JP2002508753A - オピエート拮抗薬及びセロトニン化合物を使用する薬物依存治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者は、アルコール、マリファナ、コカイン、オピエート及び多種薬物の依存性について、有効量のオピオイド拮抗薬、例えばナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン又はこれらの任意のものの混合物並びにセロトニン作用性薬物、例えばセルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン又はオダンセトロンの組合せの投与により治療される。有効量のオピオイド拮抗薬単独の投与は、解毒が完了した後の再発を防止するのを助け、そしてセロトニン作用性薬物の添加は、有効性を増大させ、オピオイド拮抗薬の副作用を低下させ、そしてまた離脱の作用を緩和するのを助ける。

Description

【発明の詳細な説明】 オピエート拮抗薬及びセロトニン化合物を使用する薬物依存治療 技術分野 本発明は、薬物依存（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）のために 、セロトニン作用性薬物とともにピエート拮抗薬例えばナルトレキソン又はナル メフェンを使用して禁断率を増加させ、一度禁断が達成されるとき再発を減少さ せそしてオピエート拮抗薬の使用に伴う副作用を低下させる方法に関する。 背景技術 医薬依存は、数百万人のアメリカ人にとり主な健康上の災害であり続け、依存 性個人の家族及び関係者に顕著な社会上及び精神上の問題を生じている。 依存性は、慢性の医薬の使用により誘発される順応性の生物学的状態であり、 医薬の使用が中断されたときそれ自体種々の行動上及び生理学的な応答を示す。 慢性的な使用後のアルコールからの離脱は、初めの数日内にそのピークの強度に 達する禁断症状の発生を生ずる。アルコール消費の中断は、離脱の多数の徴候及 び症状、例えば焦燥感、不安、落ち着きのなさ、短気、身体的愁訴（嘔吐、不眠 、及び振戦を含む）の増大、及び心拍数及び血圧の増大並びに幻覚及び発作を生 ずることが示され、それらのすべては、アルコール離脱症候群とまとめて呼ばれ る。同様に、コカイン及びオピエートの使用の中断も、顕著な離脱徴候を生じさ せ、一方マリファナの使用の中断はさらなる潜行性の離脱症候群を生じさせる。 解毒の完了後、治療相中、過剰摂取する薬物をしきりに欲しがること及びうつ 病が、再発の主要な理由として挙げられる。いくらかの研究は、解毒の完了後数 カ月続きそして徴候及び症候例えばうつ病、不安、睡眠の変質及び過興奮からな る長引く離脱症候群の存在を記録している（Ｓａｔｅｌら、「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」１９９３、１５０：６９５− ７ ０４）。 近年、研究の努力は、離脱を治療する医療上の戦略並びに依存を治療する長期 の戦略に集中している。例えば、ナルトレキソン単独は、プラセボのそれより、 アルコール依存の大量の飲酒に対して禁断を増大させそして再発を減少させるこ とを見いだした。禁断は、３月の期間にわたって約２５％から５０％にナルトレ キソンにより増大し、そして大量の飲酒に対する再発は、同じ期間にわたって５ ０％から２５％に低下する。ナルトレキソンの中断後６月までに、ナルトレキソ ン処置の人々が非ナルトレキソン群より飲む量が少なくなるが、処置直後と同じ 程度ではない傾向が存在する。しかし、すべてのアルコール依存の人々が、最大 の治療結果を必要とするナルトレキソンの療法及び戦略から利益をうけることは ない。さらに、ナルトレキソン治療を開始する約１０％のアルコール依存の人々 が、それらをして治療を中断させる上記の離脱徴候に類似のひどい副作用を経験 し、新しい戦略が開発されることを示唆する。それゆえ、アルコールの中断を助 け、アルコール離脱の症候を予防又は助け、そしてアルコール離脱後の再発を防 ぐ別の添加物治療を有することが望ましいだろう。同様に、ナルトレキソンはオ ピエート依存の治療に承認されているが、恐らく一部、ナルトレキソンがたとえ 解毒したオピエート中毒者でもオピエート離脱の潜在性の徴候及び症状を引き起 こし続けるという理由から、コンプライアンスが極めて悪いために、ほとんどの 人々にとり有効な治療と考えられない。より許容できるオピエート拮抗薬療法へ の新しいアプローチは、かなり価植のあるものであろう。現在、オピエート中毒 のための最も広く使用されている療法は、メサドン維持であるが、これは、投与 するのに高価な療法であり、そしてメサドンの中毒性のために多くの人々にとり 許容されない療法である。最後に、マリファナの濫用及びコカイン依存の治療の ために現在利用できる絶対的な薬物療法は存在せず、他の精神療法は、その有効 性が限されている。 発明の開示 アルコール、コカイン、マリファナ、オピエート及び多種薬物（ｐｏｌｙｓｕ ｂｓｔａｎｃｅ）の濫用を含む薬物の濫用及び依存の中断のための新しい治療を 提供するのが本発明の目的である。 最適な薬物濫用中断の速度を生ずる薬物濫用の中断を提供するのが本発明のさ らなるそしてさらに特定の目的である。 薬物濫用の中断における離脱の症候を最低にする方法を提供するのが本発明の 他の目的である。 解毒の完了後再発を予防する方法を提供するのが本発明のさらなる目的である 。 これら及び他の目的は、セロトニン作用性薬、例えばセルトラリン、フルオキ セチン、フルポキサミン、ハロキセチン又はオダンセトロンと組み合わされた有 効量のオピオイド拮抗薬、例えばナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、 又はこれらの任意のものの混合物の投与により、離脱の症候を減少させ、副作用 を低下させそして薬物濫用の中断後の禁断を増大させ、さらに薬物の摂取の中断 後再発を防ぐ方法を提供する本発明により提供される。ナルトレキソンが一つの 態様で使用される。 発明を実施するための最良の形態 本発明は、セロトニン作用性薬物と組み合わされたオピオイド拮抗薬が、アル コール中断治療及びマリファナ中断、コカイン、オピエート及び多種薬物の濫用 の中断に有用であるという発見に基づく。 本発明の実施では、有効量のオピオイド拮抗薬単独は、アルコール中毒又は他 の薬物濫用の障害のための治療に使用される。任意のオピオイド拮抗薬も使用で きる。ナルトレキソン及び／又は関連化合物が、いくらかの好ましい態様で使用 されるが、任意の他の群のオピオイド拮抗薬も、その代わり又はそれに加えて使 用できる。ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４、５−エポキ シ−３、１４−シヒドロキシモルフィナン−６−オン）は、オピエートブロッキ ング活性を有するナロキソン（４、５−エポキシ−３、１４−シヒドロキシ−１ ７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン）の同種のものである。ナルト レキソン関連化合物は、他の構造的に関連のあるオピエート拮抗薬（ナロキソン 、 ナルメフェン（５β−１７−（シクロプロピルメチル）−４、５−エポキシ−６ −メチレンモルフィナン−３、１４−シオール）並びにこれらの混合物を含む） を含むがこれらに限定されない。ナルトレキソンは、一つの態様で使用され、ナ ルメフェンは他の態様で使用される。 オピオイド拮抗薬並びに他の化合物と組み合わされたオピオイド拮抗薬の投与 は、局所的又は全身的、又は療法の組合せでなされる。全身的な投与が、或る態 様では好ましい。全身的な投与は、当業者に周知の任意の方法、例えばトローチ 、錠剤、カプセル、顆粒又は他の可食性組成物の経口投与；例えばデポ形態を含 む減菌注射による静脈内、筋肉内又は経皮投与；インプラント；流体の非経口投 与などにより、行うことができる。 局所投与では、拮抗薬、又は化合物混合物は、概して、拮抗薬が分散又は溶解 された製薬上許容できる担体と組み合わされて、皮膚又は粘膜に局所的に適用さ れる。担体は、水性組成物、ローション、クリーム、軟膏、石鹸などである。 記述されたセロトニン作用性薬物は、多数のセロトニン作用性薬物の任意の一 つ（セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプ ラム、シメルジン、ビクアリン、フェンフルラミン、ｄ−フェンフルラミン、ブ スピロン、ゲピロン、オダンセトロン及び／又は他の関連化合物を含む）である 。セロトニン作用性薬物の投与又は他の化合物と組み合わされたセロトニン作用 性薬物の投与は、局所的又は全身的、又は療法の組合せである。全身的投与が或 る態様では好ましい。全身的投与は、当業者に周知の任意の方法により、上記に 要約されている。 局所投与では、セロトニン作用性薬物、又は化合物混合物は、概して、上記の オピオイド拮抗薬の投与について記述されたもののように、拮抗薬が分散又は溶 解された製薬上許容できる担体と組み合わされて皮膚又は粘膜に局所的に適用さ れる。担体は、水性組成物、ローション、クリーム、軟膏、石鹸などである。 ナルトレキソン及び／又は関連化合物は、解毒中のアルコール、コカイン、マ リファナ及びオピエート及び多種薬物の濫用からの強化を低下させ、及び／又は 解毒の完了後の再発を防ぐのに有効な量で患者に投与される。強化を低下させそ して離脱の治療中の再発を防ぎ又は解毒後の再発を防ぐのに必要な化合物の量は 、 それ自体確定されておらず、そして薬物依存のひどさ及び程度、使用される特定 の化合物、及び投与の方法に必ず依存する。或る態様では、化合物は、Ｒｅｖｉ ａ（ｒ）（商標）錠剤として経口投与される。代表的な投与量は、１日当たり約 ２５ｍｇから約１００ｍｇまで、さらに狭く約２５ｍｇから約１５０ｍｇまで、 さらに狭く約２５ｍｇから約１００ｍｇまで変化する。一つの態様では、約２５ ｍｇまでのようなより少ない投与量か使用される。これらの化合物は、再発を防 ぐのに使用できて、アルコール、コカイン、オピエート及びマリファナの濫用並 びに多種薬物の濫用に用いられる。 セロトニン作用性薬物は、また、オピエート拮抗薬と組み合わされて投与でき て、離脱の症状を治療し、そして再発を治療するのを助け、さらに禁断を増大す る。代表的な投与量は、セルトラリンでは約２５ｍｇから２００ｍｇまで、フル オキセチンでは１０ｍｇから約６０ｍｇまで、フルポキサミンでは２５ｍｇから ２００ｍｇまで、ハロキセチンでは１０ｍｇから５０ｍｇまで、シタロプラムで は１０ｍｇから６０ｍｇまで、フェンフルラミン又はｄ−フェンフルラミンでは １５ｍｇから１２０ｍｇまで、ブスピロンでは５−６０ｍｇに変化する。これら の組合せは、アルコール、コカイン、オピエート、及びマリファナの濫用並びに 多種薬物の濫用における重大な使用に対する再発を防ぐのに使用できるだろう。 或る態様では、依存症の患者は、先ず、或る期間例えば一つの態様では１−７ 日間セロトニン作用性化合物を用い、次にナルトレキソン又はオピエート拮抗薬 を始める。別に、依存症の患者は、短時間オピオイド拮抗薬の最初の投与量を用 いる。ナルトレキソンの治療は、１日当たり約１２．５ｍｇで始め１週後約５０ ｍｇまで増加するか、又は最初から約５０ｍｇのレベルで始めるかの何れかであ る。約１２．５又は２５ｍｇというより少ない投与量も、治療を通して使用でき る。次に、投与量のセロトニン作用性薬物がナルトレキソンの処方に添加され、 そして完全な解毒後の再発の最高の危険の期間である約３−４月から１２月の期 間許容できる投与量に増加させる。他の態様では、両方の化合物は同時に始めら れる。ナルトレキソン及びセロトニン作用性化合物による療法を開始する最適な 順序及び投与量は、臨床上の研究の経験に基づいてなされるだろう。 中枢神経系におけるアルコールの作用は古くから認識されているが、アルコー ルに対する中枢神経を媒介とする応答に含まれる正確なメカニズムは、十分に理 解されていない。これは、その習慣性について特に真実である。どんな理論にも 束縛されることを望まないが、アルコール、マリファナ及びコカインを含む濫用 の種々の薬物の強化作用の或るものか内在性オピオイド系、及びセロトニン作用 性系の活性化をへて媒介されるという理由から、本発明の方法か機能するのだろ う。 アルコール中毒：アルコール中毒では、オピエート拮抗薬は、サル（プラセボ より５０％投与量依存低下；Ａｌｔｓｈｕｌｅｒら「Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｓ」１９８０、２６：６７９−６８８）そして高い及び低いアルコールし好に ついて飼育されたラット（Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈら「Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ａ ｌｃｏｈｏｌｉｓｍ」１９８７（Ｓｕｐｐｌ．１）：３３３−３３７）において アルコールの自己投与を低下させることが示されている。オピエート拮抗薬ナル トレキソンからの顕著な利益は、二つの大きな外来患者の試験で１２週にわたる アルコール依存の人々に治療に見いだされている。精神療法と組み合わされたナ ルトレキソンは、アルコールからの完全な禁断の顕著な増大を生じさせ、そして 大量の飲酒への再発の顕著な低下を生じさせる（Ｏ’Ｍａｌｌｅｙら、１９９５ 、２５：６８１−６８９）。オピエート拮抗薬がアルコールのし好を低下させる ことを研究者の大多数が見いだしているが、すべての研究がすべてそのようにな ることではない。例えば、或る研究者は、ナルトレキソン単独を投与されたハム スターではアルコールの消費が増加することを見いだしている（Ｒｏｓｓら「Ｐ ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７６、19：３２６−３３０）。 セロトニン系は、また、アルコール中毒の病因に関連している。多数の動物の 研究は、アルコール消費動物におけるセロトニン欠乏を示唆しており、そして多 数のヒトの実験は、非アルコール中毒者に比べてアルコール中毒者におけるセロ トニン作用性の欠乏を示唆している（Ｆａｒｒｅｎ「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓ ｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１９９５、１：９−２６）。一般に、増 加したセロトニン活性は、アルコールの摂取を低下させ、そして低下したセロト ニン機能は、アルコールの摂取を増加させる。特定のセロトニン再吸収阻害剤( フ ルオキセチン、フルボキサミン、シトラロプラム及びシメルシンを含む)は、す べて、ラットのアルコールし好系でアルコール消費を低下させることが分かって いる（Ｍｕｒｐｈｙら「Ａｌｃｏｈｏｌ」１９９３、２：３４９−３５２）。選 択性セロトニン再吸収阻害剤であるセルトラリンは、非アルコールし好雄ラット においてアルコールの摂取を有意に低下させることを示している(Ｇｉｌｌら「Ａ ｌｃｏｈｏｌ」１９８８、５：３４９−３５４)。一方、ヒトにおけるアルコール 依存を治療するためにセロトニン作用性剤を使用する試みは、動物に示されてい るそれより遥かに成功していなかった。 セロトニン作用性再吸収阻害剤（ジメルジン、シトラロプラム、ビクアリン及 びフルオキセチンを含む）は、非アルコール依存の人々にアルコール消費を非常 に少なく低下させる（９−１５％）ことを示している（Ｎａｒａｎｊｏら［Ｃｌ ｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ］１９９０、４７：４９０−４９８）。アルコール依存患者では、しかし、セロ トニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、フルボキサミン及びｄｅｘ−フェ ンフルラミンは、アルコール消費を低下させるのに有利であることを示している （Ｋｒａｎｚｌｅｒら「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓ ｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」１９９３、１０（３）：２８３−２８７；Ｇｏｒｃｌ ｉｃｋ及びＰａｒｄｅｓ「Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１９９２、１６（２）：２６１ −２６５；Ｒｏｍａｃｈら「Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１９９６、２０（Ｓｕｐｐｌ ．２）Ａｂｓｔ＃５２０）。一つのオープン臨床試験では、カンセリングと組み 合わされたセルトラリンが、アルコール濫用又は依存にかかった７人の非うつ患 者においてアルコール消費を低下させることを助けることを示しているが（Ｇｅ ｏｒｇｅら「Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅ ｔｙ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ」Ｈａｗａ ｉｉ、１９９４年７月）、これらの発見は再現されていないか又は大きな臨床試 験に拡大されておらず、飲酒の減量への薬物の寄与は、カンセリングの効果を無 視することができない。文献の最近のレビューに基づいて、Ｓａｉｔｚ及びＯ’ Ｍ ａｌｌｅｙ（Ｊ．Ｈ．Ｓａｍｅｔら「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ」１９９７、８１（４）：８８１−９０７）は、Ｓ ＳＲＩは、非うつアルコール中毒者の治療に価値がないと結論した。 コカイン：多数の前臨床の研究は、コカイン濫用の治療におけるナルトレキソ ンの有効性を記録している（Ｂｉｌｓｋｙら「Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１ ９９２、５０：８５−９０；Ｃｏｒｒｉｇａｌｌら「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ」１９９１、１０４：１６７−１７０）。逆に、いくらかの実験は 、ラットにおけるコカインの自己投与ではナルトレキソンは利益をもたらさない ことを示している（Ｃａｒｒｏｌｌら「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｉｃｓ」１ ９８６、２３８：１−７）。治療を求めるオピエート依存患者におけるコカイン 濫用の臨床上の評価は、オピエート作用薬であるメタドンによる治療が、オピエ ート拮抗薬であるナルトレキソン又はブプレノルフィンによる治療と比較したと き、実質的にさらなるコカイン濫用と組み合わされることを示しており、メタド ンの治療が「主な（ｐｒｉｍｉｎｇ）」コカインの使用であろうが、強化をブロ ックすることことによるナルトレキソンの治療がコカインの使用を減少させるで あろうことを示唆している（Ｋｏｓｔｅｎら「Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１ ９８９、４４：８８７−８９２）。一つの実験では、ジスルフィラムは、彼らの アルコール濫用の低下を助けることによりアルコール及びコカイン濫用患者のア ルコール消費を減少させたが、ナルトレキソンは成功しなかった（Ｃａｒｒｏｌ ｌら「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｎ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎｓ」１９ ９３、２：７７−７９）。 セロトニン作用性系は、また、コカイン濫用に関して検討されている。コカイ ンは、有力なセロトニン再吸収阻害剤であり、慢性のコカイン投与は５−ＨＴ伝 達の低下をもたらし、そしてこれは、急性のコカイン離脱のうつ症状を説明する ものとして示唆している（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら「Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈ ｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９２、 ６５４：１１７−１２７）。セルトラリンは、フルオキセチンとともに、コカイ ン濫用者のオープンラベル研究で使用され、そしてコカインの欲求、コカインの 使用及び精神社会学的機能の低下に望みがあることを示している（Ｂａｔｋｉら 「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｙ」１９９３、１３：２４３−２５０）。 マリファナ：大麻（マリファナ）は、世界中最も広く使用されている薬剤の一 つであり、最近、マリファナ依存を治療するのに成功した薬物療法は存在しない 。マリファナの精神活性化成分であるテトラヒドロカンナビノール(ＴＨＣ)は、 ＣＮＳにおいて、モルヒネのようなオピエートにより生成されるものに類似の多 数の薬理学的作用（抗侵害受容、低体温、呼吸抑制、運動活性及び腸運動性の阻 害を含む）を生成する。その上、オピオイド拮抗薬は、ＴＨＣの薬理学的作用の いくらかをブロックすることか示されている。前臨床の研究は、アルコール、オ ピエート（モルヒネ）及び濫用の他の薬剤と同じく、ＴＨＣの強化作用か脳ドー パミン返還（ｒｅｗａｒｄ）経路におけるドーパミンの放出により媒介されるこ とを示している。さらに、他のものは、ＴＨＣによるドーパミンの放出が、オピ オイド拮抗薬であるナロキソンによりブロックできることを示し、アルコール依 存について上記したのと同じく、ＴＨＣ強化を調節するのに内在性オピオイドペ プチドに関する投割を示唆している（Ｃｈｅｎら「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ」１９９０、１０２：１５６−１６２）。ＴＨＣは、また、モルヒネ 依存ラットにおいて突然の禁断を抑制し、そしてまた薬理学的に関連する濃度で 脳オピオイド受容体（μ及びδ）を調節することが示されている。 上記の事実は、すべて、アルコール依存に見られるそれと類似のマリファナ依 存のオピオイド成分を示唆している。それゆえ、アルコール自己投与の低下に成 功して使用されてきたナルトレキソンのような剤は、また、マリファナ中断の治 療に使用できた。しかし、オピオイド拮抗薬は、また、マリファナ依存ラットに おいて離脱を促進することを示し（Ｋａｙｍａｋｃａｌａｒｙら「Ｐｈｙｃｈｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」１９８８、５５：２４３）、離脱を減少させるため のセロトニン作用性剤の使用及び強化を低下させるためのオピオイド拮抗薬の使 用か、マリファナ依存の治療を最適にすることができることを示唆している。前 臨床の研究は、また、ＴＨＣ依存動物における増加したセロトニン作用性伝達の 存在を記述している。 研究は、オピエート及びセロトニン系が濫用の薬剤の依存に関連することを示 唆している。アルコール依存及びオピエート依存の治療におけるオピエート拮抗 薬の役割は確立されているか、セロトニン作用性薬物のみの使用の証拠は、遥か に明らかでない。オピエート拮抗薬及びセロトニン作用性薬の組み合わせた使用 は、非常に制限された検討を受けている。動物の研究では、オピオイド拮抗薬で あるナルトレキソン及びセロトニン−３受容体拮抗薬であるオンダンセトロンの 組合せは、ラット及びマウスの両者において、何れの薬剤単独より大きい自己投 与された大量の飲酒の減少剤である（Ｌｅ及びＳｅｌｌｅｒｓ「Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ」１９９４、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ２、５４ ５−５４９）。第二の研究では、２５人のヘロイン中毒者がナルトレキソンによ り治療され、そして恐らくうつ病のために、半分がまたフルオキセチンを与えら れた。６月の治療後、両者を与えられた群は、治療においてより良い保持率を示 した（Ｍａｒｅｍｍａｎｉら「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｎ Ａｄ ｄｉｃｔｉｏｎｓ」１９９５、４：２６７−２７１）。どんなデータも薬剤の使 用又は副作用について提出されておらず、研究はランダム化されておらず、そし てフルオキセチンを投薬された患者は、恐らく、フルオキセチンに関する認めら れた適応である共通の病の（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）うつ病について治療中であっ た。 以下の実施例に記述された結果は、オピオイド拮抗薬であるナルトレキソン及 びセロトニン作用性吸収阻害剤であるセルトラリンの組合せが、ナルトレキソン 単独よりアルコール中断の治療として優れていることを示す。重要なことは、こ れらの結果は、非うつ病のアルコール中毒者のサンプルで得られた。さらに、結 果は、また、ナルトレキソン及びセルトラリンの組合せ群における薬物の副作用 の低下を記述している。他の実施例に記述された結果は、ナルトレキソン及びセ ロトニン作用性吸収阻害剤であるセルトラリンが、２人の患者におけるマリファ ナの中断を導いたことを示す。 アルコール、マリファナ、オピエート、コカインの濫用及び多種薬物の濫用か らの禁断並びに重大な使用に対する再発の予防が、薬物のこの組合せにより増大 することが、本発明の利点である。 本発明は、アルコールの離脱の成功する治療、並びに長期のアルコールの離脱 の成功する治療について非常に重要な意味を有する。現在、顕著な数のアルコー ル中毒者は、オピオイド拮抗薬例えばナルトレキソンの使用により彼らの治療に は役立たず、そしてこの薬物から顕著な副作用をうける。多くの人々は、完全な 禁断そして大量の飲酒への再発を維持しない。ナルトレキソン及びセロトニン作 用性薬物は、ともにコンプライアンスを増加させねばならず、そして禁断を助け そして大量の飲酒への再発を予防するのにさらに有効でなければならない。 さらに、本発明は、アルコール中毒の治療に他の薬剤と組み合わせてオピオイ ド拮抗薬を使用する適切な戦略を開発するのに有用である。 オピオイド拮抗薬とセロトニン剤とは、内在性オピオイド系及びセロトニン作 用性系の変更を含む他の薬物濫用障害、又はこれら異常性を有する非薬物濫用に 関する障害を含む任意の他の障害に有用である。 以下の実施例は、本発明をさらに説明しそして明らかにするのに提供され、そ して少しも制限するものとしてはならない。 実施例 実施例 １ ＤＳＭ ＩＩＩ Ｒアルコール依存のある９人の被験者を集め、１０週間ナル トレキソン及びセルトラリン、選択性セロトニン拮抗薬を与えた。この期間、飲 酒に関する結果に有意な改善があった。特に、治療前には、被験者はこれらの日 数の５３．８％飲酒したが、治療中、彼らは日数のわずか２．７％飲酒したに過 ぎなかった。さらに、飲酒日１日当たりに消費されるアルコールの平均の量は、 治療前１５．９の飲酒量であったが、ナルトレキソン及びセルトラリンによる治 療中ではわずか１．７の飲酒量に過ぎなかった。さらに、被験者は、１０週間ナ ルトレキソンのみを与えられた９人の被験者と比較された。両方の群の被験者は 、性別、アルコール中毒の家族歴、年令及び治療前９０日からの飲酒日の数に従 い、そして飲酒機会１回当たりの平均飲酒量により一致された。１０週間の試験 の間、ナルトレキソン／セルトラリン群は、ナルトレキソン群より大きな改善を 示した。 ナルトレキソン単独群の４４％のみが、ナルトレキソン／セルトラリン群の６ ７％に比べて、試験の間中禁断を維持し、ナルトレキソン単独群の５６％は、ナ ルトレキソン／セルトラリン群の７８％に比べて、大量の飲酒への再発をするこ とがなく、そして飲酒の機会の数は、ナルトレキソン群より高かった（７．２対 １．９）。さらに、ナルトレキソン／セルトラリンを与えられた被験者は、ナル トレキソン単独群に比べてより少ない副作用を報告した。また、組合せ薬物の群 における研究では保持の増大があり、組合せの群は試験で平均２０日間長かった 。 実施例 ２ マリファナ依存並びにアルコール依存の２人の被験者におけるマリファナの使 用は、ナルトレキソン５０ｍｇ及びセルトラリン５０ｍｇの使用により１０週間 モニターされた。２人の被験者には、試験期間の始めにマリファナ陽性尿スクリ ーンを行い、そして１週毎の尿スクリーンを実施した。４週目に、２人の被験者 は、マリファナの使用の完全な中断を報告し、それはマリファナに関する陰性の 尿スクリーンにより証明された。 上記の記述は、本発明をどのように実施するかを当業者に教える目的であり、 記述を読んで当業者に明らかとなるその明白な変化及び変更のすべてを詳しく述 べることを目的としていない。しかし、すべてのこれらの明白な変化及び変更は 、以下の請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれることを目的とし ている。請求の範囲は、内容が逆のことを特に示していない限り、ここで目指す 目的に合うのに有効な請求の範囲の成分及び工程を任意の順序でカバーすること を目的とする。 本明細書で引用された文献は、その全体を明らかに参考として引用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファーレン，コナー アメリカ合衆国コネチカット州 06517 ハムデン リッジ ロード 365

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効な量のオピオイド拮抗薬、及び有効な量のアルコール治療を増強する少 なくとも１種の他の化合物をアルコール依存の人に投与することからなるアルコ ール依存の人の治療方法。 ２．オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びこ れらの任意のものの混合物からなる群から選ばれる請求項１の方法。 ３．一つの他の化合物が、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パ ロキセチン、シタロプラム、ジメルシン、ビクアリン、フェンフルラミン、ｄ− フェンフルラミン、ブスピロン、ゲピロン、ウエルブトリン、及びオンダンセト ロンからなる群から選ばれるセロトニン機能を変更する化合物の中から選ばれる 請求項１の方法。 ４．有効な量のオピオイド拮抗薬、及び有効な量のマリファナ治療を増強する少 なくとも１種の他の化合物をマリファナ依存の人に投与することからなるマリフ ァナ依存の人の治療方法。 ５．オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びこ れらの任意のものの混合物からなる群から選ばれる請求項４の方法。 ６．一つの他の化合物が、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パ ロキセチン、シタロプラム、ジメルジン、ビクアリン、フェンフルラミン、ｄ− フェンフルラミン、ブスピロン、ゲピロン、ウエルブトリン、及びオンダンセト ロンからなる群から選ばれるセロトニン機能を変更する化合物の中から選ばれる 請求項４の方法。 ７．有効な量のオピオイド拮抗薬、及び有効な量のコカイン治療を増強する少な くとも１種の他の化合物をコカイン依存の人に投与することからなるコカイン依 存の人の治療方法。 ８．オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びこ れらの任意のものの混合物からなる群から選ばれる請求項７の方法。 ９．一つの他の化合物が、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パ ロキセチン、シタロプラム、シメルジン、ビクアリン、フェンフルラミン、ｄ− フェンフルラミン、ブスピロン、ゲピロン、ウエルブトリン、及びオンダンセト ロン及び他の同様な薬物からなる群から選ばれるセロトニン機能を変更する化合 物の中から選ばれる請求項７の方法。 １０．有効な量のオピオイド拮抗薬、及び有効な量の多種薬物濫用治療を増強す る少なくとも１種の他の化合物を多種薬物濫用の人に投与することからなる多種 薬物濫用の人の治療方法。 １１．オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、及び これらの任意のものの混合物からなる群から選ばれる請求項１０の方法。 １２．一つの他の化合物が、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、ジメルジン、ビクアリン、フェンフルラミン、ｄ −フェンフルラミン、ブスピロン、ゲピロン、ウエルブトリン、及びオンダンセ トロンからなる群から選ばれるセロトニン機能を変更する化合物の中から選ばれ る請求項１０の方法。 １３．人が、欲求及び再発を低下させるために、オピオイド拮抗薬及び他の化合 物により治療される請求項１−１２の何れか一つの項の方法。 １４．人が、オピオイド拮抗薬の副作用を低下させるために、セロトニン機能を 変更する薬剤及びオピオイド拮抗薬により治療される請求項１−１２の何れか一 つの項の方法。 １５．人が、オピオイド拮抗薬によるコンプライアンスを改善するために、セロ トニン機能を変更する薬剤により治療される請求項１−１２の何れか一つの項の 方法。 １６．人が、オピオイド拮抗薬による治療において保持を改善するためにセロト ニン機能を変更する薬剤により治療される請求項１−１２の何れか一つの項の方 法。 １７．人が、薬物濫用離脱症候を低下させるためにセロトニン機能を変更する薬 剤により治療される請求項１−１２の何れか一つの項の方法。 １８．人が、オピエート拮抗薬治療に応じて離脱症候の発生を防止するためにセ ロトニン機能を変更する薬剤により治療される請求項１−１２の何れか一つの項 の方法。