JP2002507595A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは１から１６の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖アルキル基を表している）、それらの医薬として受容可能な塩および／またはそれらの光学異性体は免疫刺激効果を持っており、および動脈硬化症の処置に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 本発明は新規化合物、特に新規トリスルフィドおよびそれらの塩、それらの製
造法、それらを含んでいる組成物およびそれらの使用法を提供する。

【０００２】 背景技術 Ｎ−アセチル−Ｌ−システインはよく知られた化合物であり、慢性閉塞性肺疾
患、特に慢性気管支炎に対する治療薬として日常的に使用されている。化合物の
作用様式は完全には明確にされていないが、化合物は真菌溶解性薬剤または抗酸
化剤として働いていると考えられている。慢性気管支炎を患っている患者におけ
る病状増悪度の軽減がＮ−アセチル−Ｌ−システインで報告されている。この効
果に対する可能な説明は、この化合物がこれらの患者におけるホスト防御を促進
することであろう（Ｂｅｒｇｓｔｒａｎｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｆｒｅｅ Ｒ
ａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２，１１９−１２７，１９８６）。

【０００３】 Ｎ−アセチル−Ｌ−システインの対応するジスルフィド、Ｎ，Ｎ’−ジアセチ
ルシスチン（ＤｉＮＡＣ）はマウスにおいての接触感応性反応を促進するその能
力で明らかにされたように、強力な免疫刺激剤である。

【０００４】 発明の説明 本発明に従うと、一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】 （式中、Ｒは１から１６の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖アルキル基を
表している）の化合物、それらの医薬として受容可能な塩および／またはそれら
の光学異性体が提供される。好適には、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
ニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テト
ラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、イソ−プロピル、１−メチル
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチルまたは３−メチルブチル基を表
している。

【０００７】 本発明に従った化合物の医薬として受容可能な塩としての例にはナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩またはリジン、エチ
レンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アダマンタンアミン、
Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、ベンザチン、クロロプロカイン、コ
リン、ジエタノールアミン、メグルミン、プロカイン、ベネタミン、クレミゾー
ル、トロメタミン、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル１，３−プロパ
ンジオール、タート ブチルアミン、トリエタノールアミン、ピリドキシン、ニ
コチンアミド、ニコチン酸メチル、アルギニン、ヒスチジン、モルフォリン、Ｎ
−メチルピペリジン、スペルミン、スペリミジン、システアミン、シスタミン、
メテンアミン、ピペラジンのようなモノ−またはジ−プロトン化有機アミンの塩
が挙げられる。

【０００８】 本発明による化合物は随意にラセミ混合物またはＤ，Ｄ−またはＬ，Ｌ−異性
体の形またはメソ形であってもよい。そのＬ，Ｌ−異性体の形が好適である。 本発明に従うと、式（Ｉ）の化合物の製造法がさらに提供され、それは式（Ｉ
Ｉ）

【０００９】

【化４】

【００１０】 （式中、Ｒは前に定義したとおり）の化合物を硫黄転移カップリング剤と反応さ
せ、随意に、得られた生成物を適切な塩基と反応させて医薬として受容可能な塩
を得、および／または光学異性体を単離することを特徴としている。

【００１１】 本発明の方法に使用するのに適した硫黄転移カップリング剤にはＮ，Ｎ’−チ
オ−ビス（フタルイミド）、Ｎ，Ｎ’−ジベンズイミダジルスルフィド、チオビ
ス（イミダゾール）、二塩化硫黄、二塩化二硫黄、原子状硫黄、好適にはＮ，Ｎ
’−チオ−ビス（フタルイミド）が含まれる。

【００１２】 本発明の方法は好適には極性溶媒、より好適には水と極性有機溶媒の混合物中
で実施される。適した極性有機溶媒にはｎ−プロパノール、イソプロパノール、
エタノール、ブタノール、アセトン、テトラヒドロフランおよび／またはアセト
ニトリルが含まれる。水およびイソプロパノールの混合物が特に好適である。

【００１３】 光学異性体の単離は常法を使用して実施できる。 式（ＩＩ）の化合物は当業者には既知の方法を使用して市販品として入手可能
な出発物質から製造できる。

【００１４】 本発明に従うと、医薬として受容可能な担体および／または賦形剤と組み合わ
された式（Ｉ）の化合物を特徴とする医薬組成物も提供される。本発明の組成物
は吸入による投与または経口、局所または非経口投与に適した様式に任意に処方
される。本組成物は任意に、例えば、場合にあわせてエアロゾル、錠剤、被覆錠
剤、ゼラチンカプセルまたは液剤の形であってもよい。

【００１５】 錠剤、被覆錠剤またはゼラチンカプセルの製造のためには、本発明の化合物は
ラクトース、デンプン、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、セルロース誘導体、コロイド二酸化ケイ素、タルクおよび
／またはステアリン酸および／またはその塩のような医薬として受容可能な担体
と組み合わされる。

【００１６】 液剤の製造のためには、本発明の化合物は水、サッカロース、グルコース、ソ
ルビトール、フルクトースおよび／またはキシリトールのような医薬として受容
可能な賦形剤と組み合わされる。

【００１７】 本発明の医薬組成物はさらに任意に保存剤、安定化剤、粘性調整剤、乳化剤、
甘味剤、着色剤、芳香剤、弾力調整剤、緩衝液および／または抗酸化剤を含んで
いてもよい。また、任意に別の治療的に活性な物質を含んでいてもよい。

【００１８】 本発明は医学治療に使用するための化合物、特に疾患（特に、免疫応答または
異所性免疫応答のアネルギーまたはホスト防御が無力であると予想される疾患）
の処置に有利な特性を持つ化合物を提供する。そのような疾患には慢性気管支炎
が含まれ、病状増悪率の減少が以前にビオスチム^R（Ｒａｄｅｒｒｎｅｃｋｅｒ ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｒｎｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．１０，９１３
−９１７，１９８８；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆ
ｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４１，８１５−８２０，１９９１）、リボムニ
ル^Rおよびブロンコバクソム（Ｐａｕｐｅ，Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ５８ ，１５０−１５４，１９９１）ならびにＮ−アセチルシステイン（Ｂｅｒｇｓｔ
ｒａｎｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２
，１１９−１２７，１９８６）のような免疫応答調節剤で報告されている。

【００１９】 本発明の化合物を処置のために使用できる疾患には悪性疾患のある種の形が含
まれる。悪性疾患の種々の形を持つ患者の免疫応答を刺激する方法に関しては多
くの総説がある（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｆ．Ｋ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ５：２２５０
−２２５７，１９９１；Ｍｅｌｉｅｆ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：１４３−７５，１９９２；Ｃｈｅｎ，
Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｒｎｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １４：１０，４８３
−８６，１９９３）。例えば、脳腫瘍（神経膠腫）を持つ患者は、多分、ＩＬ−
２の分泌ならびにこれらの患者のＴ細胞におけるＩＬ−２レセプター発現の欠損
のため、免疫性の重大な減少を示している（Ｒｏｓｚｍａｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．
Ｉｍｒｎｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １２，３７０−３７４，１９９１）。黒
色腫および結腸癌腫の免疫療法において著しいアジュバント効果が免疫刺激物質
レバミソールで証明されている（Ｖａｎ Ｗａｕｗｅ．Ｊ．ａｎｄ Ｊａｎｓｓ
ｅｎ，Ｐ．Ａ．Ｊ：Ｉｎｔ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ．１３，３−９，
１９９１）。また、ＩＬ−２による生体内免疫療法、または生体外でのＩＬ−２
によるリンホカイン活性化キラー細胞の処置は癌の退縮を起こした（Ｒｏｓｅｎ
ｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ９，５８−６２，１９
８８）。

【００２０】 本発明の化合物が有利な効果を持つと期待される悪性疾患としては、線維肉腫
、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫または脊椎肉腫のような間葉起源
の腫瘍、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫または中皮肉腫のような
肉腫、顆粒球性白血病、単球性白血病、リンパ球性白血病、悪性リンパ腫、形質
細胞種、細網肉腫またはホジキン病のような白血病およびリンパ腫、平滑筋肉腫
、横紋筋肉腫のような肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、汗腺癌、脂腺癌、腺癌、
乳頭癌、甲状腺乳頭癌、嚢胞腺癌、髄様癌、未分化癌、気管支原性癌、黒色腫、
腎細胞癌、ヘパトーマ−肝細胞癌、胆道癌、胆管癌、乳頭癌、移行上皮癌、扁平
上皮癌、絨毛上皮癌または胎児性癌のような上皮起源の腫瘍（癌腫）、神経膠腫
、脳脊髄膜腫、骨芽腫、神経鞘腫または脳室上衣腫のような中枢神経系の腫瘍が
含まれる。

【００２１】 さらに、本発明の化合物はまた、レバミソールのような免疫刺激物質での処置
により臨床的な改善が以前に報告されているヘルペス、アフタ性口内炎および微
少変化症候群のような慢性感染、ビオスチム^R、ブロンコ−バクソムおよびリボ ムニル^Rのような免疫刺激物質での処置が良好な尿路または耳、鼻または喉の他 の慢性炎症性疾患、およびＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの処置に対しても有利な特
性を持っている。

【００２２】 さらに、アトピー性皮膚炎、鼻炎および喘息のようなアトピー性疾患に免疫応
答の欠陥、欠損または平衡異常が存在すると仮定されている（Ｋａｔｚ，Ｄ．Ｈ
．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４１，７７−１０８，１９７７）。
理論的考察は、平衡異常および自己免疫性の回復の最良の方法は免疫応答の刺激
であろうことを示唆しているので（Ｖａｒｅｌａ，Ｆ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｏｕｔｉ
ｎｈｏ，Ａ．Ｉｍｒｎｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １２，１５９−１６６，１
９９１）、本発明の化合物はまた、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎および非肥満
糖尿病、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎また
は多発性硬化症、リウマチ様関節炎および乾癬のような自己免疫疾患の処置に有
利な特性を持っていることが期待される。

【００２３】 さらに、本発明の化合物はその免疫刺激特性のため、種々の形のワクチン製剤
においてのアジュバントとして有利な特性を持っていると信じられる。それらの
免疫調節特性のため、本発明の化合物はまた移植された器官の拒絶反応の阻害に
好ましい特性を持っていることも期待される。

【００２４】 最後に、本発明の化合物は動脈硬化症の処置に有利な特性を持っていると期待
される（Ｈａｎｓｓｏｎ．Ｇ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８，１０５３０，１９９１）。

【００２５】 本発明の化合物は黒色腫、乳癌、胃腸癌、神経膠腫、膀胱癌および首および頭
部領域の扁平上皮癌のような悪性腫瘍；慢性気管支炎、喘息、鼻炎のような呼吸
器管の疾患；肝炎のような感染、感染後アネルギーおよびＡＩＤＳのような後天
性免疫不全；外傷後アネルギー；およびリウマチ様関節炎、多発性硬化症、動脈
硬化症および乾癬のような自己免疫疾患といわれる疾患の処置に特に適している
。

【００２６】 本発明のさらなる目的は、免疫刺激効果を持つ医薬品および特に動脈硬化症処
置のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用である。 本発明の別の目的は免疫刺激の方法であり、そのような処置を必要としている
ホストに有効量の本発明の化合物を投与することを含んでいる。

【００２７】 本発明の別の目的は動脈硬化症を処置するための方法であり、そのような処置
を必要としているホストに有効量の本発明の化合物を投与することを含んでいる
。

【００２８】 本発明は以下の実施例により例示されるが、本発明の範囲を制限していると解
釈してはならない。 実施例 （Ｒ、Ｒ’）−３，３’−トリチオビス−２−アセトアミドプロパノン酸［Ｎ
，Ｎ’−ジアセチル−Ｌ−シスチントリスルフィド（酸形）］ Ｎ−アセチルシステイン（５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノールおよ
び水の混合物（１：１、３．０Ｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ’−チオ−ビス（フタルイ
ミド）（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は周囲温度で２４時間撹拌
した後、透明な溶液を蒸発させてイソプロパノールを除去した。沈殿物質を濾過
し、続いて凍結乾燥すると、主不純物としてフタルイミドが夾雑する粗トリスル
フィド生成物が得られた。分取ＨＰＬＣ［０．１％トリフルオロ酢酸を含んでい
るアセトニトリル／水（１９／８１）を溶出液として使用するＫｒｏｍａｓｉｌ
Ｋ１００−１００−Ｃ１８カラム（２”ｘ２５０ｍｍ）、流速４０ｍＬ／分お
よび２２０ｎｍでの検出］で精製すると凍結乾燥後に純粋な表記化合物が定量的
収率で得られた、Ｍ＋Ｈ：３５７。

【００２９】 薬理学的試験 免疫応答を調節する本発明の化合物の能力は以下のマウスでの動物遅延型過敏
症反応（ＤＴＨ）試験を用いて確認した。

【００３０】 Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ（デンマーク）から入手した１８から２０グラム
の体重を持つオスおよびメスＢａｌｂ／ｃマウスの両方が使用された。４−エト
キシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オン（ＯＸＡ、ＢＤＨ、英国、
から購入した）が本試験において抗原として使用された。

【００３１】 日０に３％ＯＸＡを含んでいる１５０ｍｌの無水エタノール−アセトン（３：
１）溶液を剃毛した腹部へ皮膚上塗布することによりマウスを感作した。本発明
の化合物または賦形剤（０．９％ＮａＣｌ）による処置は感作直後の経口投与に
より開始され、一日一回、日６まで続けられた。感作７日後（日６）、すべての
マウスの両方の耳は、ピーナッツ油に溶解した２０ｍｌの１％ＯＸＡの局所塗布
により両側が刺激された。耳厚は刺激前、および２４または４８時間にＯｄｉｔ
ｅｓｔスプリングカリパスを用いて測定した。刺激および測定は軽いペントバル
ビタール麻酔下で実施された。

【００３２】 ＤＴＨ反応の強度は式：Ｔｔ２４／４８−Ｔｔ０（ｍｍ単位、式中、ｔ０、ｔ
２４およびｔ４８は個々の試験（Ｔ）における各々刺激前および２４または４８
時間後の耳厚を表している）に従って表現されている。結果は平均値±Ｓ．Ｅ．
Ｍとして表現されている。群の平均値間の有意差のレベルはスチューデント両側
ｔ検定により得られた。化合物の免疫刺激効能は耳厚の増加を対照で得られた増
加と比較することにより測定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 セルンストランド，ベングト スウェーデン国エス−221 00 ルンド， ピー・オー・ボックス 34，アストラ・ド ラコ・アクチボラグ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 JA26 MA04 NA14 ZA45 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB23 AB24 AC13 AC63 TA04 TB52 TC34

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは１から１６の炭素原子を含んでいる直鎖または分岐鎖アルキル基を
   表している）の化合物、それらの医薬として受容可能な塩および／またはそれら
   の光学異性体。
2. 【請求項２】 Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペン
   チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、
   ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペン
   タデシル、ｎ−ヘキサデシル、イソ−プロピル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ
   −ブチル、２−メチルブチルまたは３−メチルブチル基を表している請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒは前に定義したとおり）の化合物を硫黄転移カップリング剤と反応さ
   せ、任意に、得られた生成物を適切な塩基と反応させて医薬として受容可能な塩
   を得るおよび／または光学異性体を単離することを含む請求項１または２に定義
   された化合物の製造法。
4. 【請求項４】 硫黄転移カップリング剤がＮ，Ｎ’−チオ−ビス（フタルイ
   ミド）である請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 医学治療に使用するための請求項１または２に定義された化
   合物。
6. 【請求項６】 医学治療が免疫刺激である請求項５に定義された化合物。
7. 【請求項７】 医学治療が動脈硬化症である請求項５に定義された化合物。
8. 【請求項８】 医薬として受容可能な担体および／または賦形剤と組み合わ
   された請求項１または２に定義された化合物を含んでいる医薬組成物。
9. 【請求項９】 免疫刺激効果を持つ医薬品の製造における請求項１または２
   に定義された化合物の使用。
10. 【請求項１０】 動脈硬化症の処置に使用するための医薬品の製造における
    、請求項１または２に定義された化合物または請求項８に定義された組成物の使
    用。
11. 【請求項１１】 免疫刺激を必要としているホストへ有効量の請求項１また
    は２に定義された化合物または請求項８に定義された組成物を投与することを特
    徴とする免疫刺激法。
12. 【請求項１２】 動脈硬化症の処置を必要としているホストへ有効量の請求
    項１または２に定義された化合物または請求項８に定義された組成物を投与する
    ことを特徴とする動脈硬化症の処置法。