JP2002370982A - 骨形成促進剤 - Google Patents
骨形成促進剤Info
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- JP2002370982A JP2002370982A JP2001177270A JP2001177270A JP2002370982A JP 2002370982 A JP2002370982 A JP 2002370982A JP 2001177270 A JP2001177270 A JP 2001177270A JP 2001177270 A JP2001177270 A JP 2001177270A JP 2002370982 A JP2002370982 A JP 2002370982A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次式（１）
【化１】
で表される化合物又はその塩を有効成分とする骨形成促
進剤。 【効果】 本発明の化合物は、骨形成を強力に促進し、
骨粗鬆症、骨折等の骨疾患の予防及び／又は治療剤とし
て有用。
進剤。 【効果】 本発明の化合物は、骨形成を強力に促進し、
骨粗鬆症、骨折等の骨疾患の予防及び／又は治療剤とし
て有用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は骨粗鬆症、骨折等の
骨疾患の予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。
骨疾患の予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨は常に骨芽細胞による骨形成と破骨細
胞による骨吸収を繰り返して再構築（リモデリング）を
繰り返している器官である。このリモデリングにより、
古い骨は新しい骨に置き換えられ、通常、この骨吸収と
骨形成は平衡に保たれている。この平衡状態が崩れて骨
吸収の亢進若しくは骨形成の減少、又はその両者が起こ
ることにより、骨量が減少し、骨の微細構造が変化して
骨折しやすくなった状態が骨粗鬆症である。
胞による骨吸収を繰り返して再構築（リモデリング）を
繰り返している器官である。このリモデリングにより、
古い骨は新しい骨に置き換えられ、通常、この骨吸収と
骨形成は平衡に保たれている。この平衡状態が崩れて骨
吸収の亢進若しくは骨形成の減少、又はその両者が起こ
ることにより、骨量が減少し、骨の微細構造が変化して
骨折しやすくなった状態が骨粗鬆症である。
【０００３】このような骨吸収が亢進した骨疾患に対し
ては、これまで、ビスフォスフォネート製剤等の骨吸収
抑制薬が用いられているが、低下した骨量の回復を図る
ことは難しく、臨床における効果は十分なものではな
い。このため、近年では、骨形成を促進し、減少した骨
量を増加させることができる骨形成促進剤の開発が進め
られ、これまでにトランスフォーミンググロースファク
ターβスーパーファミリーに属する蛋白質であるＢＭＰ
(bone morphogenetic protein)−２やタンパク同化ホル
モン、活性型ビタミンＤ3、ビタミンＫ2等に骨形成促進
作用があることが報告されている。
ては、これまで、ビスフォスフォネート製剤等の骨吸収
抑制薬が用いられているが、低下した骨量の回復を図る
ことは難しく、臨床における効果は十分なものではな
い。このため、近年では、骨形成を促進し、減少した骨
量を増加させることができる骨形成促進剤の開発が進め
られ、これまでにトランスフォーミンググロースファク
ターβスーパーファミリーに属する蛋白質であるＢＭＰ
(bone morphogenetic protein)−２やタンパク同化ホル
モン、活性型ビタミンＤ3、ビタミンＫ2等に骨形成促進
作用があることが報告されている。
【０００４】一方、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩
は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、特許第２５
６９７４６号公報に開示されている化合物である。最
近、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている
化合物にも骨芽細胞からのＢＭＰ−２産生を促進し、骨
形成促進作用を示すことが報告されている（Science, 2
86, p1946-1949 (1999)、ＷＯ９８／２５４６０号公
報）。しかしながら、その骨形成促進効果は十分満足で
きるものではなく、更に本発明の化合物（１）又はその
塩が、ＢＭＰ−２産生を促進し、骨形成促進作用を有す
ることは何の開示もまた示唆もされていない。
は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、特許第２５
６９７４６号公報に開示されている化合物である。最
近、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として知られている
化合物にも骨芽細胞からのＢＭＰ−２産生を促進し、骨
形成促進作用を示すことが報告されている（Science, 2
86, p1946-1949 (1999)、ＷＯ９８／２５４６０号公
報）。しかしながら、その骨形成促進効果は十分満足で
きるものではなく、更に本発明の化合物（１）又はその
塩が、ＢＭＰ−２産生を促進し、骨形成促進作用を有す
ることは何の開示もまた示唆もされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、骨芽細胞の
成熟を促進することにより骨形成促進作用を有し、骨粗
鬆症、骨折、骨欠損及び慢性関節リウマチに伴う骨破壊
等の骨形成を必要とする骨疾患の予防及び／又は治療薬
として有用な薬剤を提供することを目的とする。
成熟を促進することにより骨形成促進作用を有し、骨粗
鬆症、骨折、骨欠損及び慢性関節リウマチに伴う骨破壊
等の骨形成を必要とする骨疾患の予防及び／又は治療薬
として有用な薬剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、斯かる実
情に鑑み鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化
合物又はその塩が骨芽細胞において強力にＢＭＰ−２を
発現させると共に骨基質蛋白質であり骨芽細胞の分化マ
ーカーとして知られているオステオカルシンの発現を増
強することにより骨形成を促進し、骨粗鬆症等の骨疾患
の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出
し、本発明を完成した。
情に鑑み鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化
合物又はその塩が骨芽細胞において強力にＢＭＰ−２を
発現させると共に骨基質蛋白質であり骨芽細胞の分化マ
ーカーとして知られているオステオカルシンの発現を増
強することにより骨形成を促進し、骨粗鬆症等の骨疾患
の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出
し、本発明を完成した。
【０００７】すなわち本発明は、次式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】で表される化合物又はその塩を有効成分と
する骨形成促進剤を提供するものである。
する骨形成促進剤を提供するものである。
【００１０】また、本発明は上記化合物（１）又はその
塩を有効成分として含有するＢＭＰ−２発現促進剤及び
オステオカルシン発現促進剤を提供するものである。
塩を有効成分として含有するＢＭＰ−２発現促進剤及び
オステオカルシン発現促進剤を提供するものである。
【００１１】更に、本発明は上記化合物（１）又はその
塩を有効成分として含有する骨粗鬆症、骨折、骨欠損及
び慢性関節リウマチに伴う骨破壊から選ばれる骨疾患の
予防及び／又は治療剤を提供するものである。
塩を有効成分として含有する骨粗鬆症、骨折、骨欠損及
び慢性関節リウマチに伴う骨破壊から選ばれる骨疾患の
予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）又はその塩
は、後記実施例で示すように、骨芽細胞を用いた実験系
で、ＢＭＰ−２のｍＲＮＡの発現を有意に促進し、且つ
骨基質蛋白質であり骨芽細胞の分化マーカーとして知ら
れているオステオカルシンのｍＲＮＡの発現を増強する
作用を有する。オステオカルシンは、未熟骨芽細胞、前
骨芽細胞といった分化段階では発現せず、成熟骨芽細胞
以降の成熟した分化段階で発現することが見出されてい
ることから、ＢＭＰ−２の発現を促進すると共にオステ
オカルシンの発現を増強する本発明の化合物は、骨形成
促進剤として極めて優れており、骨粗鬆症、骨折、骨欠
損、慢性関節リウマチに伴う骨破壊等の骨疾患の予防及
び／又は治療薬として有用である。
は、後記実施例で示すように、骨芽細胞を用いた実験系
で、ＢＭＰ−２のｍＲＮＡの発現を有意に促進し、且つ
骨基質蛋白質であり骨芽細胞の分化マーカーとして知ら
れているオステオカルシンのｍＲＮＡの発現を増強する
作用を有する。オステオカルシンは、未熟骨芽細胞、前
骨芽細胞といった分化段階では発現せず、成熟骨芽細胞
以降の成熟した分化段階で発現することが見出されてい
ることから、ＢＭＰ−２の発現を促進すると共にオステ
オカルシンの発現を増強する本発明の化合物は、骨形成
促進剤として極めて優れており、骨粗鬆症、骨折、骨欠
損、慢性関節リウマチに伴う骨破壊等の骨疾患の予防及
び／又は治療薬として有用である。
【００１３】本発明の化合物（１）の塩としては、薬理
学的に許容される塩であればよく、このような塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩、又はアンモニウム塩を挙げることができ、好まし
くはナトリウム塩及びカルシウム塩である。
学的に許容される塩であればよく、このような塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩、又はアンモニウム塩を挙げることができ、好まし
くはナトリウム塩及びカルシウム塩である。
【００１４】また、本発明化合物（１）又はその塩に
は、水和物や医薬品として許容される溶媒との溶媒和物
も含まれる。
は、水和物や医薬品として許容される溶媒との溶媒和物
も含まれる。
【００１５】また、本発明の化合物（１）には、不飽和
結合及び不斉炭素原子に関して立体異性体が存在する
が、本発明においてはそれら全ての異性体を包含するも
のである。
結合及び不斉炭素原子に関して立体異性体が存在する
が、本発明においてはそれら全ての異性体を包含するも
のである。
【００１６】本発明の化合物（１）又はその塩は、極め
て優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する公知
化合物であり（特許第２５６９７４６号公報）、特許第
２５６９７４６号公報に記載の方法又はこれに準じた方
法で製造することができる。
て優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する公知
化合物であり（特許第２５６９７４６号公報）、特許第
２５６９７４６号公報に記載の方法又はこれに準じた方
法で製造することができる。
【００１７】本発明の化合物（１）又はその塩は、用法
に応じ種々の剤形の医薬品製剤とすることができる。斯
かる剤形としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドラ
イシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、外用剤等を
挙げることができる。
に応じ種々の剤形の医薬品製剤とすることができる。斯
かる剤形としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドラ
イシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、外用剤等を
挙げることができる。
【００１８】これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学
上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈
剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混
合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができ
る。
上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈
剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混
合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができ
る。
【００１９】例えば、散剤は、化合物（１）又はその塩
に必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和
して調製すればよく、錠剤は、必要に応じて適当な賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠
して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティ
ングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることが
できる。また注射剤は、液剤（無菌水又は非水溶液）、
乳剤及び懸濁剤の形態とすることができ、これらに用い
られる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射
可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物に
は防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配
合することができる。
に必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和
して調製すればよく、錠剤は、必要に応じて適当な賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠
して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティ
ングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることが
できる。また注射剤は、液剤（無菌水又は非水溶液）、
乳剤及び懸濁剤の形態とすることができ、これらに用い
られる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射
可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物に
は防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配
合することができる。
【００２０】本発明の骨形成促進剤の投与量は、患者の
体重、年齢、性別、疾患の程度等により適宜決定される
が、化合物（１）又はその塩として、経口投与の場合、
成人１日当たり０．０１〜１００mgを一回又は数回に分
けて投与することができる。
体重、年齢、性別、疾患の程度等により適宜決定される
が、化合物（１）又はその塩として、経口投与の場合、
成人１日当たり０．０１〜１００mgを一回又は数回に分
けて投与することができる。
【００２１】
【実施例】以下、製造例及び実施例により本発明をさら
に詳細に説明する。 製造例 （＋）−ビス［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−[２−シク
ロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノ
リル]−３，５−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸］・一カ
ルシウム（化合物Ａ）の製造 ２−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンを用い、J.O
rg.Chem.,2899（1966)に記載の方法に準じて、メチル
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−３−キノリル］カルボキシレートを合成し、このもの
を用いて特許第２５６９７４６号公報記載の実施例１〜
３に準じて標記化合物Ａを合成した。
に詳細に説明する。 製造例 （＋）−ビス［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−[２−シク
ロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノ
リル]−３，５−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸］・一カ
ルシウム（化合物Ａ）の製造 ２−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンを用い、J.O
rg.Chem.,2899（1966)に記載の方法に準じて、メチル
［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−３−キノリル］カルボキシレートを合成し、このもの
を用いて特許第２５６９７４６号公報記載の実施例１〜
３に準じて標記化合物Ａを合成した。
【００２２】実施例１ ヒト骨芽細胞は、常法に従い（Endocrinology, 137, p1
860-1869 (1996)）、単離・培養し実験系として用い
た。すなわち、手術時に得られた大腿骨（海綿骨）の骨
片をＰＢＳで洗浄後、粉砕した。血液、骨髄、脂肪、コ
ラーゲン繊維等の間質組織を取り除き、０．１％コラゲ
ナーゼ、０．１％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡを含
むα−ＭＥＭにて処理した後、１０％ＦＣＳ含有α−Ｍ
ＥＭにて培養し、増殖してきた骨芽細胞を更に継代、培
養した。この細胞を６０ｍｍ ｄｉｓｈあたり５×１０
5個になるように蒔き、ほぼコンフルエントになった後
に無血清培地に変換し、化合物Ａ（０．１μＭ及び１μ
Ｍ）のＤＭＳＯ溶液を添加し、４８時間培養した。コン
トロールとしてＤＭＳＯのみを同様に添加し、培養した
ものを用いた。トータルＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙ ｋｉ
ｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて抽出した。ＤＮａｓｅ Ｉ
消化にてゲノムＤＮＡのコンタミネーションを除いた
後、ＢＭＰ−２、オステオカルシン及び内部標準ＧＡＰ
ＤＨ（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase）の
ｍＲＮＡ量をＲＴ−ＰＣＲ法により定量した。骨芽細胞
トータルＲＮＡを逆転写酵素（Reverse Transcriptas
e）によりｃＤＮＡに変換後（ＲＴ反応）、表１の配列
のプライマーを用いたＰＣＲを行なった。
860-1869 (1996)）、単離・培養し実験系として用い
た。すなわち、手術時に得られた大腿骨（海綿骨）の骨
片をＰＢＳで洗浄後、粉砕した。血液、骨髄、脂肪、コ
ラーゲン繊維等の間質組織を取り除き、０．１％コラゲ
ナーゼ、０．１％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡを含
むα−ＭＥＭにて処理した後、１０％ＦＣＳ含有α−Ｍ
ＥＭにて培養し、増殖してきた骨芽細胞を更に継代、培
養した。この細胞を６０ｍｍ ｄｉｓｈあたり５×１０
5個になるように蒔き、ほぼコンフルエントになった後
に無血清培地に変換し、化合物Ａ（０．１μＭ及び１μ
Ｍ）のＤＭＳＯ溶液を添加し、４８時間培養した。コン
トロールとしてＤＭＳＯのみを同様に添加し、培養した
ものを用いた。トータルＲＮＡは、ＲＮｅａｓｙ ｋｉ
ｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて抽出した。ＤＮａｓｅ Ｉ
消化にてゲノムＤＮＡのコンタミネーションを除いた
後、ＢＭＰ−２、オステオカルシン及び内部標準ＧＡＰ
ＤＨ（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase）の
ｍＲＮＡ量をＲＴ−ＰＣＲ法により定量した。骨芽細胞
トータルＲＮＡを逆転写酵素（Reverse Transcriptas
e）によりｃＤＮＡに変換後（ＲＴ反応）、表１の配列
のプライマーを用いたＰＣＲを行なった。
【００２３】
【表１】
【００２４】ＰＣＲの反応条件は、９４℃、３分間の変
性反応後、（９４℃、０．５分→６０℃、０．５分→７
２℃、１分）の反応サイクルをＢＭＰ−２については２
６回、オステオカルシン及びＧＡＰＤＨについては２４
回行ない、最後に７２℃、４分間の伸長反応を実施し
た。得られるＰＣＲ反応産物はそれぞれ４５６ｂｐ（Ｂ
ＭＰ−２），３５５ｂｐ（オステオカルシン），３２１
ｂｐ（ＧＡＰＤＨ）である。増幅されたＤＮＡを２％ア
ガロースゲルを用いた電気泳動を行ない、目的の大きさ
のバンドの濃度をデンシトメーターで測定した。コント
ロールを１００とした場合のＢＭＰ−２ｍＲＮＡ及びオ
ステオカルシンｍＲＮＡの発現率（％）を表２及び表３
に示す。
性反応後、（９４℃、０．５分→６０℃、０．５分→７
２℃、１分）の反応サイクルをＢＭＰ−２については２
６回、オステオカルシン及びＧＡＰＤＨについては２４
回行ない、最後に７２℃、４分間の伸長反応を実施し
た。得られるＰＣＲ反応産物はそれぞれ４５６ｂｐ（Ｂ
ＭＰ−２），３５５ｂｐ（オステオカルシン），３２１
ｂｐ（ＧＡＰＤＨ）である。増幅されたＤＮＡを２％ア
ガロースゲルを用いた電気泳動を行ない、目的の大きさ
のバンドの濃度をデンシトメーターで測定した。コント
ロールを１００とした場合のＢＭＰ−２ｍＲＮＡ及びオ
ステオカルシンｍＲＮＡの発現率（％）を表２及び表３
に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】これより、化合物Ａは、ＢＭＰ−２のｍＲ
ＮＡの発現を有意に促進し、且つオステオカルシンのｍ
ＲＮＡ発現を増強することが示された。尚、斯かる作用
は、メバロン酸或いはゲラニルゲラニルピロリン酸の添
加により抑制されることから、メバロン酸代謝経路の抑
制による特異的なものと考えられる。
ＮＡの発現を有意に促進し、且つオステオカルシンのｍ
ＲＮＡ発現を増強することが示された。尚、斯かる作用
は、メバロン酸或いはゲラニルゲラニルピロリン酸の添
加により抑制されることから、メバロン酸代謝経路の抑
制による特異的なものと考えられる。
【００２８】実施例２ 実施例１で用いたヒト骨芽細胞の代わりに、ヒト骨肉腫
由来細胞株ＭＧ−６３細胞を用い、被験薬物として化合
物Ａ及び既存のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバ
スタチン、シンバスタチン等）を添加し、実施例１と同
様の試験を行ってＢＭＰ−２ｍＲＮＡ及びオステオカル
シンｍＲＮＡの発現量を測定することにより、本発明化
合物の骨形成促進効果を確認することができる。
由来細胞株ＭＧ−６３細胞を用い、被験薬物として化合
物Ａ及び既存のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（プラバ
スタチン、シンバスタチン等）を添加し、実施例１と同
様の試験を行ってＢＭＰ−２ｍＲＮＡ及びオステオカル
シンｍＲＮＡの発現量を測定することにより、本発明化
合物の骨形成促進効果を確認することができる。
【００２９】実施例３ 急性毒性試験 Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雌雄ラットをそれぞれ５匹用
い、一夜絶食後、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し
た化合物Ａを、雄性ラットには５００mg/kg、雌性ラッ
トには２５０mg/kg強制経口投与した後、１４日間観察
したが、死亡例は認められなかった。
い、一夜絶食後、０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し
た化合物Ａを、雄性ラットには５００mg/kg、雌性ラッ
トには２５０mg/kg強制経口投与した後、１４日間観察
したが、死亡例は認められなかった。
【００３０】実施例４ 製剤処方例 １錠当たり下記組成を有する錠剤を、以下の方法で製造
した。
した。
【００３１】
【表４】
【００３２】化合物Ａからメタケイ酸アルミン酸マグネ
シウムまでを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製
水を適量加え攪拌造粒法にて顆粒化して打錠顆粒とし
た。この打錠顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
て打錠して、化合物Ａを含有する錠剤を得た。
シウムまでを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製
水を適量加え攪拌造粒法にて顆粒化して打錠顆粒とし
た。この打錠顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
て打錠して、化合物Ａを含有する錠剤を得た。
【００３３】
【発明の効果】本発明の化合物は、骨芽細胞の成熟を促
進することから、骨形成を強力に促進し、骨粗鬆症、骨
折、骨欠損、慢性関節リウマチに伴う骨破壊等の骨形成
を必要とする骨疾患の予防及び／又は治療剤として有用
である。
進することから、骨形成を強力に促進し、骨粗鬆症、骨
折、骨欠損、慢性関節リウマチに伴う骨破壊等の骨形成
を必要とする骨疾患の予防及び／又は治療剤として有用
である。
【００３４】
【配列表】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 (72)発明者 高柳 涼一 福岡県福岡市早良区南庄４−11−25−503 Ｆターム(参考） 4C031 BA09 4C086 AA01 AA02 BC28 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZB15 ZC02
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（１） 【化１】 で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する
骨形成促進剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分として含有するＢＭＰ−２発現促進剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分として含有するオステオカルシン発現促進剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分として含有する骨粗鬆症、骨折、骨欠損及び慢性関
節リウマチに伴う骨破壊から選ばれる骨疾患の予防及び
／又は治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001177270A JP2002370982A (ja) | 2001-06-12 | 2001-06-12 | 骨形成促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001177270A JP2002370982A (ja) | 2001-06-12 | 2001-06-12 | 骨形成促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002370982A true JP2002370982A (ja) | 2002-12-24 |
Family
ID=19018135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001177270A Pending JP2002370982A (ja) | 2001-06-12 | 2001-06-12 | 骨形成促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002370982A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010058679A1 (ja) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 国立大学法人 九州大学 | 骨折修復促進剤 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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