JP2002369874A - Hemostatic material - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、生体に生じた破
孔、特に、血管穿刺による破孔、血管内挿管抜去後の血
管破孔等が存在する血液漏出性の表面において、粘稠化
して破孔を皮膜状に被覆して栓塞し血液を遺漏させない
ことにより、自己の止血作用による自然な止血を達成
し、かつ、生体内で溶解するため安全性の高い止血材料
に関する。[0001] The present invention relates to a blood leaking surface in which a puncture formed in a living body, particularly a puncture caused by puncture of a blood vessel, a rupture of a blood vessel after removal of an intubation from a blood vessel, or the like, is formed by thickening. The present invention relates to a highly safe hemostatic material which achieves natural hemostasis by its own hemostatic action and dissolves in a living body by covering the perforated hole with a film to prevent plugging and blood leakage.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、生体に生じた破孔、特に、血管の
穿刺により生じた穴や、受傷、手術等により生じた血管
の破孔を封鎖する方法としては、手などを用いて物理的
に圧迫して止血する方法や、コラーゲン等の生化学的止
血性を有する材料を用いて止血する方法が用いられてき
た。これらの中で最も広く用いられている方法は、手を
用いて物理的に圧迫して止血する方法である。これは、
穿刺孔等の破孔よりも中枢側にある血管を体表外から手
で圧迫する方法である。この方法は、止血の状態を目視
で確認しながら実施するので安全確実であるが、確実な
止血を得るためには数時間〜十数時間を要するため、止
血を担当する術者や患者に甚だしい肉体的負担を強いる
という欠点がある。2. Description of the Related Art Conventionally, as a method of closing a hole in a living body, particularly a hole caused by puncture of a blood vessel, or a hole of a blood vessel caused by injury, surgery, or the like, a physical method using a hand or the like is used. To stop the bleeding by compressing the blood, or to stop the bleeding by using a biochemically hemostatic material such as collagen. The most widely used of these methods is to stop the bleeding by physically compressing with hands. this is,
This is a method in which a blood vessel located more centrally than a puncture such as a puncture hole is manually pressed from outside the body. Since this method is performed while visually confirming the state of hemostasis, it is safe and secure.However, since it takes several hours to several tens of hours to obtain reliable hemostasis, it is enormous for the operator or patient in charge of hemostasis. It has the disadvantage of imposing a physical burden.
【０００３】一方、生化学的止血性を有する材料を用い
て止血する方法として、コラーゲン製の止血材料を用い
る方法が提案されており（特開平６−３３９４８３号公
報等）、最近、多く実施されている。この方法では、線
維状のコラーゲンが生化学的な止血作用を奏することを
利用して、これをプラグ状に成型して穿刺孔等の破孔に
デリバリーすることにより止血を行うことを目的として
いる。そして、この方法では、コラーゲンがタンパク質
であって生分解性を有するため、これにより作られる止
血性を有するプラグ状の止血材料を生体内に留置したま
ま放置しても自然に吸収されるとされている。しかしな
がら、天然の線維状のコラーゲンは生体内での分解性が
低く、長期間残留することによって異物反応が起きる可
能性がある。一方、抗原決定基を酵素処理して得られる
抗原性の少ないアテロコラーゲンは止血性が弱いため、
再線維化しても架橋を加えないと、止血するまでの一定
期間、生体内に溶解させずに留置させることは難しい。
しかし、強度に架橋を加えたアテロコラーゲンは、生体
適合性が低く、炎症性を発現するという報告がある（Ｋ
ｏｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ
ｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，２７（１）（１９９３）ｐ．７９−８７）。On the other hand, a method using a hemostatic material made of collagen has been proposed as a method for hemostasis using a material having a biochemical hemostatic property (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-339483, etc.). ing. This method aims at performing hemostasis by utilizing the fact that fibrous collagen exerts a biochemical hemostatic action and forming it into a plug shape and delivering it to a puncture such as a puncture hole. . In this method, since collagen is a protein and has biodegradability, it is said that even if the plug-shaped hemostatic material having hemostatic properties produced by this is left in a living body, it is naturally absorbed. ing. However, natural fibrous collagen has low degradability in a living body, and may cause a foreign body reaction when it remains for a long time. On the other hand, the less antigenic atelocollagen obtained by enzymatic treatment of the antigenic determinant has weak hemostasis,
Unless cross-linking is added even after refibrosis, it is difficult to leave the body without dissolving it in the living body for a certain period until hemostasis.
However, it has been reported that atelocollagen with a strong cross-link has low biocompatibility and expresses inflammatory properties (K.
oide et al. , Journal of Bi
medical Materials Research
ch, 27 (1) (1993) p. 79-87).
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、生体に生じた破孔を安全にかつ確実に封鎖すること
により、血管の損傷の修復を達成することができ、か
つ、用いられる際に術者や患者の肉体的負担が小さい止
血材料を提供することを課題とする。SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, the present invention can achieve repair of vascular damage by safely and reliably closing a rupture that has occurred in a living body, and can be used when used. An object of the present invention is to provide a hemostatic material with a small physical burden on an operator or a patient.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究の
結果、生体に生じた破孔、特に、血管穿刺による破孔、
血管内挿管抜去後の血管破孔（例えば、カテーテル抜去
後のパンクチャー）からの出血等の１局所よりの圧力を
伴う噴出型の出血に対し、水溶性繊維の繊維集合体であ
って、生理食塩水含水下での接着試験で４０ｇ／ｃｍ2
以上の湿潤はく離強度を示し、３７℃の生理食塩水中で
１時間以内にゲル化し、３７℃の生理食塩水中で２４時
間以内に溶解するようにした繊維集合体を用いると、優
れた止血性を示すことを見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は、水溶性繊維の繊維集合体からなる止血材
料であって、生理食塩水含水下での接着試験で４０ｇ／
ｃｍ2 以上の湿潤はく離強度を示し、３７℃の生理食塩
水中で１時間以内にゲル化し、３７℃の生理食塩水中で
２４時間以内に溶解する止血材料を提供する。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventor has found that a puncture caused in a living body, particularly a puncture caused by vascular puncture,
It is a fiber aggregate of water-soluble fibers for bleeding due to bleeding from a ruptured blood vessel after removal of an intravascular intubation (for example, puncture after removal of a catheter) and pressure-induced bleeding from one location. 40 g / cm 2 in the adhesion test under saline water
The use of a fiber assembly which exhibits the above wet peel strength, gels in physiological saline at 37 ° C. within 1 hour, and dissolves in physiological saline at 37 ° C. within 24 hours, provides excellent hemostasis. Thus, the present invention has been completed. That is, the present invention relates to a hemostatic material comprising a fibrous aggregate of water-soluble fibers, which has an adhesion test of 40 g / hydrous saline.
It provides a hemostatic material that exhibits a wet peel strength of at least cm 2 , gels in saline at 37 ° C. within one hour, and dissolves in saline at 37 ° C. within 24 hours.
【０００６】前記水溶性繊維が、カルボキシメチルセル
ロースであるのが好ましい。Preferably, the water-soluble fiber is carboxymethyl cellulose.
【０００７】本発明の止血材料は、例えば、円筒状に成
型されて、血管穿刺による破孔、血管内挿管抜去後の血
管破孔等に対して、デバイス等を用いてデリバリーされ
て用いられる。本発明の止血材料が破孔に到達すると、
先端部が破孔から遺漏する血液に接触し、血液を含んだ
本発明の止血材料は破孔と接着して破孔をつなぎ止め
る。その後、本発明の止血材料は、速やかに粘稠体とな
り、破孔の上部表面を皮膜状（シール状）に被覆しつ
つ、破孔の内部にも充填されて破孔を栓塞し、血液の遺
漏を物理的に防止する。その間、生体の有する自己修復
能力により、破孔の断端同士が接着して創閉鎖が起こ
り、自然な止血が達成される。即ち、本発明の止血材料
は、破孔との接触初期に皮膜状態を維持することによ
り、皮膜下において創傷を保護し、血管の損傷を早期に
修復させるという役割を果たす。そして、本発明の止血
材料は、上記役割を果たした後、生体内で溶解し、吸収
される。[0007] The hemostatic material of the present invention is, for example, molded into a cylindrical shape, and used by being delivered using a device or the like to a puncture caused by puncture of a blood vessel, a puncture of a blood vessel after removal of an intravascular intubation, or the like. When the hemostatic material of the present invention reaches the hole,
The tip comes into contact with blood leaking from the perforation, and the hemostatic material of the present invention containing blood adheres to the perforation and stops the perforation. Thereafter, the hemostatic material of the present invention quickly becomes a viscous body, and covers the upper surface of the hole in a film-like (seal-like) manner, and is also filled inside the hole to plug the hole, thereby blocking blood. Physically prevent leaks. In the meantime, due to the self-healing ability of the living body, the stumps of the punctures adhere to each other to cause wound closure, and natural hemostasis is achieved. That is, the hemostatic material of the present invention plays a role of protecting the wound under the film and repairing the blood vessel damage early by maintaining the film state at the initial stage of contact with the puncture. After the hemostatic material of the present invention fulfills the above-mentioned role, it is dissolved and absorbed in a living body.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の止血材料は、水溶性繊維の繊維集合体か
らなる。本発明に用いられる水溶性繊維は、止血材料と
したときに後述する各特性を満たすものであれば特に限
定されないが、カルボキシメチルセルロースであるのが
好ましい。水溶性繊維がカルボキシメチルセルロースで
あると、血液、体液等の水分と接触した場合に、速やか
に粘稠体となり、適度な溶解性を持つようになる。即
ち、カルボキシメチルセルロースは、局所にて出血した
血液に接触すると血液を取り込み始めるが、その後、血
液を多く抱えても、あまり膨潤せずにゲルとゾルの中間
的な状態の粘性のある流体となり、破孔をシール状に被
覆することができるので好ましい。また、カルボキシメ
チルセルロースは、生体に対する安全性にも優れる。実
際に、後述の水溶性繊維としてカルボキシメチルセルロ
ースを用いた実施例において、血管内に挿入するという
過酷な条件下での安全性が確認されているため、使用時
に安心であると同時に、よりリスクの高い生体内止血に
応用することができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail. The hemostatic material of the present invention comprises a fiber aggregate of water-soluble fibers. The water-soluble fiber used in the present invention is not particularly limited as long as it satisfies each property described below when it is used as a hemostatic material, but carboxymethyl cellulose is preferable. When the water-soluble fiber is carboxymethylcellulose, when it comes into contact with water such as blood or body fluid, it becomes a viscous body promptly and has appropriate solubility. That is, carboxymethylcellulose starts to take in blood when it comes into contact with locally bleeding blood, but after that, even if it holds a lot of blood, it becomes a viscous fluid in an intermediate state between gel and sol without swelling much, It is preferable because the hole can be covered in a seal shape. In addition, carboxymethyl cellulose is excellent in safety for living bodies. In fact, in Examples using carboxymethylcellulose as a water-soluble fiber described later, since safety under the harsh conditions of being inserted into blood vessels has been confirmed, it is safer to use and at the same time more risky It can be applied to high in vivo hemostasis.
【０００９】カルボキシメチルセルロースとしては、天
然セルロースまたは再生セルロースをカルボキシメチル
化して得たものを用いることができる。カルボキシメチ
ルセルロースの置換度（ＤＳ）は、溶解性の点で、０．
５〜１．２であるのが好ましく、０．６〜１．０である
のがより好ましい。As carboxymethylcellulose, natural cellulose or regenerated cellulose obtained by carboxymethylation can be used. The degree of substitution (DS) of carboxymethylcellulose is 0.1 in terms of solubility.
It is preferably from 5 to 1.2, and more preferably from 0.6 to 1.0.
【００１０】本発明の止血材料は、上述した水溶性繊維
の繊維集合体である。そのため、本発明の止血材料は、
止血操作初期において、破孔から一時的に出血した血液
または周辺体液を抱えて、破孔との接着性を発揮する。
上述した水溶性繊維を繊維集合体とする方法は、特に限
定されず、例えば、従来公知の成型方法を用いることが
できる。中でも、水溶性繊維を容器に入れ、得られる繊
維重合体の見かけ比重が後述する範囲に入るような圧力
で、プレスする方法が好ましい。[0010] The hemostatic material of the present invention is a fiber aggregate of the above-mentioned water-soluble fibers. Therefore, the hemostatic material of the present invention
In the early stage of the hemostatic operation, it holds blood or peripheral fluid that has temporarily bleeding from the hole and exhibits adhesiveness to the hole.
The method for forming the above-mentioned water-soluble fiber into a fiber aggregate is not particularly limited, and for example, a conventionally known molding method can be used. Among them, a method in which the water-soluble fiber is placed in a container and pressed at a pressure such that the apparent specific gravity of the obtained fiber polymer falls within the range described later is preferable.
【００１１】本発明の止血材料は、見かけ比重が０．５
以上であるのが好ましく、０．８以上であるのがより好
ましい。見かけ比重が０．５以上であると、止血材料自
体の強度が十分となり、また、湿潤はく離強度を後述す
る範囲にすることが容易となる。The hemostatic material of the present invention has an apparent specific gravity of 0.5
It is preferably at least 0.8, and more preferably at least 0.8. When the apparent specific gravity is 0.5 or more, the strength of the hemostatic material itself becomes sufficient, and it becomes easy to set the wet peel strength to the range described later.
【００１２】また、本発明の止血材料は、生理食塩水含
水下での接着試験で４０ｇ／ｃｍ2以上、好ましくは８
０ｇ／ｃｍ2 以上の湿潤はく離強度を示す。湿潤はく離
強度が４０ｇ／ｃｍ2 以上であると、本発明の止血材料
が破孔に到達したときに、本発明の止血材料と破孔とが
確実に接着を果たすことができる。これにより、局所的
な初期止血の期間中、即ち、血液が破孔でかさぶた状に
小血栓を生成して破孔を閉鎖する期間中、本発明の止血
材料が破孔をつなぎ止める役割を果たす。The hemostatic material of the present invention has an adhesion test of at least 40 g / cm 2 , preferably 8 g / cm 2 , in a saline solution.
It shows a wet peel strength of 0 g / cm 2 or more. When the wet peel strength is 40 g / cm 2 or more, when the hemostatic material of the present invention reaches a puncture, the hemostatic material of the present invention and the puncture can reliably adhere. Thereby, during the period of local initial hemostasis, that is, during the period when the blood forms a small thrombus in the form of a scab at the perforation and closes the perforation, the hemostatic material of the present invention plays a role in retaining the perforation.
【００１３】湿潤はく離強度は、ＪＩＳ Ｋ６８５０−
１９９４「接着剤の引張せん断接着強さ試験方法」の規
定に準じて行う。具体的には、止血材料を０．０１ｃｍ
3 になるように細切した後、生理食塩水に１秒間浸せき
させ、幅１ｃｍ、長さ２．５ｃｍのポリエチレンテレフ
タレート製の被着材の表面の長さ０．５ｃｍ（面積０．
５ｃｍ2 ）の接着部分に湿潤塗布量約０．０１ｇ／ｃｍ
2 となるように塗布する。ついで、同一の形状および素
材の他の被着材を、前記接着部分で接着するように、か
つ、二つの被着材の接着部分でない部分が逆側に向くよ
うに貼付し、圧力約１ｋｇｆ／ｃｍ2 （約９．８１×１
０4 Ｐａ）で１０秒間圧着し、オートグラフ（ＡＧＳ−
１００Ａ、島津製作所社製）を用いてはく離強度を測定
する。The wet peel strength is determined according to JIS K6850-
The test is performed in accordance with the provisions of 1994 "Testing method for tensile shear adhesive strength of adhesive". Specifically, the hemostatic material is 0.01 cm
After minced to be 3, saline was immersed for one second, width 1 cm, length 0.5cm length 2.5cm polyethylene terephthalate surface of the adherend of (area 0.
5cm 2 ) Wet application amount about 0.01g / cm
Apply so that it becomes 2 . Then, another adherend having the same shape and the same material is adhered so as to be adhered at the above-mentioned adhered portion, and the non-adhered portion of the two adherends is directed to the opposite side, and the pressure is about 1 kgf / cm 2 (about 9.81 × 1
( 4 Pa) for 10 seconds, and the autograph (AGS-
(100A, manufactured by Shimadzu Corporation).
【００１４】また、本発明の止血材料は、３７℃の生理
食塩水中で１時間以内にゲル化する。ここで、「ゲル
化」とは、止血材料が生理食塩水中で吸水して、全体が
透明な粘稠体となる現象をいう。３７℃の生理食塩水中
で１時間以内にゲル化するものであると、破孔に用いた
場合に、血液を吸収した後に速やかに形態変形し、破孔
をシール状に被覆をすることができる。即ち、後述する
実施例の「４．止血材料の止血効果の評価」のように、
破孔に本発明の止血材料を用いると、その直後に止血材
料が流動して破孔を栓塞する。この状態を形成するため
には、止血操作開始初期において完全には溶解しない程
度の状態で止血材料が流動変形することが必要である。
そのためには、３７℃の生理食塩水中で１時間以内にゲ
ル化することが必須となる。そして、本発明の止血材料
は、上述したように破孔をシール状に覆うことにより創
傷被覆効果を発揮し、自己の修復能力による破孔の閉鎖
に寄与するのである。Further, the hemostatic material of the present invention gels in a physiological saline solution at 37 ° C. within one hour. Here, "gelation" refers to a phenomenon in which the hemostatic material absorbs water in a physiological saline solution, and the whole becomes a transparent viscous body. When gelled within 1 hour at 37 ° C. in physiological saline, when used for a puncture, the morphology is quickly deformed after absorbing blood, and the puncture can be covered with a seal. . That is, as in “4. Evaluation of hemostatic effect of hemostatic material” in Examples described later,
When the hemostatic material of the present invention is used for a puncture, the hemostatic material flows immediately after that to plug the puncture. In order to form this state, it is necessary for the hemostatic material to flow and deform in a state where it does not completely dissolve at the beginning of the hemostatic operation.
For that purpose, it is essential to gel in physiological saline at 37 ° C. within one hour. As described above, the hemostatic material of the present invention exerts a wound covering effect by covering the perforation in a seal-like manner, and contributes to the closure of the perforation by its own repairing ability.
【００１５】また、本発明の止血材料は、３７℃の生理
食塩水中で２４時間以内に溶解する。３７℃の生理食塩
水中で２４時間以内に溶解するものであると、止血後、
生体内に速やかに溶解し、分散される。したがって、コ
ラーゲン製の止血材料のように、生体内に長期間残留し
て異物反応を起こすことがない。よって、後述する実施
例のように、生体内に留置して使用することもできる。
また、本発明の止血材料は、誤って破孔を通過し血管内
に挿入された場合であっても、血栓を生じることがな
く、他所の血管部位で血管を閉塞させるなどの危険性が
ない。The hemostatic material of the present invention dissolves in physiological saline at 37 ° C. within 24 hours. If dissolved within 24 hours in physiological saline at 37 ° C., after hemostasis,
Dissolves and disperses quickly in the body. Therefore, unlike a hemostatic material made of collagen, it does not remain in the living body for a long time and does not cause a foreign substance reaction. Therefore, it can be used by being left in a living body as in the embodiment described later.
In addition, the hemostatic material of the present invention does not form a thrombus even when inserted into a blood vessel by mistake through a perforation, and there is no danger of obstructing a blood vessel at another blood vessel site. .
【００１６】上述したような本発明の止血材料は、目的
に応じて種々の形状、例えば、円筒状、直方体、球形体
に成型して用いることができる。The hemostatic material of the present invention as described above can be used by molding it into various shapes, for example, a cylinder, a rectangular parallelepiped, or a sphere according to the purpose.
【００１７】本発明の止血材料の作用について、更に詳
細に説明する。本発明の止血材料は、血管穿刺による破
孔、血管内挿管抜去後の血管破孔等に対して、例えば、
デバイス等を用いてデリバリーされて止血操作に用いら
れる。本発明の止血材料が破孔に到達すると、先端部が
破孔から遺漏する血液に接触し、血液を含んだ本発明の
止血材料は破孔と接着して破孔をつなぎ止める。この血
液を含んで接着性を発揮するという作用は、本発明の止
血材料が繊維集合体であることによる。また、本発明の
止血材料は、湿潤はく離強度が４０ｇ／ｃｍ2以上であ
るため、はく離することなく接着した状態を維持して、
破孔をつなぎ止めることができる。The operation of the hemostatic material of the present invention will be described in more detail. The hemostatic material of the present invention, for puncture by vascular puncture, vascular puncture after removal of endovascular intubation, for example,
It is delivered using a device or the like and used for a hemostatic operation. When the hemostatic material of the present invention reaches the perforation, the tip comes into contact with blood leaking from the perforation, and the hemostatic material of the present invention containing blood adheres to the perforation and stops the perforation. The effect of exhibiting adhesiveness including blood is due to the fact that the hemostatic material of the present invention is a fiber aggregate. Further, since the hemostatic material of the present invention has a wet peel strength of 40 g / cm 2 or more, it maintains a bonded state without peeling,
The hole can be stopped.
【００１８】その後、本発明の止血材料は、速やかに粘
稠体となり、破孔の上部表面を皮膜状（シール状）に被
覆しつつ、破孔の内部にも充填されて破孔を栓塞し、血
液の遺漏を物理的に防止する。この速やかに粘稠体にな
り、破孔の上部表面を被覆しつつ、破孔を栓塞するとい
う作用は、本発明の止血材料が、３７℃の生理食塩水中
で１時間以内にゲル化するという性質を有することによ
り発揮される。本発明の止血材料が止血している間、生
体の有する自己修復能力により、破孔の断端同士が接着
して創閉鎖が起こり、自然な止血が達成される。そし
て、本発明の止血材料は、上記役割を果たした後、生体
内で溶解し、吸収される。この生体内で溶解されるとい
う作用は、本発明の止血材料が、３７℃の生理食塩水中
で２４時間以内に溶解するという性質を有することによ
り発揮される。Thereafter, the hemostatic material of the present invention quickly becomes a viscous body, and covers the upper surface of the perforation in a film-like (seal-like) manner and fills the inside of the perforation to plug the perforation. Physically prevent blood leakage. The effect of quickly becoming a viscous body and covering the upper surface of the hole while plugging the hole is that the hemostatic material of the present invention gels in physiological saline at 37 ° C. within one hour. Exhibited by having properties. During the hemostasis of the hemostatic material of the present invention, due to the self-healing ability of the living body, the stumps of the punctures adhere to each other to cause wound closure, thereby achieving natural hemostasis. After the hemostatic material of the present invention fulfills the above-mentioned role, it is dissolved and absorbed in a living body. The effect of being dissolved in the living body is exhibited by the property that the hemostatic material of the present invention dissolves in a physiological saline solution at 37 ° C. within 24 hours.
【００１９】上述したように、本発明の止血材料は、水
溶性繊維の繊維集合体からなり、湿潤はく離強度に優
れ、３７℃の生理食塩水中でのゲル化時間および溶解時
間が特定の範囲内にあるため、生体に生じた破孔を安全
にかつ確実に封鎖することにより、血管の損傷の修復を
達成することができる。また、本発明の止血材料は、手
を用いて物理的に圧迫して止血する方法と比べて、用い
られる際に術者や患者の肉体的負担が小さい。本発明
は、生化学的な止血作用によらずに、物理的な諸性質の
みで止血を達成しているという点で画期的である。As described above, the hemostatic material of the present invention comprises a fibrous aggregate of water-soluble fibers, has excellent wet peeling strength, and has a gelling time and a dissolution time in a physiological saline solution at 37 ° C. within a specific range. Therefore, repair of vascular damage can be achieved by safely and reliably closing a breach that has occurred in a living body. In addition, the hemostatic material of the present invention has a smaller physical burden on the operator and the patient when used, as compared with the method of physically stopping the hemostasis using hands. The present invention is epoch-making in that hemostasis is achieved only by physical properties, not by biochemical hemostasis.
【００２０】本発明の止血材料は、生体に生じた破孔が
存在する血液漏出性の表面であれば、特に限定されず、
用いることができる。特に、血管穿刺による破孔、血管
内挿管抜去後の血管破孔に好適である。具体的には、後
述する実施例のように、出血に対して止血が困難である
頸動脈穿刺により生じた破孔からの出血を止血させるこ
とができる。また、大腿部血管のカテーテル挿入時に生
じた破孔や、開胸時の筋膜上の点状出血等に対しても好
適に用いられる。The hemostatic material of the present invention is not particularly limited as long as it is a blood-leakable surface having a puncture formed in a living body.
Can be used. In particular, it is suitable for a puncture caused by puncture of a blood vessel or a ruptured blood vessel after removal of an endovascular intubation. More specifically, it is possible to stop bleeding from a puncture caused by a carotid artery puncture, which is difficult to stop against bleeding, as in the examples described later. Further, it is suitably used for a perforation caused when a catheter is inserted into a femoral blood vessel, a petechiae on the fascia at the time of thoracotomy, and the like.
【００２１】[0021]
【実施例】以下に実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限られるものではない。 １．止血材料の製造 （実施例１）まず、再生セルロース不織布（ベンリーゼ
（型番ＳＦ１８４）、旭化成社製）をピンセットを用い
て物理的に丁寧に解きほぐして得た綿状物２．０ｇに、
４５質量％水酸化ナトリウム水溶液と９５ｖｏｌ％エタ
ノール水溶液との混合液（質量比：３８／６２）５０ｍ
Ｌを添加し、室温で２時間混合した。ついで、モノクロ
ロ酢酸と９５ｖｏｌ％エタノール水溶液との混合液（質
量比：４０／６０）３０ｍＬを添加し、室温で２０時間
混合した。更に、２０質量％塩酸と７５ｖｏｌ％エタノ
ール水溶液との混合液を用いて約ｐＨ７にｐＨ調整した
後、７５ｖｏｌ％エタノール水溶液５Ｌで洗浄し、つい
でエタノール１Ｌで洗浄した。その後、室温で約１５時
間減圧乾燥を行い、カルボキシメチルセルロース微繊維
状物を得た。カルボキシメチルセルロースの置換度は、
０．９であった。つぎに、得られたカルボキシメチルセ
ルロース微繊維状物０．２ｇを、内径約０．４５ｃｍの
円筒状の中空のシリンダに詰め、プランジャで圧縮した
後取り出し、外径０．４６７ｃｍ、長さ１．１ｃｍの円
筒状の見かけ比重１．０６の止血材料Ａを得た。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto. 1. Production of Hemostatic Material (Example 1) First, a regenerated cellulose nonwoven fabric (Bemliese (model number SF184), manufactured by Asahi Kasei Corporation) was carefully unraveled with forceps using tweezers.
A mixture of a 45% by mass aqueous solution of sodium hydroxide and a 95% by volume aqueous solution of ethanol (mass ratio: 38/62) 50 m
L was added and mixed at room temperature for 2 hours. Next, 30 mL of a mixed solution of monochloroacetic acid and a 95 vol% ethanol aqueous solution (mass ratio: 40/60) was added, and mixed at room temperature for 20 hours. Further, the pH was adjusted to about pH 7 using a mixed solution of 20% by mass hydrochloric acid and a 75 vol% ethanol aqueous solution, followed by washing with 5 vol of a 75 vol% ethanol aqueous solution and then with 1 liter of ethanol. Thereafter, drying under reduced pressure was performed at room temperature for about 15 hours to obtain a carboxymethylcellulose microfibrous material. The degree of substitution of carboxymethyl cellulose is
0.9. Next, 0.2 g of the obtained carboxymethylcellulose microfibrous material was packed in a cylindrical hollow cylinder having an inner diameter of about 0.45 cm, compressed with a plunger, and taken out. The outer diameter was 0.467 cm and the length was 1.1 cm. A hemostatic material A having an apparent specific gravity of 1.06 was obtained.
【００２２】（比較例１）実施例１と同様の方法によ
り、カルボキシメチルセルロース微繊維状物を得た。つ
ぎに、得られたカルボキシメチルセルロース微繊維状物
０．０８ｇを、内径約０．４５ｃｍの円筒状の中空のシ
リンダに詰め、プランジャで圧縮した後取り出し、外径
０．４６７ｃｍ、長さ１．１ｃｍの円筒状の見かけ比重
０．４２の止血材料Ｂを得た。Comparative Example 1 A carboxymethylcellulose microfibrillated product was obtained in the same manner as in Example 1. Next, 0.08 g of the obtained carboxymethylcellulose microfibrous material was packed in a cylindrical hollow cylinder having an inner diameter of about 0.45 cm, compressed with a plunger, and taken out to obtain an outer diameter of 0.467 cm and a length of 1.1 cm. A hemostatic material B having an apparent specific gravity of 0.42 was obtained.
【００２３】（比較例２）再生セルロース不織布（ベン
リーゼ（型番ＳＦ１８４）、旭化成社製）を解きほぐさ
ず用いたことおよび圧縮を行わなかったこと以外は実施
例１と同様の方法により、カルボキシメチルセルロース
織布状物を得た。カルボキシメチルセルロースの置換度
は、０．８であった。このカルボキシメチルセルロース
織布状物を止血材料Ｃとした。止血材料Ｃの見かけ比重
は０．５３であった。Comparative Example 2 A carboxymethyl cellulose woven fabric was prepared in the same manner as in Example 1 except that a regenerated cellulose nonwoven fabric (Bemliese (model number SF184), manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) was not used and was not compressed. A cloth was obtained. The degree of substitution of carboxymethyl cellulose was 0.8. This carboxymethylcellulose woven material was used as hemostatic material C. The apparent specific gravity of the hemostatic material C was 0.53.
【００２４】（比較例３）市販のコラーゲン製止血材料
（商品名：バソシール、データスコープ社製）を止血材
料Ｄとした。止血材料Ｄの見かけ比重は０．３４であっ
た。Comparative Example 3 A commercially available hemostatic material D made of collagen (trade name: BathoSeal, manufactured by Datascope) was used. The apparent specific gravity of the hemostatic material D was 0.34.
【００２５】２．止血材料の湿潤はく離強度の測定 各実施例および比較例の止血材料について、ＪＩＳ Ｋ
６８５０−１９９４「接着剤の引張せん断接着強さ試験
方法」の規定に準じて、湿潤はく離強度を測定した。ま
ず、止血材料を０．０１ｃｍ3 になるように細切した
後、生理食塩水に１秒間浸せきさせ、幅１ｃｍ、長さ
２．５ｃｍのポリエチレンテレフタレート製の被着材の
表面の長さ０．５ｃｍ（面積０．５ｃｍ2 ）の接着部分
に湿潤塗布量約０．０１ｇ／ｃｍ2 となるように塗布し
た。ついで、同一の形状および素材の他の被着材を、前
記接着部分で接着するように、かつ、二つの被着材の接
着部分でない部分が逆側に向くように貼付し、圧力約１
ｋｇｆ／ｃｍ2 （約９．８１×１０ 4 Ｐａ）で１０秒間
圧着し、オートグラフ（ＡＧＳ−１００Ａ、島津製作所
社製）を用いてはく離強度を測定した。結果を第１表に
示す。2. Measurement of Wet Peeling Strength of Hemostatic Material The hemostatic materials of Examples and Comparative Examples were measured according to JIS K
6850-1994 "Tensile shear bond strength test of adhesives"
The wet peel strength was measured according to the rules of “Method”. Ma
Without, hemostatic material 0.01cmThreeShredded to become
Then, immerse in physiological saline for 1 second, width 1 cm, length
2.5cm polyethylene terephthalate adherend
Surface length 0.5cm (area 0.5cm)Two) Adhesive part
About 0.01 g / cmTwoAnd apply
Was. Then, another adherend of the same shape and material
Attach the two adherends so that
Attach so that the part other than the attachment part faces the opposite side, and apply a pressure of about 1
kgf / cmTwo(About 9.81 × 10 FourPa) for 10 seconds
Crimping, autograph (AGS-100A, Shimadzu Corporation)
(Manufactured by Seiko Instruments Inc.). Table 1 shows the results
Show.
【００２６】３．止血材料の３７℃の生理食塩水中での
ゲル化時間および溶解時間の測定 各実施例および比較例の止血材料について、３７℃の生
理食塩水中でのゲル化時間および溶解時間を測定した。
測定は３７℃の生理食塩水１５ｍＬの中に円筒状の止血
材料０．１ｃｍ3 を浸せきさせて放置し、目視で止血材
料の状態変化の様子を観察した。浸せきを開始してから
全体が透明化したときまでの時間をゲル化時間とし、ま
た、浸せきを開始してから溶解して止血材料の残留物が
消失したときまでの時間を溶解時間とした。結果を第１
表に示す。3. Measurement of the gelation time and dissolution time of the hemostatic material in physiological saline at 37 ° C. The gelation time and dissolution time of the hemostatic material of each of Examples and Comparative Examples in physiological saline at 37 ° C. were measured.
In the measurement, 0.1 cm 3 of a cylindrical hemostatic material was immersed in 15 mL of physiological saline at 37 ° C. and allowed to stand, and the state of state change of the hemostatic material was visually observed. The time from the start of the immersion to the time when the whole became transparent was defined as the gel time, and the time from the start of the immersion to the time when the material was dissolved and the residue of the hemostatic material disappeared was defined as the dissolution time. First result
It is shown in the table.
【００２７】[0027]
【表１】 [Table 1]
【００２８】第１表より、止血材料Ａは、湿潤はく離強
度、ゲル化時間および溶解時間のいずれもが本発明の規
定の範囲にあり、止血材料Ｂ、ＣおよびＤは、上記の少
なくとも一つが本発明の規定の範囲にないことが分か
る。From Table 1, it can be seen that the hemostatic material A has a wet peel strength, a gel time and a dissolution time which are all within the range specified in the present invention, and the hemostatic materials B, C and D have at least one of the above. It can be seen that the present invention is not within the specified range.
【００２９】４．止血材料の止血効果の評価 各実施例および比較例の止血材料を、以下のようにし
て、ブタ頸動脈に作製した破孔に対して用い、その止血
効果を評価した。血液をヘパリン化させて凝固能を低下
させたブタの頸動脈を麻酔下で外科的に露出させた後、
両側をクレンメで押さえて一時血流を遮断し、外径０．
３３ｃｍの血管穿刺具（ダイレーター）を用いて動脈表
面に穿刺破孔を形成させた。この破孔に円筒状の止血材
料（体積約０．１５ｃｍ3 ）を押し当て、３分経過した
後にクレンメを外して血流を再環流させ、止血効果を評
価した。各止血材料につき、この実験を３例行った。4. Evaluation of Hemostatic Effect of Hemostatic Material The hemostatic material of each Example and Comparative Example was used for a perforation made in a porcine carotid artery as described below, and the hemostatic effect was evaluated. After surgically exposing the carotid artery of a pig, whose blood has been heparinized to reduce coagulation ability, under anesthesia,
Temporarily interrupt the blood flow by holding both sides with creme and have an outer diameter of 0.
A puncture hole was formed on the surface of the artery using a 33 cm vascular puncture device (dilator). A cylindrical hemostatic material (approximately 0.15 cm 3 ) was pressed against the hole, and after 3 minutes, the clamp was removed and the blood flow was recirculated to evaluate the hemostatic effect. This experiment was performed three times for each hemostatic material.
【００３０】その結果、実施例１の止血材料Ａは、破孔
から滲出する血液を速やかに吸収して抱え込みつつ破孔
に密着し、部分的に溶解した止血材料が破孔を被覆し、
３例中３例で止血栓塞が完了した。これに対して、比較
例１の止血材料Ｂは、湿潤はく離強度が小さいため、血
液の抱え込みが不十分であり、３例中２例で止血材料の
わきからの血液の漏出が認められ、最終的に止血および
栓塞の効果が失われた。また、比較例２の止血材料Ｃ
は、湿潤はく離強度が小さいため、血液によって破孔直
上部の織布表面が溶解して浮き上がり、３例中３例で止
血不能であった。また、比較例３の止血材料Ｄは、接着
性能を示さず、血液により横滑りしてしまい、止血操作
ができなかった。As a result, the hemostatic material A of Example 1 closely adheres to the hole while absorbing and embracing the blood exuding from the hole, and the partially dissolved hemostatic material covers the hole.
Hemostatic embolism was completed in three of the three cases. On the other hand, the hemostatic material B of Comparative Example 1 has insufficient wet-peeling strength, and thus does not hold blood sufficiently. In two out of three cases, leakage of blood from the side of the hemostatic material was observed. The effects of hemostasis and embolism were lost. Further, the hemostatic material C of Comparative Example 2
Since the wet peel strength was low, the surface of the woven fabric immediately above the perforation was dissolved and lifted up by blood, and hemostasis was impossible in 3 out of 3 cases. In addition, the hemostatic material D of Comparative Example 3 did not exhibit adhesive performance, slipped sideways due to blood, and could not perform the hemostatic operation.
【００３１】上記結果から、生理食塩水含水下での接着
試験で４０ｇ／ｃｍ2 以上の湿潤はく離強度を示し、３
７℃の生理食塩水中で１時間以内にゲル化し、３７℃の
生理食塩水中で２４時間以内に溶解する、本発明の止血
材料（実施例１）のみが、頸動脈破孔からの出血を止血
させることができたことが分かる。From the above results, it was found that the adhesive test showed a wet peel strength of 40 g / cm 2 or more in an aqueous solution containing physiological saline.
Only the hemostatic material of the present invention (Example 1), which gels within 1 hour in saline at 7 ° C and dissolves within 24 hours in saline at 37 ° C, stops hemorrhage from carotid perforation. It turns out that we were able to do.
【００３２】５．止血材料の安全性の評価 実施例１の止血材料Ａおよび比較例３の止血材料Ｄを、
以下のようにして、動脈中に挿入し、その安全性を評価
した。家兎を麻酔下で開腹した後、腹大動脈および腸骨
動脈を露出させ、止血材料を右腸骨動脈内に留置した。
右大腿動脈の血流遮断を血圧０にて確認した後、血流を
バイパスさせて再環流させ、血圧の回復の有無により、
止血材料が溶解するか否かを調べた。止血材料Ａ、Ｄと
もに、この実験を３例行った。5. Evaluation of safety of hemostatic material Hemostatic material A of Example 1 and hemostatic material D of Comparative Example 3
It was inserted into an artery and its safety was evaluated as follows. After laparotomy of the rabbit under anesthesia, the abdominal aorta and iliac artery were exposed, and a hemostatic material was placed in the right iliac artery.
After confirming the blood flow blockage of the right femoral artery at blood pressure 0, the blood flow is bypassed and recirculated.
It was examined whether the hemostatic material dissolved. This experiment was performed three times for both hemostatic materials A and D.
【００３３】その結果、止血材料Ａを用いた場合、３例
中３例で、再還流後２５〜５５分の間に血圧が回復し、
血管内で速やかに溶解されることが確認された。また、
血管内の肉眼観察による解剖所見によれば、止血材料Ａ
を用いた場合、３例中３例で、止血材料由来物および血
栓は認められなかった。これにより、本発明の止血材料
について、安全性が確認された。これに対して、止血材
料Ｄを用いた場合、３例中３例で、再還流後において溶
解せず、また直ちに血栓を生じて血管内が栓塞された。As a result, when the hemostatic material A was used, the blood pressure was recovered in 25 to 55 minutes after reperfusion in 3 of 3 cases,
It was confirmed that it was rapidly dissolved in blood vessels. Also,
According to the anatomical findings by visual observation of the blood vessel, hemostatic material A
When no was used, no hemostatic material-derived product or thrombus was observed in 3 out of 3 cases. This confirmed the safety of the hemostatic material of the present invention. On the other hand, when the hemostatic material D was used, in 3 out of 3 cases, it did not dissolve after reperfusion, and immediately formed a thrombus, thereby blocking the blood vessel.
【００３４】[0034]
【発明の効果】本発明の止血材料は、生体に生じた破孔
を安全にかつ確実に封鎖することにより、血管の損傷の
修復を達成することができ、かつ、用いられる際に術者
や患者の肉体的負担が小さいので、好適に用いられる。
特に、出血に対して止血が困難である頸動脈穿刺により
生じた破孔等の血管穿刺による破孔や、血管内挿管抜去
後の血管破孔に好適に用いられる。Industrial Applicability The hemostatic material of the present invention can achieve repair of vascular damage by safely and reliably closing a rupture formed in a living body, and can be used by an operator when used. It is preferably used because the physical burden on the patient is small.
In particular, it is suitably used for a puncture caused by puncture of a blood vessel such as a puncture caused by puncture of a carotid artery, which is difficult to stop bleeding, or a puncture of a blood vessel after removal of an endovascular intubation.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阿部 吉彦 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 丸山 智司 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 Ｆターム(参考） 4C081 AA02 AA14 AB13 BA11 BB01 BB04 CD02 DA03 4L047 AA08 BA04 CB10 CC03 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (72) Inventor Yoshihiko Abe 1500 Inoguchi, Nakai-machi, Ashigara-kami, Kanagawa Prefecture Inside Terumo Corporation (72) Inventor Satoshi Maruyama 1500 Inokachi, Nakai-machi, Ashigara-kami, Kanagawa Prefecture Terumo Corporation F-term (reference) 4C081 AA02 AA14 AB13 BA11 BB01 BB04 CD02 DA03 4L047 AA08 BA04 CB10 CC03
Claims (2)
であって、生理食塩水含水下での接着試験で４０ｇ／ｃ
ｍ2 以上の湿潤はく離強度を示し、３７℃の生理食塩水
中で１時間以内にゲル化し、３７℃の生理食塩水中で２
４時間以内に溶解する止血材料。1. A hemostatic material comprising a fibrous aggregate of water-soluble fibers, which is 40 g / c in an adhesion test under physiological saline.
It shows a wet peel strength of at least m 2 , gels in 1 hour at 37 ° C. in saline, and 2
Hemostatic material that dissolves within 4 hours.
ロースである請求項１に記載の止血材料。2. The hemostatic material according to claim 1, wherein the water-soluble fiber is carboxymethyl cellulose.
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|---|---|---|---|
| JP2001179857A JP2002369874A (en) | 2001-06-14 | 2001-06-14 | Hemostatic material |
Applications Claiming Priority (1)
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- 2001-06-14 JP JP2001179857A patent/JP2002369874A/en not_active Withdrawn
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