JP2002504895A

JP2002504895A - アミロイド症を調節する方法及び組成

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Publication number: JP2002504895A
Application number: JP54725498A
Authority: JP
Inventors: ピータービー．レイナー; フレッドチューライラム
Original assignee: ザユニバーシティーオブブリティッシュコロンビア
Priority date: 1997-04-28
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2002-02-12
Also published as: WO1998048784A2; AU7260398A; CA2285948A1; IL132169A0; EP0979086A2; WO1998048784A3

Abstract

(57)【要約】被験体のアミロイド沈着を調節する方法を説明する。少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬を有効量、アミロイド沈着の調節が起きるように被験体に投与する。方法にはさらに、少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体に投与するステップが含まれる。アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成も説かれている。当該梱包には、有効量の薬学的組成を保持する容器と、アミロイド症治療のために本薬学的組成を用いる際の指示書とが含まれる。本薬学的組成には、被験体のアミロイド沈着を調節する少なくとも一つのABC遮断薬が含まれる。被験体のアミロイド沈着を調節する薬剤を同定する方法も説かれている。少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬を有効量、アミロイド沈着の調節が起きるよう、生物に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】アミロイド症を調節する方法及び組成発明の背景アルツハイマー病はごく普通の老人性痴呆性脳疾患である。この病気の主要な特徴には、進行性の記憶障害、言語及び視空間技能の喪失、及び行動異常がある。認識機能におけるこれらの変化は、大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳のその他の領域でのニューロンの変性が原因である。死後に行なわれるアルツハイマー病患者の脳の神経病理学的分析では、かならず、変性したニューロンに多数の神経原線維濃縮体があり、細胞外空間及び脳内微小血管構造の壁に神経炎斑があることが見つかる。神経原線維濃縮体は、高リン酸化tauたんぱくを含有する対になった螺旋形の糸状体の束から構成される証拠から、アミロイド-βペプチド（Aβ）の沈着がアルツハイマー病の病因に大きな役割を果たしていることが示唆されている。この証拠の一部は、家族性アルツハイマー病に関するデータから生まれた研究に基づくものである。今日までのところ、この進行性の形のアルツハイマー病は三つ（少なくとも）の遺伝子におけるミッセンス・ミューテーションにより起きることが示されている。アミロイド前駆体たんぱく（APP）遺伝子自体と、プレセニリン１及び２と呼ばれる二つの遺伝子である。APPでのミッセンス・ミューテーションは通常、たんぱく分解による開裂が起きる（下記を参照のこと）場所のたんぱく質領域に位置しており、これらの変異体のうちの少なくともいくらかが発現すると、Aβの生成量が増加することとなるプレセニリンの構造の初期の分析では、これらがAβの生成に変化を及ぼすかどうかは示されなかったが、最近のデータでは、これらの突然変異により、Aβの分泌が増加することが示唆されているこのように、Ａβ生成量の増加はアルツハイマー病に関連がある。その裏づけとなる証拠が少なくとも二つの別の源から得られている。一番目は、変更されたAP P遺伝子を発現するトランスジェニック・マウスは神経炎斑及び年齢依存性の記憶障害を呈するというものである二番目の証拠は、若年齢でアミロイド斑及びその他のアルツハイマー病の症状が出るダウン症候群の患者の研究から出た APP遺伝子は染色体第21番に見られるため、この染色体が過剰にコピーされた結果、この遺伝子量が増えてしまうことがアミロイド斑が早期に現われるのではないかと推論されている家族性アルツハイマー病の場合から得られた証拠と併せて考えると、現在のデータは、Ａβ生成量の増加を引き起こすような遺伝子の変化により、アルツハイマー病が引き起こされる場合があることを示すものである。現在のところ、より普通に見られる、散発型のアルツハイマー病に伴う分子修飾についてはもっと理解が進んでいない。アポリポたんぱくＥの対立遺伝子変異と、アルツハイマー病の発現との相関関係が高いことが広く確立されているが、この発見の機械的意味付けは、定義しがたいままである。家族性アルツハイマー病及びダウン症候群でそうであるように、散発性アルツハイマー病斑に沈着するＡβは多くの場合、より長い42個のアミノ酸版であるＡβ₄₂であるＡβ₄₂が特に病原性であるという示唆は、このアイソフォームが、その従兄弟である40個のアミノ酸のＡβ₄₀に比べてより親油性であり、より凝集し易く、また神経毒性がより高いことを実証するデータとも一致しているこのＡβ₄₂の表現型での類似性は、散発性のアルツハイマー病もまた、Ａβ生成量の増加が原因であるとする仮説を裏付けるものである。依然不明なのは、散発性のアルツハイマー病の脳におけるどのような変化の性質がＡβ生成量の増加につながるのかという点である。しかしながら、Ａβの沈着がアルツハイマー病の初期及び不変の事象であるため、Ａβの生成を抑える治療がこの病気の治療において有用だと考えられている。アルツハイマー病に加え、さらにアミロイド症は脳卒中及び頭部外傷の両方に、病態生理学的に関連付けられている。脳卒中などで見られる脳内虚血及び頭部外傷で引き起こされるニューロンの損傷はすべて、APPの発現量及びAβの生成量を増加させることが良く証明されている実際、コンゴレッド親和性斑が存在しないためにアルツハイマー病から区別されたボクサー痴呆症候群は、多数のAβ含有散在斑により特徴付けられているさらに、脳内アミロイド血管障害は、痴呆、限局性神経症、又は脳内損傷のその他のサインである症状を持つ脳卒中患者の脳に共通した特徴である併せて考えると、これらのデータは、Aβの生成及び沈着がアルツハイマー病、頭部外傷、及び脳卒中の病理の起因になっているかも知れないことを示唆するものである。大量のデータが、APP及びAβの両方の生成及び沈着に関して蓄積されている。 APPは汎存する膜内外糖たんぱくである三つの主要なAPPのアイソフォームが選択的スプライシングにより生成される。7 51個及び770個のアミノ酸のアイソフォームはクニッツ型プロテアーゼインヒビタ・ドメインを含有し、ニューロン細胞及びニューロン細胞以外の細胞の両方で発現するが、一方695個のアミノ酸のアイソフォームはこのドメインを欠き、ニューロンで高レベルに発現する。成熟APPは高速で代謝され、半減期は〜20から3 0分間である。このたんぱく質にはAβペプチドに相当する39から43個のアミノ酸の配列が埋め込まれている。 APPのたんぱく分解プロセッシングの結果、様々な大きさのペプチド断片が生ずる。広範に研究された分解経路の一つは、APP分子が、Aβ配列の中（残基16と 17との間）で、α-セクレターゼと呼ばれる未同定の酵素により開裂させられるものである。その結果出来るAPP_sと呼ばれる〜110から125kDaの可溶性の細胞外誘導体が、培養細胞の細胞外の媒質に急速に放出される膜表面で見られるAPPのうちの〜20％が10 分以内に放出されると推定されている特に重要なのは、この構成的に活性なα-分泌経路が、Aβがそのまま形成されること、そしておそらくはアミロイドが沈着してしまうことを防いでいるという事実である。 Aβペプチドは細胞により分泌される分泌されてしまったAβが、神経炎斑で不溶性のアミロイドが沈着することの起因となっていると考えられるあるいは、Aβが細胞内に蓄積してこの病気のプロセスを開始させるのかも知れないそのため、Aβの分泌を伝達する分子経路を解明しようという努力が積み重ねられている。Aβは伝統的な分泌経路と、APPのエンドサイトーシス後の両方を通じて生まれるように思われるが、しかしながら、数多くの詳細が未知のままである。これらの詳細の中には、Aβが細胞を脱出する機序がある。両APP_s及びAβの分泌は構成的であるが、これら二つの分子が細胞から放出される割合は第一及び第二メッセンジャ系の活性化により調節されているかも知れない。ホルボールエステルにより、おそらくはプロテインキナーゼCの活性化を通じ、APP_sの分泌は増加し、Aβの分泌は減少する。同様の作用が、プロテインキナーゼCに結合すると考えられている膜レセプタの活性化に引き続いて見られまた神経成長因子の活性化の後や、細胞内カルシウムの増加の後でも見られる。要約すると、アルツハイマー病、脳卒中、例えば脳内虚血、及び頭部外傷は、細胞外及び脳血管のアミロイド沈着に関連した認識上及び神経障害を特徴とするのである。発明の概要本発明は、アミロイド症を治療するのに有用な方法、組成、及びスクリーニング法を提供するものである。本発明の方法には、被験体に対し、Aβの生成及び／又は放出、及び究極的にはアミロイドの沈着を調節（例えば阻害、防止、又は向上させる）一つ又はそれ以上の薬剤を含む薬学的組成を投与するステップが含まれる。従って、本発明の方法及び組成は、アミロイドの沈着が起きる、例えばアルツハイマー病、脳卒中及び／又は頭部外傷など、の異常においてアミロイド症を阻害するために有用である。本発明の方法は、アミロイド症を治療するのに治療的に用いることも、又はアミロイド症罹病性の被験体に予防的に用いることもできる。本発明の方法は、少なくとも部分的に、アミロイド前駆体たんぱく（ APP）の開裂、APPのたんぱく分解プロセシング、及び／又は、アミロイド-βたんぱく（Aβ）の輸出の調節を、例えばMDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、A BC8、MRP4、MRP5、又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763 、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータなど、脳又は脳内微小血管構造で発現するトランスポータのATP結合カセット（原語：binding cassett e）（ABC）スーパーファミリのメンバの遮断薬により行なうことに基づくものである。従って、遮断薬など、本発明の方法で用いられる治療薬はアミロイドの沈着を調節することができる。本発明は、被験体に有効量のATP結合カセット（ABC）トランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を投与することにより、被験体におけるアミロイド沈着を調節する方法を提供するものである。ある一つの好適な実施例では、当該の調節には、アミロイドの沈着の防止又は阻害が含まれる。本方法は、一つ又はそれ以上のAB Cトランスポータ遮断薬又はフリッパーゼ遮断薬が、脳内又は脳内微小血管構造内で発現する一つ又はそれ以上のABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を介したAβの輸送に拮抗するよう作用することを提示するものである。本発明は更に、アミロイドの沈着に関連した疾患状態を、アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体に対し、少なくとも一つのABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を有効量投与することにより治療する方法を提供するものでもある。ある一つの好適な実施例では、該アミロイドの沈着はアルツハイマー病に関連するものである。本発明はさらに、治療が起きるよう、少なくとも一つのABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を、アルツハイマー病を罹病する被験体に有効量投与することにより、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。本発明は、治療が起きるよう、少なくとも一つのABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を、頭部外傷を被った被験体に有効量投与することにより、頭部外傷を治療する方法に関する。本発明はさらに、治療が起きるよう、少なくとも一つのABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を、脳卒中を罹病した被験体に有効量投与することにより、脳卒中を治療する方法に関する。本発明は更に、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成に関する。梱包された薬学的組成には、被験体のアミロイド沈着を調節する有効量の薬学的組成を保持する容器が含まれる。当該薬学的組成には、少なくとも一つのABC トランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬と、前記薬学的組成を用いる上での指示書とが含まれる。ある好適な実施例では、梱包された薬学的組成はアルツハイマー病に関して治療を行なうためのものである。本発明はまた、アミロイド沈着の調節が起きるよう、少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を有効量、生物に投与することにより、生物のアミロイド沈着を調節する薬剤を同定する方法にも関するものである。当該方法により、脳又は脳内微小血管構造で発現する一つまたはそれ以上のABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を介したAβの輸送に拮抗するよう作用する一つ又はそれ以上のABCトランスポータ遮断薬又はフリッパーゼ遮断薬を同定することができる。本発明はさらに、膜、例えば細胞膜又は合成膜を横切るアミロイドの輸送又はフリップ-フロップを調節する薬剤を同定する方法にも関する。本方法は、例えば細胞膜又は平面状の脂質膜などの膜、ABCトランスポータ及びアミロイドを含有するモデル系に一薬剤を導入するステップを含む。アミロイドの、膜を横切った輸送又はフリップ-フロップを調節する上でのこの薬剤の能力を測定する。前記方法は、脳内又は脳微小血管構造で発現するフリッパーゼ活性を有する一つ又はそれ以上の ABCトランスポータ又はABCトランスポータを介したAβの輸送に拮抗するよう作用する一つ又はそれ以上のABCトランスポータ遮断薬又はフリッパーゼ遮断薬を同定する可能性を提供するものである。図面の簡単な説明図１は、RU-486により、PC12細胞からのAPP_s放出が増加することを実証したSD S-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図２は、RU-486及び神経成長因子の、PC12細胞からのAPP_s放出に及ぼす作用を比較したグラフである。図３は、RU-486により、PC12細胞からのAPP_s放出が線量依存的態様で増加することを実証したSDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図４は、RU-486の投与の、PC12細胞からのAPP_s放出に及ぼす線量依存的作用を示すグラフである。図５は、僅かに15分間の暴露後、RU-486によりPC12細胞からのAPP_s放出が増加することを実証したSDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図６は、プロゲステロン及び糖質コルチコイドレセプタを欠いたE-82細胞からのAPP_s放出がRU-486により増加することを実証した、SDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図７は、RU-486、プロゲステロン及びデスメトキシベラパミルによりPC12細胞でのAPP_s分泌が増加することを実証したSDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図８は、図７におけるAPP_sの相対的増加のグラフである。図９は、p-糖たんぱくの発現が最小のKB-3.1細胞からのAPP_s放出はRU-486によっても増加しないことを実証した、SDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図１０は、KB-3.1細胞に、ヒトp-糖たんぱく遺伝子の発現ベクタをトランスフェクトすると、RU-486によるAPP_s放出の調整を回復できることを示した、SDS-PA GEゲルによるウェスタン・ブロットである。図１１は、RU-486により、SW細胞からのAβの放出が減少することを実証した、SDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図１２は、RU-49953により、SW細胞からのAβの放出が減少することを実証した、SDS-PAGEゲルによるウェスタン・ブロットである。図１３は、p-糖たんぱくの一過性トランスフェクションにより、β-アミロイドの基礎分泌が増加することを実証するものである。図１４は、トランスフェクトしたK269sw細胞のデンシトメータによる分析をグラフにしたものである。発明の詳細な説明以下、本発明の特徴及びその他の詳細をより具体的に説明し、また請求の範囲に要点を挙げることとする。本発明の具体的な実施例は実例として挙げられたものであり、本発明を限定するものではないことは理解されよう。本発明の基本的特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施例に応用することができる。部分及びパーセンテージはすべて、そうでないと特記する場合を除き、重量に基づく。本発明は、アミロイド沈着の調節が起きるよう、脳内又は脳微小血管構造内で発現するATP結合カセット（ABC）トランスポータのための少なくとも一つの輸送又はフリッパーゼ遮断薬を有効量、被験体に投与することにより、被験体のアミロイド沈着を調節する方法に関するものである。アミロイドの沈着はアルツハイマー病、脳卒中及び／又は頭部外傷に伴う共通の問題であり、多くの場合、神経炎斑を特徴とする。本発明はさらに、アミロイド症の関連する疾患状態が治療されるよう、被験体に対し、少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を、有効量投与することにより、アミロイド症の関連する疾患状態を治療する方法にも関するものである。前記方法は、一つ又はそれ以上のABCトランスポータ遮断薬又はフリッパーゼ遮断薬は、脳内又は脳微小血管構造内で発現する一つまたはそれ以上のトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を介したAβの輸送に拮抗するよう作用することを提示するものである。 ATP結合カセット（ABC）トランスポータという術語は当業において認識されており、様々な分子を濃度勾配に逆らって細胞膜を透過させて輸送する際にATPをエネルギ源として用いるトランスポータのスーパーファミリがこれに含まれる。現在のところ、ヒトでは少なくとも33種類のABCトランスポータのスーパーファミリのメンバがある。これらのうち、少なくとも12個が遺伝子の完全又は部分的配列決定により同定されており、このスーパーファミリのうちの残り21個のメンバは、発現配列標識(EST)として同定されているヒトABCトランスポータの良く知られた例には、MDR1や、嚢胞性線維症膜透過レギュレータがあるが、ABCトランスポータの例は、例えば熱帯熱マラリア原虫のクロロキントランスポータや、酵母のトランスポータste-6など、他の種でも良く知られている。33個の推定上のヒトABCトランスポータのうち、証拠から、少なくとも16個が脳内又はその微小血管構造内で発現しているかも知れないことが示唆されている。脳内及びその微小血管構造内で発現しているヒトABCトランスポータの例には、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5、及び、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763、352188及び422562がコードするヒトABCトランスポータがある。「ABCトランスポータ」という術語にはさらに、ATP結合カセットとして知られる保存度の高い領域で特徴付けられるヒトを含む数多くの生物に見られる遺伝子のスーパーファミリが含まれるものとして意図されている。これらの特徴的な特徴は、例えばBLASTなど、様々なデータベース検索技術を用いて、ABCトランスポータスーパーファミリの未知のメンバを同定する手段を提供する MDR1のN末端ATP結合ドメインを、ABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いることで、この戦略を利用して推定上のABCトランスポータに相当するESTの大きなファミリが同定されている ESTデータベースはさらに、ESTが得られたもとの発現ライブラリを用いて完全長遺伝子の発現に関する部分的情報が得られる限りにおいて、推定上のABCトランスポータの発現を調べる第一の通過手段として利用することができる。例えば、乳児の脳ライブラリから得られたESTは脳内で発現される可能性が高い。「p-糖たんぱく」という術語は当業において認識されており、ABCトランスポータのファミリのサブセットがこれに含まれるものとして意図されている。p-糖たんぱくは大型の、ATP依存性の外向きポンプとして働くことのできるグリコシル化膜たんぱくであり、ヒトではMDR1及びMDR3として知られる二つの遺伝子、そしてマウスではmdr1、mdr2、及びmdr3として知られる三つの遺伝子によりコードされている「MDR1」という術語は当業において認識されており、ヒトMDR1のコードする遺伝子産物や、その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。MDR1遺伝子産物は、予測される分子量が約170kDaの、そして幅広い基質特異性を持つATP依存性の外向きポンプとして作用することが示されている一体型膜たんぱくである。ヒトMDR1遺伝子は脳内の微小血管構造及び星状足突起で発現する「MDR3」という術語は当業において認識されており、ヒトMDR3のコードする遺伝子産物や、その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。MDR3遺伝子産物は一体型膜たんぱくであり、ホスファチジルコリンのトランスロケーションを促進することが示されている GenBankをBLAST で検索すると、ヒトMDR3は、gb-AA677416、gb-AA456377、gb-AA459824、gb-W228 53、及びgb-R53330（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するESTによりコードされていることが予測される。これらのESTのうちの少なくとも一つが乳児の脳のライブラリを由来とするため、MDR3は脳内で発現することが予測される。「ABC1」という術語は当業において認識されており、ヒトABC1の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ABC1のマウスの相同体がクローンされており、陰イオンの流れの調節及びインターロイキン１βの分泌の調節に関与しているかも知れない。ABC1をコードするヒト遺伝子は部分的にクローンされており、染色体第９番に見つかり、脳内で発現する検索すると、ヒトABC1は、gb-U18236、gb-N46182、gb-H45142、gb-U66691、及び gb-H21585（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するESTでコードされていることが予測される。「ABC2」という術語は当業において認識されており、ヒトABC2の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ABC2のマウス相同体がクローンされている ABC2をコードするヒト遺伝子は部分的にクローンされており、染色体第９番に見つかり、脳内で発現するGenBankをBLAST 検索すると、ヒトABC2は、gb-H39045、gb-U18235、gb-T33919、gb-W69928、及び gb-M78056（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するESTでコードされていることが予測される。「ABC3」という術語は当業において認識されており、ヒトABC3の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ヒトABC3のcDNA は5112個のヌクレオチド長であり、予測される分子量が191kDaの1704個のアミノ酸をコードしており、染色体16p13.3に見られ、脳内で発現する。「ABC7」という術語は当業において認識されており、ヒトABC7の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ABC7のマウス相同体（abc7）が部分的にクローンされており、脳内で発現する GenBankをBLAST 検索すると、ヒトABC7は、gb-U66679、gb-AA403130、gb-AA626765、gb-AA668992 、gb-AA733151（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するESTによりコードされていることが予測される。「ABC8」という術語は当業において認識されており、ヒトABC8の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ヒトABC8をコードする遺伝子はクローンされており（少なくとも）638個のアミノ酸長のたんぱく質が予測され、Drosophila white 遺伝子に相同であり、染色体21q22.3にあり、脳内で発現する。推定上の開始メチオニンの前に停止コドンがないため、これがヒトABC8の完全な配列であるか、又は部分的な配列であるかは不明である。ヒトABC8のマウス相同体（abc8）がクローンされており、やはり脳内で発現する検索すると、ヒトABC8はgb-AA297078、gb-AA297109、gb-AA305082、gb-AA297995 、及びgb-AA297906（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するESTによりコードされていることが予測される。「MRP4」という術語は当業において認識されており、ヒトMRP4の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。MRP4をコードするヒト遺伝子が部分的にクローンされており、染色体第13番に見つかっている検索すると、ヒトMRP4は、gb-R35797、gb-U66686、gb-R35798、gb-N66654、及び gb-AA015868（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）のESTによりコードされていることが予測される。これらのESTのうち少なくとも一つが乳児の脳ライブラリを由来とするものであるため、MRP4は脳内で発現することが予測される。「MRP5」という術語は当業において認識されており、ヒトMRP5の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。MRP5をコードするヒト遺伝子が部分的にクローンされており、染色体第３番に見つかっており、脳内で発現する検索すると、ヒトMRP5は、gb-U66687、gb-H17207、gb-AA829904、gb-H60893、gb -R34891（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）のESTによりコードされていることが予測される。「EST45597によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST45597の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST45597は、BLAST検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST45597は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST45597のコードするヒトABC トランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST122234によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST122234の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST122234は、BLAST 検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST122234は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST122234のコードするヒトAB Cトランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST123147によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST123147の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST123147は、BLAST 検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST123147は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST123147のコードするヒトAB Cトランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST131042によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST131042の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST131042は、BLAST 検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST131042は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST131042のコードするヒトAB Cトランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST157481によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST45597の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST157481は、BLAST 検索を、公共のデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST157481は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST157481のコードするヒトAB Cトランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST182763によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST182763の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST182763は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST182763のコードするヒトAB Cトランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST352188によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST352188の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST352188は、BLAST 検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST352188は乳児の脳ライブラリに見られるため、EST352188のコードするヒトAB Cトランスポータは脳内で発現することが予測される。「EST422562によりコードされるヒトABCトランスポータ」という術語は当業において認識されており、ヒトEST422562の遺伝子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれるものとして意図されている。EST422562は、BLAST 検索を、公共のESTデータベースに対し、MDR1のN末端ATP結合ドメインをABCトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いて行なうことで同定された EST422562はハウスキーピング遺伝子であると報告されているため、EST422562のコードするヒトABCトランスポータは脳内で発現することが予測される。「トランスポータ遮断薬」という術語には、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、 ABC7、ABC8、MRP4、MRP5、及び、EST45597、122234、123147、131042、157481、 182763、352188及び422562によりコードされるヒトABCトランスポータを含め、上に説明したものなどの脳内又は脳微小血管構造で発現するABCトランスポータを調節することのできる化合物を含むものとして意図されている。「調節」という術語は、ABCトランスポータに対して及ぼされる、例えば本発明による治療法の趣旨に沿ってなど、最終的にはアミロイドの沈着に影響できるようなアミロイド生成及び／又は放出を防止する又は阻害する作用を含む。別の実施例では、調節という術語には、アミロイド沈着を減少させる能力について薬品をスクリーニングするのに用いられる動物モデルにおいてアミロイドの生成を増加させる場合など、ABCトランスポータに対して及ぼされる、アミロイド沈着を高めるような作用が含まれる。例えば、遮断薬は、ABCトランスポータがAβを細胞から細胞外へと輸送する能力に影響を与えるものでも、アミロイド前駆体たんぱく（APP）の開裂を調節するものでも、そしてAPPのたんぱく分解プロセシングを調節するものでもよい。ある一つの実施例では、ABCトランスポータ遮断薬は一つ又はそれ以上の親油性の薬剤である。別の実施例では、この遮断薬は一つ又はそれ以上のABCトランスポータの基質として働くものである。「変更された発現」という術語は、ABCトランスポータをコードするmRNA又はたんぱく質のいずれかの発現量に及ぼす作用を含む。本発明において有用な遮断薬の例には、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、トリフルオロペラジンクロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1, 9-ジデオキシフォルスコリン、シクロスポリン、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある好適な実施例では、本発明において有用な遮断薬には、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンが含まれる。別の実施例では、本発明において有用な遮断薬には、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、 S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF1 20918、XR-9051及びトリフルオロペラジンが含まれる。一実施例では、当該ABC トランスポータ遮断薬はRU-486ではない。好適な遮断薬には、PSC 833、MS-209 、VX-710、VX-853、GF 120918、XR-9051、S 9788及びRU-49953が含まれる。 RU-486は大まかに言うと糖質コルチコイドレセプタ及びプロゲステロンレセプタなどのステロイドホルモンレセプタに関連している。例えば、RU-486は、これらのレセプタの拮抗薬として働き、遺伝子転写の変更を行なうこれらの能力を遮断するために最も一般的に用いられている “ステロイドホルモンレセプタアゴニストや、RU-486などのアンタゴニストは、さらに「非ゲノム的」態様で働くことができ、チロシンリン酸化、神経伝達物質の放出、細胞内カルシウム濃度、イノシトール三リン酸生成、細胞内cAMPの量、及び膜電位を変化させることができる。” RU-486はさらに、リガンドになっていないステロイドホルモンレセプタが結合したヘテロオリゴマー型のたんぱく質複合体の解離を起こさせて、ステロイドホルモンレセプタに関連したたんぱく質を放出及び活性化するステロイドホルモンレセプタ及び構造上関係のあるアンタゴニストは、数多くの膜たんぱく、特に神経伝達物質レセプタに作用することが知られている RU49953 は、糖質コルチコイド又はプロゲステロンレセプタのいずれにも確認できるほど結合することのない抗糖質コルチコイド／抗プロゲスチンRU486 の誘導体であるが、これらはMDR1が媒介する外向きフラックスに結合してこれを遮断する「疾患状態」という術語は、アミロイドの沈着が当該の疾患、異常又は状態の直接的又は間接的原因因子であるという点において、当該の疾患、異常又は状態に罹患していない患者に比較してアミロイド沈着量が増加する疾患、異常又は状態を含むものとして意図されている。アミロイドの沈着は当該の疾患、異常又は状態の単独の原因因子である必要はなく、治療しようとする疾患、異常又は状態に典型的に関連した症状のうちの単にいくつかの起因であってもよい。アミロイドの沈着は単独で原因因子であっても、又は他に少なくとも一つの因子が、治療しようとする状態に関与していてもよい。例にはアルツハイマー病、頭部外傷、脳卒中、例えば脳内虚血、ダウン症候群、遺伝性大脳出血アミロイド症、家族性地中海熱、じんましん及び難聴を伴う家族性アミロイド腎症[マックル−ウェルズ症候群]、骨髄腫又はマクログロブリン血症、慢性血液透析、家族性アミロイド多発性神経炎、家族性アミロイド心筋症、成人発症型糖尿病、インシュリノーマ、ゲルゾリン、シスタチンC（アミロイド症を伴う遺伝性脳内出血）、家族性アミロイド性多発性神経炎、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー、ゲルストマン−ストラウスラー−シャインカー症候群、ウシ海綿状脳症が含まれる。好適な例には、アルツハイマー病、脳卒中、及び頭部外傷に関連した症状がある。本発明は、治療が起きるよう、頭部外傷を被った被験体に対し、少なくとも一つのABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を有効量投与することにより、頭部外傷を治療する方法を提供するものである。本発明はさらに、治療が起きるよう、脳卒中を罹患した被験体に対し、少なくとも一つのABCトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を有効量投与することにより、脳卒中を治療する方法を提供するものである。「親油性薬剤」という術語は、この術語がここで用いられる場合、治療用薬剤など、別の物質として、水よりも無極性溶媒に対してより可溶性である化合物を言う。例えばベラパミルは水によりヘキサンに対してより大きな可溶性を有するため、親油性とみなされる。親油性薬剤の親油性はその構造に関係している。例えば、この薬剤には、親油性の置換基、例えば飽和又は不飽和の、置換された又は置換されていないアルキル、アリール又はヘテロ環式アリール基が含まれていてもよい。このような基には、３個又はそれ以上の炭素原子を有する、置換された及び置換されていない、通常の、枝分かれした又は環状のアルキル基、置換された又は置換されていないアリールアルキル又はヘテロ環式アリールアルキル基及び置換された又は置換されていないアリール又はヘテロ環式アリール基が含まれる。さらに、治療用薬剤の親油性は、当該化合物の「主鎖」によるものでもよい。当該化合物の主鎖とは、当該構造のうちで置換基が結合した部分を言い、ステロイド群、飽和又は不飽和の、置換された又は置換されていないアルキル、アリール又はヘテロ環式アリール基、又はその他の縮合された環系など親油性の基がこれに含まれる。「アルキル」という術語は飽和脂肪族のラジカルを言い、直鎖アルキル基、枝分かれ鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。アル一つの実施例では、直鎖又は枝分かれ鎖アルキルはその主鎖に30個又はそれより少ない炭素原子を有し(例えば直鎖ではC₁-C₃₀に、枝分かれ鎖ではC₃-C₃₀に)、より好ましくは20個又はそれより少ない炭素原子を有するとよい。同様に、シクロアルキルは４個から10個の炭素原子をその環構造に有し、より好ましくは５個、６個、又は７個の炭素をその環構造に有するとよい。さらに、本明細書及び請求の範囲全般を通じて用いられるアルキルという術語は、「置換されていないアルキル」及び「置換されたアルキル」の両方を含むものとして意図されているが、この後者は炭化水素の主鎖の１個又はそれ以上の炭素につながった水素が置換基に置換されたアルキル成分を言う。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシアルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族又はヘテロ環式芳香族の成分を含めることができる。当業者であれば、炭化水素の鎖上で置換された成分はそれら自体、適宜置換されてもよいことは理解されよう。シクロアルキルはさらに、例えば上述したような置換基で置換されてもよい。「アラルキル」成分とは、アリールで置換されたアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル））である。ここで用いられる場合の「アリール」という術語は、5-及び6-員環の単一環の芳香族を含むが、この芳香族には０から４個のヘテロ原子が含まれていてもよく、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン、等々である。アリール基にはさらに、ナフチル、キノリル、インドリル、等々など、多環式の縮合芳香族が含まれる。環構造内にヘテロ原子を有するようなアリール基も、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環式アリール」又は「ヘテロ環式芳香族」と呼ばれる場合がある。芳香族の環は、一つ又はそれ以上の環位置で上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族あるいはヘテロ環式芳香族の成分に置換されてもよい。アリール基はまた、芳香族でない脂環式又はヘテロ環式の環に縮合又は架橋結合して、多環（例えばテトラリン）を形成してもよい。特に他に炭素の数を明記する場合を除き、ここで用いられる場合の「低級アルキル」は上述したようなアルキル基であって、しかし１個から10個の炭素、より好ましくは１個から６個の炭素原子をその主鎖構造に有するものを言う。好適なアルキル基は、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルである。「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式の基」という術語は、３から10-員環の環構造、より好ましくは4-から7-員環の環であって、その環構造が１個から４個のヘテロ原子を含むものを言う。ヘテロシクリル基にはピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、例えばアゼチジノン及びビロリジノンなどのラクタム、ラクトン、スルタム、スルトン、等々が含まれる。このヘテロ環式の環は、一つ又はそれ以上の位置で、上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族又はヘテロ環式の芳香族成分で置換されてもよい。ヘテロ環式のアルキル成分とは、ヘテロ環式の芳香族の基で置換されたアルキルである。「ポリシクリル」又は「多環式の基」という術語は、二つ又はそれ以上の炭素が二つの隣り合う環に共有されている、例えばこれらの環が縮合環であるなど、ような二つ又はそれ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を言う。隣り合っていない原子を介して接合された環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環のそれぞれの環は、上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アラルキル、又は芳香族又はヘテロ環式の芳香族成分で置換されてもよい。ここで用いられる場合の「基質」という術語は、酵素、トランスポータ、又はその他の細胞たんぱくが作用を及ぼす特異的化合物を意味する。ここで用いられる「アミロイド沈着の調節」という表現は、例えばAβの沈着など、アミロイド沈着を防止する又は減少させることを言う。この調節は、一つ又はそれ以上の化学的に誘導された生理学的機序によってもよい。例えば、本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、例えばATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬、より好ましくは、上述したように脳内又は脳微小血管構造内で発現するABCトランスポータの遮断薬として作用することなどにより、被験体のアミロイド症を調節するものでもよい。例えば、本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤はアミロイド前駆体たんぱく（APP）の開裂を調節するものでもよい。ある一つの実施例では、当該遮断薬及び／又は親油性薬剤はAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節することでアミロイド-βたんぱく（Aβ）の生成を減少させることができる。さらに別の実施例では、本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤はAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節することで、可溶性のアミロイド前駆体たんぱく（ APPs）の生成を増加させることができる。さらに、本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、細胞からAβを輸出するABCトランスポータの能力を調節することができる。最も好ましくは、本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は細胞からのA βの輸出を阻害又は防止するものである。あるいは、「調節する」という術語は、アミロイド沈着、例えばAβの沈着、を増加させることを意味するものとして意図されている。この調節は、一つ又はそれ以上の化学的に誘導される生理学的機序によって誘導されてもよい。例えば、有効量の化学的薬剤を、被験体においてアミロイド沈着が増加するものについてスクリーニングしてもよい。この増加は、本発明の薬剤で処置した被験体と、処置を施さない同様の被験体とを比較することにより評価することができる。さらに、本発明のいくつかの実施例においては、当該被験体に予め既存のアミロイド沈着があってもよく、従って当該化学的薬剤がこの既存の沈着を促進するよう働いてもよい。好ましくは、この増加は、未処置の被験体に比較して少なくとも約20％、より好ましくは少なくとも約40％、さらにより好ましくは少なくとも約 60％、そしてさらにより好ましくは少なくとも約80％の増加であるとよい。「被験体」という術語は、一つ又はそれ以上のアミロイドの関連する症状を含め、アミロイド沈着を有する、又は、アミロイド沈着の罹病性のある哺乳類が含まれるものとして意図されている。このような被験体の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ラット及びマウスがある。「投与する」という術語は、ABCトランスポータ遮断薬及び／又は親油性薬剤が、それに意図された働き、例えばアミロイド症を防止する又は阻害するなど、を行なえるような投与経路を含むものとして意図されている。様々な投与経路が可能であるが、その中には、治療しようとする疾患又は状態に応じて非経口（例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下注射）、経口（例えば食事による）、局所、鼻腔、直腸や、又は遅延放出巨大担体があるが、必ずしもこれらに限らない。経口、非経口及び静脈内投与が好適な投与形態である。投与しようとする化合物の製剤は、選択された投与経路に応じて様々であろう（例えば溶液、乳濁液、ゲル、エロゾール、カプセル、など）。投与しようとする化合物を含む適した組成は、生理学的に容認可能な伝播体又は担体、及び選択に応じてアジュバント及び保存剤の中に調製することができる。溶液又は乳濁液については、適した担体には、例えば、生理食塩水及び緩衝媒質を含む水性又はアルコール性の水溶液、乳濁液又は懸濁液、無菌水、クリーム、軟膏、ローション、油脂、パスタ及び固形の担体が含まれる。非経口の伝播体には、塩化ナトリウム溶液、リンガー-ブドウ糖液、ブドウ糖液及び塩化ナトリウム、乳酸化リンガー又は固定油を含めることができる。静脈内用伝播体には、様々な添加剤、保存剤、又は流体、栄養分又は電解質補充薬を含めることができる（概略的には、Remington's Pharmaceutical Science,16th Ed ition,Mack,Ed.(1980)を参照されたい）。「有効量」という表現は、遮断薬が、その意図された働きを行なうことのできる量である。例えば、有効量とは、アミロイドの放出、生成及び／又は沈着を部分的又は完全に阻害したり、又は、アミロイドの沈着を逆行させたり、あるいは、その更なる沈着を防止又は減少させるのに充分な量である。「有効量」にはさらに、アミロイド症又はアルツハイマー病を治療するのに充分な量が含まれる。有効量は、当該遮断薬又は親油性薬剤の生活性、年齢、体重、性別、全身の健康状態、治療しようとする疾患の重篤度や、適切な薬物動態性を含めた様々な因子に左右されるであろう。例えば、有効物質の用量は、約10mg/kg/日から約1000mg /kg/日であるかも知れない。治療上有効量の有効物質は、単一の用量又は複数の用量にして、適切な経路で投与してよい。さらに、有効物質の用量は、治療の緊急度又は予防的状況によって明らかな場合には比例的に増加させても又は減らしてもよい。「アミロイド症」という術語は当業において認識されており、例えば進行性かつ望ましくない記億障害、言語喪失及び視空間技能の喪失、及び行動障害など、アミロイドの沈着に関連した症状を含むものとして意図されている。認識機能におけるこれらの変化は、大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳のその他の領域でのニューロンの変性が原因である場合が多い。変性したニューロンに多数の神経原線維濃縮体があったり、細胞外空間や脳内微小血管構造の壁面に神経炎斑があることは、アミロイド沈着の結果であると考えられる。例えば、神経炎斑はアミロイドの核の周りにたんぱく様物質が沈着したものから成る。「薬学的に容認可能な塩」という表現は、生理条件下で溶媒化させることのできる薬学的に容認可能な塩を含むものとして意図されている。このような塩の例には、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、及びヘミスルフェートがある。この術語はさらに、生理条件下で溶媒化させることのできる低級炭化水素基、例えばアルキルエステル、メチル、エチル及びプロピルエステルなど、を含むものとして意図されている。本発明は更に、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成にも関する。この梱包には、有効量の薬学的組成と、アミロイド症の治療のために当該薬学的組成を用いるための指示書とを保持する容器が含まれる。薬学的組成には、被験体のアミロイド沈着を調節するための少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が含まれる。「薬学的組成」という術語には本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤が含まれ、また、例えばその他の治療上有効な物質、不活性成分、及び担体化合物などの成分が含まれる。当該組成の構成成分は適合性があるものでなければならないが、つまり、その構成成分が、有効物質、例えば本遮断薬及び／又は親油性薬剤、との間、さらに相互同士の間で、アミロイド沈着を調節する当該組成の効験が使用中に大きく減じられるような相互作用がないような態様で混合可能なものでなければならない。薬学的組成は、公知かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の手法により調製が可能である。本発明の薬学的組成を作製する際には、有効物質は通常、担体と混合されたり、又は担体によって希釈されたり、あるいはカプセル、サッシュ、ペーパ又はその他の容器の形状であってよい担体内に被包されることとなろう。担体が希釈剤の役割をする場合、それは、有効成分のための伝播体、賦形剤又は媒質として作用する固体、半固体又は液体材料でよい。このように、当該組成は錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サッシュ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エロゾール（固体として又は液体媒質中に）、有効化合物を最大10重量パーセント含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、梱包された粉末、等々の形状とすることができる。適した担体、賦形剤及び希釈剤の例は、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、及び製薬業者に公知のその他の化合物である。本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、単独で、又はその他の薬理学的に有効な薬剤と組み合わせて、例えば免疫抑制剤と一緒に、又は抗生物質及び／又は抗ウィルス物質と一緒に投与されてもよい。同時投与の可能な化合物には、ステロイド（例えばメチル酢酸プレドニゾロン）、NSAID及びその他、例えばアザチオプリン、15-デオキシスペルグアリン（原語：15-deoxyspergualin）、ミゾリビン、マイコフェノレートモフェチル、ブレキナー（原語：brequinar）ナトリウム、レフルノマイド（原語：leflunomide）、及び関連する分子など、公知の免疫抑制剤がある。これらの薬剤の用量は、さらに、治療しようとする状態及び個人によって異なることであろう。本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、アミロイド症の開始前又はアミロイド症の開始後に投与されてよい。本遮断薬及び／又は親油性薬剤はさらに、in v ivoで別の形に転化されるプロドラッグとして投与されてもよい。本発明はさらに、生物におけるアミロイド生成を調節する薬剤を、例えばAβ が過発現しているためにアミロイドの沈着が起きているトランスジェニック・マウスモデルなどの生物に対し、アミロイド沈着の調節が起きるよう、少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬を有効量、投与することにより同定する方法に関するものである。アミロイドの生成、放出又は沈着が膜小胞、細胞、又は生物で起きたという観察を用いて、当該薬剤を同定する。本発明の別の実施例では、ABCトランスポータ遮断薬又は別の薬剤のいずれかがABCトランスポータの発現又は安定性における変化を誘導することによりアミロイドの生成を促進するものであり、またこのいずれかを用いてアミロイド症のモデルを作製することができるものである。ある一つの実施例では、このモデルは動物モデルであるが、別の生物、細胞株、及び膜さえも、この点については有用かも知れない。これらのモデルを用いると、アミロイドの沈着を減少させる又は防ぐ上での能力について薬剤又は薬品をスクリーニングすることができる。「生物」という術語は、E.coliなどの単細胞、酵母及びC.elegans細胞株などの多細胞生物、及び、アミロイド症を発症することのあるマウス、ラット、モルモット、及びブタなどの哺乳類を含む多細胞生物を含むものとして意図されている。適した多細胞生物の例には、トランスジェニック動物、例えば哺乳類、や、アミロイド沈着を有するなどの、アミロイド症を発症可能であるとして明らかになった哺乳類がある。「薬剤を同定する方法」という術語には、アッセイと、どのような一つの薬剤又は複数の薬剤（遮断薬及び／又は親油性薬剤）が反応を誘起するかをこのアッセイ法により判定するのに適した同様のものとが含まれる。例えば、組合せライブラリをスクリーニングすれば、そのライブラリのうちでいずれかのメンバが所望の活性を有するかを判定し、そしてそうであればその活性種を判定することができる。組合せライブラリをスクリーニングする方法は説かれている（例えば引用書中のGordon et al.,J Med．Chem.を参照されたい）。細胞膜を通過したアミロイドの輸送を調節するものについて可溶性化合物のライブラリをスクリーニングし、単離された化合物を従来の技術により同定することができる（例えば質量分析法、NMR、等々）。好ましくは、このライブラリの化合物を検出可能な標識（例えば蛍光体、比色酵素、放射性同位元素、発光化合物、等々）に結合させておき、アミロイドのABC輸送の減少を示させるようにするとよい。あるいは、固定した化合物を選択的に放出させ、ABCトランスポータと相互作用するようにしてもよい。本発明のライブラリをスクリーニングするのに有用なアッセイの例は当業において公知である（例えばE.M.Gordon et al.,J Med.Chem.37:1385-1401( 1994)を参照されたい）。例えばABCトランスポータファミリ、好ましくは脳内及び／又は脳微小血管構造内で発現するABCトランスポータの各メンバ、例えばMDR1、MDR3、ABC1、ABC2 、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5、及び、EST 45597、122234、123147、131042 、157481、182763、352188又は422562のコードするヒトABCトランスポータなど、を過発現する細胞株を開発することで、このような細胞の表面に特定のABCトランスポータのコピーを何千も提供させることができる（同様な技術については、を参照されたい）。これらの細胞から、裏返しになった膜小胞を構築し、細胞の内側に見られる分子構造のすべてを外側に出してもよい。これらの小胞にATPが加わると、ABCトランスポータにより基質が細胞膜を通過して運ばれるが、このとき内側（細胞内）から外側（細胞外）へと基質を移動させるのではなく、基質は今度は小胞ないに集中することとなる。アミロイドを輸送する膜小胞の信頼性の高い製剤を用いて化学ライブラリをスクリーニングすると、アミロイドのABC 輸送を減少させることのできる新しい化合物を単離することができる。本発明はさらに、アミロイドの膜、例えば細胞膜又は人工膜、を横切った輸送を調節する薬剤を同定するin vitro及びin vivo法に関するものである。本方法には、膜と、脳内又は脳微小血管内で発現するABCトランスポータと、アミロイドとを含むモデル系に薬剤を導入するステップが含まれる。膜を横切ったアミロイドの輸送を調節する上でのこの薬剤の能力を測定する。適した人工膜は、に説かれたような脂質から成るものである。本発明はまた、ABCトランスポータ、好ましくは脳内及び脳微小血管構造内で発現するようなABCトランスポータ、例えばMDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC 7、ABC8、MRP4、MRP5及びEST 45597、122234、123147、131042、157481、182763 、352188又は422562のコードするヒトABCトランスポータなど、を平面状の脂質二重層に、アミロイド輸送の調整をアッセイする手段として挿入するin vitro法にも関するものである。例えば、平面状の脂質二重層を通過させるABCトランスポータによるアミロイドの輸送が測定できるよう、精製された又は組換えたんぱく質を平面状の脂質二重層に挿入することができる本方法は、平面状の脂質二重層、ABCトランスポータ及びアミロイドを含むモデル系に薬剤を導入するステップを含む。この平面状の脂質二重層を横切ったアミロイドの輸送を調節する上でのこの薬剤の能力を測定することができる。「モデル系」という術語には、細胞、細胞株、哺乳類、鳥類、昆虫、単細胞生物及び多細胞生物並びにin vitro系が含まれる。以下の議論を提供するが、これは本発明を限定するものとしては決して捉えられてはならず、実例を挙げることを目的としており、APPの細胞輸送及びたんぱく分解プロセッシングを調節する機序として考えられるものを説明するものである。未成熟なAPPは細胞内分泌機構を通じて細胞へ輸送され、そこで成熟APPとして知られる膜内外たんぱくとして見出されると考えられている。この成熟プロセスの間に、APPはβ-及びγ-セクレターゼにより開裂が可能であり、この開裂は(それぞれ)AβのN-末端及びC-末端で起き、その結果Aβペプチドが生成される。膜に達すると、成熟APPはいくつかあるたんぱく分解プロセッシング経路のうちの一つを辿る。APPのα-分泌プロセッシングには、膜近傍での、そしてAβ配列内での、この分子の細胞外ドメインの開裂がある。APPのこのような開裂の結果、可能性として二つの結果がもたらされる。即ち、(１)Aβの形成が妨げられる。( ２)APPの細胞外ドメインが可溶化した後、細胞外空間へ放出される、である。もう一方の経路は、β-及びγ-セクレターゼによる開裂のための電化を持ったエンドソーム区画への内在化を含み、その結果やはりAβが生成される。さらに、特定のABCトランスポータがAβを細胞から輸出すると考えられている。MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5及びEST 45597、122 234、123147、131042、157481、182763、352188又は422562のコードするヒトABC トランスポータは、ATP-binding（結合）cassette（カセット）スーパーファミリトランスポータのメンバであり、ATPをエネルギ源として用いるが、MDR1などのいくつかのABCトランスポータは様々な分子をそれらの濃度勾配に逆らってポンプ輸送することが知られているこれらの教示するところを参考としてここに編入することとする）。ヒトでは、二つのアイソフォームのp-糖たんぱくが存在する。それらのうち一つはMDR1と呼ばれ、多剤耐性表現形をもたらす。本書類では、p-糖たんぱくという術語をMDR1 遺伝子産物を指し示すのに用いている。もう一方のp-糖たんぱくや、その他のAB Cトランスポータスーパーファミリのメンバもまた、細胞からAβを輸送する役目をすることができ、従って以下に「有効化合物」として挙げる薬品のターゲットとすることができる。幅広い種類の薬品がMDR1の基質として働くが、構造上無関係でありながら、これらすべてが極度に疎水性であるという性質を持ちこれらの教示するところを参考としてここに編入することとする）、それゆえMD R1は幅広い膜関連疎水性分子のための「疎水性掃除機」か、又はフリッパーゼとして働くのだと考えられているこれらの教示するところを参考としてここに編入することとする）。輸出の可能な分子のなかには親油性ペプチドこれらの教示するところを参考としてここに編入することとする）がある。Aβ は小型で親油性のペプチドであるため、MDR1の基質として作用する適した性質を有する。「フリッパーゼ」という術語は当業において認識されており、ABCトランスポータがフリップ-フロップ薬として働く、例えばAβを脂質二重層の内側の小葉から外側の小葉へと移動させるなど、能力を含めるものとして意図されている。即ち、このシナリオでは、フリッパーゼとして働くABCトランスポータがAβを脂質二重層の外側の小葉に配達し、その他の分子がAβをこの脂質二重層の外側の小葉から細胞外空間へと移動させるのに関与しているかも知れない。しかしながら、このABCトランスポータのフリッパーゼ作用はABの排出につながる多重因子的なプロセスにとって重要である。「フリッパーゼ遮断薬」という術語は、脳内又は脳微小血管構造内で発現する ABCトランスポータ、例えばMDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4 、MRP5及びEST 45597、122234、123147、131042、157481、182763、352188又は4 22562のコードするヒトABCトランスポータを含む上述したようなもの、を調節することのできる化合物を含むものとして意図されている。 MDR1と、ABCトランスポータスーパーファミリのその他のメンバとの間の配列類似性は、これらもまた、細胞からのAβ排出を変化させることを示唆している。これは、既に特徴付けられたこのファミリメンバの働きについて判明していることを鑑みれば、十分考えられる推理である。例えば、stp-6として知られる酵母ABCトランスポータは、a-ファクタと呼ばれるペプチドの輸出を担っている。ste-6のない酵母はa-ファクタの輸出に欠けるが、ste-6を、ヒトMDR1のマウス相同体であるABCトランスポータmdr3 か、又はヒトABCトランスポータMRP1 に起きかえると、a-ファクタの輸出が回復する。これらのデータは、（ａ）このファミリの複数のメンバが実際にトランスポータとして働くこと、そして（２）これらが輸送する基質はある特定のファミリメンバに固有でないこと、を実証している。ABCトランスポータが実際に細胞内でトランスポータとして働いているという観点を裏付ける別の証拠に、ヒトMDR3遺伝子産物がホスファチジルコリンのトランスロケーションを促進するという観察 abc1として知られるABCトランスポータがインターロイキン1βの分泌に関与しているようだという観察及び、いくつかのペプチドを小胞体ルーメン内に運ぶ輸送は、TAP1及びTAP2として知られる、ABCトランスポータファミリのうちの二つのメンバの共同作業により達成されているという観察がある。 Aβは細胞から放出されるため、すべての細胞がAβ放出のための機構を有していると考えるのが妥当である。MDR1を発現する細胞では、このABCトランスポータがAβ排出のプロセスに関与していると考えられる。しかしながら、微小血管構造以外では、脳内にはほとんど又は全くMDR1の発現はなく、それでもニューロンは相当な量のAβを生成し、放出しているこのように、脳内ではその他のABCトランスポータがAβ排出のプロセスに関与していると提案するのが妥当なようである。アルツハイマー病におけるアミロイドの沈着は脳の実質及び微小血管構造の両方で起きるため、脳内及び微小血管構造で発現するABCトランスポータは、本発明を通じてA β放出を調整する際の主要なターゲットである。このように、脳及び微小血管構造で発現するABCトランスポータは、アルツハイマー病治療薬開発のための好適なターゲットである。さらに、ABCトランスポータMDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP 4、MRP5及びEST 45597、122234、123147、131042、157481、182763、352188又は 422562のコードするヒトABCトランスポータが、その他の膜たんぱくの機能をアロステリック的に改変する働きをできる可能性がある。いくつかの細胞では、p- 糖たんぱくのABCトランスポータ遮断薬による調節の結果、体積作動式塩化物電流の大きさが変化したことが示されているで評価）。このモデルでは、p-糖たんぱく及びその他のABCトランスポータが複数の機能を有し、そのうちの一つがその他の膜たんぱくの機能をアロステリックに変更するというものである。本発明は、ABCトランスポータによる他の膜たんぱくのアロステリック的な改質が、Aβ放出が減少するようなAPP異化作用における変化を担ったり、及び／又は、ABCトランスポータがAベータを輸出するといったモデルと合致している。この観点から、これらの分子がAベータを輸出する能力を変化させたり、又は、このような分子の発現を変化させる薬理学的薬剤が、アルツハイマー病において治療上有効かも知れないということが導かれる。以下の実施例では、本発明をさらに実例により説明するが、この実施例はさらに限定的なものとして捉えられてはならない。本出願を通じて引用されたすべての文献、係属中の特許出願及び公開済み特許出願の内容を参考文献としてここに編入することとする。実施例を通じて用いられた動物細胞株モデルは容認された細胞モデルであり、これらの細胞モデルでの効験の実証は、ヒトでの効験を予見するものであることを理解されねばならない。実施例Ｉ.APPs分泌を増加させるためのp-糖たんぱく遮断薬の利用マウスの神経成長因子（NGF）をGIBCO社から購入し、デキサメタゾン（DEX）をSIGMA社から購入した。ミフェプリストン（RU-486）はNIMH（ナショナル・インスティテュート・フォー・メンタル・ヘルス）ケミカル・シンセシス・プログラムを通じてリサーチ・バイオケミカルズ・インターナショナル（RBI、マサチューセッツ州、ナチック）から購入した。シクロスポリンA（CsA）はRBIから購入した。pre-A4分子（アミロイド前駆体たんぱく）に特異的なアンチ・アルツハイマー前駆体たんぱくA4（22C11）モノクローナル抗体はBoehringer Mannheim社から購入した。デキサメタゾンで誘導可能なMMTVプロモータ（マウス乳腺癌ウィルス）の制御下にある優性阻害変異体ras遺伝子、P21^N17を発現するGSrasDN1 PC12サブライン（Simon Halegous博士(State University of New York at Stony Brook )）を、Simon Halegous博士から贈り物として得て（Kremer et al.,J.Cell Biol .115(3):809.819(1991)）、5％のウシ胎児血清（FBS：v/v）及び10％の熱不活化ウマ血清（HS、GIBCO社製）を含有するダルベッコの改良イーグル培地（DMEM、G IBCO社製）で成長させた。 RU-486及びNGFをジメチルスルフォキシド(DMSO)中で可溶化させた。DMSOはすべての実験で対象伝播体として用いられた。 GSrasDN1 PC12細胞での薬品暴露実験に向けて、Falcon社製の75cm²ポリプロピレン製培養フラスコ中で集密するまで細胞を成長させた。薬品処置をする12時間前に、この媒質をパスツール・ピペットを用いて吸引し、15％の木炭ろ過済み仔ウシ血清（SIGMA社製）を補った10mlのDMEMに置き換えて、細胞から分泌された補体、免疫グロブリン、及び内生のステロイドホルモンを除去した。12時間後、この補充媒質を吸引し、処置薬品を含有する10mlのDMEMに替えた。フラスコを次の処置群に割り当てた。即ちａ）対照、及びｂ）RU-486（3.0μM）である。DMSO 濃度はすべてのフラスコで0.06％（v/v）に標準化した。薬品暴露後12時間の時点で媒質を再度吸引し、細胞を10mlのリン酸緩衝生理食塩水（PBS，SIGMA社製）で一回洗浄した。1.0mlのトリプシン（GIBCO社製）と一緒に５分間インキュベートすることで、細胞をフラスコのそこから取り出した。 1.0mlのDMEMをフラスコに加え、細胞をパスツール・ピペットで滴定して15mlのコニカル・ポリプロピレン製チューブ（Falcon社製）に採集した。10mlのDMEMをこのチューブに加え、卓上スイングアーム式遠心分離機に30分間かけて細胞を底に集めた。媒質を吸引し、2mlのDMEMに替えた。その結果できた細胞ペレットをまず20-1/2ゲージのニードル、続いて22-1/2ゲージのニードルを用いて再懸濁させた。8mlのDMEMを加えて最終容量10mlにした。この細胞懸濁液から13μlを採り、血球計算器を用いて細胞を計数した。希釈は、DMEMを用いて最終的な細胞懸濁液の密度が1.0×10⁶細胞／mlになるように行なった。各処置群からの細胞10mlを、対照、NGF、又はRU-486とラベルした15mlのコニカルチューブにピペットで入れた。12時間目の時点の予処理に関して前述したのと同じ濃度になるよう、薬品を細胞に再導入した。NGF（50ng/ml）は陽性対象として「NGF」とラベルされた細胞のチューブに加えられた。各群からの細胞1.0mlをピペットで適宜ラベルされた1.5mlのエッペンドルフ・チューブ（BIORAD社製）に入れ、37 ℃に平衡させた5％のCO₂インキュベータに15分間置いた。 15分経過後、チューブを直ちに氷上に置いて反応を停止させ、200μlのプロテアーゼ・カクテル（100μMのPMSF（フェニルメタンスルホニルフルオリド）、5 μg/mlのロイペプチン、5μg/mlのアプロチニン、及び5μg/mlのペプスタチン）を各チューブに加えた。14,000rpmで５分間、４℃で細胞をペレットにし、媒質を取り除き、プロテアーゼ阻害カクテルを含有する新鮮な氷温の1.5mlのエッペンドルフ・チューブに採集した。細胞ペレットは50μlのmet/溶解緩衝液（10mM のTris-HCl、150mMのNaCl、1％のNonindet P40(v/v)、及び１％のデオキシコール酸ナトリウム(w/v),pH7.4）を用いて溶解させた。14,000rpmで10分間かけて核の画分を底にペレットにし、５μlの細胞ホモジネートをたんぱく質の定量のために採集した。 APPsを含有する媒質を、30,000MWカットオフ・レンジ・メンブラン（Millipor e社製）を付けたウルトラフリー-CL遠心分離フィルタを用いて脱塩した。脱塩された上清を1.5mlのエッペンドルフ・チューブ中に配し、スピード真空濃縮器を用いて濃縮した。30μlのLaemmliサンプル緩衝剤（0.0625のTris-HCL、2％のSDS 、10％のグリセロール、5％の2-メルカプトエタノール、0.002％のブロモフェノール・ブルー）を加えてペレットを再構成した。ピアス社（61105、イリノイ州ロックフォード、私書箱117号）から得たニシンコニン酸（BCA）たんぱく質アッセイキットを用いて細胞抽出液のたんぱく質を定量した。メーカの指示に従い、５μlの各試料を測定用に採った。各処置群の細胞たんぱく10μgに相当する分泌たんぱくを100℃で４分間沸騰させ、tris-グリシンSDS-PAGE（ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動法）により分離した。たんぱく質のバンドをニトロセルロースの膜に写し取り、22C11モノクローナル抗体（APPに対するモノクローナル抗体）を用いたウェスタン・ブロット法を行なったバンドを、オンタリオ州オークビルのアマーシャム・カナダ・リミテッド社から得た高性能の化学発光「ECL」キットを用いて視覚化し、ECLハイパーフィルム（アマーシャム社製）上で検出した。たんぱく質のバンドは、フィルムのデンシトメトリにより定量した。APPsは通常、異なるアイソフォームのAPPsに相当する、ゲル上の二つ又は三つの近いバンドに走っており、これらは一緒に定量されてAPPs と表すこととした。 RU-486はGSrasDNI PC12細胞でAPPsを増加させていた（図１）。この細胞株を用いて、APPs分泌を調整する上でのrasの役割を調べた。RU-486は、これらの細胞において糖質コルチコイドで誘導可能なMMTVプロモータに結び付いた優性陰性 ras遺伝子産物の発現について陰性対象群として用いられた。これらの実験では、これらの細胞を長時間(12時間)RU-486に暴露したときの効果を調べ、APPsを15 分間採集した。NGFは、PC12細胞におけるAPPs分泌の促進物質として知られてこれらの教示するところを参考としてここに編入することとする）おり、この研究では陽性対照として用いられた。RU-486が原因のAPPs分泌の増加は、対照試料に対して〜12.5倍の増加、そしてNGFに対して〜6倍の増加であることが判明した（図２）。この証拠は、p-糖たんぱくの遮断により細胞からのAPPsの放出が増加することを実証するものである。APPsの放出が増加するとAβの放出が減少することが当業において認識されている II ．APPsの生成に対するRU-486の濃度効果ここで用いられた材料及び方法は、実施例Ｉで説明した通りである。様々な濃度のRU-486を用いてGSrasDN1 PC12細胞を処置した。細胞を、3.0から3000.0nMの最終濃度のRU-486に暴露した。薬品暴露プロトコルは前述した通りに行なわれた。APPsの濃度判定及び定量も前述したように行なわれた。その結果から、GSrasDN1 PC12細胞におけるAPPs分泌の増加はRU-486用量依存的であり（図３）、約0.5μMのときに最大値の半分の効果があった（図４）ことが示された。RU-486で約3.0μMを超える濃度効果の研究は困難であったが、それはなぜなら、RU-486はこの濃度を超えると均一な水溶液の状態を維持しなかったからである。しかしながら、最大値にほぼ近い濃度のRU-486のときでも、APPs分泌の増加が認められた（3.0μMのRU-486のときに〜21倍、図４）。 III ．第二のp-糖たんぱく遮断薬の利用ホルボール12-ミリスチン酸13-酢酸（PMA）をマサチューセッツ州ウォバーンのLC Serviceサービス社から購入した。その他の材料はすべて、実施例１で説明したように得た。野生型PC12細胞はアメリカン・タイプ・ティシュー・カルチャー・コレクション＃CRL-1721から購入し、5％のFMSウシ胎児血清及び10％のウマ血清（GIBCO社製）を加えたDMEM中で成長させた。集密するまで成長させたPC12細胞を、上述したように木炭ろ過済み仔ウシ血清（SIGMA社製）を補ったDMEM中で12時間予処理した。予処理後、細胞をトリプシン処理し、再懸濁させ、上述したように計数した。それぞれ10mlの1.0×10⁶ 細胞／ml PC12細胞を、適切な処置群を容れた15mlのコニカル・チューブ内にアリクォートした。PMAは、以前の実験でこの処置を行なうとAPPsの放出が増加することが示されたために、陽性対照として用いられたこれらの教示するところを参考としてここに編入することとする）。すべての処置群において、DMSOの最終パーセンテージはO.01％(v/v)に標準化された。処置群は以下の通りであった：ａ）対照、ｂ）PMA(0.1μM)、ｃ）RU-486(0.1 μM)。（0.1μM）RU-486の濃度が選ばれたのは、EC₅₀マークに近いからである（図４）。1.0mlの各処理群を1.5エッペンドルフ・チューブにピペットで入れ、50 ％のCO₂インキュベータで15分間、37℃でインキュベートした。APPsの回収及び濃縮は実施例１で説明したように行なわれた。SDS-PAGEによるたんぱく質バンドの分離、バンドの視覚化、及びAPPsの定量も前述したように行なわれた。 RU-486は、15分間の暴露後に野生型PC12細胞でのAPPs分泌を増加させた（図５）。このデータは、以前示された効果はGSrasDN1 PC12細胞株に優性陰性ras遺伝子が存在することにより引き起こされた効果が原因ではないことを示していた。ステロイドホルモンレセプタの活性化のゲノム効果が顕われるには少なくとも１時間必要である（Wehling,M,Trends Endocrinol Metab.56:347-353,1994）ことが広く受け入れられているため、このデータは、RU-486による12時間の予処理は、RU-486の媒介するAPPs分泌増加には必要でなかったことを実証している。このデータはさらに、APPs分泌は遺伝子転写の変化に依存しないことを実証するものでもあった。図５は、おそらくはアイソフォームの翻訳後プロセッシングでのばらつきによるものと思われる、APPsアイソフォームの様々な強度を示すウェスタン・ブロットの図である。各バンドはRU-486処理に対する対応する変化を示しているため、RU -486はAPPsのあらゆるアイソフォームの放出に影響すると結論付けることはできるが、僅かなアイソフォーム選別効果があったことは度外視されなかった。PMA を用いるとAPPs分泌が増加したことは、発表された発見を裏付けており、また実験に用いられた細胞は生化学的に生きた状態であることが確認された。 IV ．RU-486はステロイドホルモンレセプタを通じてAPPs分泌を増加させるよう作用しているかどうかを判定 E82マウスL-細胞は、Mark Danielson博士(アメリカ合衆国ジョージタウン大学 )からご厚意により提供された。材料及び方法はすべて上述した通りである。 E82細胞を、5％のFBSを加えたDMEM中で成長させ、Falcon社製の75cm²フラスコで培養した。 APPsの濃縮及び定量もまた、上述したように行なわれた。 RU-486は、E82細胞からのAPPsの放出を増加させる。これらの細胞は、RU-486が相互作用することが知られているステロイドホルモンレセプタ、例えば糖質コルチコイドレセプタ及びプロゲステロンレセプタを欠くものである（ Baulieu,Science 245:1351-1357,1989）。これらの細胞でRU-486を用いたときに APPs分泌が増加したこと（図６）は、さらに観察された効果が、ステロイドホルモンレセプタ位置でのRU-486活性からは独立して起きることを実証している。 E82細胞におけるAPPs分泌をプローブするウェスタン・ブロットでは、僅かに２つのAPPsのアイソフォームバンドが見られた（図６）が、対照的にPC１２細胞を用いたものでは３つのバンドが見られた（図１、３、５）。これは、細胞株間でAPPsアイソフォームの成熟に違いがあることに起因していた。Ｖ．三つの異なるp-糖たんぱく遮断薬が野生型PC１２細胞でのAPPs分泌を増加させることを実証用いた材料及び方法は上に概観した通りである。デキサメタゾンはSigma社から購入した。プロゲステロン(HBC複合体)及びデスメトキシベラパミルはリサーチ・バイオメディカルズ社から購入した。処置群は以下の通りである。ａ）対照、ｂ）PMA(0.1μM)、ｃ）RU-486(0.1μM )、ｄ）デキサメタゾン（0.1μM）、プロゲステロン（1μM）、デスメトキシベラパミル（1μM）。 PC12細胞をRU-486、プロゲステロン及びデスメトキシベラパミルに15分間暴露すると、PC12細胞からのAPPs分泌が著しく増加した（図７及び図８）。従って、これらの治療薬はp-糖たんぱく遮断薬として作用すると判断された。陰性対照として、p-糖たんぱくにより輸送されるが、p-糖たんぱく遮断薬としては知られていない、ステロイドホルモンレセプタのアゴニストであるデキサメタゾンを含めたところ、APPs分泌は大きくは増加しなかった。これらのデータは、p-糖たんぱくを遮断するとAPPの異化作用が変化するという薬理学的証拠を現すものである。 VI ．RU-486のヒトカルシノーマ細胞株への影響、APPs生成の増加はなし p-糖たんぱく遺伝子産物をコードするヒトMDR1遺伝子を低レベル発現するKB-3 .1ヒトカルシノーマ細胞株を、Ira Pastan博士（アメリカ合衆国、ナショナル・カンサー・インスティテュート）からご厚意により得た。これらの細胞を10％の FBSを加えたDMEM中で成長させた。材料及び方法はすべて、上に概観を述べた通りである。検出不可能なレベルのp-糖たんぱくを発現するKB-3.1細胞はRU-486によるAPPs の調節を欠く（図９）。この実験は、APP異化作用を調整する上でのp-糖たんぱくの関与を直接調べるものである。p-糖たんぱくの発現の小さい細胞はRU-486又はPMAのいずれによつてもAPPs分泌を調整しないという観察（図９）は、APPの異化作用は何らかの態様でp-糖たんぱくの発現レベルに関連している可能性を示唆している。ウェスタン・ブロットを、p-糖たんぱくの細胞レベルについてプローブすべくP12細胞、E82細胞及びKB-3.1細胞で行なった。検出可能なレベルのたんぱく質がP12及びE82細胞で見られたが、KB-3.1細胞ではなかった（データは図示せず）。この実験は、p-糖たんぱくが、RU-486の媒介するAPPs増加を担う唯一の分子であると結論付けるものでも、定義するものでもないが、この信念の直接の裏付けとなる。 VII ．pHaMDR1コンストラクトをKB-3.1細胞にトランスフェクトすると、APPs放出が誘導される KB-3.1細胞を上述したように成長させた。ヒトMDR1をコードするpHaMDR1プラスミドコンストラクトをIra Pastan博士（ナショナル・カンサー・インスティテュート）からご厚意により得た。カルシウム-ホスフェートトランスフェクションのために、細胞を10cmのポリプロピレン製ペトリ皿（Falcon社製）に2.0ｘ10⁶細胞/皿の密度にプレーティングした。トランスフェクション用のcDNAを作製するために、15μg/プレートのpH aMDR1 cDNAを1/10体積の3Mの酢酸ナトリウム、〜3x体積の100％エタノールに1.5 mlのエッペンドルフ・チューブで混合して卓上遠心分離器で30秒間回転させた。このチューブを次に上面までエタノールで満たし、15,000rpmで4℃で10分間回転させた。このエタノールを吸引して底にcDNAの小さなペレットを作った。無菌のガスフードの中で、このcDNAを450μlの0.1 ｘ tris-EDTA(TE)四酢酸エチレンジアミン、tris EDTA及び50μlの2.5MのCaCl₂で再懸濁させた。500μLの2x BES（5 0mMのN,N-ビス[2-ヒドロキシエチル]-2-アミノエタンスルホン酸、280mMのNaCl 、1.5mMのNa₂HPO4.2H₂O、pH6.96）を加えて最終体積を1.0mlにした。混合液全体を20分間放置してからこの内容物を細胞のプレートに加えた。プレートを3％のCO₂インキュベータに８から10時間置いた。この媒質を吸引してトランスフェクションを停止させ、細胞を〜5の媒質で二回洗浄し、この細胞を、ポリ-D-リシン（SIGMA社製）で被膜した10cmのペトリ皿に2.0 ×10⁶細胞／皿の密度になるように再プレーティングした。細胞を付着させたまま、この媒質を、薬品暴露の12時間前に調製した10％の木炭ろ過済み仔ウシ血清を補ったDMEMに替えた。トランスフェクションの効率をアッセイするために、β -ガラクトシダーゼ（β-gal）遺伝子もこの細胞に同時トランスフェクトさせた。β-gal染色を行なって、cDNAのトランスフェクトに成功した各皿内の細胞のパーセンテージを判定した。上に説明した実験とは対照的に、細胞を再懸濁させずに暴露を行なった。対照（DMSO）、PMA（0.1μM）又はRU-486（0.1μM）のいずれかを含有する10mlのDME M溶液を調製した。媒質中のDMSO濃度は0.01％（v/v）に標準化した。補われた媒質を吸引して1mlの適切な媒質を細胞に加えた。皿を15分間インキュベータに戻して媒質を回収し、前述したように処理した。プレーティングされた細胞を100 μlのmet／溶解緩衝液を用いて溶解させ、細胞スクレーパ（Falcon社製）で採取した。５μlの各試料をたんぱく質定量に向けて採集した。たんぱく質の判定及びAPPsの定量を前述したように行なった。ヒトMDR1遺伝子をKB-3細胞株に一時的にトランスフェクトしたことにより、PM AおよびRU-486によるAPPs分泌の調整が復活した（図１０）。この実験は、p-糖たんぱくとして知られるMDR1遺伝子たんぱく生成物の存在が、細胞に対するAPPs 分泌の調節をもたらすことを示唆している。ABCスーパーファミリ・トランスポータのその他のメンバも、このメーティング（原語：mating）フェロモンa-ファクタを輸出する上で、酵母ABCトランスポータSTE-6の機能に替わることのできるヒトp-糖たんぱくの能力と同様の態様で同じような機能を果たすことができる検出不可能な内生量のp-糖たんぱくでは、APPs分泌を調節するのに充分ではないという事実は、この調節が行なわれるためのp-糖たんぱくの閾値となる力価があらゆる細胞にあるはずだということを示している。トランスフェクトした細胞を β-gal染色したところ、トランスフェクションの効率が相対的に低い（〜10-20％）ことが判明したため、一枚の皿当り僅かに10から20％の細胞だけにMDR1がトランスフェクトしたと推定される。PMA及びRU-486によるAPPs分泌調整の全体的な復活（図１０）がこのように低いトランスフェクション効率でも見られたということから、p-糖たんぱくの効果は、この調製された分泌に影響を与える点で効力があることが示された。ウェスタン・ブロットではたんぱく質のバンドは、僅かに一本の強いバンドとして泳動した（図１０）。これは、（前に説明したように）細胞懸濁液中にあるときでなく、プレーティング中に細胞を薬品に暴露した実験で顕著であった。変更されたプロトコルが原因で変則的な効果が起きたかも知れないため、同じ薬品の実験をトランスフェクトしていないKB-3.1細胞でも行なった。するとRU-486又はPMAによるAPPs分泌の調整がないことが判明し、細胞をプレーティングするか又は懸濁させるかで、RU-486及びPMAによってAPPs分泌が促進されるという基本的発見に変わりのないことがさらに実証された。 VIII ．RU486はSW細胞でAβ分泌を減少させる図１１は、p-gp遮断薬であるRU486がAβ分泌を15分間で、ヒトpHaMDR1コンストラクトに一次的にトランスフェクトさせたK269sw細胞で用量依存的態様で減少させることを示している。K269sw細胞は、20mmのFalcon製皿で10％のFBSを含有するDMEM、及び200mg/mLのゲネチシン(原語：geneticin)(GIBCO社製)中、約50％の集密度になるまで培養し、上述したカルシウム-ホスフェート沈殿技術を用いてヒトpHaMDR1コンストラクトに一次的にトランスフェクトさせた。トランスフェクト後８時間の時点で、上述したように細胞を10cmのペトリ皿に2.0ｘ10⁶細胞 /皿の密度になるよう再度プレーティングした。トランスフェクションの効率をアッセイするために、β-gal遺伝子にも細胞を同時トランスフェクトさせた。β -gal染色を行なって、各皿内でcDNAのトランスフェクトに成功した細胞のパーセンテージを判定した。細胞を再懸濁させずに暴露を行なった。対照（DMSO）、PMA（0.1μM）、又はR U486（0.001μM、0.01μM、0.1μM、1.0μM）のいずれかを含有する10mlの DMEMを調製した。媒質中のDMSO濃度は0.01％（v/v）に標準化した。補われた媒質を吸引して1mlの適切な媒質を細胞に加えた。皿を15分間インキュベータに戻して媒質を回収し、前述したように処理した。プレーティングされた細胞を100 μlのmet／溶解緩衝液を用いて溶解させ、細胞スクレーパ（Falcon社製）で採取した。５μlの各試料をたんぱく質定量に向けて採集した。採集された媒質中のたんぱく質全体をトリクロロ酢酸（TCA）沈殿法を用いて沈殿させた。全媒質の1/10体積に相当するTCAを、採集された媒質を含有する1.5 mlのエッペンドルフ・チューブのそれぞれに加え、-20℃で15分間インキュベートした。４℃で４分間、14,000rpmで回転させてたんぱく質をただちにチューブ内でペレットにした。上清を吸引し、沈殿したたんぱく質のペレットを残した。ペレットを10％のTCAで一回洗浄し、20μLのLaemmli緩衝液に再懸濁させた。 SDS-PAGEを用いて、分泌されたたんぱく質を16.5％のtris-トリシン・ポリアクリルアミドゲル上で分離した。次にたんぱく質のバンドをニトロセルロース膜（Biorad社製）に写し取った。次に、ヒトAβに特異的なWO-2ラットモノクローナル抗体（Konrad Beyreutherから提供）を用いてウェスタン・ブロットを行なった。ECLを用いてAβを視覚化し、前述したように定量を行なった。 IX．RU49953はAβ分泌をSW細胞で減少させる図１２は、選択的なp-gp遮断薬であるRU49953がAβ分泌を15分間で、ヒトpHaM DR1コンストラクトに一次的にトランスフェクトさせたK269sw細胞で用量依存的態様で減少させることを示している。K269sw細胞の培養及び一次的トランスフェクションは前述した通りである。薬品アッセイのための細胞の調製も、前述した通りに行なわれる。細胞を再懸濁させずに暴露を行なった。対照（DMSO）、PMA（0.1μM）、又はR U49953（0.01μM、0.1μM、1.0μM）のいずれかを含有する10mlのDMEMを調製した。媒質中のDMSO濃度は0.01％（v/v）に標準化した。補われた媒質を吸引して1 mlの適切な媒質を細胞に加えた。皿を15分間インキュベータに戻して媒質を回収し、前述したように処理した。プレーティングされた細胞を100μlのmet／溶解緩衝液を用いて溶解させ、細胞スクレーパ（Falcon社製）で採取した。5μl の各試料をたんぱく質定量に向けて採集した。採集された媒質中のたんぱく質全体をトリクロロ酢酸（TCA）沈殿法を用いて沈殿させた。全媒質の1/10体積に相当するTCAを、採集された媒質を含有する1.5 mlのエッペンドルフ・チューブのそれぞれに加え、-20℃で15分間インキュベートした。４℃で４分間、14,000rpmで回転させてたんぱく質をただちにチューブ内でペレットにした。上清を吸引し、沈殿したたんぱく質のペレットを残した。ペレットを10％のTCAで一回洗浄し、10μLのLaemmli緩衝液に再懸濁させた。 SDS-PAGEを用いて、分泌されたたんぱく質を16.5％のtris-トリシン・ポリアクリルアミドゲル上で分離した。次にたんぱく質のバンドをニトロセルロース膜（Biorad社製）に写し取った。次に、ヒトAβに特異的なWO-2ラットモノクローナル抗体（Konrad Beyreutherから提供）を用いてウェスタン・ブロットを行なった。ECLを用いてAβを視覚化し、前述したように定量を行なった。Ｘ．ヒトMDR1をK269sw細胞に一次的にトランスフェクトさせると、β-アミロイドの基礎分泌が増加する図１３及び１４は、K269sw細胞におけるp-糖タンパクの一次的トランスフェクションにより、β-アミロイドの基礎分泌が増加することを実証している。K269s w細胞は前述したように成長させた。一次的トランスフェクションのためのプロトコルは前述の通りであるが以下の変更を行なった。K269sw細胞の個々の20mmのプレートに以下のものをトランスフェクトさせた。対照（カルシウム-ホスフェート沈殿液なし）、模擬（プラスミドのないカルシウム-ホスフェート沈殿液）、β-gal（β-ガラクトシダーゼ遺伝子によるトランスフェクション）、及びMDR 1（ヒトMDR1遺伝子によるトランスフェクション）。トランスフェクション後の細胞の再プレーティングを前述したように行なった。 Aβ分泌の基礎量は以下の方法でアッセイした。補われた媒質を1mLのDMEMに替え、皿をインキュベータに１時間戻した。調整培地を採集し、分泌したAβを検出し、前述のように定量した。等価物当業者であれば、ごく通常の実験を行なうのみで、ここに説明した本発明の特定の実施例に対する等価物を数多く知るところであり、又は確認可能であるであろう。これらの及びその他の等価物はすべて、以下の請求の範囲の包含するものとして意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ラムフレッドチューライカナダＶ６Ｐ３Ｖ２ブリティッシュコロンビア州バンクーバー、ローレルストリート 8215

Claims

【特許請求の範囲】１．アミロイド沈着の調節が起きるよう、被験体に対し、ATP結合カセット(AB C)トランスポータの少なくとも一つのトランスポータ遮断薬を有効量、投与するステップを含む、被験体のアミロイド沈着を調節する方法。２．前記ABCトランスポータ遮断薬が前記アミロイド沈着を防止する又は阻害する、請求項１に記載の方法。３．前記ABCトランスポータ遮断薬がアミロイド前駆体たんぱく（APP）の開裂を調節する、請求項１に記載の方法。４．アミロイド-βたんぱく（Aβ）の生成が減少するよう、前記ABCトランスポータ遮断薬がAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節する、請求項１に記載の方法。５．可溶性アミロイド前駆体たんぱく（APPs）の生成が増加するよう、前記AB Cトランスポータ遮断薬がAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節する、請求項１に記載の方法。６．前記ABCトランスポータ遮断薬が、Aβを細胞から輸出する前記ABCトランスポータの能力を調節する、請求項１に記載の方法。７．前記ABCトランスポータ遮断薬がAβの細胞からの輸出を阻害する、請求項６に記載の方法。８．前記ABCトランスポータ遮断薬が、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7 、ABC8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763 、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータの遮断薬である、請求項６に記載の方法。９．前記ABCトランスポータ遮断薬が一つ又はそれ以上の親油性薬剤であってよい、請求項１に記載の方法。１０．前記ABCトランスポータ遮断薬が、脳内又は脳微小血管構造内で発現する一つ又はそれ以上のABCトランスポータを介した輸送に拮抗するよう作用する、請求項１に記載の方法。１１．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項１に記載の方法。１２．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項１に記載の方法。１３．前記ABCトランスポータ遮断薬がRU-486ではない、請求項１に記載の方法。１４．前記ABCトランスポータのうちの少なくとも一つが、MDR1、MDR3、ABC1 、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、1310 42、157481、182763、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項１０に記載の方法。１５．アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体に対し、少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量投与するステップを含む、アミロイド症に関連する疾患状態を治療する方法。１６．前記疾患状態が、アルツハイマー病に関連するアミロイド沈着である、請求項１５に記載の方法。１７．前記疾患状態がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。１８．前記ABCトランスポータ遮断薬が親油性薬剤である、請求項１５に記載の方法。１９．前記ABCトランスポータが、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC 8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763、352 188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項１５に記載の方法。２０．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項１５に記載の方法。２１．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項１５に記載の方法。２２．前記ABCトランスポータ遮断薬がRU-486ではない、請求項１５に記載の方法。２３．前記ABCトランスポータのうちの少なくとも一つが、MDR1、MDR3、ABC1 、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、1310 42、157481、182763、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項２５に記載の方法。２４．治療が起きるよう、少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、アルツハイマー病の被験体に投与するステップを含む、アルツハイマー病を治療する方法。２５．前記ABCトランスポータ遮断薬がアルツハイマー病を防止する又は阻害する、請求項２４に記載の方法。２６．前記ABCトランスポータが、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、 ABC7、ABC8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、18 2763、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項２４に記載の方法。２７．前記ABCトランスポータ遮断薬が一つ又はそれ以上の親油性薬剤であってよい、請求項２４に記載の方法。２８．前記ABCトランスポータ遮断薬が、脳内又は脳微小血管構造内で発現する一つ又はそれ以上のABCトランスポータを介したAβの輸送に拮抗するよう作用する、請求項２４に記載の方法。２９．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項２４に記載の方法。３０．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項２４に記載の方法。３１．前記ABCトランスポータ遮断薬がRU-486ではない、請求項２４に記載の方法。３２．前記ABCトランスポータのうちの少なくとも一つが、MDR1、MDR3、ABC1 、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、1310 42、157481、182763、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項２４に記載の方法。３３．被験体のアミロイド沈着を調節する有効量の薬学的組成を保持する容器であって、前記薬学的組成が少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬を含む、容器と、アミロイド症を治療するために前記薬学的組成を用いる上での指示書とを含む、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成。３４．前記薬学的組成が少なくとも一つの親油性薬剤を含む、請求項３３に記載の梱包された製薬。３５．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項３４に記載の梱包された製薬。３６．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項３４に記載の梱包された製薬。３７．前記ABCトランスポータ遮断薬がRU-486ではない、請求項３４に記載の梱包された製薬。３８．前記薬学的組成が、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4 、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763、352188又は 422562がコードするヒトABCトランスポータの遮断薬として有効である、請求項３４に記載の梱包された製薬。３９．アミロイド沈着の調節が起きるよう、少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬を有効量、生物に投与するステップを含む、生物のアミロイド沈着を調節する薬剤を同定する方法。４０．前記ABCトランスポータ遮断薬が、Aβを細胞から輸出する前記ABCトランスポータの能力を調節する、請求項３９に記載の方法。４１．前記ABCトランスポータ遮断薬がAβの細胞からの輸出を阻害する、請求項４０に記載の方法。４２．前記ABCトランスポータが、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC 8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763、352 188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項４０に記載の方法。４３．細胞膜、ABCトランスポータ及びAβを含有するモデル系に薬剤を導入するステップと、細胞膜を横切ったAβの輸送を調節する前記薬剤の能力を測定するステップとを含む、細胞膜を横切ったAβの輸送を調節する薬剤を同定する方法。４４．前記モデル系が、裏返しになった細胞質小胞体、ABCトランスポータ及びAβである、請求項４３に記載の方法。４５．前記モデル系が平面状の脂質二重層、ABCトランスポータ及びAβである、請求項４３に記載の方法。４６．脳卒中の治療が起きるよう、脳卒中を罹病する又は罹病したことのある被験体に対し、少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、投与するステップを含む、脳卒中を治療する方法。４７．前記ABCトランスポータ遮断薬がアミロイド前駆体たんぱく（APP）の開裂を調節する、請求項４６に記載の方法。４８．前記ABCトランスポータが、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC 8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763、352 188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項４６に記載の方法。４９．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項４６に記載の方法。５０．頭部外傷の治療が起きるよう、頭部外傷を被った被験体に対し、少なくともひとつのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量投与するステップを含む、頭部外傷を治療する方法。５１．アミロイド-βたんぱく（Aβ）の生成が減少するよう、前記ABCトランスポータ遮断薬がAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節する、請求項５０に記載の方法。５２．少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項５０に記載の方法。５３．アミロイド沈着の調節が起きるよう、被験体に対し、ATP結合カセット（ABC）トランスポータのフリッパーゼ活性に対する少なくとも一つの遮断薬を有効量投与するステップを含む、被験体のアミロイド沈着を調節する方法。５４．前記フリッパーゼ遮断薬が前記アミロイド沈着を防止する又は阻害する、請求項５３に記載の方法。５５．前記フリッパーゼ遮断薬が、アミロイド前駆体たんぱく（APP）の開裂を調節する、請求項５３に記載の方法。５６．アミロイド-βたんぱく（Aβ）の生成が減少するよう、前記フリッパーゼ遮断薬がAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節する、請求項５３に記載の方法。５７．可溶性アミロイド前駆体たんぱく（APPs）の生成が増加するよう、前記フリッパーゼ遮断薬がAPPのたんぱく分解プロセッシングを調節する、請求項５３に記載の方法。５８．前記フリッパーゼ遮断薬が、Aβを細胞から輸出する前記ABCトランスポータの能力を調節する、請求項５３に記載の方法。５９．前記フリッパーゼ遮断薬がAβの細胞からの輸出を阻害する、請求項５８に記載の方法。６０．前記ABCトランスポータが、MDR1、MDR3、ABC1、ABC2、ABC3、ABC7、ABC 8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、131042、157481、182763、352 188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項５３に記載の方法。６１．前記フリッパーゼ遮断薬が一つ又はそれ以上の親油性薬剤であってよい、請求項５３に記載の方法。６２．前記フリッパーゼ遮断薬が、脳内又は脳微小血管構造内で発現する一つ又はそれ以上のABCトランスポータを介したAβの輸送に拮抗するよう作用する、請求項５３に記載の方法。６３．少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬が、RU-486、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項５３に記載の方法。６４．少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬が、RU-49953、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、FK-506、MS-209、MS-073、S 9788、AHC-52、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、1,9-ジデオキシフォルスコリン、PSC-833、VX-710、VX-853、GF120918、XR-9051及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項５３に記載の方法。６５．前記フリッパーゼ遮断薬がRU-486ではない、請求項５３に記載の方法。６６．前記ABCトランスポータのうちの少なくとも一つが、MDR1、MDR3、ABC1 、ABC2、ABC3、ABC7、ABC8、MRP4、MRP5又は、EST45597、122234、123147、1310 42、157481、182763、352188又は422562がコードするヒトABCトランスポータである、請求項５３に記載の方法。６７．アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体に対し、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、投与するステップを含む、アミロイド症に関連する疾患状態を治療する方法。６８．アルツハイマー病を罹病する被験体に対し、治療が起きるよう、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量投与するステップを含む、アルツハイマー病を治療する方法。６９．頭部外傷を被った被験体に対し、前記頭部外傷の治療が起きるよう、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量投与するステップを含む、頭部外傷を治療する方法。７０．被験体のアミロイド沈着を調節する有効量の薬学的組成を保持する容器であって、前記薬学的組成が、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬を含む、容器と、アミロイド症の治療のために前記薬学的組成を用いる上での指示書とを含む、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成。７１．細胞膜又は人工膜、ABCトランスポータ及びアミロイドを含有するモデル系に薬剤を導入するステップと、細胞膜を横切ったアミロイドのフリップ-フロップを調節する前記薬剤の能力を測定するステップとを含む、細胞膜を横切ったアミロイドのフリップ-フロップを調節する薬剤を同定する方法。