JP2002509765A - 改良された診断用画像形成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 自由流動性の造影剤またはトレーサー剤に関しての、血管調節前または血管調節後の画像が、実質的に定常状態の分布で単一の造影過程の一部として記録され、そして血管調節によってもたらされた血管容積の変化に由来する局部的の変動を同定するために比較される、例えば物理学的または薬理学的手段によって血管調節の誘発を含む画像形成が増強された造影剤方法。用いられる画像形成技法には、超音波画像形成、磁気共鳴画像形成、Ｘ−線画像形成、およびシンチグラフィーのような核トレーサー技術が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、診断用画像形成に関し、更に詳しくは、組織の異常の視覚化に診断
用画像形成を使用することに関する。これらには、組織灌流における異常、特に
、例えば動脈狭窄症から生じ得るような、心臓灌流における異常が含まれる。

【０００２】

【従来の技術】

超音波画像形成の分野において、ガスミクロ気泡の分散体を含む造影剤は、ミ
クロ気泡が低密度で且つ圧縮が容易であるために、超音波の特に効率的な後方散
乱体であることがよく知られている。かかるミクロ気泡分散体は、適当に安定化
されると、例えば血管系および組織の微細血管系を、しばしば有利に低い用量の
造影剤で、非常に効率的に超音波視覚化させ得る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】

現存する超音波造影剤画像形成技術は、特定の器官又はその領域が灌流された
か否かについて情報を与えるかもしれないが、それらは一般に、中程度の動脈狭
窄症から生じる組織灌流（これは組織塊単位当たりの血液流と定義し得る）にお
ける異常を検出するための感度をもたない。かかる情報は、潜在的梗塞の領域お
よび患者が予防的方法及び／又は処置によって利益を得るか否かを評価するのに
有用であるが、現在は放射性同位元素灌流トレーサーを用いて、シンチグラフィ
ー、陽電子放出トモグラフィー又は単一光子放出計算トモグラフィーのような画
像形成技術を用いて得られる。

【０００４】 放射性核種心臓画像形成において、患者は、正常に灌流する心筋組織と狭窄症
動脈から供給される心筋領域との識別を高めるために、物理的又は薬理的ストレ
スを付され得る。従って、かかるストレスは血管拡張と血液流の増大を健康な心
筋組織に生じさせるが、狭窄症動脈によって供給される灌流不十分の組織におけ
る血液流は、制限された血液流を増加させようとする本来の自動調節によって動
脈血管拡張の容量が既に用い尽くされた結果、実質的に変わらない。これらの相
違は、灌流の差の結果として、画像強度に対応する差を生じ得る。

【０００５】 心臓の超音波画像形成において、心臓の灌流を変更するために物理的又は薬理
的ストレスを加えること（即ち、超音波心臓検査法）も知られている。このよう
に、例えばMartin外、Ann．Intern．Med．116(3) (1992年)、190−196頁は、ア デノシン、ジピリダモール又はドブタミンの投与前後の左心室壁の動きの超音波
検出を含むストレス超音波心臓検査法技術を報告している。かかる薬理的に誘発
されたストレス中の新しいか又は進行する壁運動異常の発生は冠動脈性疾患を指
示すると言われている。

【０００６】 アデノシンストレス超音波心臓検査法中の局所的灌流異常の検出のための造影
剤で増強された超音波画像形成技術は、Kricsfeld外、J．Am．Coll．Cardiol． （特別発行号、１９９５年２月）、３８Ａ頁、アブストラクト ７０３−２に記
載されている。ペルフルオロプロパンで増強された音波粉砕デキストロースアル
ブミンを含む造影剤を、休息状態下の又はピークアデノシンストレス中のいずれ
かの開胸したイヌに静脈投与した。イヌは狭窄症でないか又は近位左回旋冠動脈
に血管造影法で著しい狭窄症をもっていた。アデノシンストレスに付されたイヌ
の左回旋灌流ベッドの超音波画像形成により得られたピーク心筋ビデオ強度を、
休息しているイヌのものと比べた比は、５０％を越えない直径の狭窄症について
は１.８−２.１：１の範囲であり、そして７０％を越える直径の狭窄症について
は０.８−１.４：１の範囲であった。この技術は異常灌流領域のいくらか一般化
された確認を可能にするかもしれないが、ストレスを加えた動物と休息している
動物とについて別々の画像を記録することは、必然的に、灌流異常についての詳
細な画像が得られないことを意味することが理解されよう。

【０００７】 血管拡張薬物を使用した超音波灌流画像形成の更に精巧な方法はＷＯ−Ａ−９
８１７３２４および本出願人の同時出願であり現在未公開の国際特許出願第ＰＣ
Ｔ／ＧＢ９８／０３１５５号に記載されている。これらは、例えばインビボにお
いて制御された一時的なミクロ気泡成長の結果、組織微細血管系に蓄積すること
ができる超音波造影剤の使用に依存している。かかる薬剤は組織内に、組織灌流
の局所的速度に関係する濃度で蓄積するから、表示がリターンシグナル強度から
誘導される慣用の又は調波Ｂ−モード画像形成のような超音波画像形成様式は、
灌流マップと解釈され得る画像を与える。なぜなら、表示されたシグナル強度は
局部的灌流の関数だからである。血管拡張薬物とかかる蓄積性超音波造影剤との
同時投与は、造影剤の摂取を健康な組織、例えば心筋、においては実質的に高め
るが、狭窄症動脈により供給される低灌流組織においては高めない。従って、正
常な組織のリターンシグナル強度と低灌流組織からのリターンシグナル強度との
比は著しく増加する。

【０００８】 組織の微細血管系にかなりの程度まで蓄積されることができない超音波造影剤
（以下、“自由流動性造影剤”と云う）は基本的に異なる挙動を示す。なぜなら
、かかる自由流動性薬剤の局所的濃度およびそれからのリターンシグナル強度は
、灌流の局部的速度よりもむしろ画像形成された組織内の実際の血液含量に依存
するからである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

本発明は、灌流および他の組織異常に関する貴重で詳細な情報が、自由流動性
造影剤又はトレーサー剤をある範囲の血管拡張−又は血管収縮−誘発性又は他の
血管調節−変更技術（簡潔にするために、以後は“血管変更−誘発技術”と云う
）と組み合わせて用いる多様な画像形成技術を用いて得られるという驚くべき発
見に基づく。本発明の方法は、かかる自由流動性薬剤を使用して、かかる血管変
更−誘発技術により引き起こされた血管容量の相対的変化を決定することに依存
する。物理的又は薬理的ストレスのような因子により誘発された血管容量の相対
的変化の決定は、今まで病気のマーカーとして使用されておらず、本発明の重要
な特徴を表す。

【００１０】 現存の画像形成法、例えば、血管拡張の誘発中又は誘発後に投与される造影剤
を使用して得られる画像を一般に含む造影剤増強ストレス超音波心臓検査法と対
比して、本発明の方法は造影剤又はトレーサー剤増強画像形成が始まった後に、
血管変更を誘発する。従って、もし造影剤又はトレーサー剤がインビボで実質的
に自由流動性であり、画像形成手順の過程で血液流中に実質的に定常状態の分布
のままであるか又はその分布が維持されるならば、血管変更の開始の前と後に記
録される画像中の局所的シグナル強度を比較すると、血管変更により引き起こさ
れた血管容量の変化の検出が可能となる。健康な組織はシグナル強度の著しい変
化により特徴づけられ、一方低灌流組織からのシグナル強度は、かかる組織が著
しい血管変更を受ける自動調節誘発能力がないために、相対的に変わらないまま
である。前−および後−血管変更画像はシグナル全体シーケンスの一部として記
録されそして一時的に接近した間隔であるので、それらの接近した整列をあらゆ
る引き続く画像処理手順において確保することが可能であり、高度の強健さを有
する結果が得られうる。更に、造影剤又はトレーサー剤の血中濃度、組織幾何学
、および適当な場合はシグナルの減衰のような因子は（それらの全ては組織から
のシグナル強度に影響を及ぼし得る）、画像形成手順全体中、実質的に一定に維
持され、観察されるシグナル強度の変化は動脈容量の変化の直接の定量的表示を
与えるのに使用し得る。

【００１１】 本発明の一態様によると、ヒト又はヒト以外の動物内の血管が通った組織内の
異常の検出方法が提供され、その方法は、 (Ａ) 実質的に自由流動性の造影剤又はトレーサー剤を上記対象の血管系に注入
して、対象の血液流中にその薬剤の実質的に定常状態の分布を下記の段階の間生
じさせる： (ｉ) 標的領域内の血管の通った組織について、一つ又はそれ以上の第１画像
を発生させ； (ii) その標的組織内に血管変更を引き起こし；そして (iii) その血管変更された標的組織について、一つ又はそれ以上の第２画像を
発生させる；および (Ｂ) 上記第１画像と第２画像とを比較して、上記血管変更により引き起こされ
た血管容量の変化から生じるシグナル強度の変化についての局部的変動を同定す
る ことからなる。

【００１２】 本発明は更に、自由流動性造影剤又はトレーサー剤および血管変更−誘発性物
質又は手段を、上に定義した方法並びに上に定義した方法に使用するための組合
わされた診断配合物若しくは投与物の製造のために使用することを包含する。

【００１３】

【発明の実施の形態】

本発明による血管容量の変化を視覚化するために使用し得る画像形成技術には
、超音波画像形成、磁気共鳴画像形成、Ｘ−線画像形成および核トレーサー技術
、例えばシンチグラフィーが含まれる。検査し得る器官には、肝臓、腎臓、脳お
よび心臓が含まれる。

【００１４】 本発明による超音波画像形成に使用できる自由流動性超音波造影剤には、静脈
注入すると血液流内にエコー発生性ガスのミクロ気泡を生じるガス含有又はガス
発生性配合物が含まれる。 使用し得るガスには、生物学的適合性物質および混合物であって、正常な人体
温度３７℃で少なくとも部分的に、例えば実質的に又は完全に、気体又は蒸気形
態にあるものが含まれる。従って代表的ガスには、空気；窒素；酸素；二酸化酸
素；水素；ヘリウム、アルゴン、キセノン又はクリプトンのような不活性ガス；
六フッ化イオウ、十フッ化二イオウ又は五フッ化トリフルオロメチルイオウのよ
うなイオウフッ素化物；六フッ化セレン；メチルシラン又はジメチルシランのよ
うな任意にハロゲン化されたシラン；低分子量炭化水素（例えば７個までの炭素
原子を含むもの）、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン又はペンタンのよ
うなアルカン、シクロプロパン、シクロブタン又はシクロペンタンのようなシク
ロアルカン、エチレン、プロペン、プロパジエン又はブテンのようなアルケン、
およびアセチレン又はプロピンのようなアルキン；ジメチルエーテルのようなエ
ーテル；ケトン；エステル；ハロゲン化低分子量炭化水素（例えば７個までの炭
素原子を含むもの）；および前記のいずれかの混合物が含まれる。ハロゲン化ガ
ス内の少なくとも幾つかのハロゲン原子はフッ素原子であるのが有利である；従
って生物学的適合性ハロゲン化炭化水素ガスは、例えばブロモクロロジフルオロ
メタン、クロロジフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ブロモトリフル
オロメタン、クロロトリフルオロメタン、クロロペンタフルオロエタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、クロロトリフルオロエチレン、フルオロエチレン、エ
チルフルオリド、１,１−ジフルオロエタンおよびペルフルオロカーボンから選 択することができる。代表的なペルフルオロカーボンには、ペルフルオロメタン
、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン（例えば任
意にペルフルオロ−イソ−ブタンのような他の異性体と混合したペルフルオロ−
ｎ−ブタン）、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン又はペルフルオロ
ヘプタンのようなペルフルオロアルカン；ペルフルオロプロペン、ペルフルオロ
ブテン（例えばペルフルオロブタ−２−エン）、ペルフルオロブタジエン、ペル
フルオロペンテン（例えばペルフルオロペンタ−１−エン）又はペルフルオロ−
４−メチルペンタ−２−エン）のようなペルフルオロアルケン；ペルフルオロブ
タ−２−インのようなペルフルオロアルキン；およびペルフルオロシクロブタン
、ペルフルオロメチルシクロブタン、ペルフルオロジメチルシクロブタン、ペル
フルオロトリメチルシクロブタン、ペルフルオロシクロペンタン、ペルフルオロ
メチルシクロペンタン、ペルフルオロジメチルシクロペンタン、ペルフルオロシ
クロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン又はペルフルオロシクロヘプ
タンのようなペルフルオロシクロアルカンから選ぶことができる。その他のハロ
ゲン化ガスには、メチルクロリド；ペルフルオロアセトンのようなフッ素化（例
えばペルフルオロ化）ケトン、およびペルフルオロジエチルエーテルのようなフ
ッ素化（例えばペルフルオロ化）エーテルが含まれる。ペルフルオロ化ガス、例
えば六フッ化イオウおよびペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフ
ルオロペンタンおよびペルフルオロヘキサンのようなペルフルオロカーボン、の
使用は、かかるガスを含むミクロ気泡の血液流において高い安定性が認められた
ことから、特に有利である。血液流内で高度に安定性のミクロ気泡を形成させる
物理化学的特性を有するその他のガスも同様に有用である。

【００１５】 造影剤配合物の代表的例には、耐凝集性表面膜（例えばゼラチン、例えばWO-A
-8002365に記載されたようなゼラチン）、フィルム形成性タンパク質（例えばヒ
ト血清アルブミンのようなアルブミン、例えばUS-A-4718433、US-A-4774958、US
-A-4844882、EP-A-0359246、WO-A-9112823、WO-A-9205806、WO-A-9217213、WO-A
-9406477、WO-A-9501187又はWO-A-9638180に記載されたようなアルブミン）、ポ
リマー材料（例えば、EP-A-0398935に記載された合成生分解性ポリマー、EP-A-0
458745に記載された弾性界面合成ポリマー膜、EP-A-0441468に記載された微粒子
状生物分解性ポリアルデヒド、EP-A-0458079に記載されたポリアミノ酸−多環式
イミドの微粒子状Ｎ−ジカルボン酸誘導体、又はWO-A-9317718又はWO-A-9607434
に記載された生物分解性ポリマー）、非ポリマー性および非重合性壁形成性材料
（例えばWO-A-9521631に記載されたもの）、又は表面活性剤（例えば、ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー表面活性剤、例えばPlur
onic、WO-A-9506518に記載されたポリマー表面活性剤、又はリン脂質のようなフ
ィルム形成性表面活性剤、例えばWO-A-9211873、WO-A-9217212、WO-A-9222247、
WO-A-9409829、WO-A-9428780、WO-A-9503835又はWO-A-9729783に記載されたフィ
ルム形成性表面活性剤）によって安定化された（例えば、少なくとも部分的に封
入された）ガスのミクロ気泡が含まれる。選択されたガスの自由なミクロ気泡を
含む造影剤配合物、例えばWO-A-9305819に記載されたもの、又は液体−液体エマ
ルジョンであって、分散相の沸点が画像形成される対象の体温よりも低いエマル
ジョンを含む造影剤配合物、例えばWO-A-9416739に記載されたもの、もまた使用
し得る。

【００１６】 他の有用なガス含有造影剤配合物には、ガス含有固体系、例えば内部にガスを
含有しているか又はそうでなければガスと結合した（例えばEP-A-0122624、EP-A
-0123235、EP-A-0365467、WO-A-9221382、WO-A-9300930、WO-A-9313802、WO-A-9
313808又はWO-A-9313809に記載されたように、例えば表面にガスを吸着したおよ
び／又はガスを空隙、空洞又は孔の内部に含む）微粒子（特に微粒子の凝集物）
が含まれる。かかる微粒子の造影剤のエコー発生性は、含有／結合されたガスか
ら直接に、および／又は固体材料から放出された（例えば微粒子構造の溶解によ
る）ガス（例えばミクロ気泡）から誘導され得る。 ガス含有造影剤配合物に関連した上記の文献の全ての開示を参照用として本願
に含ませる。

【００１７】 ガスミクロ気泡および微粒子のような他のガス含有材料は、投与、例えば静脈
注入による投与の後に肺動脈系を自由に通過できるように、１０μｍを越えない
（例えば７μｍ以下の）初期平均サイズを有するのが好ましい。しかしながら、
例えば１種以上の比較的血液溶解性のガス又はそうでなければ拡散性のガス、例
えば空気、酸素、窒素又は二酸化炭素と１種以上の実質的に不溶性且つ非拡散性
のガス、例えばペルフルオロカーボンとの混合物を含む場合は、より大きなミク
ロ気泡を使用してもよい。投与後の上記溶解性／拡散性ガス内容物が外方に拡散
すると、かかるミクロ気泡は、存在する不溶性／非拡散性のガスの量により決定
されるサイズに急速に収縮する。この不溶性／非拡散性のガスの量は、得られる
ミクロ気泡が肺動脈系の肺毛細血管を通過できるように選ぶことができる。

【００１８】 本発明に従ってリン脂質含有造影剤配合物が、例えばリン脂質安定化ガスミク
ロ気泡の形態で使用される場合、有用なリン脂質の代表的例には、レシチン（即
ち、ホスファチジルコリン）、例えば卵黄レシチン又は大豆レシチンのような天
然レシチン、およびジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホス
ファチジルコリン又はジステアロイルホスファチジルコリンのような半合成（例
えば、部分的に又は完全に水素添加された）レシチンおよび合成レシチン；ホス
ファチジン酸；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルセリン；ホス
ファチジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；カルジオリピン；スフ
ィンゴミエリン；前記のいずれかのフッ素化類似体；前記のいずれかの混合物お
よびコレステロールのような他の脂質との混合物が含まれる。例えばWO-A-97297
83に記載されたような、各々が正味の全体としての電荷、例えば負の電荷を帯び
た分子を優勢的に（例えば少なくとも７５％）含むリン脂質、例えば天然の（例
えば大豆又は卵黄誘導の）、半合成の（例えば部分的に又は完全に水素添加され
た）および合成のホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸および／又はカルジオリピンの使用は
特に有利である。

【００１９】 ガス含有造影剤微粒子に有用な材料の代表的な例には、炭水化物（例えばグル
コース、フラクトース又はガラクトースのようなヘキソース；スクロース、ラク
トース又はマルトースのような二糖類；アラビノース、キシロース又はリボース
のようなペントース；α−、β−およびγ−シクロデキストリン；澱粉、ヒドロ
キシエチル澱粉、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、イヌリン、プル
ラン、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、デキストランホスフェー
ト、ケトデキストラン、アミノエチルデキストラン、アルギネート、キチン、キ
トサン、ヒアルロン酸又はヘパリンのような多糖類；およびマンニトール又はソ
ルビトールのようなアルジトール類を含む糖アルコール）、無機塩（例えば塩化
ナトリウム）、有機塩（例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は酒石酸
ナトリウム）、Ｘ−線造影剤［例えば市販のカルボン酸および非イオン性アミド
造影剤であって、メトリゾ酸（metrizoic acid）、ジアトリゾ酸（diatrizoic a
cid）、ヨータラム酸、ヨーキサグル酸（ioxaglic acid）、ヨーヘキソール、ヨ
ーペントール、ヨーパミドール、ヨージキサノール、ヨープロミド、メトリザミ
ド、ヨージパミド、メグルミン ヨージパミド、メグルミン アセトリゾエート
およびメグルミン ジアトリゾエートにおけるように、典型的には少なくとも１
種の、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキ
シアルキルカルバモイル、アシルアミノ、Ｎ−アルキルアシルアミノ又はアシル
アミノメチルのような置換基を３−および／又は５−位に有する２，４，６−ト
リヨードフェニル基を含む造影剤］、ポリペプチドおよびタンパク質（例えばゼ
ラチン、又はヒト血清アルブミンのようなアルブミン）、および前記の混合物が
含まれる。

【００２０】 ガスおよび／又は安定化材料の性質は、ミクロ気泡が例えば少なくとも３０秒
間、好ましくは少なくとも１又は２分間、血液流内を再循環するのに十分安定で
あるように選択するのが好ましく、これにより実質的に定常状態の分布を血液溜
り内に生じる。このようにして、定常状態の造影効果、例えば約１０秒の間にわ
たって造影強度の明白な変化を示さないという効果が、適当な造影剤の塊を投与
した後の平衡相内に達成され得る。或いは、実質的定常状態分布が造影剤の連続
的注入により得られ、この場合、造影剤に対する安定性の要件がより厳密でない
。

【００２１】 本発明による磁気共鳴画像形成に使用し得る自由流動性磁気共鳴造影剤には、 ¹⁹ Ｆのようなゼロでない核スピン同位体を含む物質、又は不対電子スピンを持ち
、従って常磁性、超常磁性、フェリ磁性又は強磁性を持つ物質が含まれる。これ
らは磁性の鉄酸化物粒子および、Ｇｄ、Ｄｙ、ＦｅおよびＭｎのようなキレート
化常磁性イオン、特に大環状キレート化剤群（例えば、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、Ｈ
Ｐ−ＤＯ３Ａおよびそれらの類似体のようなテトラアザシクロドデカンキレート
化剤）により又はＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＥＤＴＡ、ＤＰＤＰ等のような
リンカーキレート化剤によりキレート化された常磁性イオンを含む。

【００２２】 本発明によるＸ−線画像形成に使用できる自由流動性Ｘ−線造影剤には、重い
原子、例えば原子量３８以上の原子、を含む物質、例えばキレート化された重金
属クラスターイオン（例えばタングステン若しくはモリブデンポリオキシアニオ
ン、又はそれらのイオウ若しくは混合酸素／イオウ類似体）、大きい原子数（例
えばヨウ素のように）をもつか若しくは放射性である共有結合された非金属原子
（例えば¹²³Ｉ又は¹³¹Ｉ原子）、又はヨウ素化化合物−含有小胞（vesicles）を
含む。

【００２３】 本発明による核トレーサー技術に使用できる自由流動性トレーサー剤は、典型
的には金属放射性核種、例えば⁹⁰Ｙ、^99mＴｃ、¹¹¹Ｉｎ、⁴⁷Ｓｃ、⁶⁷Ｇａ、⁵¹Ｃ
ｒ、¹¹⁷Ｓｎ、⁶⁷Ｃｕ、¹⁶⁷Ｔｍ、⁹⁷Ｒｕ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁹⁹Ａｕ、²⁰³Ｐｂ
又は¹⁴¹Ｃｅを含む。 上記の画像形成技術に有用な造影剤の代表的例は、WO-A-9818496およびWO-A-9
818497においてレポーターとして掲げられ、その内容を参照用に本願に含める。
微粒子および／又は実質的に血管系内に保持される高分子造影剤の使用が一般に
好ましい。

【００２４】 血管変更は標的組織内で、あらゆる適当な薬理学的又は物理的方法、例えば適
当な血管活性物質の投与又は局部的加熱若しくは冷却の適用により、引き起こす
ことができる。内因性血管活性物質の使用が有利である。一般に、血管活性物質
は適当な経路により、例えば静脈内、動脈内、細胞組織間的、局所的に又は選択
的カテーテル挿入若しくはイオン電気導入法により投与し得る。迅速な血管変更
の開始に導く物質又は方法の使用が好ましい。何故ならこれは、造影剤又はトレ
ーサー剤の実質的に定常状態の分布を維持しそして血管変更前および血管変更後
の画像を得るのに必要な全体的時間を最小にさせるからである。２組の画像の間
の一貫性がこれにより高められ得る。本発明の方法を操作するに際して、血管活
性物質若しくは方法の効果を標的組織のみに制限する必要はないことが理解され
るであろう。 使用し得る血管活性物質には、血管拡張剤、血管収縮剤、ホルモン類、局部シ
グナル物質およびリセプター遮断薬が含まれる。それらは、例えば血管系に直接
作用するか又は間接的に灌流および血管容量の変化を、例えば代謝を増加させる
ことにより、引き起こし得る。

【００２５】 血管拡張剤は、本発明に従って有用な血管活性物質の好ましいカテゴリーであ
る。血管拡張薬物の投与は、健康な組織からの画像におけるシグナル強度を著し
く増大させ、一方、低灌流組織からのシグナル強度は相対的に変化しないままで
あるか或いは“盗血”現象の結果、減少さえする。

【００２６】 本発明に従って有用な代表的血管拡張薬物には、内因性／代謝性血管拡張剤、
例えば乳酸、アデノシン三リン酸塩、アデノシン二リン酸塩、アデノシン一リン
酸塩、アデノシン、酸化窒素、および高炭酸ガス症、低酸素症／低酸素血症又は
充血を引き起こす薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばジピリダモールお
よびシルデナフィル（sildenafil）；交換神経活性阻害剤、例えばクロニジン（
clonidine）およびメチルドーパ；平滑筋弛緩剤、例えばパラベリン、ヒドララ ジン、ジヒドララジンおよびニトロプルシド；ベータリセプターアゴニスト、例
えばドーパミン、ドブタミン、アルブタミン、アルブテロール、サルメテロール
およびイソプロテレノール；アルファリセプターアンタゴニスト、例えばドキサ
ゾシン、テトラゾシンおよびプラゾシン；有機硝酸エステル、例えばグリセリル
トリニトレート、イソソルビドジニトレートおよびイソソルビドモノニトレート
；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプ
リル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリ
ル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（又はＡＴＩリセプターアンタゴニス
ト）、例えばバルサルタン、ロサルタンおよびカンデサルタン；カルシウム経路
遮断薬、例えばアムロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、フェロジピン、イス
ラジピン、ジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジピン；プロスタグランジン
類、例えばアルプラスタジル；および内皮依存性血管拡張剤が含まれる。

【００２７】 アデノシンの使用が特に好ましい。何故なら、それな内因性物質であり、そし
て迅速であるが短命の血管拡張効果を有するからである。この後者の効果は、ア
デノシンの血液溜り半減期が数秒にすぎない事実によって確認された；従って、
血管拡張の間の起こり得る患者への不快感は最小にされる。アデノシンによって
引き起こされる血管拡張は心臓で最も強いであろう。何故ならこの薬物は薬理学
的活性濃度より低い濃度で更に遠い組織に到達する傾向があるからである。従っ
て、アデノシンは、本発明の方法の心拍記録法（カルジオグラフィー）の適用に
おいて選択される血管拡張剤薬物である。

【００２８】 動脈狭窄症に加えて、局所の血管調節に影響する他の組織／灌流異常が本発明
に従って検出し得る。従って、例えば悪性病変内の脈管はあまり区別されずそし
て正常な組織と比べて血管収縮剤に対して弱い反応を示すことが知られている。
血管収縮反応の類似の欠乏が、ひどく炎症を起こした組織に起こり得る。従って
、血管収縮剤刺激に対する、画像形成操作中のシグナル強度の変化についての反
応の観察は、有用な診断情報を与える。かかる態様において有用な血管収縮剤薬
物の例には、イソプレナリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、
メタラミノール、プレナルセロール、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メ
チセルギドおよび一酸化窒素生成の阻害剤、例えばＬ−アルギニンの類似体、が
含まれ、かかる薬物は、例えば局部的に又は全身的に投与し得る。

【００２９】 幾つかの目的には、２種以上の血管活性物質を一緒に又は続けて投与するのが
有利である。２種の血管活性物質を適用する場合、両方が血管拡張剤であっても
、両方が血管収縮剤であっても、或いは一方が血管拡張剤であり他方が血管収縮
剤であってもよい。同じ種類に属する２つの血管活性物質を使用する（両方とも
血管拡張剤又は両方とも血管収縮剤である）場合、それらは少なくとも一つの性
質、例えば組織特異性又は作用機構、が異なるべきであり、それによりシグナル
強度の局部的差異を１回の検査中に決定し得る。別々に投与する場合、血管収縮
剤を初めに投与し、次いで血管拡張剤を投与するか、或いは逆の順序が使用し得
る。

【００３０】 心拍記録手順において、ＥＣＧ（心電図）−ゲートした間欠的画像形成手順を
使用して、血管変更前および血管変更後の画像を記録するのが有利である。画像
の質は、対象体が画像形成手順中に息を止めるなら、改良され得る；これは、ア
デノシンのような迅速作用性の短命の血管拡張剤を使用する場合は一致性の問題
を生じない。

【００３１】 健康な組織の血管拡張は典型的には、約８％のベースラインから約１５％のピ
ーク値に血管容量フラクションを増大させ得、これによりシグナル強度をほぼ２
倍に、即ち超音波画像形成技術の場合は３ｄＢにする。さらに大きい増加（例え
ば４倍又は５倍まで）が、アデノシンのような強力な血管拡張剤を使用して得ら
れるであろう。従って、健康な組織と低灌流組織とを区別するために、超音波画
像のような血管拡張前の画像と血管拡張後の画像におけるシグナル強度を直接視
覚で比較することが可能である。それに代わって又は追加して、二つの画像又は
複数組の画像を、適当なシグナル強度パラメータの割り算又は引き算により比較
し得る；超音波画像形成におけるデシベル変化のような対数値の引き算は割り算
に有効に対応することが理解されるであろう。例として、二つの画像又は複数組
の画像を適当時間のドメイン画像加工技術、例えば画像フィルター処理および引
き算のような慣用の技術に付してもよく、所望により追加の自動化位置決め取付
け具を用いて、複数の画像の間の調整不良の影響を最小にしてもよい（しかし、
複数の画像は単一の全体的連続物の一部として記録されそして一時的に接近して
いるので、本来かかる調整不良を最小に保つ傾向がある）。超音波画像形成の場
合、画像減法から導かれた結果は、例えば滑らかにされた一体化後方散乱差画像
、例えばシグナル強度が３ｄＢの変化に対応する輪郭線を有するか又は各々３ｄ
Ｂ範囲のシグナル強度の変化について偽−着色を有する前記画像として表示され
得る。

【００３２】 本発明の方法の感度は、身体のあらゆる組織領域、特に心臓、における中程度
のおよび重度の動脈狭窄症の検出を可能にするような感度である。 超音波画像形成において、造影剤の破壊を引き起こすことが知られた強度の超
音波照射の使用は、この方法の診断の潜在力を更に改良し得る。かかる条件下で
、造影剤からの戻りエコー強度の変化は、灌流への依存性の増加を示し、血管変
更の間、相対的変化が増加する。

【００３３】 本発明に従って有用であろう代表的超音波画像形成技術には、基本波Ｂ−モー
ド画像形成；低調波および第２およびより高調波の受信を含む調波Ｂ−モード画
像形成；基本波、調波又は低調波エコー周波数の選択的受信を任意に含む組織ド
ップラー画像形成；基本波、調波又は低調波エコー周波数の選択的受信を任意に
含むカラードップラー画像形成；基本波、調波又は低調波エコー周波数の選択的
受信を任意に含むパワードップラー画像形成；自発的に又は超音波で誘発された
破壊、破砕、成長又は凝集により引き起こされ得るような、造影剤ミクロ気泡の
音響的性質の変化により生じる相関又は見かけドップラーシフトの損失を利用し
たパワー又はカラードップラー画像形成；基本波、調波又は低調波エコー周波数
の選択的受信を任意に含み、そしてまた、各方向に放出されたパルスの数が２を
越える技術を含む、パルス変換画像形成；自発的に又は超音波で誘導される破壊
、破砕、成長又は凝集により引き起こされ得るような、造影剤ミクロ気泡の音響
的性質の変化により生じる相関の損失を利用したパルス変換画像形成；例えば１
９９７年、IEEE Ultrasonics Symposium、1567−1570頁に記載された、パルスひ
ずみ前（pre-distortion）画像形成；および、ガス気泡の存在により引き起こさ
れる非線形効果を検出するために、異なる放出出力振幅又は波形形状を用いて得
られるエコーの比較に基づく超音波画像形成技術が含まれる。 下記の非限定的実施例は本発明を示すのに役立つ。

【００３４】調製例１−水素添加ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタンミクロ気泡 水素添加したホスファチジルセリン（精製水中の１％ｗ／ｗプロピレングリコ
ール溶液中に５mg／ml）およびペルフルオロブタンガスを７８００rpmおよび約 ４０℃でインラインで均質化して、クリーム−ホワイトのミクロ気泡分散体を得
た。この分散体を分別して過小サイズのミクロ気泡（＜２μｍ）を実質的に除去
し、そしてこの分散体の量を所望のミクロ気泡濃度に調整した。スクロースをそ
れから９２mg／mlの濃度まで添加した。得られた分散体の２ml部分を親液性化の
ために特別に設計した１０ml平底バイアルに充填し、そして内容物を親液性化し
て白色多孔性ケーキを得た。次に親液性化室をペルフルオロブタンで充填しそし
てバイアルを密封した。使用前に水をバイアルに添加し、そして内容物を数秒間
穏やかに手で振り、１０μｌガス／mlを含むペルフルオロブタンミクロ気泡分散
体を得た。

【００３５】調製例２−ペルフルオロ プロパン含有ヒト血清アルブミンミクロ球 ペルフルオロプロパン含有ヒト血清アルブミンミクロ球を含む造影剤配合物を
、WO-A-9501187の開示に従って、ペルフルオロプロパンガスの存在下でヒト血清
アルブミンの水溶液（１％ｗ／ｖ）の熱処理および音波破砕により調製した。

【００３６】調製例３−脂質安定化六フッ化イオウミクロ気泡 Sohneider他のInvest．Radiol．30(8)(1995)．451-457頁における開示に従っ て、０.９％食塩水を、医薬等級ポリエチレングリコール４０００、ジステアロ イル−ホスファチジルコリン、および六フッ化イオウの雰囲気下で貯蔵したジパ
ルミトイルホスファチジルグリセロールの親液性化物に添加することにより、脂
質安定化六フッ化イオウミクロ気泡を含む造影剤配合物を調製した。

【００３７】調製例４−脂質安定化ペルフルオロブタンミクロ気泡 ペルフルオロブタンの雰囲気下で貯蔵した親液性化物を使用したことを除いて
、調製例３の手順を繰り返した。

【００３８】調製例５−ペルフルオロプロパン含有リポソーム モル比８２：８：１０のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジル−エタノールアミンをポリエチレングリコール５０００と重量
比２０：８０で組み合わせたもの、およびジパルミトイルホスファチジン酸を水
性担体溶液中で４５℃に加熱しそして殺菌濾過した（≦０．２２μｍフィルター
）。その後、溶液をバイアルに入れ、そして室温に放置冷却した。バイアルを真
空にしてガス内容物を除去し、ペルフルオロプロパンを用いて加圧し、密封し、
振盪機で撹拌して、ペルフルオロプロパン含有リポソームを生成させた。

【００３９】調製例６−ペルフルオロプロパン −増強（enhanced）音波破砕デキストロースア ルブミン 標題の造影剤配合物を、WO-A-9638180の開示に従って、ペルフルオロプロパン
ガスの存在下で、水性ヒト血清アルブミン（５％ｗ／ｖ）と水性デキストロース
（５％ｗ／ｖ）の混合物の音波破砕により調製した。

【００４０】実施例１−ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタンミクロ気泡およびアデ ノシンを用いた開胸画像形成 正中線胸骨切開術を麻酔した２０kgの雑種のイヌに実施し、腹側の心膜を除去
した。心臓の短軸図を、Ｐ５−３トランスデューサーを調波モードで用いてＡＴ
Ｌ ＨＤＩ−３０００スキャナーで画像形成した：低超音波減衰を有する３０mm
シリコーンゴムスペーサーをトランスデューサーと心臓の腹側表面との間に置い
た。各心収縮末期で一つの画像を得るためにＥＣＧゲートを用いた。次いで調製
例１からの超音波造影剤（０.１５μｌミクロ気泡／kg体重）を静脈内注射し、 ６０秒間血液溜り中で平衡させ、その時、穏やかな血液溜りの超音波減衰と共に
、画像形成された心筋全体の安定した増強が観察された。次にアデノシン（０. ９％食塩水中で３mg／ml；１５０μg／kg体重）を静脈内塊として注入し；７秒 後、心筋からのエコー強度の明確な全体的な増加が観察され、効果は約１５秒間
続いた。

【００４１】実施例２−ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタンミクロ気泡およびアデ ノシンを用いた閉胸画像形成 傍胸骨トランスデューサー位置を使用して、閉胸状態のイヌを用いて実施例１
の手順を繰り返した。得られた超音波画像は、無傷の胸壁の音響効果の結果、シ
グナル強度に関して実施例１で得られた画像より均質でなかった。しかし、これ
らの不均質さにもかかわらず、実施例１で観察されたものに匹敵するエコー強度
における全体的な増加がアデノシンの注入後に見られた。

【００４２】実施例３−部分的冠動脈閉塞：ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタンミ クロ気泡およびアデノシンを用いた開胸画像形成 閉塞スネア（occluding snare）を左腹側の降下冠動脈の主要枝の周囲に置く ことを除いて、実施例１の手順を繰り返した。超音波トランシット時間流量計を
同じ動脈に適用し、そして血液流が通常値の約７５％に安定して減少するように
スネアを調整した。次いで造影剤およびアデノシン注入をそれから実施例１にお
けるように投与した。アデノシン塊が心臓に到達すると、造影効果のわずかな減
少が閉塞に影響された組織領域において観察されたが、一方心筋の他の全領域に
おいて増加が見られた。

【００４３】実施例４−画像処理の方法 実施例１の手順に従って得られた超音波画像を分析するために、画像をフレー
ムグラバーを用いてまずビデオ画像からグレーレベルデジタル（grey level dig
ital）画像（６４０×４８０画素）に変換した。画像部分を覆う固定中央領域（
３９９×３９９画素）をさらなる処理のために選択した。こうして得られた画像
を、３×３画素を平均化して新しい画像（１３３×１３３画素）にすることによ
りデシメート（decimate）し、それからスライド領域（５×５画素）を用いてメ
ディアンフィルター（median filtered）した。

【００４４】 アデノシンで誘発された血管拡張の開始の直前に得られた単一の画像を幾何学
的鋳型として選択し、その鋳型に対し、他の全ての画像がアフィン転位（自由度
６）により最大画素相関に自動的に調整された。左心室およびその心筋を含む鋳
型画像内の関心のある領域内の画素だけを最大対様の（pairwise）画素グレーレ
ベル相関を計算するために用いた。

【００４５】 アデノシン効果が現れる前からの６−１０ベースライン画像を平均化して代表
的なベースライン画像を得、そしてアデノシン効果がピーク時の同等数の画像を
同様に平均化した。２つのこうして得られた平均化した画像を引き算して、差異
をカラーコード化した。数値化した超音波画像のグレーレベルはシグナル強度に
対して対数的依存性を有していたので、この引き算の結果はシグナル強度におけ
る相対的変化の無次元（dimensionless）の尺度である。−４ｄＢ（青色）から ＋４ｄＢ（赤色）の範囲を表すためにカラーコード化を選択した。

【００４６】実施例５−開胸研究からの画像処理 画像を実施例１に記述したように得、そして実施例４の方法に従って処理した
。正常な心筋は、約３−４ｄＢのシグナル増加を示す均質な色で描いた。実施例６−閉胸研究からの画像処理 画像を実施例２に記述したように得、そして実施例４の方法に従って処理した
。正常な心筋は、約３−４ｄＢのシグナル増加を示す均質な色で描いた。

【００４７】実施例７−部分的冠動脈閉塞を有する開胸研究からの画像処理 画像を実施例３に記述したように得、そして実施例４の方法に従って処理した
。刺激した冠動脈狭窄症に影響された心筋組織の領域は、アデノシンの注入後に
１−３ｄＢのシグナル強度の減少を示す色であったが、一方正常な心筋はそれに
相当して２−３ｄＢのシグナル強度の増加を示した。

【００４８】実施例８−ペルフルオロプロパン含有ヒト血清アルブミンミクロ球およびアデノ シンを用いた画像形成 ａ) 開胸画像形成を、調製例２からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例１のように実施する。 ｂ) 閉胸画像形成を、調製例２からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例２のように実施する。 ｃ) 部分的冠動脈閉塞を用いた開胸画像形成を、調製例２からの超音波造影剤
を用いたことを除いて実施例３のように実施する。

【００４９】実施例９−ペルフルオロプロパン含有ヒト血清アルブミンミクロ球およびアデノ シンを用いて得られた画像の処理 ａ−ｃ) 実施例４の方法を用いて実施例８(ａ)−(ｃ)に従って得られた画像を
処理する。

【００５０】実施例１０−脂質安定化六フッ化イオウミクロ気泡およびアデノシンを用いた画 像形成 ａ) 開胸画像形成を、調製例３からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例１のように実施する。 ｂ) 閉胸画像形成を、調製例３からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例２のように実施する。 ｃ) 部分的冠動脈閉塞を用いた開胸画像形成を、調製例３からの超音波造影剤
を用いたことを除いて実施例３のように実施する。

【００５１】実施例１１−脂質安定化六フッ化イオウミクロ気泡およびアデノシンを用いて得 られた画像の処理 ａ−ｃ) 実施例４の方法を用いて実施例１０(ａ)−(ｃ)に従って得られた画像
を処理する。

【００５２】実施例１２−脂質安定化ペルフルオロブタンミクロ気泡およびアデノシンを用い た画像形成 ａ) 開胸画像形成を、調製例４からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例１のように実施する。 ｂ) 閉胸画像形成を、調製例４からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例２のように実施する。 ｃ) 部分的冠動脈閉塞を用いた開胸画像形成を、調製例４からの超音波造影剤
を用いたことを除いて実施例３のように実施する。

【００５３】実施例１３−脂質安定化ペルフルオロブタンミクロ気泡およびアデノシンを用い て得られた画像の処理 ａ−ｃ) 実施例４の方法を用いて実施例１２(ａ)−(ｃ)に従って得られた画像
を処理する。

【００５４】実施例１４−ペルフルオロプロパン含有リポソームおよびアデノシンを用いた画 像形成 ａ) 開胸画像形成を、調製例５からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例１のように実施する。 ｂ) 閉胸画像形成を、調製例５からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例２のように実施する。 ｃ) 部分的冠動脈閉塞を用いた開胸画像形成を、調製例５からの超音波造影剤
を用いたことを除いて実施例３のように実施する。

【００５５】実施例１５−ペルフルオロプロパン含有リポソームおよびアデノシンを用いて得 られた画像の処理 ａ−ｃ) 実施例４の方法を用いて実施例１４(ａ)−(ｃ)に従って得られた画像
を処理する。

【００５６】実施例１６−ペルフルオロプロパン増強音波破砕デキストロースアルブミンおよ びアデノシンを用いた画像形成 ａ) 開胸画像形成を、調製例６からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例１のように実施する。 ｂ) 閉胸画像形成を、調製例６からの超音波造影剤を用いたことを除いて実施
例２のように実施する。 ｃ) 部分的冠動脈閉塞を用いた開胸画像形成を、調製例６からの超音波造影剤
を用いたことを除いて実施例３のように実施する。

【００５７】実施例１７−ペルフルオロプロパン増強音波破砕デキストロースアルブミンおよ びアデノシンを用いて得られた画像の処理 ａ−ｃ) 実施例４の方法を用いて実施例１６(ａ)−(ｃ)に従って得られた画像
を処理する。

【００５８】実施例１８−部分的冠動脈閉塞：ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタン ミクロ気泡およびドブタミンを用いた開胸画像形成 アデノシンの塊注入の代わりにドブタミンを１５μg／kg／minの速度でポンプ
制御注入することを除いて、実施例３の手順を繰り返す。注入開始の１分後、狭
窄症動脈から供給される領域を除いて、心筋において造影効果の増加が観察され
る。

【００５９】実施例１９−部分的冠動脈閉塞：ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタン ミクロ気泡およびアルブタミンを用いた開胸画像形成 アデノシンの塊注入の代わりにアルブタミンを０.４μg／kg／minの速度でポ ンプ制御注入することを除いて、実施例３の手順を繰り返す。注入開始の１分後
、狭窄症動脈から供給される領域を除いて、心筋において造影効果の増加が観察
される。

【００６０】実施例２０−ホスファチジルセリン封入ペルフルオロブタンミクロ気泡およびア デノシンを用いたヒトにおける画像形成 血液造影法で検証した８０％左腹側降下動脈狭窄症を有する４５歳の男性患者
に、調製例１におけるように調製したペルフルオロブタンミクロ気泡懸濁液１ｍ
ｌを静脈内注射した。心臓を、ＥＣＧゲート（第２心収縮末期毎）パルス変換画
像形成を用いて、ATL HDI-5000スキャナーおよびＰ４−２トランスデューサーを
用いて画像形成した；機械的指数は０.６であった。心臓を先端２室図から画像 形成した。造影剤注射の約１分後、心筋の全領域において安定した造影効果が得
られた。次に１４０μg／kg／minの速度でのアデノシンの静脈内注入を開始し、
そして一連の３０個の画像（そのうちの１０個は心臓におけるアデノシン効果の
開始前であった）をデジタル方式で保管した。画像を実施例４におけるように、
しかし初期のビデオグラッブ（grabbing）段階なしで画像を処理した。得られた
カラー画像は心筋の正常な領域において２−３ｄＢのシグナル強度の増加を示し
たが、一方狭窄症動脈により供給される心筋領域は１−２ｄＢのシグナル強度の
減少を示した。４室図を用いて手順を繰り返し、同様の結果を得た。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月７日（２０００．６．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヨニー・エーステンセン ノールウェー国エン−0401オスロ．ピー・ オー・ボックス4220トルショヴ．ニュコヴ ェイエン２．ニュコメド・イメージング・ アクシエセルカペト (72)発明者 シーグムンド・フリグスタード ノールウェー国エン−7035トロンヘイム． フローデリンナンスヴェイ68 Ｆターム(参考） 4C085 HH05 HH07 KA16 KB20 LL01 4C096 AA10 AA11 AB44 DC33 4C301 DD01 EE11 FF30 JC12

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト又はヒト以外の動物の対象内の血管が通った組織中の異
   常の検出方法であって、 (Ａ) 実質的に自由流動性の造影剤又はトレーサー剤を上記対象の血管系に注入
   して、対象の血液流中にその薬剤の実質的に定常状態の分布を下記の段階を通じ
   て生じさせる： (ｉ) 標的領域内の血管の通った組織について、一つ又はそれ以上の第１画像
   を発生させ； (ii) その標的組織内に血管変更を引き起こし；そして (iii) その血管変更された標的組織について、一つ又はそれ以上の第２画像を
   発生させる；および (Ｂ) 上記第１画像と第２画像とを比較して、上記血管変更により引き起こされ
   た血管容量の変化から生じるシグナル強度の変化についての局部的変動を同定す
   る ことからなる検出方法。
2. 【請求項２】 第１および第２画像をシグナル強度パラメータの割り算又は
   引き算により比較する、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 画像が磁気共鳴画像形成、Ｘ−線画像形成又は核トレーサー
   技術により発生される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 【請求項４】 画像が超音波画像形成により発生される、請求項１又は２に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 造影剤が、耐凝集性表面膜、フィルム形成性タンパク質、ポ
   リマー材料、非ポリマー性且つ非重合性壁形成性材料、又は表面活性剤によって
   安定化されたガスのミクロ気泡を含む、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 表面活性剤が、少なくとも１種のリン脂質を含む、請求項５
   に記載の方法。
7. 【請求項７】 表面活性剤の少なくとも７５％がホスファチジルセリンを含
   む、請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 造影剤がガス含有微粒子を含む、請求項４に記載の方法。
9. 【請求項９】 微粒子が少なくとも１種の炭水化物を含む、請求項８に記載
   の方法。
10. 【請求項１０】 ガスがペルフルオロカーボン又はフッ化イオウを含む、請
    求項５〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 【請求項１１】 ガスが六フッ化イオウ、ペルフルオロプロパン、ペルフル
    オロブタン又はペルフルオロペンタンを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 灌流−秤量画像が、造影剤の破壊を引き起こす強度の超音
    波照射を用いて発生される、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 【請求項１３】 血管変更が血管拡張剤、血管収縮剤、ホルモン類、局部シ
    グナル物質およびレセプター遮断薬から選択される１種以上の投与により引き起
    こされる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
14. 【請求項１４】 血管変更が内因性又は代謝性血管拡張剤の投与により引き
    起こされる、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 血管拡張剤がアデノシンである請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 血管変更がベータレセプターアゴニストの投与によって引
    き起こされる、請求項１３に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ベータレセプターアゴニストがドブタミン又はアルブタミ
    ンである請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法における、実
    質的に自由流動性の造影剤又はトレーサー剤および血管変更誘発性物質又は手段
    の使用。
19. 【請求項１９】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法に使用するた
    めの組合わされた診断用配合物又は摂生物の製造における、実質的に自由流動性
    の造影剤又はトレーサー剤および血管変更誘発性物質又は手段の使用。