JP2002512207A - 造影剤に於ける又はこれに関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 被検者の、特に心筋及び他の組織内の潅流の超音波の視覚化が、投与に続いてインビトロでガス相の制御可能で一時的な成長を与え、それによって、挿入された潅流トレーサーとしての作用が可能となる、新規なガス含有造影剤製剤の使用が実施される。この製剤は、注射可能な水性ガス分散液、及びその一時的な成長を与えるように分散されたガスを不安定化することができる投与可能な物質又は物質群を含有する。心臓潅流画像化に於いて、当該製剤は、それぞれ正常な心筋組織と低潅流した心筋組織とからのリターン信号強度の間の差を増強するために、アデノシンのような血管拡張薬と有利に共投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、超音波画像化、更に詳しくは、超音波画像化に於ける、例えば、組
織潅流を視覚化する際に於ける、新規な造影剤製剤及びその使用に関する。

【０００２】 ガスの微小気泡の分散液を含有する造影剤は、低密度及び微小気泡の圧縮性の
容易性の効果により、特に有効な超音波の後方散乱剤であることがよく知られて
いる。このような微小気泡分散液は、適切に安定化されている場合には、しばし
ば有利に低い線量で、例えば、血管系及び組織微小血管系の非常に有効な超音波
視覚化を可能にする。

【０００３】 血液潅流（即ち、組織質量の単位当たりの血流量）を測定するために超音波検
査法を使用することは、例えば、腫瘍検出、典型的に、健康な組織とは異なる血
管分布を有する腫瘍組織及び心筋の研究、例えば心筋梗塞形成を検出するための
研究の際に、潜在的な価値のあるものである。心臓潅流研究に対して現存する超
音波造影剤を適用することに伴う問題点は、得られる画像の情報内容が、心室内
に存在する造影剤により生じる散乱によって分散することであるということが研
究されている。

【０００４】 本発明者らの同時係属出願中の国際特許公開ＷＯ−Ａ−第９８１７３２４号（
その内容は、参照してここに組み込まれる）に於いて、本発明者らは、被検者の
、特に心筋及び他の組織内の潅流の超音波視覚化を、投与に続いてインビボでガ
ス相の制御可能で一時的な成長を促進するガス含有造影剤製剤の手段により達成
及び／又は増強することができることを開示した。このような造影剤製剤は、例
えば、微小気泡の形態で、組織微小血管系内でガス相の制御可能で一時的な保持
を促進し、それによって、このような組織内でのガスの濃度を上昇させ、従って
例えば血液貯留に対するそのエコー反射性を増強するために使用することができ
る。

【０００５】 析出した潅流トレーサーとしてのガスのこのような使用は、静脈内投与可能な
微小気泡超音波造影剤に関する現存する提案とは著しく異なっている。従って、
一般的に、微小気泡成長を回避することが必要であると考えられる。それは、制
御しない場合には、これによって、潜在的に危険である組織塞栓形成に至るから
である。従って、投与される容量を制限すること及び／又は微小気泡の中への血
液ガスの内側への拡散を阻害することにより、インビボでの気泡成長を最小にす
るように選択された組成物とのガス混合物を使用することが必要であろう（例え
ば、ＷＯ−Ａ−第９５０３８３５号及びＷＯ−Ａ−第９５１６４６７号を参照さ
れたい）。

【０００６】 他方、ＷＯ−Ａ第９８１７３２４号により、分散されたガス相を含む組成物は
、少なくとも１の物質から誘導されたガス又は蒸気の分子のそれへの内側拡散に
より該分散されたガス相の制御可能な成長を促進するために十分なガス又は蒸気
圧力をインビボで有するか又は発生させることができる物質を含有する組成物と
共に共投与される。この後者の物質は「拡散性成分」と呼ばれるが、拡散以外の
輸送機構が追加的に又は代替的に含まれてよいことが認められるであろう。

【０００７】 この製剤は、被検者に於ける組織潅流を視覚化する際に有利に使用することが
でき、分散されたガスのサイズに於ける増加は、このような組織の微小血管系に
於けるガスの富化又は一時的保持を行い、それによってそのエコー反射性を増強
するために利用される。

【０００８】 このような造影剤製剤の分散されたガス含有物は、組織潅流の局所速度に比例
する濃度で組織内に一時的に保持される傾向があるであろう。従って、表示がリ
ターン信号強度から直接誘導される、一般的又は調波Ｂモード画像化のような超
音波画像化様式を使用するとき、このような組織の画像は、表示された信号強度
が局部潅流の関数である潅流マップとして解釈することができる。このことは、
造影剤の局所濃度及び対応するリターン信号強度が、局部組織の潅流の速度では
なくて実際の血液含有量に依存する、自由流動造影剤を使用して得られる画像と
は対照的である。

【０００９】 本発明は、組織微小血管系内でのその一時的保持を引き起こすための分散され
たガスの成長を、分散液を不安定にするために機能する１以上の物質と連係させ
てガス分散液を投与することによって行うことができるという発見に基づいてい
る。血液及び／又はガス分散液及び拡散性成分が含有されている連続相（群）に
よる並びにそれらを取り囲んでいる全てのカプセル化膜又はその他の安定化膜に
よる輸送を必要とする拡散性成分の使用を回避することによって、本発明は、分
散されたガスの成長のより大きい制御を可能にし、また、成長過程に於けるより
高い比率のガス含有構造を含むことができる。

【００１０】 従って、本発明の一つの側面に従って、超音波画像化に於ける造影剤として、
同時に、別々に又は連続して使用するための組み合わせ製剤であって、 ｉ）注射可能な水性ガス分散液；及び ｉｉ）少なくとも一時的にそのサイズを増加させるように、該分散されたガス
を不安定化することができる投与可能な物質又は物質群 を含有する製剤が提供される。

【００１１】 本発明の別の側面に従って、ヒト又は非ヒト動物被検者の増強された画像の発
生方法であって、 ｉ）その中に分散されたガスを有する生理学的に許容される水性媒体を、該被
検者の血管系の中に注射する工程、 ｉｉ）該水性媒体の注射前、注射中又は注射後に、該被検者に、少なくとも一
時的にそのサイズを増加させるように、該分散されたガスを不安定化することが
できる物質又は物質群を投与する工程；及び ｉｉｉ）該被検者の少なくとも一部の超音波画像を発生させる工程 を具備する方法が提供される。

【００１２】 一般的に、何れかの生体適合ガスを、本発明に従って使用されるガス分散液中
に存在させることができ、本明細書で使用されるとき、用語「ガス」には、少な
くとも部分的に、例えば、実質的に又は完全に、３７℃の正常な人体温度でガス
状又は蒸気形態である、何れかの物質（混合物を含む）が含まれる。従って、代
表的なガスには、空気；窒素；酸素；二酸化炭素；水素；ヘリウム、アルゴン、
キセノン若しくはクリプトンのような不活性ガス；六フッ化硫黄、十フッ化二硫
黄若しくは五フッ化トリフルオロメチル硫黄のようなフッ化硫黄；六フッ化セレ
ン；メチルシラン若しくはジメチルシランのような任意にハロゲン化されたシラ
ン；低分子量炭化水素（例えば、７個以下の炭素原子を含有する）、例えば、メ
タン、エタン、プロパン、ブタン若しくはペンタンのようなアルカン、シクロプ
ロパン、シクロブタン若しくはシクロペンタンのようなシクロアルカン、エチレ
ン、プロペン、プロパジエン若しくはブテンのようなアルケン若しくはアセチレ
ン若しくはプロピンのようなアルキン；ジメチルエーテルのようなエーテル；ケ
トン；エステル；ハロゲン化低分子量炭化水素（例えば、７個以下の炭素原子を
含有する）又は上記のものの何れかの混合物が含まれる。有利には、ハロゲン化
ガス中のハロゲン原子の少なくとも幾らかはフッ素原子であり、従って、生体適
合性ハロゲン化炭化水素ガスは、例えば、ブロモクロロジフルオロメタン、クロ
ロジフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、
クロロトリフルオロメタン、クロロペンタフルオロエタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、クロロトリフルオロエチレン、フルオロエチレン、フッ化エチル、
１，１−ジフルオロエタン及びペルフルオロカーボンから選択される。代表的な
ペルフルオロカーボンには、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフ
ルオロプロパン又はペルフルオロブタン（例えば、任意にペルフルオロ−イソブ
タンのような他の異性体との混合物中の、ペルフルオロ−ｎ−ブタン）のような
ペルフルオロアルカン；ペルフルオロプロペン、ペルフルオロブテン（例えばペ
ルフルオロブト−２−エン）、ペルフルオロブタジエン、ペルフルオロペンテン
（例えばペルフルオロペント−１−エン）又はペルフルオロ−４−メチルペント
−２−エンのようなペルフルオロアルケン；ペルフルオロブト−２−インのよう
なペルフルオロアルキン及びペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロメチルシ
クロブタン、ペルフルオロジメチルシクロブタン、ペルフルオロトリメチルシク
ロブタン、ペルフルオロシクロペンタン、ペルフルオロメチルシクロペンタン、
ペルフルオロジメチルシクロペンタン、ペルフルオロシクロヘキサン、ペルフル
オロメチルシクロヘキサン又はペルフルオロシクロヘプタンのようなペルフルオ
ロシクロアルカンが含まれる。他のハロゲン化ガスには、塩化メチル、ペルフル
オロアセトンのようなフッ化（例えば、過フッ化）ケトン及びペルフルオロジエ
チルエーテルのようなフッ化（例えば、過フッ化）エーテルが含まれる。過フッ
化ガス、例えば、六フッ化硫黄並びにペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタ
ン、ペルフルオロペンタン及びペルフルオロヘキサンのようなペルフルオロカー
ボンを使用することは、このようなガスを含有する微小気泡の血液流中の確認さ
れた高い安定性の観点で特に有利である。それを血液流中で非常に安定な微小気
泡を形成させるようにする物理化学的特徴を有する他のガスも、同様に有用であ
ろう。

【００１３】 分散されたガスは、例えば、少なくとも部分的にカプセル化された又はガス安
定化物質によって他の方法で安定化された微小気泡の形態で存在していてよい。
この安定化物質は、例えば、初期合体抵抗表面膜（例えば、ＷＯ−Ａ−第８００
２３６５号に記載されているようなゼラチン）、フィルモーゲンタンパク質（ｆ
ｉｌｍｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例えば、米国特許第４，７１８，４３
３号、米国特許第４，７７４，９５８号、米国特許第４，８４４，８８２号、Ｅ
Ｐ−Ａ−第０３５９２４６号、ＷＯ−Ａ−第９１１２８２３号、ＷＯ−Ａ−第９
２０５８０６号、ＷＯ−Ａ−第９２１７２１３号、ＷＯ−Ａ−第９４０６４７７
号又はＷＯ−Ａ−第９５０１１８７号に記載されているような、ヒト血清アルブ
ミンのようなアルブミン）、ポリマー物質（例えば、ＥＰ−Ａ−第０３９８９３
５号に記載されているような合成生物分解性ポリマー、ＥＰ−Ａ−第０４５８７
４５号に記載されているような弾性界面合成ポリマー膜、ＥＰ−Ａ−第０４４１
４６８号に記載されているような微粒子生物分解性ポリアルデヒド、ＥＰ−Ａ−
第０４５８０７９号に記載されているようなポリアミノ酸−多環式イミドの微粒
子Ｎ−ジカルボン酸誘導体、又はＷＯ−Ａ−第９３１７７１８号若しくはＷＯ−
Ａ−９６０７４３４号に記載されているような生物分解性ポリマー）、非ポリマ
ー及び非重合性壁形成性物質（例えばＷＯ−Ａ−第９５２１６３１号に記載され
ているようなもの）又は界面活性剤（例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ
）のような、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー界
面活性剤、ＷＯ−Ａ−第９５０６５１８号に記載されているようなポリマー界面
活性剤、又は例えばＷＯ−Ａ−第９２１１８７３号、ＷＯ−Ａ−第９２１７２１
２号、ＷＯ−Ａ−第９２２２２４７号、ＷＯ−Ａ−第９４２８７８０号、ＷＯ−
Ａ−第９５０３８３５号若しくはＷＯ−Ａ−第９７２９７８３号に記載されてい
るような、リン脂質のようなフィルム形成性界面活性剤）を含んでいてよい。

【００１４】 例えばリン脂質安定化ガス微小気泡の形態でリン脂質含有ガス分散液を、本発
明に従って使用する場合、有用なリン脂質の代表的な例には、レシチン（即ち、
ホスファチジルコリン）、例えば、卵黄レシチン若しくは大豆レシチンのような
天然レシチン、半合成（例えば、部分的に又は完全に水素化した）レシチン及び
ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン又
はジステアロイルホスファチジルコリンのような合成レシチン；ホスファチジン
酸；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルセリン；ホスファチジル
グリセロール；ホスファチジルイノシトール；カルジオリピン；スフィンゴミエ
リン；上記の何れかのフッ素化類似体；上記の何れかの混合物及びコレステロー
ルのような他の脂質との混合物が含まれる。例えば、ＷＯ−Ａ−９７２９７８３
号に記載されているように、個々に正味全体的に電荷を有する分子を優勢的に（
例えば、少なくとも７５％）含有するリン脂質を使用することが特に有利であろ
う。代表的な負に荷電したリン脂質には、天然に生じるもの（例えば、誘導され
た大豆又は卵黄）、半合成物（例えば、部分的に又は完全に水素化されたもの）
並びに合成ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジ
ルイノシトール、ホスファチジン酸及び／又はカルジオリピンが含まれる。代表
的な正に荷電したリン脂質には、ヒドロキシエチレンジアミンのようなアミノア
ルコールとの、ジパルミトイルホスファチジン酸又はジステアロイルホスファチ
ジン酸のようなホスファチジン酸のエステルが含まれる。

【００１５】 ガス含有造影剤配合物に関する上記の文献の全ての開示は、参照してここに組
み込まれる。

【００１６】 ガス微小気泡は、好ましくは、例えば静脈内注射による投与に続いて、それら
の肺系を経ての自由な通過を可能にするために、１０μｍを越えない（例えば、
７μｍ以下の）初期平均サイズを有する。しかしながら、例えば、これらに、空
気、酸素、窒素又は二酸化炭素のような、１以上の比較的血液可溶性のガス又は
他の方法で拡散性のガスと、ペルフルオロカーボンのような１以上の実質的に不
溶性で非拡散性のガスとの混合物が含まれる場合、より大きい微小気泡を使用す
ることができる。投与に続く可溶性／拡散性ガス含有物の外側への拡散は、この
ような微小気泡を、存在する不溶性／非拡散性ガスの量によって決定され、肺系
の肺毛細管を通る得られた微小気泡の通過を可能にするように選択できるサイズ
まで急速に収縮させるであろう。

【００１７】 分散されたガス相の少なくとも過渡的成長を誘導するために使用される不安定
化物質（群）（以下、「不安定化剤」と言う）は、例えば、（ｉ）それによって
分散されたガス微小気泡が一緒に集まって、クラスターを形成するフロキュレー
ション、凝集若しくはアグロメレーション；（ｉｉ）それによって２以上のこの
ような部分が合体して、より大きい部分を作る分散されたガス部分の合体若しく
は融合、又は（ｉｉｉ）分散されたガス部分のオストワルド熟成［この場合は、
より大きい微小気泡が、より小さいものの消失によって成長し、その駆動力は、
ラプラスの法則に従う表面張力に於ける差異の結果の通りであり、大きい微小気
泡に比較して小さい微小気泡に於いてより高い圧力である］を含む機構によって
作用できる。２以上の機構が同時に作用できることが認められるであろう。

【００１８】 フロキュレーション、凝集又はアグロメレーションは、気泡間吸引力よりも弱
い気泡間反発力を作ることによって達成できる。得られるクラスターのサイズは
、微小気泡の初期サイズ及び濃度、周りの血液流の流体力学的挙動、環境温度及
び微小気泡間の正味吸引力等の因子に依存するであろう。

【００１９】 分散されたガスが、電荷相互作用により、例えば、荷電したリン脂質のような
物質の膜を安定化する際の荷電した表面基間の相互作用により安定化されている
場合、電解質のような荷電した種を添加することによって、荷電した表面基を遮
て、気泡間反発力を減少させる対イオンが供給されるであろう。二価及び多価の
対イオンを使用することが好ましく、従って、例えば塩、例えば塩化カルシウム
又は塩化マグネシウムのような無機塩を使用して、負に荷電した膜を不安定化す
ることができる。

【００２０】 また、凝集は、例えば、溶媒か、又は電荷安定化したガス分散液を不安定にす
るように媒体の電気的透過性を変化させる物質かを添加することによって、周り
の水相の特性を変更することによって誘導することができる。このような物質の
代表的な例には、水混和性の液体又は固体、例えば、エタノール、イソプロパノ
ール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びソルビト
ールのような脂肪族アルコール；アセトアルデヒド及びアセトンのような脂肪族
アルデヒド及びケトン；酢酸メチル、ギ酸プロピル及び酢酸エチルのような脂肪
族エステル；メチルプロピルエーテル及びジイソプロピルエーテルのような脂肪
族エーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
のような脂肪族アミド；アセトニトリルのような脂肪族ニトリル；グルコース及
びスクロースのような炭水化物；ポリエチレングリコール；ポリプロピレングリ
コール等々が含まれる。ここに記載したような脂肪族化合物には、典型的に、６
個以下の炭素原子が含有される。

【００２１】 他の代表的な不安定化剤には、分散されたガス微小気泡を橋架けすることがで
きる成分が含まれる。このような成分の例には、ポリマー、例えばデキストリン
及びデンプンのような多糖類；ポリリジンのようなポリアミノ酸並びにゼラチン
及びアルブミンのようなタンパク質；ポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコール及びプルロニックスのようなポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
レンブロックコポリマーのようなポリエーテル；ポリビニルピロリドン等が含ま
れる。

【００２２】 また、凝集は、膜の中に入り膜を変性し、それによって異なった微小気泡の間
の力を変える成分を添加することによって誘導することができる。このような成
分の例には、脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アミン；種々の界面活性剤；コレ
ステロールのようなステロイド等々が含まれる。

【００２３】 ガス安定化物質に、その表面で酸基又は塩基基が含有されている場合、不安定
化は、ｐＨを変化させるために適切な酸性又は塩基性不安定化剤を添加すること
によって実施することができる。

【００２４】 凝集は、分散されたガス部分の間の力の程度に依存して、可逆的又は不可逆的
工程であってよい。これらの力を最適にすることによって、当該凝集を、組織微
小血管系内でのそれらの一時的保持の短時間後に容易に崩壊して、従って画像化
工程が高い安全なプロフィールを有することを確保するために、十分に緩やかに
作られる。所望により、凝集のこのような崩壊又は再分散は、適切な物質を続い
て投与することによって誘導又は増強することができる。例えば、エチレンジア
ミン四酢酸のような錯化剤によって、荷電した微小気泡を不安定にするために使
用した二価又は多価イオンの影響を除去又は中和させることができる。ｐＨ誘導
凝集／不安定化の影響を除去するために、緩衝剤、酸又は塩基を使用することが
できる。溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、
プロピレングリコール及びグリセロールのようなアルコール；アセトアルデヒド
及びアセトンのようなアルデヒド及びケトン；メチルプロピルエーテル及びジイ
ソプロピルエーテルのようなエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドのような脂肪族アミド又はアセトニトリルのような脂
肪族ニトリルを、例えば、溶媒中のポリマーの巻き付く能力を変えることによっ
てポリマー凝集剤の橋架け挙動を変更するために添加することができる。従って
、このような物質によって、分散されたガス部分の間の反発力が再確立される。

【００２５】 分散されたガス部分の合体又は融合を誘導することによって作用する不安定化
剤には、合体するガス部分の間の膜破壊が増強されるように、ガス安定化膜物質
の特性を変更する物質が含まれる。この種の代表的な不安定化剤には、界面活性
剤、共界面活性剤、溶媒、及び浸透又は他の方法で安定化膜の特性を変更する他
の物質が含まれる。例えば、電解質の添加による若しくはｐＨ変化による安定化
膜の化学的変性又は安定化膜内での化学的反応を、フロキュレーションを誘導す
るために同様に使用することができる。

【００２６】 オストワルド熟成による分散されたガス部分の成長は、例えば、溶媒又は他の
適切な成分、例えば、安息香酸ナトリウム若しくは酢酸のようなヒドロトロープ
又はミセル内のガスを可溶化させることができる界面活性剤を添加することによ
って、周りの水性相中のガスの溶解度を増加させることによって開始することが
できる。周りの水性相中のガスの溶解度を増加させることができる溶媒の代表的
な例には、エチルメチルエーテル及びメチルプロピルエーテルのような脂肪族エ
ーテル；酢酸メチル、ギ酸メチル及びギ酸エチルのような脂肪族エステル；アセ
トンのような脂肪族ケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのような脂肪族アミド並びにアセトニトリルのような脂肪族ニト
リルが含まれる。周りの水性相中のガスの溶解度を増加させることができる界面
活性剤の代表的な例は、水中でミセルを形成するもの、例えば、カルボン酸アル
キル、スルホン酸アルキル、硫酸アルキル、スルホコハク酸ジアルキル、アルキ
ルピリジニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルキルポリエチレングリコール
エーテル、アルキルポリエチレングリコールエステル及びソルビトール脂肪酸エ
ステルであり、このような界面活性剤中のアルキル基は、例えば、５〜３０個の
炭素原子を含有していてよい。

【００２７】 また、オストワルド熟成動力学は、例えば、溶媒添加、塩添加、ｐＨ変更又は
より高い表面張力を与える界面活性剤／共界面活性剤の添加により、安定化膜の
特性を変更することによって、分散されたガスの周りの界面張力を増加させるこ
とにより増強させることができる。

【００２８】 前記のように、不安定化剤は、ガス分散液の注射前、注射中又は注射後に投与
することができ、投与の順序及びそれらが分離しているときそれらの間のタイミ
ングを変化させて、時間、速度及びそれにより分散されたガスの一時的保持の場
所の制御することを可能にする。

【００２９】 多くの例に於いて、不安定化剤は、例えば静脈内に注射することにより投与さ
れるであろうけれども、筋肉内又は皮下注射が、不安定化剤の効果を局所化する
ためには有用であろう。しかしながら、揮発性不安定化剤、例えば、エタノール
のような溶媒を吸入によって投与することもでき、これは、肺毛細血管内の分散
されたガスの望まない成長を避ける上で有利であろう。

【００３０】 本発明に従って使用することができる画像化様式には、Ｂモード画像化（例え
ば、発射された超音波パルスの基本周波数から、その下調波若しくはより高い調
波から又は発射されたパルス及びこのような調波から誘導された合計周波数若し
くは差周波数から発生された信号エンベロープの時間変化振幅を使用し、基本周
波数又はその二次調波から発生された画像が好ましい）、カラードップラー画像
化、ドップラー振幅画像化及びこれらの最後の二つの技術と前記の他の様式の何
れかとの組み合わせのような、二次元及び三次元画像化技術が含まれる。運動の
影響を減少させるために、心臓又は腎臓のような組織の連続した画像を、適切な
同期技術（例えば、被検者のＥＧＣ又は呼吸運動に対するゲート化）の助けによ
り集めることができる。分散されたガスの成長を伴う共鳴周波数又は周波数吸収
に於ける変化の測定も、造影剤を検出するために有用に行うことができる。

【００３１】 本発明に従った組み合わせた造影剤製剤の分散されたガス含有物は、不安定化
に続いて、組織潅流の局所速度に比例する濃度で、組織内に一時的に保持される
傾向があるであろうことが認められるであろう。従って、表示がリターン信号強
度から直接誘導される、一般的又は調波Ｂモード画像化のような超音波画像化様
式を使用するとき、このような組織の画像は、表示された信号強度が局部潅流の
関数である潅流マップとして解釈される。このことは、造影剤の局所濃度及び対
応するリターン信号強度が、局部組織の潅流の速度ではなくて実際の血液含有量
に依存する自由流動造影剤を使用して得られる画像とは対照的である。

【００３２】 潅流マップが、本発明のこの態様に従ってリターン信号強度から誘導される心
臓研究に於いて、正常に潅流した心筋と、狭窄症動脈により供給された何れかの
心筋領域との間の識別及びそれで画像強度に於ける差を増大させるために、患者
を物理的又は薬理学的ストレスに付すことが有利であろう。放射性核種心臓画像
化から知られるように、このようなストレスは、健康な心筋組織に於いて血管拡
張を誘発し、そして血流量を増加させ、一方、狭窄性動脈により供給された低潅
流した組織内の血流量は、小動脈血管拡張のための容量が、制限された血流量を
増加させようとする固有の自己調節によって既に使い尽くされているので、実質
的に変化しない。

【００３３】 物理的運動として又はアドレナリン作用性作動薬の投与により薬理学的なスト
レスを適用することによって、潜在的に心臓疾患を患っている患者群に於いて胸
部疼痛のような不快を起こすかもしれず、従って、例えば、アデノシン、ジピリ
ダモール、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、プラゾシン、ドキサゾシン
、ジヒドララジン（ｄｉｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、ヒドララジン、ニトロプル
シドナトリウム、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｙｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ア
メロジピン（ａｍｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン、イスラジピン、ニフェ
ジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム及び亜酸化窒素から選択された
血管拡張薬の投与によって健康な組織の潅流を増強させることが好ましい。アデ
ノシンの場合に、これは、健康な心筋組織内の冠状血流量に於ける４倍を越える
増加になり、本発明に従った造影剤の摂取及び一時的保持を大きく増加させ、そ
うして正常な心筋組織と低循環した心筋組織との間のリターン信号強度に於ける
差を顕著に増加させる。本質的に物理的な捕捉工程が含まれるので、本発明に従
った造影剤の保持は非常に効率的であり、これは、トレーサーと組織との間の短
い接触時間によって制限され、それで最適効果を確保するために、トレーサーに
ついて血液貯留分布の全期間（例えば、タリウムシンチグラフィーについて４〜
６分間）に亘って血管拡張の維持を必要とするかもしれないようなタリウム２０
１及びテクネチウムセスタミビ（ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）のような放射性核種トレ
ーサーの摂取に匹敵し得る。他方、本発明の造影剤は、このような拡散又は輸送
制限を受けず、また、心筋組織内のそれらの保持も、上記の方法によって迅速に
終わらせることができるので、本発明のこの態様に従った心臓潅流画像化を達成
するために必要な血管拡張の期間は、非常に短く、例えば１分以内であってよい
。これによって、血管拡張薬の投与により患者に対して起こされる何れかの可能
な不快の期間は短縮するであろう。

【００３４】 要求される血管拡張必要性は短時間持続するだけであるという事実の観点で、
内因性の物質であり、且つ僅か２秒間の血液貯留半減期によって証明されるよう
に非常に短時間の持続作用を有するアデノシンが、特に有用な血管拡張薬である
。従って、この薬物は薬理学的に活性の濃度よりも低くて、更に末端の組織に到
達する傾向があるので、血管拡張は心臓に於いて最も強烈であろう。この短い半
減期のために、アデノシンの反復の注射又は注入が、本発明のこの態様に従って
心臓画像化する間に必要であろう。例えば、アデノシンの１５０μｇ／ｋｇの初
期投与を、造影剤組成物の投与と実質的に同時に行い、１０秒後に、例えば２０
秒間に亘るアデノシンの追加の１５０μｇ／ｋｇのゆっくりとした注射を行う。

【００３５】 本発明に従った造影剤製剤は、特に目標部位への、治療薬物（即ち、生きてい
るヒト又は非ヒト動物の特定の疾患への有利な効果を有する薬物）のような生物
活性成分のためのデリバリー剤（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔ）として有利に
使用することができる。従って、例えば、治療化合物は、分散されたガス中に存
在していてよく、又は例えば、共有結合若しくはイオン結合により、所望により
スペーサーアームにより、安定化物質の一部に結合していてよい。

【００３６】 分散されたガスの調節可能な成長特性を、問題にしている目標領域の微小血管
系内でのその一時的保持を引き起こすために利用することができ、それで、目標
構造内のガス及び付随する治療化合物の保持が特に有利である。

【００３７】 所望により、特定細胞、構造又は病理学的部位のための親和性を有する部位特
異的ベクターに結合させることができる治療化合物は、例えば、分散されたガス
の成長、安定化物質の可溶化又はガス微小気泡若しくはガス含有微粒子の崩壊に
よって起こされるガス安定化物質の伸張又は破壊の結果として放出させることが
できる。治療剤がガス安定化物質に化学的に結合している場合、この結合又はそ
れに付随する全てのスペーサーアームには、この剤を放出するために開裂性であ
る１以上の置換活性基が有利に含有されていてよい。代表的な開裂性基には、ア
ミド、イミド、イミン、エステル、無水物、アセタール、カルバメート、カーボ
ネート、カーボネートエステル及びジスルフィド基が含まれ、これらの基はイン
ビボで、例えば、加水分解作用及び／又は酵素作用の結果として生物分解性であ
る。

【００３８】 本発明のこの実施形態に従って有用である薬物の代表的で非限定的な例には、
ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ブスルファン、クロラムブシル
、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン、カルボプラチン
、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、シ
トシン、アラビノシド、アラビノシル、アデニン、メルカプトプリン、ミトタン
、プロカルバジン、ダクチノマイシン（アンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃ
ｉｎ）Ｄ）、ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タクソール、プリカマイシ
ン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、ロイプロリド、酢酸
メゲストロール、タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリ
ン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ）、エトポシド
、インターフェロンａ−２ａ及び２ｂ、ヘマトポルフィリンのような血液製剤、
又は上記のものの誘導体のような抗腫瘍剤；ムラミルペプチド（ｍｕｒａｍｙｌ
ｐｅｐｔｉｄｅｓ）のような生体応答調節物質；ケトコナゾール、ナイスタチン
、グリセオフルビン、フルシトシン、ミコナゾール又はアムホテリシンＢのよう
な抗真菌剤；成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、エストラジオール、ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン
、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸パラメタゾン
、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン又は酢酸フルドロコルチゾ
ンのようなホルモン又はホルモン類似体；シアノコバラミン又はレチノイドのよ
うなビタミン；アルカリホスファターゼ又はマンガンスーパーオキシドジスムタ
ーゼのような酵素；アメレキサノックス（ａｍｅｌｅｘａｎｏｘ）のような抗ア
レルギー剤；ワルファリン、フェンプロコウモン（ｐｈｅｎｐｒｏｃｏｕｍｏｎ
）又はヘパリンのような抗凝集剤；抗血栓症剤；プロプラノロールのような循環
薬；グルタチオンのような代謝増強剤；ｐ−アミノサリチル酸、イソニアジド、
硫酸カプレオマイシン、サイクロセキシン（ｃｙｃｌｏｓｅｘｉｎｅ）、エタン
ブトール、エチオナミド、ピラジナミド、リファンピン又は硫酸ストレプトマイ
シンのような抗結核薬；アシクロビル、アマンタジン、アジドチミジン、リバビ
リン又はビダラビンのような抗ウイルス物質；ジルチアゼム、ニフェジピン、ベ
ラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン又は
四硝酸ペンタエリトリトールのような血管拡張剤；ダプソーン、クロラムフェニ
コール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セ
フラジン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシ
リン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シ
クラシリン、ピクロキサシリン（ｐｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ヘタシリン、
メチシリン、ナフシリン、ペニシリン又はテトラサイクリンのような抗生物質；
ジフルニサル、イブプロフェン、インドメタシン、メクレフェナメート（ｍｅｃ
ｌｅｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピ
ロキシカム、トルメチン、アスピリン又はサリチレートのような抗炎症薬；クロ
ロキン、メトロニダゾール、キニーネ又はアンチモン酸メグルミンのような抗原
虫薬；ペニシラミンのような抗リウマチ薬；鎮痛剤等の麻酔薬；コデイン、モル
ヒネ又は阿片のようなアヘン剤；デスラネシド（ｄｅｓｌａｎｅｓｉｄｅ）、ジ
ギトキシン、ジゴキシン、ジギタリン又はジギタリスのような強心配糖体；アト
ラクリウムメシラート、三ヨウ化エチルガラミン、臭化ヘキサフルオレニウム、
ヨウ化メトクリン、臭化パンクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化ツボクラ
リン又は臭化ベクロニウムのような神経筋ブロッカー；アモバルビタール、アモ
バルビタールナトリウム、アプロバルビタール、ブタバルビタールナトリウム、
抱水クロラール、エトクロルビノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｖｙｎｏｌ）、エチナ
メート、塩酸フルラゼパム、グルテチミド、塩酸メトトリメプラジン、メチプリ
ロン（ｍｅｔｈｙｐｒｙｌｏｎ）、塩酸ミダゾラム、パラアルデヒド、ペントバ
ルビタール、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、テマゼパム又はトリ
アゾラムのような鎮静剤；ブピバカイイン、クロロプロカイン、エチドカイン、
リドカイン、メピバカイン、プロカイン又はテトラカインのような局所麻酔薬；
ドロペリドール、エトミデート、ドロペリドールと一緒のクエン酸フェンタニル
、塩酸ケタミン、メトヘキシタルナトリウム又はチオペンタールのような全身麻
酔薬、並びにそれらの薬物的に許容される塩（例えば、塩酸塩若しくは臭化水素
酸塩のような酸付加塩、又はナトリウム、カルシウム若しくはマグネシウム塩の
ような塩基塩）又は誘導体（例えば、アセテート）並びに例えばβ−エミッタを
含む放射性薬品が含まれる。特に重要なものは、ビタミンＫ拮抗薬、ヘパリン並
びに抗トロンビンＩＩＩ、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）及びエノキサ
パリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）のようなヘパリン様活性を有する薬剤のような
抗血栓症剤；チクロピジン、アスピリン、ジピリダモール、イロプロスト（ｉｌ
ｏｐｒｏｓｔ）及びアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）のような血小板凝集
阻害剤並びにストレプトキナーゼ及びプラスミノーゲンアクチベーターのような
血栓崩壊性酵素である。治療剤の他の例には、組換えＲＮＡ及びＤＮＡを含む、
天然又は合成起源の核酸、ＲＮＡ及びＤＮＡのような遺伝子性物質が含まれる。
ある種のタンパク質をコードするＤＮＡを、多数の異なった種類の疾患の治療で
使用することができる。例えば、進行ガンを治療するために、腫瘍壊死因子又は
インターロイキン−２が提供され、卵巣ガン又は脳腫瘍を治療するためにチミジ
ンキナーゼが提供され、神経芽細胞腫、悪性黒色腫又は腎臓ガンを治療するため
にインターロイキン−２が提供され、そしてガンを治療するためにインターロイ
キン−４が提供される。

【００３９】 本発明に従った造影剤製剤は、超音波以外の画像化様式のための造影増強成分
、例えば、Ｘ線、光画像化、磁気共鳴及び更に好ましくは、シンチグラフィ画像
化剤のためのベヒクルとして使用することができる。分散されたガス相の制御さ
れた成長を、被検者の体内の問題にしている領域内にこのような薬剤を配置する
ために使用することができ、次いで画像化することができる。

【００４０】 また、本発明に従った造影剤製剤は、その治療効果を示すために製剤からの放
出を必ずしも必要としない治療的に活性の物質のためのベヒクルとして使用する
ことができる。このような製剤には、例えば、目標部位での分散されたガス相の
成長及び薬剤の一時的保持に続いて局所化された放射線放出効果を示すβ−エミ
ッタのような放射性原子又はイオンが組み込まれていてもよい。このような薬剤
は、好ましくは、所望の治療放射線線量が投与されるまで、次の分散されたガス
の保持の減少及び中断が生じないように設計されるべきである。

【００４１】 本発明に従った造影剤製剤は、追加的に、他に依存することなく治療的特性を
示すことができる。従って、例えば、分散されたガスを、腫瘍に至る毛細管に対
して目標を合わせることができ、このような毛細管を遮断することによって細胞
毒性剤として作用させることができる。毛細管内の分散されたガスの濃度は、ま
た、発熱治療に於ける超音波エネルギーの吸収を増大させることができ、これは
例えば、肝臓腫瘍の治療で使用することができる。比較的高いエネルギー（例え
ば、５Ｗ）を焦点を合わせて照射した超音波ビーム、例えば１．５ＭＨｚの照射
が、このような適用において適切であろう。

【００４２】 下記の非限定的な実施例は、本発明を例示する。

【００４３】 製剤１ ホスファチジルセリン安定化ペルフルオロブタン微小気泡分散液 水素化したホスファチジルセリン（精製水中のプロピレングリコールの１％ｗ
／ｗ溶液中５ｍｇ／ｍＬ）及びペルフルオロブタンガスを、インラインで７８０
０ｒｐｍ及び約４０℃で均質化して、乳白色の微小気泡分散液を得た。この分散
液を分別して、より小さい微小気泡（＜２μｍ）を実質的に除去し、スクロース
水溶液を添加することによって、分散液の体積を所望の微小気泡濃度に調節して
、９２ｍｇ／ｍＬのスクロース濃度を得た。得られた分散液の２ｍＬ部分を、凍
結乾燥用に特別に設計した１０ｍＬの平底バイアルの中に充填し、その内容物を
凍結乾燥して、白色の多孔質ケークを得た。次いで、凍結乾燥チャンバーにペル
フルオロブタンを充填し、バイアルを密封した。使用する前に、水をバイアルに
添加し、内容物を優しく手で数秒間振盪させて、ペルフルオロブタン微小気泡分
散液を得た。

【００４４】 製剤２ ホスファチジルセリン安定化ペルフルオロブタン微小気泡分散液 水素化した卵ホスファチジルセリン（５０ｍｇ）を、プロピレングリコール（
０．２５ｍＬ）を含有する水（９．７５ｍＬ、逆浸透品質）中に、８０℃に約２
分間加熱することによって分散させ、続いて室温に冷却した。この分散液の１ｍ
Ｌ部分ずつを、１０個の２ｍＬのクロマトグラフィーバイアルの中に移した。ヘ
ッドスペースをペルフルオロブタンガスでフラッシュさせ、バイアルに蓋をして
、エスペ・キャップミックス（Ｅｓｐｅ ＣａｐＭｉｘ）（登録商標）振盪機上
で４５秒間振盪させて、乳白色の微小気泡分散液のサンプルを得た。この微小気
泡分散液を２個の７ｍＬバイアルの中に集め、バイアルに蓋をして、ローラーテ
ーブル上に２日間置いた。その後、このサンプルを、使用するまで室温で放置貯
蔵した。

【００４５】 製剤３ ドデシル硫酸ナトリウム溶液 ドデシル硫酸ナトリウム（２．０９ｇ）を、水（７ｍＬ、逆浸透品質）に室温
で添加して、透明な溶液を得た。

【００４６】 製剤４ ブリジ９９溶液(Brif 99) ブリジ９９（２．８４ｇ）を、水（９．５ｍＬ、逆浸透品質）に添加し、ロー
ラーテーブル上に一晩置いた。透明で僅かに粘稠な溶液が得られた。

【００４７】 製剤５ ドデシル硫酸ナトリウム／ｎ−ブタノール／水マイクロエマルジョン ドデシル硫酸ナトリウム（１２．５８１０ｇ）、ｎ−ブタノール（２７．０８
１３ｇ）及び水（１７．０７ｇ、逆浸透品質）を混合し、水で３０％ｗ／ｗの水
含有量まで更に希釈して、澄んで透明なマイクロエマルジョンを得た。

【００４８】 実施例１ 塩化カルシウムによる微小気泡凝集 製剤１で製造した微小気泡分散液の１滴を、顕微鏡検査のためにスライドグラ
ス上に配置した。このサンプルをカバーガラスで覆い、顕微鏡の下に置いた。水
中の５０ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム溶液の小滴を、カバーガラスの縁に加えて、
この溶液が微小気泡分散液の中に浸透するようにした。塩化カルシウム溶液が前
方に移動したときの微小気泡分散液の挙動を、ビデオテープに記録した。初期の
微小気泡よりも大きい寸法を有する微小気泡凝集の形成が観察され、毛細管系に
おける保持の能力を有する微小気泡が生じたことを示した。

【００４９】 実施例２ ドデシル硫酸ナトリウムによる微小気泡凝集 製剤２で製造した微小気泡分散液の１滴を、スライドガラスの上に載せ、カバ
ーガラスで覆った。このサンプルを、１０倍の対物レンズ並びにコンピュータ及
び画像解析システムに接続したカメラを取り付けたツァイス・アクシオスコープ
（Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ）光学顕微鏡の下に置いた。製剤３からのドデ
シル硫酸ナトリウム溶液の小滴を、カバーガラスの縁に載せて、この溶液がカバ
ーガラスの下で微小気泡分散液の中に浸透するようにした。ドデシル硫酸ナトリ
ウム溶液が前方に移動したときの微小気泡分散液の挙動を記録し、初期の微小気
泡よりも大きい寸法を有する微小気泡凝集の形成を示し、毛細管系における保持
の能力を有する微小気泡の形成を示した。

【００５０】 実施例３ ブリジ９９による微小気泡凝集 製剤４からのブリジ９９界面活性剤溶液をカバーガラスの縁に加えた以外は、
製剤２からの同じ微小気泡分散液を使用して、実施例２に記載した手順を繰り返
した。この実験は、初期の微小気泡よりも大きい寸法を有する微小気泡凝集の形
成を示し、毛細管系内での保持のための能力を有する微小気泡の形成を示した。

【００５１】 実施例４ エタノールによる微小気泡成長 純粋なエタノールをカバーガラスの縁に加えた以外は、製剤２からの同じ微小
気泡分散液を使用して、実施例２に記載した手順を繰り返した。この実験は、初
期の微小気泡よりも大きいサイズの微小気泡になる微小気泡の成長を示し、それ
によって、毛細管系内での保持のための能力を有する微小気泡の形成を示した。

【００５２】 実施例５ イソプロパノールによる微小気泡成長 純粋なイソプロパノールをカバーガラスの縁に加えた以外は、製剤２からの同
じ微小気泡分散液を使用して、実施例２に記載した手順を繰り返した。この実験
は、初期の微小気泡よりも大きいサイズの微小気泡になる微小気泡の成長を示し
、それによって、毛細管系内での保持のための能力を有する微小気泡の形成を示
した。

【００５３】 実施例６ アセトンによる微小気泡成長 純粋なアセトンをカバーガラスの縁に加えた以外は、製剤２からの同じ微小気
泡分散液を使用して、実施例２に記載した手順を繰り返した。この実験は、初期
の微小気泡よりも大きいサイズの微小気泡になる微小気泡の成長を示し、それに
よって、毛細管系内での保持のための能力を有する微小気泡の形成を示した。

【００５４】 実施例７ ドデシル硫酸ナトリウム／ｎ−ブタノール／水マイクロエマルジョンによる微
小気泡凝集及び成長 水で３倍に希釈した、製剤２からの微小気泡分散液の１滴を、スライドガラス
の上に載せ、カバーガラスで覆った。このサンプルを、４０倍の対物レンズ並び
にコンピュータ及び画像解析システムに接続したカメラを取り付けたツァイス・
アクシオスコープ光学顕微鏡の下に置いた。製剤５からのドデシル硫酸ナトリウ
ム／ｎ−ブタノール／水マイクロエマルジョンの小滴を、カバーガラスの縁に載
せて、このマイクロエマルジョンがカバーガラスの下で微小気泡分散液の中に浸
透するようにした。このマイクロエマルジョンが前方に進んだときの微小気泡分
散液の挙動を記録し、初期の微小気泡よりも大きい寸法を有する微小気泡凝集の
形成を示した。短時間後に、当該凝集中の微小気泡は融合又は合体して、より大
きい微小気泡を与え、毛細管系内での保持のための能力を有する微小気泡の形成
を示した。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年５月１９日（２０００．５．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項５

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項６

【補正方法】変更

【補正内容】

【請求項６】 前記界面活性剤が少なくとも１のリン脂質を含有する、請求
項５記載の組み合わせ製剤。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１１月２１日（２０００．１１．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ハイエルステュエン、オラウグ ノルウェー国、エヌ−0401 オスロー、ポ ストボクス 4220 ニイダレン、ニイコベ イエン １−２、ニイコムド・イメージン グ・エーエス内 (72)発明者 オステンセン、ジョニー ノルウェー国、エヌ−0401 オスロー、ポ ストボクス 4220 ニイダレン、ニイコベ イエン １−２、ニイコムド・イメージン グ・エーエス内 Ｆターム(参考） 4C085 HH09 JJ16 KA36 KB30 KB41 KB42 KB44 KB46 KB52 KB56 KB65 KB67 KB78 KB79 KB80 LL01

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 超音波造影剤として、同時に、別々に又は連続して使用する
   ために組み合わせプレゼンテーションであって、前記製剤が、 ｉ）注射可能な水性ガス分散液；及び ｉｉ）少なくとも一時的にそのサイズを増加させるように、前記分散されたガ
   スを不安定化することができる投与可能な物質又は物質群 を含有する組み合わせプレゼンテーション。
2. 【請求項２】 分散されたガスが、空気、窒素、酸素、二酸化炭素、水素、
   不活性ガス、フッ化硫黄、六フッ化セレン、任意にハロゲン化されたシラン、任
   意にハロゲン化された低分子量炭化水素、ケトン、エステル又は前記の何れかの
   混合物を含有する請求項１記載の組み合わせ製剤。
3. 【請求項３】 分散されたガスが、六フッ化硫黄又はペルフルオロカーボン
   からなる、請求項２記載の組み合わせ製剤。
4. 【請求項４】 前記ペルフルオロカーボンが、ペルフルオロプロパン、ペル
   フルオロブタン又はペルフルオロペンタンである、請求項３記載の組み合わせ製
   剤。
5. 【請求項５】 前記分散されたガスが、初期合体抵抗表面膜、フィルモーゲ
   ンタンパク質、ポリマー物質、非ポリマー及び非重合性壁形成物質又は界面活性
   剤によって安定化されている、請求項１から４の何れか１項記載の組み合わせ製
   剤。
6. 【請求項６】 前記界面活性剤が少なくとも１のリン脂質を含有する、請求
   項５記載の組み合わせ製剤。
7. 【請求項７】 前記界面活性剤の少なくとも７５％が、個々に正味全体的な
   電荷を有するリン脂質分子を含む請求項６記載の組み合わせ製剤。
8. 【請求項８】 前記荷電したリン脂質分子が、ホスファチジルセリン、ホス
   ファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸及び
   カルジオリピン分子から選択される請求項７記載の組み合わせ製剤。
9. 【請求項９】 フロキュレーション、凝集、アグロメレーション、合体、融
   合又はオストワルド熟成により、分散されたガスの成長を誘導する、１以上の不
   安定化物質を含有する請求項１から９の何れか１項記載の組み合わせ製剤。
10. 【請求項１０】 無機塩、脂肪族アルコール、脂肪族アルデヒド、脂肪族ケ
    トン、脂肪族エステル、脂肪族エーテル、脂肪族アミド、脂肪族ニトリル、炭水
    化物、ポリエーテル、多糖類、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、脂肪アル
    コール、脂肪酸、脂肪アミン、界面活性剤、ステロイド、酸、塩基及びヒドロト
    ロープから選択された、１以上の不安定化物質を含有する請求項１０記載の組み
    合わせ製剤。
11. 【請求項１１】 塩化カルシウム、塩化マグネシウム、エタノール、イソプ
    ロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソル
    ビトール、アセトアルデヒド、アセトン、ギ酸メチル、酢酸メチル、ギ酸プロピ
    ル、酢酸エチル、エチルメチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ジイソプロ
    ピルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
    、アセトニトリル、グルコース、スクロース、ポリエチレングリコール、ポリプ
    ロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポ
    リマー、デキストラン、デンプン、ポリリジン、ゼラチン、コレステロール、及
    び表面活性カルボン酸アルキル、スルホン酸アルキル、硫酸アルキル、スルホコ
    ハク酸ジアルキル、アルキルピリジニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルキ
    ルポリエチレングリコールエーテル、アルキルポリエチレングリコールエステル
    及びソルビトール脂肪酸エステルから選択された、１以上の不安定化物質を含有
    する請求項１１記載の組み合わせ製剤。
12. 【請求項１２】 その上更に血管拡張薬を含有する請求項１から１２の何れ
    か１項記載の組み合わせ製剤。
13. 【請求項１３】 前記血管拡張薬がアデノシンである請求項１３記載の組み
    合わせ製剤。
14. 【請求項１４】 その上更に治療薬を含有する請求項１〜１２の何れか１項
    記載の組み合わせ製剤。
15. 【請求項１５】 その上更に、超音波以外の画像化種類のための造影増強成
    分を含有する請求項１〜１２の何れか１項記載の組み合わせ製剤。
16. 【請求項１６】 ヒト又はヒト以外の動物である被検者の増強された画像を
    発生させる方法であって、 ｉ）その中に分散されたガスを有する生理学的に許容される水性媒体を、該被
    検者の血管系の中に注射する工程、 ｉｉ）前記水性媒体の注射前、注射中又は注射後に、前記被検者に、少なくと
    も一時的にそのサイズを増加させるように、前記分散されたガスを不安定化する
    ことができる物質又は物質群を投与する工程、及び ｉｉｉ）前記被検者の少なくとも一部の超音波画像を発生させる工程 を具備する方法。
17. 【請求項１７】 不安定化物質を、皮下に、筋肉内に、静脈内に又は吸入に
    より投与する請求項１７記載の方法。
18. 【請求項１８】 血管拡張薬が前記被検者に対して共投与される請求項１７
    又は請求項１８記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記血管拡張薬がアデノシンである、請求項１９記載の方
    法。
20. 【請求項２０】 超音波治療に於ける請求項１〜１２の何れか１項記載の造
    影剤の使用。
21. 【請求項２１】 前記治療に、細胞を殺すことか、又は問題の部位への血流
    の遮断が含まれる、請求項２１記載の使用。