JP2002508766A

JP2002508766A - 心不全の治療方法

Info

Publication number: JP2002508766A
Application number: JP50505699A
Authority: JP
Inventors: アール．ブリストー、マイケル
Original assignee: ユニバーシティテクノロジーコーポレイション
Priority date: 1997-06-25
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2002-03-19
Also published as: US5998458A; WO1998058638A1; EP1017376A4; AU731656B2; EP1017376A1; CA2295094A1; AU8174098A

Abstract

(57)【要約】本発明は心不全の治療方法を提供する。本方法は、筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを特定の様式で投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】心不全の治療方法発明の分野本発明は心不全の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを用いる心不全の治療方法に関する。発明の背景心臓異常又は心臓機能不全を徴候とする種々のヒトの疾患や状態は、心不全に至りうる。心不全は、身体の代謝組織の要求と同量の速度で血液を心臓が送ることができない生理的に病理的な状態である。心臓が機能不全になり始めると、心臓機能調節の生理的機構が働き、心拍数と収縮性が増大する。心臓機能の調節を荷う機構のうちで最重要な機構は、アドレナリン作動性経路である。正常の心臓においては、これらの経路は、循環の必要性に応じて心臓機能を急速に増加又は減少させることによって、心臓のポンプ性能が増大した循環の必要性を満たすことを可能とする役割を大きく果たす。これらの経路の細胞作用は、アドレナリン作動性レセプターと言われる一ファミリのレセプターによって仲介される。２種のβ−アドレナリン作動性レセプターサブタイプ、β₁とβ₂ がある。それらは、刺激されると、Ｇ−タンパク質共役シグナル伝達カスケードを開始させ、ポンプ性能の即時的刺激が起る。図１参照。心臓が機能不全になり始めると、アドレナリン作動性活性は、交換神経活性の増大、前シナプスのノルエピエンフリン放出の促進、そして最後に、神経のノルエピネフリン再吸収の減少によって刺激される。循環エピネフリンの増大も心臓 β−アドレナリン作動性レセプターを、特に心不全の初期相において、刺激する。心不全において、β−アドレナリン作動性機構によるポンプ性能の即時的刺激は次に、心臓機能を安定化させる、又は増大させる２つの更なる手段によって補助される。これらは血漿体積の増大と心筋細胞の肥大である。血漿体積の増大は前負荷を増大させ、そして、心筋細胞の肥大により、心筋細胞はより収縮性の要素となる。これらの更なる心臓機能を仲介する細胞下機構は、心筋細胞経路のうちで、β−アドレナリン作動性レセプター経路とα１−アドレナリン作動性レセプター経路を含む。機能不全の心室心筋において、高いレベルの同族のアゴニストに曝されると、アドレナリン作動性レセプターの調節的変化が起る。特に、β₁−アドレナリン作動性レセプターはレセプタータンパク質のダウン−レギュレーション又は消失を示し、また、シグナル伝達応答と部分的に共役しなくなりうる。β₂−アドレナリン作動性レセプターはダウン−レギュレーションしないが、シグナル伝達応答とは弱く非共役になる。α₁−アドレナリン作動性レセプターは僅かにアプ− レギュレーションを起こし、シグナル伝達応答とは部分的に非共役となる。アドレナリン作動性レセプターの発現とシグナル伝達におけるこれらの変化により、部分的に心筋細胞が慢性刺激を受けないようになる。もっとも、幾分かのアドレナリン作動性機能は残る。しかし、アゴニストへの曝露の増大は、残りのアドレナリン作動性シグナル伝達機能を慢性的に刺激しつづけ、アドレナリン作動性システムの調節効果の折衷に至る。従って、要求に応じて心臓機能を急速に、かつかなり、増加させる、又は減少させるアドレナリン作動性システムの主要な機能的能力は折衷され、一方、心臓機能への慢性刺激の有害影響は残る。 β−アドレナリン作動性レセプター機能を阻害し、アドレナリン作動性経路を介する慢性心筋刺激の有害な影響を取り除く多数の化合物が同定され、用いられてきている。しばしばβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、β− アドレナリン作動性アンタゴニスト又はβ−ブロッカーと言われるこれらの化合物は、β−アドレナリン作動性レセプターと相互作用し、それによって、内因性アゴニストによる細胞のシグナル伝達を阻害又は防止する。レセプターサブタイプ特異性、アドレナリン作動性レセプター発現に対する効果、及びアドレナリン作動性レセプターシグナル伝達に対する効果などの種々の点で、β−アドレナリン作動性アンタゴニストは、互いに異なりうる。 β−アドレナリン作動性アンタゴニストは、心不全の患者に使用するための重要な治療上の道具であるが、これらの薬剤は、徐脈、心筋抑制、呼吸困難、易疲労性、流体保持、及び心不全の悪化などの副作用を引き起こす。β−アドレナリン作動性アンタゴニストの望ましくない副作用を起こす特徴は論争されており、よく理解されていない。Kelly and Smith,Heart Disease:A Textbook Of Cardio vascular Medicine,16章488頁（５版,Braunwald編,1997）参照。研究されてきた心不全の別の治療は、筋変力作用陽性剤の使用である。筋変力作用陽性剤は心筋収縮性を強め、収縮機能調節に関与するシグナル伝達経路の第２メッセンジャーを介しそれらの効果を発揮する(図１に図示)。表１は、種々の筋変力作用陽性剤の筋変力作用陽性応答の仲介に関与する第２メッセンジャーを記載する。表１に示すように、筋変力作用陽性剤は、細胞効果を仲介する限られた数の第２メッセンジャーのみを使用し、ある種のものは２つ以上の第２メッセンジャーを使用する。表２は、３つの最も普通に観察される第２メッセンジャーと、心拍数、心臓収縮性、及び血管拡張の増大などの心臓と血管平滑筋における重要なプロセスに対する効果を記載する。表２に示すように、細胞内第２メッセンジャーであるサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のみが血管拡張と筋変力作用陽性効果を生じさせることができる。サイクリックＡＭＰはまた心拍数の増加、即ち心不全薬物療法に対する大きな逆効果を生じさせる。更に、全ての筋変力作用陽性第２メッセンジャーは通常、投与量と連関した不整脈発生の危険性を有する。表１．種々のクラスの筋変力作用陽性剤によって用いられる第２メッセンジャー表２．心臓血管系応答に対する第２メッセンジャーの効果１９７０年代後期と１９８０年代前期において、心臓病学者や医師による筋変力作用陽性剤の可能性を高度に認めることは、機能不全の心臓の特徴である心筋収縮における本質的な欠陥を薬理的に逆転することによって、心不全プロセスを治療できるという直感的な信念に基づいていた。心不全は長さ−張力関係における下向き／右向きシフトを特徴とし、筋変力作用陽性剤は、この関係を上向き、かっ左向きにシフトさせるので[Katz,J.Am.Coll.Cardiol.,1,42-51(1983)]、この型の治療が機能不全の心臓を助けるのは論理的であるようである。不幸にも、この考えは、キサモテロール、及び見込みのある無作為化ミルリノン生存評価( ＰＲＯＭＩＳＥ)試験によって反証された。これらはそれぞれ、β−アドレナリン作動性レセプター部分的アゴニスト（キサモテロール）とホスホジエステラーゼ阻害剤（ミルリノン）は、心不全の患者の死亡率を増加させることを示した。 The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group,Lancet,336,1-6(1990)； Packerら,for the PROMISE Study Group,N.Engl.J.Med.,325,1468-1475(1991)。ＰＲＯＭＩＳＥ試験によって、筋変力作用陽性剤治療は外来の心不全に対する答えであるという単純なパラダイムは終止符をうった。特に、心不全分野における影響力のあるオピニオンリーダーたちは、筋変力作用陽性機構を介し作用する薬剤は全て、心不全の自然歴に有害な影響を与えるようであるということを確信をもって論議した。Packer,Lancet,340,92-95(1992)。進行した後期段階の心不全において、β−アドレナリン作動性アンタゴニストは使用できない。利用できる唯一の治療はしばしば静脈内筋変力作用陽性剤である。静脈内筋変力作用剤を注射される患者は通常、気分が良くなり、短時間血行力学が改善されるが、この治療は高価であり、死亡率を増加させる可能性をもつ。経口形態の筋変力作用陽性剤を含む筋変力作用陽性剤治療の他の使用は、上記の死亡率の増加のために捨て去られた。筋変力作用陽性剤の副作用の多くは、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤やβ−アドレナリン作動性アンタゴニストのような神経ホルモン活性化のアンタゴニストによる同時治療によって理論的に改善されうるということが示唆された。Bristow and Lowes,Coronary Artery Disease,5，112-118(1994)。ＡＣＥ阻害剤による実際の結果が組み合わされた。同書。２つの小さな非制御の研究によって、筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの使用に対する予備的な支持が得られる。Galieら,Cardiovasc.Drugs Ther.,7,3 37-347(1993);Gilbertら,Clin Res.,40,259A(1992)。しかし、これらの研究の結果は研究で用いられた特定の条件に限定され、外挿されることはできない。Galieら，Cardiovasc.Drugs Ther.,Vol.7,pp.307-347(1993)。また、この治療が有用であると考えることができる前に、より大きな制御された研究が必要である。Bristow and Lowes,Coronary Artery Disease,5,112-118(1994)。慢性心不全は、医学的治療にも関わらず高程度の罹病率と死亡率を有する進行性疾患症候群である。心臓移植は結果を改善できるが、器官ドナーの供給の限定により、心臓移植から利益が得られうる患者の５％未満にこの治療は制限される。慢性心不全に対する医学的治療の効果は、穏やかな、又は中程度の心不全の患者に対するＡＣＥ阻害剤によって観察された小さな効果（死亡率の減少１５〜２０％）に大きく限定されている。心不全、特に進行した後期段階の心不全に対するより効果的な医薬治療の必要性があるのは明白である。発明の概要本発明は心不全の治療方法を提供する。本方法は、心不全の患者が血行力学的かつ臨床的に安定するまで、該患者に有効量の筋変力作用陽性剤を投与することを含む。次いで、β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを該患者に投与する。その投与は、低投与量で始め、有効投与量まで徐々に増加させる。筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの両方の有効投与量の投与は無期限に続けることができる。しかし、好ましくは、筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを最低２ケ月併用して投与した後、筋変力作用陽性剤の投与量は、患者の血行力学的かつ臨床的安定性を減少させない最小可能投与量まで徐々に減少させ、最適には投与を全く止める。図面の簡単な説明図１は、収縮機能を調節するのに関与するシグナル伝達機構を示す心筋細胞の図である。この図は、種々のレセプターアゴニストに対するサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）依存性経路及びｃＡＭＰ非依存性経路を示す。Ｇｓ，刺激性Ｇタンパク質；Ｇｉ，阻害性Ｇタンパク質；Ｃ，アデニリルシクラーゼ；ＰＤＥ，ホスホジエステラーゼ。Ｇｓはアデニリルシクラーゼの刺激を仲介し、それによって、細胞内ｃＡＭＰの上昇を引き起こし、代わって今度はｃＡＭＰが、筋細胞膜中のＣａ⁺⁺チャネルを通る心筋細胞内へのＣａ⁺⁺流入を刺激し、筋小胞体によるＣａ⁺⁺取入れを加速する。Ｇｉはアデニリルシクラーゼの阻害を仲介し、Ｃａ⁺⁺移動に対して反対の効果を有する。図２は、ＰＲＯＭＩＳＥ試験におけるNew York Heart AssociationクラスIVのプラセボ処置患者及びコンセンサス試験におけるエナラプリル処置患者に対する、エノキシモン(enoximone)かつメトプロロール(metoprolol)（本研究）処置患者の生存機能曲線の比較を示す。図３は、プラセボ、ベスナリノン(vesnarinone)、又はベスナリノンとメトプロロールの併用で処置されたNYHAクラスIII−Ｖ心不全患者の生存確率の時間に対するグラフである。本発明の現在好適である実施の形態の詳細な説明本発明は心不全の治療方法を提供する。心不全の診断方法は当業界周知である。Heart Disease:A Textbook Of Cardiovascular Medicine(Braunwald編,5版,19 97)参照。心不全の症状は、呼吸の短さ、作業や運動ができないこと、足や足首のむくみ、チアノーゼ呼吸性鬱血、及び絶え間ない咳を含む。左（又は右）心室排出画分の減少、即ち、心臓ポンプ効率の程度の減少は、心不全の最も信頼できる診断指標である。超音波心臓検査法は通常、チャンバーの大きさと壁の厚さの増大、種々の動きの異常、左心室拡張、及び肥大などの心不全の他の診断指標を検出するために用いられる。本発明の方法は、進行した後期段階の心不全の治療に特に有用であることが知見された。後期段階の心不全は診断として、心室排出画分のかなりの減少を特徴とする。それは臨床的に、New York Heart Association［ＮＹＨＡ］機能クラス IVを特徴とする。同書、１２頁。患者は、不快無しに如何なる肉体的活動もできない。心不全又は狭心症の症状は安静時にさえ存在しうる。肉体的活動を行うときには不快さが増大する。他のＮＹＨＡ心不全分類は、ＮＹＨＡクラスＩは無症状、ＮＹＨＡクラスIIは日常的運動で有症状、ＮＹＨＡクラスIIIは日常的運動よりも小さい運動で有症状、というものである。同書。如何なる筋変力作用陽性剤も、心臓グリコシドとβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニストを除いて、本発明の実施で使用できる。β−アゴニストは、本発明の方法で使用されるβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストと競合するであろう。更に、マルチセンター試験において、部分的β−アゴニストであるキサモテロールは、１４８％をも死亡率を増大させることが知見された。Br istow and Lowes,Coronary Artery Disease,5,112-118(1994)参照。対照的に、ホスホジエステラーゼ阻害剤ミルリノンは、２４％だけ死亡率を増加させた。同書。筋変力作用陽性剤は第２メッセンジャーｃＡＭＰを介し作用するのが好ましい。というのは、ｃＡＭＰだけが、筋変力作用陽性効果と同様に血管拡張を引き起こすからである(表１と２参照)。しかし、血管拡張は望ましいが、強力な血管拡張は避けるべきである。ｃＡＭＰを介し作用する薬剤の主要な問題は、陽性の変時性効果である。心拍数の増加は、数クラスの薬剤の生存効果と逆連関する。それらの薬剤は、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ベスナリノン、ミルリノン、フロセクイナン、及びプロスタサイクリンなどである。しかし、本発明の実施において、心拍数の増加は、β−アドレナリン作動性アンタゴニストの使用によって、小さくなるか、又は完全に無くなる。より強力な筋変力作用剤に対し、より弱い筋変力作用剤が好ましい。非不全と不全のヒト心臓から得られた分離された右心室肉柱における７個の別々の薬剤によって得られた最大の筋変力作用応答の比較によると、キノリノン化合物ＯＰＣ −８４９０とＯＰＣ−１８７９０、及びキノリンであるフロセクイナンは弱い筋変力作用剤であり、ナトリウムチャネルアゴニストＢＤＦ−９１４８とホスホジエステラーゼ阻害剤エノキシモンとミルリノンは中程度に強力であり、完全かつ非選択的アゴニストであるイソプロテレノールは、最大の強力な筋変力作用応答を与える。Bristow and Lowes,Coronary Artery Disease,5,112-118(1994)。筋変力作用陽性剤の有効な投与形態、投与型、及び投与量は、経験的に決定でき、このような決定は当業界の技術の範囲内である。投与量は、使用する特定の薬剤の活性、心不全の程度、投与経路、排泄速度、治療期間、患者に投与されている他の薬剤の種類、患者の年齢と体格、及び医学分野で周知の同様の因子により変わることは当業者に理解される。筋変力作用陽性剤の最小有効投与量を用いるべきである。より小さい投与量の筋変力作用陽性剤は、より大きい投与量と比べてより小さな死亡率しか生じさせないことが知見された。Bristow and Lowes,Coronary Artery Disease,5,112-11 8(1994)；Gilbertら,Am.J.Cardiol.,60,57C-62C(1987)；Leeら,J.Thorac.Cardio vasc.Surg.,102,246-258(1991)；Schleman,for the Enoximone Study Group,Cir culation,84(suppl.II),11243(1991)；Uretskyら,Circulation,82,774-780(1990 )；Kuboら,Circulation，85,942-949(1992)；Feldmanら,N.Engl.J.Med.,329,149 -155(1993)。本明細書で使用する筋変力作用剤の“最小有効投与量”は、有効な治療効果を生じさせるのに有効な最小投与量のことである。好ましくは、筋変力作用治療は、安静時に最小の効果を引き起こすか、又は効果を生じさせないが、運動時などの要求の増大時により大きい筋変力作用陽性応答を引き起こすべきである。ホスホジエステラーゼ阻害剤は独特にこの機能を行うことができる。というのは、運動時にアドレナリン作動性シグナル伝達の増大を伴う、これらの薬剤によって生じたｃＡＭＰレベルの増大は、より大きな筋変力作用効果を引き起こす。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は正しい投与量で、安静時に殆ど、又は全く筋変力作用効果を持たないが、運動時に切れ味鋭い効果を有する。この機能は、同時のβ−アドレナリン作動性レセプター遮断によって高められる。筋変力作用陽性剤の投与の適切な型は、経口、鼻内、局所、経皮、直腸、及び非経口経路などであるが、それらに限定されない。好適な非経口経路は、皮下、皮膚内、静脈内、筋肉内、及び腹腔内経路などであるが、それらに限定されない。筋変力作用陽性剤は経口投与されるのが好ましい。上記のように、進行した、後期段階の心不全患者はしばしば、静脈内筋変力作用陽性剤、典型的にはβ−アゴニストであるドブタミンで治療される。患者が静脈内筋変力作用陽性剤治療を受けているならば、本発明による経口筋変力作用剤の投与量が有効投与量まで徐々に増加するにつれ、患者への静脈内筋変力作用剤の投与量を徐々に減らすのが好ましい。本発明の方法において、筋変力作用陽性剤は、心不全の患者が血行力学的にかつ臨床的に安定するまで、患者に投与される。患者が血行力学的かつ臨床的に安定になる時間は典型的には約２〜６週である。この期間、患者が肉体的に回復するのが進行するように、筋変力作用陽性剤と他の心不全治療薬、例えば、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤やジゴキシンなどを最適レベルに調整する。理想的な筋変力作用陽性剤はないが、筋変力作用陽性剤はホスホジエステラーゼ阻害剤であることが好ましい。ホスホジエステラーゼ阻害剤は中程度の筋変力作用剤であり、正しい投与量では、安静時に最小の効果をもたらすか、又は効果をもたらさないが、運動時などの要求の増大時により大きな筋変力作用陽性応答を生じさせる。ホスホジエステラーゼ阻害剤はｃＡＭＰを介してのみ作用するので、筋変力作用効果と同様に血管拡張を引き起こす。最終的に、データが利用できる限り、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、他の筋変力作用陽性剤よりも増大した死亡率を減少させる。筋変力作用陽性剤はホスホジエステラーゼ阻害剤エノキシモンであるのが最適である。エノキシモンの提案された一日投与量は約１〜３ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは３回か４回に分割して投与される。しかし、該薬剤の総一日投与量は、正常な医学判定の範囲内で主治医によって決定される。本発明の方法において、β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、筋変力作用陽性剤の副作用を克服するために用いられる。例えば、ｃＡＭＰ生産は、アドレナリン作動性レセプターからノルエピネフリンを取り除くことによって少なくなるので、そのことによって、効果を発揮するためにｃＡＭＰの生産に依存する筋変力作用陽性剤の作用は減少する。β−ブロッカーが心臓アドレナリン作動性高駆動物とレセプターに対し激しく競合するとき、即ち、心筋細胞が筋変力作用剤の支持を必要とするとき、ｃＡＭＰの利用性の増大は断続的にのみ起るはずである。β遮断剤によって全体的にアドレナリン作動性活性化の副作用を減少させ、筋変力作用陽性剤の筋変力作用を更に利用すること、特に、神経伝達物質放出が増大するとき、例えば運動時に断続的に利用するが可能であろう。要するに、β−ブロッカーと筋変力作用陽性剤の併用は、心不全において、より良好な血行力学的性質を提供し、異常な心臓アドレナリン作動性ニューロエフェクター機構を正常化する。本明細書で使用する“β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト”は、内因性β−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト（例えば、エピネフリンやノルエピネフリン）の効果を少なくとも部分的に遮断する化合物である。多くのβ−アドレナリン作動性アンタゴニストはまた、α−アドレナリン作動性レセプターに結合でき、調節効果を有する。従って、本明細書で使用するβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、α−とβ−アドレナリン作動性レセプターに結合できるアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを含む。２つのβ−アドレナリン作動性レセプターサブタイプβ₁とβ₂は、刺激性グアニンヌクレオチド−結合タンパク質（Ｇｓ）によって、心筋細胞の細胞表面膜上で、エフェクター酵素、アデニリルシクラーゼと共役する。図１参照。アゴニストがβ₁又はβ₂レセプターと結合するとき、Ｇｓのαサブユニット（αＧｓ）は、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に対する結合アフィニティを増加するが、そのときグアノシンニリン酸（ＧＤＰ）よりもＧＴＰと優先的に結合する。αＧｓ− ＧＴＰ複合体はアデニリルシクラーゼ活性化の強力な刺激源である。アデニリルシクラーゼはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からｃＡＭＰを産生する。サイクリックＡＭＰは典型的には、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化することによって、細胞内で効果を発揮する。代わって今度は、ＰＫＡが種々の標的タンパク質をリン酸化し、それによって、標的タンパク質の活性を調節する。サイクリックＡＭＰは、筋細胞膜の遅いＣａ²⁺チャネルを通るカルシウムの流れを増大させ、小胞体によるＣａ²⁺取り込みと放出を増大させることによって筋変力作用陽性活性と変時性活性を発揮する。更に、β₁−アドレナリン作動性レセプターはＧｓを介し、ｃＡＭＰ非依存性経路による遅いＣａ²⁺チャネル流入と共役する。これらの経路の活性化により、ミオシンＡＴＰａｓｅ活性が増大し、そのために心臓ポンプ性能が増大する。非結合アドレナリン作動性レセプターは低レベルの固有活性を有するようである。即ち、ある一定時に、細胞上で全アドレナリン作動性レセプターのうち小さな割合が活性コンフォメーションである。活性コンフォメーションはより豊富な不活性コンフォメーションと平衡にある。活性コンフォメーションのレセプターは、アゴニスト非存在下でさえ、シグナル伝達を開始させる。また、アゴニストはレセプターの活性コンフォメーションに結合し、それを安定化し、平衡を活性シグナル伝達コンフォメーションの方にシフトさせる。アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、種々の機構を介し効果を発揮する。ある種のアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは中立アンタゴニストとして作用する。中立アンタゴニストは、レセプターの活性と不活性のコンフォメーションに等しく結合する。従って、中立アンタゴニストは、アドレナリン作動性レセプターの固有活性に効果を全く有しない。アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの別のクラスは、ネガティブアンタゴニストであり、逆アゴニストとも言われる。逆アゴニストは、アドレナリン作動性レセプターの固有活性を阻害する。恐らく、不活性コンフォメーションに優先的に結合し、平衡を、シグナル伝達を開始させないレセプターコンフォメーションの方にシフトさせることによって阻害する。他のアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、固有の交感神経興奮性活性として知られる特徴を示す。固有の交感神経興奮性活性を有するアンタゴニストは、部分的な、又は弱いアゴニストである。それらは、アドレナリン作動性レセプターを活性コンフォメーションの方にほどほどにシフトさせるが、それらの結合は、より強力な内因性アゴニストの作用を遮断する。多数のアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは公知である（例えば、 Heart Disease:A Textbook Of Cardiovascular Medicine,486-488頁,610-613頁, 853頁(5版,Braunwald編,1997)。それらの許容は下記のように評価できる。更なるアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、当業界周知の種々の方法によって同定できる。例えば、化合物はβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストであるかどうかを決定するために、¹²⁵Ｉ−ヨードシアノピンドロール（ＩＣＹＰ）との競合結合実験を用いることができる。¹²⁵Ｉ−ヨードシアノピンドロール（ＩＣＹＰ）は、β−アドレナリン作動性レセプターレセプターと選択的に結合する化合物である。適切な条件は、Bristowら，Circulation,84,1024 -1039(1991)；Chidiacら,Molec.Pharmacol.,45,490-99(1994)に記載されている。アゴニストとの競合結合実験も、アンタゴニストを同定するために使用できる (上記アンタゴニストの記載を参照)。β₁又はβ₂アドレナリン作動性レセプターへの結合は、幾つかの方法で区別できる。その方法は、例えば、公知のβ₁又は β₂特異的リガンドを用いる、又は好ましくは、β₁又はβ₂の一方のみのアドレナリン作動性レセプターを発現するように形質転換された組換え細胞を用いる競合結合実験である(例えば、Tateら,Eur.J.Biochem.,196,357-361；Samamaら,Mol ec.Pharmacol.,45,390-94(1994);Chldiacら,Molec.Pharmacol.,45,490-99(1994) ;Yoshikawaら,Eur.HeartJ.,17(Supp.B),8-16(1996))。アドレナリン作動性レセプターに結合する化合物は、機能アッセイ、例えばアデニリルシクラーゼ活性（下記参照）によって、アンタゴニストであることを確認されるべきである。本発明で使用される好適なβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、固有の交感神経興奮性活性をもたないか、それが小さいものである。好ましくは、低い逆アゴニスト活性を有するものである。本明細書で使用する低い逆アゴニスト活性を有するアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、逆アゴニスト活性が５０％未満、好ましくは約４０％未満、より一層好ましくは約３０％未満である。低い固有の交感神経興奮性活性を有するアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、固有の交感神経興奮性活性が約３０％未満、より好ましくは約２０％未満、より一層好ましくは約１０％未満である。低い固有の交感神経興奮性活性と低い逆アゴニスト活性を有するアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、共係属中の出願第０９／０４７，７５５号に記載されているように同定されることができる。該出願の名称は“Method For Identifying Adrenergic Receptor Antagonists Having Good Tolerability” で、1998年３月25日に出願され、1997年４月３日出願の仮出願第60/043,906号の優先権が主張されている。該出願の完全な開示は、引用により本明細書に含まれるものとする。要約すると、基礎量のアドレナリン作動性レセプターシグナル伝達活性を測定する。基礎量のシグナル伝達活性は、非結合アドレナリン作動性レセプターの測定可能な固有のシグナル伝達活性のレベルであるか、又は特定量の公知のアゴニストによる特定のレセプター（例えば、β₁−アドレナリン作動性レセプター）の刺激によって達成される活性のレベルのようなレセプターシグナル伝達活性の明確なレベルである。アドレナリン作動性レセプターのシグナル伝達活性は、アドレナリン作動性レセプターのシグナル伝達によって開始される細胞応答を測定することによって定量化することができる。例えば、アドレナリン作動性レセプターと連関するアデニリルシクラーゼ活性、又はアドレナリン作動性レセプターによって提供される心臓収縮性の支持、又はアドレナリン作動性レセプターと連関するタンパク質キナーゼＡのリン酸化のレベルを測定できる。アデニリルシクラーゼ活性、心臓収縮性の支持、及びタンパク質キナーゼＡのリン酸化のレベルの測定方法は当業界公知である。例えば、Samamaら,Molec.Pharmac ol.,45,390-94(1994);Chldiacら,Molec.Pharmacol.,45,490-99(1994)；Tateら,E ur.J.Biochem.,196,357-361(1991)；Methods In Enzymology,volume 200，“Pro tein Phosphorylation,Part A”(Hunter and Lefton編,1991)を参照。逆アゴニスト活性を有するアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、例えば、基礎量のアデニリルシクラーゼ活性と比較してアデニリルシクラーゼ活性を減少させる能力、心臓収縮性支持の基礎量レベルと比較してアドレナリン作動性レセプターによる心臓収縮性支持を阻害する能力、及び／又はタンパク質キナーゼＡのリン酸化の基礎量レベルと比較してアドレナリン作動性レセプターと連関するタンパク質キナーゼＡのリン酸化のレベルを減少させる能力などによって、同定できる。固有の交感神経興奮性活性を有するアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、例えば、基礎量のアデニリルシクラーゼ活性と比較してアデニリルシクラーゼ活性を増加させる能力、心臓収縮性支持の基礎量レベルと比較してアドレナリン作動性レセプターによる心臓収縮性支持を増加させる能力、及び／又はタンパク質キナーゼＡのリン酸化の基礎量レベルと比較してアドレナリン作動性レセプターと連関するタンパク質キナーゼＡのリン酸化のレベルを増加させる能力などによって、同定できる。上記説明から分かるように、基礎量のアドレナリン作動性レセプターシグナル伝達活性、逆アゴニスト活性、及び固有の交感神経興奮性活性は全て、単一アッセイで測定できるので便利である。例えば、アデニリルシクラーゼ活性を測定できる。本発明で有用なアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、基礎量のアデニリルシクラーゼ活性と比較してアデニリルシクラーゼにおいて約５０％以下の減少と約３０％未満の増加しか引き起こさない。低い固有の交感神経興奮性活性と低い逆アゴニスト活性を有するアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは、アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを投与する患者（即ち、アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストが患者によって十分に許容される）に限定された副作用しかもたらさない。逆アゴニスト活性と固有の交感神経興奮性活性が小さいほど、副作用の減少が大きい。副作用は、アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの薬理活性によって直接的に、又は間接的に引き起こされる望ましくない影響又は状態である。これらの副作用は、徐脈、心筋抑制、呼吸困難、低血圧、鬱血性心不全、喘息の悪化、慢性閉塞性肺疾患の悪化、間欠性跛行、レイノー現象、鬱病、低血糖の危険性の増大（インシュリン依存性糖尿病患者で）、易疲労性、不安性鮮明夢、不眠症、性機能障害、又は流体保持などである。このような副作用の減少は、患者が経験する異なる副作用の数、患者が経験する特定の副作用の程度の減少、又は患者が経験する特定の副作用の発生の減少を指す。好ましくは、本発明で使用されるβ−アドレナリン作動性アンタゴニストはメトプロロール、カルベディロール、又はブシンドロールである。最適にはβ−アドレナリン作動性アンタゴニストはメトプロロールである。 β−アドレナリン作動性アンタゴニストの有効な投与形態、投与型、及び投与量は、経験的に決定でき、このような決定は当業界の技術の範囲内である。投与量は、使用する特定の薬剤の活性、心不全の程度、投与経路、排泄速度、治療期間、患者に投与されている他の薬剤の種類、患者の年齢と体格、及び医学分野で周知の同様の因子により変わることは当業者に理解される。投与の適切な型は、経口、鼻内、局所、経皮、直腸、及び非経口経路などであるが、それらに限定されない。好適な非経口経路は、皮下、皮膚内、静脈内、筋肉内、及び腹腔内経路などであるが、それらに限定されない。経口投与が好ましい。本発明の方法において、β−アドレナリン作動性アンタゴニストの低投与量の投与は、筋変力作用陽性剤を投与される患者が血行力学的かつ臨床的に安定した後、始められる。β−アドレナリン作動性アンタゴニストの量は、有効投与量が達成されるまで徐々に増加させる。β−アドレナリン作動性アンタゴニストの有効一日投与量は、治療効果を生じさせるのに有効な最小投与量である薬剤の量であり、かつ患者の血行力学的安定性と臨床的安定性を維持する薬剤の量である。メトプロロールの提案された一日投与量は約１００〜２００ｍｇ／日であり、カルベディロールの提案された一日投与量は約５０ｍｇ／日であり、ブシンドロールの提案された一日投与量は約１００ｍｇ／日である。しかし、上記の、又は他のβ−アドレナリン作動性アンタゴニストの総一日投与量は、正常な医学判定の範囲内で主治医によって決定される。所望ならば、有効一日投与量は、２回、３回、４回、５回、６回以上に分けて投与できる、即ち一日を通し適当な間隔で分離して投与できる。一般的に、β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの初めの投与の “低投与量”は、期待される最終有効投与量の約５〜１０％である。従って、メトプロロールの提案された低投与量は約５〜２０ｍｇ／日、カルベディロールの提案された低投与量は約２．５〜５．０ｍｇ／日、ブシンドロールの提案された低投与量は約５〜１０ｍｇ／日である。 β−ブロッカーと筋変力作用陽性剤の十分に有効な投与量の併用による治療は、無期限に続けることができる。しかし、好ましくは、筋変力作用陽性剤の投与量は、患者の血行力学的かつ臨床的安定性を小さくしない最小可能投与量まで徐々に減少させる。可能ならば、筋変力作用陽性剤の投与は全く止める。筋変力作用陽性剤の投与量を減少させる試みは、患者が安定するまで、好ましくは、左心室排出画分の改善によって評価される心筋機能の改善も示すまで、始めるべきではない。一般的には、筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは最低２ケ月併用して投与されるべきであり、その後、筋変力作用陽性剤の投与量を減少させる試みがなされる。筋変力作用陽性剤を止めることは好ましくは、患者への筋変力作用陽性剤の投与を完全に止めるまで、筋変力作用陽性剤を一週につき５０％ずつ減少させることによって達成される。臨床的悪化は普通であるが、それが起るのならば、筋変力作用陽性剤は、臨床的安定性と連関する以前の投与量に戻すべきである。患者の大部分は、筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性アンタゴニストの併用で良好である。しかし、約１／３については、筋変力作用剤を止めることができる。以下の実験結果を例示のために記載する。実験結果は、本発明の範囲を制限するものではない。実施例実施例１：エノキシモンとメトプロロールの併用による心不全の治療Ａ．患者集団重度の収縮期機能不全を有する末期段階の難治性心不全の患者らであって、静脈内（i.v.）筋変力作用陽性剤治療を受けているか、又は受けておらず、心不全代償不全のために入院しており、又は最近入院した前記患者らを、本研究では被験者とした。研究集団の個体群統計学的詳細とベースラインデータは表３に示す。ベースラインとは、下記の治療を始める前の患者の状態を指す。表３．ベースライン及び個体群統計学的データＢ．治療１．フェーズ１：筋変力作用陽性剤の経口投与による安定化筋変力作用陽性剤であるエノキシモンを経口投与した。３回又は４回の分割投与で１．０−２．０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．２５mg/kg q.i.d.）の投与量で始める。その経口筋変力作用剤の投与量を増加するにつれ、i.v.筋変力作用剤の投与を中止した(投与しているならば)。i.v.筋変力作用剤は典型的にはβ−アドレナリン作動性レセプターアゴニストであるドブタミンであった。患者に対し i.v.筋変力作用剤の投与を完全に止め、血行力学的かつ臨床的に安定したとき( 正常の精神、及び安定で満足のいく腎肺機能)、患者を段々に歩かせ、最終的には病院から退院させた。２．フェーズ２：外来患者セッティングにおける経口心不全薬の調整次の２〜６週間、患者が肉体的に段々と回復するにつれ、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ジゴキシン及びエノキシモンを含む経口心不全薬を最適レベルに調整した。３．フェーズ３:経口β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（ β−ブロッカー）治療の設定患者が安定すると、エノキシモンに加えてβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストであるメトプロロールの低投与量（6.25mg／日）での経口投与を始めた。次いで、メトプロロールを標準的有効投与量（典型的には、１００−２００ｍｇ／日、１日につき１回、２回又は３回投与）に上昇させた。メトプロロールとエノキシモンの十分な投与量の併用による治療を２〜４月間続けた。４．フェーズ４：筋変力作用陽性剤の投与中止の試み心筋機能において安定で、かつ改善を示した患者（ＬＶＥＦ改善≧５ＥＦユニット）において、エノキシモンの投与を中止し、メトプロロールだけによる治療を続ける試みを行った。このことは、エノキシモン投与量を１週につき５０％減らし、最終的に患者に対しエノキシモン投与を中止することによって行った。臨床的悪化は普通のことであるが、悪化が起ったときには、臨床的安定性と連関する以前の投与量までエノキシモンを戻した。患者の大部分は、エノキシモンとメトプロロールの併用で良好であったが、約１／３については、エノキシモン投与を中止した。５．フェーズ５：長期間治療メトプロロールだけ、又はエノキシモンとメトプロロールの併用による治療を無期限に、又は心臓移植が可能になるまで続けた。Ｃ．治療結果ＳＡＳソフトウエア（SAS Institute,Cary,NC）を、全ての統計学的解析に用いた。全ての試験は２サイドで行い、有意レベルは０．０５と設定した。適切な場合、データは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表した。対のデータ（ベースライン及び治療）を対のｔ−試験で解析し、又は対の差異の分布が正規でなければ、サイン試験で解析した。生存曲線と信頼区間は保険統計法で算定した。移植を受ける患者の生存データは移植の時点で削除した。コンセンサス試験とＰＲＯＭＩＳＥ試験の生存曲線は、発行済データ［The CONSENSUS Trial Study Group.Results of the Cooperati ve North Scandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS).N.Engl.J.Med., 316,1429-35(1987);Packerら，for the PROMISE Study Research Group,N.Engl. J.Med.,325,1468-75(1991)］から算定した。対数ランク試験を用いて、それらを、本研究の患者の生存データと比較した(図２参照)。１．治療許容度本研究で治療した患者３０人のうち、２９人（９６％）が筋変力作用陽性剤であるエノキシモンを許容した。i.v.筋変力作用剤の投与を受けていた１８人の患者全ては、経口治療のためにi.v.投与を中止した。２４人の患者（８０％）がβ−ブロッカーであるメトプロロールを許容した。５人は許容せず、患者１人は、β−ブロッカー治療を開始できる前に心臓移植を受けた。エノキシモンとメトプロロールの併用で治療された患者２３人のうち、１１人（４８％）についてはβ−ブロッカーの投与を中止し、１２人（５２％）は、併用で臨床的により安定であった。併用の平均治療期問は９．４±１．８月であった。追跡調査（移植まで）の平均の長さは２０．９±３．９月であった。これらの患者で使用されたエノキシモンの平均投与量は１８９±１３ｍｇ／日であり、メトプロロールの平均投与量は１１３±９ｍｇ／日であった。２．心拍数と左心室（ＬＶ）機能に対する効果下記の表４から分かるように、筋変力作用陽性剤とβ−ブロッカーの併用は、ベースラインレベルと比較して、ＬＶ機能の改善と心拍数の顕著な減少と連関する。ＬＶ機能の改善と心拍数の顕著な減少は両方とも、次なる臨床結果を予測する観点から好ましい効果である。両方の変化は統計的に有意であった。表４．左心室機能と心拍数に対する効果３．心不全症状と入院に対する効果筋変力作用陽性剤であるエノキシモンとβ−遮断剤であるメトプロロールの併用によって、New York Heart Association（NYHA）機能分類で評価した症状が小さくなった(表５参照)。表５に示すように、治療開始前の入院年数と比較して、併用によってまた、入院年数が少なくなる傾向であった。表５．入院とＨＹＨＡに対する効果４．臨床結果治療患者３０人について追跡調査の最後（平均20.9±3.9月）での臨床結果を表６に示す。表６．臨床結果５．他の治療との比較本研究の上記結果を、後期段階の心不全の他の治療を用いて得られた結果と比較した。特に、コンセンサス試験におけるエナラプリル治療のクラスIV患者(N.E ngl.J.Med.1987,316:1429-35)と、ＰＲＯＭＩＳＥ試験におけるプラセボ群（標準的治療）クラスIV患者(N.Engl.J.Med.1991,325:1468-75)と比較した。本研究での患者の算定生存率は、６月で９６％(８８−１００％)、１年で８１％(６４−９８％)、２年で６９％（４９−９０％）であった(括弧内は９５％信頼区間)。これらの結果は、コンセンサス試験におけるエナラプリル治療クラスI V患者（およその保険統計学上の１年生存率＝５４％）の場合よりも有意に良好であった(ｐ＝０．０１)。コンセンサス試験では、エナラプリル（ＡＣＥ阻害剤）はプラセボより有意に良好であると知見されていた。同様に、本研究の結果は、ＰＲＯＭＩＳＥ試験の標準的治療クラスIV患者(およその保険統計学上の１年生存率＝６１％)の場合よりも有意に良好であった(ｐ＝０．０３)。ＰＲＯＭＩＳＥ試験では、標準的治療はミルリノンよりも有意に良好であると知見されていた。図２は３つの研究における算定生存曲線を示す。４つの論文で、別の比較が検討された。これらの４つの論文で報告された研究結果と本研究の結果との比較により、以下の観察がなされた。ａ）本研究において、ベースラインで、ＮＹＨＡクラス（平均＝4.0）は、他の研究（それぞれ、平均＝3.4，2.8，3.4，3.2）よりかなり悪かった。ｂ）本研究のベースラインで、心拍数（平均＝101）は、心拍数が測定された他の研究（Baimら，77及びPackerら，84）よりかなり悪かった。本研究における心拍数は大きく改善されたが、Baimらの研究での心拍数は悪化した。ｃ）本研究において患者の入院の割合が改善される傾向を有した(患者１人当たり１年当たり2.3から1.0へ)。Packerらの研究とCowleyらの研究における患者の割合も改善された。他の２つの研究では、割合は記載されていない。ｄ）本研究のＬＶＥＦは、１８から２８へ（ｐ＝０．０１）かなり改善された。その改善は、ＬＶＥＦが報告された他の研究におけるよりもずっと大きかった。ｅ）全ての研究について、追跡調査の平均長さを補正すると、本研究の死亡率は他の研究におけるよりも小さく、保険統計上の生存率は他の研究におけるよりも良好である。本研究の患者のベースライン状態はより悪いけれども（上記ａ）参照）。実施例２：ベスナリノンとメトプロロールの併用による心不全の治療ベスナリノンは別の筋変力作用陽性剤であるが、エノキシモンとは作用機構が異なる。穏やかなホスホジエステラーゼ阻害に加えて、ベスナリノンはまた、ナトリウムチャネルの開口を延長することによって、カリウム電流を減少させ、細胞内ナトリウムを増加させる。Feldmanら,New Eng.J.Med.,329,149-155(1993);T iaraら,“Model and mechanism of action of 3,4-dihydro-6-[4-(3,4-dimethox ybenzoyl)-1-piperzainyl]-2(1H)-quinolinone(OPC-8212),anovel positive ino tropic drug,on the dog heart,”Arzneim-Forsch Drug Res.,34(I):3a,1984参照。８人のNYHAクラスIII-IV心不全患者を、本質的に実施例１に記載のようにベスナリノンとメトプロロールで治療した。プラセボ又はベスナリノン単独を投与された臨床試験（ＶＥＳＴ試験）の他のNYHAクラスIII-IV心不全患者を対照として用いた。最終投与量はプラセボ（ＶＥＳＴ試験）で６０ｍｇ／日、ベスナリノン（ＶＥＳＴ試験）で６０ｍｇ／日、併用では（本研究）ベスナリノン６０ｍｇ／日とメトプロロール１００ｍｇ／日であった。結果を図３に示す。図３から分かるように、ＶＥＳＴ試験では、ベスナリノン治療は、ブラセボと比較して死亡率の増大と連関していた(ｐ＝０．０１)。しかし、ベスナリノンとメトプロロールで治療した患者では、生存は良好である傾向を有した(ベスナリノンに対しｐ＝０．０８)。８人の代わりに、２２人の患者がベスナリノンとメトプロロールの併用で治療されたならば、ｐ値は０．０５であろう。それは、小さなサンプルサイズが統計的有意性の達成を妨害したことを示す。一緒に考え合わせて、エノキシモンとベスナリノンの両方のデータは、筋変力作用陽性剤治療へβ−遮断を加えることは、筋変力作用陽性剤のみによる治療と比較して、実行可能であり、死亡率などの有害事象が減少する。本発明の種々の実施態様を詳細に説明したが、これらの実施態様の改変や適合が当業者によってなされるのは明白である。しかし、このような改変や適合は、請求の範囲に記載の本発明の範囲内であることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．心不全の治療方法において、心不全の患者が血行力学的かつ臨床的に安定するまで、有効量の筋変力作用陽性剤を前記患者に投与すること；次いで、低投与量のβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを前記患者に投与すること；前記β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの投与量を有効投与量まで徐々に増加させること；及び前記筋変力作用陽性剤と前記β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの両方の有効投与量を投与することを続けること；を特徴とする方法。２．筋変力作用陽性剤は経口投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．筋変力作用陽性剤はエノキシモンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．エノキシモンは経口投与されることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．エノキシモンは、１日に３−４回の投与で投与量約１−３ｍｇ／ｋｇ／日で投与されることを特徴とする請求項４に記載の方法。６． β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストは経口投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。７． β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストはメトプロロールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。８．メトプロロールは経口投与されることを特徴とする請求項７に記載の方法。９．メトプロロールの低投与量は約５−１０ｍｇ／日であり、メトプロロールの有効投与量は約１００−２００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項８に記載の方法。１０． β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストはメトプロロールであることを特徴とする請求項３に記載の方法。１１．エノキシモンとメトプロロールは経口投与されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。１２．エノキシモンは、１日３−４回投与で投与量約１−３ｍｇ／ｋｇ／日で投与され、メトプロロールの低投与量は約５−１０ｍｇ／日であり、メトプロロールの有効投与量は約１００−２００ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。１３．心不全は進行した後期段階の慢性心不全であることを特徴とする請求項１に記載の方法。１４．筋変力作用陽性剤とβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストを併用して最低２月投与した後、患者の血行力学的かつ臨床的安定性を減少させない最小可能投与量まで筋変力作用陽性剤の投与量を徐々に減少させることを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。１５．筋変力作用陽性剤の使用を中止することを特徴とする請求項１４に記載の方法。