン（２００ｍＬ、約１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１９０℃で４． ５時間加熱した。イアトロビーズ（登録商標）でのカラムクロマトグラフィー（ クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：７：３）によって標題化 合物を遊離塩基として得て、２Ｎ塩酸（１６５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および メタノール（１．５ｍＬ）を加えることで、結晶性モノ塩酸塩に変換した。濾過 によって標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ26Ｈ27ＦＮ5Ｏの計算値４４３． ５（遊離塩基）実施例２９ ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−（（２−メチル−３−フェニ ルプロピル）アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン塩酸 塩の製造手順 ３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−（（２−メチル−３−フェニ ルプロピル）アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン塩酸 塩 粗３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−６− （４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（３２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ ）および２−メチル−３−フェニルプロピルアミン（６００ｍＬ、約４ｍｍｏｌ ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ ー（ヘキサン−アセトン＝２：１；２から５％メタノール／塩化メチレン）によ って、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ27Ｈ27ＦＮ4Ｏの計算値４４２． ５実施例３０ ３−（２−メチルフェニル）プロピルアミンの製造手順 ３−（２−メチルフェニル）プロピルアミン 水素化ナトリウム（６０％オイル分散品、１．２４ｇ、３１ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下に攪拌しながら、それにシア ノメチルホスホン酸ジエチル（５．０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０ 分後、２−メチルベンズアルデヒド（３．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ） を加え、攪拌を１時間続けた。水を加えることで反応停止し、塩化メチレンで抽 出し、有機溶液を脱水し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン ；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって、２−（２−メチルフェニル）アク リロニトリルを油状物として得た。その物質（３．８ｇ）、１０％パラジウム炭 素（３．８ｇ）および１２Ｎ塩酸（１１．８ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）のメタノー ル（１２５ｍＬ）中混合物を、大気圧の水素で２日間水素化した。触媒を濾去し 、溶媒を留去した。取得物を塩化メチレンと水の間で分配した。１０Ｎ水酸化ナ トリウムによって水層を塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、脱水し、溶媒留去 した。取得物について、シリカゲルカラムで精製して（クロロホルム：メタノー ル：トリエチルアミン＝８５：１０：５）、標題化合物を油状物として得た。実施例３１ ２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プロピルアミンの製造手順 段階Ａ：２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル （Ｄ，Ｌ）−（２−フルオロ−フェニル）アラニン５ｇ（２７．３ｍｍｏｌ） をメタノール性ＨＣｌ５０ｍＬに懸濁させ、室温で３日間攪拌した。反応混合物 を減圧下に濃縮し、脱水して、黄色油状物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ10Ｈ12ＦＮＯ2の計算値１９７．２段階Ｂ：２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミド ２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルを３０％水酸 化アンモニウム５０ｍＬに懸濁させ、室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し 、冷水で洗浄し、２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミド を白色固体として回収した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ9Ｈ11ＦＮ2Ｏの計算値１８２． ２段階Ｃ：２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プロピルアミン アルゴン下、ＬＡＨ（１．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２０ｍＬの 冷（５℃）混合物に、２−アミノ−３−（２ −フルオロフェニル）プロピオンアミドを注意深く加えた。次に、反応液を１０ 時間加熱還流した。反応液を冷却して５℃とし、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏで注意 深く処理した。得られた混合物を１８時間攪拌し、濾過して、固体を除去した。 濾液を減圧下に濃縮して、琥珀色油状物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ9Ｈ13ＦＮ2の計算値１６８．１９実施例３２ （１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミンの製造 手順 段階Ａ：（２Ｓ，３Ｒ，αＳ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジル アミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル ２Ｒ，３Ｓ，αＲ−エナンチオマーについて報告の方法に従 って（S.G.Davies and I.A.S.Walters，J.Chem.Soc．Perkin Trans.I，1129-113 9(1994)）標題化合物を得た。段階Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸 メチル （２Ｓ，３Ｒ，αＳ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（１３．０ｇ、３３．５５ｍ ｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１３．０ｇ）の氷酢酸（２６０ｍＬ）中 混合物を、水素風船下で２４時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒留去し、トル エンとの共沸蒸留を行って、標題化合物を白色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ11Ｈ15ＮＯ2の計算値１９３．３段階Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオンア ミド （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル （６．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の２Ｎメタノール性アンモニア（２０ｍＬ）および 水酸化アンモニウム（２８〜３０％、４０ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。４日後 、溶媒留去し、シリカゲルの短いカラムでのクロマトグラフィーを行って（塩化 メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム＝９３： ７：０．７；９０：１０：０．８）、標題アミドを白色固体として得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値１７８．２段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミ ン （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（ ２．６ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）溶液を氷浴 温度で攪拌し、それに水素化リチウムアルミニウム（２．３ｇ、６０．６０ｍｍ ｏｌ）を少量ずつ加えた。４５分後、混合物を１６時間加熱攪拌した。氷浴冷却 しながら、水素の発生が止まるまで、硫酸ナトリウム・１０水和物および少量の メタノールを少量ずつ加えることで反応停止した。固体を濾去し、塩化メチレン で洗浄した。合わせた濾液の溶媒留去によって、標題化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ10Ｈ16Ｎ2の計算値１６４．３ 同様に、（２Ｒ，３Ｓ，αＲ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジ ルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルから、エナンチオマ ー（１Ｓ，２Ｓ）−２−メ チル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミンを製造した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ10Ｈ16Ｎ2の計算値１６４．３ 同様に、（２Ｓ，３Ｓ，αＲ）−および（２Ｒ，３Ｒ，αＳ）−３−（Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオ ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Davies et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1153-1155 ，1993）から、エナンチオマー（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１ ，３−プロパンジアミンおよび（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−１ ，３−プロパンジアミンを製造した。実施例３３ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルブチル）−６−（４−ピリ ジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造手順 ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェニルブチル）−６−（４−ピリ ジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン ２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−ピリジル）−プロピ オン酸エチル（２９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−フェニルブタンカルボキ シアミジン（３１５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピ リジニウム（１０ｍｇ）をｐ−キシレン（１０ｍＬ）に懸濁させた。効果的な攪 拌を行って、ディーンスターク装置で水を連続的に除去しながら、混合物を加熱 還流した。１６時間後、溶媒を留去し、生成物をシリカゲルでのカラムクロマト グラフィーによって精製し（３％メタノール／塩化メチレン）、アセトンから再 結晶した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ25Ｈ22ＦＮ3Ｏの計算値３９９． ５実施例３４ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル ）アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造手順 ５−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル ）アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン 上記の方法を用いて、標題化合物を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏの計算値４００． ５実施例３５ 実施例１〜３３の手順を用いて、表Ｉ〜ＩＩに示した化合物を製造することが できる。 実施例３６ バイオアッセイ 以下のアッセイを用いて、本発明の化合物がＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの 産生を阻害する能力についての特性決定を行った。第２のアッセイでは、被験化 合物の経口投与後のマウスにおけるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻 害を測定 した。第３のアッセイであるグルカゴン結合阻害in vitroアッセイを行うことで 、本発明の化合物がグルカゴン結合を阻害する能力についての特性決定を行うこ とができる。第４のアッセイであるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およ びＣＯＸ−２）阻害活性in vitroアッセイを行うことで、本発明の化合物がＣＯ Ｘ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害する能力についての特性決定を行うこと ができる。リポ多糖活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ 単球の単離 被験化合物について、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化した単球によるＴＮＦ 産生の阻害能力をin vitroで評価した。国内の血液バンクから新鮮な残余白血球 源（血小板フェレーシスの副産物）を入手し、密度勾配遠心法（Ficol-PaquePlu s(Pharmacia)にて）によって分離末梢血単球（ＰＢＭＣ）を単離した。２％ＦＣ Ｓ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬグルタミン酸塩、１００ Ｕ／ｍＬペニシリン Ｇおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含むよう補給を行ったＤＭ ＥＭ（完全培地）に、１０6／ｍＬで２連にてＰＢＭＣを懸濁させた。細胞を、 ファルコン平底９６ウェル培養平板（２００μＬ／ウェ ル）に接種し、３７℃および６％ＣＯ2で終夜培養した。ウェル当たり２００μ Ｌの新鮮な培地で洗浄することで、付着していない細胞を除去した。付着細胞（ 約７０％の単球）を含むウェルに、新鮮な培地１００μＬを入れた。被験化合物原液の調製 被験化合物をＤＭＺに溶かした。化合物の原液を、１０〜５０μＭの初期濃度 に調製した。最初に、原液を完全培地で２０〜２００μＭに希釈した。次に、各 化合物の９連続２倍希釈液を、完全培地で調製した。被験化合物による細胞の処理およびリポ多糖によるＴＮＦ産生の活性化 各被験化合物希釈液１００μＬを、付着単球および完全培地１００μＬを含む マイタロクイターウェルに加えた。単球を被験化合物とともに６０分間培養し、 その際に、大腸菌Ｋ５３２からのリポ多糖を３０ｎｇ／ｍＬで含む完全培地２５ μＬを各ウェルに加えた。細胞をさらに４時間培養した。培養上清を除去し、上 清中のＴＮＦの存在をＥＬＩＳＡを用いて定量した。ＴＮＦのＥＬＩＳＡ 平底９６ウェルＥＬＩＳＡ平板(Corning High Binding ELISA 平板）を、ウェル当たり１５０μＬの３μｇ／ｍＬマウス抗ヒトＴＮＦ−αＭＡ ｂ（R&D Systems #MAB210）で終夜コーティングした（４℃）。次に、２０ｍｇ ／ｍＬ ＢＳＡ（標準的ＥＬＩＳＡ緩衝液：２０ｍＭ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、 ２ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１５ｍＭチオメロサール、ｐＨ７．４）を含むよう補 充したＣａＣｌ２を含まない２００μＬ／ウェルのＥＬＩＳＡ緩衝液により、ウ ェルをブロックした。平板を洗浄し、被験上清（希釈度１：３）または標準液１ ００μＬで満たした。標準液は、１ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＮＦ（R&D System s）原液からの１．５倍11連続希釈液からなるものである。平板を室温にて軌道 振盪機（３００ｒｐｍ）で１時間振盪し、洗浄し、４：１の比でビオチン処理し た０．５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（R&DSystems#AB-210-NA）１００μＬ ／ウェルで満たした。平板を４０分間インキュベーションし、洗浄し、０．０２ μｇ／ｍＬのＡＬ−Ｐ接合ストレプトアビジン(Jackson ImmunoResearch #016-0 50-084）１００μＬ／ウェルで満たした。平板を３０分間インキュベーションし 、洗浄し、１ｍｇ／ｍＬのふ−ニトロフェニルホスフェート２００μＬ／ウェル で満たした。３０分後、平板をＶmax平板読取装置で４０５ｎｍにて読み取った 。データ解析 標準曲線データを二次多項式に当てはめ、その式を濃度について解くことで、 ＯＤから未知のＴＮＦ−α濃度を求めた。次に、二次多項式を用いて、ＴＮＦ濃 度を被験化合物濃度に対してプロットした。次に、その式を用いて、ＴＮＦ産生 を５０％低下させる被験化合物濃度を計算した。 当業者に公知の方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の 濃度を測定することで、本発明の化合物が、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６お よび／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘発放出を阻害することを示すこともできる。単 球からのＴＮＦ−αのＬＰＳ誘発放出が関与する上記のアッセイと同様にして、 当業者に公知の方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃 度を測定することで、本発明の化合物が、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６およ び／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘発放出を阻害することを示すこともできる。その ように、高いＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８レベルを下げるこ とができる。これらの高い炎症サイトカイン類レベルを基底線レベル以下に下げ ることは、多くの疾患状態の抑制、進行遅延および軽減において好ましい。これ らの化合 物はいずれも、本明細書に記載のＴＮＦ−α介在疾患の全範囲の定義にわたって 、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８が何らかの役割を果たす疾 患状態を治療する方法において有用である。マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生の阻害 オスＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、媒体または被験化合物を含む媒体（媒体は ０．５％でトラガカントを含む０．０３Ｎ ＨＣｌからなる）を投与し、３０分 後にリポ多糖を注射した（２ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）。ＬＰＳ注射から９０分後 、採血を行い、血清について、ＴＮＦレベルをＥＬＴＳＡによって分析した。 以下の化合物は、２０μＭ以下のＩＣ50値にて、単球アッセイ（ＬＰＳ誘発Ｔ ＮＦ放出）で活性を示す。 ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−４−（４−ピリジル ）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−チエニル ）−ピリミジン； ２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−アミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン； ２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（４−アミノブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチオメチル− ４−（４−ピリジニル）−ピリミジン； ２−（ベンジルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルー（２−フェニルエチル）−ア ミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エ チル）アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ ル−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（４−アミノフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）エチル −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（４−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（３−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フル オロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（４−ブロモフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メトキシ フェニル）エチル−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（３−メトキシフェニル）エチル −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フェニルプロピル）アミノ）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル ）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチルアミノ）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−イミダゾリルプロピル）−アミ ノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−((４−フェニルブチル）−アミノ）−４ −（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−ピロリジノ−ピ リミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノ−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−（４−ピリ ジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−ピロリジ ノエチルアミノ）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジノエチルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（２−ピロリジノン−１−イル） プロピル−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（ ４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチル）チオ−６−（４ −ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルプロピル）チオ−６−（ ４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェノキシエチル）チオ−６−（ ４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチル）チオ−６ −（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フェニルプロピル）アミノ）− ６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル ）−アミノ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−イミダゾリルプロピル）アミノ ）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４− ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４−フルオ ロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジ ル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピ ル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メチル フェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５− （３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メ チルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −ピリミジン； ２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −ピリミジン； ２−（（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル）−４−（４−ピリジル）−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミ ジン； ４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロイソキノール−３−イ ルメチレン）アミノ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン ； ５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テト ラヒドロイソキノール−３−イルメチレン）アミノ）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピ リミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）− アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）− ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−ブチルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ） −５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）− アミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミ ノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−３− フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミ ジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −イソプロピルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（３−アセトアミドフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェ ニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（ベ ンゾチエニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（２ −ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル） −４（３Ｈ）−ピリミジノン。 以下の化合物は、５μＭ以下のＩＣ50値にて、単球アッセイ（ＬＰＳ誘発ＴＮ Ｆ放出）で活性を示す。 ２−（２−アミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン； ２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（ベンジルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ ル）アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチ ル）アミノ−４−（４−ピリジル）−ピリミンン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ ルアミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミ ジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）エチル アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−５−（４−フルオロフェ ニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−５−（４−フルオ ロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルプロピル）アミノ−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）アミノ−５−（４−フル オロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチルアミノ）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−イミダゾリルプロピル）アミノ） −４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−ピロリジノ−ピ リミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−（４−ピリ ジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチル）チオ−６−（４ −ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルプロピル）チオ−６−（ ４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルプロピル）アミノ−６− （４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル−３−フ ェニルプロピル）アミノ−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４ −ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４−フルオ ロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジ ル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル）−アミノ）− ４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン ； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メチル フェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５− （３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メ チルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −ピリミジン； ２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −ピリミジン； ２−（（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル）−４−（４−ピリジル）−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミンン； ４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロイソキノール−３−イ ルメチル）アミノ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テト ラヒドロイソキノール−３−イルメチレン）アミノ）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピ リミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）− アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）− ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−ブチルアミノ−３−フェニルプロ ピル）−アミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリ ミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）− アミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミ ノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−３− フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミ ジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −イソプロピルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（３−アセトアミドフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェ ニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（ベ ンゾチエニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（２ −ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン。 本発明の化合物が、カラゲナン前足浮腫モデル（C.A.Winter et al.，Proc.So c.Exp.Biol.Med.，（1962）vol.111，544;K.F.Swingle，in R.A.Scherrer and M .W.Whitehouse，Eds.，Antiinflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology ，Vol.13-11，Academic，New York，1974，p.33）およびコラーゲン誘発関節炎 （D.E.Trentham et al.，J.Exp.Med．(1977)vol.146，p.857;J.S.Couvtenay，Na ture（New Biol.）(1980)，Vol.283，p.666）などのカラゲナン前足浮腫、コラ ーゲン誘発関節炎およびアジュバント性関節炎のような炎症の動物モデルで抗炎 症性を有することを示すことができる。ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いた125Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング このアッセイは、ＷＯ ９７／１６４４２に記載されており、該明細書は引用 によってその全体が本明細書に含まれるものとする。試薬 試薬は次のようにして得ることができる。(ａ)新鮮な１Ｍ ｏ −フェナントロリン（Aldrich）を調製する（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール ）；（ｂ）新鮮な０．５Ｍ ＤＴＴ（Sigma）を調製する；（ｃ）プロテアーゼ阻 害薬混合物（１０００倍）：ＤＭＳＯ １ｍＬ当たり５ｍｇロイペプチン、１０ ｍｇベンゾアミジン、４０ｍｇバシトラシンおよび５ｍｇ大豆トリプシン阻害薬 を調製し、小分けしたものを−２０℃で保管する；（ｄ）２５０μＭヒトグルカ ゴン（Peninsula）：０．５ｍｇ瓶を０．１Ｎ酢酸５７５μＬに溶かし（１μＬ で、非特異的結合アッセイでの１μＭ最終濃度が得られる）、小分けしたものを −２０℃で保管する；（ｅ）アッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７.８）、 １ｍＭ ＤＴＴおよび３ｍＭ ｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを 含むアッセイ緩衝液（標識希釈専用；アッセイでの最終濃度は０．０１％）：１ ０％ＢＳＡ（加熱失活）１０μＬおよびアッセイ緩衝液９９０μＬ；（ｇ）125 Ｉ−グルカゴン（NEN、受容体用、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：ＢＳＡを含むア ッセイ緩衝液で５００００ｃｐｍ／２５μＬまで希釈する（アッセイでの最終濃 度は約５０ｐＭ）。アッセイ用ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の回収 １．密集フラスコから培地を除去し、ＰＢＳ(Ｃａ、Ｍｇを 含まない)および酵素未含有解離液(Enzyme-free Dissociation Fluid;Specialty Media，Inc.)でそれぞれ１回洗う。 ２．酵素未含有解離液１０ｍＬを加え、３７℃で約４分間放置する。 ３．細胞を軽く叩いて遊離させ、磨砕し、カウンティング用に少量を取り、残 りを１０００ｒｐｍで５分間遠心する。 ４．細胞７５０００個／１００μＬで、ペレットをアッセイ緩衝液に再度懸濁 させる。 同じアッセイ容量で、全細胞に代えて、ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製物を 使用することができる。膜調製物の最終蛋白濃度は、バッチごとに測定する。アッセイ グルカゴン結合阻害の測定は、式Ｉの化合物の存在下でのＩ125−グルカゴン 結合の低下を測定することで実施することができる。試薬の組み合わせは以下の 通りとする。 混合物を２７５ｒｐｍの振盪機で、２２℃にて６０分間インキュベーションす る。ハーベスタ（Innotech HarvesterまたはTomtec Harvester）を用いて、予め 浸漬しておいた（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマ ットで混合物を濾過し、氷冷２０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．８）で４回洗浄す る。フィルターにおける放射能を、γ−シンチレーションカウンタによって測定 する。そうすることで、本発明の化合物が、グルカゴン受容体へのグルカゴンの 結合を阻害することを明らかにすることができる。シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ ホルホールエステルへの曝露によって分化したヒト単球性白血病細胞系ＴＨＰ −１はＣＯＸ−１のみを発現する。ヒト骨肉腫細胞系１４３Ｂは主としてＣＯＸ −２を発現する。ＴＨＰ−１細胞は通常、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ完全 培地で培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は１０％ウシ胎仔血清を補充した最 少必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）で培養する。細胞のインキュベーションは いずれも、５％ＣＯ2を含む湿環境下、３７℃で行う。ＣＯＸ−１アッセイ ＣＯＸ−１アッセイの準備においては、ＴＨＰ−１細胞を増殖させて密集させ 、２％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩおよび１０ｍＭホルボール１２−ミリスチン酸 １３−酢酸(ＴＰＡ)に１：３で分割し、振盪機で４８時間インキュベーションし て、付着を防止する。細胞をペレット状とし、濃度２．５×１０6個／ｍＬでハ ンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に再懸濁させ、密度５×１０5個／ｍＬで９６ ウェル培養平板に入れる。被験化合物をＨＢＳで希釈し、所望の最終濃度まで加 え、細胞をさらに４時間インキュベーションする。最終濃度３０ｍＭとなるまで アラキドン酸を加え、細胞を３７℃で２０分間インキュベーションし、酵素活性 を以下に記載の方法に従って測定する。ＣＯＸ−２アッセイ ＣＯＸ−２アッセイの場合、半密集ＨＯＳＣにトリプシンを加え、３×１０6 個／ｍＬで、ヒトＩＬ−１βを１ｎｇ／ｍＬで含むＭＥＭ−ＦＢＳに再懸濁し、 ウェル当たりの密度３×１０4個で９６ウェル組織培養平板に入れ、振盪機で１ 時間インキュベーションして細胞を均一に分布させ、さらに２時間の静止インキ ュベーションを行って付着させる。次に培地を、２％ＦＢＳ およびヒトＩＬ−１β（１ｎｇ／ｍＬ）を含むＭＥＭ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）に 代え、細胞を１８〜２２時間インキュベーションする。培地をＭＥＭ１９０ｍＬ に代えた後、ＨＢＳで希釈した被験化合物１０ｍＬを加えて所望の濃度とし、細 胞を４時間インキュベーションする。上清を除去し、３０ｍＭアラキドン酸を含 むＭＥＭに代え、細胞を３７℃で２０分間インキュベーションし、酵素活性を以 下に記載の方法に従って測定する。測定ＣＯＸ活性 アラキドン酸とインキュベーションした後、１Ｎ ＨＣｌを加えることで反応 を停止し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、遠心を行って、細胞残屑をペレットとする 。市販のＥＬＩＳＡ（Neogen #404110）を用いてＰＧＥ2の濃度を測定すること で、ＨＯＳＣおよびＴＨＰ−１の両方の細胞上清におけるシクロオキシゲナーゼ 酵素活性を測定する。ＰＧＥ2の標準曲線を用いて較正を行い、市販のＣＯＸ− １およびＣＯＸ−２阻害薬を標準対照として加える。 従って、本発明の化合物または該化合物の医薬組成物は、慢性関節リウマチ； ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性の骨肉 腫性白血病；膵臓β細胞破 壊；変形性関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸 窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大膓炎 ；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群 ；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；虚血再潅流損傷； アテローム性動脈硬化；脳損傷；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；多発性硬 化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発熱、 ならびに感染による筋痛の予防および治療に有用である。いずれもＴＮＦ−αお よび／またはＩＬ−１の阻害またはグルカゴン拮抗に対して感受性であるＨＴＶ −１、ＨＴＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエ ンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など）およ び帯状疱疹にも、本発明の化合物および方法は有効である。 本発明の化合物は鎮静性も有する場合があり、ＩＬ−１過剰による痛覚過敏な どの疼痛障害の治療に有用である場合がある。本発明の化合物は、シクロオキシ ゲナーゼなどのヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素の阻害 によって、プロスタグランジン類の産生を防止することもできる(ＷＯ ９ ６／０３３８７、引用によって全体が本明細書に含まれるものとする)。 ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の濃度を低下させたり、あるいはグルカゴンがそれ の受容体に結合するのを阻害する能力があることから、本発明の化合物は、それ らの効果の遮断に関連する生理機能を調べるための有用な研究手段でもある。 本発明の方法は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の レベル低下および／または血漿グルコースレベルの低下を必要する患者（すなわ ち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に対して、有効な用量の 本発明の化合物、該化合物の医薬用塩またはそれらのいずれかの医薬組成物を投 与する段階を有するものであり、その患者は、慢性関節リウマチ；ページェット 病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性の骨肉腫性白血病； 膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾 患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎； 潰瘍性大脳炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ラ イター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アル ツハイマ ー病；卒中；心筋梗塞；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発 性硬化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発 熱、ならびに感染による筋痛を患っている場合があるか、あるいはＨＩＶ−１、 ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、 アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など）および帯状 疱疹によって感染している。 別の態様において本発明は、前述のものなどのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ −６および／またはＩＬ−８が介在する疾患状態の急性治療または慢性治療用の 医薬品製造における、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の 使用を含むものである。さらに本発明の化合物は、鎮痛薬ならびに痛覚過敏など の疼痛障害を治療するための医薬品の製造においても有用である。本発明の化合 物はさらに、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素の阻害に よってプロスタグランジン類の産生を阻害する医薬品の製造においても有用であ る。 さらに別の態様において本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および ／またはＩＬ−８を低下させる上で有効な量お よび／または血漿グルコースレベルを低下させる上で有効な量の本発明の化合物 および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤、さらには所望に応じて他の有効 成分を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、好適な経路により、好ま しくはその経路に合わせた医薬組成物の形で、そして所期の治療に有効な用量で 投与する。進行を停止したり、疾患に関連する組織損傷を防止するのに必要な本 発明の化合物の治療上有効な用量は、当業者であれば、標準的な方法を用いて容 易に確認することができる。 ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８が介在する疾患および／ま たは痛覚過敏の治療の場合、本発明の化合物は、従来の医薬的に許容される担体 、補助剤および媒体を含む用量単位製剤で、経口投与、非経口投与、吸入噴霧投 与、経直腸投与または局所投与することができる。本明細書で使用する場合の非 経口という用語には、皮下投与、静脈投与、筋肉投与、胸骨投与、注入法または 腹腔内投与が含まれる。 ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８が介在する疾患および／また は痛覚過敏の本発明の化合物および／または本発明の組成物による治療のための 投与方法は、疾患の種類、 年齢、体重、性別、患者の医学的状態、投与経路、使用する特定の化合物などの 各種要素に基づいたものとする。従って、投与方法としては非常に多様なものが あり得るが、標準的な方法を用いて常法によって決定することができる。約０． ０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ 、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇの用量レベルが、本明細書に開 示の全ての使用方法において有用である。 本発明の医薬的に活性な化合物は、従来の薬学的方法に従って処理して、ヒト および他の哺乳動物などの患者に投与するための医薬品を製造することができる 。 経口投与の場合、医薬組成物は、例えばカプセル、錠剤、懸濁液または液剤の 形とすることができる。医薬組成物は好ましくは、所定量の有効成分を含む用量 単位の形とする。例えば、それらには約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５ ００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の有効成分を含有させることが できる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他 の要素に応じて大きく変動し得るが、やはり常法によって決定することができる 。 有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物とし て、注射によって投与することもできる。非経口投与での１日用量は、約０．１ 〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは 約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。 無菌注射用水系懸濁液または油性懸濁液などの注射製剤は、好適な分散剤また は湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法によって製剤することができる。無 菌注射製剤は、１，３−ブタンジオールの溶液など、無毒性で非経口的に許容さ れる希釈剤または溶媒での無菌注射液剤または懸濁液とすることもできる。使用 可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリ ウム溶液などがある。さらに従来は、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体とし て使用される。それについては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの あらゆる無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂 肪酸を注射製剤に使用することができる。 薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸の温度では液体である ことから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリ コール類などの好適な無刺 激性賦形剤と薬剤とを混和して調製することができる。 本発明の化合物の好適な有効成分局所投与用量は、１日１〜４回、好ましくは １もしくは２回投与の０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成 分は、製剤の０．００１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜２重量％とする ことができる。ただし、１０重量％という多量で含ませることができるが、好ま しくは製剤の５重量％以下、より好ましくは０．１重量％〜１重量％である。 局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液剤または半液剤（例：塗布剤 、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳もしくは鼻への投 与に好適な滴剤などがある。 投与を行うには、本発明の化合物は通常、指定の投与経路に好適な１以上の補 助剤と組み合わせる。該化合物は、乳酸、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸の セルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化 マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア 、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび／またはポリ ビニルアルコールと混和することができ、従来の投与用に錠剤としたりカプセル とすることができ る。 別法として、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ 油、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補 助剤および投与形態は、医薬業界では公知である。担体もしくは希釈剤には、モ ノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独またはロウそ の他の当業界で公知の他の材料との組み合わせのような徐放材料が含まれていて も良い。 医薬組成物の剤型は、固体（粒剤、粉剤または坐剤など）または液体（例：液 剤、懸濁液または乳濁液）とすることができる。医薬組成物には、滅菌などの従 来の製薬操作を施すことができるか、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤 、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ り得る。そのような固体製剤では、活性化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプン などの１以上の不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤はさらに 、通常の実務の場合同様、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤な どの、不活性希釈剤以外の追加物質を含有させることもできる。カプセル、錠剤 および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。錠剤および丸薬 は、腸溶コーティングを施して製剤することもできる。 経口投与用の液体製剤には、水などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤 を含む医薬的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤 などがあり得る。そのような組成物には、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤 などの補助剤を含有させることもできる。 本発明の化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、光学異性体 の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。 光学異性体は、例えばジアステレオ異性体塩形成、光学活性な酸もしくは塩基に よる処理等の従来の方法に従ってラセミ混合物を分割することで得ることができ る。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、 ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、結晶化とそれに続く塩 からの光学活性塩基の遊離によって、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。 光学異性体分離の別の方法では、エナンチオマーの分離を最大 とするのに最適となるように選択したキラルクロマトグラフィーカラムを使用す る。さらに別の利用可能な方法では、活性な形の光学的に純粋な酸または光学的 に純粋なイソシアネートと本発明の化合物とを反応させることで、共有結合性ジ アステレオ異性体分子の合成を行う。合成したジアステレオ異性体は、クロマト グラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離し、加水分 解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性 化合物も同様に、活性な原料を用いることで得ることができる。それらの異性体 は、遊離酸、遊雛塩基、エステルまたは塩の形を取ることができる。 本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用すること ができる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸 塩、アスパラキン酸塩、安息香酸塩、ベンセンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩 、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピ オン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨ ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、 メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩 、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン 酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、 チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、 これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素を有する基は、塩化、臭 化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハラ イド；硫酸シメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル ；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど の長鎖ハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライドのよ うな試薬によって４級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶 性または分散性の製剤が得られる。 医薬的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例としては、塩酸 、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およ びクエン酸などの有機酸などがある。他の例としては、ナトリウム、カリウム、 カルシウ ムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩あ るいは有機塩基との塩などがある。 本発明の化合物は、単独の活性医薬剤として投与することができるが、１以上 の本発明の化合物または他薬剤と併用することもできる。併用で投与する場合、 治療薬を別個の組成物として製剤して、それを同時にまたは時間を隔てて投与す ることができるか、あるいはそれら治療薬を単一の組成物として投与することが できる。 以上の記載は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限 定するものではない。当業者には明らかである修正および変更は、添付の請求の 範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。 以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に理解すること ができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明に各種の変 更および修正を加えて、それを各種用途および条件に適合させることができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                   Substituted pyrimidine compounds and uses thereof Background of the Invention   This application is related to US Provisional Patent Application No. 60/032128, filed December 5, 1996. No., US Provisional Application No. 60/050950, filed Jun. 13, 1997, and US Pat. US non-provisional patent filed on November 21, 1997 and not yet assigned an application number Applications (each of these applications is incorporated herein by reference in its entirety) This is a non-provisional application derived from the above. The present invention relates to TNF-α, IL-1β, IL-6 and And / or IL-8 mediated diseases and other diseases such as pain and diabetes It includes a new class of compounds useful for treating diseases. For details, see the book The compounds of the invention are useful for the prevention and treatment of diseases or conditions involving inflammation . The invention further relates to intermediates and methods useful for making such compounds It is also a thing.   Interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor α (TNF-α) Many inflammatory stimuli (eg, lipopolysaccharide-LPS) or extracellular stress (eg, osmotic pressure) Shock and peroxide) In response, proinflammatory cytokines secreted by various cells such as monocytes and macrophages It is.   High levels of TNF-α and / or IL-1 above baseline levels are Rheumatoid arthritis; Paget disease; osteoporosis; multiple myeloma; uveitis; And chronic osteosarcoma leukemia; pancreatic beta cell destruction; osteoarthritis; rheumatoid spondylitis Gouty arthritis; inflammatory bowel disease; adult respiratory distress syndrome (ARDS); psoriasis; Allergic rhinitis; ulcerative colitis; anaphylaxis; contact dermatitis; Asthma; muscle degeneration; cachexia; Reiter's syndrome; type I and type II diabetes; Disease; graft-versus-host reaction; ischemia-reperfusion injury; atherosclerosis; brain injury; Sclerosis; cerebral malaria; sepsis; septic shock; toxin shock syndrome; Indicated by fever, as well as by the intervention or exacerbation of many disease states It has been incited. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus ( CMV), influenza, adenovirus, herpes virus (HSV-1, HSV-2) and shingles are also exacerbated by TNF-α.   TNF-α has some role in head injury, stroke and ischemia It has been reported to play a role. For example, animal model of head injury (rat) Showed elevated levels of TNF-α in contused brain hemispheres (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). Ischemic occlusion of the middle cerebral artery Elevated levels of TNF-α mRNA for TNF-α in a rat model (Feurstein et al., Neurosci. Lett., 164, 125 (1993)). TN in rat cortex Administration of F-α results in significant neutrophil accumulation in capillaries and in small vessels. Has been reported to occur. TNF-α is neutrophil infiltration into infarct area Other cytokines (IL-1β, IL-6) and chemokines ( promotes infiltration of chemokines (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF -Α has also been suggested to play a role in type II diabetes. (Endocrinol. 130, 43-52, 1994 and Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995).   TNF-α is the life cycle of certain viruses and related diseases It appears to play a role in promoting the condition. For example, a monocyte Secreted TNF-α is responsible for HIV development in chronically infected T cell clones. Current level (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). La Devilta et al. ( Lahdevirta et al., Am. J. Med. 85, 289 (1988)), HIV-related cachexia and The role of TNF-α in muscle degeneration is discussed.   TNF-α is upstream in the cytokine cascade in inflammation. So As a result, when the level of TNF-α increases, IL-1, IL-6 and IL-8 Such as increased levels of inflammatory and proinflammatory cytokines.   High levels of IL-1 above baseline level may be associated with rheumatoid arthritis; Inflammation; rheumatoid spondylitis; gouty arthritis; inflammatory bowel disease; adult respiratory distress syndrome (A RDS); psoriasis; Crohn's disease; ulcerative colitis; anaphylaxis; muscle degeneration; Fluid quality; Reiter's syndrome; type I and type II diabetes; bone resorption disease; ischemia-reperfusion injury Atherosclerosis; brain injury; multiple sclerosis; sepsis; septic shock; As well as in the intervention or exacerbation of many disease states, such as toxic shock syndrome It has been incited. Against TNF-α inhibition such as HIV-1, HIV-2 and HIV-3 And susceptible viruses are also affected by IL-1.   TNF-α and IL-1 are associated with pancreatic β-cell destruction and diabetes Seems to play some role in Pancreatic beta cells are blood sugar homeostasis Produces insulin that contributes to cis. Degeneration of pancreatic β-cells includes type I diabetes Often accompanied. Pancreatic β-cell dysfunction occurs in patients with type II diabetes There are cases. Type II diabetes is characterized by functional resistance to insulin. In addition, in type II diabetes, elevated plasma glucagon levels and hepatic glucose production Often accompanied by an increase in speed. Glucagon inhibits hepatic gluconeogenesis by insulin A regulatory hormone that reduces harm. Glucago in the liver, kidneys and adipose tissue Receptors have been identified. Therefore, glucagon antagonists are (WO 97/16442; incorporated by reference in its entirety). Included herein). By antagonizing the glucagon receptor, The drug reduces gluconeogenesis by improving insulin responsiveness in the liver, It is thought to reduce the rate of hepatic glucose production.   In a model of rheumatoid arthritis in animals, intra-articular injection of IL-1 Acute and destructive arthritis occurs (Chandrasekhar et al., Cljnical Immun ol Immunopathol. 55, 382 (1990)). In tests using cultured rheumatoid synovial fluid cells Is IL-1 is a more potent stromelysin inducer than TNF-α (Firestein, A m.J.Pathol., 140, 1309 (1992)). At the site of local injection, neutrophils, lymphocytes and Monocyte movement is allowed. The movement is induced by chemokines (eg, IL-8). This is due to an increase in emitted and attached molecules (Dinarello, Eur. Cytokine Netw., 5). , 517-531 (1994)).   IL-1 also has some role in promoting the life cycle of certain viruses. Seems to play a role. For example, HI in chronically infected macrophage lines Cytokine-induced increase in V expression is associated with concurrent and selective increase in IL-1 production (Folks et al., J. Immunol., 136, 40 (1985)). Hoytler et al. (Beu tler et al., J. Immunol., 135, 3969 (1985)), Role of IL-1 in cachexia Is considered. Baracos et al. (Baracos et al., New Eng. J. Med., 308 , 553 (1983)), discussing the role of IL-1 in muscle degeneration.   In rheumatoid arthritis, both IL-1 and TNF-α And the production of collagenase and neutral protease by chondrocytes and This results in tissue destruction within the joint. Arthritis models (rat and Mouse Collagen-induced arthritis (CIA)) before or after CIA induction Intra-articular administration of TNF-α thereby promotes the development of arthritis, Are more severe (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res., 11, 25 3 (1992) and Cooper, Clin. Exp. Immunol., 898, 244 (1992)).   IL-8 may be used, for example, in asthma, inflammatory bowel disease, psoriasis, adult respiratory distress syndrome, And reperfusion injury of the kidney, thrombosis and glomerulonephritis (including but not limited to Massive neutrophil infiltration to the site of inflammation or injury (eg, ischemia) Exacerbation and / or induction in many disease states mediated by L-8 chemotaxis It has been incited. In addition to chemotactic effects on neutrophils, IL-8 activates neutrophils Has the ability. Thus, reducing IL-8 levels reduces neutrophil infiltration Can be done.   Several approaches have been taken to block the effects of TNF-α. One hand The method is based on a soluble receptor for TNF-α (eg, TNFR-55 or TNFR-75). And efficacy in animal models of disease states mediated by TNF-α It is shown that there is. A second approach to neutralizing TNF-α is A monoclonal antibody cA2 specific for TNF-α is used, Phase II study of rheumatoid arthritis reveals improvement in swollen joint count (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). These approaches rely on TNF-α and IL- The effect of (1) is cut off.   Bennett et al. (Bennett et al., J. Med. Chem. 21, 623 (1978)) Of pyrimidines.   In the formula, in particular, Ra 1Is 2-, 3- or 4-pyridyl; Ra TwoIs H, Methyl or phenyl; Ra ThreeIs H, amino. Bennett et al. These compounds tested for adjuvant-induced edema require further study No activity levels were shown to be as high as Report a series of false positives in a carrageenan-induced edema model.   Ife et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 543 (1995)) is another pyrimidine (Ra 1= 2-methylphenyl, Ra Two= 2-Pyridi And Ra Three= N-propyl and Ra 1, Ra TwoAnd Ra ThreeIs represented by the above structure i 4-82-pyridyl) -5-phenylthiazole H several times lower than compounds+/ K+-Reported as having ATPase inhibitory activity.   WO 97/33883 includes substitutions useful in treating cytokine-mediated diseases. Pyrimidine compounds have been described.BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION   The present invention relates to TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or IL-8 mediated diseases. Prevent and treat diseases and diseases like pain and other illnesses such as diabetes And a new class of compounds useful for: In particular, the compounds of the present invention It is useful for prevention and treatment of diseases or conditions involving inflammation. Therefore, the present invention Is a pharmaceutical composition containing the compound; inflammation using the compound and the composition of the present invention. TNF-α, IL-1β, IL-6 and / or pain and diabetic diseases Are methods for preventing and treating IL-8 mediated diseases; It also includes intermediates and methods useful for making.   The compounds of the present invention are represented by the following general structure:   Where R1, RTwo, R11And R12Is defined as described below.   The foregoing is merely a summary of certain aspects of the present invention, and is not intended to be limiting. However, it is not intended to limit the present invention, nor should it be construed as such. Honcho All patents and other publications cited in the specification are incorporated herein by reference in their entirety. Document.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION   According to the present invention, there is provided a compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided.   Where:   R1And RTwoAre each independently -ZY; provided that (1) Aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and The total number of prime rings is 0 to 3, preferably 0 to 2, and more preferably 0 to 1. , (2) R1And RTwoAryl, heteroaryl, cycloalkyl and 0 to 4, preferably 0 to 3, more preferably 0 to 2 , Most preferably 0 to 1;   Preferably RTwoIs hydrogen, C1~ CFourAlkyl, halogen, hydroxyl, C1~ CFourA Lucoxy, C with 1 to 3 halogens1~ CTwoHaloalkoxy, thiol, C1~ CFour Alkylthio, aminosulfonyl, C1~ CFourAlkylaminosulfonyl, di- ( C1~ CFourAlkyl) aminosulfonyl, amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourArco Xy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino or halogen number 1-3 C1~ CTwoHaloalkyl;   More preferably RTwoIs hydrogen, C1~ CFourAlkyl, halogen, hydroxyl, C1~ CFour Alkoxy, trifluoromethoxy, thiol, C1~ CFourAlkylthio, Ami No, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAl Kanoi Luamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfo Nylamino or trifluoromethyl;   More preferably RTwoIs hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, meth Xy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetyl Ruamino or trifluoromethyl; most preferably RTwoIs hydrogen or A hydroxyl group;   Each Z is independently   (1) binding;   (2) (a) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alka Noylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl A group, alkoxy, alkylthio or halogen and (b) 1 to 3 aminos, Alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonyl Amino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, ha 1 to 2 of which may be substituted by logen, alkyl or haloalkyl Heterocycle, alkyl optionally substituted by aryl or heteroaryl , Alkenyl or alkynyl;   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl Also good heterocycles; or   (4) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, alkyl or haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   Preferably, each Z is independently   (1) binding;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio or halogen and (b) 1-3 amino, C1~ CFourA Lucylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino , (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourA Ruquilthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFour 1-2 heterocycles, aryl or optionally substituted by haloalkyl C optionally substituted by heteroaryl1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Al Kenyl or CTwo~ C8Alkynyl;   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourC A heterocycle optionally substituted by a loalkyl; or   (4) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CFourSubstituted by haloalkyl Are also good aryl or heteroaryl;   More preferably, each Z is independently   (1) binding;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio or halogen and (b) 1-3 amino, C1~ CFourA Lucylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino , (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylami No, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFour Alkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourSubstituted by haloalkyl Optionally substituted by one or two heterocycles, aryl or heteroaryl May be C1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl or CTwo~ C8Alkynyl ;   (3) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfo Nylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourA Alkyl or halogen C 1-31~ CFourSubstituted by haloalkyl A heterocyclic ring which may be used; or   (4) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CFourAryl or ha, optionally substituted by haloalkyl Teloaryl;   More preferably, each Z is independently   (1) binding;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or halogen and And (b) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFour Alkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourArchi Lucio, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CTwoHalo 1 to 2 heterocycles, aryl or hetero, which may be substituted by alkyl C optionally substituted by lower aryl1~ C8Alkyl or CTwo~ C8Al Kenil;   (3) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourAlkylthio or C1~ CFourEven if substituted by alkyl Good heterocycle; or   (4) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CTwoAryl or ha, optionally substituted by haloalkyl Teloaryl;   More preferably, each Z is independently   (1) binding;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoA Lucoxy, C1~ CTwoAlkylthio or halogen and (b) 1-3 amino , C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourA Lucoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or triflu 1 to 2 heterocycles, aryl or C optionally substituted by teloaryl1~ CFourAlkyl or CTwo~ CFiveA Lucenyl;   (3) 1-2 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl Oh or C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by alkyl; or   (4) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoA Lucoxy, C1~ CTwoAl Kirthio, cyano, halogen, C1~ CFourBy alkyl or trifluoromethyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   More preferably, each Z is independently   (1) binding;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl E or halogen and (b) one or two amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) Mino, acetamide, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1 ~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkylthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or 1 to 2 aryl or hetero optionally substituted by trifluoromethyl C optionally substituted by teloaryl1~ CFourAlkyl or CTwo~ CFiveA Lucenyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1 ~ CTwoAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoro By methyl An optionally substituted aryl or heteroaryl;   More preferably, each Z is independently   (1) binding; or   (2) 1-2 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl E, halogen or 1-2 hydroxyl groups, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl Thio, halogen, C1~ CFourSubstituted by alkyl or trifluoromethyl Optionally substituted by aryl or heteroaryl1 ~ CFourAlkyl;   Most preferably, each Z is independently   (1) binding; or   (2) 1-2 amino, t-butoxycarbonylamino, dimethylamino, C which may be substituted by a hydroxyl group, methoxy, methylthio or halogen1 ~ CFourAlkyl;   Each Y is independently   (1) hydrogen;   (2) halogen or nitro;   (3) -C (O) -R20Or -C (NRFive) -NRFiveRtwenty one;   (4) -ORtwenty one, -OC (O) -Rtwenty one, -OC (O) -NRFiveRtwenty oneOr —OC (O) —NRtwenty two-S (O)Two-R20;   (5) -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20, -S (O)Two-NRFive Rtwenty one, -S (O)Two-NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -S (O)Two-NRtwenty two-C (O ) -OR20Or -S (O)Two-NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty oneOr   (6) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two−C (NRFive) -NRFiveRtwenty one, -N Rtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRtwenty two-S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   Preferably, each Y is independently   (1) hydrogen;   (2) halogen;   (3) -C (O) -R20Or -C (NRFive) -NRFiveRtwenty one;   (4) -ORtwenty one, -OC (O) -Rtwenty oneOr -OC (O) -NRFiveRtwenty one;   (5) -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20 Or -S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (6) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two−C (NRFive) -NRFiveRtwenty one, -N Rtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRtwenty two-S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   More preferably, each Y is independently   (1) hydrogen;   (2) -C (O) -R20;   (3) -ORtwenty one, -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or- S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (4) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRTwo Two -S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   More preferably, each Y is independently   (1) hydrogen;   (2) -C (O) -R20;   (3) -ORtwenty one, -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or- S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (4) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty oneOr -NRtwenty two-S (O)Two− R20Is;   More preferably, each Y is independently   (1) -C (O) -R20;   (2) -ORtwenty one, -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or- S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (3) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty oneOr -NRtwenty two-S (O)Two− R20Is;   Most preferably, each Y is independently -ORtwenty one, -SRtwenty oneOr -NRFiveRtwenty oneIn R;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, al Coxy, alkylthio, -SOThreeMay be substituted by H or halogen Alkyl, alkenyl or alkynyl; or   (3) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, al Even if substituted by oxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl Good aryl, hetero ant Aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, cycloalkyl Or cycloalkylalkyl;   Preferably, each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, -SOThreeH Or C which may be substituted by halogen1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Al Kenyl or CTwo~ C8Alkynyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAnolequilamino, di- (C1~ CFour-Al Kill) amino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFour Alkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourSubstituted by haloalkyl Optionally aryl, heteroaryl, aryl-C1~ CFour-Alkyl, hetero Aryl-C1~ CFour-Alkyl, heterocycle, heterocycle-C1~ CFour-Alkyl, CThree~ C8-Cycloalkyl or CThree~ C8-Cycloalkyl-C1~ CFour-With alkyl Yes;   More preferably, each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, -SOThreeH Or C which may be substituted by halogen1~ CFourAlkyl, CTwo~ CFiveAl Kenyl or CTwo~ CFiveAlkynyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourA Alkyl or halogen C 1-31~ CFourSubstituted by haloalkyl Aryl, heteroaryl, aryl-C1~ CFour-Alkyl, heteroa Reel-C1~ CFour-Alkyl, heterocycle, heterocycle-C1~ CFour-Alkyl, CThree~ C8 -Cycloalkyl or CThree~ C8-Cycloalkyl-C1~ CFour-Is alkyl ;   More preferably, each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CFour-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, -SOThreePlaced by H or halogen C that may be replaced1~ CFourAlkyl or CTwo~ CFiveAlkenyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CFour-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1-3 C1~ CTwoPhenyl-C optionally substituted by haloalkyl1 ~ CTwo-Alkyl, heteroaryl-C1~ CTwo-Alkyl, heterocyclic-C1~ CTwo− Alkyl or CThree~ C6-Cycloalkyl-C1~ CTwo-Is alkyl;   More preferably, each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwo-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoSubstituted by alkylthio or halogen May be C1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwo-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkylthio, methoxy, methylthio, C1~ CFourA Phenyl-C optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl1 ~ CTwo-Alkyl, heteroaryl-C1~ CTwo-Alkyl, heterocyclic-C1~ CTwo− Alkyl or CThree~ C6-Cycloalkyl-C1~ CTwo -Is alkyl;   More preferably, each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) C which may be substituted by 1 to 3 halogens1~ CFourAlkyl; Or   (3) 1-3 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Phenyl-C optionally substituted by methyl or trifluoromethyl1 ~ CTwo-Alkyl or heteroaryl-C1~ CTwo-Is alkyl;   More preferably, each RFiveIs independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl; most Preferably, each RFiveIs hydrogen;   Each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, N- (alkoxycarbonyl) -N- ( Alkyl) amino, aminocarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl Group, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Halogen or 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alka Noylamino, alkoxycarboni Ruamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, hydroxyl, alkoxy, Alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogen, alkyl Or aralkoxy, aralkyl optionally substituted by haloalkyl Thio, aralkylsulfonyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl or hete Alkyl, alkenyl or alkynyl optionally substituted by loaryl Le;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl Also good heterocycles; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxy Carbonyl, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, azide, Aryl or hetero optionally substituted by alkyl or haloalkyl Lower aryl;   Preferably, each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group , C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl , C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen or 1-3 amino, C1~ CFourA Lucylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino , (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylami No, C1~ CFiveAlkanoyl, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl Oh, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1~ CFourBy haloalkyl Optionally substituted aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour− Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C8Cycloal May be substituted by a kill, heterocycle, aryl or heteroaryl C1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl or CTwo~ C8A Lukinyl;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourC A heterocycle optionally substituted by a loalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl , Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, a Jid, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourBy haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   More preferably, each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl ) -N- (C1~ CFourAlkyl) amino, aminocarbonylamino, C1~ CFourAl Killsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino , C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1 ~ CFourAlkylsulfonylamino, C1~ CFiveAlkanoyl, hydroxyl, C1~ CFourA Lucoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourA Rukylsulfonyl, halogen, C1~ CFourWith 1 to 3 alkyl or halogen C1~ CFourAryl-C optionally substituted by haloalkyl1~ CFour-Al Coxy, aryl-C1~ CFour-Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkyls Ruphonyl, CThree~ C8Cycloalkyl, heterocycle, aryl or heteroaryl C which may be replaced by1~ C8Alkyl, CTwo~ CFiveAlkenyl or CTwo ~ CFiveAlkynyl;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1 ~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy ) Carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourA Lucoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1-3 C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by haloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl , Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, a Jid, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourBy haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   More preferably, each R20Independently     (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourArchi Le) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl Amino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, a Minocarbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino , C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1 ~ CFourAlkylsulfonylamino, C1~ CFiveAlkanoyl, hydroxyl, C1~ CFourA Lucoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen 1 to 3 C1~ CTwoAryl- which may be substituted by haloalkyl C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour-Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C6Cycloalkyl, heterocycle, aryl or Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ C8Alkyl or CTwo~ CFiveAlkenyl;   (2) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or C1~ CFourAl A heterocycle optionally substituted by a kill; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl , Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, a Jid, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CTwoBy haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   More preferably, each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAl Kircio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halo Gen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourArchi Le) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl Amino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, C1~ CFiveA Lucanoyl, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1~ CTwoBy haloalkyl Optionally substituted aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour− Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C6Cycloal May be substituted by a kill, heterocycle, aryl or heteroaryl C1~ C8Alkyl or CTwo~ CFiveAlkenyl;   (2) 1-2 amino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl Oh or C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by alkyl; or   (3) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, acetamide, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFour Alkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl, hydroxyl group, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, azide, C1~ CFour Aryl or aryl optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   More preferably, each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAl Kircio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halo Gen or 1-2 amino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAl Canoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkyl Sulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halo Gen, C1~ CFourEven if substituted by alkyl or trifluoromethyl Good CThree~ C6Depending on the cycloalkyl, heterocycle, aryl or heteroaryl C which may be substituted1~ C8Alkyl;   (2) 1-2 hydroxyl groups, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by alkyl; or   (3) One or two (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl, amy No, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, hydroxyl group, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, azide, C1~ CFour Aryl or aryl optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   More preferably, each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, methylamino, dimethylamino, t-butoxycal Bonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, Aminocarbonylamino, hydroxyl group, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio E, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halogen or 1-2 amino , Dimethylamino, acetamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, halogen, C optionally substituted by methyl or trifluoromethylFive~ C6Shiku Substituted by a loalkyl, heterocycle, phenyl or heteroaryl Good C1~ C6Alkyl;   (2) 1-2 hydroxyl groups or C1~ CFourMay be substituted by alkyl Heterocycle; or   (3) 1-2 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy Substituted by methyl, thio, halogen, methyl or trifluoromethyl Optionally aryl or heteroaryl;   More preferably, each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, methylamino, dimethylamino, t-butoxycal Bonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, Aminocarbonylamino, hydroxyl group, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio E, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halogen or 1-2 amino , Dimethylamino, acetamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, halogen, C optionally substituted by methyl or trifluoromethylFive~ C6Shiku Substituted by a loalkyl, heterocycle, phenyl or heteroaryl Good C1~ C6Alkyl;   (2) heterocycle; or   (3) 1-2 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Ants optionally substituted by halogen, methyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   Most preferably, each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, methylamino, dimethylamino, hydroxyl or 1 to Two amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, halogen, Phenyl or phenyl optionally substituted by tyl or trifluoromethyl Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ C6Alkyl;   (2) heterocycle; or   (3) 1-2 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Ants optionally substituted by halogen, methyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   Each Rtwenty twoIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Lucoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano , Substituted by halogen, alkyl or haloalkyl A heterocycle, an aryl or a heteroaryl which may be substituted by a heteroaryl. Lucil; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Lucoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano Hetero, optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl A ring, aryl or heteroaryl; provided that Z is a bond and Y is- NRtwenty two-(CO) -NHTwoIn the case of Rtwenty twoIs other than an optionally substituted aryl Yes;   Preferably, each Rtwenty twoIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfo Nil, cyano, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1 ~ CFourSubstituted by haloalkyl Optionally substituted by a heterocycle, aryl or heteroaryl Good C1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfo Nil, cyano, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1 ~ CFourHeterocycle, aryl or hetene optionally substituted by haloalkyl Where Z is a bond and Y is -NRtwenty two-(CO) -NHTwo In the case of Rtwenty twoIs other than an optionally substituted aryl;   More preferably, each Rtwenty twoIndependently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourA Lucoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or Is C with 1 to 3 halogens1~ CTwoSubstituted by haloalkyl C optionally substituted by phenyl or heteroaryl1 ~ CFourAlkyl; or   More preferably, each Rtwenty twoIs independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl; most Preferably, each Rtwenty twoIs independently hydrogen or methyl;   R11And R12Are each independently 1 to 3   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32;   (4) -OR29, -OC (O) -R29, -OC (O) -NR31R32Or —OC (O) —NR33-S (O)Two-R30;   (5) -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31 R32, -S (O)Two-NR33-C (O) -R30, -S (O)Two-NR33-C (O ) -OR30Or -S (O)Two-NR33—C (O) —NR31R32Or   (6) -NR31R32, -NR33-C (O) -R29, -NR33-C (O) -OR30 , -NR33—C (O) —NR31R32, − NR33−C (NR31) -NR31R32, -NR33-S (O)Two-R30Or -NRThree Three -S (O)Two-NR31R32 Aryl or heteroaryl optionally substituted by;   However, (1) R11Is 4- which may be substituted by 1 to 2 substituents Other than pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolinyl R, (2) R11And R12Aryl or heteroaryl substituted with each of The total number of aryl, cycloalkyl and heterocycles is from 0 to 1;   Preferably, R11And R12Is independently 1 to 2   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32;   (4) -OR29, -OC (O) -R29, -OC (O) -NR31R32Or —OC (O) —NR33-S (O)Two-R30;   (5) -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31R32, -S (O)Two-NR33-C (O) -R30, -S (O)Two -NR33-C (O) -OR30Or -S (O)Two-NR33—C (O) —NR31R32 Or   (6) -NR31R32, -NR33-C (O) -R29, -NR33-C (O) -OR30 , -NR33—C (O) —NR31R32, -NR33−C (NR31) -NR31R32, -NR33-S (O)Two-R30Or -NR33-S (O)Two-NR31R32 Aryl or heteroaryl optionally substituted by;   However, (1) R11Is 4- which may be substituted by 1 to 2 substituents Other than pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolyl , (2) R11And R12Aryl or heteroaryl substituted with each of , Cycloalkyl and heterocycles are from 0 to 1;   More preferably, R11And R12Is independently 1 to 2   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Or -C (NR31) -NR31R32Or   (4) -OR29, -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S ( O)Two-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C (O) -R29Or -NR33 -C (O) -OR30 Aryl or heteroaryl optionally substituted by;   More preferably, R11Is aryl and R12Is a heteroaryl; In these, aryl and heteroaryl are one to two.   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32Or   (4) -OR29, -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S ( O)Two-NR31R32, -NR31R32Or -NR33-C (O) -R29 May be replaced by;   More preferably, R11Is aryl and R12Is a heteroaryl; In these, aryl and heteroaryl are one to two.   (1) R30;   (2) halogen or cyano; or   (3) -C (O) -NR31R32, -OR29, -SR29, -S (O) -R30, − S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31R32, -NR31R32Or -NR33-C (O) -R29May be replaced by;   More preferably, R11Is one or two (1) R30(2) halogen or cyano Or (3) —C (O) —NR31R32, -OR29, -SR29, -S (O)- R30, -S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31R32, -NR31R32Or -N R33-C (O) -R29Is an aryl optionally substituted by Or R11Represents one or two amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, Logen, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl Or aminocarbonyl, methyl or trifluoromethyl Aryl; more preferably, R11Is not replaced Phenyl or naphthyl or 1-2 amino, dimethylamino, Toamide, hydroxyl, halogen, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfi Nil, methylsulfonyl, aminocarbonyl, methyl or trifluoromethyl Phenyl substituted by R;11Is the unsubstituted Nil or 1-2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halo Gen, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl or trif Phenyl substituted by fluoromethyl;   More preferably, R12Is one or two (1) R30(2) halogen or cyano Or (3) —C (O) —NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32 Or -NR33-C (O) -R29Heteroaryl optionally substituted by More preferably R12Is 1 to 2 amino, dimethylamino, acetoate Amide, hydroxyl, halogen, cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl Heteroaryl optionally substituted with R;12Is One amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen, cyano, Replaced by toxic, methyl or trifluoromethyl 4-pyridyl, 4-quinolinyl, 4-imidazolyl or 4- Pyrimidinyl; most preferably, R12Is one amino, dimethylamino, Acetamido, hydroxyl, halogen, cyano, methoxy, methyl or trifluoro 4-pyridyl optionally substituted by romethyl;   Each R30Independently   (1) 1 to 3 -NR31R31, -COTwoRtwenty three, Hydroxyl group, alkoxy, alk Luthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halogen or 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, alkoxy , Alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halogen Aralkoxy optionally substituted by alkyl, haloalkyl , Aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocyclic, aryl or heteroa Alkyl, alkenyl or alkynyl optionally substituted by reel;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, al Killsulfonylamino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl Or a heterocycle optionally substituted by haloalkyl; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, alkyl or haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   Preferably, each R30Independently   (1) 1 to 3 -NR31R31, -COTwoRtwenty three, Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy , C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkyls Rufonyl, cyano, halogen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino , Di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFour Alkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or ha C with 1 to 3 logs1~ CFourBy haloalkyl Optionally substituted aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour-Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, heterocycle, ant C which may be substituted by1~ CFourAlkyl, CTwo~ CFourAlkenyl or CTwo~ CFourAlkynyl;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourA heterocycle optionally substituted by haloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CFourAryl or ha, optionally substituted by haloalkyl Teloaryl;   More preferably, each R30Independently   (1) 1 to 3     (A) -NR31R31;     (B) 1-3 amino, alkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) No, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourA Ruquilthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl C which may be replaced by1~ CFourAlkoxy-carbonyl or phenoxy Cyclocarbonyl or phenylmethoxycarbonyl; or     (C) hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or 1-3 Amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAl Kill or C with 1 to 3 halogens1~ CFourSubstituted by haloalkyl Phenyl-C1~ CFour-Alkoxy, phenyl-C1~ CFour-Alkylthio , Heterocycle, fe Nil or heteroaryl C which may be replaced by1~ CFourAlkyl;   (2) C having 1 to 3 halogens1~ CFourHaloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen , C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   More preferably, each R30Independently   (1)     (A) amino, C1~ CFourAlkylamino or di- (C1~ CFourAlkyl) Mino; or     (B) hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, heterocycle or 1-3 amino, C1 ~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveArcanoy Luamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourArchi Phenyl or phenyl optionally substituted by Terrorism C which may be replaced by1~ CFourAlkyl;   (2) C having 1 to 3 halogens1~ CTwoHaloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen , C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   More preferably, each R30Independently   (1) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, Hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoro By phenyl or heteroaryl optionally substituted by C which may be substituted1~ CFourAlkyl;   (2) trifluoromethyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, Acetamide, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, halogen, C1~ CFourAlkyl Is an aryl or heteroaryl optionally substituted by trifluoromethyl Is a rule;   More preferably, each R30Independently   (1) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Methoxy, methyl or trifluoromethyl C optionally substituted by phenyl or heteroaryl1~ CFourAlkyl ;   (2) trifluoromethyl; or   (3) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Optionally substituted by methoxy, methyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   Most preferably, each R30Independently   (1) 1-2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Methoxy, methyl or trifluoromethyl C optionally substituted by phenyl or heteroaryl1~ CFourAlkyl ;   (2) trifluoromethyl; or   (3) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Optionally substituted by methoxy, methyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   Each R29Is independently hydrogen or R30Most preferably R29Is one or two Amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen, methoxy, methyl Or aryl or hetero optionally substituted by trifluoromethyl Aryl;   Each R31Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Depending on the optional cycloalkyl, aryl, heterocycle or heteroaryl. Optionally substituted alkyl; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, al Killsulfonylamino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl Or aryl, heteroaryl which may be substituted by haloalkyl, A heterocycle or cycloalkyl;   Preferably, each R31Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourC optionally substituted by haloalkylThree~ C8Cycloalkyl, a C optionally substituted by reel, heterocycle or heteroaryl1~ CFourA Lucil; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1-3 C1~ CFourAryl, heteroaryl optionally substituted by haloalkyl Le, heterocycle or CThree~ C8Cycloalkyl;   More preferably, each R31Independently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFour Phenyl or phenyl optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ CFourAlkyl;   More preferably, each R31Is independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl; most Preferably, each R31Is independently hydrogen, methyl or ethyl;   Each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, al Killsulfonylamino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl Or cycloalkyl, aryl optionally substituted by haloalkyl, Alkyl optionally substituted by heterocycle or heteroaryl; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Is an optionally substituted aryl, heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ;   Preferably, each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourC optionally substituted by haloalkylThree~ C8Cycloalkyl, a To reel, heterocycle or heteroaryl Therefore, C which may be substituted1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourAryl, heteroaryl optionally substituted by haloalkyl, Heterocycle or CThree~ C8Cycloalkyl;   More preferably, each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourC optionally substituted by haloalkylThree~ C6Cycloalkyl, a C optionally substituted by reel, heterocycle or heteroaryl1~ CFourA Lucil; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourAryl, heteroaryl optionally substituted by haloalkyl, Heterocycle or CThree~ C6Cycloalkyl;   More preferably, each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl Substituted by phenyl or heteroaryl optionally substituted by C that may be1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourMay be substituted by alkyl or trifluoromethyl Phenyl or heteroaryl;   More preferably, each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, methoxy Phenyl optionally substituted by methyl or trifluoromethyl Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ CFourAlkyl or C1~ CTwoAlkyl; or   (3) 1-3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, methoxy Phenyl optionally substituted by methyl or trifluoromethyl Is heteroaryl;   Most preferably, R32Independently   (1) Hydrogen or C1~ CFourAlkyl; or   (2) 1-2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, methoxy Phenyl optionally substituted by methyl or trifluoromethyl Is heteroaryl;   Each R33Independently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Substituted by an optionally substituted heterocycle, aryl or heteroaryl Is also a good alkyl;   Preferably, each R33Independently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourHeterocycle, aryl or hetene optionally substituted by haloalkyl C optionally substituted by lower aryl1~ CFourAlkyl;   More preferably, each R33Is independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl; most Preferably, each R33Is independently hydrogen or methyl.   The following conditions pertain only to the compounds of the present invention and are not intended for pharmaceutical compositions or use. The compositions and methods of use encompass the full range of compounds set forth above. (Unless clearly stated otherwise).   1. R1And R12Are the same and are independently selected from N, S and O Or 6-membered ring having two heteroatoms (to which a benzene ring is fused ), Then R11Is halogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourAlkyl thiol, hydroxyl group, amino, C1~ CFourAlkyl amino Or phenyl or naphthyl optionally substituted by dialkylamino Or R11Represents one to three heterozygotes independently selected from N, S and O 5- or 6-membered ring having a hydrogen atom (to which a benzene ring may be fused) C)1~ C6May be substituted with alkyl;TwoIs OH or N HTwoOther than.   2. RTwoIs H and R11Is phenyl and R12Is phenyl or 4-pi If it is lysyl, R1Is other than H, methyl or amino.   3. RTwoIs H and R11Is 2-methylphenyl, and R12 Is 2-pyridyl, R1Is other than n-propyl.   4. R11And R12Is phenyl, each of which is optionally substituted;1 Is other than 2-pyridyl which may be substituted.   The compounds of the present invention may have several asymmetric centers, typically Painted in the form of a mixture. The invention relates to racemic mixtures, partially racemic mixtures and It is intended to include separate enantiomers and diastereomers.   Interesting compounds include:   Where RTwoIs H and R11, R12And R1Is the combination shown in the table below Is one of and   Where RTwoIs -OH and R11, R12And R1Is the combination shown in the table below. One of them.   Other preferred compounds are listed in the examples below.   As used herein, the following terms shall have the following meanings:   "Alkyl" used alone or in combination preferably has 1 to 1 carbon atoms. 5 (C1~ CFifteen), More preferably 1 to 8 carbon atoms (C1~ C8), More preferred Has 1 to 6 carbon atoms (C1~ C6), More preferably 1 to 4 carbon atoms (C1~ CFour), More preferably, it has 1 to 3 carbon atoms (C1~ CThree), Most preferably 1-2 carbon atoms (C1 ~ CTwo) Means a linear or branched alkyl group. Examples of such groups include: Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, se c-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, octyl There is.   “Hydroxyalkyl,” used alone or in combination, refers to one or more water Hydrogen is replaced by a hydroxyl group, preferably 1 to 3 hydrogens are replaced by a hydroxyl group Most preferably one or two hydrogens have been replaced by hydroxyl groups. More preferably, an alkyl group as defined above, wherein one hydrogen is replaced by a hydroxyl group. To taste. Examples of such groups include hydroxymethyl, 1-, 2-hydroxy Ethyl, 1-, 2-, 3-hydroxypropyl, 1,3-dihydroxy-2-p Ropyl, 1,3-dihydroxybutyl, 1,2,3,4,5,6-hexahydro Xy-2-hexyl and the like.   “Alkenyl” used alone or in combination, refers to one or more double bonds, preferably It preferably has 1 to 2 double bonds, more preferably 1 double bond, Has 2 to 15 carbon atoms (CTwo~ CFifteen), More preferably 2 to 8 carbon atoms (CTwo~ C8), More preferably, it has 2 to 6 carbon atoms (CTwo~ C6), More preferably 2 to 4 carbon atoms (CTwo ~ CFour), More preferably 2 to 3 carbon atoms (CTwo~ CThree) Linear or branched carbonization Means a hydrogen group. Examples of such alkenyl groups are ethenyl, propenyl And 2-methylpropenyl and 1,4-butadienyl.   "Alkoxy" used alone or in combination is a group of the type "RO-" Means "R" is an alkyl group as defined above, and "O" is an oxygen atom. So Examples of alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, a Sopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert -Butoxy and the like.   “Alkoxycarbonyl” used alone or in combination is “RO— "C (O)-" type group wherein "RO-" is an alkoxy group as defined above. , "C (O)" is a carbonyl group.   “Alkoxycarbonylamino” used alone or in combination is represented by “R -OC (O) -NH- "type group, wherein" ROC (O) "is defined above. An amino group is an alkyl, aryl, aralkyl , Cycloalkyl, cycloalkylalkyl and the like.   “Alkylthio” used alone or in combination is a “RS—” type group. Wherein "R" is an alkyl group as defined above and "S" is a sulfur atom. Examples of such alkylthio groups are methylthio, ethylthio, n-propyl. Luthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butyl Tilthio, tert-butylthio and the like.   “Alkylsulfinyl” used alone or in combination is represented by “RS ( O)-"type group, wherein" R "is an alkyl group as defined above and" S (O) "Is a monooxygenated sulfur atom. Examples of such alkylsulfinyl groups As methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl , Isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, iso-butylsulfinyl Finil, sec-butylsulf And tert-butylsulfinyl.   “Alkylsulfonyl” used alone or in combination can be represented by “RS (O )Two"-" Type group, wherein "R" is an alkyl group as defined above, and "S (O)Two "Is a dioxygenated sulfur atom. Examples of such alkylsulfonyl groups include Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isoprene Ropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, sec -Butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and the like.   “Aryl” used alone or in combination, refers to a phenyl group or biphenyl A benzyl group or a heterocyclic fused group; , Alkoxy, halogen, hydroxyl, amino, azide, nitro, cyano, haloal Kill, carboxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyl, alkanoylamido No, amide, amidino, alkoxycarbonylamino, N-alkylamidino, Alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl, N-alkylamide, N, N-dialkylamide , Aralkoxycarbonylamino, alkylthio, alkylsul By one or more substituents selected from finyl, alkylsulfonyl, oxo, etc. May be replaced. Examples of such aryl groups include phenyl, o -Toluyl, 4-methoxyphenyl, 2- (tert-butoxy) phenyl, 3 -Methyl-4-methoxyphenyl. 2-CFThree-Phenyl, 2-fluorophenyl 2-chlorophenyl, 3-nitrophenyl, 3-aminophenyl, 3-ace Toamidophenyl, 2-amino-3- (aminomethyl) phenyl, 6-methyl- 3-acetamidophenyl, 6-methyl-2-aminophenyl, 6-methyl-2 , 3-Diaminophenyl, 2-amino-3-methylphenyl, 4,6-dimethyl -2-aminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-methyl-4-hydroxy Phenyl, 4- (2-methoxyphenyl) phenyl, 2-amino-1-naphthyl , 2-naphthyl, 3-amino-2-naphthyl, 1-methyl-3-amino-2-na Futyl, 2,3-diamino-1-naphthyl, 4,8-dimethoxy-2-naphthyl and so on.   "Aralkyl" and "arylalkyl" used alone or in combination "Is one or more hydrogen atoms, preferably one to two, replaced by an aryl group as described above. Replaced by the above-defined archi Benzyl, 1-, 2-phenylethyl, dibenzylmethyl , Hydroxyphenylmethyl, methylphenylmethyl, diphenylmethyl, dic Lorophenylmethyl, 4-methoxyphenylmethyl and the like.   “Aralkoxy” used alone or in combination, refers to one or more hydrogen atoms, Preferably an alky as defined above wherein one or two are replaced by an aryl group as defined above Coxy group, for example, benzyloxy, 1-, 2-phenylethoxy, dibe Benzyl methoxy, hydroxyphenyl methoxy, methyl phenyl methoxy, cyclo Lorophenylmethoxy, 4-methoxyphenylmethoxy and the like.   “Aralkoxycarbonyl” used alone or in combination is “RO—O -C (O)-"type group, wherein" RO- "is an aralkoxy group as defined above. And "-C (O)-" is a carbonyl group.   “Alkanoyl” used alone or in combination is “RC (O)-” "R" is an alkyl group as defined above, and "-C (O)-" is It is a carbonyl group. Examples of such alkanoyl groups include acetyl, tri Fluoroa Cetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methyl Valeryl and the like.   "Alkanoylamino" used alone or in combination, is "RC (O ) -NH- "type group, wherein" RC (O)-"is alkanoyl as defined above. An amino group is an alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, It may be substituted by chloroalkylalkyl or the like.   “Aminocarbonyl” used alone or in combination is an amino-substituted Means a bonyl (carbamoyl) group, and amino groups are alkyl, aryl, aralkyl , Cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl, alkoxycar Mono- or di-substituted by bonyl, aralkoxycarbonyl, etc. Is also good.   “Aminosulfonyl” used alone or in combination, refers to an amino-substituted sulfonyl. It means a honyl group.   “Benzo” used alone or in combination is a divalent group C derived from benzene.6 HFour= Means "Benzo condensation" is a process in which benzene and a cycloalkyl group or And the reel group form a ring system sharing two carbons, for example, tetrahydrid Lonafti Len and others.   As used herein, “bicyclic” refers to naphthyl and β-carbolinyl And fused ring systems such as biphenyl, phenylpyridyl and diphenylpipera It is intended to include both substituted ring systems such as dinyl.   “Cycloalkyl” used alone or in combination, is saturated or partially Monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycles which are saturated (preferably one double bond) An alkyl group, preferably a monocyclic group, preferably having 5 to 12 carbon atoms (CFive~ C12 ), More preferably 5 to 10 carbon atoms (CFive~ CTen), More preferably 5 carbon atoms ~ 7 (CFive~ C7), Which may be benzo-fused or heterocyclic-fused, May be substituted as described herein with respect to the definition of Such a Examples of cycloalkyl groups include cyclopentyl, cyclohexyl, dihydrocyclyl Rohexyl, ethylenedioxycyclohexyl, cycloheptyl, octahydro Naphthyl, tetrahydronaphthyl, octahydroquinolinyl, dimethoxytetra Hydronaphthyl, 2,3-dihydro-1H-indenyl, azabicyclo [3.2 . 1] Octyl and the like.   "Hetero atom" means a heteroatom of nitrogen, oxygen and sulfur.   “Heterocyclic condensation” is defined as a 5- to 6-membered heterocyclic or heteroaryl group A kill or aryl group forms a ring system sharing two carbons, For example, indole, isoquinoline, tetrahydroquinoline, methylenedioxyben There are sen.   "Heterocycle" means a saturated or partially unsaturated, preferably one, double bond A monocyclic or bicyclic, preferably monocyclic heterocyclic group having one or more , Preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1 to 2 A nitrogen, oxygen or sulfur atom is a ring member, and each ring preferably has 3 to 8 members, more preferably Preferably, each ring has 5 to 8 members, more preferably each ring has 5 to 6 members. `` Complex The ring includes a sulfur ring member sulfone derivative / sulfoxide derivative and a tertiary nitrogen ring. Membered N-oxides and carbocyclic condensation (preferably 3 to 6 membered carbon ring atoms, And more preferably 5 to 6 membered carbon ring atoms) and benzo-fused ring systems. I do. One or more, preferably 1-4, more preferably 1-3, "heterocycle" groups Pieces, more preferably 1 to Halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, oxo, thioki at two carbon atoms S, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, amidino, N -Alkylamidino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino And / or a hydroxyl group at a secondary nitrogen atom, alkyl, aralkoxy, etc. Cycarbonyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, heteroaralkyl, ant Or an aralkyl group. More preferably, alone or "Heterocycle" used in combination is a 5- to 8-membered monocyclic or 1-membered ring. Is a bicyclic saturated heterocyclic group, wherein 1 to 3 ring members are oxygen, sulfur or nitrogen. And may be partially unsaturated or benzo-condensed. And may be substituted with 1 to 2 oxo or thioxo groups. Such duplicate Examples of the cyclic group include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholini L, thiamorpholinyl, 4-benzyl-piperazin-l-yl, pyrimidinyl, Tetrahydrofuryl, pyrazolidonyl, pyrazolinyl, pyridazinonyl, pyrrol Donyl, tetrahydrothienyl and sulfoxide and sulfone derivatives thereof Body, 2,3-dihydroindolyl, tetrahydroquinolinyl, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -Oxo-isoquinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, Examples include methylenedioxyphenyl and ethylenedioxyphenyl.   “Heteroaryl” refers to a monocyclic or bicyclic, preferably monocyclic, aromatic 1 or more, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, Preferably has 1 to 2 ring members of nitrogen, oxygen or sulfur atom, preferably each 5 to 6 members in the ring, and the ring may be condensed with a saturated carbocyclic ring, preferably Represents three to four carbon atoms (CThree~ CFour) Forms a 5- to 6-membered ring, and It may be substituted as defined above for the meaning. like that Examples of heteroaryl groups include imidazolyl, 1-benzyloxycarbonyl Imidazol-4-yl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, 3- (2-methyl ) Pyridyl, 3- (4-trifluoromethyl) pyridyl, pyrimidinyl, 5- ( 4-trifluoromethyl) pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, furyl, thi Enyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, quinolinyl, 5,6,7,8 -Tetrahydroquinolyl, 5,6,7,8-tetrahydrido Loisoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, benzofuryl, benzo Examples include imidazolyl and benzoxazolyl.   “Heteroaralkyl” and “Heteroantil” used alone or in combination Arylalkyl "is defined as having one or more hydrogen atoms, preferably one or two, as defined above. An alkyl group replaced by a heteroaryl group, Propyl, 2-pyrrolylpropyl, chloroquinolinylmethyl, 2-thienylethyl , Pyridylmethyl, 1-imidazolylethyl and the like.   “Halogen” and “halo” used alone or in combination are fluorine, Represents a chlorine, bromine or iodine group.   “Haloalkyl” used alone or in combination, refers to one or more hydrogens, preferably 1 to 3 are preferably halogen groups, more preferably fluorine groups or chlorine groups. Replaced with an alkyl group as defined above. Such haloalkyl Examples of groups include 1,1,1-trifluoroethyl, chloromethyl, 1-bromo Ethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bis (tri Fluoromethyl) methyl and the like.   “4 (3H) -pyrimidinone” (A) and “4-hydroxy-pyrimidine” (B ) Is the name of two tautomers of the same compound that can be used interchangeably is there. The use of one of these terms essentially includes the other.   "Pharmacologically acceptable salt" means a salt produced by conventional means, It is known to those skilled in the art. "Pharmacologically acceptable salts" include hydrochloric acid, hydrogen bromide Acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, malic acid, acetic acid, Oxalic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, maleic acid, salicyl Acids, benzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, etc. (but not limited to Ii) basic salts of inorganic acids and organic acids. When the compound of the present invention is carboxy When it has an acidic functional group such as a group, a pharmaceutically acceptable group suitable for the carboxy group is provided. Acceptable cation pairs are known to those skilled in the art and include alkali, alkaline earth, And quaternary ammonium cations There is. For further examples of "pharmacologically acceptable salts", see below and Berge et al. See report (Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)).   "Cytokine" refers specifically to cells between the immune system or cells involved in the inflammatory response Secreted proteins that affect the function of other cells, as related to the regulation of means. Examples of cytokines include interleukin 1 (IL-1), Or IL-1β, interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (I L-8) and TNF, preferably TNF-α (tumor necrosis factor-α) However, the present invention is not limited to these.   "TNF, IL-1, IL-6 and / or IL-8 mediated disease or disorder "State" means that TNF, IL-1, IL-6 and / or IL-8 are TNF, Directly as IL-1, IL-6 and / or IL-8 itself, or TNF, INF L-1, IL-6 and / or IL-8 release another cytokine Means all disease states that play a role. For example, IL-1 is the main Disease states in which the production or action of IL-1 is a consequence of TNF Means that TNF intervenes Is considered to be considered.   "Leaving group" refers to a nucleophile such as an amine, thiol or alcohol nucleophile. Refers to a group that can be easily substituted. Such leaving groups are known in the art. So Examples of leaving groups such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy There are benzotriazole, halides, triflates, tosylate, etc. However, the present invention is not limited to these. Preferred leaving groups are as appropriate herein It is shown in   "Protecting group" refers to a selected group of carboxy, amino, hydroxyl, mercapto, etc. The reactive group undergoes undesired reactions such as nucleophilic reactions, electrophilic reactions, oxidation, reduction, etc. Refers to groups known in the art that are used to eliminate Preferred protecting groups Are appropriately shown in this specification. Examples of amino protecting groups include ara Alkyl, substituted aralkyl, cycloalkenylalkyl and substituted cycloalkenyl Alkyl, allyl, substituted allyl, acyl, alkoxycarbonyl, aralkoxy Examples include, but are not limited to, cyclocarbonyl, silyl, and the like. Aral Examples of kills include halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, nitro, acyl Amino or acyl Benzyl, orthomethylbenzyl, trityl and benzhydryl and phospho Including but not limited to ammonium salts and ammonium salts . Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, indanyl, anthracenyl , 9- (9-phenylfluorenyl), phenanthrenyl, durenyl )and so on. Preferably cycloalkenylalkyl having 6 to 10 carbon atoms or Examples of substituted cycloalkylenylalkyl groups include cyclohexenylmethyl and the like. There is, but is not limited to this. Suitable acyl group, alkoxy carbonyl Benzyloxycarbonyl, t-butyl and the like. Toxycarbonyl, iso-butoxycarbonyl, benzoyl, substituted benzoyl , Butyryl, acetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthaloy And so on. The same amino group can be protected using a mixture of protecting groups, e.g. For example, a primary amino group by both an aralkyl group and an aralkoxycarbonyl group Can be protected. An amino protecting group is complexed with the nitrogen to which it is attached. Can form a ring, for example, 1,2-bis (methylene) benze Phthalimidyl, succinimidyl, maleimidil, etc. And those heterocyclic groups further have adjacent aryl and cycloalkyl rings. Can have. Further, the heterocyclic group may be mono-, di- or tri-substituted. Good, for example, nitrophthalimidyl. Amino groups further include hydrochloride, Oxidation by forming addition salts such as toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid It can also protect against any undesired reactions. Many of the amino protecting groups are It is also suitable for protecting carboxy, hydroxyl and mercapto groups. For example, Ara There is an alkyl group. Alkyl groups are also suitable for protecting hydroxyl and mercapto groups. And, for example, tert-butyl and the like.   Silyl protecting groups are derived from one or more alkyl, aryl and aralkyl groups. Is a silicon atom which may be substituted. Suitable silyl protecting groups include trime Tylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldi Methylsilyl, dimethylphenylsilyl, 1,2-bis (dimethylsilyl) ben Zen, 1,2-bis (dimethylsilyl) ethane and diphenylmethylsilyl However, the present invention is not limited to these. By silylating the amino group , Mono- or di-silylamino groups are obtained. Amino alcohol compounds Conversion Thus, an N, N, O-trisilyl derivative can be obtained. Silyl ether Elimination of the silyl functional group from the functional group can be performed as a separate reaction step or as an alcohol. In situ during the reaction with the hydroxyl group, e.g. a metal hydroxide or ammonium fluoride reagent. It can be easily done by treating with medicine. Suitable silylating reagents include, for example, Trimethylsilyl chloride, tert-butyl-dimethylsilyl chloride, phenyl chloride Dimethylsilyl, diphenylmethylsilyl chloride, or imidazole Or a product combined with DMF. Silylation of amines The method of elimination of the protecting group is known to those skilled in the art. Corresponding amino acid, amino acid The process for producing these amine derivatives from amides or amino acid esters is / Those skilled in the art of right machinery chemistry, including amino acid ester or amino alcohol Is knowledge.   The protecting group is removed under conditions that do not affect the rest of the molecule. The way Are known in the art and include acid hydrolysis, hydrogenation and the like. Preferred one The method involves the paraffin in a suitable solvent such as alcohol, acetic acid, etc. Like elimination of benzyloxycarbonyl group by hydrogenation using dicarbon Elimination of the protecting group. t-butoxycarbonyl protection The group is a suitable solvent system such as dioxane or methylene chloride, HCl or tri The elimination can be carried out using an inorganic acid such as fluoroacetic acid or an organic acid. Profit The free amine can be easily obtained by neutralizing the resulting amino salt. Methyl, d Carboxy such as tyl, benzyl, tert-butyl and 4-methoxyphenylmethyl The xy protecting group should be removed under hydrolysis and hydrogenation conditions known to those skilled in the art. Can be.   The symbols used above have the following meanings.   Prodrugs of the compounds of the present invention are also contemplated by the present invention. Prodrug This means that after administering the prodrug to a patient, in vivo such as hydrolysis and metabolism Active or inactive compounds that undergo chemical modification by the physiological action of Compound. Aspects and preferences involved in making and using prodrugs The methods are known to those skilled in the art. For an overview of prodrugs involving esters See Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews  165 (1988)) and Bangalard's work (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevi) er (1985)). As an example of masking the carboxylate anion Stands for alkyl (eg, methyl, ethyl), cycloalkyl (eg, cyclohexyl) Aralkyl (eg, benzyl, p-methoxybenzyl), alkylcarbonyl Various esters such as xyalkyl (eg, pivaloyloxymethyl). Mastering amines as arylcarbonyloxymethyl-substituted derivatives, Drug and formaldehyde free in vivo by cleavage by terases. (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Furthermore, imidazo Agents having an acidic NH group, such as It is masked with a chill group (Bungaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). water Acid groups have been masked as esters and ethers. EP 039051 (Sloan and Little, 4/11/81) include the Mannich base hydroxamic acid prodrug. And its manufacture and use are disclosed.   The compounds according to the invention can be synthesized by one or more of the following methods. It should be noted that the stereochemistry is not specified, and The general procedure is shown. However, such procedures are, for example, Applies to compounds with a specific stereochemistry such as those whose body chemistry is (S) or (R) can do. In addition, they often have one stereochemistry (eg, (R)) Using a known method, for example, inversion, can be used to Compounds having body chemistry (ie, (S)) can be prepared.Pyrimidines   The general process for the preparation of the compounds of the formula I comprises a 1,3-dicarbonyl intermediate IV With an N-C-N-containing structure such as Midine V, Guanidine VI or Urea VII Condensation (Scheme 1; a general review of synthetic methods is in Brown's book (D.J.Brown) , Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, Chapter 3, 1994, John Wiley & Sons)).Reaction scheme   Furthermore, b-dimethylamino-a, b- as 1,3-dicarbonyl synthon Unsaturated ketones IX were converted to amidines V or Can react with guanidines VI (G.B. Bennett et al., J. Med. Ch. em. 21, 623-628, 1978) (reaction scheme 2). Such b-dimethylamino-a, The b-unsaturated ketone IX was prepared by using the Bredereck reagent (Bre dereck's reagent), i.e. amino by bis (dimethylamino) methoxymethane Can be produced by formylation (H. Bredereck et al., Chem. Ber., 10 1, 41-50 (1968); G.B. Bennett et al., J. Org. Chem., 43, 221-225 (1977)).Reaction scheme 2 Reaction scheme 3   According to this technique, reaction scheme 3 includes 2- (4-fluorophenyl) -1- ( 4-pyridyl) ethanone (VIII; Sheldrake, Synthetic Communications 23, 1967 (1993)) to enamine IX. Intermediate IX is prepared from various To the 2-substituted 5- (4-fluorophene) Nyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidines I can be obtained.   As starting materials, 2-methylpyridine-4-carboxaldehyde, 2,6- Dimethylpyridine-4-carboxaldehyde (Hathes and Sauermilch, Chem. B er., 88, 1276-1283 (1955)), quinoline-4-carboxaldehyde, pyrimidine -4-Carboxaldehyde, 6-methylpyrimidine-4-carboxyaldehyde , 2-methylpyrimidine-4-carboxaldehyde, 2,6-dimethylpyrid Midine-4-carboxaldehyde (Bredereck et al., Chem. Ber., 97, 3407-). By using other heteroarylcarboxaldehydes such as 3417 (1964)) Still other ketones VIII can be obtained (eg, Sheldrake, Synthet) ic communications 23, 1967-1971 (1993)). Furthermore, 2-nit B-4-Methylpyridine (Stanonis, J. Org. Chem., 22, 475 (1957)), the oxidation of its methyl group (Venema lm et al., Tet. Lett., 34,5495-5496 (1993)). -Carboxaldehyde can be obtained. Via ketone VIII It is considered that 2-nitro-4-pyridyl derivative I can be obtained by further conversion. (Reaction Scheme 4). By catalytically reducing the nitro group to an amino group, R12 Is considered to be a derivative of I wherein is a 2-amino-4-pyridyl group. That By performing conventional acetylation on the amino group, 2-acetamido-4-pyridyl can be obtained. A jill derivative is obtained.                                Reaction Scheme 4   Intermediate IX was condensed with urea VII to give 2 (1H ) -Pyrimidinone derivatives X can also be obtained. X is a ha such as phosphorus oxychloride. Reaction with a To convert to chloride XI. Chloride XI to primary and secondary amines, thiolates Alternatively, by treating with alcoholate, R1Is substituted N, S or O Further pyrimidines I can be obtained. Similarly, hydrazines Can be reacted with chloride XI to give 2-hydrazino-substituted pyrimidines I. Wear.                                Reaction scheme 5 Reaction scheme 6   Palladium of chloride XI with arylboronic acids or arylzinc halides Alternatively, by nickel-catalyzed cross-coupling, R1Is aryl or hetero A compound of formula I which is an aryl is obtained.   Reaction Scheme 6 illustrates the reaction of intermediate IX with guanidine VI to give a 2-amino substituted The step of obtaining I is shown. 2-Amino I further acylates the 2-amino group. And sulfonylation of acylamide derivatives and sulfonamide derivatives It is a useful intermediate in obtaining.   The synthesis of 4-hydroxy-pyrimidines II follows the procedure shown in Reaction Scheme 7. (For a review of synthesis methods, see (See D.J.Brown, Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines (above)) . In this method, a cyclization reaction is carried out between acrylate XII and amidine V. The resulting dihydropyrimidinone XIII is subsequently oxidized to give II.                                Reaction scheme 7   2-substituted 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy For the synthesis of c-pyrimidines II (Scheme 8), pyridine-4-carboxy Condensing the silaldehyde with 4-fluorophenylacetic acid and then esterifying Thus, the di-substituted acrylate XII can be produced by a conventional method. X II can be reacted with various amidines V at elevated temperatures. XIII to II Sodium nitrite / acetic acid is preferred as a dehydrogenating agent for the conversion to.   Therefore, by appropriately selecting the raw materials, R12Is R12Definition of To obtain further compounds of formula II which are other heteroaryl rings within the scope of it can. Such starting materials include 2-methylpyridine-4-carboxyaldehyde Hide, 2,6-dimethylpyridine-4-carboxaldehyde (Mathes and Sau ermilch, Chem. Ber., 88, 1276-1283 (1955)), quinoline-4-carboxyal Dehydration, pyrimidine-4-carboxaldehyde, 6-methylpyrimidine-4- Carboxaldehyde, 2-methylpyrimidine-4-carboxaldehyde, 2 , 6-dimethylpyrimidine-4-carboxaldehyde (Bredereck et al., Ch. em.Ber., 97, 3407-3417 (1964)), but are not limited to these. No. By using 2-nitropyridine-4-carboxaldehyde, R12But It is believed that a derivative of Formula II that is a 2-nitro-4-pyridyl group is obtained. D By subjecting the toro group to an amino group by catalytic reduction, 2-amino-4-pyridyl of II It is believed that a derivative is obtained. The method shown in Reaction Scheme 8 can be used to Applied to the use of R11To obtain compounds of formula II having different aryl groups be able to.Reaction scheme 8   Another method for obtaining 5,6-diaryl-4-hydroxy-pyrimidines (reaction scheme) In formula 9), the β-ketoester XIV is cyclized with thiourea to give thiouracil The derivative XV is obtained. XV can be S-monomethylated to XVI. X By reacting VI with primary and secondary amines, 2-amino-substituted 4-hydroxy C-pyrimidine II is obtained. Further, for example, XV is alkyl halide By killing, R1= SRtwenty oneTo obtain a 2-thioether derivative of II Can be. XV Or XVI with Raney nickel and HTwoBy processing at1Is H A compound of the formula II is obtained.                                Reaction scheme 9   Reaction Scheme 9 shows that R12Is a synthesis where 4-pyridyl is The technique is to select R12Other heterozymes within the definition of The same can be applied to a reel ring. Such starting materials include 2-methyl Ethyl isonicotinate (Efimovsky and Rumpf, Bull. Soc. Chim. FR., 648-649 (1954)), methyl pyrimidine-4-carboxylate, 2-methylpyrimidine Methyl-4-carboxylate, methyl 6-methylpyrimidine-4-carboxylate and Methyl 2,6-dimethylpyrimidine-4-carboxylate (Sakasi et al., Heteroc ycles 13, 235 (1978)), but is not limited thereto. As well In addition, methyl 2-nitroisonicotinate (Stanonis, J. Org. Chem., 22, 475 (1957) ) Is reacted with an aryl acetate, and then the resulting β-keto ester and thiourea Can be cyclized in analogy to Reaction Scheme 9. Then, contact the nitro group By reducing to an amino group, R12Is a 2-amino-4-pyridyl group It is believed that hydroxy-pyrimidine II is obtained (Scheme 10).                               Reaction scheme 10   Further, regarding methyl 2-acetamidoisonicotinate (reaction scheme 11), The amide nitrogen is replaced, for example, by a tert-butyldimethylsilyloxymethyl group (Benneche  et al., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), tert-butyldimethyl Silyl, benzyloxymethyl, benzyl, etc. (P1) Properly protected Later, the same reaction as in Reaction Scheme 9 can be performed.                               Reaction Scheme 11   The protecting group P of the resulting pyrimidine II1With a suitable reagent (eg, P1Is t-butyl In the case of dimethyl-silyloxymethyl, tetrabutylammonium fluoride De), the R12Is a 2-acetamido-4-pyridyl group It is believed that midin II is obtained. Needless to say, p-fluorophenyl vinegar The ethyl acid is replaced by an alkyl aryl acetate according to the procedure shown in Scheme 9. , Various R11Compounds of formula II having an aryl substituent can be obtained.   In yet another method, a suitable derivative of XVIII (L is the elimination of a halogen group or the like) Group, PTwoAre protecting groups such as benzyl) with the appropriate aryl equivalent. By performing the coupling, a compound of pyrimidines II can be produced.  Such aryl / heteroaryl couplings are known to those skilled in the art, For the reaction of a second compound with a reactive derivative (eg, a halogeno derivative) in the presence of a catalyst An organic metal component is used. Organometallic species are reactive halogen Obtained by or providing the pyrimidinone Is in the form of a reactive 5-halogeno derivative for reaction with an organometallic aryl compound be able to. Accordingly, 5-bromo and 5-iodo derivatives of XVIII (L = Br, I) is converted to di (triphenylphosphine) palladium (II) In an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a palladium catalyst such as Treated with arylalkyltin compounds such as trimethylstannylbenzene (Peters et al., J. Heterocyclic Chem., 27, 2165-2173, (1990)). Alternatively, XV Reacting a halogen derivative of III with, for example, tributylstannyl chloride, Then, by reacting with butyllithium, a trialkyltin derivative (L = BuThreeS n) and then reacted with an aryl halide in the presence of a catalyst. (Sandosham and Undheim, Acta Chem. Scand., 43, 684-689 (1989)). In either case, R11Is an aryl group or a heteroaryl group It is believed that the midines II are obtained.   As reported in the literature (Kabbe, Lieb. Ann. Chem., 704, 144 (1967); It's Patent 1271116 (1968)) and as shown in Reaction Scheme 12. , Cyanopyridine and ethyl phenylacetate in the presence of sodium methoxide With an arylacetyl ester of 5-aryl-2,6-dipi Lysyl-4-hydroxy-pyrimidines II can be prepared in one step.Reaction Scheme 12   Similarly, following the method of reporting (Kabbe, supra) and the method shown in Reaction Scheme 13. To form an arylacetate such as 4-fluorophenylacetonitrile. By reacting with tonitrile, 4-amino-5- (aryl) -2,6-dipi Lysyl-pyrimidines XIX are obtained in a one-step synthesis.                               Reaction Scheme 13   By converting to the chlorine derivative XX by reaction with phosphorus oxychloride, Position 4 of R II (R of formula ITwo) Can be modified (Scheme 14). Arco By nucleophilic substitution with oxide, chlorine derivative XX is converted to 4-alkoxy derivative XX Manufacture i Can be Alternatively, other leaving groups (eg, tosylates, Mesylate) can be used. In addition, such leaving groups are Can also be substituted by nucleophiles such as thiolates, alcoholates, etc. . For example, the chlorine derivative XX is reduced by catalytic hydrogenation to give RTwoIs H Lymidine I can be obtained or alkyl or arylholonic acid Or reacting with an alkyl or aryl zinc halide to form RTwoBut also alkyl Or an aryl pyrimidine I.                               Reaction Scheme 14   In reaction scheme 15, for example, the mixture is preferably heated above 100 ° C., more preferably Or heating at 150 to 210 ° C. to convert the methylthio intermediate XXXI to an amine NHRFiveRtwenty oneTo easily produce a compound of the invention of formula XXX it can. Another As a method, the mixture is preferably heated above 40 ° C., more preferably from 50 to 210 ° C. C. to afford the methylsulfonyl intermediate XXXII with the amine NHRFiveRtwenty one And the compound of formula XXX can be easily prepared.                               Reaction Scheme 15   Formula NHRFiveRtwenty oneAmines are commercially available or from commercially available starting materials The person skilled in the art can easily manufacture. For example, lithium aluminum hydride Reduction of amide, nitro or cyano groups under reducing conditions such as in the presence of any reducing agent To form the corresponding amine. Alkylation of amino groups and reeds Fluorination is well known in the art. Using methods known in the art, chiral amino Acids and amino acid amides (eg, alkyl, aryl, heteroaryl, Cycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl Glycine and β-alanine substituted with alkyl, etc.) Can produce chiral substituted amines (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger and H. Schoenenberger , Eur. J. Med. Chem., 25, 35-44, 1990; M. Freiberger and R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc., 82, 696-698, 1960; Dornow and Fust, Chem. Ber., 87, 984, 1954; M .Kojima and J.Fujita, Bull.Chem.Soc.Jpn., 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler and D.O'Bannon, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals X XXI, 306, 1992; and S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara and I. Walters, J. Chem .SOc., Chem. Commun., 1153, 1993).   The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to It is not intended to be limiting and should not be so construed. If you are skilled in the art, The compounds disclosed herein do not depart from the spirit or scope of the invention. It is clear that modifications and changes are possible.Example Example 1 2-Substituted 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidines General manufacturing procedure a. 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyri Jill) -3-propen-1-one: (Based on the method described in Bennet et al., J. Org. Chem., 43, 221 (1977))   2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) ethanone (300 m g, 1.39 mmol) and bis (dimethylamino) methoxymethane (300 mmL, 1.95 mmol) at 110 ° C. under argon for 1.5 hours did. The solvent was distilled off, and the obtained yellow crystalline residue was dried using an oil pump vacuum. After that, it was used for the subsequent reaction.   MS (m / z): 270.8 (M + H)+C16HFifteenFNTwoCalculated value of O 270. 3   1H-NMR (CDClThree): D8.57, 7.25 (2 m, 2H each, pyridine ), 7.36 (s, 1H, CH =), 7.13, 6.99 (2 m, each 2H, Ph) F), 3.00 (bs, 6H, 2CHThree)b. General procedure: (The method described in Bennett et al., J. Med. Chem., 21, 623 (1978) by)   3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) -1- (4-pyridi Nyl) -3-propen-1-one (1.39 mmol) in pure ethanol (9 m L) The solution was treated with sodium (1.67 mmol) and amidine or guanidinium. Prepared from the hydrochloride salt of thiophene (1.67 mmol)1-C (NH) NHTwo(1.67m mol) in a solution of ethanol (2 mL). Heat reflux for 1.5-24 hours Thereafter, the solvent is distilled off, and the residue is directly loaded on a silica gel column (1 to 5% methanol). Water / methylene chloride) or methylene chloride and wash with water. The liquid was dehydrated, the solvent was distilled off, and then column chromatography was performed.   Following the general procedure described above, 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) Enyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one and amidines The following pyrimidines were produced. (1-1)5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-4- (4-pyridyl) -pyrimidi In   MS (m / z): 266.0 (M + H)+C16H12FNThreeCalculated value of 265.3   1H-NMR (CDClThree): D8.70 (d, 1H, H-6, pyrimidine), 8.59, 7.32 (2 m, each 2H, pyridine), 7.20-7.00 (m, 4 H, PhF), 2.88 (s, 3H, CHThree)   R1= CHThree− (1-2)5- (4-fluorophenyl) -2-isopropyl-4- (4-pyridyl) -pi Limidine   MS (m / z): 294.4 (M + H)+C18H16FNThreeCalculated value of 293.4   1H-NMR (CDClThree): D8.73 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60, 7.35 (2 m, 2H each, pyridine), 7.20 to 7.04 (m, 4 H, PhF), 3.37 (m, 1H, CH (CHThree)Two), 1.50, 1.47 ( 2s, 3H each 2CHThree)   R1= (CHThree)TwoCH- (1-3)2-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -Pyrimidine   MS (m / z): 307.8 (M + H)+C19H18FNThreeCalculated value of 307.4   1H-NMR (CDClThree): D8.72 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.59, 7.38 (2 m, each 2H, pyridine), 7.21 to 7.06 (m, 4 H, PhF), 1.52 (s, 9H, 3CHThree)   R1= (CHThree)ThreeC- (1-4)2- (1-chloro-2-methoxyethyl) -5- (4-fluorophenyl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 344.2 (M + H)+C18HFifteenClFNThreeCalculated value of O 34 3.8   1H-NMR (CDClThree): D8.81 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.61, 7.35 (2 m, 2H each, pyridine), 7.22 to 7.08 (m, 4H, PhF), 5.29 (dd, 1H, CHCl) , 4.31, 4.04 (2dd, 1H each, CHTwoO), 3.47 (s, 3H, C HThreeO)   R1= CHThreeOCHTwoCH (Cl)- (1-5)2- (cyclopropyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl ) -Pyrimidine   MS (m / z): 292.0 (M + H)+C18H14FNThreeCalculated value of 291.3   1H-NMR (CDClThree): D8.60 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.57, 7.32 (2d, 2H each, pyridine), 7.16-7.00 (m, 4 H, PhF), 2.32 (m, 1H, -CH-), 1.2, 1.1 (2 m, 2 m each) H, 2CHTwo) (1-6)2- (adamanto-1-yl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pi Lysyl) -pyrimidine   MS (m / z): 386.0 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty fourFNThree Calculated value of 385.5   1H-NMR (CDClThree): D8.76 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.61, 7.51 (2 m, 2H for each, pyridine), 7.22 to 7.08 (m, 4 H, PhF), about 1.9 to 1.5 (broad, 15H, CHTwo, CH) (1-7)2-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi gin   MS (m / z): 342.2 (M + H)+Ctwenty twoH16FNThreeCalculated value 341.4   1H-NMR (CDClThree): D8.71 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60, 7.48 (2 m, 2H each, pyridine), 7.42 to 7.04 (m, 9 H, PhF, Ph), 4.42 (s, 2H, CHTwoPh) (1-8)2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 410.2 (M + H)+Ctwenty twoH14ClTwoFNThreeCalculated value of 41 0.3   1H-NMR (CDClThree): D 8.68 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.57 (d, 2H, pyridine), 7.44 to 7.03 (m, 9H, pyridine, PhF, PhClTwo), 4.93 (s, 2H, CHTwo) (1-9)5- (4-fluorophenyl) -2-phenoxymethyl-4- (4-pyridyl) -Pyrimidine   MS (m / z): 358.2 (M + H)+Ctwenty twoH16FNThreeCalculated value of O 357. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.83 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60 (m, 2H, pyridine), 7.36- 6.98 (m, 11H, pyridine, PhF, PhClTwo), 5.43 (s, 2H , CHTwo)(1-10)5- (4-fluorophenyl) -2-phenylthiomethyl-4- (4-pyridini Le) -pyrimidine   MS (m / z): 374.2 (M + H)+Ctwenty twoH16FNThreeCalculated value of S 373. 5   1H-NMR (CDClThree): D8.72 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.56, 7.49 (2 m, each 2H, pyridine), 7.32 to 7.02 (m, 9 H, PhF, Ph), 4.50 (s, 2H, CH)Two) (1-11)5- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-4- (4-pyridyl) -pyrimi gin   MS (m / z): 328.2 (M + H)+Ctwenty oneH14FNThree 327.4   1H-NMR (CDClThree): D8.85 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.63, 7.4 (2 m, 2H each, pyridine), 8.56, 7.6-7.5,7 . 25-7.05 (m, 9H, PhF, Ph) (1-12)5- (4-fluorophenyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -4- (4- Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 344.2 (M + H)+Ctwenty oneH14FNThreeCalculated value of O 343. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D10.2 (bs, 1H, OH), 8.90 (S, 1H, H-6, pyrimidine, pyrimidine), 8.60, 7.42 (2 m, Each 2H, pyridine), 8.35, 7.40 to 6.92 (m, 8H, PhF, Ph OH) (1-13)5- (4-fluorophenyl) -2- (4-aminophenyl) -4- (4-pyri Jill) -pyrimidine   MS (m / z): 343.2 (M + H)+Ctwenty oneHFifteenFNFourCalculated value of 342.4   1H-NMR (CDClThree): D8.75 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60, 7.41 (2 m, 2H each, pyridine), 8.40, 7.22 to 6.7 9 (m, 8H, PhF, Ph), 4.00 (bs, 2H, NHTwo) (1-14)5- (4-fluorophenyl) -2- (3-pyridyl) -4- (4-pyridyl) -Pyrimidine   MS (m / z): 329.0 (M + H)+C20H13FNFourCalculated value of 328.4   1H-NMR (CDClThree): D 9.80 (bs, H-2, 3-pyridine), 8 . 90 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.84, 8.80 (2 m, 1H each , 3-pyridine), 8.6 6, 7.45 (2 m, each 2H, 4-pyridine), 7.50 (m, 1H, 3-pyri Gin), 7.28 to 7.10 (m, 4H, PhF) (1-15)5- (4-fluorophenyl) -2- (2-pyridyl) -4- (4-pyridyl) -Pyrimidine   MS (m / z): 329.0 (M + H)+C20H13FNFourCalculated value of 328.4   1H-NMR (CDClThree): D9.01 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.92, 8.66, 7.94, 7.48 (4 m, 1H each, 2-pyridine), 8 . 66, 7.47 (2 m, each 2H, 4-pyridine), 7.26, 7.14 (2 m , Each 2H, PhF) (1-16)5- (4-fluorophenyl) -2- (2-pyrazinyl) -4- (4-pyridyl ) -Pyrimidine   MS (m / z): 330.2 (M + H)+C19H12FNFive329.3   1H-NMR (CDClThree): D9.84 (m, 1H, H-3, pyrazine), 9 . 01 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.84, 8.76 (2 m, 1H each , H-5, H-6, pyrazine), 8.65, 7.44 (2 m, 2H each, pyridine ), 7.26, 7.13 (2 m, 2H each, PhF) (1-17)5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylthiazol-4-yl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 349.0 (M + H)+C19H13FNFour348 calculated value of S 4   1H-NMR (CDClThree): D8.90 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.63, 7.42 (2 m, each 2H, pyridine), 8.32 (s, 1H, H-5 , Thiazole), 7.22, 7.10 (2 m, 2H each, PhF), 2.88 (s , 3H, CHThree)(1-18)5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl) -Pyrimidine   MS (m / z): 334.2 (M + H)+C19H12FNThreeCalculated value of S 333. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.74 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.63, 7.41 (2 m, 2H each, pyridine), 8.13, 7.55 (2 m, Each 1H, thiophene), 7.20 (m, 3H, PhF, thiophene), 7.10 (M, 2H, PhF)   Following the general procedure described above, 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophene) Nyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propen-1-one and guanidines The following pyrimidines were produced by the reaction. 1-192-amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi In   MS (m / z): 267.0 (M + H)+CFifteenH11FNFourCalculated value of 266.3   1H-NMR (DMSO-d6): D8.54, 7.26 (2 m, 2H each, pyri Gin), 8.35 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.22 to 7.12 (m , 4H, PhF), 6.97 (s, 2H, NHTwo)   R1= NHTwo− 1-202-ethylamino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pi Limidine   MS (m / z): 295.0 (M + H)+C17HFifteenFNFourCalculated value of 294.3   1H-NMR (CDClThree): D8.56, 7.32 (m, 2H each, pyridine) , 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.12-6.99 (m, 4H , PhF), 5.33 (undecomposed t, 1H, NH), 3.58 (m, 2H, CHTwo ), 1.32 (t, 3H, CHThree)   R1= CHThreeCHTwoNH- 1-215- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-sulfoethyl Ruamino) -pyrimidine   MS (m / z): 375.2 (M + H)+C17HFifteenFNFourOThreeCalculated value of S 37 4.4   1H-NMR (DMSO-d6): D8.51, 7.25 (2d, 2H each, pyr Gin), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.32 (t, 1H, N H), 7.2-7.1 (m, 4H, PhF), 3.62 (q, 2H, CHTwoN) , 2.72 (t, 2H, CHTwo)   R1= HOThreeS-CHTwo-CHTwo-NH- 1-222- (2-diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 365.8 (M + H)+Ctwenty oneHtwenty fourFNFiveCalculated value of 365.5   1H-NMR (CDClThree): D8.55, 7.28 (2 m, Each 2H, pyridine), 8.34 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.08 ~ 7.01 (2 m, each 2H, PhF), 5.95 (bs, 1H, NH), 3.60 (Q, 2H, CHTwoN), 2.76 (t, 2H, CHTwo), 2.65 (q, 4H, 2CHTwoCHThree), 1.08 (t, 6H, 2CHThree)   R1= (CHThreeCHTwo)TwoNCHTwoCHTwoNH- 1-23(4-Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (thioureido) -pi Limidine   MS (m / z): 326.2 (M + H)+C16H12FNFiveCalculated value of S 325. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D10.84, 10.11, 9.20 (3s , Each 1H, NH, SH), 8.75 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.5 9,7.32 (2 m, each 2H, pyridine), 7.28, 7.21 (2 m, each 2H , PhF) 1-242- (2,6-dichlorophenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 410.8 (M)+Ctwenty oneH13ClTwoFNFourCalculated value of S 411 . 3   1H-NMR (CDClThree): D8.54, 7.30 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.45 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.45 (d, 2H, PhC lTwo), 7.21 (t, 1H, PhClTwo), 7.12, 7.04 (2 m, 2H each) , PhF) 1-252- (2,6-dimethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 371.0 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourCalculated value of 370.4   1H-NMR (CDClThree): D8.56, 7.32 (2d, each 2H, pyridine ), 8.40 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.20 (s, 3H, PhC lTwo), 7.11, 7.04 (2 m, 2H each, PhF), 6.66 (s, 1H, NH), 2.20 (s, 6H, 2CHThree) 1-265- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 373.0 (M + H)+Ctwenty twoH17FNFourCalculated value of O 372. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.62, 7.40 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.60 (m, 1H, PhOMe), 8.52 (s, 1H, H-6, pirimi) Gin), 7.99 (s, 1H, NH), 7.18 to 6.94 (m, 7H, PhF , PhOMe), 3.96 (s, 3H, CHThreeO) 1-275- (4-fluorophenyl) -2- (4-fluorophenylamino) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 361.0 (M + H)+Ctwenty oneH14FTwoNFour360. 41H-NMR (CDClThree): D8.58, 7.32 (m, 2H, pyridine), 8.46 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.62 (m, 2H, PhF), 7.24 (bs, 1H, NH), 7.13 to 7.00 (m, 6H, PhF) 1-282- (4-ethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 371.2 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourCalculated value of 370.4   1H-NMR (CDClThree): D8.61 and 7.41 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.49 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.60, 7.23 (2d, 2H, phEth), about 7.28 (NH), 7.13, 7.06 (2 m, 2 m each) H, PhF), 2.67 (q, 2H, CHTwo), 1.27 (t, 3H, CHThree) 1-295- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (3-trifluoro Romethylphenylamino) -pyrimidine   MS (m / z): 411.0 (M + H)+Ctwenty twoH14FFourNFour410. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.60, 7.35 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.52 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.23, 7.73, 7.4. 6 (s, dd, t, 1H each, PhCFThree), 7.44 (s, 1H, NH), 7. 31 (dd, 1H, PhCFThree), 7.13, 7.05 (2 m, 2H each, PhF ) 1-302- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl ) -Pyrimidine   MS (m / z): 357.0 (M + H)+Ctwenty twoH17FNFourCalculated value of 356.4   1H-NMR (CDClThree): D8.55, 7.28 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.44-7.28 (m, 5 H, Ph), 7.09, 7.02 (2 m, 2H each, PhF), 5.71 (t, 1 H, NH), 4.75 (d, 1H, CHTwo) 1-315- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 371.0 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourCalculated value of 370.4   1H-NMR (CDClThree): D8.56 (m, 2H, pyridine), 8.35 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.38 to 7.22 (m, 7H, Ph, pyri) Gin), 7.08, 7.02 (2 m, 2H each, PhF), 5.32 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CHTwoN), 2.92 (t, 2H, CHTwo) 1-325- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pyri Midines   MS (m / z): 321.2 (M + H)+C19H17FNFour320.4   1H-NMR (CDClThree): D8.54, 7.32 (2d, 2H each, pyridine ), 8.37 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.06, 7.00 (2 m, 3H, PhF), 3.68, 2.05 (2 m, 4H each, 4CHTwo) 1-335- (4-fluorophenyl) -2-morpholino-4- (4-pyridyl) -pyri Midines   MS (m / z): 337.2 (M + H)+C19H17FNFourCalculated value of O 336. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.56, 7.31 (2 m, Each 2H, pyridine), 8.40 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.10, 7.03 (2 m, each 2H, PhF), 3.94, 3.83 (2 m, each 4H, 4C HTwo) 1-342- (3,5-dimethylpyrazolyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 346.0 (M + H)+C20H16FNFiveCalculated value of 345.4   1H-NMR (CDClThree): D8.80 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60, 7.35 (2 m, each 2H, pyridine), 7.18, 7.08 (2 m, 2H, PhF), 6.08 (s, 1H, pyrazole), 2.70, 2.30 ( 2s, 3H each, 2CHThree)1-355- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzenesulfamoyl) -pyrimidine   MS (m / z): 542.8 (M + H)+Ctwenty threeH13F7NFourOTwoCalculated value of S 54 2.4   1H-NMR (DMSO-d6): D8.63 (s, 1H, H-6, pyrimidine ), 8.56 (m, 2H, pyridine), 8.49, 8.43 (2s, 2H, 1H , Ph (CFThree)Two), 7.26-7.15 (m, 6H, PhF, pyridine) 1-362- (4-aminobenzenesulfamoyl) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 421.8 (M + H)+Ctwenty oneH16FNFiveOTwoCalculated value of S 42 1.5   1H-NMR (DMSO-d6): D8.58 (s, 1H, H -6, pyrimidine), 8.575 (m, 2H, pyridine), 7.64, 6.56 (2d, each 2H, PhNHTwo), 7.28 to 7.15 (m, 6H, PhF, Gin), 5.99 (s, 2H, NHTwo)1-372- (2-dimethylaminoethylthio) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   Following the general procedure, 3- (dimethylamino) -2- (4-fluorophenyl) ) -1- (4-Pyridinyl) -3-propen-1-one and S- (2-dimethyla) The title compound was prepared by reaction with (minoethyl) isothiourea.   MS (m / z): 355.2 (M + H)+C19H19FNFourCalculated value of S 354. 5   1H-NMR (CDClThree): D8.59, 7.32 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.58 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.16, 7.08 (2 m, 2H, PhF), 3.4 0, 2.76 (2 m, each 2H, 2CHTwo), 2.37 (s, 6H, 2CHThree)   R1= (CHThree)TwoNCHTwoCHTwoS-Example 2 2-N-substituted 2-amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -General procedure for the production of pyrimidines a. 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2 (1H) -pyri Midinone   A 0.62N sodium ethoxide ethanol solution (15 mL) was stirred. To this was added urea (0.67 g, 11.15 mmol). 3- (dimethylamid No) 2- (4-Fluorophenyl) -1- (4-pyridinyl) -3-propene A solution of -1-one (9.29 mmol) in ethanol (60 mL) was added and the mixture was added. Was refluxed overnight. After evaporation of the solvent, column chromatography was performed (5% meta From 100% methanol / methylene chloride Tanol). Obtained when treating the resulting product with methylene chloride / methanol. The crystals (probably urea) were filtered off. The filtrate was evaporated, and the residue was treated with silica. Perform re-chromatography on a gel column (chloroform / methanol / water = 70: 20: 1) to give the title compound as a yellowish foam.   MS (m / z): 268.2 (M + H)+CFifteenHTenFNThreeO calculated 267. 3   1H-NMR (DMSO-d6): D8.55, 7.24 (2 m, 2H each, pyr Gin), 8.22 (bs, 1H, H-6, pyrimidine), 7.20 to 7.10 ( m, 4H, PhF)b. 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyri Midines   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2 (1H) -pirimi Mix a mixture of dinone (2.41 mmol) and phosphorus oxychloride (3 mL) for 45 minutes Heated to reflux. Bath temperature> 50 ° C And evaporated to dryness. The flask was cooled in an ice bath and ice water was added. pH value If still acidic, admix the mixture with 5% aqueous ammonium hydroxide. The solution was neutralized. Extract it with methylene chloride and wash the organic solution with aqueous sodium chloride. Purify, dehydrate and evaporate to give the title compound as a yellowish foam, Used without purification.   MS (m / z): 286.1 (M + H)+CFifteenH19ClFNThreeCalculated value of 285 . 7   1H-NMR (CDClThree): D 8.68 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.62, 7.42 (2 m, 2H each, pyridine), 7.23 to 7.10 (m, 4 H, PhF)   Alternatively, the same reaction procedure, but with 2- (3-methylphenyl) -1- (4 -Pyridinyl) ethanone (I. Lantos et al., J. Org. Chem. 53, 4223-4227, 1988) And 1- (4-pyridinyl) -2- (3-trif). Fluoromethylphenyl) ethanone (P.W.Sheldrake, Synth.Commun.23 (24), 1967 -1971, (1993) and WO 97/12876). -Chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine ( MS (m / z): 28 2 (M + H)+C16H12ClNThree281.7) and 2-chloro-4-. (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine (M S (m / z): 336.0 (M)+C16H9ClFThreeNThree335.7) Has been synthesized. Instead of phosphorus oxychloride, thionyl chloride / N, N-dimethylphos Lumamide (excess / 3 equivalents, reflux) can also be used.c. General procedure   Typically, 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridy Ru) -pyrimidine (50-120 mg, 0.18-0.42 mmol) and amine HNRFiveRtwenty one(0.5-5.5 mmol) at 50-100 ° C. for 5-60 Heated for minutes (check by thin layer chromatography). The mixture is directly silica gel Load the column with methylene chloride / methanol or methylene chloride / methanol / Developed with concentrated ammonium hydroxide.   Examples 2-6, 2-11, 2-12, 2-20 and 2 as described below In the case of -26, another procedure using ethanol as the solvent was used.   Using this procedure with the appropriate amine and substituted 2-chloropyrimidine, The following pyrimidine was produced. 2-12- (2-aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4- Pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 310.2 (M + H)+C17H16FNFive-Calculated value of -HCl 3 09.4 + 36.5   1H-NMR (CDThreeOD): d8.84, 8.10 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.58 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.28, 7.15 (2 m, Each 2H, PhF), 3.83 (t, 2H, CHTwo), 3.27 (t, 2H, CHTwo )   R1= NHTwoCHTwoCHTwoNH- 2-22- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 324.0 (M + H)+C18H18FNFive Calculated value for -HCl 323.4 + 36.5   1H-NMR (CDThreeOD): d8.85, 8.10 (m, 2H, pyridine), 8.54 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.27, 7.14 (2 m, 2 m each H, PhF), 3.84, 3.68 (2t, 2H each, 2CHTwoN), 2.18 ( m, 2H, CHTwo)   R1= NHTwoCHTwoCHTwoCHTwoNH- 2-32- (4-aminobutylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4- Pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 338.0 (M + H)+C19H20FNFive-Calculated value of -HCl 3 37.4 + 36.5   1H-NMR (CDThreeOD): d8.80, 8.05 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.50 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.25, 7.14 (2 m, 2H, PhF), 3.58 (bt, 2H, CHTwo), 3.02 (bt, 1H, CHTwo), 1.80 (m, 4H, 2CH)Two)   R1= NHTwoCHTwoCHTwoCHTwoCHTwoNH- 2-42- (2-dimethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 338.2 (M + H)+CTenH20FNFive337.4   1H-NMR (CDClThree): D8.57, 7.30 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.37 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.10, 7.03 (2 m, 2H, PhF), 6.00 (t, 1H, NH), 3.66 (q, 2H, CHTwo ), 2.71 (t, 2H, CHTwo), 2.41 (s, 6H, 2CHThree)   R1= (CHThree)TwoNCHTwoCHTwoNH- 2-55- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 386 (M + H)+Ctwenty threeH20FNFiveCalculated value of 385.5   1H-NMR (CDClThree): D8.57, 7.28 (m, 2H, pyridine), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.18 (t, 2H, Ph), 7 . 08, 7.02 (2 m, each 2H, PhF), 6.73 (t, 1H, Ph), 6.64 (d, 2H, Ph), 5.62 (bt, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CHTwo), 3.47 (t , 2H, CHTwo) 2-65- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenylamino)- Ethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin (103 mg, 0.36 mmol) and N- (4-fluorophenyl) A solution of tylenediamine (1 mL) in ethanol (1 mL) was heated to reflux for 3 hours. After distilling off the solvent, column chromatography (3% methanol / methylene chloride) was performed. Thus, the title compound was obtained as a yellowish solid.   MS (m / z): 404.2 (M + H)+Ctwenty threeH19FTwoNFive403. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.60, 7.31 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.40 (s, 1H, H-6, pyrimidi ), 7.11 to 7.02 (2 m, 2H each, PhF), 6.90, 6.60 (t , Dd, each 2H, PhF), 5.62 (t, 1H, NH), 3.82 (q, 2H , CHTwo), 3.44 (t, 2H, CHTwo) 2-75- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylbenzylamino) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 371.2 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourCalculated value of 370.41H-NMR (CDClThree): D8.55, 7.34 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.30, 7.18 (2d, 2H, PhMe), 7.08, 7.02 (2 m, 2H, PhF each), 5.69 (Bs, 1H, NH), 4.69 (d, 2H, CHTwo), 2.36 (s, 3H, CHThree) 2-85- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) -ethyl Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 389.2 (M + H)+Ctwenty threeH18FTwoNFour388. 4   1H-NMR (CDClThree): D 8.57 (m, 2H, pyridine), 8.36 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.32 to 7.20, 7.12 to 6.98 ( 2m, 10H, 2PhF, pyridine), 5.37 (bt, 1H, NH), 3.7 9 (q, 2H, CHTwoN), 2.97 (t, 2H, CHTwo) 2-92- (2- (4-chlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl Nyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 405.0 (M + H)+Ctwenty threeH18ClFNFourCalculated value 404 . 9   1H-NMR (CDClThree): D8.56 (bs, 2H, pyr Gin), 8.34 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.29 (m, d, 4H , Pyridine, PhCl), 7.20 (d, 2H, PhCl), 7.08, 7.0. 2 (2 m, 2H each, PhF), 5.35 (t, 1 H, NH), 3.78 (q, C HTwoN), 2.96 (t, 2H, CHTwo) 2-102- (2- (4-bromophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophen Nyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 449.0 (M + H).+Ctwenty threeH18BrFNFourCalculated value of 449 . 3   1H-NMR (CDClThree): D8.58, 7.47 (m, 2H, pyridine), 8.37 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.29, 7.17 (2d, 2 H, PhCl), 7.10, 7.02 (2d, each 2H, PhF), 5.34 (t , 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CHTwoN), 2.97 (t, 2H, CHTwo ) 2-115- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl Ruamino) -4- (4-pyridyl) -pirimi gin   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin (61 mg, 0.21 mmol), tyramine hydrochloride (186 mg, 1.01 mmol) and sodium hydrogen carbonate (90 mg, 1.07 mmol) in ethanol The mixture in cold water (1 mL) was heated at reflux for 1 hour. After evaporating the solvent, Perform chromatography (5% methanol / methylene chloride) to give the title compound a yellow color. Obtained as a solid.   MS (m / z): 387.2 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourCalculated value of O 386. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D9.12 (bs, 1H, OH), 8.54 , 7.26 (2 m, 2H each, pyridine), 8.38 (s, 1H, H-6, pyrimidyl) Gin), 7.52 (t, 1H, NH), 7.20-7.10 (m, 4H, PhF ), 7.05, 6.69 (2d, 2H each, PhOH), 3.52 (q, 2H, CHTwoN), 2. 78 (t, 2H, CHTwo) 2-122- (2- (4-aminophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl Nyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin (71 mg, 0.25 mmol) and 2- (4-aminophenyl) ethyl A solution of amine (0.5 mL, 3.80 mmol) in ethanol (1 mL) was added for 20 minutes. The mixture was refluxed while heating. After evaporation of the solvent, chromatography on a silica gel column (2% Methanol / methylene chloride) to give the title compound as a yellow syrup.   MS (m / z): 386.4 (M + H)+Ctwenty threeH20FNFiveCalculated value of 385.5   1H-NMR (CDClThree): D8.56, 7.32 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.35 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.12-6.99 (m, 6 H, PhF, PhNHTwo), 6.68 (d, 2H, PhNHTwo), 5.37 (t, 1H, NH), 3.75 ( q, 2H, CHTwoN), 2.88 (t, 2H, CHTwo) 2-135- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) -ethyl Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 389.2 (M + H)+Ctwenty threeH18FTwoNFour388. 4   1H-NMR (CDClThree): D 8.57 (m, 2H, pyridine), 8.35 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.34 to 7.20, 7.14 to 7.00 ( 2m, 10H, 2PhF, pyridine), 5.42 (bt, 1H, NH), 3.8 2 (q, 2H, CHTwoN), 3.05 (t, 2H, CHTwo) 2-142- (2- (2-chlorophenyl) -ethylamino) -5- (4 −Fluorofe Nyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 405.0 (M + H)+Ctwenty threeH18ClFNFourCalculated value 404 . 9   1H-NMR (CDClThree): D 8.57 (m, 2H, pyridine), 8.36 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.40 to 7.00 (m, 10H, PhF, PhClTwo, Pyridine), 5.44 (bt, 1H, NH), 3.84 (q, 2H , CHTwoN), 3.15 (t, 2H, CHTwo)2-155- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-methoxyphenyl) -ethyl Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 401.2 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty oneFNFourO calculated 400. 51H-NMR (CDClThree): D8.56, 7.30 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.34 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.24, 7.08, 7.0 2, 6.92 (4 m, 2H each, PhF, PhOMe), 5.50 (bt, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, CHThree), 3.78 (q, 2H) CHTwoN), 3. 02 (t, 2H, CHTwo) 2-162- (2- (2,4-dichlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluoro (Rophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 439.0 (M)+Ctwenty threeH17ClTwoFNFour439. calculated value. 3   1H-NMR (CDClThree): D8.56 (bs, 2H, pyridine), 8.34 (S, 1H, H-6, pyrimidine), 7.37 (s, 1H, PhCl), 7.3. 0 (bd, 2H, pyridine), 7.22 to 7.15 (m, 2H, PhCl), 7 . 08, 7.05 (2 m, each 2H, PhF), 5.40 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CHTwoN), 3.10 (t, 2H, CHTwo) 2-172- (2- (2,6-dichlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluoro (Rophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 439.0 (M)+Ctwenty threeH17ClTwoFNFour439. calculated value. 3   1H-NMR (CDClThree): D 8.57 (m, 2H, pyridine), 8.36 ( s, 1H) H-6, pyrimidine), 7.35 (d, 2H, PhCl), 7.11. (M, 3H, PhF, PhCl), 7.03 (m, 2H, PhF), 5.45 ( t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CHTwoN), 3.38 (t, 2H, C HTwo) 2-185- (4-fluorophenyl) -2- (2- (3-methoxyphenyl) -ethyl Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 401.2 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty oneFNFourO calculated 400. 5   1H-NMR (CDClThree): D 8.56 (m, 2H, pyridine), 8.34 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.32 to 7.22, 7.11 to 6.98, 6.89-6.77 (3 m, 10H, PhF, PhOMe, pyridine), 5.3 8 (t, 1H, NH), 3.82 (m, 5H, CHTwoN, CHThree), 2.96 (t , 2H, CHTwo)2-192- (2- (3-chlorophenyl) -ethylamino) -5- (4-fluorophenyl Nyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 405.4 (M + H)+Ctwenty threeH18ClF NFour404.9   1H-NMR (CDClThree): D 8.60 (d, 2H, pyridine), 8.38 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.32 to 7.24 (m, 5H, pyridine, PhCl), 7.18 (m, 1H, PhCl), 7.11, 7.04 (2 m, each 2H, PhF), 5.35 (t, 1H, NH), 3.83 (q, 2H, CHTwoN ), 3.00 (t, 2H, CHTwo) 2-205- (4-fluorophenyl) -2-((2-hydroxy-2-phenyl) -e Tylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin (87 mg, 0.31 mmol) and 2-amino-1-phenylethanol (300 mg, 2.19 mmol) in ethanol (2 mL) is heated for 2 hours Refluxed. After evaporation of the solvent, chromatography on a silica gel column (4% (Methanol / methylene chloride) to give the title compound as a yellow foam.   MS (m / z): 387.0 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourCalculated value of O 386. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.58 (d, 2H, pyridine), 8.38 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.47 (d, 2H, Ph), 7.41 (t , 2H, Ph), 7.34 (t, 1H, Ph), 7.28 (d, 2H, pyridine ), 7.10, 7.02 (2 m, 2H, PhF), 5.72 (t, 1H, NH) , 5.06 (m CHOH)), 4.02 to 3.92 (m, 2H, OH, 1CHTwo ), 3.72 (ddd, 1H, 1CHTwo) 2-215- (4-fluorophenyl) -2- (methyl- (2-phenylethyl) -amido No) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 385.0 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty oneFNFourCalculated value of 384.51H-NMR (CDClThree): D8.57, 7.35 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.40 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.34 to 7.21 (m, 5 H, Ph), 7.10, 7.03 (2 m, 2H each, PhF), 3.96 (t, 2 H, CHTwoN), 3.23 (s, 3H, CHThree), 3.00 (t, 2H, CHTwo) 2-225- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 385.2 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty oneFNFourCalculated value of 384.5   1H-NMR (CDClThree): D 8.56 (m, 2H, pyridine), 8.34 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.34 to 7.20 (m, 7H, Ph, pyri) Gin), 7.08, 7.01 (2 m, 2H each, PhF), 5.38 (t, 1H, NH), 3.58 (q, 2H, CHTwoN) 2.78 (t, 2H) CHTwo), 2.03 (m, 2H, CHTwo) 2-235- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 399.0 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty threeFNFour398.5   1H-NMR (CDClThree): D 8.56 (m, 2H, pyridine), 8.32 ( s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.32 to 7.17 (m, 7H, pyridine, Ph), 7.09-7.02 (2 m, 2H each, PhF), 5.16 (d, 1H, NH), 4.28 (m, 1H, CH), 2.77 (m, 2H, CHTwo), 1.9 4 (m, 2H, CHTwo), 1.34 (d, 3H, CHThree) 2-245- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amino ) -4- (4-Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 375.0 (M + H)+Ctwenty oneH19FN6Calculated value of 374.4   1H-NMR (CDClThree): D8.57, 7.26 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.56 (s, 1H, imida Sol), 7.16-6.96 (m, 6H, PhF, imidazole), 5.38 (Bt, 1H, NH), 4.12 (t, 2H, CHTwoN), 3.56 (q, 2H , CHTwoNH), 2.20 (m, 2H, CHTwo) 2-255- (4-fluorophenyl) -2-((4-phenyl-n-butyl) -amino ) -4- (4-Pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 399.0 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty threeFNFour398.5   1H-NMR (CDClThree): D8.56 (m, 2H, pyridi) ), 8.34 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.33-7.17 (m, 7.H, Ph, pyridine), 7.08, 7.02 (2 m, 2H each, PhF); 33 (bt, 1H, NH), 3.56 (q, 2H, CHTwoN), 2.71 (t, 2H, CHTwo), 1.76 (m, 4H, 2CHTwo) 2-265- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyridi Le) -pyrimidine   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin (71 mg, 0.25 mmol) and piperazine (214 mg, 2.48) (mmol) in ethanol (1 mL) was heated at reflux for 5 minutes. After solvent evaporation , Chromatography on silica gel column (5% methanol / methylene chloride) To give the title compound as a yellow solid.   MS (m / z): 336.2 (M + H)+C19H18FNFive335.4   1H-NMR (CDClThree): D8.58, 7.29 (2 m, Each 2H, pyridine), 8.37 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.08, 7.00 (2 m, each 2H, PhF), 3.95 (t, 4H, 2CHTwo), 3.0 1 (t, 4H, 2CHTwo) 2-275- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperidinyl) -4- (4-pyridi Le) -pyrimidine   MS (m / z): 335.2 (M + H)+C20H19FNFour334.4 calculated for   1H-NMR (CDClThree): D8.55, 7.30 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.08, 7.01 (2 m, Each 2H, PhF), 3.91 (t, 4H, 2CHTwoN), 1.74, 1.68 ( 2m, 6H, 3CHTwo) 2-285- (4-fluorophenyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 350.0 (M + H)+C20H20FNFiveCalculated value of 349.4   1H-NMR (CDClThree): D8.58, 7.32 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.40 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.10, 7.04 (2 m, 2H, PhF), 4.00 (t, 4H, 2CHTwo), 2.57 (t, 4H, 2 CHTwo), 2.42 (s, 3H, CHThree) 2-295- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenyl-1-piperazinyl) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 412.2 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty twoFNFiveCalculated value of 411.5   1H-NMR (CDClThree): D8.58 (bd, 2H, pyridine), 8.42 (S, 1H, H-6, pyrimidine), 7.38 to 7.30 (m, 4H, pyridine , Ph), 7.15 to 7.00 (m, 6H, PhF, Ph), 6.94 (t, 1 H, Ph), 4.13 (t, 4H, 2CHTwo), 3.33 (t, 4H, 2CHTwo) 2-305- (4-fluorophenyl) -2- (2-morpholinoethylamino) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 380.4 (M + H)+Ctwenty oneHtwenty twoFNFiveCalculated value of O 379. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.58, 7.30 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.38 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.10, 7.03 (2 m, 2H, PhF), 5.91 (bs, 1H, NH), 3.79 (bs, 4H, 2 CHTwo), 3.66 (bs, 2H, CHTwo), 2.71 (bs, 2H, CHTwo), 2.59 (bs, 4H, 2CHTwo) 2-315- (4-fluorophenyl) -2- (2-piperidinoethylamino) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 378.2 (M + H)+Ctwenty twoHtwenty fourFNFive Calculated value of 377.5   1H-NMR (CDClThree): D8.54, 7.27 (2d, each 2H, pyridine ), 8.34 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.06, 7.00 (2 m, 2H, PhF), 6.04 (bt, 1H, NH), 3.66 (q, 2H, CHTwo NH), 2.74 (t, 2H, CHTwo), 2.61 (bs, 4H, 2CH)Two), 1.68 (m, 4H, 2CHTwo), 1.50 (m, 2H, CHTwo) 2-325- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-pyrrolidino Ethylamino) -pyrimidine   MS (m / z): 364.0 (M + H)+Ctwenty oneHtwenty twoFNFiveCalculated value of 363.4   1H-NMR (CDClThree): D8.55, 7.28 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.08, 7.02 (2 m, Each 2H, PhF), 6.28 (t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CHTwo NH), 3.18 (t, 2H, CHTwoN), 3.10 (bs, 4H, 2CH)Two N), 2.02 (bs, 4H, 2CH)Two) 2-335- (4-fluorophenyl) -2- (3-morpholinopropylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 394.2 (M + H)+Ctwenty twoHtwenty fourFNFiveCalculated value of O 393. 5   1H-NMR (CDClThree): D8.54, 7.27 (2 m, 2H each, pyridine ), 8.33 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.06, 7.00 (2 m, 2H, PhF), 6.00 (t, 1H, NH), 3.76 (t, 4H, 2CHTwo O), 3.60 (q, 2H, CHTwoNH), 2.52 (t, 2H, CHTwoN), 2.50 (m, 4H, CHTwoN), 1.86 (m, 2H, CHTwo) 2-345- (4-fluorophenyl) -2- (3- (2-pyrrolidinone-1-yl)- Propylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   MS (m / z): 392.2 (M + H)+Ctwenty twoHtwenty twoFNFiveCalculated value of O 391. 5   1H-NMR (CDClThree): D8.58, 7.30 (m, 2H, pyridine), 8.36 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 7.10, 7.04 (m, 2H, PhF), 5.88 (t, 1H, NH), 3.56 (q, 2H, CHTwoNH), 3.48, 3.45 (2t, 2H each, 2CHTwo), 2.46 (t, 2H, CHTwo) , 2.08 (m, 2H, CHTwo), 1.90 (m, 2H, CHTwo) 2-352-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4- Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 400.1 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty twoFNFiveCalculated value of 399.5 (Free base) 2-362-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4- Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl ) -Pyrimidine and (S) -l, 2-benzylethylenediamine according to the general procedure Reaction according to floor C (75 minutes at 70 ° C.) gave the title compound.   MS (m / z): 450.4 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty twoFThreeNFiveCalculated value of 4449 . 5 (free base) 2-372-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3- Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi And (S) -1,2-benzylethylenediamine according to general procedure step C Reaction (100 ° C. for 20 minutes) gave the title compound.   MS (m / z): 396.2 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty fiveNFiveThe calculated value of 395.5 ( Free base) 2-382-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amido No) -5- (4-Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin and (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine, Reaction according to general procedure step C (45 min at 100 ° C.) gives the title compound Was.   MS (m / z): 427.8 (M + H)+C26H26FNFive427.5 calculated for 2-392-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amido No) -5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi And (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine Reaction according to general procedure step C (30 min at 100 ° C.) to give the title compound .   MS (m / z): 424.2 (M + H)+C27H29FNFive423.6 calculated for 2-402-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluoro Phenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi Gin and 1-phenyl-1,3-propanediamine according to general procedure step C Reaction (30 minutes at 100 ° C.) gave the title compound.   MS (m / z): 4001. (M + H)+Ctwenty fourHtwenty twoFNFiveCalculated value of 399.5 (Free base) 2-412-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl ) -5- (3-Trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl ) -Pyrimidine and 1-phenyl-1,3-propanediamine are prepared according to the general procedure steps Reaction according to C (1 h at 100 ° C.) gave the title compound.   MS (m / z): 450.3 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty twoFThreeNFive449. 5 (free base) 2-422-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino) -4 -(4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine salt Acid salt   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl ) -Pyrimidine and 1- (2-fluorophenyl) -1,3-propanediamine Reacting according to general procedure step C (30 min at 100 ° C.) to give the title compound Obtained.   MS (m / z): 468.4 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty oneFFourNFive467. 5 (free base) 2-432-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylf Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi And 1-phenyl-1,3-propanediamine are reacted according to General Procedure Step C. Reaction (100 ° C. for 30 minutes) gave the title compound.   MS (m / z): 396.1 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty fiveNFiveThe calculated value of 395.5 ( Free base) 2-442-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5- ( 3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi And 2-amino-2-methyl-3-phenylpropylamine according to the general procedure steps Reaction according to C (30 min at 100 ° C.) gave the title compound.   MS (m / z): 410.2 (M + H)+C26H27NFiveCalculated value of 409.5 ( Free base) 2-452-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methyl Ruphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi And 3-hydroxy-3-phenylpropylamine according to general procedure step C. (100 ° C. for 30 minutes) to give the title compound.   MS (m / z): 397.2 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty fourNFourCalculated value of O 396.5 2-462-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl)- Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl)- Pyrimidine hydrochloride   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl ) -Pyrimidine and (1R, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1,3-propa The diamine was reacted according to general procedure step C (1 hour at 50 ° C.) to give the title The compound was obtained.   MS (m / z): 464.4 (M + H)+C26Htwenty fourFThreeNFive Calculated value of 463.5 (free base) 2-472-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl)- Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl)- Pyrimidine hydrochloride   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl ) -Pyrimidine and (1S, 2S) -2-methyl-1-phenyl-1,3-propa The diamine was reacted according to general procedure step C (45 minutes at 90 ° C.) The title compound was obtained.   MS (m / z): 464.1 (M + H)+C26Htwenty fourFThreeNFive463. 5 (free base) 2-482-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- (3 -Trifluoromethylphenyl) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl ) -Pyrimidine and (S) -2-benzylpiperazine according to general procedure step C (70 ° C. for 30 minutes) to give the title compound.   MS (m / z): 475.5 (M + H)+C27Htwenty fourFThreeNFive 476.1 (free base) 2-494- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-yl Methylene) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine salt Acid salt   2-chloro-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoro (Methyl))-pyrimidine and (S) -tetrahydroisoquinol-3-i Lmethyleneamine is reacted according to general procedure step C (1.5 hours at 50 ° C) In the meantime, the title compound was obtained.   MS (m / z): 462.4 (M + H)+C26Htwenty twoFThreeNFive461. 5 (free base) 2-505- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetra Hydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine hydrochloride   2-chloro-5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidi And (S) -tetrahydroisoquinol-3-ylmethyleneamine by a general method. The reaction was carried out according to forward step C (45 minutes at 100 ° C.) to give the title compound.   MS (m / z): 408.2 (M + H)+C26Htwenty fiveNFiveCalculated value of 407.5 ( Free base) Example 3 2-acylamino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pi General procedure for the production of limidines   2-amino-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pirimi A solution of gin (0.38 mol) in pyridine (3 mL) was cooled in an ice bath, Lorocarbonyl RC (O) Cl (0.57 mmol) was added dropwise. It at room temperature For 3 hours, monitor by thin layer chromatography, and add to ice water The mixture was extracted with methylene chloride, dried, and evaporated. Crude silica gel Purified by column chromatography (hexane-acetone), such as ethyl acetate From a suitable solvent Crystallized.   The following compounds were prepared according to this procedure using the appropriate acid chloride. 3-12-acetamido-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pi Limidine   MS (m / z): 309.0 (M + H)+C17H13FNFourO calculated value 308. 3   1H-NMR (CDClThree): D8.63 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60, 7.29 (2 m, each 2H, pyridine), 8.26 (bs, 1H, NH ), 7.14, 7.08 (2 m, 2H each, PhF), 2.58 (s, 3H, CHThree CO)   R = CHThree− 3-22-butylamido-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pi Limidine   MS (m / z): 337.2 (M + H)+C19H17FNFourCalculated value of O 336. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.64 (s, 1H, H-6, Pyrimidine), 8.60, 7.31 (2 m, 2H each, pyridine), 8.17 (b s, 1H, NH), 7.14, 7.08 (2 m, 2H each, PhF), 2.80 ( t, 2H, CHTwoCO), 1.82 (m, 2H, CHTwo), 1.06 (t, 3H, CHThree)   R = CHThreeCHTwoCHTwo− 3-35- (4-fluorophenyl) -2-pivalamide-4- (4-pyridyl) -pi Limidine   MS (m / z): 351.0 (M + H)+C20H19FNFourCalculated value of O 350. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.69 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.60, 7.35 (2 m, each 2H, pyridine), 8.25 (bs, 1H, NH ), 7.15, 7.08 (2 m, 2H each, PhF), 1.4 (s, 9H, 3CH)Three )   R = (CHThree)ThreeC- 3-42-benzamide-5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pi Limidine   MS (m / z): 371.0 (M + H)+Ctwenty twoHFifteenFNFour Calculated value of O 370.4   1H-NMR (CDClThree): D8.75 (s, 2H, NH, H-6, pyrimidi) 8.61, 7.36 (2 m, 2H each, pyridine), 8.00, 7.63, 7.55 (d, t, t, 2H, 1H, 2H, Ph), 7.18, 7.10 (2 m , Each 2H, PhF) 3-55- (4-fluorophenyl) -2-phenylacetamido-4- (4-pyridi Le) -pyrimidine   MS (m / z): 385.0 (M + H)+Ctwenty threeH17FNFourCalculated value of O 384. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.66 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.59, 7.28 (2 m, 2H each, pyridine), 8.21 (bs, 1H, NH ), 7.43 to 7.30 (m, 5H, Ph), 7.14, 7.08 (2 m, 2 m each) H, PhF), 4.13 (s, 2H, CHTwo) 3-65- (4-fluorophenyl) -2-hydrocinnamamide-4- (4-pyridi Le) -pyrimidine   MS (m / z): 399.2 (M + H)+Ctwenty fourH19FNFourCalculated value of O 398. 4   1H-NMR (CDClThree): D8.60 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.54 (m, 2H, pyridine), 8.20 (bS,1H, NH), 7.31- 7.16 (m, 7H, Ph, pyricine), 7.11, 7.05 (2 m, 2H each, PhF), 3.20, 3.09 (2t, 2H each, 2CHTwo) Example 4 2-substituted 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H)- General procedure for the production of pyrimidones a. 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -acrylic acid   4-fluorophenylacetic acid (9 g, 58.4 mmol), 4-pyridinecarbo Xylaldehyde (5.6 mL, 58.6 mmol), pyridine (6 mL) and A mixture of acetic anhydride (6 mL) was heated at 150 ° C. for 1 hour, then evaporated and water Azeotropic distillation. The obtained product was crystallized by adding ethanol. solid Was filtered and washed with ethanol and ethyl acetate to give the title compound.   MS (m / z): 244.0 (M + H)+C14HTenFNOTwo243. 2   1H-NMR (DMSO-d6): D8.43, 6.98 (2d, 2H each, pyri) Gin), 7.73 (s, 1H, CH =), 7.21 (d, 4H, PhF)b. 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -ethyl acetate   2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -acrylic acid (6.7 g, 27.5 mmol) in ethanol (120 mL). mL) was added carefully and the mixture was heated at reflux for 24 hours. The solvent is distilled off and the residue In methylene chloride and wash the organic solution with aqueous sodium bicarbonate and water. , Dried and evaporated. Flash column chromatography on silica gel (Hexane-acetone = 2: 1) gave the pure title compound.   MS (m / z): 271.8 (M + H)+C16H14FNOTwo271. 3   1H-NMR (CDClThree): D8.44, 6.88 (2 m, 2H each, pyridine ), 7.72 (s, 1H, CH =), 7.16, 7.06 (2 m, 2H each, PhF), 4.28 (q, 2H, CHTwo), 1.28 (T, 3H, CHThree)c. General procedure   2- (4-fluorophenyl) -3- (4-pyridyl) -ethyl acetate (357 mg, 1.38 mmol), amidine hydrochloride (2.61 mmol) and sodium Methoxide (250 mg, 4.62 mmol) in ethanol (5 mL) The mixture was heated in a sealed tube at 120 ° C. for 3 hours with stirring. It with 2N hydrochloric acid After neutralization, the solvent was distilled off. Take up the residue in acetic acid (25 mL) and at 44 ° C. for 20 minutes Over time, treated with sodium nitrite (670 mg, 9.71 mmol). After evaporation of the solvent, the product obtained is taken up in methylene chloride and the solution is treated with sodium hydrogen carbonate. After washing with an aqueous solution and water, dehydration and solvent evaporation were performed. The product is methanol Purified by recrystallization from 5- (4-fluorophenyl) -2-methyl- As in the case of 6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone In the case where the crude product of the chemical conversion is soluble, the solvent Pass through a silica gel column (5% methanol / methylene chloride) and Crystallized.   The following compounds were prepared using the appropriate amidine hydrochloride according to the method described above. Was. 4-15- (4-fluorophenyl) -2-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H ) -Pyrimidinone   MS (m / z): 282.2 (M + H)+C16H12FNThreeO 281. 3   1H-NMR (DMSO-d6): D8.46 (m, 2H, pyridine), 7.2 -7.03 (m, 6H, PhF, pyridine), 2.38 (s, 3H, CHThree)   R1= CHThree− 4-25- (4-fluorophenyl) -2-isopropyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 310.0 (M + H)+C18H16FNThreeCalculated value of O 309. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D 8.45 (m, 2H, pyridine), 2.9 0 (m, 1H, CH (CHThree)Two), 1.26, 1.24 (2s, 3H each, 2CHThree )   R1= (CHThree)TwoCH- 4-32- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- (4 -Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone MS (m / z): 426.0 (M) +; C 22 H 14 Cl 2 FN 3 O Calculated 426 . 3 1H-NMR (DMSO-d6): D 8.37 (m, 2H, pyridine), 7.5 0 (d, 2H, PhClTwo), 7.35 (t, 1H, PhClTwo), 7.18-7 . 08 (m, 4H, PhF), 6.96 (m, 2H, pyridine), 4.36 (s , 2H, CHTwo) 4-45- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-6- (4-pyridyl) -4 (3 H) -Pyrimidinone   MS (m / z): 344.2 (M + H)+Ctwenty oneH14FNThreeCalculated value of O 343. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D8.49 (d, 2H, Lysine), 8.20 (d, 2H, Ph), 7.66 to 7.50 (m, 3H, pyri) Gin, Ph), 7.32 to 7.11 (m, 6H, PhF, Ph) 4-55- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenylbutyl) -6- (4-pyri Jill) -4 (3H) -pyrimidinone   2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl) -propyl Ethyl onate (293 mg, 1.02 mmol), 4-phenylbutanecarboxy Siamidine (315 mg, 1.79 mmol) and p-toluenesulfonic acid Lizinium (10 mg) was suspended in p-xylene (10 mL). Effective disruption While stirring, the mixture was heated to reflux, during which time water was added using a Dean-Stark apparatus. Was continuously removed. After 16 hours, the solvent is distilled off and the product is washed with silica gel. Purification by column chromatography (3% methanol / methylene chloride) Recrystallized from tons.   MS (m / z): 400.3 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty twoFNThreeO Calculated value of 399.5   R1= Ph (CHTwo)Four−Example 5 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thioalkyl-4 General method for producing (3H) -pyrimidinones Step A: 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl)- Ethyl propionate (Legrand and Lozac'h, Bull. Soc. Chjm. Fr., 79-81 (1955) hand)   Ethyl 4-fluorophenylacetate (13 g, 71.35 mmol), isonico Ethyl formate (10.7 mL, 71.4 mmol) and granular sodium (1. 64 g, 71.34 mmol) was heated at 90-95 ° C. under argon. . The mixture began to reflux and gradually turned into a solid. After 2.5 hours, cool the mixture The mixture was neutralized with diluted acetic acid while being extracted, and extracted with methylene chloride. Yes The organic solution was washed with water, dehydrated and evaporated. Flash on silica gel column By chromatography (hexane-acetone = 4: 1, 3: 1, 2: 1) The title compound was obtained as an oil.   MS (m / z): 287.8 (M + H)+C16H14FNOThree287. 3   1H-NMR (CDClThree) (Ketone: enol = 1: 0.33): d13.5 0 (s, 0.3H, OH-enol), 8.81 (m, 2H, pyridine-ketone ), 8.48 (m, 0.66H, pyridine-enol), 7.72 (m, 2H, Pyridine-ketone), 7.38 (m, 2H, PhF-ketone), 7.14-7. 04 (m, 2H, PhF-ketone; about 0.65H, pyridine-enol; 65H, PhF-enol), 6.96 (t, 0.64H, PhF-enol) 5.51 (s, 1H, CH-ketone), 4.23-4.2- (m, CHTwo-Ke Ton, enol), 1.26 (t, CHThree-Ketone, enol)Step B: 5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thioura Sill   2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl) -propyl Ethyl onate (22.3 g, 77.6 mmol) and thiourea (5.9 g, 7 7.6 mmol) was reacted at 190 ° C. for 40 minutes under argon. . The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, taken up in acetone, the precipitate was filtered and title Compound was obtained.   MS (m / z): 300.2 (M + H) f; CFifteenHTenFNThreeOS calculated value 29 9.3   1H-NMR (DMSO-d6): D12.74, 12.65 (2s, 2H), 8.51 (m, 2H, pyridine), 7.26 (m, 2H, pyridine), 7.09 And 7.03 (2 m, 2H each, PhF)   Alternatively, 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridi 1) -ethyl propionate (2.87 g, 10 mmol) and thiourea (2. 28 g, 30 mmol), with very effective stirring, dehydrated p-xylene ( 50mL) Was suspended. Pyridinium p-toluenesulfonate (100 mg) was added to the mixture. ) And water is continuously removed using a Dean-Stark apparatus (0.2 m L) and refluxed for 12-16 hours. Cool the reaction mixture and use a Buchner funnel The dark brown solid was filtered. The collected solid was suspended in acetone (25 mL) and filtered. . The product washed with acetone contains a small amount of thiourea, and is heated with hot water (20 to 3). It was removed by trituration at 0 mL). The product was filtered and air dried.Step C. General procedure   5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiouracil ( 100 mg, 0.33 mmol) and potassium carbonate (46 mg, 0.33 mm ol) in N, N-dimethylformamide (4.6 mL) with stirring And an arylalkylpromide (0.36 mmol) was added dropwise thereto. Stirring Continued for 3 hours, after which the solvent was distilled off. Flash chromatography on silica gel columns Chromatography (hexane-acetone = 3: 1, 2: 1, 1: 1) and hot methanol The target compound was obtained by recrystallization from the compound.   Following the above procedure, using the appropriate arylalkyl bromide, Compound was obtained. 5-15- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4- Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 404.2 (M + H)+Ctwenty threeH18FNThreeOS calculated value 403 . 4   1H-NMR (DMSO-d6): D13.08 (bs, 0.7H), 8.49 (M, 2H, pyridine), 7.30 to 7.06 (m, 11H, pyridine, Ph, PhF), 3.41 (dd, 2H, CHTwoS), 3.00 (t, 2H, CHTwo) 5-25- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- (4 -Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 418.0 (M + H)+Ctwenty fourH20FNThreeOS calculated value 417 . 5   1H-NMR (DMSO-d6): D13.10 (bs, 0.7H), 8.47 (M, 2H, pyridine), 7.29 to 7.06 (m, 11H, pyridine, Ph, PhF), 3.18 (t, 2 H, CHTwoS), 2.71 (t, 2H, CHTwoPh), 2.03 (m, 2H, CHTwo ) 5-35- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenoxyethyl) thio-6- (4 -Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 420.0 (M + H)+Ctwenty threeH18FNThreeOTwoCalculated value of S 41 9.5   1H-NMR (DMSO-d6): D13.20 (bs, 0.7H), 8.46 (M, 2H, pyridine), 7.24 to 7.07 (m, 8H, pyridine, PhF, Ph), 6.95 (d, 2H, Ph), 6.92 (t, overlap, 1H, Ph), 4 . 30 (t, 2H, CHTwoO), 3.58 (t, 2H, CHTwoS) 5-45- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 419.0 (M + H)+Ctwenty threeH19FNFourOS calculated value 418 . 5   1H-NMR (DMSO-d6): D13.20 (bs, 0.8H), 8.48 , 7.22 (2 m, 2H each, pyridine), 7.16, 7.10 (2 m, 2H each, PhF), 6.89 (t, 2HNPh), 6.54 (d, 2H, Ph), 6.4 8 (t, 1H, Ph), 5.90 (bs, 0.6H, NH), 3.43 to 3.2 5 (m, 2CHTwo) Example 6 2-N-substituted 2-amino-5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) General procedure for the preparation of -4 (3H) -pyrimidinones Step A: 5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl ) -4 (3H) -Pyrimidinone   5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiouracil ( 430 mg, 1.44 mol and potassium carbonate (198 mg, 1.43 mm) ol) in N, N-dimethylformamide (13 mL) while stirring. Then, methyl iodide (90 mL, 1.44 mmol) was added dropwise thereto at room temperature. 4 After 0 min, it was evaporated and the crude product was flash chromatographed on a silica gel column. Purification by chromatography (hexane-acetone = 2: 1, 1: 1, 1: 2) The title compound was obtained as a solid.   MS (m / z): 314.2 (M + H)+C16H12FNThreeOS calculated value 313 . 3   1H-NMR (DMSO-d6): D13.10 (bs), 8.47, 7.22 (2 m, each 2H, pyridine), 7.16, 7.10 (2 m, each 2H, PhF), 2.56 (s, 3H, CHThree)Step B: General procedure   5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (100 mg, 0.32 mmol) and amine HNRFive Rtwenty one(1 mmol) was heated at 180 ° C. for 2 hours. The resulting product is Was purified by flash chromatography on a silica gel column (hex. Sun-acetone or methanol-methylene chloride or methylene chloride-methanol -Concentrated ammonium hydroxide) to give the target compound.   Using the general procedure described above and the appropriate amine, the following compounds were prepared. 6-12- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Nyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 421.2 (M + H)+Ctwenty threeH18ClFNFourCalculated value of O 42 0.9   1H-NMR (DMSO-d6): D11.24 (bs), 8.44, 7.16 (2m, each 2H, pyridine), 7.43, 7.38 (2dd, each 1H, PhCl ), 7.30, 7.26 (2dt, 1H each, PhCl), 7.10-7.00 (m, 2H, PhF). 6 . 74 (bs, 1H, NH), 3.60 (q, 2H, CHTwoN), 3.03 (t , 2H, CHTwo)6-25- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino)- 6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 401.2 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty oneFNFourO calculated 400. 5   1H-NMR (DMSO-d6): D11.16 (bs), 8.44, 7.14 (2 m, each 2H, pyridine), 7.32 to 7.01 (m, 9H, Ph, PhF) , 6.78 (bs, NH), 3.36 (q, 2H, CHTwoN), 2.67 (t, 2H, CHTwoPh), 1.89 (m, 2H, CHTwo) 6-35- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   A reaction time of 180 hours at 180 ° C. was required.   MS (m / z): 415.0 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty threeFNFourCalculated value of O 414. 5   1H-NMR (CDClThree): D 8.48 (m, 2H, pyridine), 7.28- 7.08 (m, 9H) pyridine, Ph, PhF), 6.94 (m, 2H, PhF) ), 5.67 (bs, 1H, NH), 4.08 (m, 1H, CHCHThree), 2. 61 (t, 2H, CHTwoPh), 1.67 (m, 2H, CHTwo), 1.08 (d, 3H, CHThree)6-45- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amino ) -6- (4-Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   MS (m / z): 391.0 (M + H)+Ctwenty oneH19FN6Calculated value of O 390. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D11.24 (bs), 8.42, 7.12 (2m, 2H each, pyridine), 7.62, 7.18 (2s, 1H each, imidazo 7.08-6.99 (m, 4H, PhF), 6.88 (s, 1H, imida Sol), 4.02 (t, 2H, CHTwoN), 3.28 (overlap with water signal, CHTwoNH), 2.00 (m, 2H, CHTwo) 6-52-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4- Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   The reaction was performed at 170 ° C. for 7 hours.   MS (m / z): 416.1 (M + H)+C26Htwenty twoFNFiveCalculated value of O 415. 5 Example 7 5- (4-fluorophenyl) -2-hydrazino-6- (4-pyridyl) -4 ( 3H) -Pyrimidinone   5- (4-fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiouracil ( 500 mg, 1.66 mmol) and hydrazine hydrate (800 mL, ca. (14 mmol) was heated at 120 ° C. for 60 minutes. It is evaporated The reaction product was recrystallized from hot methanol to give the title compound.   MS (m / z): 298.0 (M + H)+CFifteenH12FNFiveCalculated value of O 297. 3   1H-NMR (DMSO-d6): D8.41 and 7.12 (2 m, 2H each, pyr Gin), 7.05, 7.00 (2 m, 2H each, PhF)   R1= NH-NHTwo Example 8 General for the production of 5-aryl-2,6-dipyridyl- (3H) -pyrimidinones procedure   According to the method described in the literature (Kabbe, supra; German Patent 1271116 (1968)). Accordingly, the above compounds were prepared.   Ethyl phenylacetate (3.13 mmol), cyanopyridine (6.24 mmol) l) and sodium methoxide (3.5 mmol) in n-butanol (1.2 The mixture was heated at 110 ° C. for 2 hours with stirring. Concentrate the reaction mixture And dissolved in water (4 mL), and a saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) was added. I got it. The precipitate was filtered and recrystallized from hot methanol.   The following compounds were prepared according to this procedure using the appropriate starting materials. 8-15-phenyl-2,6-bis- (4-pyridyl) -4- (3H) pyrimidinone   MS (m / z): 327.2 (M + H)+C20H14NFourCalculated value of 326.4   1H-NMR (DMSO-d6): D8.78, 8.47, 8.13 (3 m, each 2H, pyridine), 7.40-7.14 (m, 7H, Ph, pyridine) 8-25- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl) -4 (3H) -Pyrimidinone   MS (m / z): 345.2 (M + H)+C20H13FNFourCalculated value of O 344. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D8.80, 8.49, 8.13 (3 m, each 2H, pyridine), 7.40 to 7.08 (m, 6H, PhF, pyridine) 8-32,5,6-tris- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   According to the general procedure, in the presence of sodium methoxide, And 4-cyanopyridine to give the title compound.   MS (m / z): 328.2 (M + H)+C19H13NFive327.4 Calculated for O   1H-NMR (DMSO-d6): D8.65, 8.45, 8.35, 8.18 , 7.25, 7.13 (6 m, 2H each, pyridine) 8-45- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (3-pyridyl) -4 (3H) -Pyrimidinone   MS (m / z): 345.2 (M + H)+C20H13FNFourCalculated value of O 344. 4   1H-NMR (DMSO-d6): D9.34, 8.77, 8.54, 8.48 , 7.78, 7.60, 7.34 (7 m, 3 × 1H, 2H, 3 × 1H, pyridine ), 7.26, 7.15 (2m, 2H each, PhF)Example 9 4-amino-5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis (4-pyridyl)- Pyrimidine 4-amino-5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis (4-pyridyl)- Pyrimidine   The title compound was prepared according to literature procedures (Kabbe, supra).   4-cyanopyridine (650 mg, 6.24 mmol) and 4-fluorophenyl Phenylacetonitrile (375 mL, 3.12 mmol) in n-butanol ( 1.5 mL) solution was stirred while sodium methoxide (180 mg, 3.33 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes before Heated at 10 ° C. for 1.5 hours. Allow it to cool to room temperature and add ethanol (2.5m L) was added. The precipitate was filtered and acetic acid / Recrystallization from water (3.5 / 10 mL) gave the title compound.   MS (m / z): 344.2 (M + H)+C20H14FNFiveCalculated value 343.4   1H-NMR (DMSO-d6): d8.76, 8.47, 8.22 (3 m, Each 2H, pyridine), 7.4 to 7.16 (M, 6H, PhF, pyridine)Example 10 4-methoxy-5-phenyl-2,6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine   5-phenyl-2,6-bis- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (360 mg, 1.10 mmol) and phosphorus oxychloride (2 mL) The mixture was refluxed for 1.5 hours. 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) -4- ( Work-up is carried out according to the method described for the production of 4-pyridyl) -pyrimidine. Was. Crude 4-chloro-5-phenyl-2,6-bis- (4-pyridyl) -pyrimidi (250 mg, 0.73 mmol) To a methanol (5 mL) solution of methanolic 0.5N sodium methoxide ( (1.45 mL, 0.73 mmol) was added and it was heated at reflux for 1 hour. Solvent distillation After removal, the material was partitioned between ethyl acetate and water. The organic solution is washed with water, dried The solvent was distilled off. Chromatography of the crude product on a silica gel column (acetic acid Chill) provided the title compound.   MS (m / z): 341.2 (M + H)fCtwenty oneH16NFourCalculated value of O 340.4   @ 1 H-NMR (CDCl3): d8.82, 8.54, 8.40 (3 m, 2H each) , Pyridine), 7.40-7.18 (m, 7H, Ph, pyridine), 4.15 ( s, 3H, CHThreeO)Example 11 5- (4-fluorophenyl) -2,4-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine Manufacturing procedure Step A: 4-chloro-5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pi Lysyl) -pyrimidine   5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl) -4 (3H ) -Pyrimidinone (760 mg, 2.21 mmol) in phosphorus oxychloride (3 mL) ) Was heated and stirred for 1 hour. 2-chloro-5- (4-fluorophenyl) Work-up according to the method described for the production of 4- (4-pyridyl) -pyrimidine Was done. A part (290 mg) of the obtained product (495 mg) was Flash chromatography on ram (ethyl acetate, traces of triethylamine ).   MS (m / z): 363.2 (M + H)+C20H12ClFNFourCalculated value of 362 . 8   1H-NMR (CDClThree): D8.84, 8.60, 8.38, 7.30 (4 m, each 2H, pyridine), 7.22, 7.13 (2m, each 2H, PhF)Stage B: 5- (4-fluorophenyl) -2,4-bis- (4-pyridyl) -pyrimidine   4-chloro-5- (4-fluorophenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl ) -Pyrimidine (99 mg, 0.27 mmol) and 10% palladium on carbon ( The mixture in 70 mg) of ethanol (10 mL) was stirred while stirring in a hydrogen atmosphere. Hydrogenated at rt for 28 h. After filtration and solvent evaporation, Chromatography on ethyl acetate (ethyl acetate) gave the title compound .   MS (m / z): 329.2 (M + H)+C20H13FNFourCalculated value of 328.4   1H-NMR (CDClThree): D8.91 (s, 1H, H-6, pyrimidine), 8.83, 8.65, 8.40, 7.45 (4 m, 2H each, pyridine), 7.3 0 to 7.06 (m, 4H, PhF)Example 12 2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidi For the production of hydrochloride 12-12-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidi Hydrochloride   N- (tert-butoxycarbonyl) glycine (160 mg, 0.911 mmol) and 4-methylmorpholine (110 μL, 1.00 mmol). While stirring the mixture of trahydrofuran (10 mL), add Ethyl loxoate (86 μL, 0.901 mmol) was added. After 40 minutes, 2-(( (S) -2amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine (409 mg, 0.9 (11 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added at ice bath temperature. 1 Within hours, the mixture was brought to room temperature. Dilute it with methylene chloride and add sodium bicarbonate After washing with an aqueous solution of lithium, the organic solution was dehydrated and the solvent was distilled off. The obtained material was purified on a silica gel column (5% methanol / methylene chloride). Dissolved in ethanol and added 4N hydrogen chloride / dioxane (2 mL). 1 hour at room temperature After a while, it is evaporated and the residue is taken up in methylene chloride and sodium hydrogen carbonate. After washing, the organic solution was dehydrated and evaporated. Column chromatography on silica gel Fee (methylene chloride-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 95: 5: 0, 9 0: 10: 0.6) to give the title compound as a free base, Add 4N hydrogen chloride / dioxane (85 μL) to the solution Converted to the acid salt and evaporated.   MS (m / z): 507.4 (M + H)+C27Htwenty fiveFThreeN6Calculated value of O 506 . 5 (free base)   The following compounds were prepared using the above procedure and the appropriate starting materials. 12-22-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 453.2 (M + H)+C27H28N6O Calculated value of 452.6 (free base)Example 13 Procedure for producing (S) -1,2-benzylethylenediamine (S) -1,2-benzylethylenediamine   According to the method described in the literature (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treitinger and H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem., 25, 35-44, (1990)), L-phenyla Reduction of laninamide with lithium aluminum hydride gives the title diamine Was manufactured. In a similar manner, D-phenylalanine amide is converted to (R) -enantiomer. Omar was manufactured.Example 14 2-(((S) -2-acetamido-3-phenylpropyl) -amino) -5 (4-Fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H)- Procedure for the production of pyrimidinone 2-(((S) -2-acetamido-3-phenylpropyl) -amino) -5 (4-Fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H)- Pyrimidinone   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyri A solution of midinone (25 mg, 0.058 mmol) and acetic anhydride (200 mL). The ethanol (2 mL) solution was left at room temperature for 1 hour. Solvent evaporation followed by silica Chromatography of the obtained product on a gel column (10% methanol / methyl chloride Ren) provided the title compound.   MS (m / z): 472.3 (M + H) f; C27H26FNFiveOTwoThe calculated value 471 of . 5Example 15 2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -ami No) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyri Procedure for the production of Midine hydrochloride 15-12-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -ami No) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyri Midine hydrochloride   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4 -Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine (300 mg, 0.668 mmol) and acetone (50 μL, 0.675 mmol) A mixture of this in 1,2-dichloroethane (4 mL) was stirred while Sodium triacetoxy sodium (184 mg, 0.868 mmol) was added. After 16 hours, the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and methylene chloride was added. The organic solution was dehydrated and the solvent was distilled off. Chromatography on silica gel columns Raffy (5% methanol / chloroform) allowed the title compound to be free base 6N hydrochloric acid (73 μL) was added to the methanol (3 mL) solution. And converted into the monohydrochloride, and the solvent was distilled off.   MS (m / z): 491.7 (M)+C28H28FThreeNFiveof Calculated value 491.6 (free base)   The following compounds were prepared using the above procedure and the appropriate starting materials. 15-22-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pi Limidine hydrochloride   MS (m / z): 532.0 (M + H)+C31H32FThreeNFive531. 6 (free base) 15-32-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -ami No) -5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 439.1 (M + H)+C28H31NFiveThe calculated value of 437.6 ( Free base) 15-42-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino)- 5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 452.1 (M + H)+C29H33NFiveCalculated value of 451.6 ( Free base) 15-52-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride salt   MS (m / z): 478.3 (M + H)+C31H35NFiveCalculated value of 477.7 ( Free base) 15-65- (4-fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamino -3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride salt   MS (m / z): 442.1 (M + H)+C27H28FNFiveCalculated value of 441.6 (Free base) 15-75- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3-f Enylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 442.2 (M + H)+C27H28FNFiveCalculated value of 441.6 (Free base) Example 16 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3- Chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride Manufacturing procedure Step A: 4- (4-pyridyl) -2 (1H) -pyrimidinone   4-acetylpyridine (25 mL, 226.0 mmol) and bis (dimethyl Lamino) methoxymethane (44 mL, 293.8 mmol) at 85 ° C. For 30 minutes, evaporate the solvent to dryness, and give 3- (dimethylamino) -1- ( 4-pyridyl) The solid of -3-propen-1-one was recovered. Its ethanol solution (200m L) was converted to ethanolic 1.13 N sodium containing urea (16.3 g, 271 mmol). Transferred to thorium ethoxide (200 mL). Heat the mixture overnight and stir on ice Cooled to bath temperature. The precipitate is filtered, dissolved in a minimal amount of water, and the aqueous solution is chlorinated. Washed with methylene. Precipitation of title compound from aqueous solution by neutralization with 6N hydrochloric acid And filtered. Obtain more material from the original reaction filtrate, concentrate it, and And washed with methylene chloride. The aqueous solution was neutralized with 6N hydrochloric acid and precipitated. The material was filtered.   MS (m / z): 174.1 (M + H)+C9H7NThreeCalculated value of O 173.2Step B: 2-chloro-4- (4-pyridyl) -pyrimidine   While cooling with an ice bath under argon, 4- (4-pyridyl) -2 (1H) -pyri A mixture of midinone (13.45 g, 77.7 mmol) and thionyl chloride (92 mL) I combined. N, N-dimethylformamide (13.2 mL, 170.5 mmol) Was slowly added, and the mixture was stirred with heating for 1 hour. The solvent is distilled off, and toluene Azeotropic. At 0 ° C. add water to the residue, then add 10% Ammonium chloride was added to neutralize, and the mixture was extracted with methylene chloride. Dehydrate the organic solution The solvent was distilled off and the residual solid was recrystallized from acetone.   MS (m / z): 192.1, 194.0 (M + H)+C9H6ClNThreeCalculation Value 191.6Step C: 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine   2-chloro-4- (4-pyridyl) -pyrimidine (4.5 g, 23.7 mmol) l) and (S) -1,2-benzylethylenediamine (8.0 g, 53.3 m mol) was heated at 100 ° C. for 25 minutes. Column chromatography on silica gel Chromatography (methylene chloride-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 95: 5: 0.4) gave the title compound.   MS (m / z): 306.5 (M + H)+C18H19NFiveCalculated value of 305.4Step D: 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5 -Bromo-4- (4-pyridyl) -pyrimidine   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine (2.33 g, 7.64 mmol) in chloroform (25 mL) while stirring. (787 μL, 15.28 mmol) was added. Stirring was continued for two days. mixture Was partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. Brie organic solution Washed twice with water, dehydrated and evaporated. The product obtained is passed through a silica gel column. Purified (methylene chloride-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 92: 8: 0. 6).   MS (m / z): 384.0, 386.0 (M + H).+C18H18BrNFiveTotal Calculated value 384.3Step E: 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) amino) -5 (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine salt Acid salt   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) amino) -5-bromo -4- (4-pyridyl) -pyrimidine (204 mg, 0.53 mmol), 2N Aqueous sodium carbonate solution (1.66 mL, 3.32 mmol) and 3-chloro- Toluene of 4-fluorobenzeneboronic acid (103 mg, 0.637 mmol) (5 mL) was stirred under argon for 10 minutes. Remove the mixture thoroughly (10 times) (Phenylphosphine) palladium (0) (18 mg, 0.016 mmol) was added. Was. After heating at reflux for 16 hours, the reaction mixture was diluted with toluene and washed with brine. . The organic solution was dried and evaporated. This is followed by column chromatography on silica gel. Chromatography (methylene chloride-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 95: 5) : 04) to give the title compound, 6N in methanol solution (2 mL). The solution was converted into a hydrochloride by adding hydrochloric acid (64 μL), and the solvent was distilled off.   MS (m / z): 434.1 (M)+Ctwenty fourHtwenty oneClFNFive433.9 (Free base)   Using the appropriate boronic acid and 5-bromopyrimidine, proceed to step E of the above method. Accordingly, the following compounds were prepared. 16-22-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3- Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 400.1 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty twoFNFiveCalculated value of 399.5 (Free base) 16-32-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3- Isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 424.2 (M + H)+C27H29NFiveCalculated value of 423.6 ( Free base) 16-45- (3-acetimidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-phenyl Propyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 439.1 (M + H)+C26H26N6The calculated value of 438.5 ( Free base) 16-52-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4- Chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 416.3 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty twoClNFive415. 9 (free base) 16-62-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (ben Zothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 438.3 (M + H)+C26Htwenty threeNFive437.6 calculated value of S (Free base) 16-72-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2- Naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine hydrochloride   MS (m / z): 432.5 (M + H)+C28Htwenty fiveNFiveCalculated value of 431.5 ( Free base)Example 17 Production procedure of (S) -2-benzylpiperazine (S) -2-benzylpiperazine   (S) -2-benzylpiperazine-3,6-dione (3.0 g, 14.70 m mol) and tetrahydrofuran (80 mL) While stirring the mixture, lithium aluminum hydride (1. 6 g, 42.16 mmol) were added in small portions. After 30 minutes at ice bath temperature, the mixture is The mixture was refluxed for 4 hours with stirring. Sodium sulfate · 10 until hydrogen generation stops The reaction was stopped by adding the hydrate and a small amount of methanol little by little. Filter it The solid was washed several times with methylene chloride. The combined filtrate is evaporated to a white A solid was obtained.   MS (m / z): 177.1 (M + H)+C11H16NTwoCalculated value of 176.3Example 18 Production procedure of (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine   Phenylalanine amide (3.6 g, 21.9 mmol) and 37% form Aldehyde solution (4.4 mL, 58.7 mmol) in 1,2-dichloroethane ( 77mL) While adding sodium triacetoxy hydride (13.0 g, 61.3 mm ol). After stirring for 2 hours, the reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Stopped. Next, add potassium hydroxide pellets, extract with methylene chloride, The liquid was dehydrated and the solvent was distilled off. The obtained (S) -N, N-dimethylamino-3-f Phenylpropylamine was prepared according to the method described in the literature (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinge r, B. Treittinger and H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem., 25, 35-44, (1990 According to)), reduction with lithium aluminum hydride afforded the title compound.Example 19 2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -amido No) -5- (4-Fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloride Step A: 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methylsulfonyl- 6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methylthio-6- (4-pi Lysyl) -4 (3H) -pyrimidinone (400 mg, 1.22 mmol) and Oxone® (potassium peroxymonosulfate, 2.3 g, 3. 74 mmol) in methanol (100 mL) and water (45 mL). Stir for 13 hours. Concentrate the solvent to about 50 mL, extract with methylene chloride, The solvent solution was dehydrated and the solvent was distilled off. The resulting white solid was purified without further purification. Used for the steps.Step B: 2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl ) -Amino) -5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-6- (4-pyridi ) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloride   Crude 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methylsulfonyl-6 (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (430 mg, 1.19 mmol) ) And (S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropylamine ( 600mmL, (About 3.4 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour and heated briefly at 50 ° C. Column chromatography on silica gel (3-5% methanol / chloroform) ) To give the title compound as the free base, which was dissolved in methanol (4m Add 4N hydrochloric acid / dioxane (160 mmL, 0.64 mmol) to L) To convert into monohydrochloride, and the solvent was distilled off.   MS (m / z): 458.0 (M + H)+C27H28FNFiveCalculated value of O 457. 5 (Yuna base)Example 20 5- (4-fluorophenyl) -6- (4- (2-acetamido) -pyridyl) -2-thioalkyl-4 (3H) -pyrimidinones Step A: 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4- (2-acetoacetate) Amido) -pyridyl))-ethyl propionate   Concentrated hydroxide ammonium of 2-chloroisonicotinic acid (25.0 g, 0.16 mol) A solution of potassium (65 mL) was heated in a steel cylinder at 205 ° C. for 72 hours. After cooling to 23 ° C., the solution was acidified to pH 1 with 6N HCl and filtered. Then, unreacted raw materials were removed. Bring solution to 1/4 of original volume under reduced pressure Concentrate (about 200 mL) and carefully adjust the pH to 6 using 1 N NaOH. Was. After storing the cloudy solution at 0 ° C. for 20 hours, the desired 2-aminoisonicotinic acid Was taken by filtration. Ethanol of 2-aminoisonicotinic acid (600 mL) To the suspension was added 47.1 mL of 4N anhydrous HCl in dioxane. 2 After refluxing for 0 hours, an additional 47.1 mL of 4N anhydrous HCl in dioxane was added. Then, the reaction solution was heated and refluxed for another 20 hours. In food, concentrated under nitrogen flow And then concentrated under reduced pressure, dilute the residual solid with saturated bicarbonate solution (200 mL) And extracted with ethyl acetate (2 × 200 mL) and dried (NaTwoSOFour). Decompression After concentration under the desired ethyl 2-aminoisonicotinate was obtained. 2-aminoi Ethyl sonicotinate in pyridine (45 mL) at 0 ° C. under argon atmosphere Then, acetyl chloride was added dropwise over 5 minutes. After 2 hours at 0 ° C., the reaction solution was poured into 300 g of ice. Charge, extract with ethyl acetate (2 x 300 mL), water (2 x 100 mL) and And then brine (2 × 100 mL) and dried (NaTwoSOFour). Decrease After concentration under pressure, flash chromatography (step gradient elution; ethyl acetate) Hexane = 1: 4 to ethyl acetate: hexane = 1: 1). The residue was purified by distillation to give ethyl 2-acetamidoisonicotinate.   Diisopropylamine (14.15 mL, 101 mmol) and THF (4 0 mL) at −78 ° C. in n-butyllithium (38.1 mL, 95 mm ol) was added dropwise over 5 minutes. After 10 minutes, 2-acetamidoisonicotinic acid Chill (6.0 g, 29 mmol) dissolved in 20 mL of dry THF was added. reaction The solution was concentrated under reduced pressure, saturated bicarbonate solution (200 mL) and ether (300 mL) ), And the combined bicarbonate solution layers are neutralized with 10% citric acid, Extracted with ethyl acid (2 x 300 mL). The organic layer is dehydrated (NaTwoSOFour), Reduced Concentrate under pressure to give 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4- (2 -Acetamido) -pyridyl) -ethyl propionate was obtained.Step B: 5- (4-fluorophenyl) -6- (4- (2-acetamido) pyri Jill))-2-thiouracil   2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4- (2-acetamide ) -Pyridyl) -ethyl propionate (1.3 g, 3.78 mmol) and Ourea (863 mg, 11.3 mmol) is suspended in dehydrated p-xylene (15 mL) with very high agitation I let it. Pyridinium p-toluenesulfonate (38 mg) was added to the mixture. And while continuously removing water using a Dean-Stark apparatus (0.1 mL), Reflux for 12-16 hours. Cool the reaction mixture and remove the dark brown solid through a Buchner funnel. And filtered. The collected solid was suspended in acetone (25 mL) and filtered. That A small amount of thiourea is contained in the acetone washing product, and the product is washed with hot water (20-30 m It was removed by grinding in L). The product is filtered, air dried and co- Boiled.Example 21 Production procedure of (S) -2-N-ethylamino-3-phenylpropylamine (S) -2-N-ethylamino-3-phenylpropylamine   L-phenylalanine amide (1.0 g, 6.10 mmol) in methanol ( 25mL) While stirring the solution, add anhydrous vinegar Acid (1.2 mL, 12.7 mmol) was added. After 1.5 hours at room temperature, the solvent is distilled off. And dried in an oil pump vacuum. LN-ethylphenylalanine obtained The amide (6.1 mmol) was added in tetrahydrofuran (65 mmL) at 55 ° C. Over 4 hours, lithium aluminum hydride (570 mg, 15.0 mmol ). The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and methyl chloride was added. Extracted with ren, dehydrated and evaporated. Column chromatography on silica gel -(Chloroform: methanol: triethylamine = 90: 7: 3). The title amine was obtained as a yellowish oil.   MS (m / z): 179.1 (M + H)+C11H18NTwoCalculated value of 178.3Example 22 Procedure for producing 2-amino-2-methyl-3-phenylpropylamine 2-amino-2-methyl-3-phenylpropylamine   Commercially available D, L-α-methylphenylalanine methyl ester (5.0 g, 25.7 mmol) in 28% aqueous ammonium hydroxide (50 mL) ) Was kept at room temperature for 3 days. D, L-α-methylphenylalani obtained The white precipitate of amide was filtered and dried (2.5 g). The product (2.0 g, 11.22 mmol) in boiling tetrahydrofuran over 24 hours with hydrogen Reduction with lithium aluminum bromide (1.3 g, 34.26 mmol). At an ice bath temperature, the reaction was stopped by adding sodium sulfate decahydrate. Filter off the salt and dissolve The solvent was distilled off to obtain the title compound as an oil.   MS (m / z): 165.1 (M + H)+CTenH16NTwoCalculated value of 164.2   There are also reports of separate production (M. Freiberger and R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc., 82, 696-698 (1960)).Example 23 Procedure for producing 2-methyl-3-phenylpropylamine 2-methyl-3-phenylpropylamine   Commercially available 2-methyl-3-phenylpropylamide (4.32) g, 26.5 mmol) and lithium aluminum hydride (1.3 g, 34.g). (3 mmol) in tetrahydrofuran (184 mL) at room temperature for 5 h did. It is poured into a saturated aqueous solution of sodium sulfate, extracted with methylene chloride, The solution was dried and evaporated to give the title amine as an oil. Other synthesis methods (Eg, Dornow and Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954)).Example 24 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-((2-methyl-3-phenyl Propyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloride Salt production procedure 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-((2-methyl-3-phenyl Propyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloride salt   Crude 5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-methyl Sulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (520 mg, 1.45 mmol) and 2-methyl-3-phenylpropylamine (1.5 g) , 10.1 mmol) was heated at 50 ° C. for 30 minutes. Mosquito on silica gel Ram chromatography (2-5% methanol / methylene chloride; hexane-a (Seton = 2: 1) gave the title compound.   MS (m / z): 429.4 (M + H)+C26Htwenty fiveFNFourO calculated 428. 5 (free base)Example 25 Procedure for producing 1-phenyl-1,3-propanediamine 1-phenyl-1,3-propanediamine   3-phenyl-3-aminopropionic acid (S.G.Cohen and S.Y.Weinstein, J.A. m. Chem. Soc., 86, 725-728, 1964) by the method described in the literature (M. Kojima and J. Fujita). , Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1454-1459 (1982)). -Converted to propanediamine.   Similarly, by using the above procedure and appropriate raw materials, 1- (2-fluorophenyl) is obtained. Enyl) -1,3-propanediamine, 1- (2-methylphenyl) -1,3- Propanediamine and 1- (2-chlorophenyl) -1,3-propanediamine Manufactured.Example 26 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyr Production procedure of (Jill) -4 (3H) -pyrimidinone 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyr Jill) -4 (3H) -pyrimidinone   5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (1.8 g, 5.97 mmol) and sodium hydride (60% oil dispersion, 320 mg, 8 mmol) in N, N-dimethyldimethyl The mixture in chloroformic acid (60 mL) was stirred while the bromide was added to the mixture. (600 mL, 8.03 mmol) was added. After 2 hours and 3.5 hours , Additional ethyl bromide (2 x 600 mL, 2 x 8.93 mmol). 8 hours later The reaction mixture was neutralized with acetic acid, and the solvent was distilled off. Take up the residue in methylene chloride and The organic solution was washed with water, dehydrated and evaporated. Flash on silica gel column By chromatography (hexane-acetone = 3: 1, 2: 1), the second In major fractions, the title compound was obtained as a solid.Example 27 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylsulfonyl-6 Procedure for producing-(4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylsulfonyl-6- (4 -Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4- Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (300 mg, 0.88 mmol) and Oxone (registered trademark) (peroximo Potassium nonosulfate (2.54 g, 4.14 mmol) in methanol (71 mL) and And the mixture in water (33 mL) was stirred for 14 hours. Concentrate the solvent to about 35 mL The mixture was extracted with methylene chloride, the organic solution was dehydrated, and the solvent was distilled off. The resulting white color The solid was used in the next step without further purification. Example 282-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -3-ethyl -5- (4-Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimi Production procedure of dinone hydrochloride 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -3-ethyl -5- (4-Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimi Zinone hydrochloride   3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylthio-6- (4-pi Lysyl) -4 (3H) -pyrimidinone (150 mg, 0.44 mmol) and (S) -1,2-benzyl e A mixture of tylenediamine (200 mL, about 1.3 mmol) was added at 190 ° C. for 4. Heat for 5 hours. Column chromatography on Iatrobeads® Titled by chloroform: methanol: triethylamine = 90: 7: 3) The compound was obtained as the free base, 2N hydrochloric acid (165 mL, 0.33 mmol) and It was converted to a crystalline monohydrochloride by adding methanol (1.5 mL). filtration Gave the title compound.   MS (m / z): 444.0 (M + H).+C26H27FNFiveO calculated 443. 5 (free base)Example 29 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-((2-methyl-3-phenyl Propyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloride Salt production procedure 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-((2-methyl-3-phenyl Propyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone hydrochloride salt   Crude 3-ethyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methylsulfonyl-6 (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone (320 mg, 0.89 mmol) ) And 2-methyl-3-phenylpropylamine (600 mL, about 4 mmol )) Was heated at 60 ° C. for 2 hours. Column chromatography on silica gel -(Hexane-acetone = 2: 1; 2 to 5% methanol / methylene chloride) Thus, the title compound was obtained.   MS (m / z): 443.2 (M + H)+C27H27FNFourO calculated 442. 5Example 30 Procedure for producing 3- (2-methylphenyl) propylamine 3- (2-methylphenyl) propylamine   Tet of sodium hydride (60% oil dispersion, 1.24 g, 31 mmol) The suspension in lahydrofuran (50 mL) was stirred under argon while Diethyl nomethylphosphonate (5.0 mL, 30.9 mmol) was added. 30 After minutes, 2-methylbenzaldehyde (3.6 mL, 31.1 mmol) And stirring was continued for 1 hour. Stop the reaction by adding water and extract with methylene chloride. The organic solution was drained and evaporated. Column chromatography (hexane Hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2- (2-methylphenyl) acyl. Lilonitrile was obtained as an oil. The substance (3.8 g), 10% palladium on charcoal Of methanol (3.8 g) and 12N hydrochloric acid (11.8 mL, 142 mmol) in methanol The mixture in toluene (125 mL) was hydrogenated with hydrogen at atmospheric pressure for 2 days. Filter off the catalyst The solvent was distilled off. The material was partitioned between methylene chloride and water. 10N hydroxide The aqueous layer is made basic with thorium, extracted with methylene chloride, dehydrated and evaporated. did. The obtained material is purified by silica gel column (chloroform: methanol : Triethylamine = 85: 10: 5) to give the title compound as an oil.Example 31 Procedure for producing 2-amino-3- (2-fluorophenyl) -propylamine Step A: Methyl 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionate   (D, L)-(2-fluoro-phenyl) alanine 5 g (27.3 mmol) Was suspended in 50 mL of methanolic HCl and stirred at room temperature for 3 days. Reaction mixture Was concentrated under reduced pressure and dried to give a yellow oil.   MS (m / z): 198 (M + H)+CTenH12FNOTwoCalculated value of 197.2Step B: 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionamide   Methyl 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionate is converted to 30% hydroxyl It was suspended in 50 mL of ammonium chloride and stirred at room temperature for 18 hours. Filter the mixture , Washed with cold water and washed with 2-amino-3- (2-fluorophenyl) propionamide Was collected as a white solid.   MS (m / z): 183.1 (M + H)+C9H11FNTwoCalculated value of O 182. 2Step C: 2-amino-3- (2-fluorophenyl) -propylamine   Under argon, LAH (1.0 g, 26.3 mmol) and THF (20 mL) were added. To a cold (5 ° C.) mixture was added 2-amino-3- (2 -Fluorophenyl) propionamide was added carefully. Next, the reaction solution was added to 10 Heated to reflux for an hour. The reaction was cooled to 5 ° C and NaTwoSOFour・ 10HTwoNote with O Treated deep. The resulting mixture was stirred for 18 hours and filtered to remove solids. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give an amber oil.   MS (m / z): 169 (M + H)+C9H13FNTwo168.19 calculated forExample 32 Production of (1R, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1,3-propanediamine procedure Step A: (2S, 3R, αS) -3- (N-benzyl-N-α-methylbenzyl Amino) methyl 2-methyl-3-phenylpropionate   Follow the method reported for the 2R, 3S, αR-enantiomer. (S.G.Davies and I.A.S.Walters, J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, 1129-113 9 (1994)) to give the title compound.Step B: (2S, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropionic acid Methyl   (2S, 3R, αS) -3- (N-benzyl-N-α-methylbenzylamino ) Methyl 2-methyl-3-phenylpropionate (13.0 g, 33.55 m mol) and 10% palladium on carbon (13.0 g) in glacial acetic acid (260 mL) The mixture was hydrogenated under a hydrogen balloon for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off, and toluene was removed. Azeotropic distillation with ene gave the title compound as a white solid.   MS (m / z): 194.2 (M + H)+C11HFifteenNOTwoCalculated value of 193.3Step C: (2S, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropionia Mid   Methyl (2S, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropionate (6.3 g, 33 mmol) of 2N methanolic ammonia (20 mL) and The ammonium hydroxide (28-30%, 40 mL) solution was stirred at room temperature. 4 days later , The solvent was distilled off, and the residue was chromatographed on a short column of silica gel. Methylene-methanol-concentrated ammonium hydroxide = 93: 7: 0.7; 90: 10: 0.8) to give the title amide as a white solid.   MS (m / z): 179.2 (M + H)+CTenH14NTwoCalculated value of O 178.2Step D: (1R, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1,3-propanediamine In   (2S, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropionamide ( 2.6 g (14.59 mmol) of tetrahydrofuran (54 mL) in an ice bath Stir at temperature and add lithium aluminum hydride (2.3 g, 60.60 mm ol) was added in small portions. After 45 minutes, the mixture was heated and stirred for 16 hours. Ice bath cooling While sodium sulfate decahydrate and a small amount of The reaction was stopped by adding methanol in small portions. The solid was filtered off and methylene chloride And washed. The title compound was obtained by evaporation of the combined filtrate.   MS (m / z): 165.2 (M + H)+CTenH16NTwoCalculated value of 164.3   Similarly, (2R, 3S, αR) -3- (N-benzyl-N-α-methylbenzyl) Enamino) -2-methyl-3-phenylpropionate ー (1S, 2S) -2-me Cyl-1-phenyl-1,3-propanediamine was prepared.   MS (m / z): 165.3 (M + H)+CTenH16NTwoCalculated value of 164.3   Similarly, (2S, 3S, αR)-and (2R, 3R, αS) -3- (N-V Ndyl-N-α-methylbenzylamino) -2-methyl-3-phenylpropio Tert-butyl acid salt (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1153-1155) , 1993) from the enantiomer (1S, 2R) -2-methyl-1-phenyl-1. , 3-propanediamine and (1R, 2S) -2-methyl-1-phenyl-1 , 3-propanediamine.Example 33 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenylbutyl) -6- (4-pyri Production procedure of (Jill) -4 (3H) -pyrimidinone 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenylbutyl) -6- (4-pyri Jill) -4 (3H) -pyrimidinone   2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-3- (4-pyridyl) -propyl Ethyl onate (293 mg, 1.02 mmol), 4-phenylbutanecarboxy Siamidine (315 mg, 1.79 mmol) and p-toluenesulfonic acid Lizinium (10 mg) was suspended in p-xylene (10 mL). Effective disruption Stir and heat the mixture while continuously removing water with a Dean-Stark apparatus. Refluxed. After 16 hours, the solvent was distilled off, and the product was subjected to column chromatography on silica gel. Purify by chromatography (3% methanol / methylene chloride) and re- Crystallized.   MS (m / z): 400.3 (M + H)+Ctwenty fiveHtwenty twoFNThreeCalculated value of O 399. 5Example 34 5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl ) Preparation procedure of amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone 5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl ) Amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone   The title compound was prepared using the method described above.   MS (m / z): 401.2 (M + H)+Ctwenty fourHtwenty oneFNFourO calculated 400. 5Example 35 Using the procedures of Examples 1-33, the compounds shown in Tables I-II can be prepared. it can. Example 36 Bioassay   Using the following assays, compounds of the invention can be used to convert TNF-α and IL-1-β Characterization of the ability to inhibit production was performed. In the second assay, the test Of TNF-α and / or IL-1-β in mice after oral administration of the compound Measure harm did. By performing the third assay, glucagon binding inhibition in vitro assay, Can be used to characterize the ability of the compounds of the invention to inhibit glucagon binding. Can be. The fourth assay, a cyclooxygenase enzyme (COX-1 and COX-1) And COX-2) inhibitory activity by performing an in vitro assay, the compound of the present invention Characterizing the ability to inhibit X-1 and / or COX-2 Can be.Lipopolysaccharide-activated monocyte TNF production assay Monocyte isolation   For test compounds, TNF by monocytes activated with bacterial lipopolysaccharide (LPS) The ability to inhibit production was evaluated in vitro. Fresh residual white blood cells from domestic blood bank Source (a byproduct of platelet pheresis) and obtain density gradient centrifugation (Ficol-PaquePlu s (Pharmacia)) to isolate isolated peripheral blood monocytes (PBMC). 2% FC S, 10 mM, 0.3 mg / mL glutamate, 100 U / mL penicillin G supplemented with G and 100 mg / mL streptomycin sulfate 10% in EM (complete medium)6PBMC were suspended in duplicate at / mL. Cells Falcon flat bottom 96-well culture plate (200 μL / well At 37 ° C and 6% COTwoFor overnight. 200μ per well Unattached cells were removed by washing with L of fresh medium. Adherent cells ( Wells containing approximately 70% monocytes) were filled with 100 μL of fresh medium.Preparation of test compound stock solution   Test compounds were dissolved in DMZ. Stock solutions of compounds are given an initial concentration of 10-50 μM Was prepared. First, the stock solution was diluted to 20-200 μM in complete medium. Then, each Nine serial two-fold dilutions of compounds were prepared in complete medium.Treatment of cells with test compounds and activation of TNF production by lipopolysaccharide   100 μL of each test compound dilution, 100 μL of adherent monocytes and complete medium Added to Maitaro Quitterwell. Monocytes are cultured with the test compound for 60 minutes, At that time, a complete medium 25 containing lipopolysaccharide from E. coli K532 at 30 ng / mL. μL was added to each well. Cells were cultured for an additional 4 hours. Remove the culture supernatant and The presence of TNF in the supernatant was quantified using ELISA.TNF ELISA   Flat bottom 96-well ELISA plate (Corning High Binding ELISA) Plate) with 150 μL per well of 3 μg / mL mouse anti-human TNF-αMA b (R & D Systems # MAB210) overnight (4 ° C). Next, 20mg / ML BSA (standard ELISA buffer: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaClTwo, 0.15 mM Thiomerosal, pH 7.4). With 200 μL / well of ELISA buffer without filled CaCl 2, Well blocked. The plate is washed, and the test supernatant (1: 3 dilution) or standard solution 1 Filled with 00 μL. The standard solution is 1 ng / mL recombinant human TNF (R & D System s) Consists of 11 times dilution of 1.5 times from the stock solution. Orbit flat plate at room temperature Shake for 1 hour on a shaker (300 rpm), wash, biotin treated at 4: 1 ratio 0.5 μg / mL goat anti-human TNF-α (R & DSystems # AB-210-NA) 100 μL / Well. Plates are incubated for 40 minutes, washed, μg / mL AL-P conjugated streptavidin (Jackson ImmunoResearch # 016-0 50-084) Filled with 100 μL / well. Incubate the plate for 30 minutes , Washed and 200 μL / well of 1 mg / mL nitrophenyl phosphate Filled with. After 30 minutes, the plate ismaxRead at 405 nm with flat plate reader .Data analysis   By fitting the standard curve data to a quadratic polynomial and solving that equation for concentration, The unknown TNF-α concentration was determined from the OD. Next, using a quadratic polynomial, the TNF concentration The degree was plotted against the test compound concentration. Next, using the formula, TNF production The concentration of the test compound that reduces the concentration by 50% was calculated.   IL-1β, IL-6 and / or IL-8 may be prepared by methods known to those skilled in the art. By measuring the concentration, the compound of the present invention can be converted from IL-1β, IL-6 and monocytes from monocytes. And / or inhibit LPS-induced release of IL-8. single Similar to the above assay involving LPS-induced release of TNF-α from the sphere, Concentration of IL-1β, IL-6 and / or IL-8 by methods known to those skilled in the art. By measuring the degree, the compound of the present invention can be converted from IL-1β, IL-6 and monocyte. And / or inhibit LPS-induced release of IL-8. That To reduce elevated TNF-α, IL-1, IL-6 and IL-8 levels. Can be. Lower these high inflammatory cytokine levels below baseline levels Is preferred in controlling, delaying, and alleviating many disease states. this Compound of All of which are defined throughout the definition of TNF-α mediated diseases described herein. , TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 play any role. Useful in methods of treating a disease state.Inhibition of LPS-induced TNF-α production in mice   Male DBA / 1LACJ mice were injected with vehicle or vehicle containing test compound (vehicle was 0.5% tragacanth and 0.03N HCl) for 30 minutes Later, lipopolysaccharide was injected (2 mg / kg, intravenous injection). 90 minutes after LPS injection Blood was collected and the serum was analyzed for TNF levels by ELTSA.   The following compounds have an IC of 20 μM or less50The monocyte assay (LPS-induced T NF release).   5- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -4- (4-pyridyl ) -Pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylthiazol-4-yl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl ) -Pyrimidine;   2- (2-diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2-aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine;   2- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (4-aminobutylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dichlorophenylamino) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dimethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyphenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (4-fluorophenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-phenylthiomethyl- 4- (4-pyridinyl) -pyrimidine;   2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridi Le) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (methyl- (2-phenylethyl) -A Mino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((2-hydroxy-2-phenyl-e Tyl) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) ethyl Ru-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-aminophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) ethyl -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (3-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fur (Orophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-bromophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-methoxy) Phenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) amino)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl ) -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) -amido No) 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((4-phenylbutyl) -amino) -4 -(4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pi Limidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-morpholino-4- (4-pyridyl) -pi Limidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyri Jill) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-pyrrolidine Noethylamino) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-morpholinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-piperidinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3- (2-pyrrolidinone-1-yl) Propyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- ( 4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4 -Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- ( 4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenoxyethyl) thio-6- ( 4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethyl) thio-6 -(4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) amino)- 6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl ) -Amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imidazolylpropyl) amino ) -6- (4-Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone; 2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4- Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluoro Rophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridi Ru) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl ) -Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl Le) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methyl Phenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5 (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-meth Tylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -Pyrimidine;   2-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -Pyrimidine;   2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- ( 3-trifluoromethylphenyl) -pirimi gin;   4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-i Lmethylene) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine ;   5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetra Lahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pi Limidine;   2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl)- Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl)- Pyrimidine;   2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl)- Amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamido No-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3- Phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino ) -4- (4-Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimi gin;   2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino ) -5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -a Mino) -5- (3-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-fe Nylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- ( Nzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2 -Naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone.   The following compounds have an IC of 5 μM or less50By value, monocyte assay (LPS induced TN F release).   2- (2-aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine;   2- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridi Le) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl L) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl L) amino-4- (4-pyridyl) -pyrimine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) ethyl Ruamino) -4- (4-pyridyl) -pirimi gin;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) ethyl Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethylamino) -5- (4-fluorophenyl Nil) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-chlorophenyl) ethylamino) -5- (4-fluorophenyl Nil) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethylamino) -5- (4-fluoro Rophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) amino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((S) -2-amino-3-phenylpropyl) amino-5- (4-fur (Orophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3-imidazolylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pi Limidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyri Jill) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4 -Pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- ( 4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) amino-6 (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   5- (4-fluorophenyl) -2- (1-methyl-3-f Enylpropyl) amino-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4 -Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluoro Rophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridi ) -5- (3-trifluoromethylphenyl) Le) -pyrimidine;   2-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino)- 4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine ;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methyl Phenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5 (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-meth Tylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -Pyrimidine;   2-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -Pyrimidine;   2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- ( 3-trifluoromethylphenyl) -pyrimine;   4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-i L) methyl) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetra Lahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pi Limidine;   2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl)- Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl)- Pyrimidine;   2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpro Pyr) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyri Midines;   2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl)- Amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamido No-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3- Phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino ) -4- (4-Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimi gin;   2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino ) -5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Chloro-4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-fe Nylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- ( Nzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2 -Naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone.   The compound of the present invention is used as a carrageenan forepaw edema model (C.A. Winter et al., Proc. So c.Exp.Biol.Med., (1962) vol.111,544; K.F.Swingle, in R.A.Scherrer and M .W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology , Vol.13-11, Academic, New York, 1974, p.33) and collagen-induced arthritis (D.E. Trentham et al., J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p. 857; J. S. Couvtenay, Na ture (New Biol.) (1980), Vol.283, p.666) Anti-inflammatory in animal models of inflammation, such as gen-induced and adjuvant arthritis It can be shown to have symptomatic properties.Screening of 125 I-glucagon binding using CHO / hGLUR cells   This assay is described in WO 97/16442, which is incorporated by reference. In its entirety.reagent   The reagent can be obtained as follows. (a) Fresh 1M o -Prepare phenanthroline (Aldrich) (198.2 mg / mL ethanol) (B) prepare fresh 0.5 M DTT (Sigma); (c) prepare protease Pest mixture (1000 times): 5 mg leupeptin / mL of DMSO, 10 mg benzamidine, 40mg bacitracin and 5mg soybean trypsin inhibitor And store the aliquots at −20 ° C .; (d) 250 μM human glucan Gon (Peninsula): Dissolve a 0.5 mg bottle in 575 μL of 0.1 N acetic acid (1 μL Gives a final concentration of 1 μM in the non-specific binding assay). Store at −20 ° C .; (e) Assay buffer: 20 mM Tris, pH 7.8, 1 mM DTT and 3 mM o-phenanthroline; (f) 0.1% BSA Assay buffer (for label dilution only; final concentration in assay is 0.01%): 1 10 g of 0% BSA (heat inactivated) and 990 l of assay buffer; (g)125 I-glucagon (NEN, for receptor, 2200 Ci / mmol): Dilute to 50,000 cpm / 25 μL with Assay buffer (final concentration in assay) The degree is about 50 pM).Recovery of CHO / hGLUR cells for assay   1. Remove the medium from the confluence flask and add PBS (Ca, Mg) Not included) and enzyme-free dissociation fluid (Enzyme-free Dissociation Fluid; Specialty)  Media, Inc.).   2. Add 10 mL of enzyme-free dissociation solution and leave at 37 ° C for about 4 minutes.   3. Tap cells loose to release, triturate, take small aliquots for counting and leave remaining Centrifuge at 1000 rpm for 5 minutes.   4. At 75,000 cells / 100 μL, resuspend pellet in assay buffer Let it.   At the same assay volume, a membrane preparation of CHO / hGLUR cells was used instead of whole cells. Can be used. The final protein concentration of the membrane preparation is determined batch by batch.Assay   The measurement of glucagon binding inhibition is determined by measuring Ic in the presence of a compound of formula I.125-Glucagon It can be performed by measuring the decrease in binding. Reagent combinations are as follows As expected.  The mixture is incubated on a 275 rpm shaker at 22 ° C. for 60 minutes. You. Harvester (Innotech Harvester or Tomtec Harvester) Soaked (0.5% polyethylimine (PEI)) GF / C filter The mixture is filtered on a plate and washed four times with ice-cold 20 mM Tris buffer (pH 7.8). You. Radioactivity in the filter is measured by a γ-scintillation counter I do. In doing so, the compounds of the present invention allow the glucagon to bind to the glucagon receptor. It can be shown to inhibit binding.Cyclooxygenase enzyme activity assay   Human monocytic leukemia cell line THP differentiated by exposure to phorhol ester -1 expresses only COX-1. Human osteosarcoma cell line 143B is primarily COX -2 is expressed. THP-1 cells are usually RPMI complete supplemented with 10% FBS. Cultured in medium, human osteosarcoma cells (HOSC) were supplemented with 10% fetal bovine serum Culture in a small essential medium (MEM-10% FBS). Cell incubation All are 5% COTwoAt 37 ° C. in a humid environment containingCOX-1 assay   In preparation for the COX-1 assay, THP-1 cells were grown and confluent. RPMI containing 2% FBS and 10 mM phorbol 12-myristate Split 1: 3 in 13-acetic acid (TPA) and incubate for 48 hours on a shaker. To prevent adhesion. Pellet cells, concentration 2.5 × 106Pcs / mL Resuspended in medium buffered saline (HBS), density 5 × 10Five96 pieces / mL Place in well culture plates. The test compound is diluted in HBS and added to the desired final concentration. The cells are then incubated for a further 4 hours. Until the final concentration is 30 mM Arachidonic acid was added and the cells were incubated at 37 ° C. for 20 minutes, Is measured according to the method described below.COX-2 assay   For the COX-2 assay, trypsin was added to semi-confined HOSC and 3 × 106 Cells / mL in MEM-FBS containing human IL-1β at 1 ng / mL, Density per well 3 × 10FourIndividually into a 96-well tissue culture plate and shake on a shaker. Incubate for an hour to distribute the cells evenly, then add 2 hours of static ink And deposit it. Next, the medium was washed with 2% FBS. And MEM (MEM-2% FBS) containing human IL-1β (1 ng / mL) Instead, cells are incubated for 18-22 hours. Medium 190 mL MEM Then, 10 mL of the test compound diluted with HBS is added to obtain a desired concentration. The cells are incubated for 4 hours. The supernatant is removed and contains 30 mM arachidonic acid. Incubate the cells at 37 ° C for 20 minutes in place of MEM. Measure according to the method described below.Measure COX activity   After incubation with arachidonic acid, add 1N HCl to react And neutralize with 1N NaOH and centrifuge to pellet cell debris . PGE using commercially available ELISA (Neogen # 404110)TwoMeasuring the concentration of Cyclooxygenase in both HOSC and THP-1 cell supernatants Measure enzyme activity. PGETwoCalibration is performed using the standard curve of 1 and COX-2 inhibitor are added as standard controls.   Accordingly, a compound of the invention or a pharmaceutical composition of said compound may be used for treating rheumatoid arthritis; Paget's disease; osteoporosis; multiple myeloma; uveitis; acute and chronic bone meat Neoplastic leukemia; pancreatic β-cell destruction Osteoarthritis; rheumatoid spondylitis; gouty arthritis; inflammatory bowel disease; adult respiration Distress syndrome (ARDS); psoriasis; Crohn's disease; allergic rhinitis; ulcerative colitis Anaphylaxis; Contact dermatitis; Asthma; Muscle degeneration; Cachexia; Reiter's syndrome Type I and type II diabetes; bone resorption disease; graft-versus-host reaction; ischemia-reperfusion injury; Atherosclerosis; brain injury; Alzheimer's disease; stroke; myocardial infarction; Cerebral malaria; sepsis; septic shock; toxic shock syndrome; fever; It is also useful for preventing and treating myalgia due to infection. Both are TNF-α HTV sensitive to inhibition of IL-1 or glucagon antagonism -1, HTV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza Virus, adenovirus, herpes virus (HSV-1, HSV-2, etc.) and The compounds and methods of the present invention are also effective against shingles.   Compounds of the invention may also have sedative properties and are hyperalgesic due to IL-1 excess. Any pain disorder may be useful in the treatment. The compounds of the present invention Inhibition of enzymes in the human arachidonic acid / prostaglandin pathway, such as genease Can also prevent the production of prostaglandins (WO 9 6/03387, which is hereby incorporated by reference in its entirety).   Decreases the levels of TNF-α and IL-1 or glucagon The ability of the compounds of the present invention to inhibit binding to It is also a useful research tool for investigating the physiological functions associated with blocking these effects.   The method of the present invention comprises the use of TNF-α, IL-1, IL-6 and / or IL-8. Patients in need of reduced levels and / or reduced plasma glucose levels (ie, An animal, preferably a mammal, and most preferably a human) at an effective dose. The compound of the present invention, a pharmaceutical salt of the compound or a pharmaceutical composition of any of them is administered. Patient with rheumatoid arthritis; Paget Disease; osteoporosis; multiple myeloma; uveitis; acute and chronic osteosarcoma leukemia; Pancreatic beta cell destruction; osteoarthritis; rheumatoid spondylitis; gouty arthritis; inflammatory bowel disease Disease; adult respiratory distress syndrome (ARDS); psoriasis; Crohn's disease; allergic rhinitis; Ulcerative cerebritis; anaphylaxis; contact dermatitis; asthma; muscle degeneration; cachexia; Type I and type II diabetes; bone resorption disease; graft-versus-host reaction; Tuhaima -Disease; stroke; myocardial infarction; ischemia-reperfusion injury; atherosclerosis; brain injury; Sclerosis; cerebral malaria; sepsis; septic shock; toxin shock syndrome; May have fever and myalgias due to infection or HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, Adenovirus, herpes virus (HSV-1, HSV-2, etc.) and zonal Infected by herpes.   In another aspect, the invention relates to TNF-α, IL-1β, IL such as those described above. For acute or chronic treatment of disease states mediated by IL-6 and / or IL-8 In the manufacture of a medicament, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt of the compound is used. Including use. In addition, the compounds of the present invention may be used as analgesics and hyperalgesia. It is also useful in the manufacture of a medicament for treating a pain disorder. Compound of the present invention Can also inhibit enzymes in the human arachidonic acid / prostaglandin pathway Therefore, it is also useful in the manufacture of pharmaceuticals that inhibit the production of prostaglandins. You.   In yet another aspect, the invention relates to TNF-α, IL-1β, IL-6 and And / or an amount effective to reduce IL-8. And / or an amount of a compound of the invention effective in lowering plasma glucose levels And pharmaceutically acceptable carriers or diluents and, if desired, other active ingredients. A pharmaceutical composition comprising the components is provided. The compounds of the present invention are preferably Or in the form of a pharmaceutical composition adapted to the route, and in a dose effective for the intended treatment. Administer. Books needed to stop progression or prevent disease-related tissue damage The therapeutically effective dose of a compound of the invention will be determined by those skilled in the art using standard methods. It can be easily confirmed.   Diseases mediated by TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8 and / or Alternatively, for the treatment of hyperalgesia, the compounds of the invention may be used in a conventional pharmaceutically acceptable carrier. Oral, parenteral, inhalation spray Administration, rectal administration or topical administration. Non-use as used herein The term oral includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, sternum, infusion or Intraperitoneal administration is included.   Diseases mediated by TNF-α, IL-1, IL-6 and IL-8 and / or For treating hyperalgesia with a compound of the invention and / or a composition of the invention. The method of administration depends on the type of disease, Age, weight, gender, patient medical condition, route of administration, specific compounds used, etc. It shall be based on various factors. Therefore, there is a wide variety of administration methods. Although possible, it can be determined by standard methods using standard methods. About 0. About 01 mg to 30 mg / kg / day, preferably about 0.1 mg to 10 mg / kg , More preferably, dose levels of about 0.25 mg to 1 mg / kg are disclosed herein. Useful in all indicated uses.   The pharmaceutically active compounds of the present invention can be treated according to conventional pharmaceutical methods to produce human And can produce pharmaceuticals for administration to patients such as mammals .   For oral administration, the pharmaceutical composition may be in the form of, for example, a capsule, tablet, suspension or liquid. It can be shaped. The pharmaceutical composition is preferably administered in a dose containing a predetermined amount of the active ingredient. Take the form of a unit. For example, they may contain from about 1 to 2000 mg, preferably from about 1 to 5 mg. 00 mg, more preferably about 5 to 150 mg of active ingredient. it can. Suitable daily doses in humans and other mammals will depend on patient condition, and other factors. Can vary greatly depending on the factors of, but can also be determined by ordinary methods .   The active ingredient is in a composition with a suitable carrier such as saline, dextrose or water. And may be administered by injection. The daily dose for parenteral administration is about 0.1 To about 30 mg / kg, preferably about 0.1 to about 10 mg / kg, more preferably About 0.25 mg to about 1 mg / kg.   Injectable preparations, such as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, may be suitably dispersing or dispersing agents. Can be prepared by a known method using a wetting agent and a suspending agent. Nothing Bacterial injection preparations are non-toxic and parenterally acceptable, such as in 1,3-butanediol solution. It can also be a sterile injectable solution or suspension in a diluent or solvent with which it is prepared. use Possible acceptable media and solvents include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride. Solution. Traditionally, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. Used. About it, such as synthetic mono- or diglycerides Any bland fixed oil can be used. In addition, fats such as oleic acid Fatty acids can be used in injectable preparations.   Suppositories for rectal administration of drugs are solid at room temperature but liquid at rectal temperature Therefore, cocoa butter and polyethylene glycol that melt in the rectum and release the drug Suitable punctures such as calls It can be prepared by mixing a vigorous excipient and a drug.   Suitable topical active ingredient doses of the compounds of the present invention are preferably 1 to 4 times daily, preferably 0.1 mg to 150 mg for one or two doses. Effective for local administration The content is 0.001% to 10% by weight of the preparation, for example, 1% to 2% by weight. be able to. However, it can be contained in a large amount of 10% by weight. Or less than 5% by weight of the preparation, more preferably 0.1% to 1% by weight.   Formulations suitable for topical administration include solutions or semi-liquids suitable for skin penetration (eg, liniments) , Lotions, ointments, creams or plasters) and injections into the eyes, ears or nose And drops suitable for application.   For administration, the compounds of the invention will usually contain one or more supplements suitable for the designated route of administration. Combine with auxiliaries. The compound comprises lactic acid, sucrose, starch powder, alkanoic acid. Cellulose ester, stearic acid, talc, magnesium stearate, oxidation Sodium and calcium salts of magnesium, phosphoric acid and sulfuric acid, acacia , Gelatin, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine and / or poly Can be mixed with vinyl alcohol to make tablets or capsules for conventional administration And can You.   Alternatively, a compound of the present invention can be prepared using saline, water, polyethylene glycol, Propylene glycol, ethanol, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame It can be dissolved in oils, tragacanth gum and / or various buffers. Other supplements Auxiliaries and dosage forms are well known in the pharmaceutical art. The carrier or diluent Glyceryl nostearate or glyceryl distearate alone or in wax Controlled release materials such as combinations with other materials known in the art. Is also good.   The pharmaceutical composition may be in the form of a solid (eg, granules, powders or suppositories) or a liquid (eg, liquid Agents, suspensions or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subject to sterilization or other Can be subjected to conventional pharmaceutical operations or have preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers And conventional adjuvants such as buffering agents.   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. Can get. In such solid preparations, the active compound is sucrose, lactose or starch. And the like can be mixed with one or more inert diluents. Such formulations are furthermore Lubricants such as magnesium stearate, as in normal practice. Any additional material other than the inert diluent may be included. Capsules, tablets And in the case of pills, the formulation may also contain buffering agents. Tablets and pills Can also be formulated with an enteric coating.   Liquid dosage forms for oral administration include inert diluents commonly used in the art, such as water. Pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing And so on. Such compositions include wetting agents, sweetening, flavoring and flavoring agents. And the like.   Since the compound of the present invention may have one or more asymmetric centers, optical isomers As well as their racemic or non-racemic mixtures. Optical isomers can be converted, for example, into diastereoisomeric salts, optically active acids or bases. Can be obtained by resolving the racemic mixture according to conventional methods such as You. Examples of suitable acids include tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, There are ditoluoyltartaric acid and camphorsulfonic acid, crystallization and subsequent salts The mixture of diastereoisomers is separated by the release of the optically active base from. Another method of optical isomer separation maximizes the separation of enantiomers. Use a chiral chromatography column selected to be optimal for You. Still another available method is to use an optically pure acid or optically active form. By reacting a highly pure isocyanate with the compound of the present invention, a covalent di- Performs synthesis of astereoisomeric molecules. The synthesized diastereoisomer is Separated by conventional methods such as chromatography, distillation, crystallization or sublimation, Can give enantiomerically pure compounds. Optical activity of the present invention Similarly, the compound can be obtained by using an active raw material. Their isomers Can take the form of a free acid, a chick base, an ester or a salt.   The compounds of the present invention may be used in the form of salts derived from inorganic or organic acids. Can be. Such salts include acetate, adipate, alginate, citric acid Salt, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate , Camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentanepropionate Onoate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucoheptanoate, glyce Lophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, Hydrobromide, Yo Hydroxide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactate, maleate, Methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate , Palmoate, pectate, persulfate, 2-phenylpropion Acid, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, There are thiocyanate, tosylate, mesylate and undecanoate, etc. It is not limited to these. In addition, groups having a basic nitrogen are Alkylhalides such as methyl, ethyl, propyl and butyl iodides Id; dialkyl sulphates such as cimethyl sulphate, diethyl, dibutyl and diamyl Decyl chloride, bromide and iodide, lauryl, myristyl and stearyl Long-chain halides, such as aralkyl halides such as benzyl bromide and phenethyl It can be quaternized by such a reagent. Water soluble or oil soluble A dispersible or dispersible formulation is obtained.   Examples of acids that can be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include hydrochloric acid Inorganic acids such as, sulfuric and phosphoric acids and oxalic, maleic, succinic and And organic acids such as citric acid. Other examples include sodium, potassium, Calciu Salt with alkali metals or alkaline earth metals such as Or salts with organic bases.   The compounds of the present invention can be administered as the sole active pharmaceutical agent, but may Of the present invention or other drugs. If administered in combination Formulate therapeutics as separate compositions and administer them simultaneously or at intervals Or they can be administered as a single composition. it can.   The foregoing merely illustrates the invention and is not intended to limit the invention to the disclosed compounds. It is not specified. Modifications and changes that are obvious to those skilled in the art It is intended to be included in the scope and nature of the invention as defined by the scope.   From the above description, those skilled in the art can easily understand the essential features of the present invention. Various changes can be made to the present invention without departing from the spirit and scope of the present invention. Changes and modifications can be made to adapt it to various applications and conditions.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/16 11/16 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マローネ，マイケル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・12198、 ワイナントスキル、ウエスト・サンド・レ イク・ロード・３ (72)発明者 マントロ，ネイサン・ビー アメリカ合衆国、コロラド・80026、ラフ アイエツト、ジニー・ウエイ・2538──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 1/18 A61P 1/18 3/10 3/10 7/00 7/00 9/10 9/10 101 101 11/00 11/00 11/16 11/16 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21 / 00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 101 29/00 101 31/12 31/12 35/00 35/00 35 / 02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 C07D 239/42 C07D 239/42 Z 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, D, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS , JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Malone, Michael J. USA, New York・ 12198, Winant Skill, West Sand Lake Low - 3 (72) inventor Mantoro, Nathan Bee United States, Colorado 80026, rough Aietsuto, Ginny-way 2538

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に−Ｚ−Ｙであり；ただし、 （１）各−Ｚ−Ｙにおけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複 素環の総数は、０〜３個であり；（２）Ｒ1およびＲ2におけるアリール、ヘテロ アリール、シクロアルキルおよび複素環の合計総数は０〜４個であり； 各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）（ａ）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ ノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸 基、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチ オ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルによって置換されていても良い１〜 ２個の複素環、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていても良いア ルキル、アルケニルまたはアルキニル； （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルによって置換されていて も良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｙは独立に、 （１）水素； （２）ハロゲンまたはニトロ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20または−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21； （４）−ＯＲ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20； （５）−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5 Ｒ21、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ ）−ＯＲ20または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （６）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21、−Ｎ Ｒ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アル コキシ、アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈまたはハロゲンによって置換されていても良 いアルキル、アルケニルまたはアルキニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アル コキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロ アルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、アラルキル 、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキルまたはシクロア ルキルアルキルであり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｎ−（ アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸 基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、 ハロゲンまたは１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカ ノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アル カノイル、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されてい ても良いアラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、シクロアルキ ル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良いア ルキル、アルケニルまたはアルキニル； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルア ミノ、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルによっ て置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ カルボニル、水酸基、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アジド、 アルキルまたはハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘテ ロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； 各Ｒ22は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ 、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されていても良い複素 環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換さ れていても良いアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ 、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されていても良い複素 環、アリールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｚが結合であって、Ｙが− ＮＲ22−（ＣＯ）−ＮＨ2の場合、Ｒ22は置換されていても良いアリール以外で あり； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、１〜３個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32； （４）−ＯＲ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30； （５）−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31 Ｒ32、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ） −Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33− Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32；あるいは （６）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30 、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32、 −ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30または−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32 によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； ただし、（１）Ｒ11は、１〜２個の置換基によって置換されていても良い４− ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリルまたは６−イソキノリル以外であり 、（２）Ｒ11およびＲ12のそれぞれで置換されているアリール、ヘテロアリール 、シクロアルキルおよび複素環の総数は０〜１個であり； 各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個の−ＮＲ31Ｒ31、−ＣＯ2Ｒ23、水酸基、アルコキシ、アルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲンまたは １〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、 アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、 アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シア ノ、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキルによって置換されていても良いア ラルコキシ、アラルキルチオ、アラルキルスルホニル、複素環、アリールもしく はヘテロアリールによって置換されていても良いアルキル、アルケニルまたはア ルキニル； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり； 各Ｒ31およびＲ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良いシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによっ て置換されていても良いアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良いアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり ； 各Ｒ33は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、水酸基、ア ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルまたはハロアルキルによって置換さ れていても良い複素環、アリールまたはヘテロアリールによって置換さ れていても良いアルキルであり； ただし、（１）Ｒ1とＲ12が同一であって、独立にＮ、ＳおよひＯから選択さ れる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の環（該環にはベンゼン環 が縮合していても良い）である場合、Ｒ11はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオール、水酸基、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていても良いフェニルもし くはナフチルであるか、あるいはＲ11は独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１ 〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の環（該環にはベンゼン環が縮合 していても良い）であり、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていても良く、Ｒ2はＯ ＨもしくはＮＨ2以外であり；（２）Ｒ2がＨであり、Ｒ11がフェニルであり、Ｒ12 がフェニルもしくは４−ピリジルである場合、Ｒ1はＨ、メチルまたはアミノ 以外であり；（３）Ｒ2がＨであり、Ｒ11が２−メチルフェニルであり、Ｒ12が ２−ピリジルである場合、Ｒ1はｎ−プロピル以外であり；（４）Ｒ11およびＲ1 2 がそれぞれ置換されていても良いフェニルである場合、Ｒ1は置換されていても 良い２−ピリジル以外である。］ ２． Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に−Ｚ−Ｙであり；ただし、（１）各−Ｚ−Ｙに おけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の総数は０〜３ 個であり、（２）Ｒ1およびＲ2におけるアリール、ヘテロアリール、シクロアル キルおよび複素環の合計総数は０〜４個であり； 各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）（ａ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボ ニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜 Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニ ルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換 されていても良い１〜２個の複素環、 アリールまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル 、Ｃ2〜Ｃ8アルケニルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル； （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハ ロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘ テロアリールであり； 各Ｙは独立に、 （１）水素； （２）ハロゲンまたはニトロ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20または−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21； （４）−ＯＲ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20； （５）−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5 Ｒ21、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ ）−ＯＲ20または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （６）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21、−Ｎ Ｒ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ またはハロゲンによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル ケ ニルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されてい ても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロア リール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、複素環、複素環−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり ； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミ ノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル チオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲン 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによっ て置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロア ルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良 いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハ ロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ− （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シ アノ、ハロゲン、アジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜 Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリール であり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； 各Ｒ22は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環、アリールもしくはヘ テロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホ ニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環、アリールまたはヘテ ロアリールであり；ただし、Ｚが結合であって、Ｙが−ＮＲ22−（ＣＯ）−ＮＨ2 の場合、Ｒ22は置換されていても良いアリール以外であり； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32； （４）−ＯＲ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32または −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30； （５）−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31 Ｒ32、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ ）−ＯＲ30または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32；あるいは （６）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30 、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32、 −ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30または−ＮＲ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32 によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； ただし、（１）Ｒ11は、１〜２個の置換基によって置換されていても良い４− ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリルまたは６−イソキノリル以外であり 、（２）Ｒ11およびＲ12のそれぞれで置換されているアリール、ヘテロアリール 、シクロアルキルおよび複素環の総数は０〜１個であり； 各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個の−ＮＲ31Ｒ31、−ＣＯ2Ｒ23、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス ルホニル、シアノ、ハ ロゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニ ルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスル ホニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコ キシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスル ホニル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良 いＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニル； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘ テロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり； 各Ｒ31およびＲ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ア リール、複素環またはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4ア ルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、 複素環またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり； 各Ｒ33は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良い複素環、アリールまたはヘテ ロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルであり； 複素環は、環当たり５〜８環員を有する単環式もしくは二環 式の飽和複素環系であり、１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素のヘテロ原 子であり、部分的に不飽和であるかもしくはベンゾ縮合していても良く、１〜２ 個のオキソ基もしくはチオオキソ基で置換されていても良く；アリールはフェニ ル基またはナフチル基であり；ヘテロアリールは、環当たり５〜６環員を有する 単環式もしくは二環式の芳香族複素環系であり、１〜３個の環員が酸素、硫黄も しくは窒素のヘテロ原子であり、ベンゾ縮合していたりもしくは飽和Ｃ3〜Ｃ4炭 素環縮合していても良い、 請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ３． 各Ｚは独立に、 （１）結合； （２）（ａ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボ ニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個の アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5 アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、 ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキル によって置換されていても良い１〜２個の複素環、アリールまたはヘテロアリー ルによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニルまたは Ｃ2〜Ｃ8アルキニル； （３）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハ ロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シ アノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロア ルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ またはハロゲンによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アル ケニルまたはＣ2〜Ｃ5アルキニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されてい ても良いアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロア リール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、複素環、複素環−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8 −シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり ； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ 、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ オ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロゲン、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって 置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4− アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル キル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されて いても良いＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ5アルケニルまたはＣ2〜Ｃ5アルキニル； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハ ロアルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル 、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ア ジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； 各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個の （ａ）−ＮＲ31Ｒ31； （ｂ）１〜３個のアミノ、アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミ ノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチル によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルコキシ−カルボニルまたはフェノキ シカルボニルもしくはフェニルメトキシカルボニル；または （ｃ）水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたは１〜３個 のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜 Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アル キルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されてい ても良いフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ 、複素環、フェニルもしくはヘテロアリール によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； （２）ハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ4ハロアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり； 各Ｒ31は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまた はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルであり； 各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、ア リール、複素環またはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4ア ルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1 〜Ｃ4ハロアルキルによって置換されていても良いアリール、ヘテロアリール、 複素環またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； 各Ｒ33は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである、 請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ４． Ｒ1は−Ｚ−Ｙであり；ただし、（１）Ｒ1におけるアリール、ヘテロアリール 、シクロアルキルおよび複素環の総数は、０〜３個であり； Ｚは、 （１）結合； （２）（ａ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボ ニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはハロゲ ンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボ ニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置 換されていても良い１〜２個の複素環、アリール またはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ2 〜Ｃ8アルケニル； （３）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても 良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１ 〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されていても良いアリールまたはヘ テロアリールであり； Ｙは、 （１）水素； （２）ハロゲン； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20または−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21； （４）−ＯＲ21、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21または−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −ＮＲ5Ｒ21； （５）−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−Ｓ（Ｏ）2− ＮＲ5Ｒ21；あるいは （６）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（ＮＲ5）−ＮＲ5Ｒ21、−Ｎ Ｒ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈまたはハロゲンによって置 換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5アルケニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数 １〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されていても良いフェニル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、複素環−Ｃ1〜Ｃ2− アルキルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキルであり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロ ゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル、水酸基、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもし くはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって置換されていても良い アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アリー ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、複素環、アリー ルもしくはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキルまた はＣ2 〜Ｃ5アルケニル； （２）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたはＣ1〜Ｃ4アル キルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル 、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ア ジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによ って置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； 各Ｒ22は独立に、 （１）水素；あるいは （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カル ボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、 ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキ ルによって置換されていても良いフェニルもしくはヘテロアリールによって置換 されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、 ハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ オ、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル）アミノスルホニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カル ボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノまたはハロゲン数１〜３個の Ｃ1〜Ｃ2ハロアルキルであり； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32；あるい は （４）−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（ Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29または−ＮＲ33 −Ｃ（Ｏ）−ＯＲ30 によって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；ただし、 （１）Ｒ11は、１〜２個の置換基によって置換されていても良い４−ピリジル、 ４−ピリミジニル、４−キノリルまたは６−イソキノリル以外であり、（２）Ｒ11 およびＲ12のそれぞれで置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロア ルキルおよび複素環の総数は０〜１個であり； 各Ｒ30は独立に、 （１） （ａ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ア ミノ；または （ｂ）水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、複素環または１〜３個のアミノ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイ ルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまたはヘ テロアリール によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； （２）ハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり； 各Ｒ31は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； 各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチ ルによ って置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールによって置換されてい ても良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチ ルによって置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ33は独立に、水素またはメチルであり； 複素環は、環当たり５〜６環員を有する単環式の飽和複素環系の基であり、１ 〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素のヘテロ原子であり、ベンゾ縮合してい ても良く、１〜２個のオキソ基もしくはチオオキソ基で置換されていても良く； アリールはフェニル基またはナフチル基であり；ヘテロアリールは、環当たり５ 〜６環員を有する単環式芳香族複素環系の基であり、１〜３個の環員が酸素、硫 黄もしくは窒素のヘテロ原子であり、ベンゾ縮合していたりもしくは飽和Ｃ3〜 Ｃ4炭素環縮合していても良い、 請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される 塩。 ５． Ｚは、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜３個のアミノ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフル オロメチルによって置換されていても良い１〜２個の複素環、アリールまたはヘ テロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5ア ルケニル； （３）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチ オまたはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （４）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカ ノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは トリフルオロメチルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリー ルであり； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオまたはハロゲンによって置換されてい ても良いＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオ、メトキシ、メチルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、複素環−Ｃ1〜Ｃ2− アルキルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり； 各Ｒ22は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ11はアリールであり、Ｒ12はヘテロアリールであって；それらにおいてアリ ールおよびヘテロアリールは、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ； （３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ29、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32また は−Ｃ（ＮＲ31）−ＮＲ31Ｒ32；あるいは （４）−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（ Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32または−ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29 によって置換されていても良く； 各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオ ロメチルによって置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールによって 置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； （２）トリフルオロメチル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロ メチルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり； 各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによ って置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールによって置換されてい ても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ2アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによ って置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールであり； 複素環は、環当たり５〜６環員を有する単環式の飽和複素環系の基であり、１ 〜２個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素のヘテロ原子であり、ベンゾ縮合してい ても良く、１〜２個のオキ ソ基もしくはチオオキソ基で置換されていても良く；アリールはフェニル基また はナフチル基であり；ヘテロアリールは、環当たり５〜６環員を有する単環式芳 香族複素環系の基であり、１〜２個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素のヘテロ原 子であり、ベンゾ縮合していても良い、 請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ６． Ｒ1は−Ｚ−Ｙであり；ただし、（１）Ｒ1におけるアリール、ヘテロアリール 、シクロアルキルおよび複素環の総数は、０〜２個であり、 Ｚは、 （１）結合； （２）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチ オまたはハロゲンおよび（ｂ）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）ア ミノ、アセトアミド、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチオ、ハロゲ ン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良い １〜２個のアリールまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜 Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ5アルケニル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、アセトアミド、 （Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ2アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロ メチルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； Ｙは、 （１）水素； （２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20； （３）−ＯＲ21、−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または− Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （４）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ2 0 、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または−ＮＲ2 2 −Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21であり； 各Ｒ5は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のハロゲンによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル； あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニル−Ｃ1 〜Ｃ2−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルア ミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル） アミノ、アミノカルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ハロ ゲンまたは１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキ ル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ5ア ルカノイル、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ハロゲン、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロゲン数１〜３個のＣ1〜Ｃ2ハロアルキルによって 置換されていても良いアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4− アルキルチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアル キル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていても良い Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ2〜Ｃ5アルケニル； （２）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチ オまたはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル ）アミノ、アセトアミド、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、アジド、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリールま たはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、 トリフルオロメトキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ 、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ ノまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ11はアリールであり、Ｒ12はヘテロアリールであって；それらにおいてアリ ールおよびヘテロアリールは、１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ；あるいは （３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、− Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32または−ＮＲ33−Ｃ （Ｏ）−Ｒ29 によって置換されていても良く；ただし、各Ｒ11およびＲ12において置換された アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の総数は０〜１であり ； 各Ｒ30は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、 水酸基、ハロゲン、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換 されていても良いフェニルまたはヘテロアリールによって置換されていても良い Ｃ1〜Ｃ4アルキル； （２）トリフルオロメチル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ29は独立に、水素またはＲ30であり； 各Ｒ31は独立に、水素、メチルまたはエチルであり； 各Ｒ32は独立に、 （１）水素； （２）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、メトキシ 、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルまた はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜 Ｃ2アルキル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、メトキシ 、メチルまたはトリフルオロメチルによって 置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールである 請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ７． Ｒ11は１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ；あるいは （３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ29、−ＳＲ29、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ30、− Ｓ（Ｏ）2−Ｒ30、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ31Ｒ32、−ＮＲ31Ｒ32または−ＮＲ33−Ｃ （Ｏ）−Ｒ29によって置換されていても良いアリールであり； Ｒ12は１〜２個の （１）Ｒ30； （２）ハロゲンまたはシアノ；あるいは （３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＯＲ29、−ＳＲ29、−ＮＲ31Ｒ32または− ＮＲ33−Ｃ（Ｏ）−Ｒ29によって置換されていても良いヘテロアリールであり； ただし、各Ｒ11およびＲ12において置換されたアリール、ヘテロアリール、シ クロアルキルおよび複素環の総数は０〜１ であり； Ｒ30は独立に、 （１）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良い フェニルまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ4アルキル ； （２）トリフルオロメチル；あるいは （３）１〜３個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いア リールまたはヘテロアリールであり； Ｒ29は、１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲ ン、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良い アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ32は独立に、 （１）水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル；あるいは （２）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、メトキシ 、メチルまたはトリフルオロメチルによって 置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールである 請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ８． Ｒ1は−Ｚ−Ｙであり；ただし、（１）Ｒ1におけるアリール、ヘテロアリール 、シクロアルキルおよび複素環の総数は、０〜１個であり； Ｚは、 （１）結合；あるいは （２）１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ）カルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキルチ オ、ハロゲンまたは１〜２個の水酸基、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル チオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルによって置換さ れていても良いアリールまたはヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1 〜Ｃ4アルキルであり； 各Ｒ5は独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ− （Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（ Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルスルホニル、ハロゲンまたは１〜２個のアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ア ミノ、Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルによっ て置換されていても良いＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘ テロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ8アルキル； （２）１〜２個の水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたは Ｃ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良い複素環；あるいは （３）１〜２個の（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、 シアノ、ハロゲン、アジド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロメチルによっ て置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； Ｒ2は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、水酸基、メトキシ、トリフル オロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノまたは トリフルオロメチルであり； Ｒ11は１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ア ミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良 いアリールであり； Ｒ12は１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン 、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていて も良いヘテロアリールである請求項７に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ９． Ｚは、 （１）結合；あるいは （２）１〜２個のアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ジメチルアミノ、 水酸基、メトキシ、メチルチオまたはハロゲンによって置換されていても良いＣ1 〜Ｃ4アルキルであり； Ｙは、 （１）水素； （２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20； （３）−ＯＲ21、−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または− Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （４）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2− Ｒ20であり； Ｒ5は水素であり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、 アミノカルボニルアミノ、水酸基、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチ オ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ハロゲンまたは１〜２個のアミノ 、ジメチルアミノ、アセトアミノ、水酸基、メトキシ、 メチルチオ、ハロゲン、メチルもしくはトリフルオロメチルによって置換されて いても良いＣ5〜Ｃ6シクロアルキル、複素環、フェニルもしくはヘテロアリール によって置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル； （２）１〜２個の水酸基またはＣ1〜Ｃ4アルキルによって置換されていても良 い複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリ ールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； 各Ｒ22は独立に、水素またはメチルであり； Ｒ11は未置換のフェニルもしくはナフチルあるいは１〜２個のアミノ、ジメチ ルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルチオ、 メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルまたはトリ フルオロメチルによって置換されているフェニルであり； Ｒ12は１個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン、シ アノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロ メチルによって置換されていても良い４−ピリジル、４−キノリニル、４−イミ ダゾリルまたは４−ピリミジニルである 請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 １０． Ｙは、 （１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20； （２）−ＯＲ21、−ＳＲ21、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ20または− Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ5Ｒ21；あるいは （３）−ＮＲ5Ｒ21、−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−Ｒ21または−ＮＲ22−Ｓ（Ｏ）2− Ｒ20であり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、 アミノカルボニルアミノ、水酸基、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチ オ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ハロゲンまたは１〜２個のアミノ 、ジメチルアミノ、アセトアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、 メチルもしくはトリフルオロメチルに よって置換されていても良いＣ5〜Ｃ6シクロアルキル、複素環、フェニルもしく はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル； （２）複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリ ールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20である 請求項９に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 １１． Ｙは、−ＯＲ21、−ＳＲ21または−ＮＲ5Ｒ21であり； 各Ｒ20は独立に、 （１）１〜３個のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、水酸基または１〜 ２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メ チルもしくはトリフルオロメチルによって置換されていても良いフェニルもしく はヘテロアリールによって置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル； （２）複素環；あるいは （３）１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、水酸基、メトキシ、メチルチオ、 ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良いアリ ールまたはヘテロアリールであり； 各Ｒ21は独立に、水素またはＲ20であり； Ｒ11は未置換のフェニルあるいは１〜２個のアミノ、ジメチルアミノ、アセト アミド、水酸基、ハロゲン、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル 、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されているフェニルであり； Ｒ12は１個のアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、水酸基、ハロゲン、シ アノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていても良 い４−ピリジルである 請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 １２． ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−４−（４−ピリジル ）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルチアゾー ル−４−イル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−チエニル ）−ピリミジン； ２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（４−アミノブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチオメチル−４−（４−ピリジ ニル）−ピリミジン； ２−（２−（４−アミノフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（４−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（３−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フル オロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（２−（４−ブロモフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−メトキシ フェニル）エチル−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（３−メトキシフェニル）エチル −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル ）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（４−フェニル−ブチル）−アミノ） −４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノ−４−（４−ピリジル）−ピ リミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（２−ピロリジ ノエチルアミノ）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピペリジノエチルアミノ）−４− （４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（２−ピロリジ ノン−１−イル）プロピル−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェノキシエチル）チオ−６−（ ４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチル）チオ−６ −（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ２−（２−アミノエチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４ −ピリジル）−ピリミジン； ２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（ベンジルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ ル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチルアミノ）−４−（ ４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ ル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチ ル）アミノ−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ ル−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（２−フルオロフェニル）エチル −アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フェニルプロピル）−アミノ） −４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルアミノエチルアミノ）− ４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−イミタゾリルプロピル）−アミ ノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−ピロリジノ−ピ リミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−（４−ピリ ジル）−ピリミジン； ２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（ ４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエチル）チオ−６−（４ −ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェニルプロピル）チオ−６−（ ４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−６−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フェニルプロピル）アミノ）− ６−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピ リミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル ）−アミノ）−６−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ２−（２−（２−クロロフェニル）エチル−アミノ）−５−（４−フルオロフ ェニル）−６−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４ −ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４−フルオ ロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジ ル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル）−アミノ）− ４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン ； ２−（（３−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メチル フェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５− （３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３−メ チルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−３−フ ェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル） −アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −ピリミジン； ２−（（Ｓ）−３−ベンジルピペラジニル）−４−（４−ピリジル）−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テトラヒドロイソキノール−３−イ ルメチレン）アミノ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン ； ５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−２−（（（Ｓ）−テト ラヒドロイソキノール−３−イルメチレン）アミノ）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピ リミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）− アミノ）−４−（４−ピリジル）−５−（３ −トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−ブチルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ） −５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−シクロヘキシルアミノ−３−フェニルプロピル）− アミノ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−イソプロピルアミ ノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−Ｎ−イソプロピルアミノ−３− フェニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ ）−４−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミ ジン； ２−（（（Ｓ）−２−Ｎ−グリシルアミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ ）−５−（３−メチルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（３ −イソプロピルフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ５−（３−アセトアミドフェニル）−２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェ ニルプロピル）−アミノ）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−ア ミノ）−５−（ベンゾチエニル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン； ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（２ −ナフチル）−４−（４−ピリジル）−ピリミジン；または ２−（（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−アミノ）−５−（４ −フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン である請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩。 １３． 請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物と医薬的に許容される担 体とを含む医薬組成物。 １４． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、炎症の予防または治療方法。 １５． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、炎症の予 防または治療方法。 １６． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、哺乳動物における慢性関節リウマチ；ページェット病；骨粗鬆症；多 発性骨髄腫；ブドウ膜炎； 急性または慢性の骨肉腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウマチ様 脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬 ；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮 膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病； 骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血再潅 流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発性硬化病；大脳マラリア；敗血症 ；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、Ｈ ＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンサ、アデノウィルス 、ヘルペスウィルスまたは帯状疱疹感染による筋痛の予防または治療方法。 １７． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、哺乳動物 における慢性関節リウマチ；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ 膜炎；急性または慢性の骨肉腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウ マチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ） ；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接 触性皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質； ライター症候群；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応； アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化； 脳損傷；多発性硬化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショッ ク症候群；発熱；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス （ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルスまたは帯状疱 疹感染による筋痛の予防または治療方法。 １８． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の一方または両方の血漿濃度降下方法。 １９． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、ＴＮＦ− αおよびＩＬ−１の一方または両方の血漿濃度降下方法。 ２０． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、ＩＬ−６およびＩＬ−８の一方または両方の血漿濃度降下方法。 ２１． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、ＩＬ−６ およびＩＬ−８の一方または両方の血漿濃度 降下方法。 ２２． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与してグル カゴン拮抗薬効果を生じさせる段階を有する、哺乳動物における糖尿病の予防ま たは治療方法。 ２３． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与してグルカゴン拮抗薬効果を 生じさせる段階を有する、哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。 ２４． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、哺乳動物における疼痛障害の予防または治療方法。 ２５． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、哺乳動物 における疼痛障害の予防または治療方法。 ２６． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、哺乳動物におけるプロスタグランジン類産生低減方法。 ２７． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、哺乳動物 におけるプロスタグランジン類産生低減方法。 ２８． 有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物を投与する段階 を有する、哺乳動物におけるシクロオキシゲ ナーゼ酵素活性低下方法。 ２９． 前記シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ−２である請求項２８に記載の 方法。 ３０． 有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する、哺乳動物 におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性低下方法。 ３１． 前記シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ−２である請求項３０に記載の 方法。[Claims] 1. A compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.   [Where,   R1And RTwoAre each independently -ZY; provided that (1) Aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and The total number of ring is 0 to 3; (2) R1And RTwoAryl and hetero in The total total number of aryl, cycloalkyl and heterocycle is from 0 to 4;   Each Z is independently   (1) binding;   (2) (a) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alka Noylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl A group, alkoxy, alkylthio or halogen and (b) 1 to 3 aminos, Alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxyca Rubonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio E, which may be substituted by halogen, alkyl or haloalkyl Two heterocycles, aryl or heteroaryl Alkyl, alkenyl or alkynyl;   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl Also good heterocycles; or   (4) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, alkyl or haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   Each Y is independently   (1) hydrogen;   (2) halogen or nitro;   (3) -C (O) -R20Or -C (NRFive) -NRFiveRtwenty one;   (4) -ORtwenty one, -OC (O) -Rtwenty one, -OC (O) -NRFiveRtwenty oneOr —OC (O) —NRtwenty two-S (O)Two-R20;   (5) -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20, -S (O)Two-NRFive Rtwenty one, -S (O)Two-NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -S (O)Two-NRtwenty two-C (O ) -OR20Or -S (O)Two-NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty oneOr   (6) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two−C (NRFive) -NRFiveRtwenty one, -N Rtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRtwenty two-S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, al Coxy, alkylthio, -SOThreeMay be substituted by H or halogen Alkyl, alkenyl or alkynyl; or   (3) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxyl, al Coxy, alkylthio, alkyl or halo Aryl, heteroaryl, aralkyl optionally substituted by alkyl , Heteroaralkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, cycloalkyl or cycloa Alkylalkyl;   Each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, N- (alkoxycarbonyl) -N- ( Alkyl) amino, aminocarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl Group, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Halogen or 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alka Noylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, al Canoyl, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl Substituted by rusulfonyl, halogen, alkyl or haloalkyl Aralkyloxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cycloalkyl Aryl, heteroaryl, aryl or heteroaryl. Alkyl, alkenyl or alkynyl;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamido , Alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylua Amino, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, alkyl or haloalkyl Optionally substituted heterocycle; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxy Carbonyl, hydroxyl, alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, azide, Aryl or hetero optionally substituted by alkyl or haloalkyl Lower aryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   Each Rtwenty twoIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Lucoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano Hetero, optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl Substituted by a ring, aryl or heteroaryl Optionally substituted alkyl; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Lucoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano Hetero, optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl A ring, aryl or heteroaryl; provided that Z is a bond and Y is- NRtwenty two-(CO) -NHTwoIn the case of Rtwenty twoIs other than an optionally substituted aryl Yes;   R11And R12Are each independently 1 to 3   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32;   (4) -OR29, -OC (O) -R29, -OC (O) -NR31R32Or —OC (O) —NR33-S (O)Two-R30;   (5) -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31 R32, -S (O)Two-NR33-C (O) -R30, -S (O)Two-NR33-C (O) -OR30Or -S (O)Two-NR33− C (O) -NR31R32Or   (6) -NR31R32, -NR33-C (O) -R29, -NR33-C (O) -OR30 , -NR33—C (O) —NR31R32, -NR33−C (NR31) -NR31R32, -NR33-S (O)Two-R30Or -NR33-S (O)Two-NR31R32 Aryl or heteroaryl optionally substituted by;   However, (1) R11Is 4- which may be substituted by 1 to 2 substituents Other than pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolyl , (2) R11And R12Aryl or heteroaryl substituted with each of , Cycloalkyl and heterocycles are from 0 to 1;   Each R30Independently   (1) 1 to 3 -NR31R31, -COTwoRtwenty three, Hydroxyl group, alkoxy, alk Luthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, halogen or 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl group, Alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, shea A, which may be substituted by Ralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocycle, aryl or Is an alkyl, alkenyl or a Lukinyl;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl An optionally substituted heterocycle; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Alkoxy, alkylthio, cyano, halogen, alkyl or haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   Each R29Is independently hydrogen or R30Is;   Each R31And R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Depending on the optional cycloalkyl, aryl, heterocycle or heteroaryl. Optionally substituted alkyl; or   (3) 1 to 3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Is an optionally substituted aryl, heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ;   Each R33Independently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoyl Amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxyl, Substituted by alkoxy, alkylthio, cyano, alkyl or haloalkyl Substituted by an optionally substituted heterocycle, aryl or heteroaryl. Is an optionally substituted alkyl;   However, (1) R1And R12Are the same and independently selected from N, S and O 5- or 6-membered ring having 1 to 3 heteroatoms (the ring includes a benzene ring May be condensed),11Is halogen, C1~ C6Alkyl, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl thiol, hydroxyl group, amino, C1~ CFourAl Phenyl optionally substituted by killamino or dialkylamino Is naphthyl or R11Is independently selected from N, S and O 5- or 6-membered ring having up to 3 heteroatoms (to which a benzene ring is fused ) And C1~ C6May be substituted with alkyl;TwoIs O H or NHTwoAnd (2) RTwoIs H and R11Is phenyl and R12 Is phenyl or 4-pyridyl, R1Is H, methyl or amino And (3) RTwoIs H and R11Is 2-methylphenyl, and R12But When it is 2-pyridyl, R1Is other than n-propyl; (4) R11And R1 Two Is phenyl, each of which is optionally substituted;1Is replaced Other than good 2-pyridyl. ] 2.   R1And RTwoIs each independently -ZY; provided that (1) each -ZY The total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycles is from 0 to 3 And (2) R1And RTwoAryl, heteroaryl, cycloal The total total number of kills and heterocycles is 0-4;   Each Z is independently   (1) binding;   (2) (a) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourA Ruquil) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbo Nilamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy , C1~ CFourAlkylthio or halogen and (b) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoyl Amino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfoni Ruamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1 ~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourReplaced by haloalkyl 1 to 2 heterocycles which may be C optionally substituted by aryl or heteroaryl1~ C8Alkyl , CTwo~ C8Alkenyl or CTwo~ C8Alkynyl;   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourC A heterocycle optionally substituted by a loalkyl; or   (4) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CFourAryl or ha, optionally substituted by haloalkyl Teloaryl;   Each Y is independently   (1) hydrogen;   (2) halogen or nitro;   (3) -C (O) -R20Or -C (NRFive) -NRFiveRtwenty one;   (4) -ORtwenty one, -OC (O) -Rtwenty one, -OC (O) -NRFiveRtwenty oneOr —OC (O) —NRtwenty two-S (O)Two-R20;   (5) -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20, -S (O)Two-NRFive Rtwenty one, -S (O)Two-NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -S (O)Two-NRtwenty two-C (O ) -OR20Or -S (O)Two-NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty oneOr   (6) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two−C (NRFive) -NRFiveRtwenty one, -N Rtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRtwenty two-S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, -SOThreeH Or C which may be substituted by halogen1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Al Ke Nil or CTwo~ C8Alkynyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourA Alkyl or halogen C 1-31~ CFourSubstituted by haloalkyl Aryl, heteroaryl, aryl-C1~ CFour-Alkyl, heteroa Reel-C1~ CFour-Alkyl, heterocycle, heterocycle-C1~ CFour-Alkyl, CThree~ C8 -Cycloalkyl or CThree~ C8-Cycloalkyl-C1~ CFour-Is alkyl ;   Each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group , C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl , C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen or 1-3 amino, C1~ CFourA Lucylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylami No, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylua Mino, C1~ CFiveAlkanoyl, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl Thio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen , C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1~ CFourBy haloalkyl Optionally substituted aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour -Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C8Cycloa May be substituted by alkyl, heterocycle, aryl or heteroaryl. C1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl or CTwo~ C8Alkynyl;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourC A heterocycle optionally substituted by a loalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourArco Xy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonyl, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, Si Ano, halogen, azide, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourAryl or heteroaryl optionally substituted by haloalkyl Is;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   Each Rtwenty twoIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfo Nil, cyano, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1 ~ CFourHeterocycle, aryl or het optionally substituted by haloalkyl C optionally substituted by teloaryl1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfo Nil, cyano, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1 ~ CFourHeterocycle, aryl or hetene optionally substituted by haloalkyl Where Z is a bond and Y is -NRtwenty two-(CO) -NHTwo In the case of Rtwenty twoIs other than an optionally substituted aryl;   R11And R12Is independently 1 to 2   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32;   (4) -OR29, -OC (O) -R29, -OC (O) -NR31R32Or —OC (O) —NR33-S (O)Two-R30;   (5) -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31 R32, -S (O)Two-NR33-C (O) -R30, -S (O)Two-NR33-C (O ) -OR30Or -S (O)Two-NR33—C (O) —NR31R32Or   (6) -NR31R32, -NR33-C (O) -R29, -NR33-C (O) -OR30 , -NR33—C (O) —NR31R32, -NR33−C (NR31) -NR31R32, -NR33-S (O)Two-R30Or -NR33-S (O)Two-NR31R32 Aryl or heteroaryl optionally substituted by;   However, (1) R11Is 4- which may be substituted by 1 to 2 substituents Other than pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolyl , (2) R11And R12Aryl or heteroaryl substituted with each of , Cycloalkyl and heterocycles are from 0 to 1;   Each R30Independently   (1) 1 to 3 -NR31R31, -COTwoRtwenty three, Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy , C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkyls Ruhonil, Cyano, Ha Logen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAl Kill) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carboni Luamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsul Honyl, cyano, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1 ~ CFourAryl-C optionally substituted by haloalkyl1~ CFour−Arco Xy, aryl-C1~ CFour-Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsul May be substituted by honyl, heterocycle, aryl or heteroaryl C1~ CFourAlkyl, CTwo~ CFourAlkenyl or CTwo~ CFourAlkynyl;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourA heterocycle optionally substituted by haloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CFourAryl or ha, optionally substituted by haloalkyl Teloaryl;   Each R29Is independently hydrogen or R30Is;   Each R31And R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourC optionally substituted by haloalkylThree~ C8Cycloalkyl, a C optionally substituted by reel, heterocycle or heteroaryl1~ CFourA Lucil; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourAryl, heteroaryl optionally substituted by haloalkyl, Heterocycle or CThree~ C8Cycloalkyl;   Each R33Independently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourHeterocycle, aryl or hetene optionally substituted by haloalkyl C optionally substituted by lower aryl1~ CFourAlkyl;   Heterocycles are monocyclic or bicyclic having 5 to 8 ring members per ring A saturated heterocyclic ring system of the formula wherein 1 to 3 ring members are oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms. And may be partially unsaturated or benzo-condensed. Aryl may be substituted with two oxo or thiooxo groups; Heteroaryl has 5-6 ring members per ring A monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring system in which 1 to 3 ring members are oxygen or sulfur. Or a heteroatom of nitrogen, which is benzo-condensed or saturated CThree~ CFourCharcoal May be fused with a ring, A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 3.   Each Z is independently   (1) binding;   (2) (a) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourA Ruquil) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbo Nilamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy , C1~ CFourAlkylthio or halogen and (b) 1-3 Amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFive Alkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAl Killsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, Halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourHaloalkyl 1 to 2 heterocycles, aryl or heteroaryl optionally substituted by C optionally substituted by1~ C8Alkyl, CTwo~ C8Alkenyl or CTwo~ C8Alkynyl;   (3) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourC A heterocycle optionally substituted by a loalkyl; or   (4) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourArchi Rusulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, Si Ano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourHaloa Aryl or heteroaryl optionally substituted by alkyl;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, -SOThreeH Or C which may be substituted by halogen1~ CFourAlkyl, CTwo~ CFiveAl Kenyl or CTwo~ CFiveAlkynyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour-Archi Le) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourA Alkyl or halogen C 1-31~ CFourSubstituted by haloalkyl Aryl, heteroaryl, aryl-C1~ CFour-Alkyl, heteroa Reel-C1~ CFour-Alkyl, heterocycle, heterocycle-C1~ CFour-Alkyl, CThree~ C8 -Cycloalkyl or CThree~ C8-Cycloalkyl-C1~ CFour-Is alkyl ;   Each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group , C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl , C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen or 1-3 amino, C1~ CFourA Lucylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino , (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylami No, C1~ CFiveAlkanoyl, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl Oh, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1~ CFourBy haloalkyl Optionally substituted aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour− Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C8Cycloal Substituted by a kill, heterocycle, aryl or heteroaryl C that can be1~ C8Alkyl, CTwo~ CFiveAlkenyl or CTwo~ CFiveAlkynyl;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourC A heterocycle optionally substituted by a loalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl , Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, a Jid, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CFourBy haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   Each R30Independently   (1) 1 to 3     (A) -NR31R31;     (B) 1-3 amino, alkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) No, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourA Ruquilthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl C which may be replaced by1~ CFourAlkoxy-carbonyl or phenoxy Cyclocarbonyl or phenylmethoxycarbonyl; or     (C) hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or 1-3 Amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAl Kill or C with 1 to 3 halogens1~ CFourSubstituted by haloalkyl Phenyl-C1~ CFour-Alkoxy, phenyl-C1~ CFour-Alkylthio , Heterocyclic, phenyl or heteroaryl C which may be replaced by1~ CFourAlkyl;   (2) C having 1 to 3 halogens1~ CFourHaloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen , C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   Each R29Is independently hydrogen or R30Is;   Each R31Independently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFour Phenyl or phenyl optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ CFourAlkyl;   Each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourC optionally substituted by haloalkylThree~ C6Cycloalkyl, a C optionally substituted by reel, heterocycle or heteroaryl1~ CFourA Lucil; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1 ~ CFourAryl, heteroaryl optionally substituted by haloalkyl, Heterocycle or CThree~ C6Cycloalkyl;   Each R33Is independently hydrogen or C1~ CFourIs alkyl, A compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 4.   R1Is -ZY; provided that (1) R1Aryl and heteroaryl in , Cycloalkyl and heterocycles are from 0 to 3;   Z is   (1) binding;   (2) (a) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourA Ruquil) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbo Nylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or halogen And (b) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourA Ruquil) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbo Nylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CTwoPlaced by haloalkyl Optionally substituted 1 or 2 heterocycles, aryl Or C which may be substituted by heteroaryl1~ C8Alkyl or CTwo ~ C8Alkenyl;   (3) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourAlkylthio or C1~ CFourEven if substituted by alkyl Good heterocycle; or   (4) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1 ~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1 ~ 3 C1~ CTwoAryl or ha, optionally substituted by haloalkyl Teloaryl;   Y is   (1) hydrogen;   (2) halogen;   (3) -C (O) -R20Or -C (NRFive) -NRFiveRtwenty one;   (4) -ORtwenty one, -OC (O) -Rtwenty oneOr -OC (O) -NRFiveRtwenty one;   (5) -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or -S (O)Two− NRFiveRtwenty oneOr   (6) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two−C (NRFive) -NRFiveRtwenty one, -N Rtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRtwenty two-S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CFour-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, -SOThreePlaced by H or halogen C that may be replaced1~ CFourAlkyl or CTwo~ CFiveAlkenyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CFour-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyl or halogen number 1-3 C1~ CTwoPhenyl-C optionally substituted by haloalkyl1 ~ CTwo-Alkyl, heteroaryl-C1~ CTwo-Alkyl, heterocyclic-C1~ CTwo− Alkyl or CThree~ C6-Cycloalkyl-C1 ~ CTwo-Is alkyl;   Each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAl Kircio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halo Gen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1-CFourArchi Le) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl Amino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, C1~ CFiveAlkanoyl, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourIf alkyl C with 1 to 3 halogens1~ CTwoOptionally substituted by haloalkyl Aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour-Alkylthio, ally Le-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C6Cycloalkyl, heterocycle, aryl Or an optionally substituted C1~ C8Alkyl Is CTwo ~ CFiveAlkenyl;   (2) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or C1~ CFourAl A heterocycle optionally substituted by a kill; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl , Hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, a Jid, C1~ CFourAlkyl or halogen having 1 to 3 carbon atoms1~ CTwoBy haloalkyl Aryl or heteroaryl optionally substituted with   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   Each Rtwenty twoIndependently   (1) hydrogen; or   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) cal Bonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, Halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1~ CTwoHaloalk Substituted by phenyl or heteroaryl optionally substituted by C that may be1~ CFourAlkyl;   RTwoIs hydrogen, C1~ CFourAlkyl, halogen, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C with 1 to 3 halogens1~ CTwoHaloalkoxy, thiol, C1~ CFourAlkyl E, aminosulfonyl, C1~ CFourAlkylaminosulfonyl, di- (C1~ CFourA Alkyl) aminosulfonyl, amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFour Alkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) cal Bonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino or halogen having 1 to 3 halogens C1~ CTwoHaloalkyl;   R11And R12Is independently 1 to 2   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32; Is   (4) -OR29, -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S ( O)Two-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C (O) -R29Or -NR33 -C (O) -OR30 Aryl or heteroaryl optionally substituted by (1) R11Is 4-pyridyl which may be substituted by 1 to 2 substituents, Other than 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or 6-isoquinolyl, (2) R11 And R12Aryl, heteroaryl, cycloa The total number of alkyls and heterocycles is 0 to 1;   Each R30Independently   (1)     (A) amino, C1~ CFourAlkylamino or di- (C1~ CFourAlkyl) Mino; or     (B) hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, heterocycle or 1-3 amino, C1 ~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveArcanoy Luamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourArchi Phenyl or phenyl optionally substituted by Terrorism C which may be replaced by1~ CFourAlkyl;   (2) C having 1 to 3 halogens1~ CTwoHaloalkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen , C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   Each R29Is independently hydrogen or R30Is;   Each R31Is independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl;   Each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl By le Substituted by phenyl or heteroaryl optionally substituted by May be C1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl Phenyl or heteroaryl optionally substituted by   Each R33Is independently hydrogen or methyl;   A heterocycle is a monocyclic saturated heterocyclic group having from 5 to 6 ring members per ring, ~ 3 ring members are oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms and are benzo-fused And may be substituted with 1 to 2 oxo groups or thiooxo groups; Aryl is a phenyl or naphthyl group; heteroaryl is 5 A monocyclic aromatic heterocyclic group having from 6 to 6 ring members, wherein 1 to 3 ring members are oxygen, sulfur A yellow or nitrogen heteroatom which is benzo-fused or saturatedThree~ CFourMay be carbocyclic fused, A compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt. 5.   Z is   (1) binding;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoA Lucoxy, C1~ CTwoAlkylthio or halogen and (b) 1-3 amino , C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourA Lucoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or triflu 1 to 2 heterocycles, aryl or C optionally substituted by teloaryl1~ CFourAlkyl or CTwo~ CFiveA Lucenyl;   (3) 1-2 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl Oh or C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by alkyl; or   (4) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, C1~ CFiveArca Noylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoA Lucoxy, C1~ CTwoAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or Aryl or heteroaryl optionally substituted by trifluoromethyl Is;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwo-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoSubstituted by alkylthio or halogen May be C1~ CFourAlkyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwo-Alkyl) amino, hydroxyl, C1 ~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkylthio, methoxy, methylthio, C1~ CFourA Phenyl-C optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl1 ~ CTwo-Alkyl, heteroaryl-C1~ CTwo-Alkyl, heterocyclic-C1~ CTwo− Alkyl or CThree~ C6-Cycloalkyl-C1~ CTwo-Is alkyl;   Each Rtwenty twoIs independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl;   R11Is aryl and R12Is a heteroaryl; And heteroaryl have 1 to 2   (1) R30;   (2) halogen or cyano;   (3) -C (O) -R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32Also Is -C (NR31) -NR31R32Or   (4) -OR29, -SR29, -S (O) -R30, -S (O)Two-R30, -S ( O)Two-NR31R32, -NR31R32Or -NR33-C (O) -R29 May be replaced by;   Each R30Independently   (1) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, Hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoro By phenyl or heteroaryl optionally substituted by C which may be substituted1~ CFourAlkyl;   (2) trifluoromethyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, Hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoro Aryl or heteroaryl optionally substituted by methyl;   Each R29Is independently hydrogen or R30Is;   Each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, Hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CFourBy alkyl or trifluoromethyl Substituted by phenyl or heteroaryl optionally substituted by May be C1~ CFourAlkyl or C1~ CTwoAlkyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, Hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CFourBy alkyl or trifluoromethyl Is phenyl or heteroaryl optionally substituted;   A heterocycle is a monocyclic saturated heterocyclic group having from 5 to 6 ring members per ring, ~ 2 ring members are oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms and are benzo-fused May be one or two oki An aryl may be substituted with a thio or thiooxo group; Is a naphthyl group; heteroaryl is a monocyclic ring having 5 to 6 ring members per ring. A group of an aromatic heterocyclic ring system in which one or two ring members are oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms. And may be benzo-condensed, A compound according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 6.   R1Is -ZY; provided that (1) R1Aryl and heteroaryl in , Cycloalkyl and heterocycles are from 0 to 2,   Z is   (1) binding;   (2) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl E or halogen and (b) one or two amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) Mino, acetamide, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1 ~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkylthio, halogen N, C1~ CFourOptionally substituted by alkyl or trifluoromethyl C which may be substituted by 1 to 2 aryl or heteroaryl1~ CFourAlkyl or CTwo~ CFiveAlkenyl; or   (3) 1-3 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, acetamido, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1 ~ CTwoAlkylthio, cyano, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoro Aryl or heteroaryl optionally substituted by methyl;   Y is   (1) hydrogen;   (2) -C (O) -R20;   (3) -ORtwenty one, -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or- S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (4) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -ORTwo 0 , -NRtwenty two—C (O) —NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-S (O)Two-R20Or -NRTwo Two -S (O)Two-NRFiveRtwenty oneIs;   Each RFiveIndependently   (1) hydrogen;   (2) C which may be substituted by 1 to 3 halogens1~ CFourAlkyl; Or   (3) 1-3 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Phenyl-C optionally substituted by methyl or trifluoromethyl1 ~ CTwo-Alkyl or heteroaryl-C1~ CTwo-Is alkyl;   Each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyla Mino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- (C1~ CFourAlkyl) Amino, aminocarbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAl Kircio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourAlkylsulfonyl, halo Gen or 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourArchi Le) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl Amino, C1~ CFourAlkylsulfonylamino, C1~ CFiveA Lucanoyl, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, halogen, C1~ CFourC having 1 to 3 alkyl or halogen atoms1~ CTwoBy haloalkyl Optionally substituted aryl-C1~ CFour-Alkoxy, aryl-C1~ CFour− Alkylthio, aryl-C1~ CFour-Alkylsulfonyl, CThree~ C6Cycloal May be substituted by a kill, heterocycle, aryl or heteroaryl C1~ C8Alkyl or CTwo~ CFiveAlkenyl;   (2) 1-2 amino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl Oh or C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by alkyl; or   (3) 1-2 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl ) Amino, acetamide, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFour Alkylsulfonylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl, hydroxyl group, C1 ~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, cyano, halogen, azide, C1~ CFour Aryl or aryl optionally substituted by alkyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   RTwoIs hydrogen, C1~ CFourAlkyl, halogen, hydroxyl, C1~ CFourAlkoxy, Trifluoromethoxy, thiol, C1~ CFourAlkylthio, amino, C1~ CFourA Lucylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino , (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino, C1~ CFourAlkylsulfonylami Or trifluoromethyl;   R11Is aryl and R12Is a heteroaryl; And heteroaryl have 1 to 2   (1) R30;   (2) halogen or cyano; or   (3) -C (O) -NR31R32, -OR29, -SR29, -S (O) -R30, − S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31R32, -NR31R32Or -NR33-C (O) -R29 With the proviso that each R11And R12Replaced in The total number of aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycle is from 0 to 1 ;   Each R30Independently   (1) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamide, Replaced by hydroxyl, halogen, methoxy, methyl or trifluoromethyl Optionally substituted by phenyl or heteroaryl C1~ CFourAlkyl;   (2) trifluoromethyl; or   (3) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Optionally substituted by methoxy, methyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   Each R29Is independently hydrogen or R30Is;   Each R31Is independently hydrogen, methyl or ethyl;   Each R32Independently   (1) hydrogen;   (2) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, methoxy Phenyl optionally substituted by methyl or trifluoromethyl Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ CFourAlkyl or C1~ CTwoAlkyl; or   (3) 1-3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, methoxy By methyl or trifluoromethyl Is an optionally substituted phenyl or heteroaryl A compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 7.   R11Is one or two   (1) R30;   (2) halogen or cyano; or   (3) -C (O) -NR31R32, -OR29, -SR29, -S (O) -R30, − S (O)Two-R30, -S (O)Two-NR31R32, -NR31R32Or -NR33-C (O) -R29Aryl optionally substituted by;   R12Is one or two   (1) R30;   (2) halogen or cyano; or   (3) -C (O) -NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31R32Or- NR33-C (O) -R29A heteroaryl optionally substituted by   However, each R11And R12Aryl, heteroaryl, cy The total number of chloroalkyls and heterocycles is Is;   R30Independently   (1) 1-2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Methoxy, methyl or trifluoromethyl C optionally substituted by phenyl or heteroaryl1~ CFourAlkyl ;   (2) trifluoromethyl; or   (3) 1 to 3 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Optionally substituted by methoxy, methyl or trifluoromethyl Reel or heteroaryl;   R29Is 1 to 2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen Methoxy, methyl or trifluoromethyl Aryl or heteroaryl;   R32Independently   (1) Hydrogen or C1~ CFourAlkyl; or   (2) 1-2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, methoxy By methyl or trifluoromethyl Is an optionally substituted phenyl or heteroaryl A compound according to claim 6 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 8.   R1Is -ZY; provided that (1) R1Aryl and heteroaryl in , Cycloalkyl and heterocycles are from 0 to 1;   Z is   (1) binding; or   (2) 1-2 amino, di- (C1~ CTwoAlkyl) amino, (C1~ CFourAl Coxy) carbonylamino, hydroxyl group, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl E, halogen or 1-2 hydroxyl groups, C1~ CTwoAlkoxy, C1~ CTwoAlkyl Thio, halogen, C1~ CFourSubstituted by alkyl or trifluoromethyl Optionally substituted by aryl or heteroaryl1 ~ CFourAlkyl;   Each RFiveIs independently hydrogen or C1~ CFourAlkyl;   Each R20Independently   (1) 1-3 amino, C1~ CFourAlkylamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourArco Xy) carbonylamino, N-((C1~ CFourAlkoxy) carbonyl) -N- ( C1~ CFourAlkyl) amino, aminocarbonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourArco Kissi, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfinyl, C1~ CFourArchi Rusulfonyl, halogen or 1-2 amino, di- (C1~ CFourAlkyl) Mino, C1~ CFiveAlkanoylamino, (C1~ CFourAlkoxy) carbonylamino , C1~ CFourAlkylsulfonylamino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFour Alkylthio, halogen, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl C which may be substitutedThree~ C6Cycloalkyl, heterocycle, aryl or f C optionally substituted by teloaryl1~ C8Alkyl;   (2) 1-2 hydroxyl groups, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio or C1~ CFourA heterocycle optionally substituted by alkyl; or   (3) One or two (C1~ CFourAlkoxy) carbonyl, amino, C1~ CFourAl Killamino, di- (C1~ CFourAlkyl) amino, hydroxyl group, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, Cyano, halogen, azide, C1~ CFourAlkyl or trifluoromethyl An optionally substituted aryl or heteroaryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   RTwoIs hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, hydroxyl, methoxy, triflu Oromethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or Trifluoromethyl;   R11Is 1 to 2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen , Cyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, May be substituted by minocarbonyl, methyl or trifluoromethyl Aryl.   R12Is 1 to 2 amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen Substituted by cyano, methoxy, methyl or trifluoromethyl Or the compound according to claim 7, which is a heteroaryl, Acceptable salt. 9.   Z is   (1) binding; or   (2) 1-2 amino, t-butoxycarbonylamino, dimethylamino, C which may be substituted by a hydroxyl group, methoxy, methylthio or halogen1 ~ CFourAlkyl;   Y is   (1) hydrogen;   (2) -C (O) -R20;   (3) -ORtwenty one, -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or- S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (4) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty oneOr -NRtwenty two-S (O)Two− R20Is;   RFiveIs hydrogen;   Each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, methylamino, dimethylamino, t-butoxycal Bonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, Aminocarbonylamino, hydroxyl group, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio E, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halogen or 1-2 amino , Dimethylamino, acetamino, hydroxyl, methoxy, Substituted by methylthio, halogen, methyl or trifluoromethyl C that can beFive~ C6Cycloalkyl, heterocycle, phenyl or heteroaryl C which may be replaced by1~ C6Alkyl;   (2) 1-2 hydroxyl groups or C1~ CFourMay be substituted by alkyl Heterocycle; or   (3) 1-2 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Ants optionally substituted by halogen, methyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   Each Rtwenty twoIs independently hydrogen or methyl;   R11Is unsubstituted phenyl or naphthyl or one or two amino, dimethyl Ruamino, acetamido, hydroxyl, halogen, cyano, methoxy, methylthio, Methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminocarbonyl, methyl or tri Phenyl substituted by fluoromethyl;   R12Represents one amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen, Ano, methoxy, methyl or trifluoro 4-pyridyl, 4-quinolinyl, 4-imi, optionally substituted by methyl Dazolyl or 4-pyrimidinyl A compound according to claim 8 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 10.   Y is   (1) -C (O) -R20;   (2) -ORtwenty one, -SRtwenty one, -S (O) -R20, -S (O)Two-R20Or- S (O)Two-NRFiveRtwenty oneOr   (3) -NRFiveRtwenty one, -NRtwenty two-C (O) -Rtwenty oneOr -NRtwenty two-S (O)Two− R20Is;   Each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, methylamino, dimethylamino, t-butoxycal Bonylamino, N-((t-butoxy) carbonyl) -N- (methyl) amino, Aminocarbonylamino, hydroxyl group, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio E, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halogen or 1-2 amino , Dimethylamino, acetamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, halogen, To methyl or trifluoromethyl Therefore, C which may be substitutedFive~ C6Cycloalkyl, heterocycle, phenyl or Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ C6Alkyl;   (2) heterocycle; or   (3) 1-2 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Ants optionally substituted by halogen, methyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is A compound according to claim 9 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 11.   Y is -ORtwenty one, -SRtwenty oneOr -NRFiveRtwenty oneIs;   Each R20Independently   (1) 1 to 3 amino, methylamino, dimethylamino, hydroxyl or 1 to Two amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, halogen, Phenyl or phenyl optionally substituted by tyl or trifluoromethyl Is a C which may be substituted by a heteroaryl1~ C6Alkyl;   (2) heterocycle; or   (3) 1-2 amino, dimethylamino, hydroxyl, methoxy, methylthio, Ants optionally substituted by halogen, methyl or trifluoromethyl Or heteroaryl;   Each Rtwenty oneIs independently hydrogen or R20Is;   R11Is unsubstituted phenyl or 1-2 amino, dimethylamino, aceto Amide, hydroxyl group, halogen, cyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl Phenyl substituted by, methyl or trifluoromethyl;   R12Represents one amino, dimethylamino, acetamido, hydroxyl, halogen, May be substituted by ano, methoxy, methyl or trifluoromethyl Is 4-pyridyl A compound according to claim 10 or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. 12.   5- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) -4- (4-pyridyl ) -Pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylthiazole) Ru-4-yl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl ) -Pyrimidine;   2- (2-diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (4-aminobutylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dichlorophenylamino) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2,6-dimethylphenylamino) -5- (4-fluorophenyl)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyphenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (4-fluorophenylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-phenylthiomethyl-4- (4-pyridi Nyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-aminophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (3-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fur (Orophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (2- (4-bromophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-methoxy) Phenyl) ethyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl ) -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((4-phenyl-butyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-morpholino-4- (4-pyridyl) -pi Limidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-pyrrolidine Noethylamino) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-morpholinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-piperidinoethylamino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3- (2-pyrrolidine Non-1-yl) propyl-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenoxyethyl) thio-6- ( 4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethyl) thio-6 -(4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   2- (2-aminoethylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4 -Pyridyl) -pyrimidine;   2- (3-aminopropylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   2- (benzylamino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridi Le) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethylamino) -4- ( 4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (N-methyl-N- (2-phenylethyl Ru) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl L) amino-4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) ethyl Ru-amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (4-fluorophenyl) ethyl -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2- (2-fluorophenyl) ethyl -Amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylaminoethylamino)- 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-imitazolylpropyl) -amido No) 4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -2-pyrrolidino-pi Limidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (1-piperazinyl) -4- (4-pyri Jill) -pyrimidine;   2- (2,6-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl) -6- ( 4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (2-phenylethyl) thio-6- (4 -Pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2- (3-phenylpropyl) thio-6- ( 4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-phenylpropyl) amino)- 6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pi Limidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((1-methyl-3-phenylpropyl ) -Amino) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   2- (2- (2-chlorophenyl) ethyl-amino) -5- (4-fluorophenyl Enyl) -6- (4-pyridyl) -4-hydroxy-pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4 -Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N, N-dimethylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4-fluoro Rophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridi Ru) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   2-((3-amino-3- (2-fluorophenyl) propyl) -amino)- 4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine ;   2-((3-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methyl Phenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((2-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -amino) -5 (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-((3-hydroxy-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-meth Tylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((2S, 3S) -3-amino-2-methyl-3-f Enylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoro Methylphenyl) -pyrimidine;   2-(((2R, 3R) -3-amino-2-methyl-3-phenylpropyl) -Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -Pyrimidine;   2-((S) -3-benzylpiperazinyl) -4- (4-pyridyl) -5- ( 3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetrahydroisoquinol-3-i Lmethylene) amino) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimidine ;   5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -2-(((S) -tetra Lahydroisoquinol-3-ylmethylene) amino) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pi Limidine;   2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl)- Amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3 -Trifluoromethylphenyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-isopropylamino-3-phenylpropyl) -A Mino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-butylamino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-cyclohexylamino-3-phenylpropyl)- Amino) -5- (3-methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-(((S) -2-N-isopropylamido No-3-phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (4-fluorophenyl) -2-((3-N-isopropylamino-3- Phenylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino ) -4- (4-Pyridyl) -5- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrimi gin;   2-(((S) -2-N-glycylamino-3-phenylpropyl) -amino ) -5- (3-Methylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Fluorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (3 -Isopropylphenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   5- (3-acetamidophenyl) -2-(((S) -2-amino-3-fe Nylpropyl) -amino) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -a Mino) -5- (benzothienyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine;   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (2 -Naphthyl) -4- (4-pyridyl) -pyrimidine; or   2-(((S) -2-amino-3-phenylpropyl) -amino) -5- (4 -Fluorophenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinone Or a pharmaceutically acceptable salt of the compound according to claim 1. 13. A compound as claimed in any one of claims 1 to 12 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising a body. 14． Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. A method for preventing or treating inflammation. 15. Preventing inflammation, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. Prevention or treatment method. 16. Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. Rheumatoid arthritis in mammals with: Paget's disease; osteoporosis; Multiple myeloma; uveitis; Acute or chronic osteosarcoma leukemia; pancreatic beta cell destruction; osteoarthritis; rheumatoid Spondylitis; gouty arthritis; inflammatory bowel disease; adult respiratory distress syndrome (ARDS); psoriasis Crohn's disease; Allergic rhinitis; Ulcerative colitis; Anaphylaxis; Contact skin Dermatitis; asthma; muscle degeneration; cachexia; Reiter's syndrome; type I diabetes; type II diabetes; Bone resorption disease; graft-versus-host reaction; Alzheimer's disease; stroke; myocardial infarction; Atherosclerosis; Brain injury; Multiple sclerosis; Cerebral malaria; Sepsis Septic shock; toxin shock syndrome; fever; HIV-1, HIV-2, H IV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus , A method of preventing or treating myalgia caused by herpes virus or shingles infection. 17． A mammal, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. Rheumatoid arthritis in children; Paget disease; osteoporosis; multiple myeloma; grape Acute or chronic osteosarcoma leukemia; Pancreatic β-cell destruction; Osteoarthritis; Gouty spondylitis; Gouty arthritis; Inflammatory bowel disease; Adult respiratory distress syndrome (ARDS) Psoriasis; Crohn's disease; allergic rhinitis; ulcerative colitis; anaphylaxis; Tactile dermatitis; Asthma; Muscle degeneration; Cachexia; Reiter's syndrome; type I diabetes; type II diabetes; bone resorption disease; graft-versus-host reaction; Alzheimer's disease; stroke; myocardial infarction; ischemia-reperfusion injury; atherosclerosis; Brain injury; multiple sclerosis; cerebral malaria; sepsis; septic shock; Syndrome; fever; HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, herpes virus or shingles How to prevent or treat myalgia due to rash infection. 18. Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. A method for lowering the plasma concentration of one or both of TNF-α and IL-1. 19. A method for administering TNF-, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. A method for decreasing the plasma concentration of one or both of α and IL-1. 20. Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. A method for lowering plasma concentration of one or both of IL-6 and IL-8, comprising: 21. An IL-6 comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. And plasma concentrations of one or both of IL-8 Descent method. 22. Administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 12 to the compound. Preventing diabetes in a mammal having a step of producing a kagon antagonist effect. Or treatment method. 23. Administering an effective amount of the composition of claim 13 to the glucagon antagonist effect. A method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising the step of causing. 24. Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. A method for preventing or treating a pain disorder in a mammal, comprising: 25. A mammal, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. For preventing or treating pain disorders in children. 26. Administering an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12. A method for reducing prostaglandins production in mammals, comprising: 27. A mammal, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. A method for reducing prostaglandins production in a plant. 28. Administering an effective amount of a compound according to any of claims 1 to 12. Cyclooxygen in mammals having A method for reducing an enzyme activity. 29. The method according to claim 28, wherein the cyclooxygenase enzyme is COX-2. Method. 30. A mammal, comprising administering an effective amount of the composition of claim 13. The method for reducing cyclooxygenase enzyme activity in the above. 31. The method according to claim 30, wherein the cyclooxygenase enzyme is COX-2. Method.
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