JP2002502423A

JP2002502423A - 進行性組織壊死、再灌流損傷、細菌トランスロケーションおよび成人呼吸窮迫症候群の予防方法

Info

Publication number: JP2002502423A
Application number: JP50267299A
Authority: JP
Inventors: アラネオ，バーバラ・エイ; デインズ，レイモンド・エイ; オーリンスカ，ウルスラ; ファルク，イマド・エス
Original assignee: ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデーション; ファーマダイム・インコーポレイテッド
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2002-01-22
Also published as: US5977095A; WO1998055074A2; AU747137B2; AU7805598A; US6150348A; WO1998055074A3; US6187767B1; EP1011607A2; EP1011607A4; CA2292668A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、虚血の影響を予防または軽減する方法に関する。虚血は、梗塞、熱性損傷（熱傷）、外科的外傷、偶発外傷、出血性ショックなどの結果生じるように、損傷または再灌流損傷を伴う。本発明は、また、細菌トランスロケーション、成人呼吸窮迫症候群、血球および血小板の内皮細胞への付着、ならびに肺高血圧症を予防または軽減する方法に関する。本発明によると、これらの症状は、本明細書で定義したとおりデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体を投与することにより予防または軽減される。

Description

【発明の詳細な説明】進行性組織壊死、再灌流損傷、細菌トランスロケーションおよび成人呼吸窮迫症候群の予防方法発明の背景本発明は、虚血の影響を予防または軽減するための方法に関する。梗塞、熱性損傷（thermal injury）（熱傷（burn））、外科的外傷、偶発外傷、出血性ショックなどの結果起こるように、虚血は、損傷または再灌流損傷を伴う。本発明は、また、細菌トランスロケーション、成人呼吸窮迫症候群、血球および血小板の内皮細胞への付着、ならびに肺高血圧症を予防または軽減する方法に関する。本発明によると、これらの症状は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体の投与により予防または軽減される。発明の背景を明かにし、特に、実施に関してさらなる詳細を提供するために本明細書において使用される刊行物および他の資料を出典明示により本明細書の記載に組込み、便宜上、以下の明細書中では数字により示し、添付した文献リストにそれぞれ分類している。偶発損傷の結果は、アメリカ合衆国における若い成人の主要な死亡原因である。積極的な蘇生プロトコルの使用により、初期外傷事象後損傷から患者が生き残る機会が増加した。しかしながら、感染性合併症の発生は、これらの個体においてなおも重大な課題である。感染症および感染症の病理的結果は、術後にみられる罹患率および死亡率の重要な一因である（１，２）。特に、術後合併症は、全てのタイプの重篤な外傷性損傷および大手術の後にみられる数々の全身炎症性異常の頻繁に研究されるモデルである（２）。外傷患者は、免疫学的に弱くなる結果、生命をあやうくする感染症になりやすいことがよく知られている（１，２）。重篤な外傷性損傷後の免疫系に対するネガティブな影響は、あまり重篤ではない損傷に関与する防御メカニズムと似ていると考えられる。最近、外傷／ショック損傷の病態生理学が、腸内マイクロフローラの生態学に影響を及ぼして細菌トランスロケーションの一因となり得る腸運動性の変化を伴うことが証明された（３，４）。さらに、腸内毛細血管の透過性の増加は、強力なサイトカインおよび他の生物活性物質により媒介される全身炎症性症候群を誘発する細菌毒素の浸潤を促進する。全身炎症性症候群の初期徴候の１つは、急性期反応物質の生産により測定される急性期反応の誘発である（４，５）。敗血症および多臓器不全に至る感染症は、なおも、外傷に対する病態生理学的反応において克服すべき大きな障害である（６，７）。かくして、外科的および外傷患者における臓器系ホメオスタシスを維持または回復するように設計された治療的理学療法は、一部が成功しているだけであり、ほとんどが期待にそむくものであった。この分野において有効な治療薬の開発が失敗に終わるのは、過去の研究を設計するに至った不適当な知識の基盤によるものである。宿主に防御的な炎症メカニズムと宿主に有害な炎症メカニズムとをよりよく識別するような、外傷性および外科的損傷に対する生理学的反応の特異的な要素をよりよく理解することが必要である。多くの研究が、複数の免疫性変化がストレスおよび外傷の後に生じることを示した。感染に対する先天的宿主耐性の変化（３，４）、記憶皮膚試験反応の喪失（loss of memory skin test reaction）（７）、変容したサイトカイン産生（８）、低下したＢ−細胞機能（９）、および非常に不充分なＴ細胞応答（１０）が最も顕著である。単球／マクロファージ機能の低下およびネガティブなマクロファージ活性の増加に加えて外傷後の有意な単球増加もまた観察された。これらの最近の観察は、免疫抑制Ｅシリーズプロスタグランジンの産生の増加と関連している（１１）。同様に、患者の血清免疫グロブリンおよびタンパク質プロフィルは、外傷の結果、有意に変化すると考えられる（１２，１３）。いくつかの異なった形態の外傷性損傷後のサイトカイン欠損／過剰の存在が証明された。リンホカインおよびサイトカインは、ほとんど全てのタイプの免疫応答の誘発および調節のために必要かつ重要であるので、これらの報告は適当なものである（１４）。最近の研究は、外傷患者におけるサイトカイン分泌の変化をＩＬ−２分泌およびＩＬ−２Ｒ発現に有効な末梢Ｔ細胞の長期減少として証明した（１５）。Woodらは、熱傷患者からのＰＢＭＣによるインビトロでのＩＬ− ２産生の持続的な減少および全身性敗血症に罹患している熱傷患者からのＴ細胞によるＩＬ−２産生のレベルの低下さえも証明した（１０）。さらに、外傷患者からの血清中の循環可溶性ＩＬ−２Ｒのレベルが高いことが報告された（１０）。熱傷を受けたヒトにおいて（１６）、同様に、マウスにおいて（１７）、γＩＦＮ産生の低下が生じることが示された。多くの研究者は、医原性処置（外科的手技、輸液、麻酔）が活性化Ｔ細胞のＩＬ−２産生能の著しい低下を誘発することに注目してきた（１８）。また、熱傷および機械的外傷後の腫瘍壊死因子およびＩＬ−６のレベルの増加も観察された（２，６）。これらの変化は、損傷後２１日間まで持続する（２，６）。外傷後ＩＬ−６の血漿レベルの持続性は、その重篤度および敗血症性エピソードの不運な結果と相互関係していると考えられ（６）、高いＴＮＦレベルは、死亡率と関連していた（１９）。このサイトカインＩＬ−６は、強力な生物学的応答調節剤である（２０，検討のため）。高い血液レベルは、炎症または感染などの種々のストレス刺激に対する病的反応と相互関係していた（２０）。ＩＬ−６は、急性期反応の誘発（２１）、内皮細胞上でのＥＬＡＭ発現および血漿細胞の増殖（２０）を含む非常に多数の作用を有している。ＩＬ−６は、適当な刺激に応答して、Ｔ細胞、マクロファージおよび線維芽細胞により産生され得る（２０）。損傷に対する代謝反応および神経内分泌反応は、適応性ストレス反応の要素である。所定のストレスの多い事象の後、多くの肝タンパク質（急性期反応物質）および神経内分泌化合物の産生が変化する。これらの変化は、宿主の生存性を増強すると考えられる。肝機能の変化は、血漿Ｚｎ²⁺、Ｃ−反応性タンパク質、ハプトグロビン、α１−抗トリプシン、フィブリノーゲン、α１−酸性糖タンパク質および多くの熱ショックタンパク質の上昇により特徴付けられる。ＡＣＴＨ、コルチゾールおよびいくつかの神経伝達物質（ベーターエンドルフィンおよびエンケファリン）の産生の増加および付随するエストロゲンおよびアンドロゲン産生の減少が観察されるのが一般的である（２４，２５）。これらの種々の物質の多くの産生変化は、大きな影響を及ぼし得る。個体が外傷性損傷から無事に回復した場合、神経内分泌量および免疫反応性は、結局、正常に戻る（２３，２４）。重篤な損傷を持続している患者においては、神経内分泌および免疫系の両方の正常なホメオスタシスは、患者が回復したかにかかわらず、長期間、調節不良となる（１８，２５）。熱性損傷、大手術および偶発外傷などの炎症性刺激は、ＨＰＡ軸の強力なインデューサーであることが知られている。グルココルチコイド（ＧＣＳ）産生は、ＤＨＥＡＳ合成および輸出を犠牲にして増加するので、ＨＰＡの活性化の影響は、ステロイドホルモンの正常な副腎産生量を変化させる。マウスの熱性損傷がＴ細胞機能および宿主耐性に対して充分かつ再現性のある影響を及ぼすことが明確に証明された（２６）。特に、多くのＴ細胞由来リンホカインが熱性損傷の影響により増強または低下することが示された。これらの影響は、ＧＣＳおよびＤＨＥＡレベルの変化が先天的および適応性免疫機能の変化を引き起こすという仮説に導いた。ＧＣＳが免疫学的機能低下を引き起こすメカニズムは、現在、ある種の核転写因子の機能の妨害を伴うと考えられている（２７，２８）。ＧＣＳは、現在、ＧＣＳ−受容体複合体の、ｃＦｏｓと組み合わせてＡＰ−１転写部位を活性化するプロトオンコジーン産物ｃＪｕｎを結合し不活性化する能力を介して遺伝子転写にネガティブな影響を及ぼすと思われている（２７，２８）。したがって、ＧＣＳにより生じた遺伝子転写の増強は、古典的なＤＮＡ−タンパク質相互作用に起因するが（２９）、この同ホルモンによる他の遺伝子の転写率の低下は、特殊化されたタンパク質−タンパク質（転写因子−ホルモン−受容体複合体）相互作用に起因する（２７，２８）。弱いアンドロゲンであるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）は、アンドロゲンおよびエストロゲンの両方の生合成において主要な前駆体として作用する。ＤＨＥＡは、肥満、糖尿病、発癌、自己免疫、神経学的記憶喪失（３１−３４）、およびネズミＴ細胞によるＩＬ−２産生に対するＧＣＳのネガティブな作用（３５）において緩和する役割を果たすことが報告された。ＤＨＥΛの作用機序への最近の識見は、虚血誘発再灌流損傷の研究に由来している。創傷拡張の病理学的プロセスを示すために用いる臨床用語は、進行性真皮虚血であり、それは、宿主開始性時間依存性再灌流損傷（host-initiated，time -dependent reperfusion injury）の結果であると思われる。本発明者らは、ネズミモデルにおける熱性損傷後の皮膚の進行性真皮虚血および壊死の程度が熱傷後のステロイドホルモンＤＨＥＡ全身投与により有意に低下するかを探究した（３６）。ＤＨＥＡおよびステロイドホルモンのいくつかの関連した種は、熱による損傷を受けたマウスを微小脈管構造の再灌流損傷から軽減または保護する能力について評価した。ＤＨＥＡを約１−２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下投与することにより最適な保護が行われた。ＤＨＥＡならびに１７α−ヒドロキシ−プレグネノロン、１６α−ブロモ−ＤＨＥＡおよびアンドロステンジオールは、全て、保護的であるが、一方、熱傷を受けた動物の、アンドロステンジオン、１７β−エストラジオールまたはジヒドロテストステロンを包含する他のタイプのステロイドによる処置は、保護効果をもたらさなかった。さらに、ＤＨＥＡによる介入治療は、実質的な治療利益については熱傷後４時間まで保留できる（３６，３７）。患者の再灌流損傷からの保護に用いられるさらなる化合物を同定することが望まれている。熱傷に対する即時反応が、多くの場合、他の組織における実験的再灌流損傷と同様であることが観察された。研究は、ＤＨＥＡが、内皮に対するその作用を介して、直接または間接的に、再灌流損傷における微小脈管構造への損傷を予防することを示唆している。他の研究において、単離したラット精巣挙筋の虚血／再灌流損傷に対するＤＨＥＡの効果が評価された。実験方法は、単離した筋肉の虚血／再灌流の前のラットのＤＨＥＡ前処置が微小循環の毛細血管および細静脈への損傷に対して保護するかを証明するために生体内顕微鏡検査法を用いた。これらの研究は、対照動物においては、６時間の虚血の後、９０分目および２４時間目の再流分析が該筋肉の不充分な灌流に導くことを示した。ＤＨＥＡ前処置ラットにおいては、６時間の虚血の後、９０分目、２４時間目および４日目でさえ再流分析は、単離した筋肉において正常な灌流価を示した。さらに、ＤＨＥＡ前処置が好中球の内皮への付着を予防したことは明らかであった。広範囲の虚血モデルにおけるさらなる研究は、臨床的に死亡したラットの蘇生後に静脈内投与したＤＨＥＡの保護的効果を示した。血管完全性（integrity）の保持が損傷に対する重要な応答であることが判明した。凝固、血小板機能およびフィブリン溶解の複雑な止血メカニズムは、血管損傷の有害な結果を最小限にし、血管修復を促進するように存続する。血管の内皮および平滑筋細胞は、いくつかの抗血栓特性を発現することにより血管壁血栓耐性を有効に保持する。動揺したり傷ついたりした場合、血管細胞は、トロンボゲン形成特性を発現する。正常なおよび動揺した血管細胞の止血特性は、Rodger s（３８）により検討された。酸素化血液の組織への供給を妨害することを虚血と定義する。虚血の影響は、進行性であることが知られており、長時間、細胞活力が低下し続け、組織が壊死に陥る。組織の制限された酸素灌流による全持続性虚血は、細胞死を生じ、結局、動脈血の再灌流にもかかわらず凝固誘発壊死を生じる。虚血は、おそらく、ヒトの疾患における凝固性壊死の最も重大な原因である。証拠の実質的な内容は、虚血に伴う損傷の有意な割合が虚血組織の再灌流に伴う事象の結果であり、したがって、再灌流損傷であることを主張している。再灌流損傷を臨床的視野に置くために、虚血期間に依存して細胞損傷の３種類の程度がある：（１）短期間の虚血については、再灌流（および、酸素の供給）は、細胞の構造的および機能的完全性を完全に回復させる。細胞が受けた如何なる程度の損傷も、再酸素化によって完全に逆転できる。例えば、細胞膜ポテンシャル、代謝および超微細構造の変化は、循環が迅速に回復した場合には一時的である。（２）長期間の虚血については、再灌流は、細胞構造および機能の回復を伴わず、むしろ、悪化および細胞の死を伴う。この場合の再酸素化に対する応答は、急速かつ激しい炎症である。（３）致死細胞損傷は、長期の虚血の間に発生する。この場合、再灌流は因子ではない。虚血の結果としての細胞損傷の可逆性は、該損傷のタイプおよび期間によって決定されるだけではなく、細胞標的によっても決定される。ニューロンは、虚血に対して非常に高い感受性を示すが、一方、心筋、肺、肝および腎組織の感受性は、中程度である。線維芽細胞、表皮および骨格筋は、虚血損傷に対して最も低い感受性を有しており、不可逆性損傷を発生するのに血液供給なしで数時間を必要とする。内皮の循環白血球への接近は、それを好中球付着に対する重要な初期標的にし、次に血管および実質組織に損傷を与える。活性化内皮細胞と好中球との相互作用は、虚血／再灌流損傷において即時的かつ必要な事象である（３９，４０）。内皮の付着特性は、酸素化血液の流入により迅速に誘発される。酸素に応答して、内皮細胞は活性化されて、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびｐ−セレクチンを包含するいくつかの産物を産生する。ロイコトリエンＢ４は、強力な好中球走化性物質である（４１，４２）。内皮細胞の活性化により、ｐ−セレクチンは、細胞内小器官から血漿膜へ迅速にトランスロケートされる。この場合、それは循環好中球を束縛し、内皮結合ＰＡＦ（血小板活性化因子）、内皮由来サイトカインおよび他の生物活性メディエーターによる活性化に対してそれらを安定化させる（４３）。かくして、活性化内皮と活性化好中球との間の生理学上の相互作用は、臓器および組織の再灌流損傷において重要かつ即時的な事象として認識される。血小板などの炎症性損傷の他の細胞性および生化学的メディエーター、補体カスケードおよび凝固系もまた重要であるが、該カスケードのかなり後で、凝固壊死と呼ばれるプロセスにおいて作用し始める。最後に、単球、マクロファージ、線維芽細胞および平滑筋細胞浸潤は、創傷治癒と呼ばれるプロセスである再構築および失活組織の新しい活力のある組織との置換を引き起こす。一般的な理論は、再灌流損傷における膜損傷の開始における、部分的に還元され、かくして、活性化された酸素種の役割について仮説をたてている。この証拠事実は、活性酸素（スーパーオキシド、ペルオキシド、ヒドロキシル基）が虚血性エピソードの間に形成されること、および、反応性酸素種が虚血細胞に損傷を与えることを示している。毒性酸素種は、虚血期間自体には発生せず、むしろ血流の回復または再灌流時に発生する。キサンチンオキシダーゼ経路により細胞内で産生されるもの、および、活性化好中球により細胞外環境に輸送できるものである活性酸素種の２つの供給源は、再灌流損傷における初期事象として関与していた（３９，４０，４４−４６）。キサンチンオキシダーゼ依存性経路において、虚血期間中にＡＴＰの異化作用により誘導されるプリンは、尿酸の形成を触媒する際に酸素を必要とするキサンチンオキシダーゼの活性に対する基質を提供する。活性酸素種は、この反応の副生物である。キンサチンオキシダーゼ経路から誘導される酸素ラジカルの種は、Ｏ₂ ^-（１個の電子を有するスーパーオキシド）およびＨ₂Ｏ₂（２つの不対電子を有する過酸化水素）である。スーパーオキシドは、（サイトゾル中にある）キサンチンオキシダーゼによりサイトゾル内で生じる。次いで、該スーパーオキシドは、スーパーオキシドジスムターゼによりミトコンドリア内でペルオキシドに異化される。該ペルオキシドは、さらに、サイトゾル中でグルタチオンペルオキシダーゼにより、または、ペルオキシソーム中でカタラーゼにより、水に変換される。グルタチオンペルオキシダーゼおよびカタラーゼは、共に、ほとんどの細胞の抗酸化剤防衛メカニズムを構成している。この仮説の主要な証拠事実は、キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールの、実験モデルにおける再灌流損傷に対して保護する能力に基づいている。ＮＡＤＰＨ依存性経路において、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、活性されて、血漿膜のところで酸素分子の還元を介してスーパーオキシドを生じる。該スーパーオキシドは、血漿膜のとろこで、または、ファゴリソソーム内で、スーパーオキシドジスムターゼにより過酸化水素に還元される。最後に、ファゴリソソーム内の過酸化水素は、スーパーオキシドまたは第一鉄の存在下でヒドロキシルラジカルに還元できる。酸素代謝産物の第３の形態は、塩素の存在下、ミエロペルオキシダーゼにより媒介されて過酸化水素を次亜塩素酸に還元する。ヒドロキシルラジカルは、非常に反応性のある種である。ミトコンドリア膜は、ＯＨ^-ラジカルによる攻撃に適した多くの基質を提供する。最終的な結果は、Ｃａ²⁺イオンの大量流入により永続する、ミトコンドリアに対する不可逆的損傷である。ヒドロキシルラジカルによる細胞死の考えられるもう１つの原因は、血漿膜におけるリン脂質の過酸化を介するものである。不飽和脂肪酸は、ヒドロキシルラジカルの非常に高感度の標的である。細胞膜リン脂質の脂肪酸から水素原子を除去することにより、遊離脂質ラジカルが形成される。これらの脂質ラジカルは、ヒドロキシルラジカルと同様に機能して、他の脂質過酸化物ラジカルを形成する。リン脂質の不飽和脂肪酸の分解により、膜流動性の損失および細胞死に至る。酸化的ストレスの影響が種々の細胞タイプにおいてプログラムされた細胞死を引き起こすと考えている研究者もいる。梗塞および外傷性損傷は、血管組織を包含する多くの組織に関与する。外傷性損傷後反応の１つは、損傷を受けた組織への血液供給を遮断することである。この反応の目的は、感染性物質の体への侵入から患者を保護することである。重篤な血液供給低下は、外傷性損傷の領域で進行性虚血に導く主要な因子である。進行性虚血に関して、組織壊死は、直接影響を受けた組織を超えて広がって、周囲の影響を受けなかった組織を含むようになる。この進行性虚血は、ヒトにおいてみられる最終的な組織病理学を定義する際に重要な役割を果たす。例えば、Robs on et al．を参照のこと（４７）。非常に注目された外傷性損傷の形態の１つは、熱性損傷または熱傷である。熱傷創傷は、不均一な損傷であり、損傷のスペクトルは、損傷時に完全に凝固した組織から非常に最小限の損傷を受けた組織までの範囲である。これらの２つの極端な状態の間には、重篤な損害を受けており、即時的には破壊されていないが、死ぬ運命にある組織がある。壊死の進行の度合いの原因は、上皮要素の虚血および破壊を引き起こす皮膚血管における血流のうっ血および血栓形成にあることが示された。この虚血は、熱性損傷後２４〜４８時間生じる（４７，４８）。白血球の血管壁への付着、赤血球の凝集、ならびに血管作動性および壊死性物質の遊離を包含する多くの影響が熱性損傷後に見られた（４８）。熱傷に伴う微小血管閉塞および虚血は、最後には細動脈の完全な閉塞および微小循環停止に至る症状である、うっ血域における微小血栓の発生の時間依存性増加により生じる。細静脈壁上での赤血球、顆粒球および血小板の辺縁趨向が熱性損傷後最初の２、３時間以内であるのは全く明かであるが、血小板微小血栓の形成（手術後約２４時間に生じる）は、完全かつ永久的な血管閉塞および組織破壊を引き起こす症状を生じる原因であると考えられる（４９，５０）。血小板微小血栓の形成は、完全な閉塞域および熱性損傷後うっ血域に進行する虚血性壊死を拡張するための細胞基盤を提供すると考えられる。細菌トランスロケーションは、固有の腸フローラが腸管関門に浸透し、無菌組織を侵すプロセスである。微生物の、ドレインしている腸間膜リンパ節、脾臓、肝臓、血液、および場合によっては肺への移動は、このプロセスに包含される（５１，５２）。この現象は、熱性損傷後（５３−５５）および虚血−再灌流損傷後（５６）のヒトにおいて証明された。ＤＨＥＡは、細菌トランスロケーションを軽減または予防するのに有用であると報告された（３６，７５）。細菌トランスロケーションを予防または軽減するのに有用なさらなる化合物の同定が望まれている。成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）における好中球の役割に関する証拠は、実質的であるが、間接的である（５７）。好中球がＡＲＤＳ様の状況を引き起こすという最初の示唆のいくつかは、ドナー好中球を静脈内に注入された重篤な好中球減少症患者において見出された。場合により、好中球注入の数時間以内に、肺の突然の「ホワイト−アウト（white-out）」（Ｘ線による）およびＡＲＤＳ症候群の開始があった。多くの研究は、好中球がＡＲＤＳの間に肺に蓄積することを示した。例えば、それらの存在は、組織学的に示された。ＡＲＤＳの初期の間、循環全血球の数は、おそらく、それらの異常な肺分画症のため、一時的に減少する。肺毛細血管内に蓄積するいくつかの好中球は、血管腔を離れ、間質および肺胞空間に移動する。正常な健康ボランティアにおいて、好中球は、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により得ることができる細胞の３％未満の割合を占める。ＡＲＤＳに罹患している患者においては、該洗浄における好中球のパーセンテージは、７６〜８５％に著しく増加する。好中球の蓄積は、それらの活性化の証拠に関係している。それらは、増強された走化性を示し、インビトロ刺激後に異常に高いレベルの酸素代謝物を生じる。ラクトフェリンなどの好中球分泌産物の上昇した濃度は、ＡＲＤＳに罹患している患者の血漿中で検出された。好中球が肺損傷において活発に関与するというさらなる証拠は、無関係の理由（例えば、化学療法を受けていること）のために好中球減少症になった軽い肺損傷に罹患している患者の臨床実験から得られた。患者の血液病学的症状が改良され、循環好中球数が正常レベルに回復した場合に、肺障害がしばしば悪化することに注目した。ヒトＡＲＤＳの発生に好中球が関与する証拠は、非常に間接的であるが、種々の急性肺損傷動物モデルにおいて好中球の重要性を示すデータは、説得力のあるものである。好中球依存性を示すために用いた一般的な方法は、循環好中球を動物から枯渇させ、生じる肺損傷の減少を測定することである。多くの実験モデルを用いて肺損傷の好中球依存性を研究したが、スペース制限のために、本明細書では説明のためにほんのいくつかを選択した。１つの広範囲に研究したモデルは、ヒツジへの内毒素の投与である。ヒツジに内毒素を静脈内注入した場合、複雑な一連の事象が生じ、そのうちの１つは肺毛細血管内皮の増加した透過性である。これは、正常よりも高いタンパク質濃度を含有する肺リンパの流量の増加により証明される。これらの変化は、毛細血管内皮の血管腔内に血漿タンパク質を保持する能力の低下を示す。透過性損傷の好中球依存性は、内毒素注入前のヒツジの好中球枯渇がそれらを保護したことが見出された場合に立証された。急性肺損傷のもう１つのインビトロモデルは、ラットへのコブラ毒因子の静脈内注入を必要としており、これは、補体活性化、次いで、肺微小脈管構造内での白血球凝集および好中球の壊死巣分離を引き起こす。出血およびフィブリン沈着を伴う間質および肺胞内水腫に至る肺胞壁損傷が生じる。好中球枯渇は、増加した肺毛細血管漏出を予防した。また、単離した、灌流したウサギまたはラットの肺を用いて、流体流出に影響を及ぼす変数の改良された制御を可能にする環境下で肺胞損傷のメカニズムを研究した。好中球を灌流液に添加し、次いで、刺激すると、アルブミンが血管コンパートメントから肺間質および肺胞空間に漏出した。刺激されない好中球または刺激物（例えば、ホルボールミリステートアセテート）のみでは、肺胞−毛細血管透過性を増大しなかった。刺激された好中球が独立して肺組織に損傷を与えることができるさらなる証拠として、インビトロ実験は、標的として血管内皮および肺上皮細胞を用いて行った。いくつかの報告において、好中球が組織培養皿の表面から内皮細胞または肺胞内皮細胞を引き離すことが示された。明かに、かかる事象がインビボで生じたことであった場合、露出表面は、血漿内容物の実質的な漏出を可能にする。さらにまた、多くの報告は、刺激された好中球が培養された血管内皮細胞および肺胞内皮細胞の溶解を促進できることを明確に証明した。ＤＨＥＡは、ＡＲＤＳを軽減または予防するのに有用であることが報告された（３６，７５）。ＡＲＤＳの予防または軽減に有用なさらなる化合物の同定が望まれている。アメリカ合衆国において、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、５番目に一般的な死亡原因である（５８）。ＣＯＰＤは、また、労働不適格および限られた行動の最も重大な原因の１つを構成している（５９）。ＣＯＰＤは、多くの他の肺疾患に加えて、肺高血圧症および右心室肥大または肺性心を引き起こす。アメリカ合衆国のみにおける１２００万人を超える患者は、慢性気管支炎または気腫に罹っており、約３００万人は、慢性的にＰａＯ₂＜６０ｍｍＨｇの低酸素性である。これらの患者は、低酸素性肺血管収縮を生じ、最後には、右心室肥大を発生する（６０）。右心室肥大が発生すると、これらの患者の３年生存率は、６０％である（６１，６２）。現行の管理と関係なく、ＣＯＰＤおよび肺高血圧症に罹っている患者の罹患率および死亡率は、高いままである。肺高血圧症を研究するための１つのモデルは、肺胞低酸素症により誘発される肺血管収縮である。単離された動物（６３）およびヒト（６４）の肺動脈における実験は、低酸素症誘発肺血管収縮が低酸素症の肺血管平滑筋細胞に対する直接的な影響により媒介されることを示唆している。低酸素症が組織Ｎａ⁺の増加およびＫ⁺の減少を誘発することにより肺血管平滑筋膜を脱分極できることが報告された（６５）。さらに最近、低酸素症がラット主肺動脈平滑筋細胞の膜ポテンシャルを変化させることができ、電位ゲートチャンネルを介してＣａ²⁺流入を刺激できることが報告された（６６）。Ｃａ²⁺進入遮断が、単離したラット肺において（６７）、および、慢性閉塞性肺疾患に罹患している患者において（６８）、低酸素性肺血管収縮を弱めることができるという強力な証拠がある。おそらく、低酸素症は、Ｃａ²⁺流入および／または流出に関与する他の膜輸送メカニズムに影響を及ぼすであろう。例えば、Voelkel et al.（６９）は、低酸素症がＣａ²⁺ 排出を弱めると考えた。Farrukh et al.（７０）は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが、Ｃａ²⁺ＡＴＰアーゼ依存性Ｃａ²⁺排出および／または再分布を刺激することにより低酸素性肺血管収縮を逆転することを示した。肺高血圧症を治療、軽減または予防するのに有用な化合物の同定が望まれている。ＤＨＥＡは、無数の生物活性を有することが示された内因性アンドロゲン性ステロイドである。Araneo et al.（２６）は、熱傷を受けたマウスに損傷後１時間以内にＤＨＥＡを投与することにより、Ｔ細胞由来リンホカインを産生する正常な能力、細胞性免疫応答の発生および誘発された感染症に抵抗する能力を包含する正常な免疫学的能力が保持されることを示した。Eich et al.（７１，７２）は、各々、ＤＨＥＡの使用により血小板凝集の速度が低下すること、およびＤＨＥＡまたはＤＨＥＡ−スルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）の使用によりトロンボキサンの産生が減少することを開示している。 Nestler et al.（７３）は、ＤＨＥＡの投与が、ヒト患者において、体脂肪量を減少させ、筋肉量を増加させ、ＨＤＬコレステロールレベルに影響を及ぼさずにＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、血清アポリポタンパク質Ｂレベルを低下させることができ、かつ、インスリンに対する組織感受性に影響を及ぼし得ないことを示している。Kent（７４）は、ＤＨＥＡが、肥満症、老化、真性糖尿病および心疾患を予防できる「新特効薬」であると報告している。ＤＨＥＡは、長年、薬物療法として広く処方されていた。しかしながら、最近、米国食品医薬品局は、その使用を制限した。ＤＨＥＡは、細胞内スルファターゼおよびスルホトランスフェラーゼの作用を介してその硫酸エステルであるＤＨＥＡ−Ｓと容易に相互変換可能である。 Daynes et al.（７５）は、ＤＨＥＡの投与が進行性組織壊死、再灌流損傷、細菌トランスロケーションおよび成人呼吸窮迫症候群を軽減または予防するのに有用であることを示している。しかしながら、Daynes et al.（７５）は、さらに、ＤＨＥＡＳの投与がこれらの病状を軽減または予防するのに有用ではないことを示している。 Daynes et al.（７５）の上記教示にもかかわらず、今般、ＤＨＥＡＳが、以下に詳細に記載する投与量で、必要な場合は静脈内投与、または経口投与した場合、上記病状に対する病態生理学的応答を軽減または予防するために用いることができることを見出した。また、今般、さらなるＤＨＥＡコンジナー（congener ）が上記病状に対する病態生理学的応答を軽減または予防するために用いることができることを見出した。発明の概要本発明は、虚血後再灌流損傷、および、梗塞、外傷性損傷または出血性ショックのような虚血性エピソードに伴う細胞損傷を予防または軽減するための、したがって、かかる虚血に伴って結果として生じる組織の進行性壊死を予防または軽減するための方法に関する。本発明は、また、細菌トランスロケーションの予防または軽減方法に関する。本発明は、さらに、ＡＲＤＳの予防または軽減方法に関する。本発明は、また、内皮上でのｐ−セレクチンの発現を阻害するための方法に関する。最後に、本発明は、肺高血圧症の予防または軽減方法に関する。再灌流損傷は、例えば、梗塞、外傷性損傷、出血性ショックなどの後の患者にデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体を投与することにより予防または軽減できる。同様に、細菌トランスロケーションは、ＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。ＡＲＤＳは、また、ＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。同様に、内皮によるｐ−セレクチン発現は、ＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。同様に、肺高血圧症は、ＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。図面の簡単な説明図１は、対照およびＤＨＥＡ処置マウスの熱傷を受けた耳における水腫形成（耳腫脹）および消散の分析結果を示す。図２は、対照マウス、および、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオール、１６α− ブロモ−ＤＨＥＡまたは公知の抗グルココルチコイドＲＵ４８６で処置したマウスの熱傷を受けた耳における水腫形成（耳腫脹）および消散の分析を示す。図３Ａは、ＤＨＥＡの、耳への熱性損傷の進行性虚血結果の大部分に対して保護する能力を示す。図３Ｂは、アンドロステンジオールの、耳への熱性損傷の進行性虚血の結果の大部分に対して保護する能力を示す。図３Ｃは、１６α−ブロモ−ＤＨＥＡの、耳への熱性損傷の進行性虚血結果の大部分に対して保護する能力を示す。図３Ｄは、ビヒクルだけを投与した場合の耳への熱性損傷の結果としての進行性虚血結果を示す。図３Ｅは、アンドロステンジオンだけを投与した場合の耳への熱性損傷の進行性虚血結果を示す。図３Ｆは、ＲＵ４８６だけを投与した場合の耳への熱性損傷の進行性虚血結果を示す。図４は、熱性損傷後０〜６時間に投与した場合の、進行性虚血に対するＤＨＥＡによる治療効果を示す。図５Ａは、再灌流損傷の間のゾーン１における後毛細管細静脈付近の流動状毛細血管の数を示す。図５Ｂは、再灌流損傷の間のゾーン２における後毛細管細静脈付近の流動状毛細血管の数を示す。図５Ｃは、再灌流損傷の間のゾーン３における後毛細管細静脈付近の流動状毛細血管の数を示す。図６Ａは、２分間、後毛細管細静脈の内腔を通って運搬されている白血球の数を示す。図６Ｂは、２分間、後毛細管細静脈の内腔に付着または粘着している白血球の数を示す。図６Ｃは、２分間、内皮を横断して移動する白血球の数を示す。図７Ａは、再灌流後の静脈血の赤血球速度を示す。図７Ｂは、再灌流後の動脈血の赤血球速度を示す。発明の詳細な説明本発明は、虚血後再灌流損傷、および、梗塞、外傷性損傷または出血性ショックのような虚血性エピソードに伴う細胞損傷を予防または軽減するための方法に関する。梗塞の例は、心筋梗塞である。外傷性損傷の例としては、熱性損傷、手術、化学的熱傷、閉鎖性損傷（blunt trauma）または裂傷などが挙げられる。虚血後再灌流損傷および虚血性エピソードに伴う細胞損傷を予防または軽減することにより、かかる梗塞または損傷に伴って結果として生じる組織の進行性壊死もまた、予防または軽減される。本発明にしたがって、再灌流損傷、または、梗塞、外傷性損傷、出血性ショックのような虚血性エピソードに伴う細胞損傷は、虚血、梗塞、外傷性損傷、出血性ショックなどから出来る限り早く、好ましくは、６時間以内、より好ましくは、４時間以内、最も好ましくは、２時間以内に、患者にデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体を静脈内投与することにより予防または軽減される。本発明は、また、細菌トランスロケーションの予防または軽減方法に関する。本発明にしたがって、細菌トランスロケーションは、上記したとおりＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。ＤＨＥＡ誘導体は、細菌トランスロケーションが後遺症の１つである損傷の２４時間以内に投与される。本発明は、また、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防または軽減方法に関する。本発明に従って、ＡＲＤＳは、上記したとおりＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。ＤＨＥＡ誘導体コンジナーは、主として、ＡＲＤＳの危険性がある個体に、ＡＲＤＳの臨床的症状の前に投与される。別法として、ＤＨＥＡ誘導体は、ＡＲＤＳの危険性がある患者に経口投与できる。本発明は、肺高血圧症の予防または軽減方法に関する。本発明に従って、肺高血圧症は、上記のとおりＤＨＥＡ誘導体を投与することにより患者において予防または軽減される。ＤＨＥＡ誘導体は、肺胞低酸素症に至る事象の２４時間以内に肺高血圧症の徴候を示している患者に投与される。ＤＨＥＡ誘導体の例としては、限定されないが、一般式ＩおよびＩＩ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルまたはＣ_1-10アルコキシであり；Ｒ⁵は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシまたはＯＳＯ₂Ｒ²⁰であり；Ｒ¹⁵は、（１）Ｒ¹⁶が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ²¹である場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルもしくはＣ_1-10アルコキシ、または（２）Ｒ¹⁶がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルキルである場合、Ｈ、ハロゲン、ＯＨもしくはＣ_1-10アルキル、または（３）Ｒ¹⁶がＯＨである場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルケニル、Ｃ_1-10アルキニル、ホルミル、Ｃ_1-10アルカノイルもしくはエポキシであるか；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は、一緒になって＝Ｏであり；Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、（１）Ｒ¹⁸がＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ²¹である場合、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルもしくはＣ_1-10アルコキシ、または（２）Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝ＯＨである場合、Ｈ、(Ｃ_1-10アルキル)_n アミノ、(Ｃ_1-10アルキル)_nアミノ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ−Ｃ_1-10アルキル、(ハロゲン)_m −Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルカノイル、ホルミル、Ｃ_1-10カルボアルコキシもしくはＣ_1-10アルカノイルオキシであるか；またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になって、＝Ｏであるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素原子０または１個を含有する３〜６員環を形成するか；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁷は、それらが結合している炭素と一緒になって、エポキシド環を形成し；Ｒ²⁰は、ＯＨ、医薬上許容されるエステルまたは医薬上許容されるエーテルであり；Ｒ²¹は、Ｈ、(ハロゲン)_m−Ｃ_1-10アルキルまたはＣ_1-10アルキルであり；ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり、ただし、（ａ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁹がＨであり、Ｒ⁵がＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ⁸がＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹¹がＨまたはＯＨであり、Ｒ¹⁸がＨ、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ¹⁵がＨであり、Ｒ¹⁶がＯＨである場合、Ｒ³は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンではなく；（ｂ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁹がＨであり、Ｒ⁵がＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ⁸がＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹¹がＨまたはＯＨであり、Ｒ¹⁸がＨ、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝Ｏである場合、Ｒ³は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンではなく；（ｃ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁷がＨであり、Ｒ¹¹がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ¹⁸がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝Ｏである場合、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシまたはＯＳＯ₂Ｒ²⁰ではなく；（ｄ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁷がＨであり、Ｒ¹¹がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ¹⁸がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹⁵がＨであり、Ｒ¹⁶がＨ、ＯＨまたはハロゲンである場合、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシまたはＯＳＯ₂Ｒ²⁰ではない］で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。一般式ＩおよびＩＩで示される化合物は、米国特許第４，８９８，６９４号；第５，００１，１１９号；第５，０２８，６３１号；および第５，１７５，１５４号の記載（出典明示により本明細書の記載とする）に従って合成される。一般式ＩおよびＩＩで示される化合物は、多くの立体異性体形で存在しており、これらの式は、種々の立体異性体を包含することを意図している。一般式ＩおよびＩＩで示される範囲内である代表的な化合物の例は、以下のとおりである：５α−アンドロスタン−１７−オン；１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オン；３β−メチル−５α−アンドロステン−１７−オン；１６α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オン；１７β−ブロモ−５−アンドロステン−１６−オン；１７β−フルオロ−３β−メチル−５−アンドロステン−１６−オン；１７α−フルオロ−５α−アンドロスタン−１６−オン；３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン；１７α−メチル−５α−アンドロスタン−１６−オン；１６α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン；３β,１６α−ジメチル−５−アンドロステン−１７−オン；３β,１７α−ジメチル−５−アンドロステン−１６−オン；１６α−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン；１６α−フルオロ−１６β−メチル−５−アンドロステン−１７−オン；１６α−メチル−５α−アンドロスタン−１７−オン；１６−ジメチルアミノメチル−５α−アンドロスタン−１７−オン；１６β−メトキシ−５−アンドロステン−１７−オン；１６α−フルオロメチル−５−アンドロステン−１７−オン；１６−メチレン−５−アンドロステン−１７−オン；１６−シクロプロピル−５α−アンドロスタン−１７−オン；１６−シクロブチル−５−アンドロステン−１７−オン；１６−ヒドロキシメチレン−５−アンドロステン−１７−オン；３α−ブロモ−１６α−メトキシ−５−アンドロステン−１７−オン；１６−オキシメチレン−５−アンドロステン−１７−オン；３β−メチル−１６ξートリフルオロメチル−５α−アンドロスタン−１７− オン；１６−カルボメトキシ−５−アンドロステン−１７−オン；３β−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン；３β−ヒドロキシ−１６α−ジメチルアミノ−５−アンドロステン−１７−オン；１７α−メチル−５−アンドロステン−１７β−オール；１７α−エチニル−５α−アンドロスタン−１７β−オール；１７β−ホルミル−５α−アンドロスタン−１７β−オール；２０,２１−エポキシ−５α−プレグナン−１７α−オール；３β−ヒドロキシ−２０,２１−エポキシ−５α−プレグナン−１７α−オール；１６α−フルオロ−１７α−エテニル−５−アンドロステン−１７β−オール；１６α−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７α−オール；１６α−メチル−５α−アンドロスタン−１７α−オール；１６α−メチル−１６β−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７α−オール；１６α−メチル−１６β−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−アンドロステン− １７α−オール；３β,１６β−ジメチル−５−アンドロステン−１７β−オール；３β,１６,１６−トリメチル−５−アンドロステン−１７β−オール；３β,１６,１６−トリメチル−５−アンドロステン−１７−オン；３β−ヒドロキシ−４α−メチル−５−アンドロステン−１７α−オール；３β−ヒドロキシ−４α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン；３α−ヒドロキシ−１α−メチル−５−アンドロステン−１７−オン；３α−エトキシ−５α−アンドロスタン−１７β−オール；５α−プレグナン−２０−オン；３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン；１６α−メチル−５−プレグネン−２０−オン；１６α−メチル−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−オン；１７α−フルオロ−５−プレグネン−２０−オン；２１−フルオロ−５α−プレグナン−２０−オン；１７α−メチル−５−プレグネン−２０−オン；２０−アセトキシーシス−１７(２０)−５α−プレグネン；３α−メチル−１６,１７−エポキシ−５−プレグネン−２０−オン。心筋梗塞、熱傷、大手術、化学的熱傷、閉鎖性外傷、裂傷などの再灌流損傷、出血性ショック、梗塞および外傷性損傷は、組織壊死が直接影響を受けた組織を超えて広がって、周囲の影響を受けなかった組織を含むようになる損傷となり得ることが知られている。この虚血は、ヒトにおいて外傷性損傷の結果として観察される最終的な組織病理学を定義する際に重要な役割を果たす（４７）。また、熱性損傷の１つの結果が細菌トランスロケーションであることが知られている。熱性損傷、すなわち、熱傷は、進行性虚血が生じる最もよく研究された外傷性損傷である。進行性虚血性壊死のプロセスを介する生活可能な皮膚の損失が、有意に、熱傷後に外科的移植を必要とするほとんどの皮膚損失を引き起こすもととなる（７６）。臨床的熱傷の多くの特徴を非常に厳密に模倣している多くの動物モデルが開発された。例えば、醤歯類に全体表面積の＞２０％に及ぶ実験的全層性湯焼熱傷（例えば、７２℃の熱水に７秒間暴露）を施した後、熱傷の即時型の組織への影響は、続く２４〜７２時間にわたって発生する影響を受けた皮膚組織および周囲の皮膚組織への広範囲な損傷と比較して、かなり穏やかに出現する。かくして、重篤な熱性損傷に対する全皮膚損失量が即時型直接組織破壊と影響を受けた皮膚領域および周囲の皮膚領域の表皮、真皮および包括皮膚構造に対して生じる潜伏性損傷との合計を表すことが臨床的熱傷および実験的熱傷の両方において観察された。齧歯類における背側皮膚熱性損傷を用いる最初の研究により、いくつかの印象的な知見が得られた。熱性損傷後１時間以内に弱いアンドロゲン性ステロイドホルモンであるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）で処置された湯焼熱傷を受けたマウスが、未処置または擬似処置の熱性損傷を受けた対照とは全く異なる方法でそれらの創傷を発生および消散することが見出された。熱性損傷後３〜４日間、全ての対照損傷動物は、損傷部位内の皮膚組織の大部分に対して３度および４度の損傷を示す。影響を受けた領域内の皮膚の実質的に全部が、最終的には、進行性虚血性壊死の結果、損失する。これらの動物におけるこの程度の組織損傷は、皮膚構造（毛包、血管、ニューロン、および脂腺）の大量損失、線維芽細胞の浸潤、広範囲の創傷収縮、および影響を受けた皮膚領域下の多くの線維性癒着の形成を伴っている。しかしながら、ＤＨＥＡ処置動物（４ｍｇ／ｋｇの初期投与の後、約２ｍｇ／ｋｇ／日）は、真皮、皮下組織（subdermis）および関連皮膚構造に対する進行性損傷の証拠が非常に少なく、有意に少ない病変しか発生しないことが観察される。再上皮形成は、マウスの熱傷対照グループおよびＤＨＥＡ処置した損傷グループの両方において活性であるが、ＤＨＥＡ処置マウスは、創傷部位の下部にある線維性癒着の著しく少ない形成と共に、非常に少ない創傷収縮しか示さない。背側皮膚損傷モデルを用いた場合、明らかに、ＤＨＥＡ処置が創傷進行に対して非常にポジティブな影響を及ぼすことが示された。これらの知見は、熱性損傷を受けた動物のＤＨＥＡによる処置が虚血を予防する基本的な能力をベースとした創傷治癒に影響を及ぼすことを示唆している。したがって、Boykin et al.（５０）およびEriksson et al.（７７）によって最初に開示された方法の変更法が開発されて、熱性損傷を受けたマウスの耳の直後期および晩期の間の進行性真皮虚血の速度評価および定量化が可能になった。これらの研究に用いた技術は、熱水湯焼熱傷に付した（５２℃で２４秒間）マウスの耳の組織損傷および虚血性壊死の時間依存性進行の正確かつ逐次的なモニターリングを容易にし、熱傷を受けた組織の進行性虚血を研究するための有効な動物モデルとなった。マウスの耳は、二層の皮膚、軟骨、薄い筋肉細胞および結合組織からなる。耳の脈管構造の構成は、整列されており、細動脈、前毛細管細動脈、後毛細管細静脈および細静脈からなっている。マウスの耳の全表面積に制御した熱性損傷を施すことができる装置を用いて、研究者は、血流パターンの即時変化の観察を報告した。マウスの耳の熱傷後の血流力学的変化に対する厳密な形態学的研究の結果、病状の程度により容易に分けることができる３つの異なるゾーンが開示された。これらのゾーンは、完全な毛細血管閉塞のゾーン、部分閉塞（うっ血）のゾーン、および毛細血管充血のゾーンからなる（５０）。損傷後１時間に、完全毛細血管閉塞の領域は、マウスの耳の遠位の縁に制限される。部分閉塞またはうっ血のゾーンは、この最も外部にある即時的に敏感な領域に対してより近位に位置する。この耳組織の大部分の領域は、熱性損傷後２４〜７２時間にわたって進行性虚血になり、最終的には壊死に陥る。最後に、影響を受けた耳の最も近位領域は、充血のゾーンである。この領域は、進行性熱傷後虚血に対してわずかに耐性がある。できる限り早い、好ましくは、再灌流損傷、出血性ショック、梗塞または外傷性損傷の４時間以内の、生理学上許容される担体中の治療上有効量の上記一般式ＩおよびＩＩにより定義されたＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡコンジナーまたはＤＨＥＡ誘導体の患者への投与が再灌流損傷、出血性ショック、梗塞または外傷性損傷に伴う虚血の予防または軽減を生じることが見出された。該虚血の予防または軽減は、かかる虚血に伴って結果として生じる組織壊死の予防または軽減を生じる。この虚血の軽減は、実施例において示すとおり、好中球の内皮細胞への付着の減少により生じる。好中球付着が減少した結果、該好中球は、活性化されず、血小板凝集に至る細胞因子を産生しない。ＤＨＥＡ誘導体は、患者が再灌流、出血性ショック、梗塞または外傷性損傷を被っている２時間以内に投与するのが最も好ましい。ＤＨＥＡ誘導体は、他の医薬上許容される形態で、結合剤、エリキシルまたは他の医薬上許容される混合物内で、または、他の医薬上許容される担体と一緒に患者に投与される。該ＤＨＥＡ誘導体は、静脈注射により投与される。次のＤＨＥＡ誘導体の投与は、静脈内または経口投与できる。ＤＨＥＡ誘導体が組織損傷前に、例えば手術前の患者に、投与される場合、該ＤＨＥＡ誘導体は、経口投与することもできる。再灌流損傷のこれらの類似するが異なるモデルにおいてＤＨＥＡの生理学的効果は、内皮細胞標的に対する研究に関していた。再灌流研究において、それは、皮膚および筋肉の微小循環内皮である。中心が出血性ショックに伴う病状に対する一般式ＩおよびＩＩで示されるＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡコンジナーまたはＤＨＥＡ誘導体の保護効果に向けられている以下に詳細に記載する出血性ショック研究においては、それは、腸の微小循環内皮である。腸内皮は、それが腸障壁機能を維持する責任を負うので、外科的ショック／外傷において重要な標的の役割を果たす。出血性ショックからの蘇生後の特定時間での静脈内ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、ＤＨＥＡコンジナーまたはＤＨＥＡ誘導体による介入は、病態生理学的応答を軽減または予防する。以下の実施例は、ＤＨＥＡまたはＤＨＥＡ介入が、マウスにおいて外科的ショック／外傷後の罹患率および死亡率を有意に低下させることを示す。上記一般式Ｉまたは一般式ＩＩで示される化合物について同様の結果が得られる。出血性ショックおよび蘇生を伴う胃の手術により引き起こされるステロイドホルモンレベルの変化は、術後期間に示された病態生理学的応答を引き起こす。続いてＤＨＥＡＳの循環レベルを調節する血漿ＧＣＳレベルのストレスに由来する上昇は、感染に対する宿主耐性の変化に関与する重要な因子である。可溶性毒素の輸送および腸の正常な生息物である日和見病原体のトランスロケーションにより引き起こされる合併症は、それらの罹患率および宿主組織への容易な接近のため、生命をさらに脅かしている。ＤＨＥＡの投与は、これらの病態生理学的応答の多くを予防または軽減する。医薬担体との完全な混合物の形態で有効成分としてＤＨＥＡ誘導体を含有する医薬組成物は、慣用的な医薬的混合方法に従って調製できる。担体は、静脈内または経口などの投与に対して望ましい調製物の形態に依存して広範囲の形態をとり得る。経口投与形態の医薬組成物の調製に際して、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤）の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤など、または、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤および錠剤）の場合には、例えば、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれもが用いられる。所望により、錠剤は、標準的な方法により糖衣処理または腸溶性被覆できる。担体は、無菌水からなるが、例えば、溶解性を助けるためまたは保存目的のために他の成分が含まれてもよい。注射可能な懸濁剤も調製でき、この場合、適当な液体担体、沈殿防止剤などが用いられる。ＤＨＥＡ誘導体コンジナーの用量は、よく知られている医薬上許容される原理に基づいており、例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、２〜５０ｍｇ／ｋｇのＤＨＥＡ等価用量をデリバリーするような量である。一般に、このレベルのＤＨＥＡ用量またはＤＨＥＡ等価用量をデリバリーするのに必要なＤＨＥＡ誘導体の用量は、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、２〜５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、２〜２００ｍｇ／ｋｇである。別法としては、用いるＤＨＥＡ誘導体の用量は、ＤＨＥＡ１０〜１００ｍｇ／ｋｇの等価量をデリバリーする量である。このレベルのＤＨＥＡ用量またはＤＨＥＡ等価用量をデリバリーするのに必要なＤＨＥＡ誘導体の用量は、１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、５０〜８００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１００〜５００ｍｇ／ｋｇである。ＤＨＥＡ誘導体の用量は、慣用的な方法を用いて容易に決定することができ、概して、ＤＨＥＡＳに対して特定化された用量の範囲である。非保護化合物、すなわち、ヒトスルホトランスフェラーゼまたはスルファターゼにより硫酸化できる化合物については、特に、スルファターゼが組織損傷の部位で活性ではない場合、充分な有効薬剤が確実に投与されるように過剰の用量を投与するのが好ましい。患者は、梗塞、出血性ショックまたは外傷性損傷後、３〜３０日間、好ましくは，７〜１４日間、ＤＨＥＡ誘導体で処置される。心筋梗塞の危険性が高いかまたは再灌流損傷の危険性があるこれらの患者については、上記用量で、梗塞、出血性ショックまたは再灌流損傷の前、同時、および／または後にＤＨＥＡ誘導体を投与することによりかかる梗塞または再灌流損傷に伴う進行性虚血を予防または軽減することができる。心筋梗塞後のＤＨＥＡ誘導体による静脈内処置は、上記したとおりである。ＤＨＥＡ誘導体は、かかる梗塞後の処置について上記したと同様の方法で切迫した心筋梗塞についての古典的な徴候を示すかかる患者に投与できる。別法としては、ＤＨＥＡ誘導体コンジナーは、危険性があるこれらの患者のために経口投与できる。細菌トランスロケーションの危険性があるこれらの患者については、かかる細菌トランスロケーションは、上記用量で上記したとおりＤＨＥＡ誘導体を投与することにより予防または軽減される。細菌トランスロケーションを予防または軽減するための投与は、患者がもはや細菌トランスロケーションの危険性がなくなるまで続ける。いずれもの細胞性損傷を予防または軽減するためには、ＤＨＥＡ誘導体が再潅流損傷、出血性ショック、梗塞または外傷性損傷の直後に投与されることが重要であることを見出した。これらの化合物の投与が遅すぎる場合、血管は閉塞し（最初は、好中球が内皮細胞に付着する）、この時点でこれらの化合物を投与しても虚血を予防または軽減することはできないであろう。投与を開始すべき時間枠は、再灌流損傷、梗塞または外傷性損傷のタイプに依存し、適当な動物モデルにより容易に決定できる。しかしながら、ＤＨＥＡ誘導体の投与は、虚血、出血性ショック、梗塞または外傷性損傷の４時間以内に開始するのが好ましく、最も好ましくは、２時間以内である。細菌トランスロケーションを予防または軽減するためのＤＨＥＡ誘導体の投与は、損傷またはストレスの原因となる事象の２４時間以内に開始すべきである。細菌トランスロケーションを予防または軽減するためのこれらの化合物の投与は、４時間以内に開始するのが好ましく、最も好ましくは、２時間以内である。ＡＲＤＳは、上記用量で上記したとおりＤＨＥＡ誘導体を投与することにより予防または軽減される。ｐ−セレクチンの発現を低下させることにより血球および血小板の内皮細胞への付着を軽減するためのＤＨＥＡ誘導体の投与は、付着を軽減する必要性に応じた投与のタイミングに依存して、用量および投与形態、すなわち、静脈内投与または経口投与に関して上記したとおりである。ＡＲＤＳを予防または軽減するためのＤＨＥＡ誘導体の投与は、臨床的症状の開始前に始めるべきである。一般に、ＤＨＥＡ誘導体は、ＡＲＤＳの危険性がある患者に投与される。この場合、ＤＨＥＡ誘導体は、同様に、経口投与できる。肺高血圧症は、上記用量で、上記したとおりＤＨＥＡ誘導体を投与することにより予防または軽減される。一般に、ＤＨＥＡ誘導体は、肺高血圧症の危険性がある患者に投与される。この場合、ＤＨＥＡ誘導体は、同様に、経口投与できる。本発明を、以下の実施例を引用して記載する。該実施例は、説明のために記載しており、如何なる場合も本発明を限定するものではない。当該技術分野においてよく知られている標準方法または以下に詳細に記載する技術を用いた。実施例１実験的熱性損傷モデル温度および暴露時間が経験的に確立された、マウスの耳を用いる実験的熱性損傷モデルを開発した。症状は、熱傷後２４〜７２時間の間に未処置マウスの暴露した耳において完全組織壊死に進行した最小熱傷であった。約９週齢のＢａｌｂ／ｃマウスのグループに識別用マークを付け、次いで、対照および処置サブグループに分けた。熱水に浸漬しようとする耳の厚さを記録し、次いで、麻酔したマウスの耳全体を５２℃の水に正確に２４秒間浸漬した。プロピレングリコールビヒクル（対照）またはプロピレングリコールに溶解した試験薬物１００ｍｇのいずれかを注射した後、各マウスをかごに戻した。個々のマウスについて、熱傷前、および、熱性損傷後の種々の時間で、耳の腫脹変化をモニターした。実施例２熱性損傷モデルにおけるＤＨＥＡの効果約９週齢のＢａｌｂ／ｃマウスのグループに識別用マークを付け、次いで、対照および処置サブグループに分けた。熱水に浸漬しようとする耳の厚さを記録し、次いで、麻酔したマウスの耳全体を５２℃の水に正確に２４秒間浸漬した。プロピレングリコールビヒクル（対照）またはプロピレングリコールに溶解したＤＨＥＡ薬物１００ｍｇのいずれかを注射した後、各マウスをかごに戻した。個々のマウスについて、熱傷前、および、熱性損傷の１、３、６、９、１２、１８、２４および４８時間後に、耳の腫脹変化をモニターした。対照およびＤＨＥＡ処置マウスの耳における水腫形成および消散の分析結果を図１に示す。水腫の尺度としての耳の腫脹は、損傷後６時間の間にＤＨＥＡ処置および未処置の熱傷を受けたマウスにおいてピークに達した。未処置グループにおいては、腫脹の程度は、１２時間以内に低下し始め、続く１２時間にわたって迅速に低下し続けた。未処置グループにおいては、熱傷後２４〜４８時間の間、最初のうっ血ゾーンの完全微小血管閉塞により生じる耳組織の完全な損失のために耳の測定を中止しなければならなかった。未処置およびＤＨＥＡ処置した熱性損傷を受けたマウスにおける水腫の速度分析は、４８時間目の生育可能な耳組織の最終的な保存性が、腫脹応答が６時間目のピークから最後の４８時間の間に低下していく速度と逆比例するように、熱傷に由来する損傷後の最初の２４時間の間に起こる事象が熱性損傷を受けた組織の生育力に対して重要であることを示した。未処置およびＤＨＥＡ処置した熱性損傷を受けたマウスにおける水腫の分析に加えて、耳組織自体の生育力の変化を写真によって示した。ビヒクルのみを投与したマウスにおける耳組織の損傷は、広範囲にわたり、７０％を超える耳組織が壊死し、４８時間以内に破壊された。総罹患領域は、完全血管閉塞ゾーンおよび最初のうっ血ゾーンの両方を包含する。この後者のゾーンは、進行性の熱傷後真皮虚血を示す症状である、熱性損傷の二次的結果として損傷を受けた。しかしながら、ＤＨＥＡ処置マウスは、あまり損傷を示さず、熱傷を受けた耳組織の保存性は、速度形態で示された。熱性損傷により著しく影響を受けたが、もはやその影響を受けなくなった耳組織の唯一の領域は、最初の完全血管閉塞ゾーンのみに相当した。実施例３熱性損傷モデルにおける種々の化合物の効果９週齢の熱性損傷を受けたＢａｌｂ／ｃマウスのグループを、ビヒクルのみ、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオール、１６α−ブロモ−ＤＨＥＡ、アンドロステンジオンまたは強力な抗グルココルチコイドであるＲＵ４８６のいずれかを投与したサブグループに分けた。個々のマウスに、熱傷直後（０日）、所定のステロイド１００ｍｇまたはビヒクルのみを投与し、実験の間、２４時間ごとにさらに５０ｍｇを投与した。熱傷前段階、ならびに熱傷の１２、２４および４８時間後に、各々個々にマークを付けたマウスの耳の腫脹応答を記録した。アンドロステンジオール、ＤＨＥＡ、またはＤＨＥＡの代謝不可能な合成誘導体である１６α−ブロモ−ＤＨＥＡで治療的処置しているマウスの熱傷を受けた耳は、各々、熱傷に応答して有意な耳腫脹を生じ（図２）、遅い一定速度の腫脹の消散を示した。この、耳の熱性損傷後の水腫の遅い消失は、該領域における最小真皮虚血および壊死のみにより比較された。この研究の結果は、また、熱傷後２４〜４８時間の間に有意な量の組織虚血および壊死が起こるように、未処置マウスの熱傷を受けた耳の範囲内での水腫の発生がピークに達し、次いで、多少迅速に低下することを確認した。同様のパターンの水腫に続く進行性虚血性壊死がアンドロステンジオン処置マウスについて観察された。同様に、同様のパターンの水腫に続く進行性虚血性壊死がＲＵ４８６で処置した熱性損傷を受けた動物のグループにおいて観察された。これは、ＤＨＥＡがその抗グルココルチコイド効果を介して全く作用していないことを示している。図３Ａ−３Ｃは、ＤＨＥＡ、アンドロステンジオールおよび１６α−ブロモ− ＤＨＥＡの耳への熱性損傷の虚血性結果のほとんどに対して保護する能力を示している。これらのステロイドホルモンのいずれか１つで処置したマウスは、初期に、熱性損傷の数日後、耳組織の損失をわずかに伴う〜全く伴わない耳組織の変化を生じた。罹患領域は、Boykin（５０）により定義された完全閉塞ゾーンに相当すると考えられる。熱性損傷後にビヒクルのみ、アンドロステンジオンまたはＲＵ４８６を投与したマウス（図３Ｄ−３Ｆ）は、進行性の熱傷後虚血性壊死のために損傷後の最初の４８時間にわたって、暴露した耳組織の＞７０％を損失する。有効な処置なしでは、壊死した熱傷を受けた耳の領域は、完全閉塞ゾーンとうっ血ゾーンとの合計に相当した。かくして、熱性損傷を受けたマウスのＤＨＥＡ、アンドロステンジオールまたは１６α−ブロモ−ＤＨＥＡのいずれかでの処置が、耳に生じた水腫の自然の経過を変えるだけではなく、うっ血ゾーン内での虚血の発生およびこの領域の最終的な壊死の発生を阻害することにより罹患組織を進行性の損傷から保護することが示された。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。同様の実験において、１６α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡは、あまり保護的ではなく、すなわち、進行性虚血の程度を軽減したが、それを完全には予防しなかったこと、および、１６α−クロロ−ＤＨＥＡは、進行性虚血に対してわずかに保護的であったことが見出された。実施例４ＤＨＥＡの初期投与のタイミング実験は、ＤＨＥＡを用いる介入がすぐにデリバリーされなければならないか、または、該介入を熱傷後数時間まで遅延できるかを測定するように設計した。マウスを麻酔し、熱傷を施し、次いで、麻酔下、マウス４匹にビヒクルのみを投与し、マウス４匹にＤＨＥＡ１００ｍｇを投与し、残りのマウスをさらに４つのグループに分けた。１つのグループのマウス全部に、熱性損傷の１、２、４または６時間後にＤＨＥＡ１００ｍｇを投与した。各マウスによる組織損失を熱性損傷の７２時間後に評価した。該評価結果を図４に示す。この図は、ＤＨＥＡを用いる介入がＤＨＥＡ平均等級１．２５％０．２５（ｐ＝＜０．００１）の保護効果において有意な差異なしで２時間まで遅延できることを示す。ＤＨＥＡの投与前４時間の遅延に関してさえ、２．７５％０．４７９の平均スコアが観察された（ｐ＝＜０．０１６）。ＤＨＥＡのデリバリーにおける６時間遅延に関しては、組織損失における平均スコアは、４．０％０．４０８であり、熱性損傷直後にＤＨＥＡを投与したグループとは有意な差異があることが測定された（ｐ＝＜０．０５８）。壊死に至る事象が熱性損傷後数時間までＤＨＥＡの投与により逆転可能であると判断された。上記実施例は、マウスの耳の中度の熱性損傷が皮膚の進行性虚血性壊死を試験するための信頼性および再現性のあるモデルであることを示している。この結果は、ＤＨＥＡの熱傷直後の使用が熱性損傷に由来する真皮虚血に対する保護効果を有することを示している。ＤＨＥＡに加えて、数種類の他のステロイドホルモンをそれらの治療価について試験した（表１を参照のこと）。ＤＨＥＡに加えて、アンドロステンジオールおよび１６α−ブロモ−ＤＨＥＡは、著しく保護的であった、すなわち、治癒の経過が完全であった場合、実験が２週間目に終わるまで、耳組織の９０〜１００％が無傷のままであった。１６α −ヒドロキシ−ＤＨＥＡは、あまり保護的ではなく、１６α−クロロ−ＤＨＥＡは、わずかに保護的であった。しかしながら、試験した用量のＤＨＥＡＳ、アンドロステンジオンおよびＲＵ４８６は、完全に、非保護的であった、すなわち、未処置対照と等価な耳損傷および組織損失が熱性損傷後４８時間以内に全ての動物において明かであった。今、この実験で用いたと等価量のＤＨＥＡが体内で生産されるように、充分に高い用量のＤＨＥＡＳを熱性損傷後に静脈内投与した場合、ＤＨＥＡＳは、保護的であることが見出された。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。ＤＨＥＡの代わりにＤＨＥＡＳ１５０Ｏｍｇを静脈内投与して、上記実施例を繰り返した。これらの実施例において、ＤＨＥＡＳについて、ＤＨＥＡと同一の結果が得られた。実施例５再灌流損傷に対するＤＨＥＡの効果体重１３０〜１７０ｇの雄性のスプレーグ−ドーリー（Sprague−Dawley）ラットを、前処置なし、ビヒクル前処置またはＤＨＥＡ前処置（４ｍｇ／ｋｇ）にランダムに振り分けた。手術前日および当日に動物をビヒクルまたはＤＨＥＡで処置した。腹腔内ペントバルビタール（６０〜７０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔を誘発した。該ラットを加熱パッド上に置き、体温（直腸プローブにより測定した）を３５〜３７℃に維持した。精巣挙筋のその神経血管茎上での検出は、慣用的な技術に従って行った（７８−８０）。すなわち、皮膚切開は、前腸骨棘から陰嚢の先端まで行う。次いで、精巣挙筋が無傷のまま精巣を陰嚢から解剖して取り出す。精巣挙筋の腹側表面に１ｃｍの開口を設け、精巣および精索を取り出す。次いで、顕微鏡下、外腸骨動脈および静脈から血管の起点まで解剖することにより、恥骨−上腹部動脈、静脈および陰部大腿神経からなる神経血管茎を完全に単離する。最後に、精巣挙筋嚢の前壁を開き、生体内ビデオマイクロスコピーのために島状精巣挙筋皮弁を調製する。ラットを特別に設計した組織浴上で動かないようにし、精巣挙筋皮弁を浴底部の開口部にあるカバーガラスに広げ、５−０シルク縫合糸で固定した。次いで、光ファイバータングステンランプを用いて下から透過する。該筋肉は、湿気を保持し、不浸透性プラスチックフィルムで覆う。温度制御のために特別に設計した組織浴を０．９％生理食塩水で満たし、温度を３５〜３６℃に維持する。顕微鏡は、カラービデオカメラを装備している。微小循環のビデオ映像は、最終倍率が×１８００である１９”モニターに映す。筋肉の単離後に微小血管活性の測定値を記録して、虚血前基準を確立する。該筋肉皮弁への血流を完全に遮断するように鉗子を適当な位置に付けた後の虚血期間は、６時間である。鉗子を取り外して再灌流損傷を誘発した後、微小脈管構造における活性は、再灌流の３０、６０および９０秒後に測定する。全ての実験課題において、虚血の後に再流動が続き、次いで、最初の微小循環を介する血流期間が続く。この循環活性のバーストの後に、流動の損失を誘発する著しい再灌流損傷が続く。以下のパラメーターを用いて、虚血前および再灌流後の精巣挙筋微小血管系の状態を評価する。１）灌流した毛細血管の密度。３つの皮弁領域（ゾーン１、２および３）の各々における灌流した毛細血管の密度を、予め選択した後毛細管細静脈に接近して流動している毛細血管の数を計数することにより測定する。精巣挙筋皮弁当たり合計２７個の領域とするために、各後毛細管細静脈部位で毛細血管の９つの可視領域を計数する。ゾーン１、２および３についての結果を、各々、図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃに示す。２）後毛細管細静脈における白血球数。３つの予め選択した後毛細管細静脈のビデオスキャンは、近位、中位および遠位の皮弁領域で行う。各細静脈について、２分間にわたって、内腔を通って運ばれている白血球の数、内皮に付着している数および内皮を通過して移動した数を記録する。運ばれるもの、付着するものおよび血管外遊出についての結果を、各々、図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃに示す。３）Ａ１（一次）およびＡ２（二次）細動脈における赤血球速度。特別注文の光学的ドップラー速度計測器（optical Doppler velocimeter）を用いて、精巣挙筋皮弁の主細動脈における赤血球速度を記録する。静脈血および動脈血の速度についての結果を、各々、図７Ａおよび７Ｂに示す。Ａ．未処置およびビヒクル処置ラットにおける再灌流損傷ラット６匹は、未処置であり、ラット６匹は、ビヒクルで前処置した。虚血６時間および再灌流９０分間の条件下、運ばれている白血球、付着している白血球および遊出した白血球の絶対数が再灌流の６０分以内に劇的に増加し、９０分後にさらなる増加を示した（図６Ａ−６Ｃ）。再灌流の３０および６０分後の両方で存在した強力な領域当たりの灌流した毛細血管の絶対数において劇的な減少が観察され、再灌流の９０分後に流動している毛細血管の数の減少が持続していることが観察された（図５Ａ−５Ｃ）。同様に、Ａ２サイズ化血管の赤血球速度は、再灌流の６０および９０分後に有意に遅くなっていた（図７Ａおよび７Ｂ）。Ｂ．ＤＨＥＡ処置ラットにおける再灌流損傷手術前日および当日にラットを皮下注射によりＤＨＥＡ４ｍｇ／ｋｇで前処置した条件下、治療の著しくかつ非常に有意な保護効果を測定した。３つのパラメーターは全て、正常値に近いか、または正常値と同一の値を示した。重要なことには、全ての時点で、内皮付着特性が基準値から変化しなかったことに注目した。この結論は、運ばれている白血球、付着している白血球および遊出している白血球の数が基準値と著しく類似しているという事実をベースとしている（図６Ａ−６Ｃ）。Ａ２細動脈における赤血球速度は、遅くなって正常な流速に戻り、いくつかの領域における速度は、再灌流の９０分後に正常の７５％を測定した（図７Ａおよび７Ｂ）。この９０分後の微小脈管構造において流動している毛細血管の数は、虚血前に得られた基準値とは有意には異なっていなかった（図５Ａ− ５Ｃ）。ＤＨＥＡの代わりに、用いたＤＨＥＡの１．５倍の用量のＤＨＥＡＳを用いた場合、同様の結果が得られる。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。ＤＨＥＡコンジナーの生理学的および生化学的作用のいずれの理論にも拘束されずに、これらの化合物の抗虚血効果は、好中球の内皮細胞への付着に対するそれらの活性によるものであると考えられる。かくして、これらの化合物は、内皮細胞への付着に影響を及ぼすことにより調節できる他のタイプの組織損傷から生じる虚血を予防または軽減するのに有効である。好中球付着の阻害は、好中球の活性化および内皮の組織側への遊出を予防する。好中球の遊出が阻害されるので、内皮細胞および実質に対する好中球に由来する大きな損傷が予防される。好中球の活性化が予防されるので、血小板凝集に至る細胞因子の生産（好中球による）もまた予防される。かくして、進行性組織壊死が予防または軽減される。さらに、腸組織の進行性虚血（細菌トランスロケーションに至る）および上皮および心筋の進行性虚血ならびに肺胞壁の虚血（ＡＲＤＳに至る）は、同様のメカニズムを介して媒介される。かくして、これらの化合物は、また、細菌トランスロケーションおよびＡＲＤＳを予防または軽減するのに有効である。実施例６血小板によるＰ−セレクチンの発現に対するＤＨＥＡの効果新しく採血した血液（年配者および初老者）から血小板を分別した。非洗浄または洗浄のいずれかの血小板を用いた。洗浄血小板は、慣用的な方法により得た（８１，８２）。すなわち、７容量の血液に対して１容量の抗凝固剤（０．０８５Ｍクエン酸ナトリウム、０．０６５Ｍクエン酸、２％デキストロース）を含有する注射器に血液を回収した。慣用的に、血液５０ｍｌを採血し、血液試料を室温で１５分間１８０ｘｇで遠心分離して赤血球および白血球を沈降させた。血小板に富む血漿上清の上部３分の２を吸引により注意深く取りだし、室温で１０分間、１１００ｘｇで遠心分離することにより血小板をペレット化した。上清をデカントし、該試料を洗浄用緩衝液（カルシウムを含有しないタイロード緩衝液、ｐＨ６．５０、３７℃）２ｍｌに穏やかに混合することにより血小板を再懸濁した。次いで、該血小板懸濁液をタイロード緩衝液で初期採血容量と同量になるまで希釈し、室温で１０分間、１１００ｘｇで遠心分離した。血小板を遠心分離によりさらに２回洗浄し、インキュベーション緩衝液（３７℃でｐＨ７．４に調節した洗浄用緩衝液）５ｍｌに再懸濁した。血小板をノイバウエル（Neubauer）血球計算板で計数した。洗浄および非洗浄血小板を直接免疫染色法によりＰ−セレクチンの存在について試験した。血小板（１×１０⁶）を、氷上で１５分間、フィコエリトリンと結合した負の対照抗体または抗ヒトＰ−セレクチンモノクローナル抗体（ＣＤ６２抗体、ＣＡＭＦｏｌｉｏ、ベクトン・ディッキンソン（Becton−Dickinson））のいずれかと一緒にインキュベートした。その後、試料を染色用緩衝液（ＰＢＳ、０．１％アジ化ナトリウム、２％ウシ胎児血清）で２回洗浄し、染色用緩衝液５００μｌで復元し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）により分析した。蛍光は、等分目盛上で単一パラメーターヒストグラムとして示された。年配の個体の血液から得た洗浄血小板の表面上でのＰ−セレクチンレベルの測定は、洗浄血小板（休止血小板）の約５０％がＰ−セレクチンの存在についてポジティブな結果であることを示した。初老の個体の血液から得た非洗浄血小板の６８％は、Ｐ−セレクチンについてポジティブな結果であった。この個体からの全血を血小板の分別前に最終濃度１０μＭのＤＨＥＡで補充して試験した場合、血小板の１２％がＰ−セレクチンについてポジティブに染色されただけであった。このＤＨＥＡによるＰ−セレクチンのダウンレギュレーションは、トロンビン活性血小板凝集の４０％の減少を伴った。この後者の個体をＤＨＥＡＳによる補充療法下に置き、血小板をＤＨＥＡＳによる補充療法の間に採血した血液から分別した場合、該血小板は、治療前の活性化と同量のトロンビンで活性化されると、外因性ＤＨＥＡに耐性があった。かくして、観察された、ＤＨＥＡによる初老の個体からの血小板の表面上でのＰ−セレクチンのダウンレギュレーションは、ＤＨＥＡによるこれらの血小板のトロンビン刺激性凝集の予防を伴った。ＤＨＥＡの代わりに、ＤＨＥＡの１．５倍の用量のＤＨＥＡＳを用いた場合、同様の結果が得られる。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。実施例７内皮細胞によるＰ−セレクチンの発現に対するＤＨＥＡの効果慣用的な技術を用いて、非ウイルス性形質転換したヒト皮膚微小血管内皮細胞を培養した。継代数２の細胞を付着因子で被覆したカバーガラス上に置き、それらが集密状態になるまで、フェノールレッドを含まない無血清系中で増殖させた。細胞のグループをビヒクルのみ、または１μＭ、１０μＭ、２５μＭ、５０μ Ｍもしくは１００μＭＤＨＥＡと一緒に３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を１０^-5Ｍヒスタミンまたはダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ｄＰＢＳ）で３７℃で５分間活性化した。次いで、細胞を間接免疫染色／蛍光顕微鏡により試験した。すなわち、細胞をまず１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するｄＰＢＳで２〜３回、毎回１〜２分間洗浄した。次いで、細胞を氷冷メタノール中で５〜７分間固定し、次いで、１％ＢＳＡおよび０．０１％アジドを含有するｄＰＢＳで２〜３回洗浄した。次いで、湿室中、細胞を抗ｐ−セレクチン抗体と一緒に４℃で３０分間インキュベートした。次いで、４℃の１％ＢＳＡを含有するｄＰＢＳで２〜３回、毎回１〜２分間洗浄した。次いで、細胞をｐ−フィコエリトリンに結合した抗抗体と一緒に４℃で３０〜４０分間インキュベートし、その後、細胞を、４℃の１％ＢＳＡを含有するｄＰＢＳで２〜３回、毎回１〜２分間洗浄した。次いで、カバーガラスに載せ、ローダミンフィルターセット用いて、蛍光顕微鏡で、内皮上でのＰ−セレクチン発現を試験する。血小板におけるＰ−セレクチン発現について見られたと同様の結果が示される。すなわち、１０μＭまたはそれよりも高い濃度のＤＨＥＡは、ヒスタミンに応答して内皮上で通常観察されるＰ−セレクチンのアップレギュレーションを予防した。ヒスタミン活性化前にＤＨＥＡと一緒にインキュベートした内皮は、対照である非活性化内皮と同様に見えた。ＤＨＥＡの代わりにＤＨＥＡＳを用いた場合、同様の結果が得られる。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。実施例８出血性ショックに対するＤＨＥＡＳの効果６〜８月齢のＣＦ−１マウスにメトキシフルロタン（methoxyflurothane）を用いて麻酔をかけ、腹部手術の準備をした。所望の外科レベルの麻酔を維持し、所望により、ノーズ・コーン装置（nose cone apparatus）においてメトキシフルロタンを用いた。各マウスを呼吸のレベル、目のまばたき反応および皮膚をつまむことに対する応答について試験して、手術に適した麻酔のレベルを確実にした。腹部手術時間は、約２時間であり、その間に、動物の血液の量の３５〜４０％を３０分間にわたって取り出す。制御された方法における血液の除去は、出血性ショックの影響を刺激する。中心静脈へ取り出した血液および２倍の容量の蘇生用流体（乳酸加リンゲル溶液）をゆっくりと静脈内注入した。蘇生用流体をＤＨＥＡＳ２ｍｇまたはプラセボとしての賦形剤で補充した。膜膜およびその上に重なる皮膚を別々に縫合した。完全に回復するまで、動物を３８°〜３９℃に維持した。これらの条件下で、プラセボ処置動物のほとんどが２４〜４８時間以内に死亡した。術後４時間目に、細菌についてのコロニー形成単位（ＣＦＵ）アッセイを行い、慣用的な技術を用いて、肝臓中のマロンジアルデヒドをアッセイした。すなわち、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）を取り出し、血液寒天プレート上で培養し、培養後、ＣＦＵの数を計数した。肝臓を取り出し、マロンジアルデヒドを測定した。生存率、ＣＦＵおよびマロンジアルデヒドの結果を表２に示す。ＤＨＥＡＳの代わりにＤＨＥＡを用いた場合、同様の結果が得られる。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。実施例９低酸素症誘発肺血管収縮に対するＤＨＥＡの効果単離した灌流した白イタチの肺は、二次的肺高血圧症を研究するための確立した動物モデルであり、これをこの実施例で用いた。すなわち、雄性の白イタチをペントバルビタールナトリウムで腹腔内麻酔し、胸部を切開した。ステンレス製カニューレを左心房および肺動脈中に確保し、肺動脈および大動脈を結紮した。８５ｍｌ／分の一定速度での循環方法で自己血液およびクレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）緩衝液の混合物で肺を灌流した。灌流回路は、灌流液貯蔵器、ローラー灌流ポンプ、フィルターおよび熱交換器を包含していた。灌流系は、接続のためおよび灌流ポンプを介する輸送のために用いたタイゴン（tygon）管からなっていた。灌流液の温度は、３７〜３８℃に維持し、該ｐＨは、所望により貯蔵器に重炭酸ナトリウムを添加することにより、７．３５〜７．４０に維持した。静脈貯蔵器は、肺の最下部の下に設置した。ハーバード（Harvard）動物人工呼吸器を用いて、気管切開術により、肺を５％ＣＯ₂、４％Ｏ₂、および９１％Ｎ₂からなる低酸素ガス混合物で換気した。動物を、呼吸１８回／分の速度および２ｃｍＨ₂Ｏ陽性呼期終圧で、一回換気量３０ｍｌで換気した。測定のために、肺動脈、左心房および気管の圧力を、流入循環に接続したゴールド・ステータ（Gould Statha）Ｐ２３１Ｄ圧変換器を用いてモニターし、グラス（Grass）ポリグラフで記録した。低酸素ガス混合物で３０分間換気した後、体重１ｋｇ当たり８〜１２ｍｇの用量のＤＨＥＡを貯蔵器に添加し、灌流液を白イタチの肺に１．５時間灌流した。ＤＨＥＡデリバリーにより肺動脈圧の基準レベルへの突然の低下が見られた。実験の最後まで、すなわち、合計２時間、肺動脈圧は、基準レベルのままであった。これらの結果は、低酸素症に応答して収縮した肺循環におけるＤＨＥＡの血管拡張効果を示す。ＤＨＥＡ処置は、肺圧を完全に正常値に低下させ、この圧低下は、保持された。同一モデルにおいて酸化窒素（慣用的に用いられている治療薬）と比較した場合、ＤＨＥＡの方が肺動脈圧の低下に有効であった。硝酸の効果は、ほんの数分間続いただけであるが、ＤＨＥＡの効果は、少なくとも２時間続いた。上記ＤＨＥＡ誘導体について、同様の結果が得られる。明かなごとく、本発明の方法および組成物は、種々の具体例の形に組み込むことができ、そのいくつかを本明細書に記載している。他の具体例が存在し、本発明の趣旨から逸脱しないことは、当業者に明かであろう。したがって、記載した具体例は、説明であり、これに限定するものと解釈すべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０１Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 17/02 17/02 43/00 １０７ 43/00 １０７Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 7/00 7/00 (72)発明者アラネオ，バーバラ・エイアメリカ合衆国84117ユタ州ソルト・レイク・シティ、ケンタッキー・アベニュー 2434番 (72)発明者デインズ，レイモンド・エイアメリカ合衆国84060ユタ州パーク・シティ、ノース・コットンウッド・トレイル 8433番 (72)発明者オーリンスカ，ウルスラアメリカ合衆国19707デラウェア州ホッケシン、ストーンハム・ドライブ307番 (72)発明者ファルク，イマド・エスアメリカ合衆国84103ユタ州ソルト・レイク・シティ、イースト・エッジコーム・ドライブ165番

Claims

【特許請求の範囲】１．組織損傷を有する患者において好中球の内皮細胞への付着により引き起こされる組織生育力の損失を予防または軽減する方法であって、該組織損傷と同時またはその６時間以内に患者に有効量の一般式ＩおよびＩＩ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルまたはＣ_1-10アルコキシであり；Ｒ⁵は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシまたはＯＳＯ₂Ｒ²⁰であり；Ｒ¹⁵は、（１）Ｒ¹⁶が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ²¹である場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルもしくはＣ_1-10アルコキシ、または（２）Ｒ¹⁶がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルキルである場合、Ｈ、ハロゲン、ＯＨもしくはＣ_1-10アルキル、または（３）Ｒ¹⁶がＯＨである場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルケニル、Ｃ_1-10アルキニル、ホルミル、Ｃ_1-10アルカノイルもしくはエポキシであるか；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁶は、一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、（１）Ｒ¹⁶がＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ²¹である場合、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルもしくはＣ_1-10アルコキシ、または（２）Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝ＯＨである場合、Ｈ、(Ｃ_1-10アルキル)_n アミノ、(Ｃ_1-10アルキル)_nアミノ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ−Ｃ_1-10アルキル、(ハロゲン)_m− Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルカノイル、ホルミル、Ｃ_1-10カルボアルコキシもしくはＣ_1-10アルカノイルオキシであるか；またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になって、＝Ｏであるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって、酸素原子０または１個を含有する３〜６員環を形成するか；またはＲ¹⁵およびＲ¹⁷は、それらが結合している炭素と一緒になって、エポキシド環を形成し；Ｒ²⁰は、ＯＨ、医薬上許容されるエステルまたは医薬上許容されるエーテルであり；Ｒ²¹は、Ｈ、(ハロゲン)_m−Ｃ_1-10アルキルまたはＣ_1-10アルキルであり；ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり、ただし、（ａ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁹がＨであり、Ｒ⁵がＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ⁸がＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹¹がＨまたはＯＨであり、Ｒ¹⁸がＨ、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ¹⁵がＨであり、Ｒ¹⁶がＯＨである場合、Ｒ³は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンではなく；（ｂ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁹がＨであり、Ｒ⁵がＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ⁸がＨ、ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹¹がＨまたはＯＨであり、Ｒ¹⁸がＨ、ハロゲンまたはメチルであり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝Ｏである場合、Ｒ³は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンではなく；（ｃ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁷がＨであり、Ｒ¹¹がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ¹⁸がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝Ｏである場合、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシまたはＯＳＯ₂Ｒ²⁰ではなく；（ｄ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁷がＨであり、Ｒ¹¹がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ¹⁸がＨまたはハロゲンであり、Ｒ¹⁵がＨであり、Ｒ¹⁶がＨ、ＯＨまたはハロゲンである場合、Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシまたはＯＳＯ₂Ｒ²⁰ではない］で示されるデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体およびそれらの医薬上許容される塩を投与することを特徴とする予防または軽減方法。２．組織損傷がいずれかの血管化組織の再灌流損傷である請求項１記載の方法。３．患者が外傷性損傷を有しており、該外傷性損傷が熱性損傷、手術、化学熱傷、閉鎖性損傷または裂傷の結果である請求項１記載の方法。４．患者が梗塞、特に、心筋梗塞を有する請求項１記載の方法。５．化合物が組織損傷の４時間以内に、好ましくは、組織損傷の２時間以内に投与されるべきである請求項１〜４いずれか１項記載の方法。６．細菌トランスロケーションの危険性がある患者において細菌トランスロケーションを予防または軽減する方法であって、患者に有効量の請求項１記載のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体およびその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする予防または軽減方法。７．化合物が細菌トランスロケーションの危険性の４時間以内、好ましくは、細菌トランスロケーションの危険性の２時間以内に投与される請求項６記載の方法。８．成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の危険性がある患者においてＡＲＤＳを予防または軽減する方法であって、患者に有効量の請求項１記載のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体およびその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする予防または軽減方法。９．化合物がＡＲＤＳの臨床的症状の開始前に投与される請求項８記載の方法。１０．血球および血小板の内皮細胞への付着低下が必要な患者の血球および血小板の内皮細胞への付着を軽減する方法であって、患者に有効量の請求項１記載のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体およびその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする軽減方法。１１．患者がアテローム性動脈硬化症を有する請求項１０記載の方法。１２．患者が活動過剰な冠循環を有する請求項１０記載の方法。１３．肺高血圧症の危険性がある患者において肺高血圧症を予防または軽減する方法であって、患者に有効量の請求項１記載のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）誘導体およびその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする予防または軽減方法。１４．Ｒ¹⁵がＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキルまたはＣ_1-10アルコキシであり、Ｒ¹⁶が−Ｃ(Ｏ)ＯＲ²¹である請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。１５．Ｒ¹⁵がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルキルであり、Ｒ¹⁶がＨ、ハロゲン、ＯＨまたはＣ_1-10アルキルである請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。１６．Ｒ¹⁵がＨ、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルケニル、Ｃ_1-10アルキニル、ホルミル、Ｃ_1-10アルカノイルまたはエポキシであり、Ｒ¹⁶がＯＨである請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。１７．Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって＝Ｏである請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。１８．化合物が静脈内投与される請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。１９．化合物が経口投与される請求項１〜１７いずれか１項記載の方法。２０．化合物が１〜１０００ｍｇ／ｋｇの量で投与される請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。２１．化合物が２〜２００ｍｇ／ｋｇの量で投与される請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。