JP2002506993A - マイクロメカニカル熱量測定センサー - Google Patents
マイクロメカニカル熱量測定センサーInfo
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- G01N29/02—Analysing fluids
- G01N29/036—Analysing fluids by measuring frequency or resonance of acoustic waves
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- G01N2291/02—Indexing codes associated with the analysed material
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Abstract
(57)【要約】
放出された熱に基づく反応を検出するための熱量測定センサ及び方法。第１の熱膨張係数の第１の表面（５）と、第２の熱膨張係数の第２の表面（９）とを有するカンティレバー状スプリングエレメント（３）は、試薬（７）でコーティングされている。試料（１３）は、試薬（７）と反応し、放出された熱がスプリング（３）の温度を変化させ、これにより、第１の表面（５）と第２の表面（９）に異なる膨張が生じ、この結果、スプリング（３）に測定可能なたわみが起こる。基準スプリング（１５）が用いられる場合もある。
Description
【０００１】 （米国連邦政府が後援する研究及び開発の下で行われた発明に対する権利に
関する陳述書） 米国連邦政府は、米国エネルギー省とロッキード マーティン エナジー リ
サーチ コーポレーション（Lockheed Martin Energy Research Corporation） との間で取り交わされた第DE-AC05-96OR22464号及び第DE-AC05-84OR21400号の契
約書に基づき、本発明において一定の権利を有するものである。
関する陳述書） 米国連邦政府は、米国エネルギー省とロッキード マーティン エナジー リ
サーチ コーポレーション（Lockheed Martin Energy Research Corporation） との間で取り交わされた第DE-AC05-96OR22464号及び第DE-AC05-84OR21400号の契
約書に基づき、本発明において一定の権利を有するものである。
【０００２】 （関連特許に対するクロスリファレンス） 本発明は、以下の特許、１９９５年８月２９日に発行されたウォッチャー他（
Wachter et al.）による米国特許第５，４４５，００８号明細書及び１９９８年
２月１７日に発行されたサンダット他（Thundat et al.）による米国特許第５，
７１９，３２４号明細書に関連するものである。これらの内容は、これへの参照
をもってここに組み込まれたものとする。
Wachter et al.）による米国特許第５，４４５，００８号明細書及び１９９８年
２月１７日に発行されたサンダット他（Thundat et al.）による米国特許第５，
７１９，３２４号明細書に関連するものである。これらの内容は、これへの参照
をもってここに組み込まれたものとする。
【０００３】 （発明の属する技術分野） 本発明は、概ね、モニターされる媒質における熱変化を検出するための熱量測
定センサー技術に関するものであって、特に、生体分子がモニターされる媒質の
試料の中にある間、生体分子の化学反応により生じる熱変化を検出するために微
量熱量計を利用することに関するものである。
定センサー技術に関するものであって、特に、生体分子がモニターされる媒質の
試料の中にある間、生体分子の化学反応により生じる熱変化を検出するために微
量熱量計を利用することに関するものである。
【０００４】 （発明の背景） 熱量測定は、一般に、媒質中の生化学反応を示すものとしてのエネルギー変化
を測定するために、生物物理学及び生化学の研究において用いられる。従来の測
定技術では、サンプリングされた媒質内を測定するために、電極、サーモパイル
、光学的技術、及び微量熱量計などを用いる。微量熱量計上またはその直近にお
ける生化学反応を正確に検出・測定するために、サンプリングされた媒質を極少
量必要とする超微小の微量熱量測定装置の開発に大きな関心が寄せられている。
を測定するために、生物物理学及び生化学の研究において用いられる。従来の測
定技術では、サンプリングされた媒質内を測定するために、電極、サーモパイル
、光学的技術、及び微量熱量計などを用いる。微量熱量計上またはその直近にお
ける生化学反応を正確に検出・測定するために、サンプリングされた媒質を極少
量必要とする超微小の微量熱量測定装置の開発に大きな関心が寄せられている。
【０００５】 サンダット他（Thundat et al.）による米国特許第５，７１９，３２４号明
細書は、カンティレバーとともに組み立てられる圧電トランスデューサを開示し
ており、該カンティレバーは、特定の気相化学物質に対して親和力のある化学物
質で処理されるスプリングエレメントを有している。発振装置は、化学物質を検
出する間共振周波数を維持し、共振周波数における変化は、モニターされる雰囲
気中で検出された標的化学物質の量を示す。
細書は、カンティレバーとともに組み立てられる圧電トランスデューサを開示し
ており、該カンティレバーは、特定の気相化学物質に対して親和力のある化学物
質で処理されるスプリングエレメントを有している。発振装置は、化学物質を検
出する間共振周波数を維持し、共振周波数における変化は、モニターされる雰囲
気中で検出された標的化学物質の量を示す。
【０００６】 ウォッチャー他（Wachter et al.）による米国特許第５，４４５，００８号明
細書は、マイクロカンティレバーとともに組み立てられる質量マイクロセンサー
を開示しており、該マイクロカンティレバーは、圧電トランスデューサにより振
動し、また、モニターされる雰囲気中から標的化学物質を吸収する化学物質コー
ティングをマイクロカンティレバー上に有している。マイクロカンティレバーの
共振周波数が分析され、モニターされる雰囲気中で検出される標的化学物質の量
を示す変化が測定される。
細書は、マイクロカンティレバーとともに組み立てられる質量マイクロセンサー
を開示しており、該マイクロカンティレバーは、圧電トランスデューサにより振
動し、また、モニターされる雰囲気中から標的化学物質を吸収する化学物質コー
ティングをマイクロカンティレバー上に有している。マイクロカンティレバーの
共振周波数が分析され、モニターされる雰囲気中で検出される標的化学物質の量
を示す変化が測定される。
【０００７】 マーカス他（Marcus et al.） による米国第５，４７５，３１８号明細書は、
マイクロカンティレバーと、ベースと、ベースから突起しているプローブティッ
プと、プローブティップを加熱する加熱エレメントとから構成され、調査される
材料と接触させる、マイクロプローブを開示している。
マイクロカンティレバーと、ベースと、ベースから突起しているプローブティッ
プと、プローブティップを加熱する加熱エレメントとから構成され、調査される
材料と接触させる、マイクロプローブを開示している。
【０００８】 ハフマン（Hafeman）による米国特許第４，９６３，８１５号明細書は、半導 体デバイス上の電気的導電層からレドックス電位によって変調された光により誘
導された電気信号を測定することにより、分析物を測定するための装置及び方法
を提供している。
導された電気信号を測定することにより、分析物を測定するための装置及び方法
を提供している。
【０００９】 コルサー（Kolesar）による米国特許第４，５４９，４２７号明細書は、２つ のマイクロカンティレバー発振器を有するトランスデューサを備える、神経系に
作用する化学物質の検出器を開示している。この２つのマイクロカンティレバー
の活性化した側は、雰囲気中から神経系に作用する化学物質を吸収する、選択可
能な化学物質を有し、また、活性化したカンティレバーの振動に変化が起こると
、活性化したカンティレバーと基準カンティレバーの周波数間において比較を行
うことが可能である。
作用する化学物質の検出器を開示している。この２つのマイクロカンティレバー
の活性化した側は、雰囲気中から神経系に作用する化学物質を吸収する、選択可
能な化学物質を有し、また、活性化したカンティレバーの振動に変化が起こると
、活性化したカンティレバーと基準カンティレバーの周波数間において比較を行
うことが可能である。
【００１０】 サンプリングされた媒質中の化学的及びマイクロメカニカルパラメータを測定
する上述の方法及び装置には多大な欠点がある。先行技術においては、モニター
される媒質の試料の中の生体分子に関連する化学反応が発生する時に、この化学
反応による熱交換のため熱量が低い装置による検出及びモニターを行うことはな
い。従って、本技術においては改良の余地がある。本発明は、極めて微量の試料
の媒質を用いて、媒質における熱変化をサンプリングするための新たなアプロー
チを提供する。
する上述の方法及び装置には多大な欠点がある。先行技術においては、モニター
される媒質の試料の中の生体分子に関連する化学反応が発生する時に、この化学
反応による熱交換のため熱量が低い装置による検出及びモニターを行うことはな
い。従って、本技術においては改良の余地がある。本発明は、極めて微量の試料
の媒質を用いて、媒質における熱変化をサンプリングするための新たなアプロー
チを提供する。
【００１１】 （発明の概要） 本発明の目的は、サンプリングされた媒質における化学反応を検出するための
方法を提供することである。
方法を提供することである。
【００１２】 本発明の目的は、さらに、サンプリングされた媒質中の生体分子の直近にある
センサーの上またはセンサーと接する場所における、化学反応及び生体分子間の
反応に関連する熱変化を検出するための微量熱量測定方法を提供することである
。
センサーの上またはセンサーと接する場所における、化学反応及び生体分子間の
反応に関連する熱変化を検出するための微量熱量測定方法を提供することである
。
【００１３】 本発明の目的は、さらに、低熱量の超微小微量熱量計を提供することである。
【００１４】 特に、本発明の目的は、さらに、感度が極めて高くパワーが低くてすむ超微小
微量熱量計を提供することである。
微量熱量計を提供することである。
【００１５】 本発明のこれら及び他の目的は、サンプリングされた媒質における生化学反応
による熱交換を検出及び測定するための装置及び方法により、達成される。つま
り、熱量計であって、この熱量計は、トランスデューサベースに取り付けられた
少なくとも１つのカンティレバー状のスプリングエレメントを有するベースを備
え、また、このスプリングエレメントはコーティングされた領域を有する少なく
とも１つの表面を備え、このコーティングされた領域に少なくとも１つの化学物
質が塗布されており、この化学物質は第１の熱膨張係数を有するものであって、
全体的に低い熱量のスプリングエレメントを備える熱量計から構成される。スプ
リングエレメント上のコーティングされた領域は、コーティングされた領域上に
配置された試料内の生体分子に対して親和力のある化学材料を有し、コーティン
グされた領域上の生体分子及び化学物質が、生化学反応を起こすので、スプリン
グ表面上に配置された試料中の熱交換を検出及び測定することができる。スプリ
ングエレメントは、第２の表面及び／またはスプリングエレメントに関連した第
２の熱膨張係数を有し、この第２の係数は第１の熱膨張係数とは異なる。本装置
及び方法は、カンティレバー状のスプリングエレメントのたわみにおける変化を
検出するための装置を備える。このたわみは、マイクロカンティレバーのたわみ
を生じさせる第１の表面のコーティングされた領域上で生じる熱による応力によ
り起こるものである。マイクロカンティレバーの大きさは小さいため、熱量が低
く、また、スプリングエレメント上または近くに配置された媒質の試料内にある
生体分子間の熱交換に比例してスプリングエレメント上に熱により生じる応力に
応答して起こるたわみに対して、サブナノメートルの範囲という感度を示すこと
が可能である。
による熱交換を検出及び測定するための装置及び方法により、達成される。つま
り、熱量計であって、この熱量計は、トランスデューサベースに取り付けられた
少なくとも１つのカンティレバー状のスプリングエレメントを有するベースを備
え、また、このスプリングエレメントはコーティングされた領域を有する少なく
とも１つの表面を備え、このコーティングされた領域に少なくとも１つの化学物
質が塗布されており、この化学物質は第１の熱膨張係数を有するものであって、
全体的に低い熱量のスプリングエレメントを備える熱量計から構成される。スプ
リングエレメント上のコーティングされた領域は、コーティングされた領域上に
配置された試料内の生体分子に対して親和力のある化学材料を有し、コーティン
グされた領域上の生体分子及び化学物質が、生化学反応を起こすので、スプリン
グ表面上に配置された試料中の熱交換を検出及び測定することができる。スプリ
ングエレメントは、第２の表面及び／またはスプリングエレメントに関連した第
２の熱膨張係数を有し、この第２の係数は第１の熱膨張係数とは異なる。本装置
及び方法は、カンティレバー状のスプリングエレメントのたわみにおける変化を
検出するための装置を備える。このたわみは、マイクロカンティレバーのたわみ
を生じさせる第１の表面のコーティングされた領域上で生じる熱による応力によ
り起こるものである。マイクロカンティレバーの大きさは小さいため、熱量が低
く、また、スプリングエレメント上または近くに配置された媒質の試料内にある
生体分子間の熱交換に比例してスプリングエレメント上に熱により生じる応力に
応答して起こるたわみに対して、サブナノメートルの範囲という感度を示すこと
が可能である。
【００１６】 従って、本発明の目的は、ここに記述した通り、カンティレバー状のスプリン
グエレメント上に配置された試料の媒質内の生化学反応と関連する熱変化を測定
するための装置及び方法により達成される。
グエレメント上に配置された試料の媒質内の生化学反応と関連する熱変化を測定
するための装置及び方法により達成される。
【００１７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によれば、超微小化され、生体分子を含有するサンプリングされた媒質
の熱量における微小な変化に極めて感度の高い、検出方法及び熱量測定センサー
装置が必要であることが分かった。本発明では、マイクロカンティレバー状スプ
リングエレメント上またはその表面の直近にある材料の熱エネルギーにおける変
化を測定することができ、また、サンプリングされた媒質における、化学反応、
生化学反応、及び物理的反応のエンタルピーを正確に測定する。本発明は、超微
小な微量熱量測定センサー装置に組み込まれた、２つの材料でコーティングされ
たマイクロカンティレバーまたは多層化されたマイクロカンティレバーを用いる
。試料における化学反応による熱変化を、マイクロカンティレバー状のスプリン
グエレメントの曲がりにより検出及びモニターするための方法が開示されている
。マイクロカンティレバー状スプリングエレメントの動きは、たわみ測定のため
サブナノメータの範囲の検出感度を備える検出装置を用いて、検出される。本発
明では、正確な測定のために、サンプリングされた媒質を約３０マイクロリット
ル未満または１ナノリットル程度の少量のみを必要とする。
の熱量における微小な変化に極めて感度の高い、検出方法及び熱量測定センサー
装置が必要であることが分かった。本発明では、マイクロカンティレバー状スプ
リングエレメント上またはその表面の直近にある材料の熱エネルギーにおける変
化を測定することができ、また、サンプリングされた媒質における、化学反応、
生化学反応、及び物理的反応のエンタルピーを正確に測定する。本発明は、超微
小な微量熱量測定センサー装置に組み込まれた、２つの材料でコーティングされ
たマイクロカンティレバーまたは多層化されたマイクロカンティレバーを用いる
。試料における化学反応による熱変化を、マイクロカンティレバー状のスプリン
グエレメントの曲がりにより検出及びモニターするための方法が開示されている
。マイクロカンティレバー状スプリングエレメントの動きは、たわみ測定のため
サブナノメータの範囲の検出感度を備える検出装置を用いて、検出される。本発
明では、正確な測定のために、サンプリングされた媒質を約３０マイクロリット
ル未満または１ナノリットル程度の少量のみを必要とする。
【００１８】 図１から４によると、本発明の実施例は、少なくとも１つのマイクロカンティ
レバー状スプリングエレメント３（マイクロカンティレバーとしても記載）と、
別個の基準マイクロカンティレバー状スプリングエレメント１５（備える場合と
備えない場合がある）と、ある量のモニターされる媒質の試料１３の中の生体分
子に関連する生化学反応の熱伝導を測定するために必要である場合には、追加の
スプリングエレメントとを有するトランスデューサーベース２を備える熱量測定
センサー装置１である。スプリングエレメント３の寸法は、長さが約１．０から
約２００μｍ、幅が約１．０から５０μｍ、厚さが０．１μｍから３．０μｍで
あってもよい。他の実施例における寸法は、長さが約５０μｍから約２００μｍ
、幅が約１０μｍから約３０μｍ、厚さが約０．３μｍから３．０μｍである。
レバー状スプリングエレメント３（マイクロカンティレバーとしても記載）と、
別個の基準マイクロカンティレバー状スプリングエレメント１５（備える場合と
備えない場合がある）と、ある量のモニターされる媒質の試料１３の中の生体分
子に関連する生化学反応の熱伝導を測定するために必要である場合には、追加の
スプリングエレメントとを有するトランスデューサーベース２を備える熱量測定
センサー装置１である。スプリングエレメント３の寸法は、長さが約１．０から
約２００μｍ、幅が約１．０から５０μｍ、厚さが０．１μｍから３．０μｍで
あってもよい。他の実施例における寸法は、長さが約５０μｍから約２００μｍ
、幅が約１０μｍから約３０μｍ、厚さが約０．３μｍから３．０μｍである。
【００１９】 上記の各寸法は、マイクロカンティレバー３の第１の表面５上の媒質内におけ
る熱変化を検出するためのスプリングエレメント３を形成するために変化させる
ことがある。第１の表面と背中合わせの第２の表面９は、目標とする生化学反応
による熱伝導を検出及び測定するために、領域７において化学物質コーティング
がされていてもよい。スプリングエレメント３は、表面５、９に用いられる化学
物質コーティング及び材料の数により異なる厚さにすることができる。スプリン
グエレメント３をミクロンサイズにすることは、スプリングエレメント、化学物
質コーティング、及びスプリングエレメントの表面５、９に接着させた他の材料
を組み合わせて熱量を低くするためである。
る熱変化を検出するためのスプリングエレメント３を形成するために変化させる
ことがある。第１の表面と背中合わせの第２の表面９は、目標とする生化学反応
による熱伝導を検出及び測定するために、領域７において化学物質コーティング
がされていてもよい。スプリングエレメント３は、表面５、９に用いられる化学
物質コーティング及び材料の数により異なる厚さにすることができる。スプリン
グエレメント３をミクロンサイズにすることは、スプリングエレメント、化学物
質コーティング、及びスプリングエレメントの表面５、９に接着させた他の材料
を組み合わせて熱量を低くするためである。
【００２０】 スプリングエレメント３は、図１に示すように、ベース２から外側方向に延び
ている。熱量測定センサー装置は、熱量測定装置１に取り付けられた複数のマイ
クロカンティレバー状のスプリングエレメント３から構成されてもよい。基準マ
イクロカンティレバー１５が用いられる場合は、スプリングエレメント３の直近
に配置される。半導体産業で一般に用いられる技術により、低コストで大量生産
するために、各マイクロカンティレバーは、金属、セラミック、ポリマー、石英
、窒化シリコン、シリコン、酸化シリコン、酸化アルミニウム、五酸化タンタル
、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ヒ化ガリウム、酸化亜鉛、または種々の
半導体材料などの材料から構成されてもよい。
ている。熱量測定センサー装置は、熱量測定装置１に取り付けられた複数のマイ
クロカンティレバー状のスプリングエレメント３から構成されてもよい。基準マ
イクロカンティレバー１５が用いられる場合は、スプリングエレメント３の直近
に配置される。半導体産業で一般に用いられる技術により、低コストで大量生産
するために、各マイクロカンティレバーは、金属、セラミック、ポリマー、石英
、窒化シリコン、シリコン、酸化シリコン、酸化アルミニウム、五酸化タンタル
、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ヒ化ガリウム、酸化亜鉛、または種々の
半導体材料などの材料から構成されてもよい。
【００２１】 図１から５に示すように、スプリングエレメント３は概ね長方形とすることが
できる。マイクロカンティレバー状のスプリングエレメント３の形状は、モニタ
ーされる熱変化に応じて変形されてもよい。化学物質コーティング及び／または
追加の接着させた材料を有するコーティングされた領域は、スプリングエレメン
ト３の末端部（図４を参照）またはベース２（図示せず）に向かう端部に近い場
所に配置されてもよく、また、化学物質コーティング及び／または追加の材料が
、スプリングエレメント３の表面５、９でコーティングされるか処理されてもよ
い。
できる。マイクロカンティレバー状のスプリングエレメント３の形状は、モニタ
ーされる熱変化に応じて変形されてもよい。化学物質コーティング及び／または
追加の接着させた材料を有するコーティングされた領域は、スプリングエレメン
ト３の末端部（図４を参照）またはベース２（図示せず）に向かう端部に近い場
所に配置されてもよく、また、化学物質コーティング及び／または追加の材料が
、スプリングエレメント３の表面５、９でコーティングされるか処理されてもよ
い。
【００２２】 マイクロカンティレバー状のスプリングエレメント３のバネ定数は、サブナノ
メートルレベルでカンティレバーのたわみを生じるように、設定される。表面で
処理される化学物質コーティング及び／または追加の材料を有するスプリングエ
レメント３の熱量が低いことにより、スプリングエレメント３上に配置された試
料１３内における生物学的化合物による化学反応及び生化学反応中に起こる熱交
換に対して生じる１０-6Ｋの温度変化に応答して、スプリングエレメントにたわ
みが起こり得る。
メートルレベルでカンティレバーのたわみを生じるように、設定される。表面で
処理される化学物質コーティング及び／または追加の材料を有するスプリングエ
レメント３の熱量が低いことにより、スプリングエレメント３上に配置された試
料１３内における生物学的化合物による化学反応及び生化学反応中に起こる熱交
換に対して生じる１０-6Ｋの温度変化に応答して、スプリングエレメントにたわ
みが起こり得る。
【００２３】 表面５の２つの材料のコーティング７には、極めて微小な温度変化（約１０-6 Ｋ）に応答して異なる熱膨張率を示す、金、アルミニウム、銅、またはシリコン
化合物などが含まれてもよい。第１の表面５上または内に配置されるコーティン
グ７のための、または第２の表面９上または内に配置される別個のコーティング
８のための、他のタイプのコーティングには、セラミック、ポリマー、シリコン
化合物、酸化シリコン、窒化シリコン、石英、またはバイオポリマーなどがある
。コーティング７内の、または第２のコーティング８として追加される、ポリマ
ーまたはバイオポリマーには、酵素、ペプチド、タンパク質、多糖類、核酸、炭
水化物、抗体及び抗原分子、薬理学的物質（つまり、アスピリンなどの小さい有
機分子を含有する薬剤）、及び他のバイオポリマーなどがあり、また、種々の種
類の生化学化合物は、コーティング７、８上に配置された試料１３中の１つまた
はそれ以上の分析物または他のバイオポリマーと反応する。試料１３中の１つま
たはそれ以上の生体分子の化学反応により、スプリングエレメントの表面５、９
上またはその直近で、熱伝導が生じる。反応熱が周囲の試料の塊または周囲のモ
ニターされている媒質に生じなくなるより前の生化学反応中に、スプリングエレ
メント３の熱量が低い結果として、極めて微小な温度変化を検出することができ
る。コーティング７における温度変化により生じるスプリングエレメント３の表
面上の熱伝導によって、コーティングされた表面５または９において熱による応
力が生じ、その結果、その応力がスプリングエレメント３の一方の表面の熱膨張
率となり、これにより、スプリングエレメント３上に配置された試料１３内の生
化学反応中の熱伝導により種々に異なるたわみがスプリングエレメント３に発生
する。モニターされる媒質の試料１３は、気体、液体状分析物または実際に単一
の生物細胞、または酵素、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、炭水化物 抗
原・抗体分子、薬理学的物質（つまり、薬剤及びアスピリンなどの小さい有機分
子）、及び／または他のバイオポリマーから構成されていてもよい。
化合物などが含まれてもよい。第１の表面５上または内に配置されるコーティン
グ７のための、または第２の表面９上または内に配置される別個のコーティング
８のための、他のタイプのコーティングには、セラミック、ポリマー、シリコン
化合物、酸化シリコン、窒化シリコン、石英、またはバイオポリマーなどがある
。コーティング７内の、または第２のコーティング８として追加される、ポリマ
ーまたはバイオポリマーには、酵素、ペプチド、タンパク質、多糖類、核酸、炭
水化物、抗体及び抗原分子、薬理学的物質（つまり、アスピリンなどの小さい有
機分子を含有する薬剤）、及び他のバイオポリマーなどがあり、また、種々の種
類の生化学化合物は、コーティング７、８上に配置された試料１３中の１つまた
はそれ以上の分析物または他のバイオポリマーと反応する。試料１３中の１つま
たはそれ以上の生体分子の化学反応により、スプリングエレメントの表面５、９
上またはその直近で、熱伝導が生じる。反応熱が周囲の試料の塊または周囲のモ
ニターされている媒質に生じなくなるより前の生化学反応中に、スプリングエレ
メント３の熱量が低い結果として、極めて微小な温度変化を検出することができ
る。コーティング７における温度変化により生じるスプリングエレメント３の表
面上の熱伝導によって、コーティングされた表面５または９において熱による応
力が生じ、その結果、その応力がスプリングエレメント３の一方の表面の熱膨張
率となり、これにより、スプリングエレメント３上に配置された試料１３内の生
化学反応中の熱伝導により種々に異なるたわみがスプリングエレメント３に発生
する。モニターされる媒質の試料１３は、気体、液体状分析物または実際に単一
の生物細胞、または酵素、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、炭水化物 抗
原・抗体分子、薬理学的物質（つまり、薬剤及びアスピリンなどの小さい有機分
子）、及び／または他のバイオポリマーから構成されていてもよい。
【００２４】 検出を行うマイクロカンティレバー３は、マイクロカンティレバーの寸法によ
り異なる、０．０１から５０N/mの範囲のバネ定数を有していてもよい。各コー ティング層７、８は、コーティングのないマイクロカンティレバー５の第１のバ
ネ定数とは異なる別の固有のバネ定数を有する。２つの材料から成るマイクロカ
ンティレバーが薄ければ薄い程、サンプリングされた媒質１３内の熱変化が小さ
くなり、またその熱変化への応答速度も増すだろう。本発明のマイクロカンティ
レバーは、約数pN（ピコニュートン）程度の力に対して応答することができ、こ
れにより、感度において、従来の熱量測定装置を超えるという利点を提供するこ
とができる。０．０８N/m程度の小さい力定数を有するマイクロカンティレバー は、カリフォルニア州サニーベールのパーク インストゥルメンツ社（Park Ins
truments）から市販品を入手できる。
り異なる、０．０１から５０N/mの範囲のバネ定数を有していてもよい。各コー ティング層７、８は、コーティングのないマイクロカンティレバー５の第１のバ
ネ定数とは異なる別の固有のバネ定数を有する。２つの材料から成るマイクロカ
ンティレバーが薄ければ薄い程、サンプリングされた媒質１３内の熱変化が小さ
くなり、またその熱変化への応答速度も増すだろう。本発明のマイクロカンティ
レバーは、約数pN（ピコニュートン）程度の力に対して応答することができ、こ
れにより、感度において、従来の熱量測定装置を超えるという利点を提供するこ
とができる。０．０８N/m程度の小さい力定数を有するマイクロカンティレバー は、カリフォルニア州サニーベールのパーク インストゥルメンツ社（Park Ins
truments）から市販品を入手できる。
【００２５】 検出するマイクロカンティレバー３は、第１の表面５と背中合わせの第２の表
面９を備えている。第２の表面９は、サンプリングされた媒質１３内の熱変化を
検出するために必要とされる熱測定装置１のパラメータにより異なるが、表面９
上に配置された第２のコーティング８（図３）を有する場合もあり、または有し
ていない場合もある。第２のコーティング８は、存在する場合は、セラミック、
ポリマー、バイオポリマー、金属、窒化シリコン、またはシリカ化合物など、第
１のコーティング７とは熱膨張率が異なる材料から構成されてもよい。第２の表
面９、または第１の表面５の部分は、光に対する反射性を有してもよい。検出す
るマイクロカンティレバー３の第１の表面５を、金のフィルム、異なるまたは第
２の金属材料、または窒化シリコンのコーティング７でコーティングすることに
より、モニターされている媒質１３のエンタルピーの変化に相互に関係する第１
の表面５上の温度の変化に対して、マイクロカンティレバー３が極めて高い感度
を示すことができる。金の熱膨張率係数は、１４．２×１０-6／Ｋであり、窒化
シリコンでは、３×１０-6／Ｋである。
面９を備えている。第２の表面９は、サンプリングされた媒質１３内の熱変化を
検出するために必要とされる熱測定装置１のパラメータにより異なるが、表面９
上に配置された第２のコーティング８（図３）を有する場合もあり、または有し
ていない場合もある。第２のコーティング８は、存在する場合は、セラミック、
ポリマー、バイオポリマー、金属、窒化シリコン、またはシリカ化合物など、第
１のコーティング７とは熱膨張率が異なる材料から構成されてもよい。第２の表
面９、または第１の表面５の部分は、光に対する反射性を有してもよい。検出す
るマイクロカンティレバー３の第１の表面５を、金のフィルム、異なるまたは第
２の金属材料、または窒化シリコンのコーティング７でコーティングすることに
より、モニターされている媒質１３のエンタルピーの変化に相互に関係する第１
の表面５上の温度の変化に対して、マイクロカンティレバー３が極めて高い感度
を示すことができる。金の熱膨張率係数は、１４．２×１０-6／Ｋであり、窒化
シリコンでは、３×１０-6／Ｋである。
【００２６】 第１の表面５上の分析物及び生体分子が、モニターされる媒質の試料１３内の
化合物の反応を受けると、その結果発生する化学反応及び生化学反応により、試
料へある量の熱が放出される。酵素を触媒とする反応は、約２０から１００キロ
ジュール／モルの範囲のエンタルピーの変化を伴って、進行するのが典型的であ
る。第１の表面５上のモニターされる媒質１３内の生化学反応により熱が発生す
ると、媒質１３は、第１の表面５上の金属の金または窒化シリコンのコーティン
グ７へ種々の量の熱を伝導する。なお、第１の表面５は、シリコンまたは石英材
料から成る検出するマイクロカンティレバー３及び第２の表面９とは異なる熱膨
張係数を有している。隣接する表面の熱膨張率が異なることにより、マイクロカ
ンティレバー３が曲がる（図１を参照）。この曲がりは、マイクロカンティレバ
ー３のシリコンまたは石英と、マイクロカンティレバー３の第１の表面５上の金
属材料７の熱膨張が異なることにより（バイメタル効果）、応力が異なることに
より生じる。
化合物の反応を受けると、その結果発生する化学反応及び生化学反応により、試
料へある量の熱が放出される。酵素を触媒とする反応は、約２０から１００キロ
ジュール／モルの範囲のエンタルピーの変化を伴って、進行するのが典型的であ
る。第１の表面５上のモニターされる媒質１３内の生化学反応により熱が発生す
ると、媒質１３は、第１の表面５上の金属の金または窒化シリコンのコーティン
グ７へ種々の量の熱を伝導する。なお、第１の表面５は、シリコンまたは石英材
料から成る検出するマイクロカンティレバー３及び第２の表面９とは異なる熱膨
張係数を有している。隣接する表面の熱膨張率が異なることにより、マイクロカ
ンティレバー３が曲がる（図１を参照）。この曲がりは、マイクロカンティレバ
ー３のシリコンまたは石英と、マイクロカンティレバー３の第１の表面５上の金
属材料７の熱膨張が異なることにより（バイメタル効果）、応力が異なることに
より生じる。
【００２７】 マイクロカンティレバー３の曲がりは、それが極めて小さい場合でも、既知の
サブナノメートルの感度の光学レーザー技術により検出できる。レーザーによる
検出法が用いられる場合、感知するマイクロカンティレバーの、一方の表面上の
少なくとも１つの層または表面の一方の端部が、レーザー光を反射する必要があ
る。光学レーザー検出装置は、センサーマイクロカンティレバー３の第１の表面
５または第２の表面９上にレーザー光を集束させる光学ダイオード発生器１７を
備え、反射したレーザー光を受け取るように配置された光学検出器１９を用いて
、マイクロプロセッサにより、検出を行うマイクロカンティレバー３の曲げが分
析される。
サブナノメートルの感度の光学レーザー技術により検出できる。レーザーによる
検出法が用いられる場合、感知するマイクロカンティレバーの、一方の表面上の
少なくとも１つの層または表面の一方の端部が、レーザー光を反射する必要があ
る。光学レーザー検出装置は、センサーマイクロカンティレバー３の第１の表面
５または第２の表面９上にレーザー光を集束させる光学ダイオード発生器１７を
備え、反射したレーザー光を受け取るように配置された光学検出器１９を用いて
、マイクロプロセッサにより、検出を行うマイクロカンティレバー３の曲げが分
析される。
【００２８】 他の検出装置も可能である。他の検出装置は、圧電抵抗検出装置、圧電検出装
置、容量検出装置、及び電子トンネル検出装置などがあり、これらの装置は、す
べて、従来既知のものである。各検出装置により、レーザー検出装置のサブナノ
メーターの感度に匹敵するような感度で、マイクロカンティレバー３のたわみに
おける変化が測定される。ギムゼウスキー他（Gimzewski et al.）（「Observat
ion of a chemical reaction sugin a micromechanical sensor」, 217 Chem. P
hys. Lett. 589, at 593 (1994)）において、微量熱量測定装置と関連するたわ みの検出技術についての一般的な議論及び他の各検出装置に関する言及が行われ
ており、これへの参照をもってここに伴われたものとする。
置、容量検出装置、及び電子トンネル検出装置などがあり、これらの装置は、す
べて、従来既知のものである。各検出装置により、レーザー検出装置のサブナノ
メーターの感度に匹敵するような感度で、マイクロカンティレバー３のたわみに
おける変化が測定される。ギムゼウスキー他（Gimzewski et al.）（「Observat
ion of a chemical reaction sugin a micromechanical sensor」, 217 Chem. P
hys. Lett. 589, at 593 (1994)）において、微量熱量測定装置と関連するたわ みの検出技術についての一般的な議論及び他の各検出装置に関する言及が行われ
ており、これへの参照をもってここに伴われたものとする。
【００２９】 曲がり程度は、最初の段階では、吸収されたエネルギーに正比例する。異なる
応力ΔＳによる曲がりＺは、以下の通り書き表せる。
応力ΔＳによる曲がりＺは、以下の通り書き表せる。
【００３０】
【数１】
【００３１】 この数式で、ｔは厚さ、ｌは長さ、Ｉは慣性モーメントであり、またＥ*＝（Ｅ1 ＋Ｅ2）／Ｅ1Ｅ2は、マイクロカンティレバーの有効ヤング率である。
【００３２】 材料の熱膨張による異なる応力は、以下のように書き表せる。
【００３３】
【数２】
【００３４】 この数式で、ΔＴは温度変化、α1とα2は、２重の金属ストリップの材料の熱膨
張係数である。従って、曲がり距離Ｚを測定することにより、温度における変化
が以下のように決定できる。
張係数である。従って、曲がり距離Ｚを測定することにより、温度における変化
が以下のように決定できる。
【００３５】
【数３】
【００３６】 この数式でｂは長方形のカンティレバーの幅である。上記の式は、カンティレバ
ーとベースの熱量が極めて小さい理想の場合に適用される。加えられる熱フラッ
クスは全てカンティレバー及びベースにより吸収され、その結果、温度変化が一
定になると仮定する。よって、数式３は、理論上の上限に過ぎない。均一な熱流
束、dQ/dtについて、異なる熱応力は以下の式で表される。
ーとベースの熱量が極めて小さい理想の場合に適用される。加えられる熱フラッ
クスは全てカンティレバー及びベースにより吸収され、その結果、温度変化が一
定になると仮定する。よって、数式３は、理論上の上限に過ぎない。均一な熱流
束、dQ/dtについて、異なる熱応力は以下の式で表される。
【００３７】
【数４】
【００３８】 この数式で、vはカンティレバーの体積、ηは吸収された熱フラックスのフラク ションであり、またΛは有効熱伝導率である。
【００３９】 提示した熱感度の一例として、二酸化シリコンのマイクロカンティレバーの寸
法は、長さが１から２００μｍ、幅が１から５０μｍ、第１の表面５上の金の層
を含む厚さが０．３から約３．０μｍの場合もある。金または窒化シリコンの熱
膨張係数は、それぞれ、１４．２×１０-6／Ｋ、３×１０-6／Ｋである。レーザ
ーダイオード検出器及び位置検出器を用いて、マイクロカンティレバーの曲がり
を０．０１ｎｍ未満の感度で検出することができる。従って、ここに説明したマ
イクロカンティレバー状のスプリングエレメントの理論上の温度測定感度は、１
０-6／Ｋである。本発明は、現在用いられている他の熱量測定センサーより、よ
り熱量が低いマイクロカンティレバーを提供する。振動するマイクロカンティレ
バーを利用する微量熱量測定についての一般的な議論は、ギムゼウスキー他（Gi
mzewski et al.） (「Observation of a chemical reaction using a micromech
anical sensor」217 Chem. Phys. Lett. 589, at 591-592 (1994))において提供
されている。
法は、長さが１から２００μｍ、幅が１から５０μｍ、第１の表面５上の金の層
を含む厚さが０．３から約３．０μｍの場合もある。金または窒化シリコンの熱
膨張係数は、それぞれ、１４．２×１０-6／Ｋ、３×１０-6／Ｋである。レーザ
ーダイオード検出器及び位置検出器を用いて、マイクロカンティレバーの曲がり
を０．０１ｎｍ未満の感度で検出することができる。従って、ここに説明したマ
イクロカンティレバー状のスプリングエレメントの理論上の温度測定感度は、１
０-6／Ｋである。本発明は、現在用いられている他の熱量測定センサーより、よ
り熱量が低いマイクロカンティレバーを提供する。振動するマイクロカンティレ
バーを利用する微量熱量測定についての一般的な議論は、ギムゼウスキー他（Gi
mzewski et al.） (「Observation of a chemical reaction using a micromech
anical sensor」217 Chem. Phys. Lett. 589, at 591-592 (1994))において提供
されている。
【００４０】 上述の微量熱量測定装置１は、マイクロカンティレバー状のスプリングエレメ
ント３の表面５上に配置された金などの材料上の分子による、気体または液体の
媒質１３からの吸収または吸着を測定するために使用されてもよい。例えば、水
銀は、金でコーティングされた第１の表面５上に選択的に吸着するだろう。吸着
反応の反応熱により、第１の表面５とスプリングエレメント３との間に異なる熱
応力が生じるだろう。また、その結果としてマイクロカンティレバー３に曲がり
及びたわみが生じるが、これは、レーザーダイオード１７から光学検出器１９で
受け取られるレーザー光により検出することができる。反射光により検出される
ような、マイクロカンティレバー３のたわみは、増幅器２０を用いてまたは用い
ずに、マイクロプロセッサ２１により分析され、また、これらのたわみは、第１
の表面５上の化学物質コーティング７及び／または第２の表面９上の第２の材料
８上または直近において、生体分子間に起こる化学反応により放出または吸収さ
れる熱と相互に関連している。
ント３の表面５上に配置された金などの材料上の分子による、気体または液体の
媒質１３からの吸収または吸着を測定するために使用されてもよい。例えば、水
銀は、金でコーティングされた第１の表面５上に選択的に吸着するだろう。吸着
反応の反応熱により、第１の表面５とスプリングエレメント３との間に異なる熱
応力が生じるだろう。また、その結果としてマイクロカンティレバー３に曲がり
及びたわみが生じるが、これは、レーザーダイオード１７から光学検出器１９で
受け取られるレーザー光により検出することができる。反射光により検出される
ような、マイクロカンティレバー３のたわみは、増幅器２０を用いてまたは用い
ずに、マイクロプロセッサ２１により分析され、また、これらのたわみは、第１
の表面５上の化学物質コーティング７及び／または第２の表面９上の第２の材料
８上または直近において、生体分子間に起こる化学反応により放出または吸収さ
れる熱と相互に関連している。
【００４１】 上述の熱量測定センサー装置１の他の実施例には、第１の表面５（図２）上で
処理される抗体を含むコーティング７を有する複数のマイクロカンティレバー状
スプリングエレメント３があってもよい。試料１３は第１の表面５にさらされる
が、試料１３には第１の表面５上で抗体コーティング７と接触する分析物の分子
が含有されている。この分析物が、抗体コーティング７上または内の、適宜の材
料上に吸着するかまたはこの適宜の材料内で吸収し、熱交換が生じると、その結
果、抗体に対する分析物の曲がりのために熱が局所的に発生することにより、表
面５は膨張するだろう。スプリングエレメント３の曲がりは、吸着箇所が分析物
で満たされる時に、レーザー検出方法、または類似の検出方法などの検出手段を
用いて、スプリングエレメント３の動きを測定することにより、検出されてもよ
い。マイクロカンティレバー３の動きは、レーザー１７及び光学検出器１９によ
りモニターされる。吸着箇所が全て満たされると、化学物質の箇所への吸着によ
る熱変化は止まり、同時にスプリングエレメント３上の異なる熱応力が低下し、
スプリングエレメントが平衡位置に戻る。スプリングエレメント３及びコーティ
ング７の温度は、トランジスタベースからマイクロカンティレバーに電流を流し
てスプリングエレメント３を加熱することにより、上昇させてもよい。他の実施
例では、マイクロカンティレバー３は、第２の表面９上に配置される抵抗フィル
ム（図示せず）により所定の温度まで加熱することができる。試料１３中の分析
物の温度は、表面５（図示せず）上の吸着箇所における平衡を変化させるために
、スプリングエレメント３上の試料１３を加熱することにより、変化させてもよ
い。もし変化させなければ、他の物理的状態が変化してしまう（つまりイオン濃
縮する）場合がある。モニターされている試料１３内の熱交換は、スプリングエ
レメント３の曲がりを、処理されない基準マイクロカンティレバー１５と比較す
ることにより測定される。スプリングエレメント３とマイクロカンティレバー１
５との間のたわみを関数として、処理されない基準マイクロカンティレバー１５
の曲がりをグラフ化することにより、スプリングエレメント３の表面５上のコー
ティング７による分析物の脱着に対応するピークが分かるだろう。
処理される抗体を含むコーティング７を有する複数のマイクロカンティレバー状
スプリングエレメント３があってもよい。試料１３は第１の表面５にさらされる
が、試料１３には第１の表面５上で抗体コーティング７と接触する分析物の分子
が含有されている。この分析物が、抗体コーティング７上または内の、適宜の材
料上に吸着するかまたはこの適宜の材料内で吸収し、熱交換が生じると、その結
果、抗体に対する分析物の曲がりのために熱が局所的に発生することにより、表
面５は膨張するだろう。スプリングエレメント３の曲がりは、吸着箇所が分析物
で満たされる時に、レーザー検出方法、または類似の検出方法などの検出手段を
用いて、スプリングエレメント３の動きを測定することにより、検出されてもよ
い。マイクロカンティレバー３の動きは、レーザー１７及び光学検出器１９によ
りモニターされる。吸着箇所が全て満たされると、化学物質の箇所への吸着によ
る熱変化は止まり、同時にスプリングエレメント３上の異なる熱応力が低下し、
スプリングエレメントが平衡位置に戻る。スプリングエレメント３及びコーティ
ング７の温度は、トランジスタベースからマイクロカンティレバーに電流を流し
てスプリングエレメント３を加熱することにより、上昇させてもよい。他の実施
例では、マイクロカンティレバー３は、第２の表面９上に配置される抵抗フィル
ム（図示せず）により所定の温度まで加熱することができる。試料１３中の分析
物の温度は、表面５（図示せず）上の吸着箇所における平衡を変化させるために
、スプリングエレメント３上の試料１３を加熱することにより、変化させてもよ
い。もし変化させなければ、他の物理的状態が変化してしまう（つまりイオン濃
縮する）場合がある。モニターされている試料１３内の熱交換は、スプリングエ
レメント３の曲がりを、処理されない基準マイクロカンティレバー１５と比較す
ることにより測定される。スプリングエレメント３とマイクロカンティレバー１
５との間のたわみを関数として、処理されない基準マイクロカンティレバー１５
の曲がりをグラフ化することにより、スプリングエレメント３の表面５上のコー
ティング７による分析物の脱着に対応するピークが分かるだろう。
【００４２】検出・測定方法 化学反応の熱量測定センサーを用いて、本発明による装置の上または直近に配
置されたモニターされる媒質の試料内における生体分子間の熱交換を検出及び測
定するステップは： トランスデューサーベースを備え、少なくとも１つのカンティレバー状のスプ
リングエレメントをトランスデューサーに取り付け、１つのスプリングエレメン
トを有するベースを備え材料を有するマイクロカンティレバーとを備え、スプリ
ングエレメントの少なくとも１つの表面は、化学物質の付着を伴うコーティング
がされた領域を有し、カンティレバーベースのバネ定数と異なる熱膨張係数を有
することから成る。コーティングされた領域のバネ定数は、スプリングエレメン
トの表面の上または近くに配置された試料内における熱による変化に応答して、
大きくなったり、小さくなったりする。不活性な材料による第２のコーティング
は、第２の表面上にまたはマイクロカンティレバーのベース内に配置してもよく
、これにより異なる熱膨張係数が得られ、これにより、カンティレバー状スプリ
ングエレメントのコーティングを、生化学反応を受けるバイオポリマーまたは化
学物質を含有する試料にさらすと、スプリングエレメントがたわむだろう。試料
は、スプリングエレメントの少なくとも一方の表面上、またはコーティングされ
た領域の直近に配置されてもよく、或いは、スプリングエレメントが、モニター
される媒質の試料の中または近くに配置されてもよい。カンティレバーのたわみ
は検出装置により検出され、また該検出装置は、カンティレバー状のスプリング
エレメントの表面にレーザー光を直射するレーザー光源を有する光学検出装置で
あってもよい。カンティレバーの表面からの反射光は、カンティレバー状のスプ
リングエレメントの近くの感光検出器を配置することにより捕獲され、検出器は
、マイクロカンティレバーが曲がる前、曲がっている間、及び曲がった後に、カ
ンティレバーの表面からの反射光を受け取る。曲がり程度は、カンティレバーの
中立位置を基準にして測定され、マイクロプロセッサが、この測定ステップから
のたわみ情報を分析する。カンティレバーの曲がりパラメータが既知の場合、た
わみにおける変化は、モニターされる媒質内の熱変化に相互に関連付けられ、媒
質内の生体分子反応熱変化の割合及びカンティレバーのたわみ程度を関数として
、マイクロプロセッサと数学的な数式を用いることにより、計算される。
置されたモニターされる媒質の試料内における生体分子間の熱交換を検出及び測
定するステップは： トランスデューサーベースを備え、少なくとも１つのカンティレバー状のスプ
リングエレメントをトランスデューサーに取り付け、１つのスプリングエレメン
トを有するベースを備え材料を有するマイクロカンティレバーとを備え、スプリ
ングエレメントの少なくとも１つの表面は、化学物質の付着を伴うコーティング
がされた領域を有し、カンティレバーベースのバネ定数と異なる熱膨張係数を有
することから成る。コーティングされた領域のバネ定数は、スプリングエレメン
トの表面の上または近くに配置された試料内における熱による変化に応答して、
大きくなったり、小さくなったりする。不活性な材料による第２のコーティング
は、第２の表面上にまたはマイクロカンティレバーのベース内に配置してもよく
、これにより異なる熱膨張係数が得られ、これにより、カンティレバー状スプリ
ングエレメントのコーティングを、生化学反応を受けるバイオポリマーまたは化
学物質を含有する試料にさらすと、スプリングエレメントがたわむだろう。試料
は、スプリングエレメントの少なくとも一方の表面上、またはコーティングされ
た領域の直近に配置されてもよく、或いは、スプリングエレメントが、モニター
される媒質の試料の中または近くに配置されてもよい。カンティレバーのたわみ
は検出装置により検出され、また該検出装置は、カンティレバー状のスプリング
エレメントの表面にレーザー光を直射するレーザー光源を有する光学検出装置で
あってもよい。カンティレバーの表面からの反射光は、カンティレバー状のスプ
リングエレメントの近くの感光検出器を配置することにより捕獲され、検出器は
、マイクロカンティレバーが曲がる前、曲がっている間、及び曲がった後に、カ
ンティレバーの表面からの反射光を受け取る。曲がり程度は、カンティレバーの
中立位置を基準にして測定され、マイクロプロセッサが、この測定ステップから
のたわみ情報を分析する。カンティレバーの曲がりパラメータが既知の場合、た
わみにおける変化は、モニターされる媒質内の熱変化に相互に関連付けられ、媒
質内の生体分子反応熱変化の割合及びカンティレバーのたわみ程度を関数として
、マイクロプロセッサと数学的な数式を用いることにより、計算される。
【００４３】他の実施例 図５に示す通り、他の実施例は、ベース１０２の近くに中央孔１０４を有する
長方形のスプリングエレメント１０３であり、この中央孔１０４は、スプリング
エレメント１０３の、１つまたはそれ以上の面上または端部において、化学物質
コーティング１０７及び／または追加の材料を隔離する働きをする。
長方形のスプリングエレメント１０３であり、この中央孔１０４は、スプリング
エレメント１０３の、１つまたはそれ以上の面上または端部において、化学物質
コーティング１０７及び／または追加の材料を隔離する働きをする。
【００４４】 第１の熱膨張係数を有するコーティング材料１０７は、マイクロカンティレバ
ー１０３の一方の表面の全部または一部に広がっている。
ー１０３の一方の表面の全部または一部に広がっている。
【００４５】 マイクロカンティレバー状のスプリングエレメントの他の実施例は、物理的及
び化学的特性に対する感度が高く化学物質によるコーティング１４７を有し、た
わみを受ける外側表面１４５を備える、円筒状のスプリングエレメント１４３、
または図６に示すように、チューブ状のスプリングエレメント１４３のいずれか
を備える。管の内側壁１４８は、外側の化学物質コーティング１４７とは異なる
割合で、不活性であるかまたは表面電荷を発生させる、内側壁１４８全体の一部
の上をコーティングした材料１４９を有しており、これが、チューブ状のスプリ
ングエレメント１４３において、機械的応力を生じる原因となり、曲げが生じる
。モニターされる媒質の試料１５３は、化学物質コーティング１４７上または直
近に配置されてもよく、また試料１５３は、内側壁１４８及び材料１４９と接触
した状態で配置されてもよい。チューブ状のマイクロカンティレバーは、長さが
約１から約２００μｍ、直径が約１から約１００μｍ、壁の厚さが約０．５から
約５０μｍであってもよい。円筒状のマイクロカンティレバーは、長さが約１か
ら約２００μｍ、直径が約１から約１００μｍで、中央の孔がなくてもよい。
び化学的特性に対する感度が高く化学物質によるコーティング１４７を有し、た
わみを受ける外側表面１４５を備える、円筒状のスプリングエレメント１４３、
または図６に示すように、チューブ状のスプリングエレメント１４３のいずれか
を備える。管の内側壁１４８は、外側の化学物質コーティング１４７とは異なる
割合で、不活性であるかまたは表面電荷を発生させる、内側壁１４８全体の一部
の上をコーティングした材料１４９を有しており、これが、チューブ状のスプリ
ングエレメント１４３において、機械的応力を生じる原因となり、曲げが生じる
。モニターされる媒質の試料１５３は、化学物質コーティング１４７上または直
近に配置されてもよく、また試料１５３は、内側壁１４８及び材料１４９と接触
した状態で配置されてもよい。チューブ状のマイクロカンティレバーは、長さが
約１から約２００μｍ、直径が約１から約１００μｍ、壁の厚さが約０．５から
約５０μｍであってもよい。円筒状のマイクロカンティレバーは、長さが約１か
ら約２００μｍ、直径が約１から約１００μｍで、中央の孔がなくてもよい。
【００４６】 他の実施例は、ウォッチャー他（Wachter et al.）による米国特許第５，４４
５，００８号明細書に記載の通り、スプリングエレメント３の振動を維持するこ
とに関連する。この振動は、圧電トランスデューサ及び発振器（図示せず）によ
り維持される。本発明では、マイクロカンティレバーの共振周波数を検出及び分
析することにより、スプリングエレメント３の化学物質コーティング７上に配置
された試料１３における化学反応及び生化学反応による温度変化を、検出及びモ
ニターすることができる。振動しているスプリングエレメント３の共振周波数の
変化は、スプリングエレメント上のコーティングの温度変化によるものであり、
この温度変化は、スプリングエレメント上または直近に配置された試料の分析物
内にある、生体分子の化学反応及び生化学反応により伝導される熱により、引き
起こされるものである。コーティングに分析物の熱量における変化が検出される
と、スプリングエレメントの熱膨張係数が異なる複数の材料が原因となり、機械
的応力が生じスプリングエレメント３がたわむだろう。分析物の熱量における変
化に基づくたわみは、スプリングエレメント３の共振周波数の変化において検出
されるだろう。
５，００８号明細書に記載の通り、スプリングエレメント３の振動を維持するこ
とに関連する。この振動は、圧電トランスデューサ及び発振器（図示せず）によ
り維持される。本発明では、マイクロカンティレバーの共振周波数を検出及び分
析することにより、スプリングエレメント３の化学物質コーティング７上に配置
された試料１３における化学反応及び生化学反応による温度変化を、検出及びモ
ニターすることができる。振動しているスプリングエレメント３の共振周波数の
変化は、スプリングエレメント上のコーティングの温度変化によるものであり、
この温度変化は、スプリングエレメント上または直近に配置された試料の分析物
内にある、生体分子の化学反応及び生化学反応により伝導される熱により、引き
起こされるものである。コーティングに分析物の熱量における変化が検出される
と、スプリングエレメントの熱膨張係数が異なる複数の材料が原因となり、機械
的応力が生じスプリングエレメント３がたわむだろう。分析物の熱量における変
化に基づくたわみは、スプリングエレメント３の共振周波数の変化において検出
されるだろう。
【００４７】 図面を参照しながら上記の明細書を一読すれば、当該技術分野の当業者にとっ
て種々の変形が確実に明らかとなるだろう。前述の記載は、元来典型的なもので
あるので、本発明の精神及び範囲は、以下に添付の特許請求の範囲の精神及び範
囲によってのみ限定される。
て種々の変形が確実に明らかとなるだろう。前述の記載は、元来典型的なもので
あるので、本発明の精神及び範囲は、以下に添付の特許請求の範囲の精神及び範
囲によってのみ限定される。
【図１】 本発明によるマイクロカンティレバー状組立体及び曲げ検出組立体の他の一実
施例の概略図である。
施例の概略図である。
【図２】 マイクロカンティレバーと接触した試料であるモニターされる媒質を有する本
発明の斜視図である。
発明の斜視図である。
【図３】 本発明によるコーティングされた２つの表面を有する他の一実施例の縦断側面
図である。
図である。
【図４】 本発明によるマイクロカンティレバーの末端にコーティングされた領域を有す
る他の一実施例を側方から見た斜視図である。
る他の一実施例を側方から見た斜視図である。
【図５】 本発明による内孔を有する別の他の実施例を側方から見た斜視図である。
【図６】 本発明によるチューブ型形状の別の他の実施例を側方から見た斜視図である。
【図７】 組み立てられたマイクロカンティレバー状センサーを図示した図である。
【図８】 組み立てられたマイクロカンティレバー状センサーの円筒状部分の上面図であ
る。
る。
【図９】 本発明による、モニターされる媒質の試料においてグルコースの存在のために
熱変化が生じる際のたわみを図示したグラフである。
熱変化が生じる際のたわみを図示したグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月１４日（２０００．４．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】 上記の各寸法は、マイクロカンティレバー３の第１の表面５または第１の表面 と背中合わせの第２の表面９ 上の媒質内における熱変化を検出するためのスプリ
ングエレメント３を形成するために変化させることがある。表面５または９のい ずれかは、目的の生化学反応の熱伝達を検出及び測定するために、コーティング された領域７上の化学物質によるコーティングを有していてもよい。 スプリング
エレメント３は、表面５、９に用いられる化学的コーティング及び材料の数によ
り異なる厚さにすることができる。スプリングエレメント３をミクロンサイズに
することは、スプリングエレメント、化学的コーティング、及びスプリングエレ
メントの表面５、９に接着させた他の材料を組み合わせて熱量を低くするためで
ある。
ングエレメント３を形成するために変化させることがある。表面５または９のい ずれかは、目的の生化学反応の熱伝達を検出及び測定するために、コーティング された領域７上の化学物質によるコーティングを有していてもよい。 スプリング
エレメント３は、表面５、９に用いられる化学的コーティング及び材料の数によ
り異なる厚さにすることができる。スプリングエレメント３をミクロンサイズに
することは、スプリングエレメント、化学的コーティング、及びスプリングエレ
メントの表面５、９に接着させた他の材料を組み合わせて熱量を低くするためで
ある。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 2G040 AA01 AB12 BA01 CA23 CA25 DA09
Claims (32)
- 【請求項１】 モニターされる媒質の試料における熱変化を検出及び測定す
るための装置であって、 トランスデューサベースと、 前記ベースに取り付けられた少なくとも１つのカンティレバー状スプリングエ
レメントとを備え、 前記スプリングエレメントは： コーティングされた領域を有する少なくとも１つの表面と、 前記コーティングされた領域上に少なくとも１つの材料と、前記少なくと も１つの材料は第１の熱膨張係数を有し、前記少なくとも１つの材料は、前 記コーティングされた領域の上または直近に配置可能な前記試料における熱 変化に応答して膨張し、 前記スプリングエレメント上の、前記第１の熱膨張係数とは異なる熱膨張 係数を有する第２の表面とを備え、 前記スプリングエレメントの前記表面上の前記材料の前記熱膨張係数が異なる
ことにより生じる機械的応力による前記スプリングエレメントのたわみを測定す
るための手段とを備える装置。 - 【請求項２】 前記少なくとも１つの材料に、少なくとも２つの材料が含ま
れ、前記少なくとも２つの材料のうち第２の材料は、前記試料内の分析物に対す
る親和力を有し、前記分析物は、前記コーティングされた領域上または直近に配
置することができる請求項１に記載の装置。 - 【請求項３】 前記第２の材料は、酵素、ペプチド、タンパク質、核酸、炭
水化物、抗体分子、薬理学的物質、及びバイオポリマーから成るグループから選
択される請求項２に記載の装置。 - 【請求項４】 前記少なくとも１つの材料は、金、銅、アルミニウム、ポリ
マー、窒化シリコン、及びシリコン化合物から成るグループから選択される請求
項１に記載の装置。 - 【請求項５】 前記少なくとも１つのカンティレバー状スプリングエレメン
トは、セラミック、ポリマー、石英、窒化シリコン、シリコン、酸化シリコン、
窒化シリコン、酸化アルミニウム、五酸化タンタル、ゲルマニウム、二酸化ゲル
マニウム、ヒ化ガリウム、酸化亜鉛、及びシリコン化合物から成るグループから
選択される材料から構成される請求項１に記載の装置。 - 【請求項６】 前記少なくとも１つのカンティレバー状のスプリングエレメ
ントには、マイクロカンティレバーが含まれ、該カンティレバーは、長さが約１
から約２００μｍ、幅が約１から約５０μｍ、厚さが約０．３μｍから約３．０
μｍである請求項１に記載の装置。 - 【請求項７】 前記ベースの直近にある基準カンティレバー状スプリングエ
レメントをさらに備え、該基準カンティレバーは、長さが約１から約２００μｍ
、幅が約１から約５０μｍ、厚さが約０．３から３．０μｍである請求項１に記
載の装置。 - 【請求項８】 前記第２の表面は、前記コーティングされた領域上の前記少
なくとも１つの材料の第１の熱膨張係数とは異なる熱膨張係数のコーティングを
有する請求項１に記載の装置。 - 【請求項９】 前記たわみ測定手段は、たわみについて約０．０１ナノメー
トル未満の感度を有する請求項１に記載の装置。 - 【請求項１０】 前記たわみ測定手段は、 前記スプリングエレメント上の反射領域と、 前記スプリングエレメントの前記反射領域に光を直射するように配置されたレ
ーザー光源と、 前記スプリングエレメントの反射領域からの反射光を受け取るように配置され
る感光検出器と、 前記スプリングエレメントのたわみを測定するためのマイクロプロセッサとを
備える請求項１に記載の装置。 - 【請求項１１】 前記たわみ測定装置は、レーザー検出手段、圧電抵抗検出
手段、圧電検出手段、容量検出手段、及び電子トンネル検出手段のうちの１つを
備える請求項１に記載の装置。 - 【請求項１２】 前記たわみ測定手段は、約３０マイクロリットル未満の量
の前記モニターされる媒質の試料を用いて操作することができる請求項１に記載
の装置。 - 【請求項１３】 前記カンティレバー状スプリングエレメントには、さらに
、長さが約１から約２００μｍ、直径が約１から約１００μｍである円筒状マイ
クロカンティレバーを含む請求項１に記載の装置。 - 【請求項１４】 前記円筒状マイクロカンティレバーは、壁の厚さが約０．
５から約５０μｍであるチューブ状のマイクロカンティレバーである請求項１３
に記載の装置。 - 【請求項１５】 前記少なくとも１つのカンティレバー状スプリングエレメ
ントは、さらに、 前記ベースに取り付けられた複数のカンティレバー状スプリングエレメントを
備え、該スプリングエレメントの各々は、 少なくとも１つのコーティングされた領域を有する表面と、 前記少なくとも１つのコーティングされた領域上の少なくとも１つの材料 とを備え、少なくとも１つの材料は第１の熱膨張係数を有し、また前記少な くとも１つの材料は、前記少なくとも１つのコーティングされた領域上また は直近に配置することができる前記試料内における熱変化に応答して膨張し 、また、 前記第１の熱膨張係数とは異なる熱膨張係数を有する前記スプリングエレ メント上の第２の表面を備え、 たわみを測定するための複数の手段とを備え、該たわみは、それぞれ、前記複
数のカンティレバー状スプリングエレメントの各々と関連する請求項１に記載の
装置。 - 【請求項１６】 モニターされる媒質の試料内の熱変化を検出及び測定する
ための方法であって、 トランスデューサベースを備え、該トランスデューサベースは、 前記ベースに取り付けられた少なくとも１つのカンティレバー状スプリン グエレメントと、 前記スプリングエレメント上にコーティングされた領域を有する少なくと も１つの表面とを備え、 第１の熱膨張係数を有する少なくとも１つの材料を備え、 前記コーティングされた領域上に前記少なくとも１つの材料を配置し、 前記少なくとも１つの材料は、前記コーティングされた領域上または直近 に配置可能な前記試料内の熱変化に応答して膨張し、 前記試料へ前記少なくとも１つの材料をさらし、 前記スプリングエレメントのたわみを測定するための手段を備え、 前記スプリングエレメントの前記たわみを検出するステップから構成される方
法。 - 【請求項１７】 少なくとも１つの材料を備える前記ステップに、さらに、 少なくとも２つの材料を備えることが含まれ、前記少なくとも２つの材料のう
ち第２の材料は、前記コーティングされた領域上に配置される前記少なくとも１
つの材料の前記第１の熱膨張係数とは異なる熱膨張係数を有する請求項１６に記
載の方法。 - 【請求項１８】 少なくとも２つの材料を備える前記ステップに、前記スプ
リングエレメントの少なくとも１つの表面上に前記第２の材料を備えることがさ
らに含まれ、前記第２の材料は、前記試料中の分析物に対する親和力を有し、前
記分析物は、前記コーティングされた領域上または直近に配置可能である請求項
１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記第２の材料は、酵素、ペプチド、タンパク質、核酸、
炭水化物、抗体分子、薬理学的物質、及びバイオポリマーから成る前記グループ
から選択される請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 前記トランスデューサベースを備える前記ステップに、さ
らに、長さが約１から約２００μｍ、幅が約１から約５０μｍ、厚さが約０．３
から約３．０μｍのマイクロカンティレバーを備えることが含まれる請求項１６
に記載の方法。 - 【請求項２１】 少なくとも１つのカンティレバー状スプリングエレメント
を有するトランスデューサベースを備える前記ステップに、さらに、長さが約１
から約２００μｍ、直径が約１から約１００μｍである少なくとも１つの円筒状
マイクロカンティレバーを備えることが含まれる請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２２】 少なくとも１つの円筒状マイクロカンティレバーを備える
前記ステップに、さらに、壁の厚さが約０．５から約５０μｍのチューブ状マイ
クロカンティレバーを備えることが含まれる請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 少なくとも１つのスプリングエレメントを有するトランス
デューサベースを備える前記ステップに、さらに、セラミック、ポリマー、石英
、窒化シリコン、シリコン、酸化シリコン、窒化シリコン、酸化アルミニウム、
五酸化タンタル、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ヒ化ガリウム、酸化亜鉛
、及びシリコン化合物から成る前記グループから選択される、前記スプリングエ
レメントのベースの材料を備えることが含まれる請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２４】 少なくとも１つの材料を備える前記ステップに、さらに、
金、アルミニウム、銅、ポリマー、及びシリコン化合物から成る前記グループか
ら選択される材料を備えることが含まれる請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２５】 少なくとも１つのスプリングエレメントを有するトランス
デューサベースを備える前記ステップに、さらに、前記ベースの直近に基準マイ
クロカンティレバー状スプリングエレメントを配置することが含まれ、前記基準
マイクロカンティレバー状スプリングエレメントは、長さが約１から約２００μ
ｍ、幅が約１から約５０μｍ、厚さが約０．３から約３．０μｍである請求項１
６に記載の方法。 - 【請求項２６】 前記たわみ測定手段を備える前記ステップに、 前記スプリングエレメント上に反射領域を備え、 該反射領域に光を直射するレーザー光源を備え、 前記反射領域からの光を受け取るように感光検出器を配置し、 前記反射領域からの反射光を測定し、 前記配置ステップ及び前記測定ステップに基づく情報を分析するためのマイク
ロプロセッサを備え、 前記スプリングエレメントのたわみを評価し、 前記スプリングエレメントの前記たわみと、前記試料内における熱変化との相
関関係を算定することから構成される請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２７】 前記たわみ測定手段を備える前記ステップに、レーザー検
出手段、圧電抵抗検出手段、圧電検出手段、容量検出手段、電子トンネル検出手
段のうち１つが含まれる請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２８】 前記たわみ測定手段を備える前記ステップは、約３０マイ
クロリットル未満の量のモニターされる媒質である前記試料を用いて操作するこ
とができる請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２９】 モニターされる媒質の試料内における熱変化を検出及び測
定するための装置であって： トランスデューサベースと、 該ベースに取り付けられた複数のカンティレバー状スプリングエレメントとを
備え、前記スプリングエレメントの各々は： 少なくとも１つのコーティングされた領域を有する表面と、 前記少なくとも１つのコーティングされた領域上の少なくとも１つの材料 とを備え、前記材料は、第１の熱膨張係数を有し、前記少なくとも１つの材 料は、前記試料内の熱変化に応答して膨張し、 前記第１の熱膨張係数とは異なる熱膨張係数の第２の表面とを備え、また 、 前記コーティングされた各領域上の前記材料の熱膨張係数が異なることにより
生じる機械的応力による前記スプリングエレメントの各々のたわみを検出するた
めの複数の手段を備え、検出するための各手段は、前記スプリングエレメントの
うちの１つとそれぞれ関連する装置。 - 【請求項３０】 前記少なくとも１つの材料は、少なくとも２つの材料を含
み、また、前記少なくとも２つの材料のうち第２の材料は、前記試料内の分析物
に対して親和力を有し、前記分析物は、前記少なくとも１つのコーティングされ
た領域上または直近に配置可能である請求項２９に記載の装置。 - 【請求項３１】 前記第２の材料は、酵素、ペプチド、タンパク質、核酸、
炭水化物、抗体分子、薬理学的物質、及びバイオポリマーから成る前記グループ
から選択される請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３２】 前記各複数のスプリングエレメントは、長さが約１から約
２００μｍで異なり、幅が約１から約５０μｍ、厚さが約０．３μｍから約３．
０μｍであるマイクロカンティレバーを含む請求項２９に記載の装置。
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