JP2002514185A

JP2002514185A - Pharmaceutical compositions and methods of treating obsessive-compulsive disorder using NAALADase inhibitors

Info

Publication number: JP2002514185A
Application number: JP51563698A
Authority: JP
Inventors: エス．スラッシャー、バーバラ; エフ．ジャクスン、ポール; エル．テイズ、ケヴィン; エム．マクリン、キース
Original assignee: ギルフォードファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-08-15
Publication date: 2002-05-14
Also published as: EP0949922A1; WO1998013044A1; ID18382A; AU4151897A; CA2264158A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を用いて強迫性障害を治療するための医薬組成物及び方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for treating obsessive-compulsive disorder using a NAALADase inhibitor.

Description

【発明の詳細な説明】ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を用いる強迫性障害の治療の医薬組成物及び方法本願は、１９９６年９月２７日出願の“ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｌｏｂａｌａｎｄＦｏｃａｌＩｓｃｈｅｍｉａＵｓｉｎｇＮＡＡＬＡＤａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”と題する米国特許出願第０８／７１８，７０３号；１９９６年１２月３１日出願の“ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＮＡＡＬＡＤａｓｅＥｎｚｙｍｅＡｃｔｉｖｉｔｙ”と題する米国特許出願第０８／７７５，５８６号；１９９６年１２月３１日出願の“ＰｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”と題する米国特許出願第０８／７７８，７３３号；１９９７年４月４日出願の“ＨｙｄｒｏｘａｍｉｃＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”と題する米国特許出願第０８／８２５，９９７号；１９９７年４月９日出願の“ＴｈｉｏＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”と題する米国特許出願第０８／８３５，５７２号；１９９７年４月２４日出願の“ＰｈｏｓｐｈｏｎｉｃＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”と題する米国特許出願第０８／８４２，３６０号；１９９７年５月２７日に出願の“ＮＡＡＬＡＤａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”と題する米国特許出願、代理人整理番号２３０２９−Ｘ（未だ連続番号は割り当てられていない）；１９９７年５月２７日出願の、“ＮＡＡＬＡＤａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”と題する米国特許出願、代理人整理番号２３０２９−Ｘ２（未だ連続番号は割り当てられていない）；及び１９９７年６月２７日出願の“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＴｒｅａｔｉｎｇａＧｌｕｔａｍａｔｅＡｂｎｏｒｍａｌｉｔｙａｎｄＥｆｆｅｃｔｉｎｇａＮｅｕｒｏｎａｌＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｎＡｎｉｍａｌＵｓｉｎｇＮＡＡＬＡＤａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”と題する米国特許出願、代理人整理番号２３１２３−Ｘ（未だ連続番号は割り当てられていない）の一部継続であり、これらの出願の全ての内容は参照することによりここに組み込まれる。発明の背景１．発明の分野本発明は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を用いる、強迫性障害を治療するための医薬組成物及び方法に関する。２．従来技術の説明グルタミン酸異常グルタミン酸塩は中枢神経系（ＣＮＳ）において優勢の興奮性神経伝達物質としての役割を果たす。ニューロンは、脳卒中又は心発作のような虚血性脳発作の間に発生し得るような酸素が欠乏した場合に、グルタミン酸塩を大量に放出する。このグルタミン酸塩の過剰放出は、次に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイニン酸及びＭＧＲ受容体の過剰刺激（興奮毒性）を引き起こす。グルタミン酸塩がこれらの受容体に結合すると、それらの受容体のイオンチャンネルが開き、それらの細胞膜を横切るイオンの流れ、例えば細胞内へのＣａ２＋及びＮａ＋並びに細胞外へのＫ＋、が可能となる。これらのイオンの流れ、特にＣａ２＋の流入は、ニューロンの過剰刺激を引き起こす。過剰刺激されたニューロンはより多くのグルタミン酸塩を分泌し、最終的にプロテアーゼ、リパーゼ及びフリーラジカルの生成による細胞死を生じるドミノ効果を引き起こす。グルタミン酸受容体の過剰活性化は、癲癇、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、慢性の痛み、低酸素血症に続く虚血及びニューロン損失、低血糖症、虚血、心的外傷、並びに神経性発作を含む様々な神経学的疾患及び状態に関連付けられている。また、近年の研究では、強迫性障害、特には薬物依存症のグルタミン酸作動性の基礎も提唱されている。例として、エタノールの神経生理学的及び病理学的効果がグルタミン酸作動性の系によって介在を受けることが見出されている。具体的には、エタノールへの急性の露出はグルタミン酸受容体内のチャンネルを通過するイオン流を抑制することによりグルタミン酸作動性神経伝達を混乱させ、これに対して慢性的な露出はグルタミン酸受容体の数を上方制御し、それによりイオン流を増加させる。エタノールの急性の禁断は上方制御されたチャンネルの存在下において過剰興奮性及び発作を生じ、それによりシナプス後ニューロンを興奮毒性損傷に対して脆弱なものとする。アルコール依存症患者患者からの組織学的に正常な脳の死後検査では、慢性アルコール依存症が前頭皮質におけるグルタミン酸受容体のＮＭＤＡサブタイブの密度を穏やかに増加させることが示されている。この上方制御は、エタノール誘導慢性神経毒性の段階を表す可能性がある。このように、中毒、禁断発作、振戦譫妄、ウェルニッケ・コルサコフ症候群及び胎児性アルコール症候群を含むアルコール依存性の神経生物学的効果はグルタミン酸作動系に対するエタノールの効果の結果のスペクトルとして理解することができる。これに関して、アルコール依存症はグルタミン酸関連神経学的疾患の拡大ファミリーの他の一員として考えることができる。また、グルタミン酸作動性の系は他の乱用された薬物の行動上の効果に関連付けられている。例えば、グルタミン酸作動性アンタゴニストがアンフェタミン及びコカインによって誘導される運動刺激活性を遮断し、グルタミン酸作動性アゴニストがアンフェタミンによって誘導されるものと同じ常同症を引き起こすことが研究により示されている。これらの結果は、精神運動のありふれた効果の発現がグルタミン酸作動性の系に関与するという薬理学的証拠を示す。薬物依存症と他の強迫性障害との間の高い相関が疫学的研究により明らかにされている。加えて、共通の遺伝的異常が、アルコール依存症、コカイン依存症、ニコチン依存症、病理学的賭博、多動症候群（ＡＤＤ）、トゥーレット症候群、強迫性過剰反応及び肥満症を患う人々の間で見出されている。このような障害は興奮毒性の効果の徴候であるものと信じられる。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸及びＭＧＲ受容体を遮断することにより興奮毒性を防止しようとする試みは、グルタミン酸塩が結合し得る複数の部位を各々の受容体が有するため、困難であることが立証されている。また、これらの受容体の遮断において有効である組成物の多くは動物にとって毒性でもある。このように、グルタミン酸異常に対して有効な治療は現在知られていない。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤ＮＡＡＧ及びＮＡＡＬＡＤａｓｅはヒト及び動物の幾つかの病理学的状態に関連付けられている。例えば、ＮＡＡＧを海馬内に注入することにより発作活性の長期化が誘発されることが示されている。さらに最近では、遺伝的に癲癇発作の傾向があるラットはそれらのＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性の基礎レベルが持続的に増加することが報告された。これらの観察は、シナプス性グルタミン酸塩の利用能の増加が発作感受性を高めるという仮説を指示し、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤が抗癲癇活性をもたらす可能性があることを示唆する。また、ＮＡＡＧ及びＮＡＡＬＡＤａｓｅはＡＬＳの病因、及び遺伝性イヌ脊髄筋萎縮症（ＨＣＳＭＡ）と呼ばれる、病理学的に類似する動物の疾患に関連付けられている。ＮＡＡＧ及びその代謝物−ＮＡＡ、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩−がＡＬＳ患者及びＨＣＳＭＡイヌの脳脊髄液中で２ないし３倍に上昇することが示されている。加えて、ＡＬＳ患者及びＨＣＳＭＡイヌからの死後脊髄組織においてはＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性が大きく増加している（２ないし３倍）。このように、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は、ＮＡＡＧの代謝の増加がこれらの酸性アミノ酸及びペプチドのＣＳＦレベルの変更の原因である場合、ＡＬＳの進行の抑制において臨床的に有用である可能性がある。ＮＡＡＧレベル及びＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性の異常は、死後の精神分裂病患者の脳、特には前頭前野及び辺縁系脳領域においても文書化されている。上述の発見は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤がグルタミン酸異常の治療において有用であり得ることを示唆する。実際、本発明者らによってなされた研究の結果により、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤がグルタミン酸異常、特には、脳卒中、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄損傷、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療において有効であることが確認されている。少数のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤が同定されているが、それらは非臨床的な研究において用いられているだけである。このような阻害剤の例には、ｏ−フェナントロリンのような一般的なメタロペプチダーゼ阻害剤、ＥＧＴＡ及びＥＤＴＡのような金属キレート剤、並びにキスカル酸及びβ−ＮＡＡＧのようなペプチド類似体が含まれる。したがって、新規ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤はもちろん、そのような新規の、及び既知のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤をグルタミン酸異常に用いる医薬組成物及び方法に対する需要が存在する。発明の要約本発明は、（ｉ）強迫性障害の治療に有効な量のＮＡＡＬＡＤａｓｃ阻害剤；及び（ｉｉ）薬学的に許容し得る担体、を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、強迫性障害の治療方法であって、有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤をそれらを必要とする患者に投与することを包含する方法に関する。図面の簡単な説明図１は、虚血性発作のイン・ビトロ毒性（シアン化カリウム及び２−デオキシグルコース）を、皮質細胞培養物を試験した様々な用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸に対してプロットする棒グラフである。図２は、イン・ビトロ毒性を、皮質細胞培養物を晒した様々な用量のＮＡＡＧに対してプロットする棒グラフである。図３は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での処理の後のイン・ビトロ毒性を、皮質細胞培養物を晒した様々な用量のＮＡＡＧに対してプロットする棒グラフである。図４は、虚血性発作のイン・ビトロ毒性を、皮質細胞培養物を２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理した様々な時間に対してプロットする棒グラフである。図５は、イン・ビボ皮質損傷容積を、中程度の大脳動脈閉塞を維持した後にラットを処理した様々な用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸に対してプロットする棒グラフである。図６は、ラットのイン・ビボ総脳梗塞容積を、中程度の大脳動脈閉塞を維持した後にラットを２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理した様々な時間に対してプロットする棒グラフである。図７は、中程度の大脳動脈閉塞を維持した後にビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理したラットの線条体におけるイン・ビボ細胞外グルタミン酸塩の増加をプロットする棒グラフである。図８は、中程度の大脳動脈閉塞を維持した後にビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理したラットの頭頂皮質におけるイン・ビボ細胞外グルタミン酸塩の増加をプロットする棒グラフである。図９は、中程度の大脳動脈閉塞を維持した後にビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理したラットの前頭皮質におけるイン・ビボ細胞外グルタミン酸塩の増加をプロットする棒グラフである。図１０（ａ）は、低温損傷後にビヒクルで処理したマウス座骨神経の顕微鏡写真である。図１０（ｂ）は、低温損傷後に２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理したマウス座骨神経の顕微鏡写真である。図１１は、線条体ＴＨ神経支配密度パーセントを、ビヒクル担体、ＭＰＴＰに続くビヒクル、又はＭＰＴＰに続く２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸でのマウスの処理に対してプロットする棒グラフである。図１２は、神経学的機能コードを、ダイノルフィンＡ単独又はダイノルフィンＡを伴う２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸でのラットの処理に対してプロットする棒グラフである。図１３は、ラット脊髄の器官型培養物のＣｈＡＴ活性を、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸単独、トレオヒドロキシアスパラギン酸塩（ＴＨＡ）単独、又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を伴うＴＨＡでのその培養物の処理に対してプロットする棒グラフである。図１４は、ラット脊髄の器官型培養物のＣｈＡＴ活性を、ＴＨＡの存在下においてその培養物を処理した様々な用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸に対してプロットする棒グラフである。図１５は、アルコール嗜好ラットのエタノール摂取量を、それらのラットを処理した様々な用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸に対してプロットする棒グラフである。図１６は、事前にニコチンを自己投与するように訓練され、かつビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で予備処理されたラットの、１時間の試験期間中の強迫性ニコチン摂取をプロットする棒グラフ。図１７は、事前にニコチンを自己投与するように訓練され、かつビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で予備処理されたラットの、１時間の試験期間中の強迫性食物摂取をプロットする棒グラフ。発明の詳細な説明定義 “多動症”は、活動冗進を伴う、もしくは伴わない、発達的に不適切な不注意及び衝動を特徴とする疾患を指す。不注意は、開始された作業の未了、注意散漫のし易さ、見かけの注意力の欠如、及び注意集中の持続を必要とする作業に対する集中の困難性を意味する。衝動は、思考前の行動、転回の困難性、作業を組織化する問題、及び１つの活動から他のものへの定常的な移行を意味する。活動亢進は、着席すること及び着席し続けることの困難性、並びに過度に走り、又は登ることを意味する。 “化合物３”は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）を指す。 “強迫性障害”は抑えられない衝動的な挙動を特徴とするあらゆる障害を指す。強迫性障害の例には、限定することなく、薬物依存症、摂食障害、病理学的賭博、ＡＤＤ及びトゥーレット症候群が含まれる。 “薬物依存症”は薬物に対する心理的耽溺又は肉体的寛容を指す。寛容は、元来より少量で達成された効果を生成させるために用量を次第に増加させる必要性を意味する。 “摂食障害”は強迫性過剰摂食、肥満症又は重度肥満症を指す。肥満症は標準身長−体重表を２０％上回る体重を意味する。重度肥満症は１００％を上回る過剰体重を意味する。 “グルタミン酸異常”はグルタミン酸塩が関与するあらゆる疾患、障害又は状態を指し、これにはグルタミン酸塩の濃度の上昇が関与する病理学的状態が含まれる。グルタミン酸異常の例には、癲痢、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、慢性の痛み、虚血、ニューロン性発作及び強迫性障害が含まれる。 “グルタミン酸モジュレータ”は、単独で、もしくは他の作用物質と組み合わせて、動物におけるグルタミン酸塩の濃度に影響を及ぼすあらゆる合成物を指す。 “阻害”は、酵素の文脈において、競合的、不競合的及び非競合的阻害のような可逆的酵素阻害を指す。競合的、不競合的及び非競合的阻害は、酵素の反応動態に対する阻害剤の効果によって区別することができる。競合的阻害は、活性部位での結合について通常の基質と競合するように阻害剤が酵素と可逆的に結合する場合に生じる。阻害剤と酵素との親和性は阻害常数Ｋｉによって測定することができ、この常数は以下のように定義される：Ｋｉ＝［Ｅ］［Ｉ］／［ＥＩ］（ここで、［Ｅ］は酵素の濃度であり、［Ｉ］は阻害剤の濃度であり、かつ［ＥＩ］は酵素と阻害剤との反応によって形成される酵素−阻害剤複合体の濃度である。）他に指定されない限り、ここで用いられるＫｉは本発明の化合物とＮＡＡＬＡＤａｓｅとの親和性を指す。“ＩＣ₅₀”は、標的酵素の５０％阻害を引き起こすのに要する化合物の濃度又は量を定義するのに用いられる関連用語である。 “虚血”は、動脈血の流入の障害による局所的な組織の貧血を指す。全虚血は、心停止の結果生じ得るもののように、脳全体への血流が所定の期間停止する場合に生じる。限局性虚血は、大脳血管の血栓塞栓性閉塞、外傷性頭部損傷、浮腫又は脳腫瘍から生じうるもののように、脳の一部から正常な血液供給が失われた場合に生じる。一過性のものであっても、全虚血及び限局性虚血の両者は広範なニューロン損傷を生じる可能性がある。神経組織の損傷は虚血開始の数時間以上後に生じ、数日間後に生じる場合すらあるが、恒久的な神経組織の損傷の中には脳への血流が停止した後最初の数分間で発症し得るものがある。この損傷の多くはグルタミン酸塩の毒性並びに組織の再潅流の二次的な結果、例えば、損傷を受けた内皮による血管作動性生成物の放出、及び損傷を受けた組織によるフリーラジカル及びロイコトリエンのような細胞毒性生成物の放出が原因である。 “ＮＡＡＧ”は、主要阻害因子神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に匹敵する濃度を有するＮ−アセチル−アスパルチル−グルタミン酸塩、脳の重要なペプチド成分、を指す。ＮＡＡＧはニューロン特異的であり、シナプス小胞内に存在し、グルタミン酸作動性であるものと推定される幾つかの系におけるニューロン刺激により放出される。ＮＡＡＧは中枢神経系において神経伝達物質及び／又は神経調節物質として、又は神経伝達物質グルタミン酸塩の前駆体として機能し得ることが研究により示唆されている。 “ＮＡＡＬＡＤａｓｅ”はＮ−アセチル化α−連結酸性ジペプチダーゼ、ＮＡＡＧをＮ−アセチルアスパラギン酸塩（ＮＡＡ）及びグルタミン酸塩に異化する膜結合メタロペプチダーゼを指す：ＮＡＡＬＡＤａｓｅによるＮＡＡＧの異化作用ＮＡＡＬＡＤａｓｅはＮＡＡＧに対して５４０ｎＭのＫｍで高い親和性を示す。ＮＡＡＧが生理活性ペプチドである場合、ＮＡＡＬＡＤａｓｅはＮＡＡＧのシナプス作用を不活性化する機能を果たす。その代わりに、ＮＡＡＧがグルタミン酸塩の前駆体として機能する場合、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの主要機能はシナプスのグルタミン酸塩利用能の調節であり得る。 “神経機能”は神経系の様々な機能を指し、とりわけ、身体の内部及び外部環境の認識をもたらし、その生物の様々な構成要素間の自発及び反射活性を可能にし、かつ環境変化に対する生物の応答の均衡を図る。 “神経傷害”は、神経組織に対するあらゆる損傷及びそれらから生じるあらゆる能力障害又は死を指す。神経傷害の原因は代謝性、毒性、神経毒性、医原性、熱的又は化学的なものであり得、これには、限定することなく、虚血、低酸素血症、脳血管の傷害、外傷、手術、抑圧、質量効果、出血、照射、血管攣縮、神経変性疾患、神経変性プロセス、感染、パーキンソン病、ＡＬＳ、髄鞘形成／脱髄プロセス、癲癇、認知障害、グルタミン酸異常及びそれらの二次効果が含まれる。現在、神経組織の損傷に対する有効な治療は知られていない。 “神経組織”は神経系を構成する様々な要素を指し、これには、限定することなく、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュワン細胞、これらの構造に含まれてそれらを供給する脈管構造、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経系と末梢神経系との接合部、末梢神経系及び同類の構造が含まれる。 “神経保護”は神経傷害を減少させ、停止させ、もしくは改善させ、かつ神経傷害を被っている神経組織を保護し、蘇生させ、もしくは回復させる効果を指す。 “病理学的賭博”は賭博に夢中であることを特徴とする状態である。精神賦活性物質の乱用と同様に、その効果には賭博に必要とする金額が次第に多額になることの寛容、禁断症状、並びに家族及び職業に対する幾つかの否定的な効果にも関わらず賭博を継続することが含まれる。 “薬学的に許容し得る塩”は、所望の薬理学的活性を有し、かつ生物学的にもその他の点でも望ましいものではないということがない本発明の化合物の塩を指す。この塩は、酢酸塩のような無機酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩塩で形成することができる。塩基塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物を含む薬剤で四級化することができる。 “トゥーレット症候群”は、強迫性の汚言、複数の筋肉チック及び大音量の騒音を特徴とする常染色体複数チック障害を指す。チックは単純なものでも複雑なものでもあり得る、簡単で急速な不随意性の運動である；これらはありふれた反復性のものであるが、律動的なものではない。まばたきのような単純なチックはしばしば神経的街奇として始まる。複雑なチックはしばしば正常な挙動断片に似ている。 “治療”は、（ｉ）疾患、障害又は状態が、それらの疾患、障害及び／又は状態に罹患し易い傾向を有する可能性があるがそれを有することは診断されていない動物に生じることを防止し；（ｉｉ）その疾患、障害又は状態を抑制し、すなわち、その発症を阻止し；及び（ｉｉｉ）その疾患、障害又は状態を軽減し、すなわち、その疾患、障害及び／又は状態の減退を引き起こすこと、を指す。薬物依存症に関連して、“治療”は、乱用薬物に対する心理的耽溺又は肉体的寛容を抑制し、かつ薬物依存の結果として生じる禁断症候群を軽減又は防止することを指す。 “禁断症候群”は、薬物を断った場合又はその効果が特異的アンタゴニストにより相殺される場合に生じる厄介な肉体的変化を特徴とする障害を指す。本発明の医薬組成物本発明は、（ｉ）強迫性障害の治療に有効な量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤；及び（ｉｉ）薬学的に許容し得る担体、を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含んでいてもよい。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤はメタロペプチダーゼであるため、本発明の医薬組成物に有用なＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤にはメタロペプチダーゼを阻害することが知られる官能基を有する小分子化合物、例えばヒドロキシホスフィニル誘導体、が含まれる。科学文献によると、グルタミン酸部分は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅによるＮＡＡＧの認識においてアスパラギン酸部分よりも重要な役割を果たす。このように、好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤はグルタミン酸誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体、酸性ペプチド類似体、立体配座が制限されたグルタミン酸模倣体又はそれらの混合物である。好ましい酸性ペプチド類似体は、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ− Ｇｌｕ、ガンマ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ及びＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕからなる群より選択される。好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は下記式Ｉのグルタミン酸誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物である。（ここで、ＹはＣＲ₃Ｒ₄、ＮＲ₅又はＯであり；Ｒ₁及びＲ₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル及びＡｒからなる群より独立に選択され、ここで該Ｒ１は無置換であるか、又はカルボキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル及びＡｒからなる群より選択され、ここで該Ｒ₂は無置換であるか、又はカルボキシ、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；Ｒ₃及びＲ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ａｒ、ハロ及びそれらの混合物からなる群より独立に選択され；Ａｒは１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４− インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここでＡｒは無置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ又はそれらの混合物で置換されている。）好ましくは、ＹはＣＨ₂である。より好ましくは、Ｒ₂はカルボキシで置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ベンジル又はフェニルであり、ここで該Ｒ1は無置換であるか、又はカルボキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ベンジル、フェニル又はそれらの混合物で置換されており；かつ、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₂アルキルである。最も好ましくは、グルタミン酸誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸；２−（ホスホノメチル）コハク酸；２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物からなる群より選択される。別の態様においては、Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₈アルキルであり；Ｒ₁は２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３ −ピリジル、４−ピリジル、又は２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルで置換されているＣ₁ −Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキルであるか；又はＲ₁は１−ナフチル、２−ナフチル、又は１−ナフチルもしくは２−ナフチルで置換されているＣ₁−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキルである。これらの態様に好ましい化合物には、２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸；２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ぺンタン二酸；２−［［（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；及びそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物が含まれる。別の好ましい態様においては、ＹはＣＨ₂であり、Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここで該Ｒ₂は無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅− Ｃ₇シクロアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニルもしくはそれらの混合物で置換されている。より好ましくは、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ 直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ベンジル又はフェニルであり、ここで該Ｒ₁は無置換であるか、又はカルボキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、ベンジル、フェニルもしくはそれらの混合物で置換されている。最も好ましくは、このグルタミン酸誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体は、３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−２− フェニルプロパン酸；３−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル） −２−フェニルプロパン酸；３−（フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−シクロヘキシルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（シクロヘキシル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ベンジルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルエチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルブチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）プロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロプ−２−エニルプロパン酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物からなる群より選択される。他の態様においては、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１つは２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、又は２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルで置換されているＣ1−Ｃ4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり；又は、Ｒ1は１−ナフチル、２−ナフチル、又は１−ナフチルもしくは２−ナフチルで置換されているＣ1−Ｃ4直鎖もしくは分岐鎖アルキルである。これらの態様の好ましい化合物には：３−［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］ −２−フェニルプロパン酸；３−［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−ピリジル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−インドリル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）プロピルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−チエニル）メチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）エチルプロパン酸；３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）プロピルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル） −２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；３−（（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物が含まれる。ＹがＯである場合、Ｒ₂は好ましくはカルボキシで置換されている。この態様の例示的化合物には：２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ぺンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−（ホスホノ）オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−シクロヘキシルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（シクロヘキシル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ベンジルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）ブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）ブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロプ−２ −エニルエタン酸；２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物が含まれる。別の態様においては、Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここで該Ｒ₂は無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニル又はそれらの混合物で置換されている。この態様の例示的化合物には：２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ −２−フェニルエタン酸；２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸；２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ピリジル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−ピリジル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラニル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラニル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−インドリル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−インドリル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−チエニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−チエニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）プロピルエタン酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物が含まれる。ＹがＮＲ₅である場合、Ｒ₂は好ましくはカルボキシで置換されている。この態様の例示的な化合物には：２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ぺンタン二酸；２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ペンタン二酸；２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［（ホスホノ）アミノ］ペンタン二酸；２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸；２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸；２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸；３−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；３−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物が含まれる。別の好ましい態様においては、Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅ −Ｃ₇シクロアルケニル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここで該Ｒ₂は無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇ シクロアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、フェニル又はそれらの混合物で置換されている。この態様の例示的化合物には：２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２− フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−シクロヘキシルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（シクロヘキシル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ベンジルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルプロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）エタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）ブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）ブチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルプロプ−２ −エニルエタン酸；２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニルエタン酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニルエタン酸；２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ −２−フェニルエタン酸；２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２− フェニルエタン酸；２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ピリジル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−ピリジル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラニル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−（テトラヒドロフラニル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−インドリル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−インドリル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル）プロピルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−チエニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−チエニル）メチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）エチルエタン酸；２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）プロピルエタン酸；並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び水和物が含まれる。別の好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は下記式ＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物である。（ここで、であり；ＹはＣＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₃又はＯであり；Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ａｒ及びそれらの混合物からなる群より独立に選択され、ここで該Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立に無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；並びに、Ａｒは１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２− フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここで該Ａｒは無置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁ −Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ又はそれらの混合物で置換されている。）好ましい態様において、ＹはＣＨ₂である。より好ましい態様においては、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキル、４−ピリジル、ベンジル及びフェニルから選択され、該Ｒは水素、Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ及びそれらの混合物からなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基を有する。最も好ましい態様において、この化合物は：２−［［（Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−フェニルエチル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−フェニルプロピル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−ピリジル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（メチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（ベンジル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（フェニル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（２−フェニルエチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（エチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（プロピル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；２−［［Ｎ−ヒドロキシ（３−フェニルプロピル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸；及び２−［［Ｎ−ヒドロキシ（４−ピリジル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸からなる群より選択される。別の好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は下記式Ｖの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物である。（ここで、Ｘは、からなる群より選択され；ＹはＣＲ₁Ｒ₂、ＮＲ₃又はＯであり；Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル及びＡｒからなる群より独立に選択され、ここで該Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立に無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；並びに、Ａｒは１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２− フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、該Ａｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ及びそれらの混合物からなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基を有する。）好ましい態様において、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃のうちの少なくとも１つは、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆、直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で独立に置換されている。より好ましい態様において、ＹはＣＨ₂である。さらに好ましい態様においては、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖もしくは分岐鎖アルキル、４−ピリジル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、該Ｒは水素、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ及びそれらの混合物からなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基を有する。最も好ましい態様において、この化合物は：２−［（スルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（メチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（エチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（プロピルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（ブチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（フェニルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フェニルエチル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−フェニルプロピル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸；２−［（ベンゼンスルフィニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（スルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（メチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（エチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（プロピルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（ブチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（フェニルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フェニルエチル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−フェニルプロピル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸；及び２−［（ベンジルスルホニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（スルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（メチルスルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（エチルスルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（プロピルスルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（ブチルスルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［（フェニルスルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸；２−［［（２−フェニルエチル）スルホキシミニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（３−フェニルプロピル）スルホキシミニル］メチル］ペンタン二酸；２−［［（４−ピリジル）スルホキシミニル］メチル］ペンタン二酸；及び２−［（ベンジルスルホキシミニル）メチル］ペンタン二酸からなる群より選択される。別の好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は下記式ＩＸの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物である。（ここで、ＹはＣＲ₃Ｒ₄、ＮＲ₅又はＯであり；Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル及びＡｒからなる群より選択され、ここで該Ｒ2は無置換であるか、又はカルボキシ、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル及びＡｒからなる群より独立に選択され、ここで該Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は独立に無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；並びにＡｒは１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２− フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４− ピリジル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここで該Ａｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆、アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ及びそれらの混合物からなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基を有する。）好ましい態様において、ＹはＣＨ₂である。Ｒが水素である場合、この化合物は、好ましくは、ホスホノプロパン酸；２−メチル−３−ホスホノプロパン酸；２−エチル−３−ホスホノプロパン酸；２−プロピル−３−ホスホノプロパン酸；２−ブチル−３−ホスホノプロパン酸；２−フェニル−３−ホスホノプロパン酸；２−（２−フェニルエチル）−３−ホスホノプロパン酸；２−（３−フェニルプロピル）−３−ホスホノプロパン酸；２−（４−ピリジル）−３−ホスホノプロパン酸；及び２−ベンジル−３−ホスホノプロパン酸からなる群より選択される。Ｒ2がカルボキシで置換されている場合、この化合物は、２−（ヒドロヒドロキシホスホノメチル）ペンタン二酸；２−（ヒドロメトキシホスホノメチル）ペンタン二酸；２−（ヒドロエトキシホスホノメチル）ペンタン二酸；２−（ヒドロブロポキシホスホノメチル）ペンタン二酸；２−（ヒドロブトキシホスホノメチル）ペンタン二酸；２−（ヒドロフェノキシホスホノメチル）ペンタン二酸；２−［ヒドロ（２−フェニルエトキシ）ホスホノメチル］ペンタン二酸；２−［ヒドロ（３−フェニルプロポキシ）ホスホノメチル］ペンタン二酸；２−［ヒドロ（４−ピリジルオキシ）ホスホノメチル］ペンタン二酸；及び２−（ヒドロベンジルオキシホスホノメチル）ペンタン二酸からなる群より選択される。別の好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は下記式Ｘの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物である。（ここで、Ｒ及びＲ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃もしくはＣ₅シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル及びＡｒからなる群より独立に選択され、ここで該Ｒ及びＲ₁は独立に無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂ −Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；並びにＡｒは１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４− インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル及びフェニルからなる群より選択され、ここで該Ａｒは無置換であるか、又はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ又はそれらの混合物で置換されている。）好ましい態様において、この化合物は、Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸；及びＮ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸からなる群より選択される。最後の好ましいＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は下記式ＸＩの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは水和物である。（ここで、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ａｒ及びそれらの混合物からなる群より選択され、ここで該Ｒは無置換であるか、又はＣ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₉アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、Ａｒ又はそれらの混合物で置換されており；Ａｒは１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２− フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−、３−、もしくは４− ピリジル、又はフェニルからなる群より選択され、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシもしくはＣ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される１ないし３個の置換基を有する。）好ましい態様において、この化合物は、２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（（４−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（（２−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸；２−［［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸からなる群より選択される。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の合成式ＩのＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は、以下にスキームＩ−ＩＸに示される一般的な合成経路を用いて、有機化学の標準技術により容易に調製することができる。前駆体化合物は当該技術分野において公知の方法、例えば、Ｊａｃｋｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，ｐｐ．６１９−６２２（１９９６）及びＦｒｏｅｓｔｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３８，ｐｐ．３３１３−３３３１（１９９５）に記述されるようなものにより調製することができる。スキームＩＲ基を置換する方法は当該技術分野において公地である。ホスフィン酸エステルを合成するさらなる方法がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３１，ｐｐ．２０４−２１２（１９８８）に記述され、下記スキームＩＩに示される。スキームＩＩ前述のホスフィン酸エステルから開始して、式Ｉの化合物を調製する様々な経路が存在する。例えば、一般的な経路がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．６１９−６２２（１９９６）に記述されており、下記スキームＩＩＩに示される。スキームＩＩＩ式Ｉの化合物を調製するための他の経路が下記スキームＩＶ及びスキームＶに示される。スキームＩＶ及びスキームＶは出発物質をホスフィン酸誘導体として、及びＲ基をあらゆる合理的な化学的置換基として示し、この置換基には、限定することなく、スキームＩＩ及び本明細書全体を通して記載される置換基が含まれる。スキームＩＶスキームＶ式Ｉの化合物を調製するための別の経路はＲ₁での芳香族置換に備えるものであり、下記スキームＶＩに示される。スキームＶＩ式１の化合物を調製するための別の経路はＲ₂位での芳香族置換に備えるものであり、下記スキームＶＩＩに示される。スキームＶＩＩＹがＮＲ₅である式Ｉの化合物を調製するための別の経路が下記スキームＶＩＩＩに示される。スキームＶＩＩＩＹが酸素である式Ｉの化合物を調製するための別の経路が下記スキームＩＸに示される。スキームＩＸ本発明の方法ある特定の理論に限定されるものではないが、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は、ＮＭＤＡ受容体が介在する効果の上流にあると仮定されるグルタミン酸塩の貯蔵形態に作用することにより、グルタミン酸塩の濃度を調節するものと信じられる。本発明者らは、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤がグルタミン酸関連強迫性障害の治療において有効であることを予期せず見出している。したがって、本発明はさらに、強迫性障害の治療方法であって、有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤をそれらを必要とする患者に投与することを包含する方法に関する。この強迫性障害は抑えがたい衝動的な挙動を特徴とするあらゆる障害であり得る。本発明の方法によって治療可能な強迫性疾患の例には、薬物依存症、摂食障害、病理学的賭博、ＡＤＤ及びトゥーレット症候群が含まれる。好ましくは、この強迫性障害は薬物依存症である。依存の潜在性を有する常用薬には、ＣＮＳ抑制剤（オピオイド、合成麻薬、バルビツール酸塩、グルテチミド、メチプリロン、エスクロルビノール、メタカロン、アルコール）；抗不安薬（ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、オキサゼパム、テマゼパム）；刺激剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン）；及び幻覚剤（ＬＳＤ、メスカリン、ペヨーテ、マリファナ）が含まれる。より好ましくは、薬物依存症はアルコール、ニコチン、ヘロイン又はコカイン依存症である。本発明の方法に有用なＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の例は医薬組成物に関連して上で同定されている。投与経路本発明の方法において、この化合物は経口で、非経口で、吸入噴霧により、局所に、直腸に、鼻に、頬に、膣に、又は移植リザーバにより、通常の非毒性の薬学的に許容し得る担体、添加剤及びビヒクルを含む投与処方で投与することができる。ここで用いられる場合、非経口には皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内又は頭蓋内注射もしくは注入技術が含まれる。侵襲性技術、特には損傷を受けた神経組織への直接投与が好ましい。中枢神経系標的として治療上有効であるためには、本発明の方法において用いられるＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は抹消に投与された場合に血液−脳関門を容易に通過するべきである。血液− 脳関門を通過できない化合物は脳室内経路により有効に投与することができる。これらの化合物は無菌の注射用調製品の形態、例えば、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液として投与することもできる。これらの懸濁液は、当該技術分野において公知の技術に従い、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方することができる。また、無菌の注射用調製品は非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的で、合成モノ −もしくはジ−グリセリドのようなあらゆる無刺激性の不揮発性油を用いることができる。オリーブ油及びヒマシ油、特にはそれらのポリオキシエチレン化形態を含む、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸が注射剤の調製において有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含んでいてもよい。加えて、これらの化合物はカプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液の形態で経口投与することができる。錠剤には乳糖及びコーンスターチのような担体、及び／又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含めることができる。カプセルには乳糖及び乾燥コーンスターチを含む希釈剤を含めることができる。水性懸濁液には乳化剤及び懸濁剤を活性成分と組み合わせて含めることができる。これらの経口投与形態には甘味料及び／又は調味料及び／又は着色剤をさらに含めることができる。これらの化合物は、さらに、座剤の形態で直腸投与することができる。これらの組成物は薬物を適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができ、この賦形剤は室温では固体であるが、直腸内で溶融して薬物を放出するように直腸温度では液体である。このような賦形剤にはカカオ脂、蜂蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。さらに、これらの化合物は、特に治療を施す状態が局所塗布により容易に対処できる領域又は臓器を含む場合（眼、皮膚又は下部腸管の神経学的障害を含む）には、局所投与することができる。眼への局所塗布、又は眼科的用途に対しては、これらの化合物を等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含む、もしくは含まない等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。その代わりに、これらの化合物をワセリンのような軟膏に処方することもできる。皮膚への局所塗布に対しては、これらの化合物を、例えば鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水のうちの１つ以上を含む混合物中にそれらの化合物が懸濁もしくは溶解する適切な軟膏に処方することができる。その代わりに、これらの化合物を、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの１つ以上を含む混合物中に活性化合物が懸濁もしくは溶解する適切なローション又はクリームに処方することもできる。下部腸管への局所塗布は直腸座剤処方（上記参照）又は適切な浣腸処方で行うことができる。本発明の方法において用いられるＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は一回の投与、複数回の個別の投与又は連続的な注入により投与することができる。これらの化合物が小さく、容易に拡散し、かつ比較的安定であることから、連続的注入によく適する。ポンプ手段、特には皮下ポンプ手段が連続的注入に好ましい。投与量活性成分化合物約０．１ｍｇないし約１０，０００ｍｇのオーダーの投与量レベルが上記状態の治療において有用であり、好ましいレベルは約０．１ｍｇないし約１，０００ｍｇである。特定の患者に対する具体的な投与量レベルは様々な要因に応じて変化し、この要因には用いられる特定の化合物の活性；その患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事；投与時期；排出速度；薬物の組み合わせ；治療する特定の疾患の重篤度；及び投与形態が含まれる。典型的には、イン・ビトロでの投与量−効果の結果から患者に投与するための適正な用量の有用な指針が得られる。動物モデルにおける研究も助けになり得る。適正な用量レベルの決定に関する考慮要件は当該技術分野において公知である。好ましい態様において、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は凍結乾燥形態で投与される。この場合、１ないし１００ｍｇのＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を、個別のバイアル内で、マンニトール及びリン酸ナトリウムのような担体及びバッファと共に凍結乾燥することができる。この化合物は、投与前に、バイアル内で静菌水を用いて戻すことができる。本発明において用いられるＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は１種類以上の治療薬と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤の具体的な用量レベルは、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤について上で同定されるもののような考慮要件に依存する。投与計画本発明の方法に対しては、薬物送達のタイミング及び順序を調節するあらゆる投与計画を用い、かつ治療を行う上で必要なだけ反復することができる。このような計画には予備処置及び／又はさらなる治療薬との同時投与が含まれ得る。神経発作からの神経組織の保護を最大にするため、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は可能な限り罹患細胞に投与するべきである。神経発作が予想される状況においては、これらの化合物を予想される神経発作の前に投与するべきである。このような神経発作の可能性が増加した状況には、手術（頸動脈内膜切除、心臓、血管、大動脈、整形）；動脈カテーテル処置のような血管内処置（頸動脈、椎骨、大動脈、心臓、腎臓、脊髄、アダムケビッチ）；塞栓性薬剤の注射；止血用のコイル又はバルーン；脳の病変を治療するための血管分布の妨害；及び次第に強まる一過性の虚血性発作、塞栓及び連続的な脳卒中のような素因化医学的状態が含まれる。脳卒中又は虚血に対する予備処置が不可能もしくは非現実的である場合には、それが生じている間もしくはその後に、可能な限り罹患細胞にＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を送ることが重要である。脳卒中の間の期間では、細胞をさらなる損傷及び死から救うため、診断及び治療処置は最小限に止めるべきである。他の治療との組み合わせ神経発作（特に、急性虚血性脳卒中並びに溺水及び頭部外傷によって生じる全虚血）の治療方法において、ＮＡＡＬＡＤａｓｃ阻害剤を１種類以上の治療薬、特には脳卒中の危険性を低下させ得る薬剤（例えば、アスピリン）、より好ましくは二次虚血の危険性を低下させ得る薬剤（例えば、チクロピジン）と同時投与することができる。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤は、（ｉ）単一の処方で一緒に、又は（ｉｉ）それぞれの活性薬剤の放出速度が最適になるように設計された個別の処方において別々に、１種類以上の治療薬と同時投与することができる。各々の処方は重量基準で約０．０１％ないし約９９．９９％、好ましくは重量基準で約３．５％ないし約６０％のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を１種類以上の薬学的賦形剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及びｐＨ緩衝剤の他に含むことができる。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ毒性イン・ビボでのＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害の毒性学的効果を調べるため、一群のマウスに高活性のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤である２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を１、５、１０、３０、１００、３００及び５００ｍｇ／体重ｋｇの用量で注射した。続いて、これらのマウスを１日に２回、連続して５日間観察した。各用量レベルでの生存率を下記表Ｉに示す。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤がマウスにとって非毒性であることを示し、治療上有効な量が投与された場合にヒトに対しても同様に非毒性であることが示唆される。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性のイン・ビトロ阻害式Ｉの様々な化合物をＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性のイン・ビトロ阻害について試験した。これらの結果を下記表ＩＩＩに示す。これらの結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が０．２９３ｎＭのＫ_i で高いＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害活性を提示することを示す。この化合物の活性は従来記述されるＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のものを１０００倍を超えて上回る。比較によると、２−（ホスホノメチル）コハク酸はより低いＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害活性を示し、これはホスホン酸に結合するグルタミン酸類似体がそのＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害活性に寄与することを示唆する。また、これらの結果は、ＮＡＡＧに見出されるアスパラギン酸残基に類似するさらなるカルボン酸側鎖を有する２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸よりも低いＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害活性を提示することを示す。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性のイン・ビトロ阻害を検定するためのプロトコル５０ｍＭトリス−Ｃｌバッファ中の［³Ｈ］ＮＡＡＧから遊離する［³Ｈ］Ｇｌｕの量を、３０−５０μｇのシナプトソームタンパク質を用いて３７℃で１５分間測定した。基質及び生成物をアニオン交換液体クロマトグラフィーにより分離した。検定を２回行った結果、２０％以上のＮＡＡＧが消化することはなく、これがペプチダーゼ活性の直線範囲を表す。キスカル酸塩（１００μＭ）を平行検定管においてインキュベートし、これらの測定の特異性を確認した。虚血に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビトロ検定虚血に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビトロ効果を調べるため、皮質細胞培養物を、虚血性発作（シアン化カリウム及び２−デオキシグルコース）の間及びその後１時間、式Ｉの様々な化合物で処理した（実験の詳細については、Ｖｏｒｎｏｖら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．４，ｐｐ．１６８１−１６９１（１９９５）を参照）。各々の試験化合物の神経保護効果を下記表ＩＩＩ（ａ）に示す。神経保護効果はＥＣ₅₀で表し、その濃度は虚血性発作の後にグルタミン酸の毒性を５０％低下させるのに必要なものである。異なる濃度の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での毒性％によって測定されるこの効果の用量−応答を下記表ＩＩＩ（ｂ）に示し、かつ図１に図式的に示す。これらの結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の濃度が増加するに従って毒性が低下することを示し、これは、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤が虚血又は虚血によって生じるニューロン損傷の治療に有効であることを示唆する。この検定の方法は以下に詳細に記述される。具体的には、細胞培養物をシアン化カリウム及び２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）（１０ｍＭ）に晒し、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出について分析した。ＮＡＡＧのイン・ビトロ毒性ＮＡＡＧのイン・ビトロ毒性を調べるため、皮質細胞培養物をＮＡＡＧで（３μＭないし３ｍＭの範囲の濃度で）２０分間処理した。各濃度のＮＡＡＧの毒性測定を下記表ＩＶに示し、かつ図２に図式的に示す。これらの結果は、ＮＡＡＧの濃度が増加するに従って毒性が増加することを示す。この毒性は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅによって開裂されたときのＮＡＡＧによるグルタミン酸塩の放出が原因である。ＮＡＡＧの毒性に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビトロ検定ＮＡＡＧのイン・ビトロ毒性に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の効果を調べるため、皮質細胞培養物を、ＮＡＡＧに晒す間及びその後１時間、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１μＭ）で処理した。各濃度のＮＡＡＧの毒性測定を下記表Ｖに示し、かつ図３に図式的に示す。図２／表ＩＶの結果と比較した場合、図３／表Ｖの結果はＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤での処理の後毒性が大きく低下したことを示し、これがグルタミン酸異常の治療に有効であることが示唆される。異なる投与時期での虚血に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビトロ検定異なる投与時期でのイン・ビトロ虚血性毒性に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅの効果を調べるため、皮質細胞培養物を、（ｉ）虚血性発作の間及びその後１時間（露出及び回復）；（ｉｉ）虚血性発作の後１時間（回復のみ）；及び（ｉｉｉ）虚血性発作の３０分後から１時間（遅延３０分）、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理した。各投与時間の毒性測定値を表ＶＩに示し、かつ図４に図式的に示す。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を虚血性発作への露出及びそれからの回復の間に投与する場合に、及び虚血性発作から３０分遅れた場合にも、高いニューロン保護が達成されることを示す。イン・ビトロ毒性検定のブロトコルａ．細胞培養解離した皮質細胞培養物を、Ｍｕｒｐｈｙ及びＢａｒａｂａｎ（１９９０）によって改変されたＨｅｕｔｔｎｅｒ及びＢａｕｇｈｍａｎ（１９８６）のパパイン解離法を用いて調製する。ここで用いられる解離培養プロトコルについては表ＶＩＩを参照のこと。第１７胚日の胎児をその時期の妊娠ラット（ＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）から取り出す。その皮質を迅速に切除してダルベッコリン酸緩衝生理食塩水に取り、髄膜を剥ぎ取って、パパイン溶液中３７℃で１５分間インキュベートする。次に、この組織を機械的に摩砕し、５００ｇ（スインギング・バケットＢｅｃｋｍａｎで１０００−２０００ｒｐｍ）でペレット化する。このペレットをＤＮＡ分解酵素溶液に再懸濁し、１０ｍｌピペットｘ１５−２０で摩砕し、アルブミン及びトリブシン阻害剤を含む“１０×１０”溶液（“１０×１０”溶液の例については表ＶＩＩを参照）上に積層し、再ペレット化し、かつ１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅＡ−１１１１ −Ｌ）、５％熱不活性化ウマ血清（ＨｙＣｌｏｎｅＡ−３３１１−Ｌ）、及び８４％改変アール基本培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ５１２００−０２０）を高グルコース（４．５ｇ／Ｌ）及び１ｇ／ＬＮａＨＣＯ₃と共に含む平板培養培地に再懸濁する。塗布に先立ち、各々の２４ウェルプレートをポリ−Ｄ−リジン（０．５ｍｌ／ウェルの１０μｇ／ｍｌ）で予備処理し、水ですすぐ。培養物を２．５×１０⁶個細胞／ｍｌで塗布し、２４ウェルプレートの各ウェルに５００ μｌ／ウェルが入るようにする。その代わりに、３５ｍｍシャーレに２ｍｌ／シャーレで、６ウェルプレートに２ｍｌ／ウェルで、又は１２ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルで塗布することができる。塗布の後、５０％の培地を３−４日毎に５％熱不活性化ウマ血清（ＨｙＣｌｏｎｅＡ−３３１１−Ｌ）、９５％改変アール基本培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ５１２００−０２０）、及び１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ２５０３０−０８１）を含む成長血清と交換する。２１日後に培養物において実験を行う。培養物を５％ＣＯ₂雰囲気中に３７℃で維持する。これらの方法論を下記表ＶＩＩにさらに詳細に記述する。ｂ．シアン化カリウム及び２−デオキシグルコースを用いる虚血性発作最初の皮質細胞平板培養の２１日ないし２４日後に実験を行う。これらの培養物を、リン酸を含まないＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で３回洗浄する。次に、これらの培養物を、３７℃で２０分間、シアン化カリウム（ＫＣＮ）（５ｍＭ）及び２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）（１０ｍＭ）に晒す。これらの濃度は、最大毒性を誘発することが従来示されたものである（Ｖｏｒｎｏｖら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．４，ｐｐ．１６８１−１６９１（１９９５））。２４時間の最後に、これらの培養物を、細胞溶解の標準的な基準である細胞質ゾル酵素乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出について分析する。ＬＤＨの測定はＫｏｈ及びＣｈｏｉ，Ｊ．ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＭｅｔｈｏｄｓ（１９８７）の方法に従って行う。ｃ．ＮＡＡＧ誘導神経毒性培養物を顕微鏡で評価し、均一なニューロン密度を有するものをＮＡＡＧ神経毒性試行において用いる。実験時に、培養物をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ；ＮａＣｌ１４３．４ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ＫＣｌ５．４ｍＭ、ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ、ＮａＨ₂ ＰＯ₄ １．２ｍＭ、ＣａＣｌ₂ ２．０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ）（Ｖｏｒｎｏｖら、１９９５）で１回洗浄した後、様々な濃度のＮＡＡＧに３７℃で２０分間晒す。ＮＡＡＧの濃度は３μＭないし３ｍＭの範囲であり、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ、３００ｕＭ、１ｍＭ、及び３ｍＭを含む。露出の最後に、これらの細胞をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１回洗浄し、次いで血清非含有改変アール基本培地と交換する。その後、培養物をＣＯ₂インキュベータに戻して２４時間回復させる。ｄ．乳酸デヒドロゲナーゼ検定細胞溶解の標準的な基準である細胞質ゾル酵素乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出を損傷の定量に用いる（Ｋｏｈ及びＣｈｏｉ、１９８７）。ＬＤＨ活性測定を標準化して培養調製品間の可変性を制御する（Ｋｏｈ及びＣｈｏｉ、１９８７）。独立した実験の各々には、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤を添加しない対照条件が含まれる；少量のＬＤＨ活性がこれらの対照中に見出される。この対照の測定値を各実験点から差し引く。これらの値を、各実験の中で、ＮＡＡＧ／虚血によって引き起こされる損傷のパーセンテージとして標準化する。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の主要効果のみを考慮する；用量と状態との間の相互作用は統計的には検査しない。試験する各化合物の潜在能力の測定は、ＮＡＡＧ／虚血に加えてＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又はＮＡＡＧ／虚血に加えて生理食塩水（対照）に晒した後の成長培地中へのＬＤＨ放出のパーセンテージを測定することにより行う。高濃度のグルタミン酸塩は特定の環境において細胞にとって毒性である可能性があるため、グルタミン酸毒性の測定はＬＤＨを標準測定技術として用いて観察する。ＳＨＲＳＰラットにおけるＭＣＡＯの後の皮質損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定皮質損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の効果をイン・ビボ調べるため、持続性の中大脳動脈梗塞（ＭＣＡＯ）を患い、引き続いて（ｉ）生理食塩水；（ｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇの２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、次いで２ｍｇ／ｋｇ／時の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で１時間；又は（ｉｉｉ）１００ｍｇ／ｋｇの２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、次いで２０ｍｇ／ｋｇ／時の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で１時間処理されているＳＨＲＳＰらっとにおいて梗塞容積を測定した。各群のラットの皮質損傷容積を下記表ＶＩＩＩに示し、かつ図５に図式的に示す。これらの結果は、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の量が増加するに従って皮質損傷容積が減少し、かつ皮質保護が増加することを示し、ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の神経保護効果をさらに支持する。皮質損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコル国立衛生研究所（研究所、科学部門、獣医学的資源プログラム（ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＲｅｓｏｕｒｃｅｓＰｒｏｇｒａｍ）、国立資源研究センター（ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ベテスダ、ＭＤ）から入手した３対のオス及びメスラットから一群のＳＨＲＳＰラットをジョン・ホブキンズ医学校（ＪｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）で飼育する。全てのラットはウイルスのいない環境に保持し、水を自由に摂取させながら通常の餌（ＮＩＨ３１、Ｚｅｉｇ１ｅｒＢｒｏｓ，Ｉｎｃ．）で維持する。全ての群のラットに実験当日の朝まで食餌を与え、水を飲ませる。４−０手術用ナイロン縫合糸を内部頸動脈（ＩＣＡ）内で前進させてＭＣＡの起点を遮断することにより中大脳動脈（ＭＣＡ）の一過性の梗塞を誘発する（Ｋｏｉｚｕｍｉ、１９８６；Ｌｏｎｇａ、１９８９；Ｃｈｅｎ、１９９２）。これらのラットを４％ハロタンで麻酔し、フェイスマスクを用いて酸素富化空気中の１．０％ないし１．５％ハロタンで維持する。加熱ランプを用いて、直膓温度を手術期間を通して３７．０±０．５℃に維持する。虚血前及びその間の血液ガス（ｐＨ、酸素圧［ＰＯ₂］、二酸化炭素圧［ＰＣＯ₂］）を測定し、手術中の血圧を監視するため右大腿動脈にカニューレを挿入する。正中線切開により右総頸動脈（ＣＣＡ）を露出する；二腹筋と乳様突起筋との間に自己再訓練開創器を配置し、肩甲舌骨筋を分ける。右外部頸動脈（ＥＣＡ）を切除し、結紮する。次いで、ＥＣＡの後頭部動脈分枝を隔絶して凝血させる。次に、右内部頸動脈（ＩＣＡ）を翼突口蓋動脈が露出するまで隔絶し、隣接する迷走神経から注意深く分離する。翼突口蓋動脈をその起点近傍で４−０シルク縫合糸を用いて結紮する。ＣＣＡを４−０シルク縫合糸で結紮した後、穿刺部位からの出血を防止するために４−０シルク縫合し、その穿刺部位を通して、電気焼灼近傍で加熱することにより先端を丸めた２．５ｃｍの長さの４−０単繊維ナイロン縫合糸（Ｅｔｈｉｌｏｎ）をＩＣＡ腔内部に導入する。出血を防止するために分岐部で腔内ナイロン縫合糸の周囲を６−０シルク縫合糸で締め付け、ＣＣＡ及びＩＣＡの引き延ばした縫合糸を解放する。その後、ナイロン縫合糸を２０ｍｍ先にゆっくりと前進させる。両群においてＭＣＡ梗塞の１０分後に麻酔を終了し、その５分後にラットが覚醒した。虚血の２時間後に再度麻酔をかけ、遠位側先端がＩＣＡの起点に見えるようになるまで腔内ナイロン縫合糸を引き出すことにより再灌流を行う。動脈のｐＨ及びＰａＣＯ₂、並びに酸素の分圧（ＰａＯ₂）は自己較正ラジオメーター電極システム（ＡＢＬ３；コペンハーゲン、デンマーク）で測定する。ヘモグロビン及び動脈酸素含有量はヘモキシメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ、モデルＯＳＭ３；コペンハーゲン、デンマーク）で測定する。血液グルコースはグルコース分析器（モデル２３００Ａ、Ｙｅ１ｌｏｗＳｐｒｉｎｇｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、イエロー・スプチングス、ＯＨ）で測定する。各々の群を、２時間の右ＭＣＡ梗塞及び２２時間の再灌流に晒す。直腸温度を除く全ての変数は基準線、右ＭＣＡ梗塞の１５分及び４５分に測定する。直腸温度は基準線、ＭＣＡ梗塞の０及び１５分、並びに再灌流の０及び２２時間に測定する。Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＭＣＡＯの後の脳損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定脳損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の神経保護効果をイン・ビボで調べるため、２時間の一家性中大脳動脈梗塞（ＭＣＡＯ）を持続させる前、及びその後に、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理した。対照群（ｎ＝８）においては、梗塞後３０分にラットに生理食塩水をＩＰ注射し、次いで０．５ｍｌ／時の速度でＩＶ生理食塩水注入を行った。薬物処置群においては、梗塞前２０分（ｎ＝５）、梗塞後３０分（ｎ＝９）、梗塞後６０分（ｎ＝７）、又は梗塞後１２０分（ｎ＝４）にラットに２− （ホスホノメチル）ペンタン二酸を１００ｍｇ／ｋｇの用量でＩＰ注射し、次いで２０ｍｇ／ｋｇ／時でＩＶ注入を４時間行った（注入速度＝０．５ｍｌ／時）。各々のラットで、ＩＰ処置とＩＶ処置との間の遅れは１５分であった。再灌流の２２時間後、ラットを安楽死させ、それらの脳を取り出した。７つの冠状切片（２ｍｍ厚）を取り、２，３，５−トリフェニルテトラキソリウム塩化物（ＴＴＣ）の１％溶液で２０分間染色した後、１０％ホルマリン中で固定した。最吻側脳切片の前部及び後部表面並びに他の６つの切片の各々の後部表面の画像を形成した。コンピュータ支援デジタル画像分析システム（ＬＯＡＴＳ）を用いて各々の脳の梗塞サイズを定量した。ＴＴＣ染色を完全に欠く脳領域を代表的な梗塞組織として特徴付けた。各ラットの総梗塞容積を、それぞれの連続する脳領域を数値積分することにより算出した。各群のラットの総梗塞容積を図６に図式的に示す。ビヒクル処置ラットは２９３±２６ｍｍ³の平均総脳梗塞容積を示した。虚血性発作の前又はその後のいずれかに２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処置したラットは、処置前２０分については１２２±２６ｍｍ³ （ｐ＝０．００３対ビヒクル）、処置後３０分については２０８±４０ｍｍ³（ｐ＝０．２対ビヒクル）、処置後６０分については１２５±５７ｍｍ³（ｐ＝０．０１５対ビヒクル）、及び処置後１２０分については１３３±３５ｍｍ³（ｐ＝０．００５対ビヒクル）の有意に低い平均総脳梗塞容積を示した。これらの結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が、脳卒中のラットＭＣＡＯモデルにおいて梗塞後２時間までに投与された場合に神経保護的であることを示す。脳損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコルオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２６０−３２０ｇ）を用いた。実験に先立ち、これらのラットを別々に収容し、餌及び水を自由に摂取させた。各々のラットに２回の手術を施した：ＩＶ注入のための頸静脈カニューレ挿入及びＭＣＡＯ。手術の間、吸入マスクを介して酸素中に搬送される２％ハロタンでラットを麻酔した。体温を監視し、恒温加熱システムを用いて正常温レベルに調節した。まず、ＰＥ−５０ポリエチレンカテーテルを右頸静脈に挿入した。１時間後、ＭＣＡＯ手術のためラットに再度麻酔にかけた。ＭＣＡＯは、Ｌｏｎｇら，Ｓｔｒｏｋｅ，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．８４−９１（１９８９）に記述される血管内縫合法を用いて達成した。具体的には、右外部頸動脈（ＥＣＡ）を露出させ、凝血させて切除した。先端を鈍端化した３−０単繊維ナイロン縫合糸をＥＣＡの近位基部に動脈切開により導入し、前部大脳動脈の近位領域に止まるまで頸部分岐から２０ｍｍ前進させ、それによりＭＣＡの起点を塞いだ。ラットを覚醒させた；２時間後、再灌流のためにラットに再度麻酔をかけ、その間にナイロン縫合糸をＥＣＡの基部に引き出してＭＣＡに血液を再循環させた。脳のグルタミン酸濃度の脳卒中誘導上昇に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定高グルタミン酸作動性障害に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の効果をイン・ビボで調べるため、脳のグルタミン酸濃度が脳卒中誘導上昇したラットをビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処置した。これらの結果を図７、８及び９に図式的に示す。これらの結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸処置（１００ｍｇ／ｋｇＩＰ、次いで２０ｍｇ／ｋｇ／時ＩＶ）がビヒクル処置ラットと比較して線条体における脳卒中誘導細胞外グルタミン酸の増加を有意に減衰させ（図７）（ｐ＜０．０５）、頭頂皮質における同時発生的なグルタミン酸変化を完全に防止することを示す。対照的に、前頭皮質においてはグルタミン酸塩に対する脳卒中自体の有意の効果はなく、ビヒクル処置群と２−（ホスホノメチル）ペンタンに酸処置群との間に引き続く相違は存在しない（図９）。値は基準線％で表し、この基準線は脳卒中に先行する３つの連続的２０分試料の平均を構成する。尾状核、頭頂部及び前頭皮質におけるグルタミン酸塩（ｍｅａｎ±ＳＥＭ）の絶対基礎（処置前）値は、ビヒクル処置ラットにおいてそれぞれ０．２５＋０．１、１．１＋０．３及び０．６＋０．１μＭであり、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸処置ラットにおいてそれぞれ０．４６＋０．１、２．０＋０．７及び０．９＋０．３μＭであった。脳のグルタミン酸濃度の脳卒中誘導上昇に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコルオスＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（２７０−３３０ｇ、群当たりｎ＝５−６）に、従来記述される手順（Ｂｒｉｔｔｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６７，ｐｐ．３２４−３２９（１９９６））に類似する同軸微量透析プローブを移植した。簡単に述べると、ハロタン麻酔の下で、プローブ（Ｃｕｐｒｏｐｈａｎｃ毛管膜を用いて社内で構築；１０Ｋｍｗカットオフ；２ｍｍ透析長）を前頭皮質（ＡＰ＝＋３．５；ＭＬ＝３；ＤＩＶ＝３）、尾状核（ＡＰ＝０；ＭＬ＝３；ＤＶ＝６．６）、及び頭頂皮質（ＡＰ＝２；ＭＬ＝５；ＤＶ＝３）（それぞれ十字縫合及び硬膜に対するｍｍでの座標）、虚血誘導損傷の核及び境界領域を表すと信じられる領域に移植した。透析液中のグルタミン酸濃度を、プレカラムｏ−フタルジアルデヒド誘導体化、次いで蛍光定量検出を備えるＨＰＬＣを用いて決定した。プローブ移植の約２０時間後、ラットを灌流液（１２５ｍＭＮａＣｌ、２．５ｍＭＫＣｌ、１．１８ｍＭＭｇＣｌ₂及び１．２６ｍＭＣａＣｌ₂）を用いて２．５μｌ／分で透析した。６０分の安定化期間の後、透析試料を２０分毎に収集した。３つの基準線試料を収集した後、ラットをハロタンで麻酔し、ＭＣＡＯの繊維法（Ｂｒｉｔｔｏｎら，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．２０，ｐｐ．１７２９−１７４０（１９９７））を用いて一時的な虚血に処した。簡単に述べると、右外部頸動脈（ＥＣＡ）を露出させ、その分岐を凝血させた。３−０単繊維ナイロン縫合糸をＥＣＡでの動脈切開により内部頸動脈に導入し、前部大脳動脈の近位領域に止まるまで前進させてＭＣＡの基部を塞いだ。閉塞の２時間後に、血管内縫合糸を引き出して再灌流させた。体温は脳卒中手術及び再灌流手順を通して正常温に維持した。これらのラットに１００ｍｇ／ｋｇの２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を梗塞前−２０分にＩＰ投与し、梗塞時に２０ｍｇ／ｋｇ／時を４時間ＩＶ投与した。透析試料を２０分毎に無麻酔のラットから収集した。再灌流の２４時間後、ラットを犠牲にしてそれらの脳を取り出し、前頭極の１ｍｍから始まり皮質−小脳接合部のちょうど吻側で終わる領域から７つの皮質切片（２ｍｍ厚）を取った。虚血性大脳損傷の分析を、ＴＴＣ染色及びＢｒｉｔｔｏｎら（１９９７）、前出に記述されるコンピュータ支援画像分析を用いて達成した。座骨神経低温損傷後のミエリン形成に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定ＮＡＡＬＡＤａｓｅはグリア細胞がミエリンを形成し始めるとそれらの細胞において下方制御され、かつ有髄化シュワン細胞には存在しないことが近年示された。このデータに基づき、本発明者らは、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの阻害が軸索とシュワン細胞との間のシグナル伝達機構に影響を与え、有髄化の増加を生じるという仮説を立てた。この仮説を試験するため、本発明者らは、オスマウスにおける座骨神経の低温損傷後の神経再生及び有髄化に対する２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の効果を調べた。これらの結果を下記表ＩＸに示し、かつ図１０（ａ）及び図１０（ｂ）に図式的に示す。図１０（ａ）及び図１０（ｂ）に詳述されるように、低温損傷部位から３ｍｍ遠位の神経の光学及び透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）検査の両者は、ビヒクルで処置したマウスの神経と比較して有髄化軸索の数（１．５倍増加）及びミエリン厚（２０％増加、ｐ＜０．００５）の有意の増加を示した。図１０（ａ）及び図１０（ｂ）はこの効果の顕微鏡写真を示す。切片はミエリンを染色するトルイジンブルーで染色した。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸含有移植片で処置した座骨神経は、ビヒクル含有移植片で処置した座骨神経と比較して、有髄化軸索数の増加に加えてミエリン厚の増加を示した。座骨神経低温損傷後のミエリン形成に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコルマウス座骨神経の低温損傷をＫｏｅｎｉｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６８，ｐｐ．１５００−１５０３（１９９５年６月）に従って行った。簡単に述べると、各々のマウスを麻酔してその座骨神経を上部大腿で露出し、液体窒素に浸漬し、かつこの神経の上部に反復して適用した銅クリオード（直径＝０．５ｍｍ）を用いて低温損傷させた。損傷の程度は約１ｍｍであった。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸をＣｏｎｎｏｌｄら，ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｒａｉｎＲｅｓ，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．９９−１０４（１９８６）の方法に従ってシリコーン細片に組み込み、それを低温損傷部位に第０日に移植し、第３日、第６日、第９日及び第１２日に交換した。約２．５μｇ／日の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸がこのシリコーン移植片から毎日放出された。各々のマウスの右及び左座骨神経の両者を損傷させた；右側神経はビヒクル単独を含むシリコーン移植細片で処置し、これに対して左側神経は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含むシリコーン移植片で処置した。手術の１５日後、これらのマウスを犠牲にしてそれらの座骨神経セグメントを収集し、光学顕微鏡及びＴＥＭ分析のために処理した。無作為に選択した、損傷から２−３ｍｍ遠位の領域を、光学顕微鏡により、１マイクロメートル厚のトルイジンブルー染色横断断片を用いて分析し、写真画像を撮影した。パーキンソン病に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定パーキンソン病に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の効果をイン・ビボで調べるため、ＭＰＴＰ損傷マウスを２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又はビヒクルで処置した。各群のマウスのドーパミン作動性ニューロンのパーセントを下記表Ｘに示し、図１１に図式的に示す。ＭＰＴＰ及びビヒクルで処置したマウスは、非損傷マウスと比較して、機能的ドーパミン作動性末端の大きな喪失を示す（約６８％の喪失）。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与された損傷マウスはＴＨ染色ドーパミン作動性ニューロンの有意の回復を示した（ｐ＜０．００１）。これらの結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸がマウスにおいてＭＰＴＰ毒性に対して保護することを示す。パーキンソン病に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビトロ検定のプロトコルＳｔｅｉｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．９４，ｐｐ．２０１９−２０２４（１９９７年３月）によって記述されるように、マウスにおけるドーパミン作動性ニューロンのＭＰＴＰ損傷をパーキンソン病の動物モデルとして用いた。簡単に述べると、４週齢オスＣＤ１ホワイトマウスに３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを５日間ＩＰ投与した。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを、ＭＰＴＰと共に５日間ＳＣ投与することに加えて、ＭＰＴＰ処置を中止した後さらに５日間投与した。ＭＰＴＰ処置の１８日後、マウスを犠牲にしてそれらの脳を取り出し、切片を作製した。抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）抗体を用いて矢状及び冠状脳切片に対して免疫染色を行い、ドーパミン作動性ニューロンの生存及び回復を定量した。ダイノルフィン誘導脊髄損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定興奮毒性脊髄損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の神経保護効果をイン・ビボで調べるため、ダイノルフィン誘導脊髄損傷が持続しているラットをビヒクル又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処置した。これらの結果を図１２に図式的に示す。ダイノルフィンＡと同時投与した場合、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（４μモル）は、ビヒクル処置ラットと比較して、注射後２４時間で運動評点を有意に改善した（ｐ＜０．０５、クラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌ１ｉｓ）比較）。これらのラットを歩行性と特徴付け、すなわち、それらに割り当てられた神経学的評点（０ないし４）に基づくことなく特徴付けた。注射後２４時間の時点で、ビヒクル同時投与ラットでは１４匹のうちの１４％であったのとは対照的に、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸と同時投与した１５匹のラットのうちの７３％が歩行性であった（ｐ＜０．０５）。これらの結果は、２ −（ホスホノメチル）ペンタン二酸がダイノルフィン誘導脊髄損傷に対する有効な保護をもたらすことを示す。ダイノルフィン誘導脊髄損傷に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコル脊髄くも膜下注入Ｌｏｎｇら，ＪＰＥＴ，Ｖｏｌ．２６９，Ｎｏ．１，ｐｐ．３５８−３６６（１９９３）に従い、ダイノルフィン誘導脊髄損傷を行った。簡単に述べると、オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００−３５０ｇ）のＬ４−Ｌ５椎骨の間に挿入した３０ゲージ針を用いて脊髄くも膜下注入を行った。これらのラットをハロタンで麻酔し、下肢帯のすぐ吻側の背側を正中切開した。脊椎の突起を目印として用いて針を前進させ、馬尾を取り巻くくも膜下腔に送った。正しい針の位置は、それを挿入した後の針からのＣＳＦ流によって確かめた。注入液は、ダイノルフィン（２０ナノモル）、カニューレフラッシュ及び２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸もしくはビヒクルを収容する総容積２０μｌのＨａｍｉｌｔｏｎマイクロシリンジを用いて送達した。注入後、切開部を局所抗菌剤フラゾリドンで処置し、創クリップを用いて閉じた。ハロタン麻酔からの急速な回復は神経学的評価を注入の５分以内に行うことを可能にした。神経学的評価神経学的機能を５点順序尺度を用いて評価し、評点は以下のように割り当てた：４＝正常運動機能；３＝中程度の不全対麻痺、障害を伴いつつも体重を支え、かつ歩行する能力を有する；２＝不全対麻痺、完全に体重を支えることはできないが歩行運動をなす能力を有する；１＝重度の不全対麻痺、ラットは限られた後肢の運動を行うことはできるが、歩行運動はできない；及び０＝弛緩性麻痺、あらゆる後肢の運動が完全に存在しない。神経学的評価はダイノルフィンＡ注入の２４時間後に行った。統計処置群の間での神経学的評点の相違を、マン・ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ検定又はクラスカル・ウォリス検定により決定した。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビトロ検定筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の神経保護効果を調べるため、脊髄器官型培養物をトレオヒドロキシアスパラギン酸（ＴＨＡ）、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、又は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸と組み合わせたＴＨＡで処理し、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性について検定した。脊髄器官型培養物の各処理のＣｈＡＴ活性を下記表ＸＩに示し、かつ図１３に図式的に示す。図１３に示されるように、脊髄器官型培養物を１００μＭＴＨＡで処理することにより対照の約３６％までのＣｈＡＴ活性の低下が生じた。培養物をＴＨＡ及び２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１００ｎＭ−１０μＭ）と同時インキュベートすることにより培養物がＴＨＡ毒性から有意に保護された。この効果の用量−応答を下記表ＸＩＩに示し、かつ図１４に図式的に示す。脊髄培養物を様々な用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１ｎＭないし１０μＭ）と共にＴＨＡ（１００μＭ）の存在下において１４日間インキュベートした。図１４に示されるように、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸はＴＨＡ誘導毒性に対する用量−応答保護を示し、最大効果は１μＭであった。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコル脊髄器官型培養物器官型培養物を、８日齢ラットの腰髄から、Ｒｏｔｈｓｔｃｉｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．２（１９９５）及びＲｏｔｈｓｔｅｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９０，ｐｐ．６５９１−６５９５（１９９３年７月）に記述される通りに調製した。簡単に述べると、腰髄を取り出して３００μＭ厚の背側−腹側切片にスライスし、５枚の薄片をＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣＭ半透性３０ｍｍ径膜インサート上に置いた。これらのインサートを３５ｍｍ径培養ウェル中の培養培地１ｍｌ上に置いた。培養培地は、７．２の最終ｐＨで、５０％最少必須培地及びリン酸非含有ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、２５％熱不活性化ウマ血清、並びにＤ−グルコース（２５．６ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（２ｍＭ）を補足した２５％ハンクス平衡塩類溶液（ＧＩＢＣＯ）からなるものであった。抗生物質及び抗真菌剤は用いなかった。培養物を３７℃で５％ＣＯ₂含有加湿環境においてインキュベートした（ＦｏｒｍａＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。培養培地を、あらゆる添加した薬理学的作用物質と共に、週に２回交換した。ＴＨＡを用いる慢性毒性モデル。全ての実験について、培養物は調製の８日後に用い、その時にトレオヒドロキシアスパラギン酸（ＴＨＡ；１００μＭ）、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１００ｐＭ−１０μＭ）、又はＴＨＡ（１００μＭ）±２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１００ｐＭ−１０μＭ）を培養培地に添加した。薬物を１００μＭのＴＨＡと共にさらに１３ないし２０日間インキュベートした。この期間の最後に培養物を収集し、以下に記述されるようにＣｈＡＴ活性について検定した。ＣｈＡＴ検定コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性を決定するため、各シャーレ内の骨髄組織（５枚の薄片）をプールし、検定まで凍結した（−７５℃）。ＣｈＡＴ活性を、［₃Ｈ］アセチル−ＣｏＡを用いる記述された方法（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ｆｏｎｎｕｍ、１９７５）により放射測定で測定した。組織ホモジネートのタンパク質含量はクーマシー・プロテイン・アッセイ（ＣｏｏｍａｓｓｉＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙ）キット（Ｐｉｅｒｃｅ、ロックフォード、ＩＬ）により決定した。アルコール嗜好ラットにおけるエタノール消費に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定エタノール消費に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の効果を試験するため、アルコール嗜好ラットをエタノール摂取の前に生理食塩水又は５０、１００もしくは２００ｍｇ／ｋｇ用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処置した。処置後のラットのエタノール摂取量を図１５に図式的に示す。図１５に示されるように、２００ｍｇ／ｋｇ用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸は効果を示さず、それに対して５０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量の両者は、１時間の摂取期間の間、エタノール消費を約２５％だけ有意に減少させた（ｐ＜０．０５）。体重及び２４時間の水分摂取量は３種類の用量のいずれでも変化はなかった。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が中枢に作用するのであれば、これらのデータは、ＮＡＡＬＡＤａｓｅがアルコール飲酒挙動を調節するニューロン系に関与する可能性があることを示唆する。生理食塩水基準線：８．９±０．７２００ｍｇ／ｋｇ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸：８±０．５生理食塩水基準線：７．８±０．８１００ｍｇ／ｋｇ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸：５．８±０．７生理食塩水基準線：８．１±０．６５０ｍｇ／ｋｇ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸：６．２±０．９アルコール嗜好ラットにおけるエタノール消費に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅのイン・ビボ検定のプロトコルアルコール嗜好（Ｐ）系のラットにおけるエタノール摂取量に対する２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の全身投与の効果を、Ｐａｎｏｃｋａら，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．２，ｐｐ．２５５−２５９（１９９５）及びＭｕｒｐｈｙら，Ａｌｃｏｈｏｌ，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．３４９−３５２（１９８５）に記述される通りに調べた。簡単に述べると、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇＩＰ）を、毎日１時間のスケジュールで１０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液を摂取させたメスＰラット（ｎ＝８）において試験した。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を毎週１回試験するウィズイン・サブジェクト・デザインを用いた。基準線エタノール飲酒は、生理食塩水を注射する試験の３日前の平均からなるものであった。１ｍｌ／ｋｇの用量でＩＰ投与される２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は生理食塩水は、エタノール摂取の１０−１５分前に注射した。２４時間の水及び毎日の体重を記録して非特異的薬物効果を評価した。基準線及び試験日の値が独立変数としての機能を果たす二標本ｔ−検定を用いて結果を解析した。エタノール摂取量を消費された溶液の量（ｍｌ）として記録した。オスＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおけるニコチン自己投与に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定ニコチン自己投与に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の効果を試験するため、ニコチンを自己投与するように訓練されたオスＬｏｇｎ−Ｅｖａｎｓラットを、ニコチンを摂取する前に、２００ｍｇ／ｋｇ用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処置した。処置後のラットの累積ニコチン摂取量を図１６に図式的に示す。これらの結果は、２００ｍｇ／ｋｇ用量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が１時間の摂取期間の間にニコチン自己投与を２３から５注入に減少させたことを示す。図１７に図式的に示されるように、これらのラットの累積食物摂取量も同じ期間の間減少した。これらのデータは２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸以外の因子がニコチン自己投与の減少の原因であり得ることを示唆するが、ニコチンの使用を調節するニューロン系におけるＮＡＡＬＡＤａｓｅの関与を反証するものではない。ラットの食物摂取に対する効果は過剰の薬物用量によって生じる毒性が原因である可能性がある。オスＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおけるニコチン自己投与に対するＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤のイン・ビボ検定のプロトコルオスＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、Ｃｏｒｒｉｇａｌｌら，ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．２，ｐｐ．１７１−１７６（１９９１）及びＣｏｒｒｉｇａｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０７，Ｎｏｓ．２−３，ｐｐ．２８５−２８９（１９９２）に記述されるように、割合を固定した強化スケジュールでニコチンを自己投与するように訓練した。簡単に述べると、オスＬｏｇｎ−Ｅｖａｎｓラットを短期間（２４ −４８時間）食物欠乏状態にし、オペラント応答チャンバーにおいてレバーを押すようにＦＲ−１食物強化スケジュールで訓練した。ひとたび訓練したら、各々のラットを手術して頸静脈に静脈内カテーテルを慢性的に移植した。これらのラットを１週間手術から回復させた。１週間後、ニコチン自己投与研究を、各々の注入の後に６０秒の信号生成タイムアウトを伴うＦＲ−１で開始した。タイムアウトの間は、レバーに対する応答に対してスケジュールに結果は組まれていなかった。ニコチン自己投与セッションは６０分持続させた。各々のニコチン注入液は３０μｇのニコチン／ラットｋｇを含み、０．３秒の注入持続期間にわたって５４μｌの容量が配送された。この自己投与セッションの１５分前に、ラットを１０、２０及び３０ｍｇ／ｋｇの容量の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を用いて腹腔経路で予備処置した。食物摂取量をニコチン自己投与セッションの間監視し、非特異的薬物効果を評価した。実施例以下の例は本発明を説明するものであり、それらを限定しようとするものではない。他に示されていない限り、全てのパーセンテージは最終組成物の１００重量％に基づくものである。実施例１２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製スキームＩＶ：Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝ＣＨ₂Ｐｈメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル８０ｍＬ中のジクロロメチルホスファイト（１０．０ｇ、７７ミリモル）を窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。ジエチルエーテル４０ｍＬ中のベンジルアルコール（２３ｇ、２１３ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．２ｇ、１００ミリモル）の溶液を、０℃ないし１０℃の内部温度範囲を維持しながら、１時間にわたって滴下により添加した。ひとたび添加が完了したら、混合物を室温に暖めて一晩攪拌した。この混合物を濾過し、固体ケークを２００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。その有機物を合わせて減圧下で蒸発させ、無色透明の液体２５ｇを得た。この液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：１ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル勾配で溶出した。所望の画分を収集し、蒸発させてメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（１、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝ＣＨ₂ Ｐｈ、６．５ｇ、５０％）を無色透明の油として得た。Ｒｆ０．１（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、７．１ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ）。２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスフィン酸ジクロロメタン２００ｍＬ中のメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（３．５３ｇ、２０．７ミリモル）を窒素雰囲気下で−５℃に冷却した。トリエチルアミン（３．２ｇ、３２ミリモル）をシリンジにより、次いで塩化トリメチルシリル（２．９ｇ、２７ミリモル）を添加した。この反応混合物を攪拌し、１時間にわたって室温に暖めた。ジクロロメタン１０ｍＬ中の２−メチレンペンタンジオエート（２、６．０ｇ、１８．５ミリモル）を添加した。次に、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（９ｍＬ、１８ミリモル、ジクロロメタン中２．０Ｍ）を添加した。そのフラスコを暖め、７２時間攪拌した。その透明な明黄色溶液を５℃に冷却し、５％塩酸を徐々に添加することにより停止させた。停止させた反応混合物を室温に暖め、有機層を除去した。その有機層を５％塩酸及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて８ｇの透明な明黄色油を得た。この油をシリカゲルで精製し、１：１ヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチルの勾配で溶出した。所望の画分を収集し、蒸発させて２，４ −ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（３、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝ＣＨ₂Ｐｈ、０．８ｇ、８％）を無色透明の油として得た。Ｒｆ０．５（酢酸エチル）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、３．０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、２．１ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｄｄ、３Ｈ）。元素分析計算したＣ₂₈Ｈ₃₁Ｏ₆Ｐ、０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ、６８．０１；Ｈ、６．３２。実測値：Ｃ、６６．８５：Ｈ、６．３５。２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（０．８ｇ、１．６ミリモル）を４０ｐｓｉで４時間水素化した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、高真空で蒸発させて２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸（４、Ｒ＝ＣＨ₃、０．２８ｇ）、７８％を無色透明の粘性油として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２．５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、２．０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ）。元素分析計算したＣ₇Ｈ₁₃Ｏ₆Ｐ、０．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．９３。実測値：Ｃ、３７．０６：Ｈ、６．３１。実施例２２−［（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製スキームＩＶ：Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ₁＝Ｈブチルホスフィン酸乾燥エーテル６０ｍＬ中のジエチルクロロホスファイト（２５ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化ブチルマグネシウム（８０ｍＬ、０．１６モル、エーテル中の２．０Ｍ溶液）を、内部温度を０℃に維持しながら、２時間にわたって滴下により添加した。ひとたび添加が終了したら、その濃厚白色スラリーを３０℃に１時間加熱した。この懸濁液を窒素雰囲気下で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。次に、その透明な明黄色液を１５ｍＬの水に入れ、室温で攪拌した。その後、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、発熱反応が観察された。この混合物をさらに１５分攪拌し、７５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。その有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて無色透明の液体を得た。この液体をＮａＯＨ（４０ｍＬ、２．０Ｍ）で処理し、１時間攪拌した。次に、この混合物をジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨ１．０に酸性化した。所望の物質をこの酸性化抽出物から１００ｍＬの酢酸エチルを２回用いて抽出した。その有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させてブチルホスフィン酸（１、Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ₁ ＝Ｈ、１０ｇ、５１％）を無色透明の液体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、０．９ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。ブチル［２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン８０ｍＬ中のブチルホスフィン酸（２．０ｇ、１６ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．７ｇ、６６ミリモル）、次いで塩化トリメチルシリル（５８ｍＬ、５８ミリモル、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、ジクロロメタン２０ｍＬ中の２−メチレンペンタンジオエート（２）（６．４ｇ、２０ミリモル）を添加した。冷浴を取り除き、反応物を室温に暖めて一晩攪拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、５％塩酸（５０ｍＬ）を徐々に添加することにより停止させた。次いで、ジクロロメタン層を取り除き、５％塩酸及び食塩水で洗浄した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて透明な明金色液を得た。この液体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％酢酸を含む３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。所望の画分を合わせ、蒸発させてブチル［２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸（３、Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ₁＝（２．９ｇ、４０％）を無色透明の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、０．８ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。２−［（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸０．３２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む水３０ｍＬ中のブチル［２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸（２．９ｇ、６．５ミリモル）を４０ｐｓｉで４．５時間水素化した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、高真空で蒸発させて２−［（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸（４、Ｒ＝ｎ−ブチル）（０．７５ｇ、４３％）を無色透明の粘性油として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．１ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．１ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、０．６ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₀Ｈ₁₉Ｏ₆Ｐ、０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ、４３．６４；Ｈ、７．３２。実測値：Ｃ、４３．２５；Ｈ、７．１２。実施例３２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製スキームＩＶ：Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈベンジルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中のジエチルクロロホスファイト（２５ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（８０ｍＬ、０．１６モル、Ｅｔ₂Ｏ中の２．０Ｍ溶液）を、１０℃未満の温度を維持しながら、２時間にわたって滴下により添加した。濃厚白色スラリーが形成され、攪拌を室温で１時間継続した。この混合物を窒素雰囲気下で濾過し、その濾液を減圧下で蒸発して無色透明の液体を得た。この液体を、１５ｍＬの水、次いで０．５ｍｌの濃塩酸を添加しながら攪拌した。発熱反応が観察され、攪拌をさらに３０分間継続した後、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）蒸発させた。この透明な明金色液を水酸化ナトリウム（５０ｍＬ、２．０ＭＮａＯＨ）に添加し、１時間攪拌してジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。その有基層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させてベンジルホスフィン酸（１、Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ）（８ｇ、３２％）を透明な明金色油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、３．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）。ベンジル［２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン１５０ｍＬ中のベンジルホスフィン酸（２．３ｇ、１５ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．５ｇ、６５ミリモル）、次いで塩化トリメチルシリル（５．８ｇ、５４ミリモル）を、反応温度を０℃に維持しながら添加した。３０分後、ジクロロメタン２０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）（４．４ｇ、１３．６ミリモル）を５分間にわたって添加した。この混合物を室温に暖めて一晩攪拌した。その透明溶液を０℃に冷却し、５％塩酸で停止させた後、有機層を取り除いた。その有機層を５％塩酸及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて透明な黄色液を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、かつ１０％酢酸を含む１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出することにより、２．０ｇ（２８％）のベンジル［２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸（３、Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ）を無色の明黄色油として得た。Ｒｆ０．３７（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％ＡｃＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、３．０ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）。２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸１２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む水２０ｍＬ中のベンジル［２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸（０．５ｇ、１．０ミリモル）を４０ｐｓｉで６時間水素化した。セライトパッドを通して濾過した後、高真空で蒸発させることにより、０．１７ｇ（５７％）の２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸（４、Ｒ＝ＣＨ₂Ｐｈ）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．１ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．１ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₃Ｈ₁₇Ｏ₆Ｐ：Ｃ、５２．００；Ｈ、５．７１。実測値：Ｃ、５１．４８；Ｈ、５．７０。実施例４２−［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製スキームＩＶ：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈフェネチルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中のジエチルクロロホスファイト（１５．６ｇ、０．１モル）を窒素雰囲気下で５℃に冷却した。塩化フェニルマグネシウム（１００ｍＬ、０．１モル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、温度を０−１０℃に維持しながら、２時間にわたって滴下により添加した。濃厚白色スラリーが形成され、それを室温で一晩攪拌した。この混合物を窒素雰囲気下で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて無色透明の液体を得た。この液体を、１５ｍＬの水、次いで０．５ｍＬの濃塩酸を添加しながら攪拌した。発熱反応が観察され、攪拌を１５分継続した後、酢酸エチルで抽出した。その有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）蒸発させた。その透明液を水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、２．０ＭＮａＯＨ）に入れ、１時間攪拌してジエチルエーテルで１回洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。その有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させてフェネチルホスフィン酸（１、Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ）（９．８ｇ、５８％）を透明な明黄色油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（フェネチル）ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中のフェネチルホスフィン酸（１．０ｇ、５．９ミリモル）を窒素雰囲気下で− ５℃に冷却した。トリエチルアミン（２．３ｇ、２３ミリモル）、次いで塩化トリメチルシリル（２．２ｇ、２１ミリモル）を、反応温度を０℃に維持しながら添加した。１０分後、ジクロロメタン１０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）（１．７ｇ、５．２ミリモル）を１０分間にわたって添加した。この反応混合物を放置して室温に暖め、一晩攪拌した。その透明溶液を０ ℃に冷却し、５％塩酸で停止させた後、有機層を取り除いた。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて透明な明金色液を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、かつ５％ＡｃＯＨを含む１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出することにより、１．２ｇ（４１％）の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（フェネチル）ホスフィン酸（３、Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ）を無色透明の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、３．３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）。２−［（フェネチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸１２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（フェネチル）ホスフィン酸（１．１ｇ、２．２ミリモル）を４０ｐｓｉで一晩水素化した。セライトパッドを通して濾過した後、高真空で蒸発させることにより、０．８ｇ（１１４％）の２−［（フェネチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸（４、Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₄Ｈ₁₉Ｏ₆Ｐ、０．７５Ｈ₂Ｏ、０．５ＡｃＯＨ：Ｃ、５０．３５；Ｈ、６．３４。実測値：Ｃ、５０．２６；Ｈ、５．７８。実施例５２−［（３−フェニルブロピルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製スキームＩＶ：Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ３−フェニルブロピルホスフィン酸乾燥ジエチルエーテル２０ｍＬ中のマグネシウムターニングス（２．４４ｇ、０．１０モル）に窒素雰囲気下で幾つかのヨウ素結晶を添加した。ジエチルエーテル８０ｍＬ中の臭化フェニルブロピル（２０．０ｇ、０．１０モル）を滴下漏斗に入れた。約１０ｍＬの臭化物溶液をマグネシウムターニングスに添加し、攪拌を開始した。数分後にヨウ素が消費され、温度を３５℃に維持しながら臭化フェニルプロピルをさらに添加した。ひとたび添加が終了したら（１．５時間）、その混合物を密封して５℃で保存した。乾燥ジエチルエーテル５０ｍＬ中のジエチルクロロホスファイト（１５．７ｇ、０．１モル）を窒素雰囲気下で５℃に冷却した。臭化フェネチルマグネシウム（１００ｍＬ、０．１モル、Ｅｔ₂Ｏ中の１．０Ｍ溶液）を、温度を０−１０℃ に維持しながら、２時間にわたって滴下により添加した。濃厚白色スラリーが形成され、それをさらに３０分間攪拌した。この混合物を窒素雰囲気下で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて無色透明の液体を得た。この液体に２０ｍＬの水、次いで０．５ｍＬの濃塩酸を添加した。発熱反応が観察され、攪拌を２０分継続した後、酢酸エチルで抽出した。その有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）蒸発させた。その透明液に水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、２．０ＭＮａＯＨ）を添加し、得られた溶液を１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて３−フェニルプロピルホスフィン酸（１、Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ）（９．８ｇ、５３％）を無色透明の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、２．６ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（３−フェニルブロピル）ホスフィン酸乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中の３−フェニルプロピルホスフィン酸（１．０ｇ、５．４ミリモル）を窒素雰囲気下で−５℃に冷却した。トリエチルアミン（２．２ｇ、２２ミリモル）、次いで塩化トリメチルシリル（２．１ｇ、１９ミリモル）を、反応温度を０℃に維持しながら添加した。１０分後、ジクロロメタン１０ｍＬ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）（１．６ｇ、４．９ミリモル）を１０分間にわたって添加した。この反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。その透明溶液を０℃に冷却し、５％塩酸で停止させた後、有機層を取り除いた。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて透明な黄色液を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、かつ５％酢酸を含む４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出することにより、１．５ｇ（５６％）の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（３−フェニルブロピル）ホスフィン酸（３、Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ₁＝Ｈ）を透明な明黄色油として得た。Ｒｆ０．５８（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５％ＡｃＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．５ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。元素分析算出したＣ₂₉Ｈ₃₃Ｏ₆Ｐ、１．３Ｈ₂Ｏ：Ｃ、６５．４８；Ｈ、６．７５。実測値：Ｃ、６５．２４；Ｈ、６．３９。２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸１５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（３−フェニルブロピル）ホスフィン酸（１５）（１．４ｇ、２．８ミリモル）を４０ｐｓｉで一晩水素化した。セライトパッドを通して濾過した後、高真空で蒸発させることにより、０．８ｇ（８９％）の２−［（３ −フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸（４、Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ）を明黄色粘性油として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₅Ｈ₂₁Ｏ₆Ｐ、０．７５Ｈ₂Ｏ、０．７５ＡｃＯＨ：Ｃ、５１．２３；Ｈ、６．６４。実測値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、６．０２。実施例６２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸の調製スキームＶ：化合物５、Ｒ＝４−メチルベンジルヘキサメチルジシラザン（２１．１ｍＬ、１００ミリモル）を激しく攪拌したホスフィン酸アンモニウム（８．３０ｇ、１００ミリモル）に添加し、得られた懸濁液を１０５℃で２時間攪拌した。次に、４−メチルベンジル臭化物（５．０ｇ、２７．０ミリモル）の溶液をこの懸濁液に０℃で滴下により添加した。この混合物を室温で１９時間攪拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して４、７２ｇの白色固体を得た。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（３．２４ｇ、３０ミリモル）をその溶液に添加した。その後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６．１９ｇ、３０ミリモル）をその溶液に０℃で添加し、その懸濁液を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残滓をＥｔＯＡｃに懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮した。その残滓をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１ないし１：１）で精製し、２．４０ｇの４−メチルベンジル−Ｏ −ベンジルホスフィン酸（２、Ｒ＝４−メチルベンジル）を白色固体として得た（収率３４％）。Ｒｆ０．４２（ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｄ、２Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、５Ｈ）。２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（４−メチルベンジル）−ｏ− ベンジルホスフィン酸ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−メチルベンジル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（２、Ｒ＝４−メチルベンジル）（２．１６ｇ、８．３ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０．１０ｇ、油中の６０％分散液）、次いでジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（３）（３．２４ｇ）を０℃で添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１ないし１：１）で精製し、３．４１ｇの２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（４−メチルベンジル）−ｏ−ベンジルホスフィン酸（４、Ｒ＝４−メチルベンジル）を無色の油として得た（収率７０％）。Ｒｆ０．６１（ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．４（ｍ、６Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、２Ｈ）、４．８−５．１（ｍ、６Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、１５Ｈ）。２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸エタノール（３０ｍＬ）中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル（４−メチルベンジル）−ｏ−ベンジルホスフィン酸（０．７０ｇ、１．２ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（５％、０．１０ｇ）を添加し、その懸濁液を水素（５０ｐｓｉ）の下で１８時間振盪した。次に、その懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残滓を蒸留水（５ｍＬ）に溶解し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８樹脂（Ｈ₊形態）のカラムに通して凍結乾燥し、０．２１ｇの２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸（５、Ｒ＝４−メチルベンジル）を白色固体として得た（収率５５％）。Ｒｆ０．６２（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ、７：３）。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：６１．７−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄｔ、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₃Ｈ₁₇Ｏ₆Ｐ、０．３０Ｈ₂Ｏ：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．１８。実測値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．２８。実施例７２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸の調製スキームＶ：Ｒ＝４−フルオロベンジルＲ＝メチルベンジルである上記例に記述される通りに調製。Ｒｆ０．６４（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ、７：３）。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：６１．７−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₃Ｈ₁₆ＦＯ₆Ｐ、０．２５Ｈ₂Ｏ：Ｃ、４８．３８；Ｈ、５．１５。実測値：Ｃ、４８．３８；Ｈ、５．１５。実施例８２−［［（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸の調製スキームＶ：Ｒ＝４−メトキシベンジルＲ＝メチルベンジルである上記例に記述される通りに調製。Ｒｆ０．５６（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ、７：３）。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ１．８−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₄Ｈ₁₉Ｏ₇Ｐ、０．３０Ｈ₂Ｏ：Ｃ、５０．０９；Ｈ、５．８９。実測値：Ｃ、４９．９８；Ｈ、５．８０。実施例９２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸の調製スキームＶ：Ｒ＝２−フルオロベンジル）Ｒ＝メチルベンジルである上記例に記述される通りに調製。Ｒｆ０．６７（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ、７：３）。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ１．８−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、４Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₃Ｈ₁₆ＦＯ₆Ｐ、０．１０Ｈ₂Ｏ：Ｃ、４８．７９；Ｈ、５．１０。実測値：Ｃ、４８．８４；Ｈ、５．１４。実施例１０２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸の調製スキームＶ：Ｒ＝ペンタフルオロベンジルＲ＝メチルベンジルである上記例に記述される通りに調製。Ｒｆ０．６９（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ₂Ｏ、７：３）。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ１．８−２．０（ｍ、３Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ）。元素分析算出したＣ₁₃Ｈ₁₂Ｆ₅Ｏ₆Ｐ、０．４５Ｈ₂Ｏ：Ｃ、３９．２０；Ｈ、３．２６。実測値：Ｃ、３９．１７；Ｈ、３．２８。実施例１１２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製スキームＶＩ、化合物９２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６）ホスフィン酸アンモニウム（１０ｇ、０．１２モル）を、攪拌しながら、窒素雰囲気下で丸底フラスコに入れた。ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＳ、２５．５ｍＬ、０．１２モル）を添加し、その混合物を１１０℃に加熱した。２時間後、この混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）を添加した。これが完了した後、ジベンジル−２−メチレンペンタンジオエート（４１ｇ、０．１３モル）を滴下により添加した。この混合物を室温に暖め、１６時間攪拌した。その後、この混合物を５％ＨＣｌ（７５ｍｌ）で停止させ、有機層を取り除いた。その有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて４２ｇ（９０％）の無色透明の油を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３６ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、７．１ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、５．１９ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、５．１５ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、２．２９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．２１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）。２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）テトラヒドロフラン中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６）（１９．３ｇ、４９．４ミリモル）の溶液にベンジルアルコール（５．３ｇ、４９．３ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（０．５ｇ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１２ｇ、５８ミリモル）を添加し、白色沈殿が形成した。３０分後、この白色沈殿を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その無色透明の油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して、２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）（１１．５ｇ、４７％）を無色透明の油として得た。Ｒｆ０．１６（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、７．２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンジルホスフィン酸（８）５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）を１５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．３ミリモル）の攪拌冷却（０℃）混合物に滴下により添加した。１５分後、ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、２．２ミリモル）を、０℃の温度を維持しながら、シリンジにより添加した。３０分後、この混合物を水で停止させ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて無色透明の油を得た。この油をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系で溶出した。所望の画分を収集し、蒸発させて０．４ｇ（３３％）の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンジルホスフィン酸（６）を無色透明の油として得た。Ｒｆ０．１８（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ）、５．２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｄｍ、１Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。２−（［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヒドロキシホスフィニルメチル）ペンタン二酸（９）０．１０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを含む水２５ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ブチル［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンジルホスフィン酸（６）（０．３７ｇ、０．６ミリモル）を４０ｐｓｉで６時間水素化した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、凍結乾燥して２−（［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ヒドロキシホスフィニルメチル）ペンタン二酸（９）（０．１４ｇ、７０％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：７．４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。元素分析算出されたＣ₁₃Ｈ₁₇Ｏ₇Ｐ、０．６Ｈ₂Ｏ：Ｃ、４７．７４；Ｈ、５．６１。実測値：Ｃ、４７．７３；Ｈ、５．６８。実施例１２スキームＩＩＩを用いるジベンジル２−メチレンペンタンジオエートの調製アクリル酸ベンジル（５００ｇ、３．０モル）を油浴において１００℃に加熱した。加熱を中止し、内部温度を１４０℃未満に維持しながらＨＭＰＴ（１０ｇ、６１ミリモル）を滴下により添加した。ひとたび添加が終了したら、この混合物を攪拌し、室温に冷却した。シリカのスラリー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を添加し、その混合物を乾燥シリカの栓を有するカラムに入れた。このカラムを１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄し、それらの画分を合わせて蒸発させ、４５０ｇの透明な明金色液を得た。この液体を高真空（２００μＨｇ）下において１８５℃で蒸留し、２１２ｇ（４２％）の無色透明の液体を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、６．２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、５．６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、５．２ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、５．１ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、２．６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）。実施例１３スキームＩＩＩを用いるジベンジル２−［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル］ペンタンジオエートの調製ジクロロメタン３５０ｍｌ中のジベンジルホスファイト（９．５ｇ、３６ミリモル）を０℃に冷却した。この攪拌溶液にトリメチルアルミニウム（１８．２ｍｌ、ヘキサン中の２．０Ｍ溶液、３６．４ミリモル）を添加した。３０分後、ジクロロメタン９０ｍｌ中のジベンジル２−メチレンペンタンジオエート（２）（６．０ｇ、３７ミリモル）を１０分にわたって滴下により添加した。その後、その無色透明の溶液を室温に暖め、一晩攪拌したままにした。次に、この混合物を５％ＨＣｌを徐々に添加することにより停止させた。さらに１．５時間攪拌した後、下層の有機層を取り除き、水層を１００ｍｌのジクロロメタンで１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて透明な明金色液を得た。この液体をシリカゲル（４ｃｍ＊３０ｃｍ）でクロマトグラフィー処理し、勾配（４：１−１：１）溶媒系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて２−［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル］ペンタンジオエート（７．１ｇ、４２％）を無色透明の液体として得た。次いで、この液体をＫｕｇｈｌｅｒｏｒ装置を用いて０．５ｍｍＨｇ及び１９５−２００℃で蒸留した。留出物を廃棄し、残留する明金色油をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して２．９ｇのジベンジル２−［［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］メチル］ペンタンジオエートを無色透明の油として得た。ＴＬＣＲｆ０．５（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．１−７．４（ｍ、２０Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．８−５．０３（ｍ、６Ｈ）、２．８（１Ｈ）、２．２２−２．４０（ｍ、３Ｆ１）、１．８０−２．０２（ｍ、３Ｈ）。実施例１４スキームＩＩＩを用いる２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（化合物３）の調製ベンジルペンタンジオエート２（２．９ｇ、４．９ミリモル）を、０．２９ｇ（６モル％）の１０％Ｐｄ／Ｃを含むメタノール２０ｍｌの混合物に添加した。この混合物を４０ｐｓｉで２４時間水素化し、濾過して蒸発させ、３（１．０ｇ、９０％）を透明な僅かに金色の粘性油として得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：２．６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−２．１５（ｍ、４Ｈ）。実施例１５ある患者が虚血から損傷を受ける危険性がある。この患者を有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物で予備処置することができる。この予備処置の後、この患者が虚血によるあらゆる損傷から防御されることが期待される。実施例１６ある患者が虚血を患っている。この患者に、虚血の間又はその後に、有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が虚血から回復し、又は虚血によるあらゆる重大な損傷から免れることが期待される。実施例１７ある患者が虚血からの損傷を受けている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が虚血による損傷から回復することが期待される。実施例１８ある患者がグルタミン酸異常を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がグルタミン酸異常によるさらなる損傷から保護され、又はグルタミン酸異常から回復することが期待される。実施例１９ある患者が、神経変性疾患又は神経変性ブロセスから生じるもののような神経発作を患い、又はこれまで患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が神経発作によるさらなる損傷から保護され、又は神経発作から回復することが期待される。実施例２０ある患者がパーキンソン病を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる神経変性から保護され、又はパーキンソン病から回復することが期待される。実施例２１ある患者がＡＬＳを患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる神経変性から保護され、又はＡＬＳから回復することが期待される。実施例２２ある患者が癲癇を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる神経変性から保護され、又は癲癇から回復することが期待される。実施例２３ある患者が有髄化／脱髄プロセスにおける異常を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる神経変性から保護され、又は有髄化／脱髄プロセスにおける異常から回復することが期待される。実施例２４ある患者が、脳卒中のような脳血管性の偶発症候を患い、又はこれまで患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が脳血管性の偶発症候によるあらゆる損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例２５ある患者が頭部外傷を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が頭部外傷から生じる虚血性の脳、脊髄もしくは末梢損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例２６ある患者が脊髄外傷を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が脊髄損傷から生じるあらゆる虚血性障害から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例２７ある患者がまさに手術を受けるところである。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、このある患者が、手術により生じ、又はそれに関連するあらゆる虚血性の脳、脊髄もしくは末梢損傷を発症することはないものと期待される。実施例２８ある患者が、大脳血管の血栓塞栓的梗塞、外傷性頭部損傷、浮腫又は脳腫瘍に関連するもののような限局性虚血を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が限局性虚血から生じるあらゆる脳、脊髄もしくは末梢損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例２９ある患者が全虚血を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が全虚血から生じるあらゆる脳、脊髄もしくは末梢損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例３０ある患者が心停止を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が心停止に関連するあらゆる虚血性の脳、脊髄もしくは末梢障害から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例３１ある患者が低酸素血症、呼吸停止又は出産時呼吸停止を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が低酸素血症、呼吸停止もしくは出産時呼吸停止に関連するあらゆる虚血性の脳、脊髄もしくは末梢損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例３２ある患者が大脳皮質の損傷を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が大脳皮質の損傷から生じるあらゆる虚血性の脳損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例３３ある患者が尾状核に達する損傷を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者が尾状核に達する損傷から生じるあらゆる虚血性の脳損傷から保護され、又はそれから回復することが期待される。実施例３４ある患者が、これらの例において同定される状態による皮質の損傷を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる損傷から保護され、又は皮質の損傷からの少なくとも６５％ないし少なくとも８０％の回復を示すことが期待される。実施例３５ある患者が多発性硬化症を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる脱髄から保護され、又は多発性硬化症から回復することが期待される。実施例３６ある患者がギラン・バレー症候群によって生じる末梢神経障害を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者がさらなる脱髄から保護され、又は末梢神経障害から回復することが期待される。実施例３７ある患者がアルコール中毒を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者のアルコールに対する欲求が抑制されることが期待される。実施例３８ある患者がニコチン依存症を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者のニコチンに対する欲求が抑制されることが期待される。実施例３９患者がコカイン依存症を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者のコカインに対する欲求が抑制されることが期待される。実施例４０ある患者がヘロイン依存症を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者のヘロインに対する欲求が抑制されることが期待される。実施例４１患者が強迫性過食症、肥満症又は重度の肥満症を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者の摂食しようとする強迫が抑制されることが期待される。実施例４２ある患者が病理学的賭博を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者の賭博しようとする強迫が抑制されることが期待される。実施例４３患者がＡＤＤを患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者の不注意、衝動及び／又は活動亢進の症状が抑制されることが期待される。実施例４４ある患者がトゥーレット症候群を患っている。この患者に有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を投与することができる。この処置の後には、この患者の単純、複合、呼吸器及び音声チックがが抑制されることが期待される。実施例４５ある患者がこれらの例に同定される疾患、障害又は状態を患うものと診断される。有効量のＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物を、この患者に対して、静脈内に、筋肉内に、脳に対して脳室内に、直腸に、皮下に、鼻内に、ポンブを用いて、もしくは用いずにカテーテルにより、経口で、経皮パッチにより、局所に、又はポリマー移植片により投与することができる。この処置の後、この患者の状態が改善することが期待される。実施例４６ある患者がこれらの例に同定される疾患、障害又は状態を患うものと診断される。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤又は本発明の医薬組成物をこの患者に対して１００ｍｇ／ｋｇの巨丸剤の形態で、任意にそれに続いて毎時２０ｍｇ／ｋｇを２時間にわたって静脈内注入することにより、投与することができる。この処置の後、この患者の状態が改善することが期待される。このように本発明を説明したが、これが多様に変化し得ることは明らかであろう。このような変種は本発明の精神及び範囲から逸脱しているものと見なされるものではなく、そのような変形の全ては以下の請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pharmaceutical compositions and methods of treating obsessive-compulsive disorder using NAALADase inhibitors The present application filed on Sep. 27, 1996, entitled "Treatment of Glob". al and Focal Ischemia Using NAALADas US Patent Application No. 08 / 718,703 entitled "e Inhibitors"; "Inhibitors of NAALADA" filed on December 31, 1996 US patent application Ser. No. 08/775, entitled “se Enzyme Activity”. No. 586; "Phosphoramidate, filed December 31, 1996. US patent application Ser. No. 08 / 778,733, entitled "Derivatives"; "Hydroxamic Acid Derivat, filed April 4, 1997. U.S. patent application Ser. No. 08 / 825,997 entitled "J. ives", April 9, 1997. U.S. patent application Ser. No. 08 /, titled "Thio Derivatives" No. 835,572; “Phosphonic Ac” filed on Apr. 24, 1997. U.S. patent application Ser. No. 08 / 842,360 entitled "Id Derivatives." No .; "NAALADase Inhibitor" filed on May 27, 1997 US Patent Application entitled, "Attorney Docket No. 23029-X (still continuous) Numbers have not been assigned); filed on May 27, 1997, entitled "NAALAD US Patent Application entitled "ase Inhibitors", Attorney Docket No. 230 29-X2 (serial number not yet assigned); and June 27, 1997 Of Pharmaceutical Compositions and Methods of Treating a Glutamate Abn normality and Effecting a Neuronal Ac facility in an Animal Using NAALADase US Patent Application entitled "Inhibitors", Attorney Docket No. 23123-X (A serial number has not been assigned yet), and all of these applications All contents are incorporated herein by reference. Background of the Invention 1.Field of the invention The present invention relates to a method for treating obsessive-compulsive disorder using a NAALADase inhibitor. Pharmaceutical compositions and methods. 2.Description of the prior art Glutamate abnormalities Glutamate is a predominant excitatory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). Play a role. Neurons are responsible for ischemic brain attacks such as strokes or heart attacks. Departure It releases large amounts of glutamate when there is a lack of available oxygen. this Excessive release of glutamate is then followed by N-methyl-D-aspartate (NM DA), induces overstimulation (excitotoxicity) of AMPA, kainate and MGR receptors Wake up. When glutamate binds to these receptors, the ionization of those receptors Channels open and the flow of ions across their cell membranes, for example, into cells Ca2 + and Na + and extracellular K + are possible. The flow of these ions In particular, the influx of Ca2 + causes overstimulation of neurons. Overstimulated Neurons secrete more glutamate and eventually produce proteases, Produces a domino effect resulting in cell death by the production of pase and free radicals . Glutamate receptor overactivation is associated with epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, Kinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's chorea, schizophrenia Chronic pain, ischemia and neuronal loss following hypoxemia, hypoglycemia, ischemia, heart Trauma, and associated with various neurological diseases and conditions, including neural attacks I have. In recent studies, glutamate production in obsessive-compulsive disorder, especially drug dependence, has been reported. A basis for mobility has also been proposed. As an example, the neurophysiological and pathological effects of ethanol are Have been found to be intervened by this system. Specifically, ethanol Acute exposure is caused by passage through channels in the glutamate receptor. Inhibiting on-stream disrupts glutamatergic neurotransmission, And chronic exposure up-regulates the number of glutamate receptors, thereby causing ion flux Increase. Acute withdrawal of ethanol is in the presence of up-regulated channels Causes hyperexcitability and seizures in syringomy, thereby exciting post-synaptic neurons Vulnerable to damage. Postmortem examination of histologically normal brains from patients with alcoholism Rucol dependence is associated with the NMDA subtype of glutamate receptor in the frontal cortex It has been shown to moderately increase density. This upregulation is based on ethanol It may represent a stage of chronic neurotoxicity. Thus, addiction, forbidden seizures, tremors Alkali including delirium, Wernicke-Korsakoff syndrome and fetal alcohol syndrome Cole-dependent neurobiological effects indicate the effect of ethanol on glutamatergic systems It can be understood as the resulting spectrum of the fruit. In this regard, alcohol Addiction is considered a member of the extended family of glutamate-related neurological disorders Can be Glutamatergic systems have also been linked to the behavioral effects of other abused drugs. Have been killed. For example, glutamatergic antagonists are amphetamine and Block the motor stimulatory activity induced by cocaine and glutamate agonist Nist causes the same stereotypes as those induced by amphetamine But by research It is shown. These results indicate that the expression of the common effects of psychomotor Figure 2 shows pharmacological evidence of involvement in an acid operable system. Epidemiological studies reveal high correlation between drug dependence and other obsessive-compulsive disorders Have been. In addition, common genetic abnormalities include alcoholism, cocaine dependence, Nicotine addiction, pathological gambling, hyperactivity syndrome (ADD), Tourette syndrome, It has been found among people with obsessive-compulsive hyperreactivity and obesity. Such obstacles It is believed to be a sign of an excitotoxic effect. Excited by blocking NMDA, AMPA, kainate and MGR receptors Attempts to prevent toxicity have led to the establishment of multiple sites to which glutamate can bind. Has proven to be difficult because of the receptor. They also accept these Many compositions that are effective in blocking the body are also toxic to animals. This Thus, no effective treatment for glutamate abnormalities is currently known. NAALADase inhibitor NAAG and NAALADase are involved in several pathological conditions in humans and animals. It is linked. For example, by injecting NAAG into the hippocampus, It has been shown that prolongation is induced. More recently, epileptic seizures have been genetically Prone rats have a sustained increase in their basal level of NAALADase activity. Can add Was reported. These observations suggest that increased availability of synaptic glutamate is a seizure. Indicating the hypothesis of increasing sensitivity, NAALADase inhibitors have antiepileptic activity Implies that it may cause NAAG and NAALADase are also responsible for the etiology of ALS and hereditary canine spinal cord. Linked to a pathologically similar disease in animals called muscular atrophy (HCSMA) Have been. NAAG and its metabolites-NAA, glutamate and asparagine Is increased 2-3 times in cerebrospinal fluid of ALS patients and HCSMA dogs Is shown. In addition, post-mortem spinal cords from ALS patients and HCSMA dogs NAALADase activity is greatly increased in tissues (2 to 3 times) . Thus, NAALADase inhibitors show an increase in the metabolism of NAAG ALS progression is responsible for changes in CSF levels of acidic amino acids and peptides. May be clinically useful in suppressing rows. Abnormal NAAG levels and NAALADase activity in post-mortem schizophrenic patients Have been documented, particularly in the prefrontal and limbic brain regions. The above findings suggest that NAALADase inhibitors may be useful in the treatment of glutamate disorders. Suggests that it may be useful. In fact, the results of research done by the inventors Causes NAALADase inhibitors to have abnormal glutamate, especially stroke, Kinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Effective in treating spinal cord injury, alcoholism and nicotine dependence Has been confirmed. Although a small number of NAALADase inhibitors have been identified, they are Only used in research. Examples of such inhibitors include o-phena Common metallopeptidase inhibitors such as entroline, EGTA and EDTA Chelates such as quisqualic acid and peptides such as β-NAAG Analogs are included. Therefore, not only new NAALADase inhibitors, but also Of novel and known NAALADase inhibitors such as There is a need for certain pharmaceutical compositions and methods.Summary of the Invention The present invention (I) an effective amount of a NAALADasc inhibitor for treating obsessive-compulsive disorder; (Ii) a pharmaceutically acceptable carrier, And a pharmaceutical composition comprising: The invention further provides a method of treating obsessive-compulsive disorder, comprising an effective amount of NAALADa. a method comprising administering a se inhibitor to a patient in need thereof.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES Figure 1 shows the in vitro toxicity of ischemic stroke (ca cyanide). Lium and 2-deoxyglucose) at various doses tested in cortical cell cultures. 2 is a bar graph plotted against 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. FIG. 2 shows the in vitro toxicity of various doses of NAAG exposed cortical cell cultures. 9 is a bar graph plotted against. FIG. 3 shows in vitro venom after treatment with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. Bars plotting sex against various doses of NAAG to which cortical cell cultures were exposed It is rough. FIG. 4 shows the in vitro toxicity of ischemic stroke, using cortical cell cultures with 2- (phosphono FIG. 4 is a bar graph plotted against various times treated with (methyl) pentanedioic acid. You. FIG. 5 shows that the in vivo cortical lesion volume was increased after maintaining moderate cerebral artery occlusion. The kit was treated against various doses of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid treated. It is a bar graph to be set. Figure 6 shows the in vivo total cerebral infarct volume of the rat, maintaining moderate cerebral artery occlusion. Rats were treated with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid at various times after Is a bar graph to plot. FIG. 7 shows vehicle or 2- (phosphonome) after maintaining moderate cerebral artery occlusion. In vivo extracellular gluta in the striatum of rats treated with chill) pentanedioic acid 5 is a bar graph plotting the increase in mate. FIG. 8 shows vehicle or 2- (phosphonome) after maintaining moderate cerebral artery occlusion. In vivo extracellular glue in the parietal cortex of rats treated with chill) pentanedioic acid Figure 4 is a bar graph plotting the increase in tamates. FIG. 9 shows vehicle or 2- (phosphonome) after maintaining moderate cerebral artery occlusion. In vivo extracellular glue in the frontal cortex of rats treated with chill) pentanedioic acid Figure 4 is a bar graph plotting the increase in tamates. FIG. 10 (a) is a micrograph of a mouse sciatic nerve treated with vehicle after cold injury. Is true. FIG. 10 (b) shows treatment with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid after cold injury. 1 is a micrograph of a mouse sciatic nerve. FIG. 11 shows the percentage of striatal TH innervation density on vehicle vehicle, MPTP. Vehicle with MPTP followed by 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid 9 is a bar graph plotted against a mouse operation. FIG. 12 shows that the neurological function code is dynorphin A alone or dynorphin. A for treatment of rats with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid with It is a bar chart to be performed. FIG. 13 shows the ChAT activity of rat spinal cord organotypic cultures as determined by 2- (phosphonomethyi). R) pentanedioic acid alone, threohydroxyaspartate (THA) alone, Is its in THA with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid 9 is a bar graph plotted against culture treatment. FIG. 14 shows ChAT activity of rat spinal cord organotypic cultures in the presence of THA. The culture was treated with various doses of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. It is a bar graph plotted against. FIG. 15 shows the ethanol intake of alcohol-preferred rats. Plotted against different doses of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid It is a bar graph. FIG. 16 shows that nicotine was previously trained to self-administer and that the vehicle or One hour study of rats pre-treated with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid Bar graph plotting obsessive-compulsive nicotine intake over time. FIG. 17 shows that nicotine was previously trained to self-administer and that vehicle or One hour study of rats pre-treated with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid Bar graph plotting compulsive food intake over time.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definition “Hyperactivity disorder” refers to developmentally inappropriate negligence, with or without activity verbosity And diseases characterized by impulses. Carelessness means incomplete work started, distraction Tasks that require ease of use, lack of apparent attention, and need to maintain attention Means difficulty concentrating. The urge is Pre-thinking behaviour, difficulty in turning, problems organizing work, and It means a steady transition to things. Hyperactivity, sit and stay seated Difficulties as well as excessive running or climbing. "Compound 3" refers to 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid (PMPA). “Compulsive Disorder” refers to any disorder characterized by uncontrollable impulsive behavior . Examples of obsessive-compulsive disorder include, but are not limited to, drug addiction, eating disorders, pathological Haku, ADD and Tourette's syndrome. "Drug dependence" refers to psychological addiction or physical tolerance for a drug. Tolerance is yuan Need to escalate doses to produce effects achieved with smaller doses Means “Eating disorder” refers to obsessive-compulsive overeating, obesity or severe obesity. Obesity is standard Means body weight 20% above height-weight table. Severe obesity is over 100% It means extra weight. “Glutamate abnormalities” refers to any disease, disorder or condition involving glutamate. Condition, which includes pathological conditions involving elevated levels of glutamate It is. Examples of glutamate abnormalities include epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, Parkin Son's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's chorea, schizophrenia, Includes sexual pain, ischemia, neuronal seizures and obsessive-compulsive disorder. “Glutamate modulators” can be used alone or in combination with other agents. Refers to any compound that affects glutamate levels in animals . "Inhibition" is defined as competitive, uncompetitive and non-competitive inhibition in the context of an enzyme. Reversible enzyme inhibition. Competitive, uncompetitive and non-competitive inhibition is the Can be distinguished by the effect of the inhibitor on the condition. Competitive inhibition is active Inhibitors Reversibly Bind Enzymes to Compete with Regular Substrates for Binding at Occurs when The affinity between the inhibitor and the enzyme should be measured by the inhibition constant Ki And this constant is defined as: Ki = [E] [I] / [EI] (Where [E] is the concentration of the enzyme, [I] is the concentration of the inhibitor, and [E] I] is the concentration of the enzyme-inhibitor complex formed by the reaction between the enzyme and the inhibitor. You. ) Unless otherwise specified, Ki used herein refers to a compound of the invention and a NAA Refers to the affinity for LADase. “IC₅₀Causes 50% inhibition of target enzyme A related term used to define the concentration or amount of compound required for rubbing. “Ischemia” refers to local tissue anemia due to impaired arterial blood inflow. Total ischemia Where blood flow to the entire brain stops for a certain period of time, such as may result from cardiac arrest. Occurs when Focal ischemia is a thromboembolic obstruction of cerebral blood vessels, traumatic head injury, edema Or, like what can arise from a brain tumor, Occurs when the normal blood supply is lost from a part of the brain. Even if it ’s transient , Both global and focal ischemia can cause extensive neuronal damage. Nerve tissue damage occurs more than a few hours after the onset of ischemia, and may even occur a few days later. However, some permanent nervous tissue damage may occur during the first few minutes after blood flow to the brain has ceased. Some can develop. Much of this damage is due to glutamate toxicity and tissue regeneration. Secondary effects of perfusion, such as release of vasoactive products by damaged endothelium And free radicals and cells such as leukotrienes by damaged tissue Due to release of toxic products. “NAAG” is a major inhibitor of the neurotransmitter γ-aminobutyric acid (GABA). N-acetyl-aspartyl-glutamate with opposing concentrations, important in the brain Peptide component. NAAG is neuron-specific and is located in synaptic vesicles. New in some systems that exist and are presumed to be glutamatergic It is released by Ron stimulation. NAAG is a neurotransmitter and / or Or as a neuromodulator or as a precursor to the neurotransmitter glutamate Studies suggest that this is possible. “NAALADase” is N-acetylated α-linked acid dipeptidase, NA Catabolizes AG to N-acetylaspartate (NAA) and glutamate Refers to membrane-bound metallopeptidase: Catabolism of NAAG by NAALADase NAALADase shows high affinity for NAAG with a Km of 540 nM. When NAAG is a bioactive peptide, NAALADase is It has the function of inactivating the push action. Instead, NAAG replaces glutamic acid. When acting as a salt precursor, NAALADase's primary function is synaptic grouping. It may be a modulation of the availability of rutamate. “Nervous function” refers to various functions of the nervous system, especially the inner and outer rings of the body. Brings awareness of the environment and enables spontaneous and reflex activity between various components of the organism And balance the response of organisms to environmental changes. “Nerve injury” is any damage to nerve tissue and any resulting consequences. Disability or death. The causes of nerve injury are metabolic, toxic, neurotoxic, iatrogenic, Can be thermal or chemical, including but not limited to ischemia, hypoxemia Disease, cerebrovascular injury, trauma, surgery, suppression, mass effect, bleeding, irradiation, vasospasm, nerve Degenerative diseases, nerves Degenerative process, infection, Parkinson's disease, ALS, myelination / demyelination process, epilepsy , Cognitive disorders, glutamate abnormalities and their secondary effects. Currently, the gang No effective treatment for tissue damage is known. “Nerve tissue” refers to the various elements that make up the nervous system, including but not limited to Not included in these structures, neurons, neural support cells, glial, Schwann cells Vasculature, central nervous system, brain, brainstem, spinal cord, central nervous system and It includes the junction with the peripheral nervous system, the peripheral nervous system and related structures. “Neuroprotection” reduces, stops or ameliorates nerve injury, and Refers to the effect of protecting, revitalizing, or recovering injured nerve tissue . "Pathological gambling" is a condition characterized by gambling gambling. Mental activation Like sexual abuse, its effects require increasingly large amounts of money for gambling Tolerance, withdrawal symptoms and some negative effects on family and occupation Continuing the gambling regardless of this is included. “Pharmaceutically acceptable salts” have the desired pharmacological activity and are biologically acceptable. Reference is made to salts of the compounds of the present invention which are not otherwise undesirable. You. This salt can be an inorganic acid such as acetate, adipate, alginate, asparagus. Ginate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate , Camphor Acid, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconic acid Salt, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptanate, Glycerophosphate, hemisulphate heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrogen bromide Acid salt, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleic acid Acid salt, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, It can be formed from oxalate, thiocyanate, tosylate and undecanoate salts. Wear. Examples of base salts include salts such as ammonium, sodium and potassium salts. Alkaline earth metal salts, such as alkali metal salts, calcium and magnesium salts; Salts with organic bases, such as cyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine And salts with amino acids such as arginine and lysine. Basic nitrogen Included groups are lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and Butyl chloride, bromide and iodide; dialkyl sulfates such as dimethyl, di Ethyl, dibutyl and diamyl sulfates; long chain halides such as decyl, la Uryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; and arals Quaternized with agents containing kill halides, such as benzyl and phenethyl bromide can do. “Tourette syndrome” is an obsessive complaint, multiple muscular tics and loud noises Refers to autosomal multiple tick disorder characterized by sound. Chick is simple but complicated In things Possible, simple and rapid involuntary movements; these are common and repetitive Things, but not rhythmic. Simple ticks like blinks often It starts as a nervous city. Complex tics often resemble normal behavior fragments . “Treatment” (I) the disease, disorder or condition is susceptible to those diseases, disorders and / or conditions; May have a tendency to occur, but having it To prevent (Ii) inhibit the disease, disorder or condition, ie, prevent its onset; And (Iii) reduce the disease, disorder or condition, ie, the disease, disorder and Causing a decline in the condition; Point to. In the context of drug addiction, “treatment” refers to psychological addiction or physical Inhibits tolerance and reduces or prevents withdrawal syndrome resulting from drug dependence Refers to “Abstinence syndrome” is when a drug is refused or its effects become specific antagonists. Refers to disorders characterized by troublesome physical changes that occur when more offset. Pharmaceutical composition of the present invention The present invention (I) an effective amount of a NAALADase inhibitor for treating obsessive-compulsive disorder; (Ii) a pharmaceutically acceptable carrier, And a pharmaceutical composition comprising: The pharmaceutical composition may further include at least one additional therapeutic agent. Since the NAALADase inhibitor is a metallopeptidase, the pharmaceutical composition of the present invention NAALADase inhibitors useful for adult products should inhibit metallopeptidase Small molecule compounds having a functional group known as, for example, hydroxyphosphinyl derivatives , Is included. According to the scientific literature, the glutamic acid moiety is converted to NAAG by NAALADase. Plays a more important role than the aspartic acid moiety in the recognition of Thus, good Preferred NAALADase inhibitors are glutamate-induced hydroxyphosphinyl derivatives Conductors, acidic peptide analogs, glutamic acid mimics with restricted conformation or it These are mixtures. Preferred acidic peptide analogs are Asp-Glu, Glu-Glu, Gly- Glu, gamma-Glu-Glu and Glu-Glu-Glu. Selected. Preferred NAALADase inhibitors are glutamic acid-derived hydroxy of formula I Phosphinyl derivatives or their Is a pharmaceutically acceptable salt or hydrate of (here, Y is CR_ThreeR_Four, NR_FiveOr O; R₁And R_FiveIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight chain Or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl And Ar is independently selected from the group consisting of: Carboxy, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hide Roxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Arche Nyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof Has been substituted; R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight or partial Branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl and Ar Selected from the group consisting of_TwoIs unsubstituted or carboxy, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluorome Chill, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight or branched chain al Kenil, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyl Substituted with ruoxy, amino, Ar or a mixture thereof; R_ThreeAnd R_FourIs hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl , Ar, halo and mixtures thereof; Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4- Indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyran Ranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl Selected from the group consisting of jyl, benzyl and phenyl, where Ar is unsubstituted Or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Arco Kissi, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or It has been replaced by a mixture of these. ) Preferably, Y is CH_TwoIt is. More preferably, R_TwoIs substituted with carboxy. Even more preferably, R₁Is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, C_Two-C_FourStraight or branched chain al Kenil, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, benzyl or R1 is unsubstituted or carboxy, C_Three-C₈Shiku Lower alkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifur Oromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched Chain alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, phenoxy, Substituted with benzyloxy, amino, benzyl, phenyl or a mixture thereof And R_TwoIs C₁-C_TwoAlkyl. Most preferably, the glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl derivative is 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- (phosphonomethyl) succinic acid; 2-[[(2-carboxyethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[propylhydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[butylhydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[cyclohexylhydroxyphosphinyl] methyl Ru] pentanedioic acid; 2-[[(cyclohexyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(phenylethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(phenylpropyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid ; 2-[[(phenylbutyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(4-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(pentafluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] penta Diacid; 2-[[(methoxybenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid ; 2-[[(2,3,4-trimethoxyphenyl) hydroxyphosphinyl] methyl Ru] pentanedioic acid; 2-[[(phenylprop-2-enyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pe Antandioic acid; 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[((hydroxy) phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] Pentanedioic acid; 2-[[(3-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(4-fluorophenyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(3-trifluoromethylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl Pentanedioic acid; and Selected from the group consisting of their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. In another embodiment, R_TwoIs C_Three-C₈Alkyl; R₁Is 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofura Nil, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, -Pyridyl, 4-pyridyl, or 2-indolyl, 3-indolyl, 4-india Ryl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thio C substituted with enyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl₁ -C_FourStraight or branched chain Is alkyl; or R₁Is 1-naphthyl, 2-naphthyl, or 1-naphthyl Or C substituted with 2-naphthyl₁-C_FourStraight or branched chain alkyl is there. Preferred compounds for these embodiments include: 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] hexanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] hexanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] heptanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] heptanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] octanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] octanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] nonanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] nonanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] decanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] decanedioic acid; 2-[[(2-pyridyl) methylhydroxyphosphini [Methyl] pentanedioic acid; 2-[[(3-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(4-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(3-pyridyl) ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(3-pyridyl) propylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pe Antandioic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pe Antandioic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) propylhydroxyphosphinyl] methyl] Pentanedioic acid; 2-[[(2-tetrahydropyranyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pen Tandioic acid; 2-[[(3-tetrahydropyranyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pen Tandioic acid; 2-[[(4-tetrahydropyranyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pen Tandioic acid; 2-[[(2-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(3-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(4-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(3-indolyl) ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(3-indolyl) propylhydroxyphosphinyl] methyl] penta Diacid; 2-[[(2-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(3-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(4-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(3-thienyl) ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(3-thienyl) propylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(2-pyridyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(3-pyridyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-pyridyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[((tetrahydrofuranyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(2-indolyl) hydroxyphosphinyl] Methyl] pentanedioic acid; 2-[[(3-indolyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-indolyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(2-thienyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(3-thienyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-thienyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(1-naphthyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(2-naphthyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(1-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(1-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(1-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(2-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid; 2-[[(1-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] methyl] pentane Acid; and And their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. In another preferred embodiment, Y is CH_TwoAnd R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Straight chain Or branched alkyl, C_Two-C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Shiku Lower alkyl, C_Five-C₇From the group consisting of cycloalkenyl, benzyl and phenyl Selected, where R_TwoIs unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five− C₇Cycloalkenyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, phenyl or a mixture thereof Has been replaced by a substance. More preferably, R₁Is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, C_Two-C_Four Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloa Alkenyl, benzyl or phenyl, wherein the R₁Is unsubstituted, or Carboxy, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hide Roxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourArche Nil, phenoxy, benzylo It is substituted with xy, amino, benzyl, phenyl or a mixture thereof. Most preferably, the glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl derivative is 3- (methylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (ethylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (propylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (butylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (cyclohexylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3-((cyclohexyl) methylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpro Panic acid; 3- (phenylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (phenylethylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (phenylpropylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (phenylbutylhydroxyphosphinyl) -2- Phenylpropanoic acid; 3-((2,3,4-trimethoxyphenyl) -3-hydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (phenylprop-2-enylhydroxyphosphinyl) -2-phenylp Ropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-ethylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-propylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-butylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-cyclohexylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (cyclohexyl) methylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-benzylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-phenylethylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-phenylbutylpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (2,3,4-trimethoxyphenyl Enyl) propanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2-phenylprop-2-enylp Lopanic acid; and Selected from the group consisting of their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. In other embodiments, R₁And R_TwoAt least one is 2-indolyl, 3-a Ondolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl Jill, 4-pyridyl, or 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl C1 -C4 substituted by, 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl Linear or branched alkyl; or R1 is 1-naphthyl, 2-naphthyl Or a C1-C4 linear or substituted with 1-naphthyl or 2-naphthyl. Is a branched alkyl. Preferred compounds of these embodiments include: 3-[(2-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(3-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(4-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(3-pyridyl) ethylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(3-pyridyl) propylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpro Panic acid; 3-[(tetrahydrofuranyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenyl Lupropanoic acid; 3-[(tetrahydrofuranyl) ethylhydroxyphosphinyl] -2-phenyl Lupropanoic acid; 3-[(tetrahydrofuranyl) propylhydroxyphosphinyl] -2-fe Nilpropanoic acid; 3-[(2-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpro Panic acid; 3-[(3-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpro Panic acid; 3-[(4-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpro Panic acid; 3-[(3-indolyl) ethylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpro Panic acid; 3-[(3-indolyl) propylhydroxyphosphinyl] -2-phenylp Ropanoic acid; 3-[(2-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(3-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(4-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropanoic acid; 3-[(3-thienyl) ethylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpropa Acid; 3-[(3-thienyl) propylhydroxyphosphinyl] -2-phenylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (2-pyridyl) methylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-pyridyl) methylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (4-pyridyl) methylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-pyridyl) ethylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-pyridyl) propylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (tetrahydrofuranyl) methyl Lupropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (tetrahydrofuranyl) ethyl Lupropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (tetrahydrofuranyl) pro Pirpropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (2-indolyl) methylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-indolyl) methylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (4-indolyl) methylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-indolyl) ethylpro Panic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-indolyl) propyl Ropanoic acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (2-thienyl) methylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-thienyl) methylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (4-thienyl) methylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-thienyl) ethylpropa Acid; 3- (benzylhydroxyphosphinyl) -2- (3-thienyl) propylpro Panic acid; 3-((1-naphthyl) hydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3-((2-naphthyl) hydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3-((1-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropa Acid; 3-((2-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropa Acid; 3-((1-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropanoic acid; 3-((2-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropa Acid; 3-((1-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpro Panic acid; 3-((2-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpro Panic acid; 3-((1-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropa Acid; 3-((2-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl) -2-phenylpropa Acid; and And their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. If Y is O, then R_TwoIs preferably substituted with carboxy. Exemplary compounds of this embodiment include: 2-[[methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[butylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[cyclohexylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[(cyclohexyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[phenylethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[phenylpropylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[phenylbutylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(4-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(pentafluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid; 2-[[(methoxybenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid ; 2-[[(2,3,4-trimethoxyphenyl) hydroxyphosphinyl] oxo C] pentanedioic acid; 2-[[(1-naphthyl) hydroxyphosphinyl] o [Xy] pentanedioic acid; 2-[[(2-naphthyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[(1-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(1-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(1-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(2-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(1-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(phenylprop-2-enyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pe Antandioic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[((hydroxy) phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] oxy] Pentanedioic acid; 2-[[(3-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(4-fluorophenyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2- (phosphono) oxy] pentanedioic acid; 2-[[(3-trifluoromethylbenzyl) hydroxyphosphinyl] oxy Pentanedioic acid; 2-[[methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[butylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[cyclohexylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethane Acid; 2-[[(cyclohexyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[phenylethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethane Acid; 2-[[phenylpropylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenyle Tanoic acid; 2-[[phenylbutylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethane Acid; 2-[[(2,3,4-trimethoxyphenyl) -3-hydroxyphosphinyl ] Oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) hydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenyle Tanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) hydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenyle Tanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-ph Phenyl ethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-ph Phenyl ethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[phenylprop-2-enylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- Phenylethanoic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) oxy] hexanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) oxy] hexanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) oxy] heptane diacid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) oxy] heptane diacid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) oxy] octane diacid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) oxy] octane diacid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) oxy] nonanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) oxy] nonanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) oxy] decanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) oxy] de Candioic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-methylethane acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-ethylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-propylethaneanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-butylethaneanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-cyclohexyl eta Acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (cyclohexyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-benzylethaneanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethyl eta Acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylpropyl Tanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylbutyl eta Acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2,3,4-tri Methoxyphenyl) ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (1-naphthyl) e Tanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-naphthyl) e Tanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (1-naphthyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-naphthyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (1-naphthyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-naphthyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (1-naphthyl) p Ropylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-naphthyl) p Ropylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (1-naphthyl) butyl Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-naphthyl) butyl Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylprop-2 -Enyl ethanoic acid; 2-[[(2-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(3-pyridyl) methylhydroxyphosphini [Oxy] pentanedioic acid; 2-[[(4-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(3-pyridyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(3-pyridyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pe Antandioic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pe Antandioic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] Pentanedioic acid; 2-[[(2-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(3-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(4-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(3-indolyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; 2-[[(3-indolyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid; 2-[[(2-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(3-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(4-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(3-thienyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane acid; 2-[[(3-thienyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentane Diacid; and And their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. In another embodiment, R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two -C_FourLinear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Shiku Selected from the group consisting of loalkenyl, benzyl and phenyl, wherein R_TwoIs Unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, C₁ -C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourIt is substituted by alkoxy, phenyl or a mixture thereof. Exemplary compounds of this embodiment include: 2-[[(2-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(4-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-pyridyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-pyridyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy]- 2-phenylethanoic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy]- 2-phenylethanoic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[(2-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(3-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(4-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(3-indolyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(3-indolyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- Phenylethanoic acid; 2-[[(2-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(4-thienyl) methylhydroxyphosphini L] oxy] -2-phenylethanoic acid; 2-[[(3-thienyl) ethylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-thienyl) propylhydroxyphosphinyl] oxy] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-pyridyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-pyridyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (4-pyridyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-pyridyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-pyridyl) p Ropylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (tetrahydrofura Nyl) methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (tetrahydrofura Nyl) ethyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (tetrahydrofura Nyl) propyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-indolyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-indolyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (4-indolyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-indolyl) Ethyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-indolyl) Propyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (2-thienyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-thienyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (4-thienyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-thienyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] oxy] -2- (3-thienyl) p Ropylethanic acid; and And their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. Y is NR_FiveIf R_TwoIs preferably substituted with carboxy. Exemplary compounds of this embodiment include: 2-[[methylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[propylhydroxyphosphinyl] amino] pe Antandioic acid; 2-[[butylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[cyclohexylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[(cyclohexyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[phenylethylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[phenylpropylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[phenylbutylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(4-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 2-[[(pentafluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] penta Diacid; 2-[[(methoxybenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid ; 2-[[(2,3,4-trimethoxyphenyl) hydroxyphosphinyl] ami No] pentanedioic acid; 2-[[(1-naphthyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[(2-naphthyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[(1-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(1-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(1-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 2-[[(2-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 2-[[(1-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(2-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(phenylprop-2-enyl) hydroxy [Sphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] pentanedioic acid; 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] -2-pe Antandioic acid; 2-[[((hydroxy) phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] amino] Pentanedioic acid; 2-[[(3-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 2-[[(4-fluorophenyl) hydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 2-[(phosphono) amino] pentanedioic acid; 2-[[(3-trifluoromethylbenzyl) hydroxyphosphinyl] amino Pentanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) amino] hexanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) amino] hexanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) amino] heptanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) amino] heptanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) amino] octanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) amino] o Butanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) amino] nonanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) amino] nonanedioic acid; 2-[(methylhydroxyphosphinyl) amino] decanedioic acid; 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) amino] decanedioic acid; 3-[[(2-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(3-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(4-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(3-pyridyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(3-pyridyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 3-[[(tetrahydrofuranyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pe Antandioic acid; 3-[[(tetrahydrofuranyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] pe Antandioic acid; 3-[[(tetrahydrofuranyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] Pentanedioic acid; 3-[[(2-Indolyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 3-[[(3-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 3-[[(4-Indolyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 3-[[(3-indolyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; 3-[[(3-indolyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] penta Diacid; 3-[[(2-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(3-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(4-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(3-thienyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] pentane acid; 3-[[(3-thienyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] pentane Diacid; and And their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. In another preferred embodiment, R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Straight or branched chain al Kill, C_Two-C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five -C₇Selected from the group consisting of cycloalkenyl, benzyl and phenyl Where R_TwoIs unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇ Cycloalkenyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain if Or branched alkenyl, C₁-C_FourSubstituted with alkoxy, phenyl or their mixtures Has been replaced. Exemplary compounds of this embodiment include: 2-[[methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[propylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[butylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[cyclohexylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethane Acid; 2-[[(cyclohexyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[phenylethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethane Acid; 2-[[phenylpropylhydroxyphosphinyl] a Mino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[phenylbutylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethane Acid; 2-[[(2,3,4-trimethoxyphenyl) -3-hydroxyphosphinyl ] Amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) hydroxyphosphinyl] amino] -2-phenyle Tanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) hydroxyphosphinyl] amino] -2-phenyle Tanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] -2-ph Phenyl ethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] -2-ph Phenyl ethanoic acid; 2-[[(1-naphthyl) butylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(2-naphthyl) butylhydroxyphosphini L] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[phenylprop-2-enylhydroxyphosphinyl] amino] -2- Phenylethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-methylethane acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-ethylethaneanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-propylethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-butylethaneanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-cyclohexyl eta Acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (cyclohexyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-benzylethaneanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethyl eta Acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylpropyl Tanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylbutyl eta Acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2,3,4-tri Methoxyphenyl) ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (1-naphthyl) e Tanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-naphthyl) e Tanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (1-naphthyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-naphthyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (1-naphthyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-naphthyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (1-naphthyl) p Ropylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-naphthyl) p Ropylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (1-naphthyl) butyl Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-naphthyl) butyl Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylprop-2 -Enyl ethanoic acid; 2-[[(2-pyridyl) methylhydroxyphosphini L] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[(3-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(4-pyridyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-pyridyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-pyridyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) methylhydroxyphosphinyl] amino]- 2-phenylethanoic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino]- 2-phenylethanoic acid; 2-[[(tetrahydrofuranyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] -2-phenylethanoic acid; 2-[[(2-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(3-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(4-indolyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(3-indolyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[(3-indolyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] -2- Phenylethanoic acid; 2-[[(2-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(4-thienyl) methylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-thienyl) ethylhydroxyphosphinyl] amino] -2-fe Nilethanoic acid; 2-[[(3-thienyl) propylhydroxyphosphinyl] amino] -2-f Phenyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-pyridyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-pyridyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (4-pyridyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-pyridyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-pyridyl) p Ropylethanic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (tetrahydrofura Nyl) methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (tetrahydrofura Nyl) ethyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino]- 2- (tetrahydrofuranyl) propyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-indolyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-indolyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (4-indolyl) Methyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-indolyl) Ethyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-indolyl) Propyl ethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (2-thienyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-thienyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (4-thienyl) meth Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-thienyl) e Tilethanoic acid; 2-[[benzylhydroxyphosphinyl] amino] -2- (3-thienyl) p Ropylethanic acid; and And their pharmaceutically acceptable salts and hydrates. Another preferred NAALADase inhibitor is a compound of Formula II: It is a chemically acceptable salt or hydrate. (here, Is; Y is CR₁R_Two, NR_ThreeOr O; R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two− C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl, Ar and mixtures thereof, wherein R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl , C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy Substituted with amino, amino, Ar or a mixture thereof; Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein A r is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁ -C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy , Amino or a mixture thereof. ) In a preferred embodiment, Y is CH_TwoIt is. In a more preferred embodiment, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three-C₈ Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, tri Fluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or Branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, phenoxy Independently selected from the group consisting of benzyloxy, amino, Ar, and mixtures thereof. With one to three substituents selected. In a most preferred embodiment, the compound is: 2-[[(N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(N-hydroxy-N-methyl) carbamoyl] Methyl] pentanedioic acid; 2-[[(N-butyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid ; 2-[[(N-benzyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentane acid; 2-[[(N-hydroxy-N-phenyl) carbamoyl] methyl] pentane acid; 2-[[(N-hydroxy-N-2-phenylethyl) carbamoyl] methyl] Pentanedioic acid; 2-[[(N-ethyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid ; 2-[[(N-hydroxy-N-propyl) carbamoyl] methyl] pentane acid; 2-[[(N-hydroxy-N-3-phenylpropyl) carbamoyl] methyl Pentanedioic acid; 2-[[(N-hydroxy-N-4-pyridyl) carbamoyl] methyl] penta Diacid; 2-[[(N-hydroxy) carboxamido] methyl] pentanedioic acid; 2-[[N-hydroxy (methyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid; 2-[[N-hydroxy (benzyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid; 2-[[N-hydroxy (phenyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid; 2-[[N-hydroxy (2-phenylethyl) carboxamido] methyl] pen Tandioic acid; 2-[[N-hydroxy (ethyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid; 2-[[N-hydroxy (propyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid; 2-[[N-hydroxy (3-phenylpropyl) carboxamido] methyl] pe Antandioic acid; and 2-[[N-hydroxy (4-pyridyl) carboxamido] methyl] pentane Selected from the group consisting of acids. Another preferred NAALADase inhibitor is a compound of Formula V: It is a salt or hydrate that is chemically acceptable. (here, X is Selected from the group consisting of: Y is CR₁R_Two, NR_ThreeOr O; R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, C_Two− C_FourLinear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R, R₁, R_Twoas well as R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Arco Kissi, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar Or a mixture thereof; and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein Ar is water Elemental, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or partial Branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino and their It has one to three substituents independently selected from the group consisting of a mixture. ) In a preferred embodiment, R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeAt least one of the C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, hydroxy, halo, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆, Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAl Kenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or mixtures thereof Is independently substituted with In a more preferred embodiment, Y is CH_TwoIt is. In a further preferred embodiment, R is hydrogen, C₁-C_FourStraight or branched chain al Selected from the group consisting of kill, 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is water Elementary, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, Nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆, Linear or branched alkyl, C_Two− C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyl Oxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof. One to three substituents independently selected from the group In a most preferred embodiment, the compound is: 2-[(sulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(methylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(ethylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(propylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(butylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(phenylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[[(2-phenylethyl) sulfinyl] methyl] Pentanedioic acid; 2-[[(3-phenylpropyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-pyridyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[(benzenesulfinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(sulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(methylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(ethylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(propylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(butylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(phenylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[[(2-phenylethyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(3-phenylpropyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-pyridyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid; and 2-[(benzylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(sulfoximinyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(methylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(ethylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(propylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(butylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[(phenylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid; 2-[[(2-phenylethyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(3-phenylpropyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid; 2-[[(4-pyridyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid; and Selected from the group consisting of 2-[(benzylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid Is done. Another preferred NAALADase inhibitor is a compound of Formula IX: It is a chemically acceptable salt or hydrate. (here, Y is CR_ThreeR_Four, NR_FiveOr O; R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight or partial Branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl and Ar Wherein R2 is unsubstituted or carboxy, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, Substituted with enoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof ; R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two -C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Shiku Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R, R₁, R_TwoPassing And R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Alkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Al Coxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, A r or a mixture thereof; and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl Le, 4- Selected from the group consisting of pyridyl, benzyl and phenyl, wherein Ar is hydrogen , Halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched Chain alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆, Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino and their It has from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of mixtures. ) In a preferred embodiment, Y is CH_TwoIt is. When R is hydrogen, the compound is preferably phosphonopropanoic acid; 2-methyl-3-phosphonopropanoic acid; 2-ethyl-3-phosphonopropanoic acid; 2-propyl-3-phosphonopropanoic acid; 2-butyl-3-phosphonopropanoic acid; 2-phenyl-3-phosphonopropanoic acid; 2- (2-phenylethyl) -3-phosphonopropanoic acid; 2- (3-phenylpropyl) -3-phosphonopropanoic acid; 2- (4-pyridyl) -3-phosphonopropanoic acid; and It is selected from the group consisting of 2-benzyl-3-phosphonopropanoic acid. When R2 is substituted with carboxy, the compound is 2- (hydrohydro (Xyphosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- (hydromethoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- (hydroethoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- (hydropropoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- (hydrobutoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- (hydrophenoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid; 2- [hydro (2-phenylethoxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid; 2- [hydro (3-phenylpropoxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid; 2- [hydro (4-pyridyloxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid; and Selected from the group consisting of 2- (hydrobenzyloxyphosphonomethyl) pentanedioic acid Is done. Another preferred NAALADase inhibitor is a compound of Formula X: It is a salt or hydrate that is chemically acceptable. (here, R and R₁Is hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl or alkenyl Group, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_ThreeOr C_FiveCycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R and R₁Is independent Is unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, Halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or branched chain Alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two -C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or it Substituted with mixtures thereof; and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4- Indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyran Ranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl Selected from the group consisting of jyl, benzyl and phenyl, wherein Ar is unsubstituted Or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Al Coxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or It has been replaced with a mixture of them. ) In a preferred embodiment, the compound is N- [methylhydroxyphosphinyl] glutamic acid; N- [ethylhydroxyphosphinyl] glutamic acid; N- [propylhydroxyphosphinyl] glutamic acid; N- [butylhydroxyphosphinyl] glutamic acid; N- [phenylhydroxyphosphinyl] glutamic acid; N-[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] glutamic acid; N-[((2-phenylethyl) methyl) hydroxyphosphinyl] glutamine Acid; and Group consisting of N-methyl-N- [phenylhydroxyphosphinyl] glutamic acid More choice. A final preferred NAALADase inhibitor is a compound of formula XI or a compound thereof It is a pharmaceutically acceptable salt or hydrate. (here, R is hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Linear or branched Chain alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, Ar and Those Wherein R is unsubstituted or C_Three-C₈ Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, tri Fluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or Branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy Substituted with c, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof; Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- or 4- Selected from the group consisting of pyridyl and phenyl, hydrogen, halo, hydroxy, Toro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or branched chain alkyl or al Kenil, C₁-C₆Alkoxy or C₁-C₆Alkenyloxy, phenoxy, 1 to 3 positions independently selected from the group consisting of benzyloxy and amino Having a substituent. ) In a preferred embodiment, the compound is 2-[[methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[butylhydroxyphosphinyl] oxy] pen Tandioic acid; 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[((4-pyridyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid; 2-[[((2-pyridyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid; 2-[[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid; 2-[[((2-phenylethyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] It is selected from the group consisting of pentanedioic acid. Synthesis of NAALADase inhibitors The NAALADase inhibitors of Formula I are represented by the general formula shown below in Schemes I-IX Can be easily prepared by standard techniques of organic chemistry, using simple synthetic routes . The precursor compound can be prepared by methods known in the art, for example, Jackson et al. , J. et al. Med. Chem. , Vol. 39, no. 2, pp. 619-622 ( 1996) and Friestl et al. Med. Chem. , Vol. 38, p p. 3313-3331 (1995). Can be. Scheme I Methods for substituting R groups are commonplace in the art. Phosphinic acid esters Further methods of synthesizing Med. Chem. , Vol. 31 pp. 20 4-212 (1988) and is shown in Scheme II below. Scheme II Starting from the phosphinic esters described above, various processes for preparing compounds of formula I are possible. Roads exist. For example, if the general route is Med. Chem. Vol. 39, pp. 619-622 (1996) and shown in Scheme III below. Is done.Scheme III Other routes for preparing compounds of formula I are shown in Schemes IV and V below. Is shown. Schemes IV and V use starting materials as phosphinic acid derivatives , And R groups are shown as any reasonable chemical substituents, including, but not limited to, Without including the substituents described in Scheme II and throughout this specification. It is. Scheme IV Scheme V Another route for preparing compounds of formula I is R₁In preparation for aromatic substitution in And is shown in Scheme VI below. Scheme VI Another route for preparing compounds of formula 1 is R_TwoFor aromatic substitution at the 1-position And is shown in Scheme VII below.Scheme VII Y is NR_FiveAn alternative route for preparing compounds of formula I is Scheme VI below Illustrated in II. Scheme VIII An alternative route for preparing compounds of Formula I wherein Y is oxygen is shown in Scheme IX below. Is shown.Scheme IX The method of the present invention Without being limited to a particular theory, NAALADase inhibitors include: Glutamate storage postulated to be upstream of NMDA receptor-mediated effects Believed to regulate glutamate levels by acting on morphology . The present inventors have proposed that NAALADase inhibitors cure glutamate-related obsessive-compulsive disorder. Unexpectedly found to be effective in medical treatment. Accordingly, the present invention further provides a method of treating obsessive-compulsive disorder, comprising an effective amount of NA A method comprising administering an ALADase inhibitor to a patient in need thereof About. This obsessive-compulsive disorder can be any disorder characterized by uncontrollable impulsive behavior You. Examples of obsessive-compulsive diseases that can be treated by the method of the present invention include drug dependence, eating disorders. Includes harm, pathological gambling, ADD and Tourette's syndrome. Preferably, the obsessive-compulsive disorder is a drug addiction. Depend Ordinary drugs with potential to live include CNS depressants (opioids, synthetic narcotics, barbi Tool salts, gluteimide, metiprilone, eschlorbinol, methacalone, Alcohol); anxiolytics (diazepam, chlordiazepoxide, alprazolam , Oxazepam, temazepam); stimulants (amphetamine, methamphetamine, Cocaine); and hallucinogens (LSD, mescaline, peyote, marijuana) It is. More preferably, the drug dependence is alcohol, nicotine, heroin or cocaine Addiction. Examples of NAALADase inhibitors useful in the methods of the invention include those associated with pharmaceutical compositions. Identified above. Administration route In the method of the present invention, the compound is administered orally, parenterally, by inhalation spray and topically. Oral, rectal, nasal, cheek, vaginal or via an implanted reservoir, the usual non-toxic drugs It can be administered in a dosage formulation that includes a physiologically acceptable carrier, excipients and vehicle. Wear. As used herein, parenteral includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, spider Intrathecal, intraventricular, intrasternal or intracranial injection or infusion techniques are included. Invasive Techniques are preferred, especially direct administration to damaged nerve tissue. In order to be therapeutically effective as a central nervous system target, NAALADase inhibition The agent should readily cross the blood-brain barrier when administered to the periphery. Blood- Compounds that cannot cross the brain barrier can be effectively administered by the intraventricular route. These compounds may be in the form of a sterile injectable preparation, for example, as a sterile injectable aqueous or oleaginous preparation. Or an oily suspension. These suspensions are available in the art. Formulation with suitable dispersing or wetting agents and suspending agents according to techniques known in the art. Can be In addition, sterile injectable preparations are non-toxic parenterally acceptable diluents. Sterile injectable solutions or suspension in excipients or solvents, for example, 1,3-butanediol It may be a solution inside. Among the available acceptable vehicles and solvents Those are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile sterility Volatile oils are conventionally used as solvents or suspending media. For this purpose, synthetic objects -Or using any non-irritating fixed oil such as di-glyceride Can be. Olive oil and castor oil, especially their polyoxyethylenated forms Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives It is useful in These oil solutions or suspensions are long-chain alcohol diluents or It may contain a powder. In addition, these compounds are administered orally in the form of capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. Can be administered. Tablets may contain carriers such as lactose and corn starch, and / or Or may include a lubricant such as magnesium stearate it can. Capsules may contain diluents including lactose and dried corn starch it can. Aqueous suspensions contain emulsifiers and suspending agents in combination with the active ingredient Can be. These oral dosage forms include sweeteners and / or seasonings and / or coloring agents. Can be further included. These compounds can also be administered rectally in the form of suppositories. these Can be prepared by mixing the drug with a suitable nonirritating excipient. Yes, this excipient is solid at room temperature, but can melt in the rectum to release the drug. It is liquid at rectal temperatures. Such excipients include cocoa butter, beeswax and polyether. Tylene glycol is included. In addition, these compounds make it easier for topical applications, especially when treating the condition Including areas or organs that can be affected (including neurological disorders of the eyes, skin or lower intestinal tract) Can be administered topically. For topical application to the eye or for ophthalmic use, these compounds should be adjusted to an isotonic pH As a finely divided suspension in sterile saline, or preferably, Isotonic pH-adjusted sterile physiological diet with or without preservatives such as ruconium It can be formulated as a solution in saline. Instead, these compounds are It can also be formulated in ointments such as serine. For topical application to the skin, these compounds may be applied, for example, mineral oil, liquid petrolatum. , White petrolatum, propylene glycol Recall, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsified wax and Suitable for suspending or dissolving those compounds in a mixture comprising one or more of water. It can be formulated into a sharp ointment. Instead, these compounds, for example, Oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax , Cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and The active compound is suspended or dissolved in a mixture containing at least one of the following: Lotions or creams. Topical application to the lower intestinal tract is made with a rectal suppository formulation (see above) or a suitable enema formulation be able to. The NAALADase inhibitor used in the method of the present invention may be administered once, multiple times. It can be administered by several separate doses or by continuous infusion. These compounds Good for continuous injection because the material is small, easily diffused, and relatively stable Suitable. Pump means, especially subcutaneous pump means, are preferred for continuous infusion. Dose Dose levels on the order of about 0.1 mg to about 10,000 mg of the active ingredient compound. Bells are useful in treating the above conditions, with a preferred level of about 0.1 mg Approximately 1,000 mg. Specific dosage levels for a particular patient may vary It depends on the factor, Activity of a particular compound; age, weight, general health, gender and diet of the patient Time of administration; elimination rate; drug combination; severity of the particular disease being treated; And dosage forms. Typically, dose-effect results in vitro It provides useful guidance on the proper dose to administer to a patient. In animal models Research can also help. The considerations for determining the appropriate dose level are It is known in the field. In a preferred embodiment, the NAALADase inhibitor is administered in lyophilized form. You. In this case, 1 to 100 mg of the NAALADase inhibitor is given in individual In a vial, with carriers and buffers such as mannitol and sodium phosphate Can be lyophilized. This compound may be used in a vial with bacteriostatic water prior to administration. I can come back. The NAALADase inhibitor used in the present invention comprises one or more therapeutic agents. They can be administered in combination. The specific dose level of these agents is N Depends on considerations such as those identified above for AALADase inhibitors You. Dosing schedule For the method of the present invention, any method that adjusts the timing and order of drug delivery The dosing regimen can be used and repeated as necessary to administer the treatment. This Una meter Fractions may include pre-treatment and / or co-administration with additional therapeutic agents. NAALADase inhibitors to maximize protection of nerve tissue from nerve attacks Should be administered to affected cells whenever possible. In situations where a nerve attack is expected In some cases, these compounds should be administered prior to the expected neurological attack. This Surgery (carotid endarterectomy, heart, vascular Endovascular procedures such as arterial catheterization (carotid, vertebral, large) Artery, heart, kidney, spinal cord, Adam Keevich); injection of embolic agent; carp for hemostasis Or balloon; disruption of vascularity to treat brain lesions; and progressively stronger Includes predisposed medical conditions such as transient ischemic attacks, emboli and continuous stroke It is. When preliminary treatment for stroke or ischemia is impossible or impractical As much of NAALAD as possible during or after that It is important to deliver ase inhibitors. During the period between strokes, cells are Diagnostic and therapeutic procedures should be minimized to save from injury and death. Combination with other treatments Nervous attacks (especially acute ischemic stroke and all cases caused by drowning and head trauma) A method of treating ischemia), wherein the NAALADasc inhibitor comprises one or more therapeutic agents, in particular Drugs that may reduce the risk of stroke (eg, aspirin), more preferably Co-administer with drugs that may reduce the risk of secondary ischemia (eg, ticlopidine). Can be. The NAALADase inhibitor can be used (i) together in a single formulation, or (ii) Separate formulations are designed to optimize the release rate of each active agent Each may be co-administered with one or more therapeutic agents. Each formula is based on weight From about 0.01% to about 99.99%, preferably from about 3.5% to about About 60% of the NAALADase inhibitor is added to one or more pharmaceutical excipients, e.g. In addition to wetting agents, emulsifiers and pH buffers, it can be included. In vivo toxicity of NAALADase inhibitors To examine the toxicological effects of NAALADase inhibition in vivo, a group of 2- (phosphonomethyl) pen, a highly active NAALADase inhibitor in mice Tandioic acid at 1, 5, 10, 30, 100, 300 and 500 mg / kg body weight Injected in volume. Subsequently, these mice were observed twice daily for 5 consecutive days. . The survival rates at each dose level are shown in Table I below. These results indicate that NAALADa indicates that the inhibitor is non-toxic to mice and that a therapeutically effective amount Suggests that it is non-toxic to humans as well. In vitro inhibition of NAALADase activity Various compounds of formula I were tested for in vitro inhibition of NAALADase activity. Tested. The results are shown in Table III below. These results indicate that 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid has a K of 0.293 nM._i Shows high NAALADase inhibitory activity. Activity of this compound Exceeds the previously described NAALADase inhibitors by more than 1000-fold . By comparison, 2- (phosphonomethyl) succinic acid has lower NAALADas e-inhibitory activity, indicating that the glutamic acid analog that binds phosphonic acid has its NA It suggests that it contributes to ALADase inhibitory activity. Also, these results are similar to the aspartic acid residues found in NAAG 2-[[(2-carboxyethyl) hydroxy with additional carboxylic acid side chains Phosphinyl] methyl] pentanedioic acid is different from 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid It shows that it exhibits even lower NAALADase inhibitory activity.Protocol for assaying in vitro inhibition of NAALADase activity [In 50 mM Tris-Cl buffer^ThreeH] released from NAAG [^ThreeH] Gl u at 30 ° C. for 15 minutes using 30-50 μg of synaptosome protein. Measurement. Substrates and products separated by anion exchange liquid chromatography did. As a result of performing the assay twice, more than 20% of NAAG was not digested. This represents a linear range of peptidase activity. Kisqualate (100 μM) Were incubated in parallel tubes to confirm the specificity of these measurements.In vitro assay of NAALADase inhibitor for ischemia To investigate the in vitro effect of NAALADase inhibitor on ischemia, The cytoplasmic cell culture is treated with ischemic stroke (potassium cyanide and 2-deoxyglucose) During and for 1 hour thereafter with various compounds of Formula I (for experimental details see , Vornov et al. Neurochem, Vol. 65, no. 4, pp. 1681-1691 (1995)). The neuroprotective effect of each test compound is shown in Table III (a) below. Neuroprotective effect Is EC₅₀And its concentration reduces glutamate toxicity by 50% after ischemic stroke It is necessary to make it happen. Determined by% toxicity at different concentrations of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid The dose-response of this effect is shown in Table III (b) below and shown schematically in FIG. You. These results show that as the concentration of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid increases, Indicates that NAALADase inhibitor is ischemic or It suggests that it is effective in treating neuronal damage caused by ischemia. The method of this assay is described in detail below. Specifically, the cell culture was Exposure to potassium chloride and 2-deoxyglucose (2-DG) (10 mM) The release of dehydrogenase (LDH) was analyzed. In vitro toxicity of NAAG To investigate NAAG in vitro toxicity, cortical cells Cultures were treated with NAAG (at concentrations ranging from 3 μM to 3 mM) for 20 minutes. The toxicity measurements for each concentration of NAAG are shown in Table IV below and are schematically shown in FIG. These results indicate that toxicity increases with increasing NAAG concentration. You. This toxicity is due to NAAG when cleaved by NAALADase. Glutamate release is due.In vitro assay of NAALADase inhibitors for NAAG toxicity To investigate the effects of NAALADase inhibitors on NAAG in vitro toxicity For this reason, cortical cell cultures were exposed to 2-AG Nomethyl) pentanedioic acid (1 μM). NA of each concentration AG toxicity measurements are shown in Table V below and are schematically shown in FIG. When compared to the results in FIG. 2 / Table IV, the results in FIG. 3 / Table V show NAALADase Significantly reduced toxicity following treatment with the inhibitor, indicating that glutamate was abnormal. It is suggested to be effective in the treatment of.In vitro assay of NAALADase inhibitors against ischemia at different administration times Effects of NAALADase on in vitro ischemic toxicity at different administration times To examine the results, cortical cell cultures were washed (i) during an ischemic stroke and 1 hour thereafter ( Exposure and recovery); (ii) 1 hour after ischemic stroke (recovery only); and (iii) 30 minutes after the ischemic attack to 1 hour (late (30 minutes in total), and treated with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. Poison at each dosing time The sex measurements are shown in Table VI and are shown schematically in FIG. These results indicate that NAALADase inhibitors are exposed to and exposed to ischemic stroke. When administered during their recovery, and also 30 minutes after ischemic stroke, Show that neuronal protection is achieved. Protocol for in vitro toxicity assay a. Cell culture Dissociated cortical cell cultures were purchased from Murphy and Baraban (1990). Hepaiter and Baughman (1986) papaya modified accordingly It is prepared using the dissociation method. See the table for the dissociation culture protocol used here. See VII. The fetus on the 17th embryo was replaced with a pregnant rat (Harlan) at that time. Sprague Dawley). Its cortex quickly Excised, taken in Dulbecco's phosphate buffered saline, stripped of meninges, papain Incubate in solution at 37 ° C. for 15 minutes. Next, the tissue is mechanically ground , 500g (1000-2000rpm with swinging bucket Beckman) m) Pelletize. The pellet was resuspended in a DNase solution and Triturate with a pipette x15-20, containing 1 albumin and trypsin inhibitor Laminated on 0x10 "solution (see Table VII for examples of" 10x10 "solution) , Re-pelleted, and 10% fetal calf serum (HyClone A-1111). -L) 5% heat-inactivated horse serum (HyClone A-3311-L), and 84% modified Earl's Basic Medium (MEM) (Gibco 51200-020) Glucose (4.5 g / L) and 1 g / L NaHCO_ThreePlate culture medium containing Resuspend in the ground. Prior to application, each 24-well plate was poly-D-lysine (0.5 ml / well 10 μg / ml) and rinse with water. Culture 2.5 × 10⁶Cells / ml and 500 wells in each well of a 24-well plate Allow for μl / well. Instead, add 2 ml / cm to a 35 mm petri dish. 2 ml / well in a 6-well plate or 1 in a 12-well plate It can be applied in ml / well. After application, apply 50% medium every 3-4 days 5% heat-inactivated horse serum (HyClone A-331-L), 95% modified Roll Basic Medium (MEM) (Gib co 51200-020) and 1% L-glutamine (Gibco 2503) 0-081). Perform experiments in culture after 21 days . 5% CO_TwoMaintain at 37 ° C. in atmosphere. These methodologies are described in Table V below. This is described in more detail in II. b. Ischemic stroke using potassium cyanide and 2-deoxyglucose Experiments are performed 21 to 24 days after the first cortical cell plating. These cultures The article is washed three times with HEPES buffered saline without phosphoric acid. Then this These cultures were incubated at 37 ° C. for 20 minutes with potassium cyanide (KCN) (5 mM) and Exposure to 2-deoxyglucose (2-DG) (10 mM). These concentrations are It has previously been shown to induce great toxicity (Vornov et al., J. Neu). rochem, Vol. 65, no. 4, pp. 1681-1691 (1995) )). At the end of the 24 hours, these cultures are subjected to cell lysis, a standard standard for cell lysis. The release of the cytosolic enzyme lactate dehydrogenase (LDH) is analyzed. LDH Is measured by Koh and Choi, J. et al. Neuroscience Methods (1987).c. NAAG-induced neurotoxicity Cultures were evaluated microscopically and those with uniform neuron density Used in toxicity trials. At the time of the experiment, cultures were washed with HEPES buffered saline (HBSS; NaCl 143). . 4 mM, HEPES 5 mM, KCl 5.4 mM, MgSO_Four 1.2 mM , NaH_Two PO_Four 1.2 mM, CaCl_Two 2.0 mM, D-glucose 10 mM) (V ornov, et al., 1995), and then washed at 37 ° C. with various concentrations of NAAG. Expose for 20 minutes. NAAG concentrations range from 3 μM to 3 mM; Includes 0 μM, 30 μM, 100 μM, 300 uM, 1 mM, and 3 mM. Exposure Finally, the cells are washed once with HEPES buffered saline and then Replace with a modified Earl's basal medium containing no. Thereafter, the culture is_Twoincubator And restore for 24 hours.d. Lactate dehydrogenase assay The cytosolic enzyme lactate dehydrogenase (LDH), a standard criterion for cell lysis ) Is used to quantify damage (Koh and Choi, 1987). LDH activity Standardize measurements to control variability between culture preparations (Koh and Choi, 19 87). In each of the independent experiments, a control without added NAALADase inhibitor Conditions are included; small amounts of LDH activity are found in these controls. Of this contrast Subtract measured values from each experimental point. These values were compared with NAAG / Ischemia in each experiment. Normalized as percentage of damage caused by. NAALAD Consider only the main effects of ase inhibitors; the interaction between dose and condition is statistical Do not inspect. The determination of the potential of each compound tested is determined by NAAG / In addition to blood, NAALADase inhibitor or NAAG / Ischemia plus saline ( Measuring the percentage of LDH release into the growth medium after exposure to (control) Performed by High concentrations of glutamate are toxic to cells in certain circumstances. Because of the possibility that glutamate toxicity can be measured using LDH as a standard measurement technique And observe.NAALADase for cortical injury after MCAO in SHRSP rats In vivo assay for inhibitors To investigate the effects of NAALADase inhibitors on cortical damage in vivo, Suffering from persistent middle cerebral artery infarction (MCAO) followed by (i) saline; ii) 10 mg / kg 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid followed by 2 mg / kg kg / h of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid for 1 hour; or (iii) 10 0 mg / kg 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid followed by 20 mg / kg / Treated with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid for 1 hour The infarct volume was measured at a glance. The cortical lesion volume of the rats in each group is shown in Table VIII below and is schematically shown in FIG. You. These results indicate that as the amount of NAALADase inhibitor increases, cortical damage NAALADase inhibitor showing reduced volume and increased cortical protection Further support the neuroprotective effect ofProtocol for in vivo assay of NAALADase inhibitors for cortical injury National Institutes of Health (Laboratory, Science Division, Veterinary Resources Program (Veteri) nary Resources Program), National Resources Research Center (N national Center for Research Resource s), a group of SH from three pairs of male and female rats obtained from Bethesda, MD) RSP rats were transferred to Johns Hopkins Medical School (Johns Hopkins Sc) (Hool of Medicine). All rats are virus-free Free environment and normal intake of water (NIH 31, Zei) g1er Bros, Inc. ). All groups of rats on the morning of the experiment Feed until water is available. A 4-0 surgical nylon suture is advanced within the internal carotid artery (ICA) to Induce a transient infarction in the middle cerebral artery (MCA) by blocking the origin (K oizumi, 1986; Longa, 1989; Chen, 1992). Anesthetize these rats with 4% halothane and use a face mask Maintain at 1.0% to 1.5% halothane in oxygen-enriched air. Use heating lamp And the temperature of the colon is maintained at 37.0 ± 0.5 ° C. throughout the operation. Before ischemia and Blood gas (pH, oxygen pressure [PO_Two], Carbon dioxide pressure [PCO_Two]) The right femoral artery is then cannulated to monitor blood pressure during surgery. Midline cut Opening exposes the right common carotid artery (CCA); self-renewal between digastric and mastoid muscles Place a training retractor and separate the scapulohyoid muscle. Resection of the right external carotid artery (ECA) Ligation. The occipital artery branch of the ECA is then isolated and allowed to clot. Then, right inside The carotid artery (ICA) is isolated until the pterygopalatine artery is exposed, and the adjacent vagus nerve Carefully. Using the 4-0 silk suture near the origin of the pterygopalatine artery And ligate. After ligating CCA with 4-0 silk suture, bleeding from the puncture site was prevented. 4-0 silk suture and heat through the puncture site near electrocautery 2.5 cm length 4-0 monofilament nylon suture (Ethi lon) is introduced inside the ICA cavity. Intraluminal Niro at bifurcation to prevent bleeding Tighten around the suture with 6-0 silk suture to extend CCA and ICA Release the suture. After that, slowly advance the nylon suture 20 mm ahead Let it. End anesthesia 10 minutes after MCA infarction in both groups, Five minutes later the rat awakened. 2 hours after ischemia, anesthetize again and use distal tip By pulling the intraluminal nylon suture until it is visible at the origin of the ICA Perform reperfusion. Arterial pH and PaCO_TwoAnd oxygen partial pressure (PaO_Two) Is a self-calibrating radio It is measured with a data electrode system (ABL3; Copenhagen, Denmark). F Moglobin and arterial oxygen content were measured using a hemometer (Radiometer, Mo Del OSM3; Copenhagen, Denmark). Blood glucose Lucose Analyzer (Model 2300A, Yellow Springs Inst measurements, yellow springings, OH). Each group is exposed to 2 hours of right MCA infarction and 22 hours of reperfusion. Rectal temperature All variables except are measured at baseline, 15 and 45 minutes of right MCA infarction. Rectal temperature Degrees are measured at baseline, 0 and 15 minutes of MCA infarction, and 0 and 22 hours of reperfusion I do.N against brain injury after MCAO in Sprague-Dawley rats In vivo assay for AALADase inhibitors Investigating the neuroprotective effects of NAALADase inhibitors on brain injury in vivo Therefore, before and after sustaining unilateral middle cerebral artery infarction (MCAO) for 2 hours later, Sprague-Dawley rats were injected with vehicle or 2- (phosphonomethyl) pe Treated with antandioic acid. In the control group (n = 8), rats were given 30 minutes after infarction. Saline was injected IP, followed by IV saline infusion at a rate of 0.5 ml / hr. went. In the drug treatment group, 20 minutes before infarction (n = 5) and 30 minutes after infarction (n = 5) 9), 2-minutes were given to rats 60 minutes after infarction (n = 7) or 120 minutes after infarction (n = 4). IP injection of (phosphonomethyl) pentanedioic acid at a dose of 100 mg / kg, followed by IV injection at 20 mg / kg / hr for 4 hours (injection rate = 0.5 ml / hr) . In each rat, the delay between IP and IV treatment was 15 minutes. Reperfusion After 22 hours, the rats were euthanized and their brains removed. 7 coronal sections (2 mm thick) and 2,3,5-triphenyltetraxolium chloride (TT After staining with a 1% solution of C) for 20 minutes, the cells were fixed in 10% formalin. Rostral side Image the front and back surfaces of brain sections and the back surface of each of the other six sections did. Each using computer-aided digital image analysis system (LOATS) Brain infarct size was quantified. Infarct group representing a brain region completely lacking TTC staining Characterized as woven. The total infarct volume of each rat was determined by counting the number of successive brain regions. It was calculated by value integration. The total infarct volume of the rats in each group is shown schematically in FIG. Vehicle treated rats are 293 ± 26 mm^ThreeAverage total cerebral infarction The occlusion volume was indicated. 2- (phosphonomethyl) either before or after ischemic stroke ) Rats treated with pentanedioic acid are 122 ± 26 mm for 20 minutes before treatment^Three (P = 0.003 vs. vehicle), 208 ± 40 mm for 30 minutes after treatment^Three( p = 0.2 vs. vehicle), 125 ± 57 mm for 60 minutes after treatment^Three(P = 0 . 015 vs. vehicle), and 133 ± 35 mm for 120 minutes post-treatment^Three(P = 0.005 vs. vehicle). These conclusions As a result, 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid was used in a rat MCAO model of stroke. Shows that it is neuroprotective when administered up to 2 hours after infarction.Protocol for in vivo assay of NAALADase inhibitors for brain injury Male Sprague-Dawley rats (260-320 g) were used. Real Prior to the experiment, the rats were housed separately and had free access to food and water. each Each rat underwent two operations: jugular vein cannulation for IV infusion and MCAO. During the operation, 2% halothane delivered into oxygen through an inhalation mask The kit was anesthetized. Monitor body temperature and adjust to normal temperature level using constant temperature heating system did. First, a PE-50 polyethylene catheter was inserted into the right jugular vein. 1 hour Later, the rats were anaesthetized again for MCAO surgery. MCAO is Long Et al., Stroke, Vol. 20, pp. 84-91 (1989) This was achieved using an intravascular suture. Specifically, the right external carotid artery (ECA) And allowed to clot and excise. EC of 3-0 monofilament nylon suture with blunt tip A is introduced by arteriotomy at the proximal base of A and the cervical until it stops in the proximal region of the anterior cerebral artery It was advanced 20 mm from the bifurcation, thereby blocking the origin of the MCA. Awake rat Two hours later, the rats were anaesthetized again for reperfusion, during which time nylon Suture was pulled out to the base of the ECA and blood was recirculated to the MCA.Effect of NAALADase inhibitor on stroke-induced increase in brain glutamate concentration N vivo test Investigation of the effects of NAALADase inhibitors on hyperglutamate dysfunction Rats with elevated brain glutamate-induced strokes were tested in vivo for examination in vivo. Or 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. These results are shown schematically in FIGS. These results indicate that 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid treatment (100 mg / k g IP then 20 mg / kg / h IV) compared to vehicle treated rats Significantly attenuated the increase in stroke-induced extracellular glutamate in the striatum (Figure 7) (P <0.05), completely preventing simultaneous glutamate changes in the parietal cortex To stop. In contrast, glutamate in the frontal cortex There was no significant effect of the stroke itself on the vehicle treatment group and 2- (phosphonomethyl ) There is no subsequent difference between pentane and the acid-treated group (Figure 9). Values are reference lines %, This baseline constitutes the average of three consecutive 20-minute samples preceding the stroke I do. Glutamate (mean ± SEM) in the caudate nucleus, parietal and frontal cortex ) Is 0.25+ each in vehicle-treated rats 0.1, 1.1 + 0.3 and 0.6 + 0.1 μM, 2- (phosphonomethyl ) 0.46 + 0.1, 2.0 + 0.7 in pentanedioic acid treated rats respectively And 0.9 + 0.3 μM.Effect of NAALADase inhibitor on stroke-induced increase in brain glutamate concentration Vivo protocol Male Sprague Dawley rats (270-330 g, n = 5-6), a procedure described previously (Britton et al., J. Neurochem). . , Vol. 67, pp. 324-329 (1996)) An analysis probe was implanted. Briefly, under halothane anesthesia, the probe (Cu Constructed in-house using prophanc capillary membranes; 10K mw cutoff; 2mm Dialysis length) in frontal cortex (AP = + 3.5; ML = 3; DIV = 3), caudate nucleus (AP = 0; ML = 3; DV = 6.6), and parietal cortex (AP = 2; ML = 5; DV = 3) (in mm for cross suture and dura, respectively) (Coordinates), implanted in the area believed to represent the nucleus and border area of ischemia-induced injury. Transparent The concentration of glutamic acid in the precipitate was determined by precolumn o-phthaldialdehyde derivatization. It was determined using HPLC with fluorimetric detection. Approximately 20 hours after probe implantation, rats were perfused (125 mM NaCl, 2. 5 mM KCl, 1.18 mM MgCl_TwoAnd 1.26 mM CaCl_Two) And dialyzed at 2.5 μl / min. After a stabilization period of 60 minutes, dialysate samples are removed every 20 minutes. Collected. After collecting three baseline samples, rats were anesthetized with halothane and MC AO fiber method (Britton et al., Life Sciences, Vol. 60). , No. 20, pp. 1729-1740 (1997)) Was processed. Briefly, the right external carotid artery (ECA) was exposed and its bifurcation was I let blood. Internal carotid artery by 3-0 monofilament nylon suture by arteriotomy with ECA And advance it until it stops in the proximal region of the anterior cerebral artery to occlude the base of the MCA It is. Two hours after occlusion, the intravascular suture was withdrawn and reperfused. Body temperature was maintained at normal temperature throughout the stroke surgery and reperfusion procedure. These rats 100 mg / kg 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid 20 minutes before infarction IP administration and 20 mg / kg / hour IV administration during infarction for 4 hours. 2 dialysis samples Collected from unanesthetized rats every 0 minutes. Twenty-four hours after reperfusion, the rats are sacrificed. And bring those brains Remove, starting at 1 mm frontal pole and ending just rostral to cortical-cerebellar junction Seven cortical sections (2 mm thick) were taken from the area. Analysis of ischemic cerebral injury by TT C staining and computer aided as described in Britton et al. (1997), supra. Achieved using image analysis.Inhibition of NAALADase inhibitor on myelin formation following sciatic nerve cold injury Vivo test NAALADase causes glial cells to form myelin when they begin to form Has recently been shown to be down-regulated and absent in myelinated Schwann cells. Was. Based on this data, we believe that NAALADase inhibition is Affects the signaling mechanism between the cell and the cell, resulting in increased myelination I made a hypothesis. To test this hypothesis, we studied in male mice 2- (phosphonomethyl) pe for nerve regeneration and myelination after cold injury of the sciatic nerve The effect of antandioic acid was investigated. These results are shown in Table IX below and are shown graphically in FIGS. 10 (a) and 10 (b). Is shown. As detailed in FIG. 10 (a) and FIG. 10 (b), 3 mm Both light and transmission electron microscopy (TEM) examination of distal nerves are performed with vehicle. Number of myelinated axons (1.5-fold increase) and myelin thickness compared to placed mouse nerves (20% increase, p <0.005). FIG. 10 (a) and FIG. 10 (b) show micrographs of this effect. Section is Mieri Was stained with toluidine blue. 2- (phosphonomethyl) pentane The sciatic nerve treated with the acid-containing graft was different from the sciatic nerve treated with the vehicle-containing graft. In comparison, there was an increase in myelin thickness in addition to an increase in the number of myelinated axons.Inhibition of NAALADase inhibitor on myelin formation following sciatic nerve cold injury Vivo test protocol The cold injury of the mouse sciatic nerve is described by Koenig et al., Science, Vol. 26 8, pp. 1500-1503 (June 1995). Briefly stated Then, each mouse was anesthetized and its sciatic nerve was exposed with the upper thigh and immersed in liquid nitrogen. Copper cryo (soaked and repeatedly applied on top of this nerve (diameter = 0.5 mm) ). The extent of damage was about 1 mm. 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid was prepared according to Connold et al., Development. mental Brain Re s, Vol. 28, pp. Silicone according to the method of 99-104 (1986) Incorporated into strips, which were implanted at the site of cold injury on day 0, days 3, 6, 9 Exchanged on day 12 and day 12. About 2.5 μg / day of 2- (phosphonomethyl) penta Diacid was released daily from the silicone implant. Right and left sitting of each mouse Both bone nerves were injured; right nerve was a silicone implanted strip containing vehicle alone , Whereas the left nerve contains 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid Treated with silicone implants. Fifteen days after surgery, these mice were sacrificed and These sciatic nerve segments were collected and processed for light microscopy and TEM analysis. Was. A randomly selected area 2-3 mm distal to the injury was examined by light microscopy. Analyzed using 1 micrometer thick toluidine blue stained transverse sections, The image was taken.In vivo assay of NAALADase inhibitor for Parkinson's disease Evaluating the effects of NAALADase inhibitors on Parkinson's disease in vivo Therefore, MPTP-lesioned mice were treated with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid or vehicle. Treatment. The percentage of dopaminergic neurons in each group of mice is shown in Table X below, This is shown schematically in FIG. Mice treated with MPTP and vehicle were functionally superior to uninjured mice It shows a large loss of dopaminergic ends (about 68% loss). 2- (phosphono Injured mice receiving methyl) pentanedioic acid (10 mg / kg) were treated with TH-stained -Paminergic neurons showed significant recovery (p <0.001). these The results show that 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid is associated with MPTP toxicity in mice. Indicates protection againstPrototype of in vitro assay of NAALADase inhibitor for Parkinson's disease Col Steiner, Proc. Natl. Acad. Sci. , Vol. 94, pp. Mouse, as described by J. 2019-2024 (March 1997). MPTP damage to dopaminergic neurons in Parkinson's disease animals Used as a model. Briefly, 30 weeks for 4-week-old male CD1 white mice mg / kg of MPTP was administered IP for 5 days. 2- (phosphonomethyl) pentane Administer diacid (10 mg / kg) or vehicle SC with MPTP for 5 days. In addition to the above, the administration was continued for another 5 days after the MPTP treatment was stopped. MPTP treatment Eighteen days later, the mice were sacrificed and their brains were removed and sectioned. Anti-chiro Immunostaining of sagittal and coronal brain sections using syn-hydroxylase (TH) antibody Row color Finally, the survival and recovery of dopaminergic neurons was quantified.In vivo test of NAALADase inhibitor for dynorphin-induced spinal cord injury Set Neuronal effects of NAALADase inhibitor on excitotoxic spinal cord injury Rats with persistent dynorphin-induced spinal cord injury were tested for Or 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. These results are shown schematically in FIG. When co-administered with dynorphin A, 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid (4 μmol) gave a motor score 24 hours after injection compared to vehicle-treated rats. Significantly improved (p <0.05, Kruskal-Wa 11is) comparison). These rats were characterized as ambulatory, that is, assigned to them. Characterization was not based on assigned neurological scores (0 to 4). After injection At 24 hours, 14% of 14 co-administered rats in vehicle In contrast, 15 animals co-administered with 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid 73% of the rats were ambulatory (p <0.05). These results are 2 -(Phosphonomethyl) pentanedioic acid is effective against dynorphin-induced spinal cord injury To provide effective protection.In vivo test of NAALADase inhibitor for dynorphin-induced spinal cord injury Fixed protocol Spinal subarachnoid injection Long et al., JPET, Vol. 269, no. 1, pp. 358-366 ( 1993), dynorphin-induced spinal cord injury was performed. Briefly, o L4-L5 vertebrae of Sprague-Dawley rats (300-350g) Subarachnoid injection was performed using a 30 gauge needle inserted between the two. These The animal was anesthetized with halothane and a midline incision was made on the dorsal side immediately rostral to the leg band. Spine projection The needle was advanced as a landmark and sent into the subarachnoid space surrounding the cauda equina. Correct needle Was confirmed by CSF flow from the needle after it was inserted. The infusate is Dynorphin (20 nmol), cannula flash and 2- (phosphonome Chill) Hamilt in a total volume of 20 μl containing pentanedioic acid or vehicle Delivered using an on microsyringe. After injection, the incision is Treated with don and closed with wound clips. Rapid recovery from halothane anesthesia is god It allowed the transcutaneous evaluation to be performed within 5 minutes of the injection. Neurological evaluation Neurological function was assessed using a five-point ordinal scale, with scores assigned as follows: : 4 = normal motor function; 3 = moderate paraparesis, supporting weight with disability, And has the ability to walk; 2 = paresis paralysis, fully weight-bearing Unable to control but has the ability to perform locomotion; 1 = severe paresis paralysis, Can perform limited hindlimb movements but cannot walk; = Flaccid paralysis, complete absence of any hind limb movement. Dyno neurological assessment Performed 24 hours after Rufin A injection. statistics Differences in neurological scores between treatment groups were determined by Mann-Whney. itney) Determined by U test or Kruskal-Wallis test.In vitro NAALADase inhibitor for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) B test Neuroprotection of NAALADase inhibitor against amyotrophic lateral sclerosis (ALS) To determine the effect, spinal cord organotypic cultures were treated with threohydroxyaspartic acid (TH A), 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid, or 2- (phosphonomethyl) pen Treatment with THA in combination with tandioic acid, choline acetyltransferase ( ChAT) activity. ChAT activity for each treatment of spinal cord organotypic cultures is shown in Table XI below and is shown in FIG. Shown schematically. Spinal organotypic cultures are treated with 100 μM THA as shown in FIG. This resulted in a decrease in ChAT activity to about 36% of the control. The culture is treated with THA And 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid (100 nM-10 μM) The cubation significantly protected the culture from THA toxicity. The dose-response of this effect is shown in Table XII below and schematically shown in FIG. Spinal cord cultures were treated with various doses of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid (1 nM 10 μM) in the presence of THA (100 μM) for 14 days. I did it. As shown in FIG. 14, 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid has a T A dose-response protection against HA-induced toxicity was shown, with a maximal effect of 1 μM.In vivo of NAALADase inhibitor for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Test Protocol Spinal cord organotypic culture Organotypic cultures were obtained from the lumbar spinal cord of 8-day-old rats by Rothstcin et al. Ne urochem. , Vol. 65, no. 2 (1995) and Rothstei n et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 90, pp. Prepared as described in 6591-6595 (July 1993). Briefly stated Briefly, the lumbar spinal cord was removed, sliced into 300 μM thick dorsal-ventral sections, and 5 The slices were placed on a Millipore CM semi-permeable 30 mm diameter membrane insert. This These inserts were placed on 1 ml of culture medium in 35 mm diameter culture wells. culture The medium was 50% minimal essential medium and phosphate free HEPES at a final pH of 7.2. (25 mM), 25% heat-inactivated horse serum, and D-glucose (25.6 m g / ml) and glutamine (2 mM) supplemented with a 25% Hanks balanced salt solution ( GIBCO). No antibiotics and antifungals were used. Culture at 37 ° C. with 5% CO 2_TwoContaining humidifier ring (Forma Scientific). Culture The soil was changed twice a week with any added pharmacological agents. Chronic toxicity model using THA. For all experiments, cultures were used 8 days after preparation, at which time the threohydroxy was used. Siaspartic acid (THA; 100 μM), 2- (phosphonomethyl) pentane Acid (100 pM-10 μM) or THA (100 μM) ± 2- (phosphonomethy R) Pentanedioic acid (100 pM-10 μM) was added to the culture medium. 10 drugs Incubated with 0 μM THA for an additional 13-20 days. this period Cultures were collected at the end of the assay and assayed for ChAT activity as described below. Was. ChAT test To determine choline acetyltransferase (ChAT) activity, Bone marrow tissue (5 slices) in the pool was pooled and frozen (−75 ° C.) until assay. ChAT activity is determined by [_ThreeH] Acetyl-CoA (Amer sham; Fonnum, 1975). Tissue homogene The protein content of the plate is determined by Coomassie protein assay (Coomassi Protein Assay Kit (Pierce, Rockford, IL) ).NAALADase inhibition on ethanol consumption in alcohol-preferred rats In vivo testing of agents To test the effects of NAALADase inhibitors on ethanol consumption, Rats with a preference for ruchol prior to ingesting ethanol with saline or 50, 100 or Was treated with a 200 mg / kg dose of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid. place The ethanol intake of the rats after placement is shown schematically in FIG. As shown in FIG. 15, a 200 mg / kg dose of 2- (phosphonomethyl) pe Antantioic acid has no effect, whereas both 50 and 100 mg / kg doses Significantly reduced ethanol consumption by about 25% during the 1 hour intake period ( p <0.05). Body weight and 24-hour water intake vary with any of the three doses There was no conversion. If 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid acts centrally These data, for example, suggest that NAALADase regulates alcohol drinking behavior. It suggests that it may be involved in the system. Physiological saline reference line: 8.9 ± 0.7 200 mg / kg 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid: 8 ± 0.5 Physiological saline reference line: 7.8 ± 0.8 100 mg / kg 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid: 5.8 ± 0.7 Physiological saline reference line: 8.1 ± 0.6 50 mg / kg 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid: 6.2 ± 0.9Effect of NAALADase on ethanol consumption in alcohol preference rats Vivo protocol 2- (e) for the ethanol intake in alcohol preference (P) rats The effect of systemic administration of (suphonomethyl) pentanedioic acid was determined by Panocka et al. m. Biochem. and Behavior, Vol. 52, no. 2, p p. 255-259 (1995) and Murphy et al., Alcohol, Vol. . 2, pp. 349-352 (1985). Briefly stated In summary, 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid (50, 100 and 200 mg / kg IP) in a 10% (v / v) ethanol solution on an hourly schedule daily. Was tested in female P rats (n = 8) that had been fed. 2- (phosphonomethyl ) Using within subject design to test pentanedioic acid once a week Was. Baseline ethanol drinking was calculated from the average three days before the saline injection test. Was something. 2- (phosphonomethyl) administered IP at a dose of 1 ml / kg Pentane Acid or saline was injected 10-15 minutes before ethanol intake. 24 hours Water and daily body weight were recorded to evaluate non-specific drug effects. Reference line and test date The results were analyzed using a two-sample t-test where the values served as independent variables. D Tanol intake was recorded as the volume of solution consumed (ml).NAALA for nicotine self-administration in male Long-Evans rats In vivo assay for Dase inhibitors To test the effects of NAALADase inhibitors on nicotine self-administration, Male Logn-Evans rats trained to self-administer nicotine Before taking nicotine, a 200 mg / kg dose of 2- (phosphonomethyl) pen Treated with tandioic acid. The cumulative nicotine intake of the rats after treatment is schematically shown in FIG. Show. These results indicate that a 200 mg / kg dose of 2- (phosphonomethyl) pentane Acid reduced nicotine self-administration from 23 to 5 infusions during the 1 hour intake period And As shown schematically in FIG. 17, the cumulative food intake of these rats Also decreased during the same period. These data are based on 2- (phosphonomethyl) pentane This suggests that factors other than acid may be responsible for reducing nicotine self-administration, Evidence against the involvement of NAALADase in neuronal systems regulating cotin use It does not do. The effect on food intake in rats is due to toxicity caused by excessive drug dose. May beNAALA for nicotine self-administration in male Long-Evans rats Protocol for in vivo assay of Dase inhibitors Male Long-Evans rats were purchased from Corrigall et al., Psychop. pharmacology, Vol. 104, no. 2, pp. 171-176 ( 1991) and Corrigall et al., Psychopharmacology. , Vol. 107, Nos. 2-3, pp. 285-289 (1992) Nicotine on a bolus schedule with a fixed rate Trained. Briefly, male Logn-Evans rats were cultured for a short period of time (24 -48 h) Food deprivation and push lever in operant response chamber They were trained on the FR-1 food fortification schedule. Once trained, each Rats were operated and chronically implanted with an intravenous catheter in the jugular vein. These la The unit was allowed to recover from surgery for one week. One week later, a nicotine self-administration study was performed with a 60 second signal generation tie after each injection. Started with FR-1 with moutout. Response to lever during timeout No results were set for the schedule. Nicotine self-administration session Lasted 60 minutes. Each Nikochi The infusion solution contains 30 μg of nicotine / kg of rat and has an infusion duration of 0.3 seconds. A volume of 54 μl was delivered. 15 minutes before this self-administration session, Rats were treated with 2- (phosphonomethyl) pentane in capacities of 10, 20, and 30 mg / kg. It was pre-treated by intraperitoneal route with diacid. Food intake nicotine self-administration session Monitoring during the treatment period to assess non-specific drug effects. Example The following examples illustrate the invention and are not intended to limit them. Absent. Unless otherwise indicated, all percentages are 100 weights of the final composition. Based on% by volume. Example 1Preparation of 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid Scheme IV: R = CH_Three, R₁= CH_TwoPh Methyl-O-benzylphosphinic acid Dichloromethyl phosphite (10.0 g) in 80 mL of dry diethyl ether , 77 mmol) was cooled to −20 ° C. under a nitrogen atmosphere. Diethyl ether 40 Benzyl alcohol (23 g, 213 mmol) and triethylamine in mL (10.2 g, 100 mmol) in an internal temperature range of 0 ° C. to 10 ° C. While maintaining Added dropwise over 1 hour. Once addition is complete, mix Warm up and stir overnight. The mixture was filtered and the solid cake was added to a 200 mL Washed with chill ether. The combined organics are evaporated under reduced pressure to give a clear, colorless 25 g of liquid were obtained. This liquid is purified by flash chromatography and : 1 hexane / ethyl acetate to ethyl acetate gradient. Collect the desired fraction And evaporated to give methyl-O-benzylphosphinic acid (1, R = CH_Three, R₁= CH_Two Ph, 6.5 g, 50%) as a clear, colorless oil. Rf 0.1 (1: 1, Hexane / EtOAc).¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.4 ppm (m, 5H), 7.1 ppm ( d, 1H), 5.0 ppm (dd, 2H), 1.5 ppm (d, 3H). 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl (methyl) -O-benzylphos Finic acid Methyl-O-benzylphosphinic acid (3.53 in 200 mL of dichloromethane) g, 20.7 mmol) was cooled to -5 ° C under a nitrogen atmosphere. Triethylamine (3.2 g, 32 mmol) via syringe followed by trimethylsilyl chloride ( (2.9 g, 27 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour Warmed to room temperature. 2-methylenepentanedioate in 10 mL of dichloromethane (2, 6.0 g, 18.5 mmol) did. Then the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. , Trimethylaluminum (9 mL, 18 mmol, 2.0 M in dichloromethane) ) Was added. The flask was warmed and stirred for 72 hours. Its clear light yellow solution Was cooled to 5 ° C. and stopped by slowly adding 5% hydrochloric acid. Stopped The reaction mixture was warmed to room temperature and the organic layer was removed. Wash the organic layer with 5% hydrochloric acid and water Was cleaned. Dry the organic layer (MgSO 4_Four), Evaporated under reduced pressure to give 8 g of clear light A yellow oil was obtained. The oil is purified on silica gel, from 1: 1 hexane / ethyl acetate Elution was performed with a gradient of 100% ethyl acetate. The desired fractions are collected and evaporated to 2,4 -Di (benzyloxycarbonyl) butyl (methyl) -O-benzylphosphine Acid (3, R = CH_Three, R₁= CH_TwoPh, 0.8 g, 8%) as a colorless and transparent oil Obtained. Rf 0.5 (ethyl acetate).¹ H NMR (CDCl_Three): 7.4 ppm (m, 15H), 5.1 ppm (m, 6H), 3.0 ppm (m, 1H), 2.4 ppm (m, 3H), 2.1 ppm (M, 3H), 1.5 ppm (dd, 3H). Elemental analysis Calculated C₂₈H₃₁O₆P, 0.5H_TwoO: C, 68.01 H, 6.32. Found: C, 66.85: H, 6.35. 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] pen Tandioic acid 2,4-Di (benzyloxy) in 20 mL of water containing 100 mg of 10% Pd / C (Cicarbonyl) butyl (methyl) -O-benzylphosphinic acid (0.8 g, 1. (6 mmol) was hydrogenated at 40 psi for 4 hours. Use this mixture on a Celite pad And evaporated under high vacuum to give 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl ] Pentanedioic acid (4, R = CH_Three, 0.28g), 78% with colorless and transparent viscous oil I got it.¹ H NMR (D_TwoO): 2.5 ppm (m, 1H), 2.2 ppm (t, 2H) , 2.0 ppm (m, 1H), 1.7 ppm (m, 3H), 1.3 ppm (d, 3H). Elemental analysis Calculated C₇H₁₃O₆P, 0.2H_TwoO: C, 36.92; H, 5.93. Found: C, 37.06: H, 6.31. Example 2Preparation of 2-[(butylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid Scheme IV: R = n-butyl, R₁= H Butylphosphinic acid Diethylchlorophosphite (25 g, 0.16 ml) in 60 mL of dry ether Cooled to 0 ° C under nitrogen atmosphere Rejected. Butylmagnesium chloride (80 mL, 0.16 mol, 2. 0M solution) was added dropwise over 2 hours while maintaining the internal temperature at 0 ° C. Added. Once the addition is complete, the thick white slurry is added to 30 ° C for 1 hour. Heated. The suspension was filtered under a nitrogen atmosphere and the filtrate was evaporated under reduced pressure. next The clear, light yellow liquid was poured into 15 mL of water and stirred at room temperature. Then, concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) was added and an exothermic reaction was observed. The mixture is stirred for a further 15 minutes. Stir and extract twice with 75 ml of ethyl acetate. Combine and dry the organics ( MgSO_Four) And evaporated to give a clear, colorless liquid. This liquid is NaOH (40 m L, 2.0M) and stirred for 1 hour. Next, the mixture was added to diethyl ether And acidified to pH 1.0. The desired material is obtained from this acidified extract in 10 minutes. Extracted twice with 0 mL of ethyl acetate. The organics are combined, dried (M gSO_Four), Evaporated under reduced pressure to give butylphosphinic acid (1, R = n-butyl, R₁ = H, 10 g, 51%) as a colorless transparent liquid.¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 6.9 ppm (d, 1H), 1.6 ppm ( m, 2H), 1.4 ppm (m, 4H), 0.9 ppm (t, 3H). Butyl [2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl] phosphinic acid Butylphosphinic acid in 80 mL of dry dichloromethane (2.0 g, 16 mmol) was cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Triethylami (6.7 g, 66 mmol) followed by trimethylsilyl chloride (58 mL, 58 mmol). Mmol, 1.0 M in dichloromethane) was added. This mixture is kept at 0 ° C. for 10 minutes. While stirring, 2-methylenepentanedioate (2) in 20 mL of dichloromethane (6.4 g, 20 mmol) was added. Remove cold bath and allow reaction to warm to room temperature And stirred overnight. Next, the mixture was cooled to 0 ° C., and 5% hydrochloric acid (50 mL) was gradually added. The addition was stopped by individual additions. Then the dichloromethane layer was removed and 5 Washed with 10% hydrochloric acid and brine. The organic layer is dried (MgSO 4_Four), Evaporate A clear bright gold liquid was obtained. Purify this liquid by flash chromatography And eluted with 3: 1 hexane / ethyl acetate containing 5% acetic acid. Combine desired fractions Butyl [2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl] phos Finic acid (3, R = n-butyl, R₁= (2.9 g, 40%) with colorless and transparent oil I got it.¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.3 ppm (m, 10H), 5.0 ppm (S, 4H), 2.7 ppm (m, 1H), 2.3 ppm (t, 2H), 1.8 ppm (m, 2H), 1.3 ppm (m, 4H), 0.8 ppm (t, 3H). 2-[(butylhydroxyphosphinyl) methyl] pen Tandioic acid Butyl [2,4-di (benzene) in 30 mL of water containing 0.32 g of 10% Pd / C [Diloxycarbonyl) butyl] phosphinic acid (2.9 g, 6.5 mmol) Hydrogenated at 40 psi for 4.5 hours. Filter this mixture through a pad of Celite And evaporated under high vacuum to give 2-[(butylhydroxyphosphinyl) methyl] Tantanedioic acid (4, R = n-butyl) (0.75 g, 43%) is a colorless transparent viscous oil As obtained.¹ H NMR (D_TwoO): 2.4 ppm (m, 1H), 2.1 ppm (t, 2H) , 1.9 ppm (m, 1H), 1.6 ppm (m, 3H), 1.4 ppm (m, 2H), 1.1 ppm (m, 4H), 0.6 ppm (t, 3H). Elemental analysis Calculated C_TenH₁₉O₆P, 0.5H_TwoO: C, 43.64; H, 7.32. Found: C, 43.25; H, 7.12. Example 3Preparation of 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid Scheme IV: R = CH_TwoPh, R₁= H Benzylphosphinic acid Diethylchloroform in 100 mL of dry diethylether Phosphite (25 g, 0.16 mol) was cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. chloride Benzyl magnesium (80 mL, 0.16 mol, Et_Two2.0 M solution in O) Was added dropwise over 2 hours while maintaining the temperature below 10 ° C. A thick white slurry was formed and stirring was continued at room temperature for 1 hour. This mixture is nitrogen The mixture was filtered under an atmosphere, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a colorless transparent liquid. This liquid The body was stirred while adding 15 mL of water, then 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid. Fever The reaction was observed and stirring was continued for another 30 minutes before extracting with ethyl acetate. Yes Combine the features, wash with brine, dry (MgSO 4)_Four) Evaporated. This transparent The bright gold solution was added to sodium hydroxide (50 mL, 2.0 M NaOH) The mixture was stirred for 1 hour and washed with diethyl ether. The aqueous layer is acidified to pH 1.0 with concentrated hydrochloric acid And extracted with ethyl acetate. The base layers are combined, dried (MgSO 4)_Four), Evaporate to benzylphosphinic acid (1, R = CH_TwoPh, R₁= H) (8 g, 32 %) As a clear light golden oil.¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.3 ppm (m, 5H), 6.9 ppm ( d, 1H), 3.1 ppm (d, 2H). Benzyl [2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl] phosphinic acid Benzyl phosphite in 150 mL of dry dichloromethane Acid (2.3 g, 15 mmol) was cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Triethyl Amine (6.5 g, 65 mmol) followed by trimethylsilyl chloride (5.8 g, (54 mmol) was added while maintaining the reaction temperature at 0 ° C. 30 minutes later, diclo Dibenzyl 2-methylenepentanedioate (2) in 20 mL of dichloromethane (4. (4 g, 13.6 mmol) was added over 5 minutes. Let the mixture warm to room temperature. And stirred overnight. The clear solution was cooled to 0 ° C and stopped with 5% hydrochloric acid. The plane was removed. The organic layer was washed with 5% hydrochloric acid and brine, dried (Mg SO_Four), Evaporated to give a clear yellow liquid. Refined by flash chromatography And eluted with 1: 1 hexane / ethyl acetate containing 10% acetic acid 2.0 g (28%) of benzyl [2,4-di (benzyloxycarbonyl) Tyl] phosphinic acid (3, R = CH_TwoPh, R₁= H) as a colorless light yellow oil Was. Rf 0.37 (1: 1 hexane / EtOAc, 10% AcOH).¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.2 ppm (m, 15H), 5.0 ppm (S, 4H), 3.0 ppm (d, 2H), 2.8 ppm (m, 1H), 2.3 ppm (t, 2H), 1.9 ppm (m, 2H), 1.7 ppm (t, 1H). 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] pe Tantanedioic acid Benzyl [2,4-di (ve) in 20 mL of water containing 120 mg of 10% Pd / C. Ndyloxycarbonyl) butyl] phosphinic acid (0.5 g, 1.0 mmol) Was hydrogenated at 40 psi for 6 hours. High vacuum after filtration through celite pad 0.17 g (57%) of 2-[(benzylhydroxyl Phosphinyl) methyl] pentanedioic acid (4, R = CH_TwoPh) as a white solid Obtained.¹ H NMR (D_TwoO): 7.1 ppm (m, 5H), 2.9 ppm (d, 2H) , 2.4 ppm (m, 1H), 2.1 ppm (t, 2H), 1.8 ppm (m, 1H), 1.6 ppm (m, 3H). Elemental analysis Calculated C₁₃H₁₇O₆P: C, 52.00; H, 5.71. Found: C, 51.48; H, 5.70. Example 4Preparation of 2- [phenylethylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid Scheme IV: R = CH_TwoCH_TwoPh, R₁= H Phenethylphosphinic acid Diethyl chlorophosphite (15.6) in 100 mL of dry diethyl ether g, 0.1 mol) in a nitrogen atmosphere Cool down to 5 ° C. Phenylmagnesium chloride (100 mL, 0.1 mol, T 1.0M in HF) dropwise over 2 hours while maintaining the temperature at 0-10 ° C Was added. A thick white slurry was formed, which was stirred at room temperature overnight. This Is filtered under a nitrogen atmosphere and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give a clear, colorless liquid. Obtained. The liquid was stirred while adding 15 mL of water and then 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid. Stirred. An exothermic reaction was observed and stirring was continued for 15 minutes before extracting with ethyl acetate. . The organics were combined, washed with brine, dried (MgSO 4)._Four) Evaporated . The clear solution was added to sodium hydroxide (40 mL, 2.0 M NaOH) and The mixture was stirred for one hour and washed once with diethyl ether. The aqueous layer is acidified to pH 1.0 with concentrated hydrochloric acid. And extracted with ethyl acetate. The organics are combined, dried (MgSO 4)_Four) , Evaporated to phenethylphosphinic acid (1, R = CH_TwoCH_TwoPh, R₁= H) ( (9.8 g, 58%) as a clear light yellow oil.¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.2 ppm (m, 5H), 6.9 ppm ( d, 1H), 2.8 ppm (m, 2H), 1.9 ppm (m, 2H). 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl (phenethyl) phosphinic acid Phenethylphosphinic acid (1.0 g, 5.9 in 50 mL of dry dichloromethane) Mmol) under a nitrogen atmosphere. Cooled to 5 ° C. Triethylamine (2.3 g, 23 mmol) followed by trichloride Limethylsilyl (2.2 g, 21 mmol) was added while maintaining the reaction temperature at 0 ° C. Was added. After 10 minutes, dibenzyl 2-methylene pen in 10 mL of dichloromethane Tandioate (2) (1.7 g, 5.2 mmol) was added over 10 minutes did. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Remove the clear solution to 0 After cooling to 5 ° C. and stopping with 5% hydrochloric acid, the organic layer was removed. The organic layer Wash with water, dry (MgSO 4)_Four) And evaporated to give a clear bright golden liquid. Hula Purified by flash chromatography and containing 5% AcOH in 1: 1 hexane / Elution with EtOAc gave 1.2 g (41%) of 2,4-di (benzyl). Oxycarbonyl) butyl (phenethyl) phosphinic acid (3, R = CH_TwoCH_TwoP h, R₁= H) as a clear, colorless oil.¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.2 ppm (m, 15H), 5.0 ppm (S, 4H), 3.3 ppm (m, 1H), 2.8 ppm (m, 4H), 2.3 ppm (m, 2H), 1.8 ppm (m, 4H). 2-[(phenethylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid 2,4-Di (benzyloxy) in 20 mL of water containing 120 mg of 10% Pd / C Cicarbonyl) butyl (phenetici) L) Phosphinic acid (1.1 g, 2.2 mmol) was hydrogenated at 40 psi overnight . After filtration through a pad of celite, by evaporation under high vacuum, 0.8 g (114%) of 2-[(phenethylhydroxyphosphinyl) methyl] penta Diacid (4, R = CH_TwoCH_TwoPh) was obtained as a white solid.¹ H NMR (D_TwoO): 7.2 ppm (m, 5H), 2.7 ppm (m, 2H) , 2.5 ppm (m, 1H), 2.3 ppm (t, 2H), 1.9 ppm (m, 6H), 1.5 ppm (t, 1H). Elemental analysis Calculated C₁₄H₁₉O₆P, 0.75H_TwoO, 0.5 AcOH: C, 50.35; H , 6.34. Found: C, 50.26; H, 5.78. Example 52-[(3-phenylpropylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid Preparation of Scheme IV: R = CH_TwoCH_TwoCH_TwoPh, R₁= H 3-phenylpropyl phosphinic acid Magnesium turnings (2.44 g, (0.10 mol) under an atmosphere of nitrogen. Diethyl ether Phenyl propyl bromide (20.0 g, 0.1 0 mol) was placed in a dropping funnel. Approximately 10 mL of the bromide solution is Guss was added and stirring was started. After a few minutes the iodine is consumed and the temperature is maintained at 35 ° C. Further addition of phenylpropyl bromide was carried out. Once the addition is complete (1.5 hours), the mixture was sealed and stored at 5 ° C. Diethyl chlorophosphite (15.7 g) in 50 mL of dry diethyl ether , 0.1 mol) was cooled to 5 ° C under a nitrogen atmosphere. Phenethylmagnesium bromide (100 mL, 0.1 mol, Et_Two(1.0 M solution in O) at a temperature of 0-10 ° C. Was added dropwise over 2 hours. Form a thick white slurry Which was stirred for an additional 30 minutes. The mixture was filtered under a nitrogen atmosphere, The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a clear, colorless liquid. Add 20 mL of water to this liquid, then Then, 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid was added. An exothermic reaction was observed and stirring was continued for 20 minutes. After that, the mixture was extracted with ethyl acetate. Combine the organics, wash with brine, dry (MgSO_Four) Evaporated. Sodium hydroxide (40 mL, 2. 0M NaOH) and the resulting solution was stirred for 1 hour before diethyl ether And washed with water. The aqueous layer was acidified to pH 1.0 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. Was. The organics are combined, dried (MgSO 4)_Four), Evaporate to 3-phenylp Ripylphosphinic acid (1, R = CH_TwoCH_TwoCH_TwoPh, R₁= H) (9.8 g, 5 3%) as a colorless and transparent oil I got it.¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.2 ppm (m, 5H), 6.9 ppm ( d, 1H), 2.6 ppm (t, 2H), 1.7 ppm (m, 2H), 1.6 p pm (m, 2H). 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl (3-phenylpropyl) phos Finic acid 3-Phenylpropylphosphinic acid (1.0 mL) in 50 mL of dry dichloromethane g, 5.4 mmol) was cooled to −5 ° C. under a nitrogen atmosphere. Triethylamine ( 2.2 g, 22 mmol) followed by trimethylsilyl chloride (2.1 g, 19 mmol) Mol) was added while maintaining the reaction temperature at 0 ° C. 10 minutes later, dichloromethane Dibenzyl 2-methylenepentanedioate (2) (1.6 g, 4 g) in 10 mL . 9 mmol) was added over 10 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature, Stirred overnight. The clear solution was cooled to 0 ° C, stopped with 5% hydrochloric acid, and Was removed. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO_Four), Evaporated To give a clear yellow liquid. Purified by flash chromatography and 5% vinegar Elution with 4: 1 hexane / ethyl acetate containing acid gave 1.5 g (56% ), 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl (3-phenylpropyl) Phosphinic acid (3, R = CH_TwoCH_TwoCH_TwoPh, R₁= H) a clear light yellow oil As obtained. Rf 0.58 (1: 1 hexane / EtOAc, 5% AcOH).¹ 1 H NMR (d6-DMSO): 7.2 ppm (m, 15H), 5.0 ppm (S, 4H), 2.7 ppm (m, 1H), 2.5 ppm (m, 5H), 2.2 ppm (m, 2H), 1.8 ppm (m, 3H), 1.6 ppm (m, 2H). Elemental analysis Calculated C₂₉H₃₃O₆P, 1.3H_TwoO: C, 65.48; H, 6.75. Found: C, 65.24; H, 6.39. 2-[(3-phenylpropylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid 2,4-Di (benzyloxy) in 20 mL of water containing 150 mg of 10% Pd / C (Cicarbonyl) butyl (3-phenylpropyl) phosphinic acid (15) (1.4) g, 2.8 mmol) was hydrogenated at 40 psi overnight. Through the celite pad After filtration and evaporation under high vacuum, 0.8 g (89%) of 2-[(3 -Phenylpropylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid (4, R = CH_TwoCH_TwoCH_TwoPh) was obtained as a light yellow viscous oil.¹ H NMR (D_TwoO): 7.4 ppm (m, 5H), 2.7 ppm (m, 3H) , 2.4 ppm (t, 3H), 1. 8 ppm (m, 7H). Elemental analysis Calculated C_FifteenH_{twenty one}O₆P, 0.75H_TwoO, 0.75 AcOH: C, 51.23; H, 6.64. Found: C, 50.85; H, 6.02. Example 62-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Preparation of acid Scheme V: Compound 5, R = 4-methylbenzyl Hexamethyldisilazane (21.1 mL, 100 mmol) was stirred vigorously. Added to ammonium phosphinate (8.30 g, 100 mmol) and obtained The suspension was stirred at 105 ° C. for 2 hours. Next, 4-methylbenzyl bromide (5.0 g, 27.0 mmol) was added dropwise to this suspension at 0 ° C. this The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture is then diluted with dichloromethane ( 50 mL) and washed with 1N HCl (50 mL). Separate the organic layer, Na_TwoSO_FourAnd concentrated to give 4,72 g of a white solid. This is dichloro Dissolve in methane (50 mL) and add benzyl alcohol (3.24 g, 30 mmol) ) Was added to the solution. Thereafter, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ( DCC) (6.19 g, 30 mmol) was added to the solution at 0 ° C. Was stirred at room temperature for 14 hours. Decompress the solvent Removed underneath and the residue was suspended in EtOAc. The resulting suspension is filtered and The filtrate was concentrated. The residue is subjected to silica gel chromatography (hexane: Et. OAc, 4: 1 to 1: 1) and 2.40 g of 4-methylbenzyl-O -Benzylphosphinic acid (2, R = 4-methylbenzyl) was obtained as a white solid. (34% yield). Rf 0.42 (EtOAc).¹ 1 H NMR (DMSO-d₆): Δ 2.30 (s, 3H), 3.92 (d, 2H) ), 5.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 5H). 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl (4-methylbenzyl) -o- Benzylphosphinic acid 4-Methylbenzyl-O-benzylphosphinic acid (2 in THF (15 ml)) , R = 4-methylbenzyl) (2.16 g, 8.3 mmol) in a solution of hydrogen hydride. Thorium (0.10 g, 60% dispersion in oil) followed by dibenzyl 2-methylene Pentandioate (3) (3.24 g) is added at 0 ° C. and the mixture is allowed to stand at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (50 mL) and Poured into N HCl (50 mL). The organic layer is separated and Na_TwoSO_FourDried with Shrank. This material was chromatographed on silica gel (hexane: EtOAc, 4 : 1 to 1: 1), and 3.41 g of 2, 4-di (benzyloxycarbonyl) butyl (4-methylbenzyl) -o-ben Dylphosphinic acid (4, R = 4-methylbenzyl) was obtained as a colorless oil (yield 70%). Rf 0.61 (EtOAc).¹ H NMR (CDCl_Three): Δ 1.6-1.8 (m, 1H), 1.9-2.0 ( m, 2H), 2.1-2.4 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 1H), 3. 05 (dd, 2H), 4.8-5.1 (m, 6H), 7.0-7.1 (m, 4H ), 7.2-7.4 (m, 15H). 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl in ethanol (30 mL) (4-Methylbenzyl) -o-benzylphosphinic acid (0.70 g, 1.2 mm Pd / C (5%, 0.10 g) was added to the solution of (0 psi) for 18 hours. Next, the suspension is passed through a pad of Celite. And filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in distilled water (5 mL), G 50W-X8 resin (H₊Form) and lyophilized through a column of 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane The acid (5, R = 4-methylbenzyl) was obtained as a white solid (55% yield). Rf 0.62 (i-PrOH: H_TwoO, 7: 3).¹ H NMR (D_TwoO): 61.7-1.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.33 (dt, 7.4 Hz, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H ), 3.12 (d, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m , 2H). Elemental analysis Calculated C₁₃H₁₇O₆P, 0.30H_TwoO: C, 52.60 H, 6.18. Found: C, 52.60; H, 6.28. Example 72-[[(4-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Preparation of diacid Scheme V: R = 4-fluorobenzyl Prepared as described in the above example where R = methylbenzyl. Rf 0.64 ( i-PrOH: H_TwoO, 7: 3).¹ H NMR (D_TwoO): 61.7-1.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 12 (d, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H) . Elemental analysis Calculated C₁₃H₁₆FO₆P, 0.25H_TwoO: C, 48.38; H, 5.15. Real Found: C, 48.38; H, 5.15. Example 82-[[(4-methoxybenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Preparation of diacid Scheme V: R = 4-methoxybenzyl Prepared as described in the above example where R = methylbenzyl. Rf 0.56 ( i-PrOH: H_TwoO, 7: 3).¹ H NMR (D_TwoO): δ 1.8-1.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 16 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.25 ( d, 2H). Elemental analysis Calculated C₁₄H₁₉O₇P, 0.30H_TwoO: C, 50.09; H, 5.89. Actual measurement Values: C, 49.98; H, 5.80. Example 92-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Preparation of diacid (Scheme V: R = 2-fluorobenzyl) Prepared as described in the above example where R = methylbenzyl. Rf 0.67 ( i-PrOH: H_TwoO, 7: 3).¹ H NMR (D_TwoO): δ 1.8-1.9 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 28 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 4H). Elemental analysis Calculated C₁₃H₁₆FO₆P, 0.10H_TwoO: C, 48.79; H, 5.10. Real Found: C, 48.84; H, 5.14. Example 102-[[(pentafluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] penta Preparation of diacid Scheme V: R = pentafluorobenzyl Prepared as described in the above example where R = methylbenzyl. Rf 0.69 ( i-PrOH: H_TwoO, 7: 3).¹ H NMR (D_TwoO): δ 1.8-2.0 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 1H), 3.29 (D, 2H). Elemental analysis Calculated C₁₃H₁₂F_FiveO₆P, 0.45H_TwoO: C, 39.20; H, 3.26. Found: C, 39.17; H, 3.28. Example 11Preparation of 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid Scheme VI, compound 9 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butylphosphinic acid (6) Ammonium phosphinate (10 g, 0.12 mol) was added while stirring with nitrogen. Placed in a round bottom flask under atmosphere. Hexamethylene disilazane (HMDS, 25 . (5 mL, 0.12 mol) was added and the mixture was heated to 110 ° C. 2 hours Afterwards, the mixture was cooled to 0 ° C. and dichloromethane (120 ml) was added. This After this was completed, dibenzyl-2-methylenepentanedioate (41 g, 0.1 g) was added. 13 mol) was added dropwise. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours . The mixture was then quenched with 5% HCl (75 ml) and the organic layer was removed. Was. Dry the organics (MgSO 4_Four) And evaporated under reduced pressure to 42 g (90 %) Of a clear, colorless oil.¹ H NMR (CDCl_Three): 7.36 ppm (m, 10H), 7.1 ppm (d , 1H), 5.19 ppm (s, 2H), 5.15 ppm (s, 2H), 2.2 9 ppm (m, 1H), 2.21 ppm (m, 6H). 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butylbenzylphosphinic acid (7) 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butylphos in tetrahydrofuran To a solution of finic acid (6) (19.3 g, 49.4 mmol) was added benzyl alcohol. (5.3 g, 49.3 mmol) and dimethylaminopyridine (0.5 g) was added. Dicyclohexylcarbodiimide (DCC, 12 g, (58 mmol) was added and a white precipitate formed. After 30 minutes, the white precipitate is filtered. And the filtrate was evaporated under reduced pressure. Flash chromatography of the colorless and transparent oil Purified by luffy and eluted with 1: 1 hexane / EtOAc to give 2,4-di ( (Benzyloxycarbonyl) butylbenzylphosphinic acid (7) (11.5 g, 47%) as a clear, colorless oil. Rf 0.16 (1: 1 hexane / Et OAc).¹ H NMR (CDCl_Three): 7.3 ppm (m, 15H), 7.2 ppm (d, 1H), 5.0 ppm (m, 6H), 2.9 ppm (m, 1H), 2.2 ppm (M, 3H), 1.9 ppm (m, 3H). 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butyl [hydroxy (phenyl) methyl Ru] benzylphosphinic acid (8) 2,4-di (benzyloxycarbonyl) butylbenze in 5 mL of dry THF Dilphosphinic acid (7) was added to sodium hydride (0.09 g) in 15 mL of THF. , 2.3 mmol) to a stirred, cooled (0 ° C.) mixture. 15 minutes later , Benzaldehyde (0.23 g, 2.2 mmol) was maintained at a temperature of 0 ° C. Then, it was added by a syringe. After 30 minutes, the mixture was quenched with water and Extracted twice with dichloromethane. The organic layers were combined and evaporated to give a clear, colorless oil. This Oil with silica gel Chromatographed and eluted with a 1: 1 hexane / EtOAc solvent system. Desired The fractions were collected and evaporated to give 0.4 g (33%) of 2,4-di (benzyloxyca Rubonyl) butyl [hydroxy (phenyl) methyl] benzylphosphinic acid (6 ) Was obtained as a clear, colorless oil. Rf 0.18 (1: 1 hexane / EtOAc ).¹ H NMR (CDCl_Three): 7.3 ppm (m, 20H), 5.2 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 6H), 2.8 ppm (dm, 1H), 2.2 pp m (m, 3H), 1.9 ppm (m, 3H). 2-([hydroxy (phenyl) methyl] hydroxyphosphinylmethyl) pen Tandioic acid (9) 2,4-Di (benzyloxy) in 25 mL of water containing 0.10 g of 10% Pd / C (Cyclocarbonyl) butyl [hydroxy (phenyl) methyl] benzylphosphinic acid (6) (0.37 g, 0.6 mmol) was hydrogenated at 40 psi for 6 hours. this The mixture was filtered through a pad of celite and lyophilized to give 2-([hydroxy ( Phenyl) methyl] hydroxyphosphinylmethyl) pentanedioic acid (9) (0. 14 g, 70%) as a white solid.¹ H NMR (D_TwoO): 7.4 ppm (m, 5H), 5.0 ppm (d, 1H) , 2.7 ppm (m, 1H), 2.4 ppm (m, 2H), 2.2 ppm (m, 1H), 1.9 ppm (m, 3H). Elemental analysis The calculated C₁₃H₁₇O₇P, 0.6H_TwoO: C, 47.74; H, 5.51. Found: C, 47.73; H, 5.68. Example 12Preparation of dibenzyl 2-methylenepentanedioate using Scheme III Heat benzyl acrylate (500 g, 3.0 mol) to 100 ° C. in an oil bath did. The heating was stopped and the HMPT (10 g) was maintained while maintaining the internal temperature below 140 ° C. , 61 mmol) were added dropwise. Once the addition is complete, mix The mixture was stirred and cooled to room temperature. Silica slurry (5: 1 hexane / EtOA) c) was added and the mixture was placed in a column with a plug of dry silica. This color Was washed with 1: 1 hexane / EtOAc and the fractions were combined and evaporated. , 450 g of a clear light golden liquid. Put this liquid under high vacuum (200μHg) And distilled at 185 ° C. to obtain 212 g (42%) of a colorless transparent liquid.¹ H NMR (CDCl_Three): 7.3 ppm (m, 10H), 6.2 ppm (s, 1H), 5.6 ppm (s, 1H), 5.2 ppm (s, 2H), 5.1 ppm (S, 2H), 2.6 ppm (m, 4H). Example 13Dibenzyl 2-[[bis (benzyloxy) phosphoryl using Scheme III Preparation of [Methyl] pentanedioate Dibenzyl phosphite (9.5 g, 36 mm) in 350 ml of dichloromethane Mol) was cooled to 0 ° C. Trimethylaluminum (18.2 m 1, 2.0 M solution in hexane, 36.4 mmol) was added. 30 minutes later, Dibenzyl 2-methylenepentanedioate (2) in 90 ml of chloromethane (2) 6.0 g, 37 mmol) were added dropwise over 10 minutes. After that, Was warmed to room temperature and left stirring overnight. Next, this mixture Stopped by slowly adding 5% HCl. Stir for an additional 1.5 hours Thereafter, the lower organic layer was removed, and the aqueous layer was extracted once with 100 ml of dichloromethane. Was. The organic layers are combined, dried (MgSO_Four), Evaporate to get a clear bright golden liquid Was. This liquid is chromatographed on silica gel (4 cm * 30 cm), Eluting with a gradient (4: 1-1: 1) solvent system (hexane / EtOAc). Desired raw The fractions containing the product are combined and evaporated to give 2-[[bis (benzyloxy) phosphoryl [Methyl] pentanedioate (7.1 g, 42%) as a colorless transparent liquid Obtained. Then, the liquid was added to a liquid of 0.5 mmHg and Distilled at 195-200 ° C. Discard distillate, The remaining bright gold oil was chromatographed on silica gel (1: 1 hexane / EtOAc) to give 2.9 g of dibenzyl 2-[[bis (benzyloxy) phospho [Ryl] methyl] pentanedioate was obtained as a clear, colorless oil. TLC Rf 0.5 (1: 1 hexane / EtOAc).¹ H NMR (CDCl_Three): 7.1-7.4 (m, 20H), 5.05 (s, 2 H) 4.8-5.03 (m, 6H), 2.8 (1H), 2.22-2.40 ( m, 3F1), 1.80-2.02 (m, 3H). Example 14Preparation of 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid (Compound 3) using Scheme III Made 0.29 g of benzylpentanedioate 2 (2.9 g, 4.9 mmol) (6 mol%) to a mixture of 20 ml of methanol containing 10% Pd / C. The mixture was hydrogenated at 40 psi for 24 hours, filtered, evaporated and 3 (1.0 g , 90%) as a clear, slightly golden viscous oil.¹ H NMR (D_TwoO): 2.6-2.78 (m, 1H), 2.25-2.40 ( m, 2H), 1.75-2.15 (m, 4H). Example 15 Some patients are at risk of being damaged from ischemia. this The patient is pretreated with an effective amount of a NAALADase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention. Can be After this pre-treatment, the patient is protected from any damage caused by ischemia. It is expected to be controlled. Example 16 A patient is suffering from ischemia. An effective amount of this patient is given during or after ischemia. A NAALADase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. This After this procedure, the patient recovers from ischemia or has any significant damage from ischemia. It is expected to be free from wounds. Example 17 A patient has been damaged from ischemia. An effective amount of NAALADa Se inhibitors or the pharmaceutical compositions of the invention can be administered. After this procedure It is expected that this patient will recover from injury due to ischemia. Example 18 A patient has a glutamate disorder. An effective amount of NAALAD for this patient An ase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this procedure Will protect this patient from further damage due to abnormal glutamate, or It is expected to recover from the abnormality of minic acid. Example 19 Some patients have neurodegenerative diseases, such as those resulting from neurodegenerative processes. Suffer or have had a seizure. An effective amount of NAALADase for this patient An inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this action, Of patients are protected from further damage from a nerve attack or recover from a nerve attack It is expected. Example 20 A patient has Parkinson's disease. An effective amount of NAALADa Se inhibitors or the pharmaceutical compositions of the invention can be administered. After this procedure Protects this patient from further neurodegeneration or recovers from Parkinson's disease It is expected. Example 21 A patient has ALS. Effective amount of NAALADase inhibition in this patient The agent or the pharmaceutical composition of the present invention can be administered. After this procedure, Are expected to be protected from further neurodegeneration or recover from ALS . Example 22 A patient has epilepsy. An effective amount of a NAALADase inhibitor for this patient Alternatively, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered. After this procedure, the patient Is expected to be protected from further neurodegeneration or to recover from epilepsy. Example 23 A patient has an abnormality in the myelination / demyelination process. Effective for this patient Amount of NAALADase inhibitor or pharmaceutical composition of the invention can be administered . Following this procedure, the patient is either protected from further neurodegeneration or It is expected to recover from abnormalities in the demyelination process. Example 24 A patient has or has had a cerebrovascular accident such as a stroke I have. An effective amount of the NAALADase inhibitor or the pharmaceutical composition of the present invention is administered to the patient. Can be administered. After this procedure, the patient is diagnosed with a cerebrovascular accident. It is expected to be protected from or recover from any damage that may occur. Example 25 A patient has suffered a head injury. An effective amount of NAALADase inhibitor The harmful agent or the pharmaceutical composition of the present invention. Can be administered. After this procedure, the patient may suffer from ischemia resulting from head trauma Is expected to be protected from or recover from sexual brain, spinal cord or peripheral injury Is done. Example 26 A patient has a spinal cord injury. An effective amount of NAALADase inhibitor The harmful agent or the pharmaceutical composition of the present invention can be administered. After this action, Patient is protected from or recovers from any ischemic injury resulting from spinal cord injury It is expected to be. Example 27 A patient is about to undergo surgery. An effective amount of NAALA for this patient A Dase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this treatment In certain cases, this patient has any ischemic It is not expected to cause brain, spinal cord or peripheral injury. Example 28 Some patients have cerebral vascular thromboembolic infarction, traumatic head injury, edema or brain tumor Suffering from focal ischemia such as the related ones. An effective amount of NAALA for this patient A Dase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this treatment In some cases, this patient results from focal ischemia Be protected from or recover from any brain, spinal cord or peripheral injury There is expected. Example 29 One patient suffers from global ischemia. Effective amount of NAALADase inhibition in this patient The agent or the pharmaceutical composition of the present invention can be administered. After this procedure, Protect or protect against any brain, spinal cord or peripheral injury resulting from global ischemia. It is expected to recover from this. Example 30 A patient suffers from cardiac arrest. Effective amount of NAALADase inhibition in this patient The agent or the pharmaceutical composition of the present invention can be administered. After this procedure, Is protected from any ischemic brain, spinal cord or peripheral disorders associated with cardiac arrest Or recover from it. Example 31 Some patients have hypoxemia, respiratory arrest, or respiratory arrest at birth. This patient Can be administered an effective amount of a NAALADase inhibitor or the pharmaceutical composition of the present invention. it can. After this procedure, the patient may have hypoxemia, respiratory arrest, or a birth call. Protects against any ischemic brain, spinal cord or peripheral injury associated with inhalation arrest; Recover from it It is expected to be. Example 32 A patient has cerebral cortical damage. An effective amount of NAALADa Se inhibitors or the pharmaceutical compositions of the invention can be administered. After this procedure , This patient is protected from any ischemic brain damage resulting from damage to the cerebral cortex, Or it is expected to recover from it. Example 33 A patient has suffered damage to the caudate nucleus. An effective amount of NAALA for this patient A Dase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this treatment Protects this patient from any ischemic brain injury resulting from injury to the caudate nucleus. Is expected to be protected or recover from it. Example 34 One patient suffers from cortical damage due to the conditions identified in these examples You. An effective amount of a NAALADase inhibitor or the pharmaceutical composition of the present invention is administered to this patient. Can be given. After this procedure, the patient is protected from further damage Or at least 65% to at least 80% recovery from cortical damage Expected It is. Example 35 A patient has multiple sclerosis. An effective amount of NAALADas for this patient An e-inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this action, It is imperative that this patient be protected from further demyelination or recover from multiple sclerosis. I will be waiting. Example 36 One patient suffers from peripheral neuropathy caused by Guillain-Barre syndrome. The patient is administered an effective amount of a NAALADase inhibitor or the pharmaceutical composition of the present invention. Can be After this procedure, the patient is protected from further demyelination and Is expected to recover from peripheral neuropathy. Example 37 A patient has alcoholism. An effective amount of NAALADa Se inhibitors or the pharmaceutical compositions of the invention can be administered. After this procedure It is expected that this patient's desire for alcohol will be suppressed. Example 38 A patient has nicotine dependence. An effective amount of NAALADa Se inhibitors or the pharmaceutical compositions of the invention can be administered. After this procedure It is expected that this patient's desire for nicotine will be suppressed. Example 39 The patient suffers from cocaine dependence. An effective amount of NAALADase for this patient An inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this action, It is expected that the desire for cocaine in patients will be suppressed. Example 40 A patient has heroin dependence. An effective amount of NAALADa Se inhibitors or the pharmaceutical compositions of the invention can be administered. After this procedure It is expected that this patient's desire for heroin will be suppressed. Example 41 The patient has obsessive-compulsive bulimia, obesity or severe obesity. Effective for this patient Amount of NAALADase inhibitor or pharmaceutical composition of the invention can be administered . Expect this patient's obsessive-compulsiveness to be reduced after this procedure Is done. Example 42 A patient has a pathological gambling. An effective amount of NAALADas for this patient An e-inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this action, It is expected that the patient's compulsiveness to wager will be suppressed. Example 43 The patient has ADD. An effective amount of a NAALADase inhibitor or Can administer the pharmaceutical composition of the present invention. After this procedure, the patient It is expected that symptoms of carelessness, impulses and / or hyperactivity will be suppressed. Example 44 A patient has Tourette's syndrome. An effective amount of NAALA for this patient A Dase inhibitor or a pharmaceutical composition of the invention can be administered. After this treatment Are expected to suppress simple, complex, respiratory and vocal tics in this patient Is done. Example 45 A patient is diagnosed with the disease, disorder or condition identified in these cases You. Effective amount of NAALADas e inhibitor or the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to the patient intravenously, intramuscularly, Intraventricularly to the brain, rectally, subcutaneously, intranasally, with or with a pump Without catheter, orally, by transdermal patch, topically or by polymer implantation It can be administered in pieces. The patient's condition improves after this procedure There is expected. Example 46 A patient is diagnosed with the disease, disorder or condition identified in these cases You. The NAALADase inhibitor or the pharmaceutical composition of the present invention is administered to this patient in 10 minutes. 0 mg / kg bolus, optionally followed by 20 mg / kg / h It can be administered by intravenous infusion over a period of time. After this treatment It is expected that this patient's condition will improve. Having described the invention in this manner, it will be clear that it can be varied in many ways. U. Such variations are considered to depart from the spirit and scope of the invention Rather, all such modifications are intended to be included within the scope of the following claims. Is intended.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号０８／７７８，７３３ (32)優先日平成８年12月31日(1996．12．31) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／８２５，９９７ (32)優先日平成９年４月４日(1997．4．4) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／８３５，５７２ (32)優先日平成９年４月９日(1997．4．9) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／８４２，３６０ (32)優先日平成９年４月24日(1997．4．24) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／８５８，９８５ (32)優先日平成９年５月27日(1997．5．27) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／８６３，６２４ (32)優先日平成９年５月27日(1997．5．27) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／８８４，４７９ (32)優先日平成９年６月27日(1997．6．27) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ジャクスン、ポールエフ. アメリカ合衆国 21224 メリーランド州バルティモアトリビュタリーストリート 6611 ギルフォードファーマスーティカルズインコーポレイテッド内 (72)発明者テイズ、ケヴィンエル. アメリカ合衆国 21224 メリーランド州バルティモアトリビュタリーストリート 6611 ギルフォードファーマスーティカルズインコーポレイテッド内 (72)発明者マクリン、キースエム. アメリカ合衆国 21224 メリーランド州バルティモアトリビュタリーストリート 6611 ギルフォードファーマスーティカルズインコーポレイテッド内──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/30 A61P 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 43/00 111 43/00 111 (31) Priority claim number 08 / 778,733 (32) Priority date December 31, 1996 (December 31, 1996) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 08 / 825,997 (32) Priority date April 4, 1997 (1997.4.4) (33) Priority claiming country United States (US) (31) Priority claim number 08 / 835,572 (32) Priority date April 9, 1997 (April 9, 1997) (33) Priority country United States (US) (31) Priority number 08 / 842,360 (32) Priority date April 24, 1997 Date (April 24, 1997) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 08/85 , 985 (32) Priority date May 27, 1997 (May 27, 1997) (33) Priority claiming country United States (US) (31) Priority claim number 08 / 863,624 (32) Priority date Heisei May 27, 1997 (May 27, 1997) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 08 / 884,479 (32) Priority date June 27, 1997 (1997) 6.27) (33) Priority Claimed States United States (US) (81) Designated States EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY , CA, H, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT , LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU (72) Inventor Jackson, Paul F. United States 21224 Baltimore, Tributary Street 6611 Maryland In Guildford Pharmaceuticals, Inc. (72) Inventor Taze, Kevin El. United States 21224 Mary Baltimore, Rand Tributary Street 6611 Guildford Pharmaceuticals, Inc. (72) Inventor Macri Keith Em. United States 21224 Baltimore, Maryland Tributary Street 6611 Inside Guildford Pharmaceuticals Inc.

Claims

[Claims] 1. (I) an effective amount of a NAALADase inhibitor for treating obsessive-compulsive disorder; and (Ii) a pharmaceutically acceptable carrier, A pharmaceutical composition comprising: 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising at least one additional therapeutic agent. 3. The NAALADase inhibitor is glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl Derivatives, acidic peptide analogs, glutamate mimetics with restricted conformations and The pharmaceutical composition according to claim 1, which is selected from the group consisting of these mixtures. 4. NAALADase inhibitor is Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-G lu, selected from the group consisting of gamma-Glu-Glu and Glu-Glu-Glu The pharmaceutical composition according to claim 3, which is an acidic peptide analog to be produced. 5. The NAALADase inhibitor is a glutamic acid-derived hydroxyphosphine of the following formula 1: 4. The compound according to claim 3, which is a quinyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. A pharmaceutical composition according to claim 1. (here, Y is CR_ThreeR_Four, NR_FiveOr O, R₁And R_FiveIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight chain Or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl And Ar are independently selected from the group consisting of₁Is unsubstituted, or Carboxy, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hide Roxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Arche Nyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof Has been replaced, R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight or partial Branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl and Ar Selected from the group consisting of_TwoIs unsubstituted or carboxy, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, Substituted with enoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof , R_ThreeAnd R_FourIs hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl , Ar, halo and mixtures thereof, independently selected from the group consisting of: Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4- Indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyran Ranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl Selected from the group consisting of jyl, benzyl and phenyl, where Ar is unsubstituted Or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Arco Kissi, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or It has been replaced by a mixture of these. ) 6. Y is CH_TwoThe pharmaceutical composition according to claim 5, which is 7. R_TwoThe pharmaceutical composition according to claim 6, wherein is substituted with carboxy. 8. R₁Is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, C_Two-C_FourLinear or Branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, ben Zyl or phenyl, where R₁Is unsubstituted or carboxy, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, Phenoxy, benzyloxy, amino, benzyl, phenyl or mixtures thereof Has been replaced, and R_TwoIs C₁-C_TwoIs alkyl, A pharmaceutical composition according to claim 7. 9. Glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl derivative, 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (phosphonomethyl) succinic acid, 2-[[(2-carboxyethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[((hydroxy) phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] Pentanedioic acid, 2-[[(butylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid, 2-[(3-phenylpropylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid , 2-[[(4-fluorophenyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylethylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid, 2-[[(4-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[[(4-methoxybenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[[(3-trifluoromethylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl Pentanedioic acid, 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[[(pentafluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] penta Diacid, 2-[[(phenylprop-2-enyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pe Tantanedioic acid, 2-[[(aminomethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(aminoethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(aminopropyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid, And 9. The method of claim 8, wherein the pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof are selected from the group consisting of: The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims. 10. Glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl derivative is 2- (phosphonomethyl ) Pentanedioic acid or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. Noted in 9 The pharmaceutical composition described above. 11. The NAALADase inhibitor is a compound of the following Formula II or a pharmaceutically acceptable compound thereof. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an acceptable salt or hydrate. (here,And Y is CR₁R_Two, NR_ThreeOr O, R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two− C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl, Ar and mixtures thereof, wherein R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl , C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy Substituted by amino, Ar, or a mixture thereof; And Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein A r is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁ -C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy , Amino or a mixture thereof. ) 12. Y is CH_TwoThe pharmaceutical composition according to claim 11, which is 13. X isThe pharmaceutical composition according to claim 12, which is: 14． R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, 4-pyridyl, benzyl R is hydrogen, C is selected from the group consisting of_Three-C₈Cycloalkyl , C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl , C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkene Le, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, phenoxy, benzylo Consists of xy, amino, Ar and mixtures thereof 14. The medicament according to claim 13, having 1 to 3 substituents independently selected from the group. Composition. 15. The compound is 2-[[(N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(N-hydroxy-N-methyl) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid , 2-[[(N-butyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid , 2-[[(N-benzyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentane acid, 2-[[(N-hydroxy-N-phenyl) carbamoyl] methyl] pentane acid, 2-[[(N-hydroxy-N-2-phenylethyl) carbamoyl] methyl] Pentanedioic acid, 2-[[(N-ethyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid , 2-[[(N-hydroxy-N-propyl) carbamoyl] methyl] pentane acid,; 2-[[(N-hydroxy-N-3-phenylpropyl) carbamoyl] methyl Pentanedioic acid, and 2-[[(N-hydroxy-N-4-pyridyl) carbamoyl] methyl] penta 15. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the composition is selected from the group consisting of diacids. 16. X is The pharmaceutical composition according to claim 12, which is: 17． R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, 4-pyridyl, benzyl R is hydrogen, C is selected from the group consisting of_Three-C₈Cycloalkyl , C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl , C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkene Le, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzylo At least one independently selected from the group consisting of xy, amino, Ar and mixtures thereof 17. The pharmaceutical composition according to claim 16, having three substituents. 18. The compound is 2-[[(N-hydroxy) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (methyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (benzyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (phenyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (2-phenylethyl) carboxamido] methyl] pen Tandioic acid, 2-[[N-hydroxy (ethyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (propyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (3-phenylpropyl) carboxamido] methyl] pe Antandioic acid, and 2-[[N-hydroxy (4-pyridyl) carboxamido] methyl] pentane 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the composition is selected from the group consisting of an acid. 19. The NAALADase inhibitor is a compound of the formula V: The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a salt or hydrate which can be used. (here, Selected from the group consisting of: Y is CR₁R_Two, NR_ThreeOr O; R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two− C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Alkene And R is independently selected from the group consisting of₁, R_TwoAnd R_ThreeIs German Unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl , Halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched Chain alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two -C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or it Substituted with a mixture of the above, and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein Ar is water Elemental, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or partial Branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino and their It has from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of mixtures. ) 20. In the compound, the R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeAt least one of But C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, hydroxy, halo, Nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆ Linear or branched alkenyl, C₁-C_Four, Alkoxy, C_Two-C_FourAlkenylo Xy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or mixtures thereof 20. The pharmaceutical composition according to claim 19, which is substituted. 21. In the above compound, Y is CH_Two21. The pharmaceutical composition according to claim 20, which is 22. In the above compound, X is 22. The pharmaceutical composition according to claim 21, which is 23. In the above compound, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, Selected from the group consisting of 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, Alone from the group consisting of enoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof. 23. The pharmaceutical composition according to claim 22, having one to three substituents selected from among the above. 24. Wherein the compound is 2-[(sulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(methylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(ethylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(propylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(butylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(2-phenylethyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-phenylpropyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-pyridyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2-[(benzenesulfinyl) methyl] pentanedioic acid 24. The pharmaceutical composition according to claim 23. 25. In the above compound, X is The pharmaceutical composition according to claim 24, wherein 26. In the above compound, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, Selected from the group consisting of 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, Alone from the group consisting of enoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof. 26. The pharmaceutical composition according to claim 25 having one to three substituents selected from the group consisting of: object. 27. Wherein the compound is 2-[(sulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(methylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(ethylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(propylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(butylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(2-phenylethyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-phenylpropyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-pyridyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2-[(benzylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid A pharmaceutical composition according to claim 26. 28. In the above compound, X is 28. The pharmaceutical composition according to claim 27, wherein 29. In the above compound, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, Selected from the group consisting of 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, ar Droxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl , C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAl Kenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof 29. The method according to claim 28, having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of The pharmaceutical composition described above. 30. Wherein the compound is 2-[(sulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(methylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(ethylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(propylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(butylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(2-phenylethyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-phenylpropyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-pyridyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2-[(benzylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid 30. The pharmaceutical composition according to claim 29, wherein 31. The NAALADase inhibitor is a compound of the formula IX or a pharmaceutically acceptable compound thereof. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an acceptable salt or hydrate. (here, Y is CR_ThreeR_Four, NR_FiveOr O, R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight or partial Branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl and Ar Selected from the group consisting of_TwoIs unsubstituted or carboxy, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, Substituted with enoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof , R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two -C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Shiku Independently selected from the group consisting of cycloalkenyl and Ar, wherein R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl , C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy Substituted by amino, amino, Ar or a mixture thereof; and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein A r is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Arco Kissi, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino and It has from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of these mixtures. ) 32. Y is CH_TwoThe pharmaceutical composition according to claim 31, which is 33. 33. The pharmaceutical composition according to claim 32, wherein R is hydrogen. 34. The compound is Phosphonopropanoic acid, 2-methyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-ethyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-propyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-butyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-phenyl-3-phosphonopropanoic acid, 2- (2-phenylethyl) -3-phosphonopropanoic acid, 2- (3-phenylpropyl) -3-phosphonopropanoic acid, 2- (4-pyridyl) -3-phosphonopropanoic acid and 2-benzyl-3-phos 34. The pharmaceutical composition according to claim 33, wherein the composition is selected from the group consisting of phonopropanoic acid. 35. R_Two33. The pharmaceutical composition according to claim 32, wherein is substituted with carboxy. 36. The compound is 2- (hydrohydroxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydromethoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydroethoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydropropoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydrobutoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydrophenoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- [hydro (2-phenylethoxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid, 2- [hydro (3-phenylpropoxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid, 2- [hydro (4-pyridyloxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2- (hydrobenzyloxyphosphonomethyl) pentanedioic acid 36. The pharmaceutical composition according to claim 35, wherein 37. The NAALADase inhibitor is a compound of the following formula X or a pharmaceutically acceptable compound thereof: The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a salt or hydrate which can be used. (here, R and R₁Is hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl or alkenyl Group, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_ThreeOr C_FiveCycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R and R₁Is independent Is unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, Halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or branched chain Alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two -C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or it Substituted with a mixture of the above, and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4- Indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyran Ranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl Selected from the group consisting of jyl, benzyl and phenyl, wherein Ar is unsubstituted Or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆ Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁− C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, a Substituted with mino or a mixture thereof. ) 38. The compound is N- [methylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [ethylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [propylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [butylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [phenylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N-[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] glutamic acid, N-[((2-phenylethyl) methyl) hydroxyphosphinyl] glutamine Acid, and Group consisting of N-methyl-N- [phenylhydroxyphosphinyl] glutamic acid 38. The pharmaceutical composition according to claim 37, which is selected from: 39. The NAALADase inhibitor is a compound of the following formula XI or a pharmaceutically acceptable compound thereof. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an acceptable salt or hydrate. (here, R is hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two -C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Shiku R is selected from the group consisting of alkenyl, Ar, and mixtures thereof, wherein R is Unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, ha B, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or branched chain Luquil, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two− C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or their Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolin , 3-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, Water selected from the group consisting of 2-, 3-, or 4-pyridyl, or phenyl; Elemental, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or partial Branched alkyl or alkenyl, C₁-C₆Alkoxy or C₁-C₆Arche Independently selected from the group consisting of niloxy, phenoxy, benzyloxy, and amino With one to three substituents selected. ) 40. The compound is 2-[[methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[butylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[((4-pyridyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid, 2-[[((2-pyridyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid, 2-[[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, as well as 2-[[((2-phenylethyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] 40. The pharmaceutical composition according to claim 39, which is selected from the group consisting of pentanedioic acid. 41. A method of treating obsessive-compulsive disorder, comprising administering an effective amount of a NAALADase inhibitor. A method comprising administering to a patient in need thereof. 42. Combining a NAALADase inhibitor with at least one additional therapeutic agent 42. The method of claim 41, wherein the administration is performed. 43. The NAALADase inhibitor is glutamic acid-derived hydroxyphosphinic acid. Derivatives, acidic peptide analogs, glutamic acid mimetics with a restricted conformation and 42. The method of claim 41, wherein the method is selected from the group consisting of mixtures thereof. 44. NAALADase inhibitor is Asp-Glu, G lu-Glu, Gly-Glu, gamma-Glu-Glu and Glu-G1u- 44. The peptide of claim 43, which is an acidic peptide analog selected from the group consisting of Glu. Method. 45. A NAALADase inhibitor comprising a glutamate-derived hydroxyphos of formula I A finyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. 43. The method according to 43. (here, Y is CR_ThreeR_Four, NR_FiveOr O, R₁And R_FiveIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight chain Or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl And Ar are independently selected from the group consisting of₁Is unsubstituted, or Carboxy, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hide Roxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Arche Nyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof Has been replaced, R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight or partial Branched alkenyl, C_Three-C₈Cyclo Alkyl, C_Five-C₇Selected from the group consisting of cycloalkenyl and Ar, wherein The R_TwoIs unsubstituted or carboxy, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇ Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆ Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁− C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, a Substituted with Mino, Ar or a mixture thereof, R_ThreeAnd R_FourIs hydrogen, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl , Ar, halo and mixtures thereof, independently selected from the group consisting of: Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4- Indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyran Ranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl Selected from the group consisting of jyl, benzyl and phenyl, where Ar is unsubstituted Or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Arco Kissi, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or It has been replaced by a mixture of these. ) 46. Y is CH_Two46. The method of claim 45, wherein 47. R_TwoIs substituted with carboxy. The method described. 48. R₁Is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, C_Two-C_FourStraight chain or Is a branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, Benzyl or phenyl, where R₁Is unsubstituted or carboxy, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro B, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, Phenoxy, benzyloxy, amino, benzyl, phenyl or mixtures thereof Has been replaced by R_TwoIs C₁-C_TwoIs alkyl, 50. The method of claim 47. 49. Glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl derivative, 2- (phosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (phosphonomethyl) succinic acid, 2-[[(2-carboxyethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[(benzylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[((hydroxy) phenylmethyl) hydroxy Phosphinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(butylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid, 2-[(3-phenylpropylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid , 2-[[(4-fluorophenyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[(methylhydroxyphosphinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylethylhydroxyphosphinyl) methyl Ru] pentanedioic acid, 2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane acid, 2-[[(4-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[[(4-methoxybenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[[(3-trifluoromethylbenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl Pentanedioic acid, 2-[[(2-fluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentane Diacid, 2-[[(pentafluorobenzyl) hydroxyphosphinyl] methyl] penta Diacid, 2-[[(phenylprop-2-enyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pe Tantanedioic acid, 2-[[(aminomethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(aminoethyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(aminopropyl) hydroxyphosphinyl] methyl] pentanedioic acid, And 49. A member selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof. The method described in. 50. Glutamic acid-derived hydroxyphosphinyl derivative is 2- (phosphonomethyl ) Pentanedioic acid or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. 49. The method according to 49. 51. The NAALADase inhibitor is a compound of the following formula 11 or a pharmaceutically acceptable compound thereof. 42. The method of claim 41 which is an acceptable salt or hydrate. (here, Is; Y is CR₁R_Two, NR_ThreeOr O, R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two− C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl, Ar and mixtures thereof, wherein R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl , C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy Substituted by amino, Ar, Ar or a mixture thereof; and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein A r is unsubstituted or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁ -C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy , Amino or a mixture thereof. ) 52. Y is CH_Two52. The method of claim 51, wherein 53. X is 53. The method of claim 52, wherein 54. R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, 4-pyridyl, benzyl R is hydrogen, C is selected from the group consisting of_Three-C₈Cycloalkyl , C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl , C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkene Le, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, phenoxy, benzylo At least one independently selected from the group consisting of xy, amino, Ar and mixtures thereof 54. The pharmaceutical composition according to claim 53 having three substituents. 55. The compound is 2-[[(N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(N-hydroxy-N-methyl) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid , 2-[[(N-butyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid , 2-[[(N-benzyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentane acid, 2-[[(N-hydroxy-N-phenyl) carbamoy [Methyl] pentanedioic acid, 2-[[(N-hydroxy-N-2-phenylethyl) carbamoyl] methyl] Pentanedioic acid, 2-[[(N-ethyl-N-hydroxy) carbamoyl] methyl] pentanedioic acid , 2-[[(N-hydroxy-N-propyl) carbamoyl] methyl] pentane acid, 2-[[(N-hydroxy-N-3-phenylpropyl) carbamoyl] methyl Pentanedioic acid, and 2-[[(N-hydroxy-N-4-pyridyl) carbamoyl] methyl] penta 55. The method according to claim 54, wherein the method is selected from the group consisting of diacids. 56. X is 53. The method of claim 52, wherein 57. R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, 4-pyridyl, benzyl R is hydrogen, C is selected from the group consisting of_Three-C₈Cycloalkyl , C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl , C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkene Le, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzylo Consists of xy, amino, Ar and mixtures thereof 57. The method of claim 56 having one to three substituents independently selected from the group. . 58. The compound is 2-[[(N-hydroxy) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (methyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (benzyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (phenyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (2-phenylethyl) carboxamido] methyl] pen Tandioic acid, 2-[[N-hydroxy (ethyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (propyl) carboxamido] methyl] pentanedioic acid, 2-[[N-hydroxy (3-phenylpropyl) carboxamido] methyl] pe Antandioic acid, and 2-[[N-hydroxy (4-pyridyl) carboxamido] methyl] pentane 58. The method of claim 57, wherein the method is selected from the group consisting of an acid. 59. The NAALADase inhibitor is a compound of the formula V: 42. The method according to claim 41, which is a salt or a hydrate.(here, Selected from the group consisting of Y is CR₁R_Two, NR_ThreeOr O, R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two− C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R, R₁, R_Twoas well as R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Arco Kissi, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar Or a mixture thereof, and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl Selected from the group consisting of phenyl, 4-pyridyl, benzyl and phenyl Wherein Ar is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆ Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁− C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, a 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of mino and mixtures thereof Having. ) 60. In the compound, the R, R₁, R_TwoAnd R_ThreeAt least one of But C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, hydroxy, halo, Nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆ Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy Phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof independently. 60. The method of claim 59, wherein the method has been replaced. 61. In the above compound, Y is CH_Two61. The method of claim 60, wherein 62. In the above compound, X is 62. The method of claim 61, wherein 63. In the above compound, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, Selected from the group consisting of 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, ar Droxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl , C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAl Kenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof 63. The method according to claim 62, having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of The method described. 64. Wherein the compound is 2-[(sulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(methylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(ethylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(propylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(butylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylsulfinyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(2-phenylethyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-phenylpropyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-pyridyl) sulfinyl] methyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2-[(benzenesulfinyl) methyl] pentanedioic acid 64. The method of claim 63. 65. In the above compound, X is 65. The method of claim 64, wherein 66. In the above compound, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, Selected from the group consisting of 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, Alone from the group consisting of enoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof. 66. The method of claim 65 having one to three substituents selected from among the above. 67. Wherein the compound is 2-[(sulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(methylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(ethylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(propylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(butylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(phenylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(2-phenylethyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-phenylpropyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-pyridyl) sulfonyl] methyl] pentanedioic acid, and 2-[(benzylsulfonyl) methyl] pentanedioic acid 67. The method of claim 66, wherein the method is selected from the group consisting of: 68. In the above compound, X is 68. The method of claim 67, wherein 69. In the above compound, R is hydrogen, C₁-C_FourLinear or branched alkyl, Selected from the group consisting of 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein R is hydrogen, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C_FourAlkoxy, C_Two-C_FourAlkenyloxy, Alone from the group consisting of enoxy, benzyloxy, amino, Ar and mixtures thereof. 69. The method according to claim 68, having one to three substituents selected from the group consisting of: 70. Wherein the compound is 2-[(sulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(methylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(ethylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(propylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[(butylsulfoxyminyl) methyl] pentane acid, 2-[(phenylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid, 2-[[(2-phenylethyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(3-phenylpropyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid, 2-[[(4-pyridyl) sulfoxyminyl] methyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2-[(benzylsulfoxyminyl) methyl] pentanedioic acid 70. The method of claim 69, wherein 71. The NAALADase inhibitor is a compound of the formula IX or a pharmaceutically acceptable compound thereof. 42. The method of claim 41 which is an acceptable salt or hydrate. (here, Y is CR_ThreeR_Four, NR_FiveOr O, R_TwoIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Straight or partial Branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl and Ar Selected from the group consisting of_TwoIs unsubstituted or carboxy, C_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluorome Chill, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight or branched chain al Kenil, C₁-C₉Alkoxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyl Substituted by ruoxy, amino, Ar or a mixture thereof; R₁, R_Three, R_FourAnd R_FiveIs hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two -C₉Linear or branched alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Shiku Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R, R₁, R_TwoPassing And R_ThreeIs independently unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Alkenyl, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Al Coxy, C_Two-C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, A r or a mixture thereof, and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, benzyl and phenyl, wherein A r is hydrogen, halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain if Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆, Al Coxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino and Having from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of mixtures thereof . ) 72. Y is CH_Two72. The method of claim 71, wherein 73. 73. The method according to claim 72, wherein R is hydrogen. 74. The compound is Phosphonopropanoic acid, 2-methyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-ethyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-propyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-butyl-3-phosphonopropanoic acid, 2-phenyl-3-phosphonopropanoic acid, 2- (2-phenylethyl) -3-phosphonopropanoic acid, 2- (3-phenylpropyl) -3-phosphonopropanoic acid, 2- (4-pyridyl) -3-phosphonopropanoic acid, and 74. The method according to claim 73, wherein the member is selected from the group consisting of 2-benzyl-3-phosphonopropanoic acid. The described method. 75. R_Two73. The method of claim 72, wherein is substituted with carboxy. 76. The compound is 2- (hydrohydroxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydromethoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydroethoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydropropoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydrobutoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- (hydrophenoxyphosphonomethyl) pentanedioic acid, 2- [hydro (2-phenylethoxy) phosphonomethyl] Pentanedioic acid, 2- [hydro (3-phenylpropoxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid, 2- [hydro (4-pyridyloxy) phosphonomethyl] pentanedioic acid, and Selected from the group consisting of 2- (hydrobenzyloxyphosphonomethyl) pentanedioic acid 76. The method of claim 75, wherein 77. The NAALADase inhibitor is a compound of the following formula X or a pharmaceutically acceptable compound thereof: 42. The method according to claim 41, which is a salt or a hydrate. (here, R and R₁Is hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl or alkenyl Group, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_ThreeOr C_FiveCycloalkyl, C_Five-C₇Cyclo Independently selected from the group consisting of alkenyl and Ar, wherein the R and R₁Is independent Is unsubstituted or C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, Halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or branched chain Alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₉Alkoxy, C_Two -C₉Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino, Ar or it Substituted with a mixture of the above, and Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4- Indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyran Ranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl Selected from the group consisting of jyl, benzyl and phenyl, wherein Ar is unsubstituted Or halo, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight chain Or branched alkyl, C_Two-C₆Linear or branched alkenyl, C₁-C₆Al Coxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, amino or It has been replaced with a mixture of them. ) 78. The compound is N- [methylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [ethylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [propylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [butylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N- [phenylhydroxyphosphinyl] glutamic acid, N-[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] glutamic acid, N-[((2-phenylethyl) methyl) hydroxyphosphinyl] glutamine Acid, and Group consisting of N-methyl-N- [phenylhydroxyphosphinyl] glutamic acid 78. The method of claim 77, wherein the method is selected from: 79. NAALADase inhibitor is a compound of formula XI Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. Law. (here, R is hydrogen, C₁-C₉Linear or branched alkyl, C_Two-C₉Linear or branched Chain alkenyl, C_Three-C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, Ar and Selected from the group consisting of mixtures thereof, wherein said R is unsubstituted or_Three -C₈Cycloalkyl, C_Five-C₇Cycloalkenyl, halo, hydroxy, nitro , Trifluoromethyl, C₁-C₆Linear or branched alkyl, C_Two-C₆Straight chain Or branched alkenyl, C₁-C₆Alkoxy, C_Two-C₆Alkenyloxy, Substituted with enoxy, benzyloxy, amino, Ar or a mixture thereof , Ar is 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2- Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-, 3- or 4- Selected from the group consisting of pyridyl and phenyl, hydrogen, halo, hydroxy, Toro, trifluoromethyl, C₁-C₆Straight or branched chain alkyl or al Kenil, C₁-C₆Alkoxy or C₁-C₆Alkenyloxy, phenoxy, 1 to 3 positions independently selected from the group consisting of benzyloxy and amino Having a substituent. ) 80. The compound is 2-[[methylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[ethylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[propylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[butylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[phenylhydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, 2-[[((4-pyridyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid, 2-[[((2-pyridyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] penta Diacid, 2-[[(phenylmethyl) hydroxyphosphinyl] oxy] pentanedioic acid, as well as 2-[[((2-phenylethyl) methyl) hydroxyphosphinyl] oxy] 80. The method of claim 79, wherein the method is selected from the group consisting of pentanedioic acid. 81. If the obsessive-compulsive disorder is drug addiction, eating disorder, pathological gambling, hyperactivity syndrome (ADD) 42. The method of claim 41, wherein the method is selected from the group consisting of) and Tourette's syndrome. 82. 83. The method according to claim 81, wherein the drug dependence is alcoholism. 83. 83. The method according to claim 81, wherein the drug dependence is nicotine dependence.