JP2002513019A - Paroxetine ascorbate - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 パロキセチン・アスコルビン酸塩は、ある種のＣＮＳ障害の治療に有用である。 (57) [Summary] Paroxetine ascorbate is useful in the treatment of certain CNS disorders.
Description
【０００１】 本発明は、新規化合物、その製造方法および医学的障害の治療におけるその使
用に関する。The present invention relates to novel compounds, methods for their preparation and their use in the treatment of medical disorders.
【０００２】 抗鬱特性および抗パーキンソン特性を有する医薬品は、米国特許第3912743号
および第4007196号に開示されている。開示された化合物のうち特に重要な化合
物は、４−(４'−フルオロフェニル)−３−(３',４'−メチレンジオキシフェニ
ルメチル)−ピペリジンの(−)トランス異性体であるパロキセチンである。この
化合物は、塩酸塩の形で、とりわけ、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック
の治療および予防用に治療にて用いられる。Pharmaceuticals having antidepressant and anti-Parkinson properties are disclosed in US Pat. Nos. 3,912,743 and 4,071,196. A particularly important compound of the disclosed compounds is paroxetine, the (-) trans isomer of 4- (4'-fluorophenyl) -3- (3 ', 4'-methylenedioxyphenylmethyl) -piperidine. is there. The compounds are used in therapy in the form of the hydrochloride, especially for the treatment and prevention of depression, obsessive-compulsive disorder (OCD) and panic.
【０００３】 本発明者らは、この度、意外にも、現在市販されている塩酸塩の代替品として
、または、該塩酸塩の調製における中間体として用いられるパロキセチンの新規
塩を見出した。The present inventors have now surprisingly found a new salt of paroxetine used as an alternative to the currently marketed hydrochloride or as an intermediate in the preparation of the hydrochloride.
【０００４】 本発明は、パロキセチン・アスコルビン酸塩を提供する。 一の態様において、本発明の新規塩は、非晶質形で提供され、固体であっても
または油状物であってもよい。該油状物は、好ましくは、固体担体、特に、医薬
組成物の成分として有用である担体の上に吸収されている。 もう１つの態様において、本発明の新規塩は、結晶形で提供される。結晶形が
２種類以上の多形体として存在する場合、各多形体形は、本発明の別の態様を構
成する。[0004] The present invention provides paroxetine ascorbate. In one embodiment, the novel salts of the present invention are provided in amorphous form and may be solid or oily. The oil is preferably absorbed on a solid carrier, especially a carrier that is useful as a component of a pharmaceutical composition. In another aspect, the novel salts of the present invention are provided in crystalline form. When a crystalline form exists as more than one polymorph, each polymorph form forms another aspect of the present invention.
【０００５】 パロキセチン・アスコルビン酸は、理論量のアスコルビン酸およびパロキセチ
ン遊離塩基を接触させることにより調製できる。好ましくは、該酸または塩基は
、溶液であり、より好ましくは、共に溶液である。高温を用いて酸を溶液にして
もよいが、該溶媒をある程度または全て蒸発させることにより、または、制御冷
却、好ましくは、徐々に制御冷却することにより、該塩が良好な収率で得られる
。最も一般的に用いられる溶媒は、パロキセチン遊離塩基を流動化するのに安定
なものであり、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、プロパン−２−オ
ールなどのアルコール、酢酸エチルのようなエステル、アセトンおよびブタノン
などのケトン、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ならびにテトラヒ
ドロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテルであるが、好ましくは、アス
コルビン酸が非常に不溶性である溶媒は用いない。アスコルビン酸に好適な溶媒
としては、水および低級アルコールが挙げられる。[0005] Paroxetine ascorbic acid can be prepared by contacting stoichiometric amounts of ascorbic acid and paroxetine free base. Preferably, the acid or base is a solution, more preferably both are solutions. Elevated temperatures may be used to bring the acid into solution, but the salt is obtained in good yield by evaporating the solvent to some extent or all, or by controlled cooling, preferably gradually controlled cooling. . The most commonly used solvents are those that are stable in fluidizing paroxetine free base, for example, alcohols such as toluene, methanol, ethanol, propan-2-ol, esters such as ethyl acetate, acetone and Ketones such as butanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, but preferably do not use solvents in which ascorbic acid is very insoluble. Suitable solvents for ascorbic acid include water and lower alcohols.
【０００６】 該塩は、上記で得たその溶液から慣用的な手段により固体形態で単離できる。
例えば、非晶質塩は、溶液を沈殿、スプレイ乾燥および凍結乾燥することにより
、または、油状物を真空乾燥することにより、または、遊離塩基および酸の反応
により得られた溶融液を固化することにより調製できる。結晶質塩は、適当な溶
媒から結晶化または再結晶することにより調製できる。The salt can be isolated in solid form from the solution obtained above by conventional means.
For example, amorphous salts can be obtained by precipitating, spray-drying and freeze-drying a solution, or by vacuum-drying an oil, or by solidifying a melt obtained by the reaction of a free base and an acid. Can be prepared. Crystalline salts can be prepared by crystallization or recrystallization from a suitable solvent.
【０００７】 塩が溶解する溶媒との会合により溶媒和物として得られる場合、かかる溶媒和
物は、本発明のさらなる態様を構成する。溶媒和物は、加熱により、例えば、オ
ーブン乾燥より、または溶媒和物を形成しない置換溶媒での処理により、非溶媒
和化塩に戻すことができる。When the salt is obtained as a solvate by association with a solvent in which it dissolves, such a solvate constitutes a further aspect of the present invention. The solvate can be converted back to the unsolvated salt by heating, for example, by oven drying, or by treatment with a substituted solvent that does not form a solvate.
【０００８】 パロキセチン塩の単離の前に、共沸蒸留により水分を除去して、水和物の形成
を回避するか、または、無水物形態の生成物を得る。この場合、塩の溶液に適し
た溶媒は、トルエンおよびプロパン−２−オールなどの水と共沸混合物を形成す
る溶媒である。溶媒の混合物を用いて水分の共沸除去を促進できることも理解さ
れるべきである。[0008] Prior to the isolation of the paroxetine salt, water is removed by azeotropic distillation to avoid hydrate formation or to obtain the product in anhydrous form. In this case, suitable solvents for the salt solution are solvents that form an azeotrope with water, such as toluene and propan-2-ol. It should also be understood that mixtures of solvents can be used to facilitate azeotropic removal of water.
【０００９】 さらに一般的には、結晶化は、所望の結晶構造を形成する溶媒を用いて、必要
な場合または望ましい場合には所望の構造の種結晶を用いて、行われる。多形体
が存在する場合、個々の多形体は、好ましくは、塩の溶液から直接結晶化される
が、一の多形体の溶液を、別の多形体の種結晶を用いて再結晶することもできる
。More generally, crystallization is carried out using a solvent that forms the desired crystal structure, and if necessary or desired, using seed crystals of the desired structure. If polymorphs are present, the individual polymorphs are preferably crystallized directly from a solution of the salt, but a solution of one polymorph may be recrystallized using seed crystals of another polymorph. it can.
【００１０】 パロキセチン遊離塩基は、米国特許第4,007,196号およびEP-B-0 223403に概略
記載されている方法に従って調製できる。アスコルビン酸は、市販されている。[0010] Paroxetine free base can be prepared according to the methods outlined in US Pat. No. 4,007,196 and EP-B-0 223403. Ascorbic acid is commercially available.
【００１１】 本発明の化合物を用いて、以下の障害を治療および予防できる：The following disorders can be treated and prevented using the compounds of the present invention:
【表１】 以下、本明細書において、これらの障害を「障害」と記す。[Table 1] Hereinafter, in the present specification, these obstacles are referred to as “obstacles”.
【００１２】 本発明は、さらに、１種類またはそれ以上の障害の治療および／または予防方
法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量および／または予防量の本発
明の塩を投与することからなる方法を提供する。 本発明は、さらに、本発明の塩と医薬上許容される担体との混合物を含む、障
害の治療用および／または予防用医薬組成物を提供する。The present invention is further a method of treating and / or preventing one or more disorders, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective and / or prophylactic amount of a salt of the present invention. Providing a method comprising: The present invention further provides a pharmaceutical composition for treating and / or preventing a disorder, comprising a mixture of the salt of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
【００１３】 本発明は、また、障害の治療および／または予防のための本発明の塩の使用を
提供する。 本発明は、また、障害の治療用および／または予防用の薬物の製造における本
発明の塩の使用を提供する。 最も好適には、本発明は、鬱病、ＯＣＤおよびパニックの治療に適用される。[0013] The present invention also provides the use of a salt of the present invention for the treatment and / or prevention of disorders. The present invention also provides the use of a salt of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a disorder. Most preferably, the invention applies to the treatment of depression, OCD and panic.
【００１４】 本発明の組成物は、通常、経口投与に適しているが、非経口投与用溶液の剤形
もまた本発明の範囲内である。 当該組成物は、ヒト患者について、遊離塩基に基づいて算出して、有効成分を
、通常、１〜２００ｍｇ、より一般的には、５〜１００ｍｇ、例えば、１０〜５
０ｍｇ、例えば、１０、１２.５、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇ含有
する単位投与組成物として提供される。最も好ましくは、単位投与量は、遊離塩
基として算出して、有効成分を２０ｍｇ含有する。かかる組成物は、活性薬剤の
合計投与量が、遊離塩基として算出して、有効成分５〜４００ｍｇの範囲内とな
るように、通常、１日１〜６回、例えば、１日２、３または４回投与される。最
も好ましくは、単位投与量を１日１回投与する。Although the compositions of the present invention are generally suitable for oral administration, the form of a solution for parenteral administration is also within the scope of the present invention. The composition, calculated for a human patient based on the free base, typically contains 1 to 200 mg of the active ingredient, more usually 5 to 100 mg, for example, 10 to 5 mg.
0 mg, eg, 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, or 40 mg, is provided as a unit dose composition. Most preferably, a unit dose contains 20 mg of the active ingredient, calculated as the free base. Such compositions are usually 1 to 6 times daily, for example 2, 3 or daily, such that the total dose of the active agent, calculated as the free base, is in the range of 5 to 400 mg of the active ingredient. It is administered four times. Most preferably, the unit dose is administered once a day.
【００１５】 好ましい単位投与剤形としては、錠剤またはカプセル剤が挙げられる。 本発明の組成物は、混合、例えば、ブレンド、充填および打錠の慣用的な方法
により製剤化できる。[0015] Preferred unit dosage forms include tablets or capsules. The compositions of the present invention can be formulated by conventional methods of mixing, for example, blending, filling and compressing.
【００１６】 本発明における使用に適した担体としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤
、フレーバーリング剤および／または保存剤が挙げられる。これらの薬剤は、慣
用的な手段で、例えば、市販の抗鬱薬に既に用いられている方法と同様の方法で
、利用できる。[0016] Suitable carriers for use in the present invention include diluents, binders, disintegrants, coloring agents, flavoring agents and / or preservatives. These agents can be used by conventional means, for example, in a manner similar to that already used for commercially available antidepressants.
【００１７】 本発明の生成物を有効成分として用いることができる医薬組成物の特定の例と
しては、EP-B-0-223403および米国特許第4,007,196号に開示されているものが挙
げられる。 以下の実施例は、本発明の例示である。Particular examples of pharmaceutical compositions in which the products of the present invention can be used as the active ingredient include those disclosed in EP-B-0-223403 and US Pat. No. 4,007,196. The following examples are illustrative of the present invention.
【００１８】 実施例１ パロキセチン・アスコルビン酸塩の調製 パロキセチン塩基のトルエン（５ｍｌ、６.３８ｍｍｏｌ）中１.２８ｍｏｌ溶
液をアスコルビン酸（１.１２ｇ、６.３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）
中溶液に添加した。溶媒を真空除去し、残留油状物をトルエン（１５ｍｌ）で希
釈し、溶媒を真空除去した。ジエチルエーテル（約１５ｍｌ）と一緒にトリチュ
レートし、窒素下で濾過して、薄黄色固体を得、これをジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で２回洗浄し、真空デシケーター中で３時間乾燥させた。 収量２.９９ｇ。 ＩＲヌジョール・マル： １７１６、１６０３、１５１０、１４６５、１３７７、１２２４、１１８６、
１１３６、１０３７、９３０、８３１、７２２、５４０ｃｍ-1でバンド。Example 1 Preparation of Paroxetine Ascorbate A 1.28 mol solution of paroxetine base in toluene (5 ml, 6.38 mmol) was prepared from ascorbic acid (1.12 g, 6.38 mmol) in methanol (15 ml).
Added to the medium solution. The solvent was removed in vacuo, the residual oil was diluted with toluene (15ml) and the solvent was removed in vacuo. Triturate with diethyl ether (about 15 ml) and filter under nitrogen to give a pale yellow solid that is
ml) and dried in a vacuum desiccator for 3 hours. Yield 2.99g. IR Nujol Mar: 1716, 1603, 1510, 1465, 1377, 1224, 1186,
Bands at 1136, 1037, 930, 831, 722, 540 cm -1 .
【００１９】 実施例２ 錠剤の調製Example 2 Preparation of Tablet
【表２】 成分の商業的供給源 リン酸二カルシウム・二水和物 − Emcompress または Ditab ＊ 微結晶性セルロース − Avicel PH 102 ＊ デンプングリコール酸ナトリウム − Explotab ＊ ＊商標名[Table 2] Commercial sources of ingredients Dicalcium phosphate dihydrate-Emcompress or Ditab * Microcrystalline cellulose-Avicel PH 102 * Sodium starch glycolate-Explotab * * Trade name
【００２０】 方法 １．ＤＣＰをスクリーンに通し、遊星形ミキサー中に計量する。 ２．３０メッシュのパロキセチン・アスコルビン酸塩をボウルに添加する。 ３．２０メッシュのAvicelおよびExplotabを添加し、次いで、これらの粉末を
全て１０分間混合する。 ４．ステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合する。Method 1. The DCP is passed through a screen and weighed into a planetary mixer. 2. Add 30 mesh paroxetine ascorbate to bowl. 3. Add 20 mesh Avicel and Explotab, then mix all of these powders for 10 minutes. 4. Add magnesium stearate and mix for 5 minutes.
【００２１】 以下のパンチを用いて五角形の錠剤に錠剤化する： ３０ｍｇ錠剤 ９.５ｍｍ 外接円 ２０ｍｇ錠剤 ８.２５ｍｍ 外接円 錠剤は、単一パンチまたは回転式プレスにて充分に成形される。Tablets are made into pentagonal tablets using the following punches: 30 mg tablet 9.5 mm circumscribed circle 20 mg tablet 8.25 mm circumscribed circle Tablets are fully formed with a single punch or rotary press.
【００２２】 錠剤の調製Preparation of tablets
【表３】 [Table 3]
【００２３】 方法 １．パロキセチン・アスコルビン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウムおよ
びリン酸二カルシウム・二水和物をスクリーンにかけ、適当なミキサー（遊星形
ミキサー、キューブル（Cuble）ミキサーまたは高エネルギー剪断ミキサー）中
で一緒に混合する。 ２．ステアリン酸マグネシウムを添加し、単一パンチまたは回転式錠剤成形器
を用いて錠剤に打錠する。Method 1. Screen paroxetine ascorbate, sodium starch glycolate and dicalcium phosphate dihydrate and mix together in a suitable mixer (planetary mixer, Cuble mixer or high energy shear mixer). . 2. Add magnesium stearate and compress into tablets using a single punch or rotary tablet press.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC75 DD34 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BA18 GA12 MA04 MA52 NA14 ZA02 ZA12──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/28 A61P 25/28 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV , MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (reference) 4C063 AA01 BB08 CC75 DD34 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BA18 GA12 MA04 MA52 NA14 ZA02 ZA12
Claims (7)
燥もしくは凍結乾燥するか、または、パロキセチン・アスコルビン酸塩の油状物
を真空乾燥するか、または、パロキセチン・アスコルビン酸塩の溶融液を固化す
ることによる請求項１または２記載の化合物の製造方法。4. A method of precipitating, spray-drying or freeze-drying the solution of paroxetine ascorbate, drying the oil of paroxetine ascorbate under vacuum, or preparing a melt of paroxetine ascorbate. The method for producing the compound according to claim 1 or 2, wherein the compound is solidified.
結晶することによる請求項１または３記載の化合物の製造方法。5. The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound is crystallized or recrystallized from a solution of paroxetine ascorbate.
液がパロキセチン遊離塩基をアスコルビン酸で処理することにより製造される請
求項４または５記載の方法。6. The process according to claim 4, wherein the solution, oil or melt of paroxetine ascorbate is prepared by treating paroxetine free base with ascorbic acid.
方法であって、該処置を必要とする患者に有効量および／または予防量のパロキ
セチン・アスコルビン酸塩を投与することによる方法。7. A method for treating and / or preventing one or more disorders, comprising administering to a patient in need thereof an effective and / or prophylactic amount of paroxetine ascorbate. Method.
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