JP2002257694A - Liquid discharge device used in manufacture of probe- support, probe-support manufacturing apparatus using the device, and method of manufacturing probe-support - Google Patents

Liquid discharge device used in manufacture of probe- support, probe-support manufacturing apparatus using the device, and method of manufacturing probe-support

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JP2002257694A
JP2002257694A JP2001055970A JP2001055970A JP2002257694A JP 2002257694 A JP2002257694 A JP 2002257694A JP 2001055970 A JP2001055970 A JP 2001055970A JP 2001055970 A JP2001055970 A JP 2001055970A JP 2002257694 A JP2002257694 A JP 2002257694A
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method of manufacturing a probe array and an apparatus use d in the manufacture thereof making it possible to surely form respective spots on the support being formed of many kinds of respective probe solution kinds. SOLUTION: A liquid discharge device has liquid discharge parts as many in number as those needed for the manufacture of the probe array, and each of those parts is, constituted such that a group of the spouts thereof composed of a plurality of the same spouts are disposed sharing one liquid receiving part. When the probe solutions are supplied to the support, the same kind of probe solution coming one after another from the plurality of spouts belonging to one and the same group is so controlled that it is seemingly placed one upon another and provided to the same position on the support wherein a spot is formed by the identical probe solution.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、担体上へのプロー
ブ担体の製造に用いる液体吐出装置及び該装置を用いた
プローブ担体製造装置、更には、これらの装置を用いた
プローブ担体の製造方法に関する。
BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a liquid ejecting apparatus used for producing a probe carrier on a carrier, an apparatus for producing a probe carrier using the apparatus, and a method for producing a probe carrier using these apparatuses. .

【0002】[0002]

【従来の技術】遺伝子DNAの塩基配列の解析、あるい
は、同時に多項目に関し、高信頼性で遺伝子診断などを
行う際、目的とする塩基配列を有するDNAを複数種の
プローブを用いて選別することが必要となる。この選別
作業に利用されるプローブ複数種を提供する手段とし
て、DNAマイクロチップが注目を浴びている。また、
薬剤等のハイスループット・スクリーニングやコンビナ
トリアル・ケミストリーにおいても、対象となるタンパ
ク質や、薬物の溶液を多数(例えば、96種、384
種、1536種)を並べ、秩序立ったスクリーニングを
行うことが必要となる。その目的で多数種の薬剤を配列
するための手法、その状態での自動化されたスクリーニ
ング技術、専用の装置、一連のスクリーニング操作を制
御し、また結果を統計的に処理するためのソフトウェア
等も開発されてきている。
2. Description of the Related Art When analyzing the base sequence of a gene DNA or performing a highly reliable gene diagnosis or the like on multiple items at the same time, selecting a DNA having a target base sequence using a plurality of types of probes. Is required. As a means for providing a plurality of types of probes used for this sorting operation, a DNA microchip has been receiving attention. Also,
In high-throughput screening of drugs and the like and combinatorial chemistry, a large number of target protein and drug solutions (for example, 96 species, 384
Species, 1536 species) and perform an orderly screening. For that purpose, a method for arranging many types of drugs, automated screening technology in that state, dedicated equipment, software for controlling a series of screening operations and statistically processing the results have been developed. Have been.

【0003】これら並列的なスクリーニング作業は、基
本的に、評価すべき物質に対して、選別する手段となる
既知のプローブを多数並べてなる、いわゆるプローブ・
アレイを利用することで、同じ条件の下、プローブに対
する作用、反応などの有無を検出するものである。一般
的に、どのようなプローブに対する作用、反応を利用す
るかは予め決定されており、従って、ひとつのプローブ
・アレイに搭載されるプローブ種は、例えば、塩基配列
の異なる一群のDNAプローブなど、大きく区分すると
一種類の物質である。すなわち、一群のプローブに利用
される物質は、例えば、DNA、タンパク質、合成され
た化学物質(薬剤)などである。多くの場合、一群をな
すプローブ複数種からなるプローブ・アレイを用いるこ
とが多いが、スクリーニング作業性質によっては、プロ
ーブとして、同一の塩基配列を有するDNA、同一のア
ミノ酸配列を有するタンパク質、同一の化学物質を多数
点並べ、アレイ状とした形態を利用することもあり得
る。これらは主として薬剤スクリーニング等に用いられ
る。
[0003] These parallel screening operations are basically performed by arranging a large number of known probes as means for selecting a substance to be evaluated, that is, a so-called probe
By using an array, the presence or absence of an action, a reaction, or the like on a probe is detected under the same conditions. Generally, what kind of probe action or reaction is to be used is determined in advance, and therefore, the types of probes mounted on one probe array are, for example, a group of DNA probes having different base sequences, such as Broadly speaking, they are one type of substance. That is, the substances used for the group of probes are, for example, DNA, proteins, and synthesized chemical substances (drugs). In many cases, a probe array composed of a plurality of types of probes forming a group is often used. However, depending on the nature of the screening operation, the probes may be DNA having the same base sequence, protein having the same amino acid sequence, A form in which a number of substances are arranged in an array to form an array may be used. These are mainly used for drug screening and the like.

【0004】一群をなすプローブ複数種からなるプロー
ブ・アレイでは、具体的には、異なる塩基配列を有する
一群のDNA、異なるアミノ酸配列を有する一群のタン
パク質、あるいは異なる化学物質の一群について、その
一群を構成する複数種を、所定の配列順序に従って、ア
レイ状に基板上などに配置する形態をとることが多い。
なかでも、DNAプローブ・アレイは、遺伝子DNAの
塩基配列の解析や、同時に、多項目について、信頼性の
高い遺伝子診断を行う際などに用いられる。
In a probe array composed of a plurality of types of probes, a group of DNAs having different base sequences, a group of proteins having different amino acid sequences, or a group of different chemical substances is specifically described. In many cases, a plurality of constituents are arranged in an array on a substrate according to a predetermined arrangement order.
Above all, the DNA probe array is used for analysis of the base sequence of gene DNA and, at the same time, for performing highly reliable gene diagnosis on many items.

【0005】この一群をなすプローブ複数種からなるプ
ローブ・アレイにおける課題のひとつは、できるだけ多
種類のプローブ、例えば、多種類の塩基配列を有するD
NAプローブを一つの基板上に載せることである。換言
するならば、如何に高密度にプローブをアレイ状に並べ
ることができるかである。
One of the problems in a probe array comprising a plurality of types of probes forming a group is that as many types of probes as possible, for example, D
That is, mounting the NA probe on one substrate. In other words, how densely the probes can be arranged in an array.

【0006】基板上にプローブ複数種をアレイ状に固定
する一つの方法として、米国特許(USP)5,424,186号公報
に記載される、光分解性の保護基とフォトリソグラフイ
ーを用いた担体上でのDNAの逐次伸長反応により、互いに
異なる塩基配列を有するDNAプローブをアレイ状に作製
する手法を挙げることができる。この手法を利用すると、
例えば、1cm2当たり10000種類以上の配列が異なるD
NAを搭載したDNAプローブ・アレイの製造も可能で
なる。なお、この手法では、逐次伸長反応によりDNA
を合成する際、4種の塩基(A,T,C,G)毎に、そ
れぞれ専用のフォトマスクを用いてフォトリソグラフイ
ー工程をおこない、アレイの所定箇所に何れかの塩基を
選択的に伸長させることで、所望の塩基配列を有する複
数種のDNAを所定の配列で基板上に合成する。従っ
て、DNAの鎖長が長くなると、製造に要するコストは
高くなり、また、長時間を要する。加えて、各伸長段階
における、ヌクレオチド合成の効率は100%ではない
ため、設計した塩基配列に欠損を生じたDNAの比率も
小さくない。さらに、合成の際、光分解性の保護基を用
いる場合、通常の酸分解性の保護基を用いる場合と比べ
て合成効率が落ちるため、最終的に得られるアレイにお
いて、設計した塩基配列通りのDNAの占める割合が小
さくなるという問題もある。
One method of immobilizing a plurality of types of probes in an array on a substrate is described in US Pat. No. 5,424,186 by using a photodegradable protecting group and a carrier using photolithography. A technique for preparing DNA probes having mutually different base sequences in an array by a sequential extension reaction of DNA can be mentioned. Using this technique,
For example, D with more than 10,000 types of different arrangements per cm 2
Manufacture of a DNA probe array equipped with NA is also possible. It should be noted that in this technique, DNA is successively extended by an elongation reaction.
When synthesizing, a photolithography step is performed for each of the four types of bases (A, T, C, G) using a dedicated photomask, and any base is selectively extended to a predetermined portion of the array. As a result, a plurality of types of DNA having a desired base sequence are synthesized on the substrate in a predetermined sequence. Therefore, as the chain length of DNA becomes longer, the cost required for the production becomes higher, and a longer time is required. In addition, since the efficiency of nucleotide synthesis in each extension step is not 100%, the ratio of DNA having a defect in the designed base sequence is not small. Furthermore, in the synthesis, when a photodegradable protecting group is used, the synthesis efficiency is lower than when a normal acid-decomposable protecting group is used. There is also a problem that the ratio of DNA is small.

【0007】また、担体上で直接合成した生成物をその
まま使用するものであるため、設計した塩基配列通りの
DNAから欠損のある塩基配列を有するDNAを精製分
別により取り除くことは勿論不可能である。その他に、
最終的に得られるアレイにおいて、基板上に合成されて
いるDNAの塩基配列を確認することができないという
問題を秘めている。これは仮に、工程上のミスなどによ
り、ある伸長段階で所定の塩基の伸長がほとんどなされ
てなく、全くの不良品であった場合、この不良品プロー
ブ・アレイを用いたスクリーニングは、誤った結果を与
えるが、それを未然に防止する術が全くないことを意味
している。この塩基配列を確認することができないとい
うことが、この手法における最大かつ本質的な問題であ
る。
Further, since a product synthesized directly on a carrier is used as it is, it is of course impossible to remove a DNA having a defective base sequence from a DNA having the designed base sequence by purification and separation. . Other,
In the finally obtained array, there is a problem that the base sequence of DNA synthesized on the substrate cannot be confirmed. This is because if a given base is hardly extended at a certain elongation stage due to a mistake in the process and the product is completely defective, screening using this defective probe array will give an incorrect result. , Which means that there is no way to prevent it. The inability to confirm this base sequence is the biggest and essential problem in this approach.

【0008】前記の手法とは別な方法として、プローブ
用のDNAを予め合成、精製し、場合によってはその塩
基長を確認した上で、各DNAをマイクロディスペンサ
ーのようなデバイスにより基板上に供給し、プローブ・
アレイを製造する手法も提案されている。PCT公開公
報WO95/355O5号には、キャピラリーを用いて、DNA
をメンブラン上へ供給する手法が記載されている。この
手法を適用すると、原理的には、1cm2当たり1000個
程度のDNAアレイの製造が可能である。基本的には、
各プローブ毎に一本のキヤピラリー状ディスペンス・デ
バイスでプローブ溶液を基板上の所定位置へ供給し、そ
の作業を繰り返すことで、プローブ・アレイを製造する
手法である。各プローブ毎に専用のキヤピラリーを用意
すれば、問題はないが、仮に、少数のキヤピラリーを用
いて、同じ作業を行おうとすれば、相互汚染を防止する
ため、プローブ種を入れ替える際、キャピラリーを十分
に洗浄する必要がある。また、供給する位置もその度毎
に制御する必要がある。従って、多種類のプローブを高
密度に配列するアレイの製造に適している手法とはいえ
ない。加えて、プローブ溶液の基板への供給は、キヤピ
ラリー先端を基板にタッピングして行うため、再現性・
信頼性も完全とはいえない。
[0008] As another method different from the above-mentioned method, DNA for a probe is synthesized and purified in advance, and after confirming the base length in some cases, each DNA is supplied to a substrate by a device such as a microdispenser. And the probe
Techniques for manufacturing arrays have also been proposed. PCT Publication No. WO95 / 355O5 discloses that DNA is obtained by using a capillary.
Is described on the membrane. By applying this method, it is possible in principle to produce about 1000 DNA arrays per 1 cm 2 . Basically,
This is a method of manufacturing a probe array by supplying a probe solution to a predetermined position on a substrate by using one capillary dispensing device for each probe and repeating the operation. There is no problem if a dedicated capillary is prepared for each probe, but if the same work is to be performed using a small number of capillaries, sufficient capillary should be used when changing the probe type to prevent cross-contamination. Need to be cleaned. Further, it is necessary to control the supply position every time. Therefore, it cannot be said that this method is suitable for manufacturing an array in which various types of probes are arranged at high density. In addition, the probe solution is supplied to the substrate by tapping the tip of the capillary onto the substrate.
The reliability is not perfect.

【0009】また、特に薬剤のハイスループット・スク
リーニングに利用される96ウェル、あるいは、384
ウェルのマイクロプレートに対して、個々のウェル毎
に、異なる薬剤溶液を供給するためマイクロ・ディスペ
ンサー・デバイスも、例えば、Robbins Scientific 社
からHYDRATMの商品名で市販されている。これは、基本
的には、マイクロシリンジを2次元状に配列したもので
あり、最少吐出量は100nlである。仮に、これをア
レイ形成に適用すると、この最少吐出量によりその密度
は制限され、高密度化には限界がある。
In addition, 96 wells or 384 wells used especially for high-throughput screening of drugs.
Microdispenser devices are also commercially available, for example, from Robbins Scientific under the trade name HYDRA , to supply a different drug solution to each well of a microplate of wells. This is basically a two-dimensional arrangement of micro syringes, and the minimum ejection amount is 100 nl. If this is applied to the formation of an array, the density is limited by the minimum ejection amount, and there is a limit in increasing the density.

【0010】その他の手法として、基板上においてDN
Aの固相合成を行う際、各伸長段階毎に、インクジェッ
ト法により合成に必要な物質の溶液を基板上に供給する
手法も提案されている。例えば、欧州特許公告公報EP 0
703 825B1号には、DNAの固相合成において利用され
る、ヌクレオチドモノマー、ならびに、アクティベ−タ
ーをそれぞれ別のピエゾ・ジェット・ノズルより供給す
ることにより、それぞれ所定の塩基配列を有するDNA
複数種を固相合成する方法が記載されている。このイン
クジェット法による供給(付与)は、上記キャピラリー
を用いた溶液の供給(付与)に比べ、供給量の再現性な
ど信頼性も高く、また、ノズルの構造も微細化が可能な
ものであり、プローブ・アレイの高密度化には適した特
徴を有している。しかしながら、この手法も、基本的に
は、基板上でのDNAの逐次伸長反応を応用するものな
ので、先に述べた米国特許(USP) 5,424,186号公報に記
載される手法における最大の課題である、基板上に合成
されているDNAの塩基配列を確認することができないな
どの問題点は依然として残っている。各伸長段階毎に、専
用のマスクを用いるフォトリソグラフィーの工程を行うと
いう煩雑さは解消されるものの、プローブ・アレイに不
可欠な要件である、各ポイントに所定のプローブが固定
されているという点に、若干の問題を含むものである。
なお、前記EP0,703,825B1号公報には、単独に形成
されたピエゾ・ジェット・ノズルを複数個使用する方法
しか記載されておらず、この少数のノズルを用いる際に
は、前述のキャピラリーを用いる手法と同様に、高密度
のプローブ・アレイ製造には必ずしも適しているとはい
えない。
As another method, DN on a substrate is used.
When performing solid phase synthesis of A, a method of supplying a solution of a substance necessary for synthesis to a substrate by an inkjet method at each elongation step has also been proposed. For example, European Patent Publication EP 0
No. 703 825B1 discloses that a nucleotide monomer and an activator used in solid-phase synthesis of DNA are supplied from separate piezo jet nozzles, respectively, so that DNAs having predetermined base sequences are provided.
A method for solid-phase synthesis of a plurality of species is described. The supply (application) by the ink-jet method has higher reliability such as reproducibility of the supply amount and the nozzle structure can be miniaturized as compared with the supply (application) of the solution using the capillary. It has characteristics suitable for increasing the density of the probe array. However, this method is also basically the application of the sequential elongation reaction of DNA on the substrate, and is the greatest problem in the method described in the aforementioned US Patent (USP) 5,424,186. Problems such as the inability to confirm the base sequence of DNA synthesized on the substrate still remain. Although the complexity of performing a photolithography process using a dedicated mask at each elongation stage is eliminated, the essential requirement for a probe array is that predetermined probes are fixed at each point. , With some problems.
The above-mentioned EP 0,703,825 B1 describes only a method of using a plurality of piezo jet nozzles formed independently. When using this small number of nozzles, the above-mentioned capillary is used. As with the technique, it is not always suitable for high density probe array fabrication.

【0011】また、特開平11-187900号公報には、プロ
ーブを含む液体をバブルジェット(登録商標)ヘッドに
より液滴として固相に付着させて、プローブを含むスポ
ットを固相上に形成する方法が開示されているが、使用
されているインクジェットヘッドが、一般のプリンタ用
のヘッドであるため、プローブ・アレイを製造するにあ
たり最適な構造とは言いがたい。以下にこの点に関して
詳しく説明する。
Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-187900 discloses a method in which a liquid containing a probe is attached to a solid phase as a droplet using a bubble jet (registered trademark) head to form a spot containing a probe on the solid phase. However, since the ink jet head used is a head for a general printer, it cannot be said that the structure is optimal for manufacturing the probe array. Hereinafter, this point will be described in detail.

【0012】従来のインクジェットヘッドは、文字や画
像の印刷のために開発された手法である。従って、使わ
れる溶液はモノクロ(一般的には黒)印刷の場合には一
色(黒)のインク、カラー印刷の場合には、一般的に、
色の三原色、すなわち、イエロー(Y)、シアン
(C)、マゼンタ(M)の3色のインクとなる。カラー
印刷の場合には必要により、黒、または、Y、M、C、
の濃淡インクを使用する場合があるが、多くても10種
類以上のインクを使用することはない。
A conventional ink jet head is a technique developed for printing characters and images. Therefore, the solution used is one color (black) ink for monochrome (generally black) printing, and generally, for color printing,
The three primary colors of ink, namely, yellow (Y), cyan (C), and magenta (M) are used. In the case of color printing, black or Y, M, C,
May be used, but at most ten or more types of inks are not used.

【0013】また、紙面への印刷には多量のインクを用
いるため、従来のインクジェット・プリンティング用の
ヘッドには、十分な容量を有するインクを充填するため
のタンク(リザーバー)と、インクをノズルへ導く流路
と、インクを吐出するためのノズルが具備されている。
Further, since a large amount of ink is used for printing on paper, a conventional ink jet printing head has a tank (reservoir) for filling ink having a sufficient capacity, and ink is supplied to a nozzle. A guide channel and a nozzle for discharging ink are provided.

【0014】これに対し、プローブ・アレイ製造用の液
体吐出装置は、これまで説明したように、出来るだけ多
くの種類の液体を吐出させることが望まれる。そこで、
プローブ溶液を収納する収納部(リザーバー)をプロー
ブ・アレイの製造に必要とされる多数種のプローブに対
応する個数備え、各収納部に対応する吐出口を配置した
液体吐出装置が望ましい。
On the other hand, as described above, it is desired that a liquid ejection apparatus for manufacturing a probe array ejects as many kinds of liquids as possible. Therefore,
It is desirable to provide a liquid ejection device in which storage units (reservoirs) for storing the probe solution are provided in a number corresponding to a large number of types of probes required for manufacturing the probe array, and discharge ports corresponding to the respective storage units are arranged.

【0015】また、プローブ・アレイ製造用の液体吐出
装置では、紙面に印字する場合ほど液体を消費するわけ
ではないので、リザーバーの容積も比較的小さなもので
十分である。
In a liquid ejection apparatus for manufacturing a probe array, a liquid is not consumed as much as when printing on paper, so that a relatively small reservoir volume is sufficient.

【0016】さらに、従来の一般的なインクジェット・
プリンティング用のヘッドでは、文字や画像の形成のた
めに、紙面上の所望の位置に所望のインクを吐出する必
要がある。そのため各ノズルを独立に任意のタイミング
で選択出来るヘッド構成をとっている。所望のノズルか
らインク(液体)を吐出させるために必要なパワートラ
ンジスタや、論理回路は、ヘッドの外部に設けても、ヘ
ッドの内部に設けても良い。
Furthermore, a conventional general ink jet printer
In a printing head, it is necessary to discharge a desired ink to a desired position on a paper surface in order to form a character or an image. Therefore, a head configuration is adopted in which each nozzle can be independently selected at an arbitrary timing. A power transistor and a logic circuit required for discharging ink (liquid) from a desired nozzle may be provided outside the head or inside the head.

【0017】インクジェットの方式としては、ヒータか
ら発生する熱エネルギーにより液体の吐出を行うバブル
ジェット方式と、ピエゾ素子に電圧を印可して生じる素
子の変形により液体の吐出を行うピエゾインクジェット
方式がある。これらのうち、バブルジェット方式はピエ
ゾインクジェットと比較して構造が簡単であり、ヘッド
の小型化や多ノズル化に向いている。
As the ink jet system, there are a bubble jet system in which a liquid is discharged by thermal energy generated from a heater, and a piezo ink jet system in which a liquid is discharged by deformation of an element generated by applying a voltage to a piezo element. Among them, the bubble jet method has a simpler structure than the piezo ink jet, and is suitable for downsizing the head and increasing the number of nozzles.

【0018】[0018]

【発明が解決しようとする課題】以上に紹介したよう
に、液体吐出装置を用いてプローブ・アレイを製造する
方法は、微少なプローブ液滴量を高密度に基板上に配列
する、という点において優れている。
As described above, the method of manufacturing a probe array using a liquid ejection apparatus is characterized in that a small amount of probe droplets is arranged on a substrate at a high density. Are better.

【0019】このような多数の微細なドット状のプロー
ブスポットの高密度配列を達成したプローブ・アレイで
は、得られたプローブアレイの良品率、すなわち製造歩
留りを更に向上させるためには、必要なプローブのスポ
ットが基板上に形成されているかどうかを検定する必要
がある。
In such a probe array that achieves a high-density array of a large number of fine dot-shaped probe spots, a necessary probe is required to further improve the yield rate of the obtained probe array, that is, the production yield. It is necessary to verify whether or not spots are formed on the substrate.

【0020】しかしながら、多数のプローブスポットを
形成する場合、特に、溶液種が1000〜10000にわたる場
合に、所望のプローブのスポットの全てが基板上に形成
されているかを検定するには、多大な労力を要したり、
特別な装置を用いる必要がある場合が多い。
However, when a large number of probe spots are formed, particularly when the type of solution ranges from 1,000 to 10,000, it takes a great deal of effort to test whether all of the desired probe spots are formed on the substrate. Or
Often it is necessary to use special equipment.

【0021】すなわち、ゴミ詰まり、断線、気泡の混入
等による液体吐出装置の各ノズルからの不整な吐出もし
くは不吐出によってプローブのスポットが基板上に形成
されない可能性がある。また、このように非常に多いノ
ズルを基板上に一体成形した液体吐出装置の場合に、一
つのノズルが不良であっても装置全体が不良となってし
まうことから、製造装置自体の歩留まりが悪く生産性が
低いくなる、という課題がある。更に、装置自体に欠陥
が生じていない場合でも、なんらかの理由で不吐出が生
じている場合には、その装置で製造されたプローブ・ア
レイは品質不良部分を有するものとなり、このような不
良品の発生は、プローブ・アレイ自体の製造歩留りの低
下を招く。
That is, there is a possibility that a spot of the probe is not formed on the substrate due to irregular discharge or non-discharge from each nozzle of the liquid discharge device due to dust clogging, disconnection, mixing of bubbles, and the like. Further, in the case of such a liquid discharge apparatus in which a very large number of nozzles are integrally formed on a substrate, even if one nozzle is defective, the entire apparatus is defective, and the yield of the manufacturing apparatus itself is poor. There is a problem that productivity is low. Furthermore, even if the apparatus itself is not defective, if the ejection failure occurs for any reason, the probe array manufactured by the apparatus will have a defective quality part, and such a defective product will be rejected. The occurrence causes a decrease in the manufacturing yield of the probe array itself.

【0022】本発明は、プローブのスポットを基板上に
形成したプローブ・アレイ等のプローブ担体の製造にお
ける上述の課題を解決するもので、その目的は、多種類
のプローブ溶液種のそれぞれから形成されたスポットを
確実に担体上に形成可能なプローブアレイの製造方法お
よびそれに用いる装置を提供することにある。
The present invention solves the above-mentioned problems in the manufacture of a probe carrier such as a probe array in which probe spots are formed on a substrate, and an object of the present invention is to form each probe solution from a variety of probe solution types. It is an object of the present invention to provide a method for producing a probe array capable of reliably forming spots formed on a carrier and an apparatus used for the same.

【0023】[0023]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
の解決を図るべく、鋭意研究を進めた結果、一つの液体
収納部に対して同一プローブ溶液を吐出する複数の吐出
口を設け、担体上のプローブの1つのスポットを、それ
ぞれの吐出口から順次吐出された同一のプローブを含む
複数のプローブ溶液を重ねあわせることによって形成す
ることで、たとえ一つの吐出口からの吐出が不整であっ
てもスポットは形成され、かつプローブ量も許容範囲内
にできることを見出した。これによって、液体吐出装置
の製造過程で例え1つの吐出口からの吐出のための機構
が不良であっても基板全体を不良とする必要が無く、液
体吐出装置の製造歩留まりが著しく向上することが確認
された。更に、このような構成の液体吐出装置を用いる
ことで、プローブ・アレイ等のプローブ担体自体の製造
歩留まりを向上させることが可能であることを見出し
た。
Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, provided a plurality of discharge ports for discharging the same probe solution to one liquid storage section. By forming one spot of the probe on the carrier by overlapping a plurality of probe solutions including the same probe sequentially discharged from each discharge port, even if the discharge from one discharge port is irregular, It was found that a spot was formed even if it was present, and that the amount of the probe could be within an allowable range. Thus, even if the mechanism for discharging from one discharge port is defective in the manufacturing process of the liquid discharge device, it is not necessary to make the entire substrate defective, and the production yield of the liquid discharge device can be significantly improved. confirmed. Furthermore, it has been found that the use of such a liquid ejection apparatus can improve the production yield of the probe carrier itself such as a probe array.

【0024】また、本発明者らは、好ましくは、プロー
ブ溶液を加熱して沸騰させ、その圧力で液体を吐出する
液体吐出方式を使用することにより、吐出口の配列密度
を容易に向上させることができ、液体吐出装置およびプ
ローブ担体製造装置を巨大化せずに上記の課題が解決で
きることを見出した。さらに、溶液を加熱して発生せし
めた気泡が外気と連通することを特徴とした液体吐出方
式を用いることにより、0.1pl〜50plの範囲で1度に吐
出される液体量を精度良く再現することが可能であり、
上記の目的に適していることを見出した。
Further, the present inventors preferably improve the arrangement density of the discharge ports by using a liquid discharge method in which the probe solution is heated and boiled, and the liquid is discharged at the pressure. It has been found that the above problems can be solved without increasing the size of the liquid ejection device and the probe carrier manufacturing device. In addition, by using a liquid ejection method characterized in that bubbles generated by heating the solution communicate with the outside air, it is possible to accurately reproduce the amount of liquid ejected at a time in the range of 0.1 pl to 50 pl Is possible,
It has been found that it is suitable for the above purpose.

【0025】本発明は上記の本発明者らによる知見に基
づいて成されたものである。
The present invention has been made based on the above findings by the present inventors.

【0026】本発明にかかる液体吐出装置は、担体上に
複数種のプローブを配置したプローブ担体の製造に用い
る液体吐出装置であって、前記プローブを含むプローブ
溶液を収納するための液体収納部と、該液体収納部から
供給されたプローブ溶液を吐出するための複数の吐出口
と、該液体収納部とこれらの複数の吐出口を共通に連通
させる液路と、これらの複数の吐出口の各々に対応して
設けられ、これら複数の吐出口の各々による独立したプ
ローブ溶液の吐出を可能とする吐出エネルギー発生手段
と、を有する液体吐出部を備え、同一種のプローブ溶液
が前記担体の同一位置に付与されるようにしたことを特
徴とする液体吐出装置である。
A liquid discharging apparatus according to the present invention is a liquid discharging apparatus used for manufacturing a probe carrier having a plurality of types of probes disposed on a carrier, and a liquid storing section for storing a probe solution containing the probes. A plurality of discharge ports for discharging the probe solution supplied from the liquid storage section, a liquid path commonly communicating the liquid storage section and the plurality of discharge ports, and each of the plurality of discharge ports And a discharge energy generating means that enables independent discharge of the probe solution by each of the plurality of discharge ports. The liquid ejecting apparatus is characterized in that the liquid ejecting apparatus is provided with a liquid ejecting apparatus.

【0027】また、本発明のプローブ担体の製造装置
は、上記構成の液体吐出装置と、担体を保持し、該液体
吐出装置に対して該担体を相対的に移動させるための担
体の保持手段とを有することを特徴とするものである。
[0027] The apparatus for manufacturing a probe carrier according to the present invention includes a liquid ejection device having the above-described structure, and a carrier holding means for holding the carrier and moving the carrier relative to the liquid ejection device. It is characterized by having.

【0028】更に、本発明のプローブ担体の製造方法
は、複数種のプローブのスポットを担体上に配置したプ
ローブ担体の製造方法において、液体吐出装置を担体に
対して相対的に移動させながら、前記プローブの配置位
置に関する情報に応じて前記複数種のプローブの溶液を
該担体に吐出させて固定する工程を有し、前記液体吐出
装置が、プローブ溶液を収納する液体収納部と、該液体
収納部対して共通して設けられた複数の吐出口からなる
吐出口群と、該液体収納部とこれらの複数の吐出口を共
通して連通させる液路と、これらの複数の吐出口の各々
に対応して設けられ、これら複数の吐出口の各々による
独立したプローブ溶液の吐出を可能とする吐出エネルギ
ー発生手段と、を有する液体吐出部を、少なくとも前記
複数種のプローブ溶液に対応する個数有する構成を有
し、かつ前記プローブ溶液スポットの形成工程が、前記
液体収納部に対して共通して設けられた吐出口群を前記
担体に対して相対的に移動させ、該吐出口群を構成する
複数の吐出口から同一種のプローブ溶液が前記担体の同
一スポット形成位置に付着するようにこれらの吐出口に
対応する吐出エネルギー発生手段を駆動させる工程を含
むことを特徴とするプローブ担体の製造方法である。
Further, according to the method for manufacturing a probe carrier of the present invention, in the method for manufacturing a probe carrier in which spots of a plurality of types of probes are arranged on the carrier, the liquid ejecting apparatus is moved relative to the carrier. A step of discharging the solutions of the plurality of types of probes to the carrier in accordance with information on the arrangement positions of the probes and fixing the carriers, wherein the liquid discharging device is configured to store a probe solution; A discharge port group including a plurality of discharge ports provided in common with each other, a liquid path for commonly connecting the liquid storage portion and the plurality of discharge ports, and a plurality of discharge ports. And a discharge energy generating means that enables independent discharge of the probe solution from each of the plurality of discharge ports. And the step of forming the probe solution spot moves a group of discharge ports provided in common to the liquid storage portion relative to the carrier, and Driving the ejection energy generating means corresponding to these outlets such that the same type of probe solution adheres to the same spot forming position on the carrier from the plurality of outlets constituting the outlet group. This is a method for producing a probe carrier.

【0029】本発明に用いる液体吐出装置における1つ
の吐出口群を形成する吐出口の数が10以上であること
が好ましい。
It is preferable that the number of discharge ports forming one discharge port group in the liquid discharge apparatus used in the present invention is 10 or more.

【0030】また、前記複数個の吐出口の各々から1度
に吐出されるプローブ溶液の体積は、0.1pl〜50plの範
囲内にあることが好ましい。
The volume of the probe solution discharged from each of the plurality of discharge ports at one time is preferably in the range of 0.1 pl to 50 pl.

【0031】更に、前記吐出口の全てが、基板上の吐出
口形成面に1次元または2次元状に配列された吐出口群
を形成していることが好ましい。
Further, it is preferable that all of the discharge ports form a discharge port group arranged one-dimensionally or two-dimensionally on a discharge port formation surface on the substrate.

【0032】また、前記流路が、前記吐出口形成面に対
して垂直方向に直線状に伸びており、かつ前記1つの液
体収納部に共通して連通する複数個の吐出口が該流路の
中心軸と該吐出口形成面との交点を中心に等距離に円弧
上に配列されているものであることが好ましい。
Further, the flow path extends linearly in a direction perpendicular to the discharge port forming surface, and the plurality of discharge ports commonly communicating with the one liquid storage portion are provided in the flow path. Are preferably arranged on an arc at an equal distance from the intersection of the central axis of the nozzle and the discharge port forming surface.

【0033】更に、前記液体吐出エネルギー発生素子
が、熱エネルギーを発生し、前記プローブ溶液を加熱し
て沸騰させ、その圧力で前記吐出口から吐出させるヒー
ター素子であることが好ましく。
Further, it is preferable that the liquid discharge energy generating element is a heater element that generates thermal energy, heats the probe solution to boil, and discharges the probe solution from the discharge port with the pressure.

【0034】また、前記液体吐出部の各々が、基板の表
側の面に設けられたヒータ素子と、該ヒータ素子に対応
する位置に設けられたプローブ溶液の流路と、該流路と
連通し該流路から供給されたプローブ溶液を該ヒータ素
子の発熱により吐出するための吐出口と、該基板の裏面
側に設けられ、該流路と連通した液体収納部と、を有
し、これらの吐出口、流路及び液体収納部が前記基板を
貫通する経路を形成したチップ中に構成され、該ヒータ
素子は互いに絶縁された第一と第二の配線にその両端が
接続され、これらの第一と第二の配線を介して印可され
た電気信号により駆動されるものであることが好まし
い。
Each of the liquid discharge sections is provided with a heater element provided on a front surface of the substrate, a probe solution flow path provided at a position corresponding to the heater element, and a communication with the flow path. A discharge port for discharging the probe solution supplied from the flow path by the heat generated by the heater element, and a liquid storage unit provided on the back surface side of the substrate and communicating with the flow path; A discharge port, a flow path, and a liquid storage section are formed in a chip having a path formed through the substrate, and the heater element is connected at both ends to first and second wirings insulated from each other. It is preferable to be driven by an electric signal applied via the first and second wirings.

【0035】更に、前記液体吐出部は、前記ヒータ素子
の駆動により前記吐出口からプローブ溶液を吐出させる
際に前記流路中のプローブ溶液に気泡が発生し、該気泡
が該吐出口を介して外気と連通する構造を有するもので
あることが好ましい。
Further, in the liquid discharge section, when the probe solution is discharged from the discharge port by driving the heater element, bubbles are generated in the probe solution in the flow path, and the bubbles pass through the discharge port. It is preferable to have a structure that communicates with the outside air.

【0036】本発明によれば、液体吐出装置の製造過程
で例え一つの吐出口に不良が生じていても、装置全体を
不良とする必要が無く、液体吐出装置の歩留まりが著し
く向上することが確認された。
According to the present invention, even if one discharge port has a defect in the manufacturing process of the liquid discharge device, it is not necessary to make the entire device defective, and the yield of the liquid discharge device can be significantly improved. confirmed.

【0037】更に、液体吐出装置を液体吐出手段として
用いたプローブ担体製造用の装置を用いた本発明にかか
るプローブ・アレイの製造方法によれば、所定のプロー
ブのスポットが確実に担体上に形成されているので、プ
ローブ担体製造後の品質のチェックを省略、あるいは大
幅に簡易化でき、プローブ担体の製造歩留まりの向上
と、製造工程の簡易化を図ることができる。
Further, according to the probe array manufacturing method of the present invention using the apparatus for manufacturing a probe carrier using the liquid discharging apparatus as a liquid discharging means, the spot of a predetermined probe is reliably formed on the carrier. Therefore, the quality check after the production of the probe carrier can be omitted or greatly simplified, and the production yield of the probe carrier can be improved and the production process can be simplified.

【0038】[0038]

【発明の実施の態様】本発明にかかる液体吐出装置は、
プローブ溶液を収納する液体収納部と、液体収納部から
供給されたプローブ溶液を吐出するための複数の吐出口
と、液体収納部に対してこれらの複数の吐出口を共通し
て連通させる液路と、これらの複数の吐出口の各々に対
応して設けられ、これら複数の吐出口の各々による独立
したプローブ溶液の吐出を可能とする吐出エネルギー発
生手段と、を有する液体吐出部を備えた構成を有する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS A liquid ejection apparatus according to the present invention comprises:
A liquid storage section for storing the probe solution, a plurality of discharge ports for discharging the probe solution supplied from the liquid storage section, and a liquid path for commonly communicating the plurality of discharge ports to the liquid storage section. And a discharge energy generation means provided corresponding to each of the plurality of discharge ports, and discharge energy generating means for enabling independent discharge of the probe solution by each of the plurality of discharge ports. Having.

【0039】すなわち、本発明にかかる液体吐出装置
は、複数種のプローブのスポットを担体上に形成したプ
ローブ担体の製造に際し、一つの吐出口群を形成する複
数の吐出口から同一のプローブ溶液を、吐出口の数に対
応する回数で順次担体の同位置に吐出させるための制御
が可能な構成を有するものである。
That is, the liquid ejecting apparatus according to the present invention, when producing a probe carrier in which a plurality of types of probe spots are formed on a carrier, supplies the same probe solution from a plurality of ejection ports forming one ejection port group. The number of discharge ports corresponds to the number of discharge ports, and the carrier can be sequentially discharged to the same position on the carrier.

【0040】このような構成を有する液体吐出装置を用
いることで、二次元プローブ・アレイ等のプローブ担体
の製造に際し、予め別途に作製した各プローブ溶液を所
望の液量ずつ担体に吐出、付与することで、プローブの
多種高密度化を達成することができる。
By using the liquid discharging apparatus having such a configuration, when manufacturing a probe carrier such as a two-dimensional probe array, each of the separately prepared probe solutions is discharged and applied to the carrier in a desired liquid amount. This makes it possible to achieve various types of probes with high density.

【0041】更に、1つの液体収納部に対応して複数の
吐出口を設けた構成によれば、これら複数の吐出口の1
つからの液体の吐出に吐出不良が生じた場合でも、その
他の吐出口からの吐出によってプローブ溶液の担体への
付与が保証され、より確実なプローブスポットの形成を
達成することができる。
Further, according to the configuration in which a plurality of discharge ports are provided corresponding to one liquid storage portion, one of the plurality of discharge ports is provided.
Even when a discharge failure occurs in the discharge of the liquid from one of the liquids, the provision of the probe solution to the carrier is guaranteed by the discharge from the other discharge ports, and more reliable formation of the probe spot can be achieved.

【0042】以下に、本発明のプローブ担体の製造方
法、ならびに製造装置に関して、より詳しく説明する。
特に、熱エネルギーを吐出エネルギーとして用いる液体
吐出方式を利用した場合を代表例として、各プローブを
所望の液量ずつ吐出、付与する工程、およびそれに用い
る液体吐出装置を中心に説明する。
Hereinafter, the method and apparatus for producing a probe carrier of the present invention will be described in more detail.
In particular, a case where a liquid ejection method using thermal energy as ejection energy is used as a representative example will be described focusing on a step of ejecting and applying a desired amount of liquid to each probe and a liquid ejection apparatus used therefor.

【0043】一度に一個の吐出口から吐出されるプロー
ブ溶液の量は、プローブ溶液の粘度、プローブ溶液と担
体の親和性、プローブと担体との反応性などの様々の要
素を考慮の上で、形成されるプローブ担体を構成する各
ドット状スポットのサイズや形状に応じて、適宜選択さ
れるものである。プローブ溶液は水性溶媒を用いること
が一般的であり、本発明の方法においては、各吐出口か
ら一度に吐出されるプローブ溶液は、一般的に、その液
量を0.1ピコリットルから100ピコリットルの範囲に選択
し、その液量に合わせて吐出口径などを設計・調整する
ことが好ましい。
The amount of the probe solution discharged from one discharge port at a time is determined in consideration of various factors such as the viscosity of the probe solution, the affinity between the probe solution and the carrier, and the reactivity between the probe and the carrier. It is appropriately selected according to the size and shape of each dot spot constituting the probe carrier to be formed. Generally, an aqueous solvent is used for the probe solution.In the method of the present invention, the probe solution discharged from each discharge port at a time generally has a volume of 0.1 picoliter to 100 picoliter. It is preferable to select a range and design and adjust the discharge port diameter and the like according to the liquid amount.

【0044】このプローブ溶液が付与されるアレイ単位
(一つのスポットが形成される単位領域)の占める面積
は、0.01(例えば0.1μm×0.1μ)μm2から40000(例
えば200μm×200μm)μm2が一般的であるが、これ
は、アレイ自体の大きさ、アレイ・マトリクスの密度に
より決まる。
The area occupied by the array unit (unit area where one spot is formed) to which the probe solution is applied is from 0.01 (for example, 0.1 μm × 0.1 μ) μm 2 to 40,000 (for example, 200 μm × 200 μm) μm 2. Generally, this depends on the size of the array itself and the density of the array matrix.

【0045】液体収納部を用いる場合のそのサイズや容
量も、吐出口から一度に吐出するプローブ溶液の量、ま
た、作製を予定するアレイ枚数によって適宜選択される
ものである。なお、吐出口径の設定により、それから一
度に吐出するプローブ溶液の量は自ずから一定の範囲と
なるので、液体吐出装置の複数の液体吐出部をシリコン
等の半導体やガラスなどからなる基板を加工して一体型
のチップ状に形成する際には、後述するように吐出口に
対向する基板の裏面に液体収納部を一体成形できるサイ
ズで十分な場合もある(図4及び5参照)。
The size and capacity of the liquid storage unit when used is also appropriately selected depending on the amount of the probe solution discharged from the discharge port at one time and the number of arrays to be prepared. In addition, since the amount of the probe solution to be discharged at one time from the setting of the discharge port diameter is naturally within a certain range, a plurality of liquid discharge portions of the liquid discharge device are processed by processing a substrate made of semiconductor such as silicon or glass. In the case of forming an integrated chip, a size capable of integrally forming the liquid storage portion on the back surface of the substrate facing the discharge port may be sufficient as described later (see FIGS. 4 and 5).

【0046】一方、一度に吐出口から吐出するプローブ
溶液の量が比較的多く、また、製造する必要なアレイ枚
数が多い場合には、プローブ溶液を基板に一体成形した
液体収納部にその都度追加することにより、全アレイ枚
数を製造する際に必要となる溶液量を賄う方法を用いる
ことができる。それとは別に、基板の裏側に配置する液
体収納部に、さらに増量用の液体収納部を接続可能な構
成としてもよい。その際、プローブ溶液の追加は、増量
用の液体収納部を介して行われ、必要に応じて基板側の
液体収納部の形状自体は、プローブ溶液の供給が容易に
行えるものにしておくことができる。
On the other hand, when the amount of the probe solution discharged from the discharge port at a time is relatively large and the number of arrays required to be manufactured is large, the probe solution is added to the liquid storage unit integrally formed on the substrate each time. By doing so, it is possible to use a method that covers the amount of solution required when manufacturing the total number of arrays. Separately, a configuration may be adopted in which a liquid storage unit for increasing the amount can be connected to the liquid storage unit disposed on the back side of the substrate. At that time, the addition of the probe solution is performed via the liquid storage portion for increasing the volume, and the shape itself of the liquid storage portion on the substrate side may be set so that the supply of the probe solution can be easily performed, if necessary. it can.

【0047】このプローブ担体の製造に用いられるプロ
ーブ毎に、対をなす液体収納部と複数の吐出口を対応さ
せて液体吐出部を形成し、複数の液体吐出部に配置され
た吐出口を、好ましくは一次元または二次元アレイ状に
配置して吐出口面を形成する。従って、対をなす液体収
納部と複数の吐出口とを備えた液体吐出部の数は、特に
限定されるものではなく、必要とされるアレイ等におけ
るプローブ種に応じて選択されるものである。なお、ド
ット状スポットの径、スポット数、その付与密度、ある
いは、アレイ等のおける全体としての配列パターン形
状、更には液体吐出部の総数は、基本的には必要とされ
るプローブ種の数により決定される。本発明において
は、1つの吐出口形成面に設けられる吐出口の総数は、
吐出口総数=(液体吐出部の数)×(液体吐出部の有す
る吐出口の数)となる。
For each probe used in the manufacture of this probe carrier, a liquid discharge section is formed by associating a pair of liquid storage sections with a plurality of discharge ports, and the discharge ports arranged in the plurality of liquid discharge sections are formed as follows. Preferably, the discharge port surfaces are formed in a one-dimensional or two-dimensional array. Therefore, the number of liquid ejection sections having a pair of liquid storage sections and a plurality of ejection ports is not particularly limited, and is selected according to a required probe type in an array or the like. . The diameter of the dot spots, the number of spots, the applied density thereof, or the overall arrangement pattern shape in an array or the like, and furthermore, the total number of liquid ejection parts is basically determined by the number of required probe types. It is determined. In the present invention, the total number of ejection ports provided on one ejection port formation surface is:
Total number of ejection ports = (number of liquid ejection sections) × (number of ejection ports of liquid ejection section).

【0048】本発明の方法において、一般に、担体上に
二次元アレイ状などのパターンで配置するプローブは、
大きな意味における種類は同じ種類とする。すなわち、
本発明の方法においては、各プローブは溶液として、液
体吐出装置から吐出できる限り、そのプローブ自体の種
類は特に限定されない。一方、担体上に溶液として、吐
出し、付与した後、基板上に固定できるものに本発明の
方法は適用される。
In the method of the present invention, generally, probes arranged on a carrier in a pattern such as a two-dimensional array form include:
The types in the large meaning are the same types. That is,
In the method of the present invention, the type of each probe itself is not particularly limited as long as each probe can be discharged from the liquid discharge device as a solution. On the other hand, the method of the present invention is applied to a material that can be fixed on a substrate after being discharged and applied as a solution on a carrier.

【0049】担体に固定されるプローブは、特定のター
ゲット(標的)によって特異的に認識され得るもので、
しばしばリガンドと呼ばれるものである。更に、このプ
ローブには、特定の標的によって認識され得るオリゴヌ
クレオチドやポリヌクレオチド、あるいはその他のポリ
マーなどが含まれる。用語「プローブ」は、個々のポリ
ヌクレオチド分子などのプローブ機能を有するプローブ
分子そのものを意味する場合と、分散した状態等で担体
表面に固定された同じ配列のポリヌクレオチドなどの同
じプローブ機能を有するプローブ分子の集団を意味する
場合がある。また、プローブは、リガンド−抗リガンド
対の一部として標的と結合し得るか、または結合するよ
うになり得るものである。本発明におけるプローブ及び
標的は、天然において見出されるような塩基、またはそ
のアナログを含み得る。
The probe immobilized on the carrier can be specifically recognized by a specific target (target).
Often called ligands. Further, the probe includes an oligonucleotide, a polynucleotide, or another polymer that can be recognized by a specific target. The term "probe" refers to a probe molecule itself having a probe function such as an individual polynucleotide molecule, and a probe having the same probe function such as a polynucleotide having the same sequence immobilized on a carrier surface in a dispersed state or the like. It may mean a population of molecules. Also, a probe may be capable of binding, or become capable of binding, to a target as part of a ligand-antiligand pair. Probes and targets in the present invention can include bases as found in nature, or analogs thereof.

【0050】なお、本発明の方法により製造されるプロ
ーブ担体に採用されるプローブは、その使用目的に応じ
て、適宜選択されるものであるが、本発明の方法を好適
に実施する上では、プローブとしては、DNA、RN
A、cDNA(コンプリメンタリーDNA)、PNA、
オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、その他の核
酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵
素、酵素に対する基質、抗体、抗体に対するエピトー
プ、抗原、ホルモン、ホルモンレセプター、リガンド、
リガンドレセプター、オリゴ糖、ポリ糖のいずれかであ
ることが好ましく、必要に応じてこれらの2種以上を組
合せて用いることができる。
The probe used for the probe carrier produced by the method of the present invention is appropriately selected depending on the purpose of use. However, in carrying out the method of the present invention suitably, Probes include DNA, RN
A, cDNA (complementary DNA), PNA,
Oligonucleotides, polynucleotides, other nucleic acids, oligopeptides, polypeptides, proteins, enzymes, substrates for enzymes, antibodies, epitopes for antibodies, antigens, hormones, hormone receptors, ligands,
It is preferably any of a ligand receptor, an oligosaccharide, and a polysaccharide, and two or more of these can be used in combination as needed.

【0051】本発明においては、これらのプローブの複
数種を、それぞれ独立した領域、例えばドット状スポッ
トとして担体表面に固定したものをプローブ担体とい
い、プローブのスポットの多数が平面状に配列された、
すなわち二次元アレイ状に配列されたものをプローブ・
アレイという。このプローブ担体には、DNAマクロア
レイ、DNAチップ、プローブ・アレイと一般的に呼ば
れている検査用のプレートやチップが含まれる。
In the present invention, a plurality of these probes, each of which is fixed on the surface of the carrier as an independent region, for example, a dot spot, is referred to as a probe carrier. Many probe spots are arranged in a plane. ,
That is, a probe arrayed in a two-dimensional array
An array. The probe carrier includes a test plate or chip generally called a DNA macro array, a DNA chip, or a probe array.

【0052】一方、本発明においては、プローブは担体
表面に結合可能な構造を有しており、担体上へのプロー
ブの固定がこの結合可能な構造を介して行われているこ
とが望ましい。その際、プローブが有する担体表面に結
合可能な構造は、アミノ基、スルフィドリル基、カルボ
キシル基、水酸基、酸ハライド化物(ハロホルミル基;
−COX)、ハライド化物(−X)、アジリジン、マレ
イミド基、スクシイミド、イソチオシアネート、スルフ
ォニルクロリド(−SO2Cl)、アルデヒド(ホルミ
ル基;−CHO)、ヒドラジン、ヨウ化アセトアミドな
どの有機官能基を導入する処理により形成されたもので
あることが好ましい。
On the other hand, in the present invention, the probe has a structure capable of binding to the surface of the carrier, and it is desirable that the probe is fixed on the carrier via the structure capable of binding. At this time, the structure of the probe capable of binding to the carrier surface includes an amino group, a sulfhydryl group, a carboxyl group, a hydroxyl group, and an acid halide (haloformyl group;
-COX), halide compound (-X), aziridine, maleimide group, succinimide, isothiocyanate, sulfonyl chloride (-SO 2 Cl), aldehyde (formyl group; -CHO), hydrazine, organic functional groups such as iodoacetamide It is preferably formed by a treatment to be introduced.

【0053】本発明にかかるプローブ担体の製造方法
は、プローブ担体の製造に際し、予め別途に作製した複
数種のプローブを溶液とし、担体上の各ウエルに、液体
吐出装置を用いて吐出させて供給することで、プローブ
担体における多種高密度化を達成するものである。
In the method of manufacturing a probe carrier according to the present invention, a plurality of types of probes prepared separately in advance are used as a solution in the manufacture of the probe carrier, and the solution is supplied to each well on the carrier by discharging using a liquid discharging device. By doing so, it is possible to achieve various types of densification in the probe carrier.

【0054】[0054]

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をより具体的
に説明する。なお、ここに示す実施例は、本発明におけ
る好ましい実施形態の一例ではあるものの、本発明は、
これら実施例により限定されるものではない。
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. It should be noted that, although the example shown here is an example of a preferred embodiment of the present invention, the present invention
It is not limited by these examples.

【0055】先ず、プローブ溶液の吐出、付与する工程
に用いる吐出口が二次元アレイ状に配列され、液体の吐
出に熱エネルギーを用いる液体吐出装置を用いたプロー
ブ・アレイの製造装置について説明する。
First, a description will be given of an apparatus for manufacturing a probe array using a liquid discharge apparatus in which discharge ports used in the step of discharging and applying a probe solution are arranged in a two-dimensional array and thermal energy is used for discharging liquid.

【0056】(プローブ溶液吐出用液体吐出装置の構
造) (実施例1)図1は、液体吐出装置の一例の吐出口形成
面の構造を示すための模式的平面図である。この液体吐
出装置は、シリコンからなる基板に多数の液体吐出部を
配列したチップからなる構造を有する。後に詳しく説明
するが、本実施例ではこのチップを複数個用いて1つの
液体吐出装置とし、これをプローブ・アレイの製造装置
の液体吐出手段(液体吐出ユニット)として用いる。な
お、この液体吐出装置の機能の大部分はチップの構成に
依存する。
(Structure of Liquid Discharge Apparatus for Discharging Probe Solution) (Example 1) FIG. 1 is a schematic plan view showing a structure of a discharge port forming surface of an example of a liquid discharge apparatus. This liquid ejecting apparatus has a structure including a chip in which a number of liquid ejecting sections are arranged on a substrate made of silicon. As will be described later in detail, in this embodiment, a plurality of the chips are used to form one liquid discharge device, which is used as a liquid discharge unit (liquid discharge unit) of a probe array manufacturing device. Most of the functions of the liquid ejection device depend on the configuration of the chip.

【0057】図1は、本発明に用いる液体吐出装置の基
本的な構成を説明するためのもので、便宜上各液体吐出
部が1つの吐出口(ノズル)を有する構成を示してい
る。本発明に用いる液体吐出装置では、図2のノズル近
傍部の拡大図(図1中の丸印で囲んだ部分に相当する)
に示すような、1つの液体収納部(リザーバー)に対し
て、1つのヒータ素子と1つのノズルからなる組を2組
以上(本実施例では10組)配置した構成が好適に利用
される。
FIG. 1 is a view for explaining a basic configuration of a liquid discharge apparatus used in the present invention, and shows a configuration in which each liquid discharge section has one discharge port (nozzle) for convenience. In the liquid ejection apparatus used in the present invention, an enlarged view of the vicinity of the nozzle in FIG. 2 (corresponding to a portion surrounded by a circle in FIG. 1)
As shown in (1), a configuration in which two or more sets (10 sets in this embodiment) each including one heater element and one nozzle are arranged for one liquid storage portion (reservoir) is preferably used.

【0058】図1、図2において、1はシリコン基板、
2はTaN、TaSiN、TaAl等から成るヒータ、
3はアルミニウム等からなる第一の配線、4はアルミニ
ウム等からなる第二の配線、5はヘッドと外部との電気
的接触をとるためのパッド、6はノズル、7は流路、8
は基板裏面から基板表面に液体を供給する供給口であ
る。供給口は後述するが、シリコンの異方性エッチング
により作成するが、その際基板1の裏面では、その縁部
が9(点線部)で示した部分まで広がった四角錐状の開
口部を有している。また、該供給口は液体のリザーバー
を兼ねている。この構成では、供給口、流路(後述する
図3、4参照)、ヒータ素子及びノズルが個々に独立し
た液体吐出部を形成している。
1 and 2, reference numeral 1 denotes a silicon substrate;
2 is a heater made of TaN, TaSiN, TaAl or the like;
3 is a first wiring made of aluminum or the like, 4 is a second wiring made of aluminum or the like, 5 is a pad for making electrical contact between the head and the outside, 6 is a nozzle, 7 is a flow path, 8
Is a supply port for supplying a liquid from the back surface of the substrate to the surface of the substrate. As will be described later, the supply port is formed by anisotropic etching of silicon. At this time, the back surface of the substrate 1 has a quadrangular pyramid-shaped opening whose edge extends to a portion indicated by 9 (dotted line). are doing. The supply port also serves as a liquid reservoir. In this configuration, the supply port, the flow path (see FIGS. 3 and 4 described later), the heater element, and the nozzle form individually independent liquid ejection units.

【0059】図1で白抜き矢印で示した方向は、後に詳
しく説明するが、液体吐出装置を液体吐出ユニットとし
てプローブ・アレイ製造装置に装着した際にこのユニッ
トが移動する方向であり、以後、主走査方向と記述す
る。
The direction indicated by the white arrow in FIG. 1 will be described later in detail, but is the direction in which the liquid ejecting apparatus moves when the liquid ejecting apparatus is mounted on the probe array manufacturing apparatus as a liquid ejecting unit. Described as the main scanning direction.

【0060】図2に示す様に、本実施例では一つの供給
口に対して10個のノズルおよびヒーターが対応してい
る。同一液体吐出部内で隣り合う一組のノズルおよびヒ
ーターからなる部分は隔壁(図示せず)で分離されてお
り42.5μm(600dpi)の間隔で並んでいる。それぞれの
ヒーターは互いに異なる一組の第一の配線および第二の
配線と結合しており、計10組の配線が基板端の10組のパ
ッド(省略)を介して外部と接続している。この配線に
よって同一液体吐出部内に設けられた複数のノズルがそ
れぞれ独立して液体を吐出することが可能となる。
As shown in FIG. 2, in this embodiment, ten nozzles and heaters correspond to one supply port. Adjacent pairs of nozzles and heaters in the same liquid ejection section are separated by partition walls (not shown) and are arranged at intervals of 42.5 μm (600 dpi). Each heater is coupled to a different set of first and second wires, and a total of 10 wires are connected to the outside through 10 sets of pads (omitted) at the end of the substrate. With this wiring, a plurality of nozzles provided in the same liquid discharge unit can discharge liquid independently of each other.

【0061】チップは、図1において、横方向に、隣接
ノズル群間隔が1.27mm(20dpi相当)に配列され
た8個のノズル例を、縦方向に5列、100dpiのオフ
セット(横方向におけるズレ)で配列された構成を有し
ている。また、隣接するノズル列の間隔も100dpiに
設定されている。
In FIG. 1, eight nozzles arranged in the horizontal direction with an adjacent nozzle group interval of 1.27 mm (corresponding to 20 dpi) are shown in FIG. 1 in five rows in a vertical direction and an offset of 100 dpi (a shift in the horizontal direction). ). Also, the interval between adjacent nozzle rows is set to 100 dpi.

【0062】図2に示す構成における各ノズル間隔、各
ノズル列間隔も、図1の態様に準じて設定されている。
なお、図2の構成をとる場合における図1の上下方向で
隣接するノズル列間の間隔は、例えば同一液体吐出部内
で上下方向に近接して設けられた10個のノズルの中心
位置を基準として設定することができる。
Each nozzle interval and each nozzle row interval in the configuration shown in FIG. 2 are also set in accordance with the embodiment of FIG.
In the case where the configuration shown in FIG. 2 is adopted, the interval between the vertically adjacent nozzle rows in FIG. 1 is based on, for example, the center position of ten nozzles provided vertically close in the same liquid ejection unit. Can be set.

【0063】図2の構成では、横方向のノズル列に含ま
れる80個のヒータは、10組の、第一の配線および第二の
配線によって接続されている。チップの長辺方向の長さ
は約12mm、短辺方向の長さは約9mmである。1つの
チップでのノズル数は400個である。図3は、図1のA
―A’線での断面図を示す。図4は、図1のB―B’線
での断面図を示す。図5は、半導体チップの裏面の模式
図を示す(図1に示された半導体チップの裏面に相
当)。
In the configuration shown in FIG. 2, 80 heaters included in the horizontal nozzle row are connected by ten sets of first and second wirings. The length of the chip in the long side direction is about 12 mm, and the length in the short side direction is about 9 mm. The number of nozzles in one chip is 400. FIG.
FIG. 4 shows a cross-sectional view taken along line A ′. FIG. 4 is a cross-sectional view taken along line BB ′ of FIG. FIG. 5 shows a schematic diagram of the back surface of the semiconductor chip (corresponding to the back surface of the semiconductor chip shown in FIG. 1).

【0064】図3、図4において図1、図2で用いたも
のと同一番号のものは同一の物を示す。また、10は絶
縁膜、11は保護膜、12はノズル材、13はTa等か
ら成る耐キャビテーション膜である。絶縁膜10は、シ
リコン基板を熱酸化して作成される熱酸化膜、CVDに
より作成される、酸化膜、窒化膜、等いずれの膜でもよ
い。保護膜11は、CVDにより作成される、酸化膜、
窒化膜、等いずれの膜でもよい。ノズル6、流路7、を
形成しているノズル材12の形成は、あらかじめノズル
および流路を有したノズル材を半導体基板に貼り付けて
も、フォトリソグラフィー技術を用い半導体プロセスの
延長で形成しても良い。
In FIGS. 3 and 4, those having the same numbers as those used in FIGS. 1 and 2 indicate the same ones. Reference numeral 10 denotes an insulating film, 11 denotes a protective film, 12 denotes a nozzle material, and 13 denotes a cavitation-resistant film made of Ta or the like. The insulating film 10 may be any of a thermal oxide film formed by thermally oxidizing a silicon substrate, an oxide film and a nitride film formed by CVD. The protective film 11 is an oxide film formed by CVD,
Any film such as a nitride film may be used. The nozzle material 12 forming the nozzle 6 and the flow path 7 is formed by extending a semiconductor process using photolithography technology even if a nozzle material having a nozzle and a flow path is pasted on a semiconductor substrate in advance. May be.

【0065】特に、チップがより大きな面積で作製され
る必要がある場合、ノズルおよび流路を有したノズル材
を基板に貼り付ける方法では、ノズル材が大面積になる
ため貼り付け時のしわ、そり、位置ズレなどの問題があ
り、チップの作製が困難となるため、フォトリソグラフ
ィー技術を用いて基板上にノズル材料を積層する製法が
望まれる。フォトリソグラフィーを用いてノズルを形成
する方法としては、例えば、特開昭62-264957号に記載
される方法がある。
In particular, when a chip needs to be manufactured with a larger area, a method of attaching a nozzle material having a nozzle and a flow path to a substrate has a large area because the nozzle material has a large area. Since there are problems such as warpage and positional deviation and it becomes difficult to manufacture a chip, a manufacturing method of laminating a nozzle material on a substrate using photolithography technology is desired. As a method of forming a nozzle using photolithography, for example, there is a method described in JP-A-62-264957.

【0066】供給口7はTMAH溶液を用いたシリコン
の異方性エッチングにより作製され、図3に示したよう
に、基板表面に対して、54.7°の角度で開口す
る。」該供給口の形状は図6に示したように四角錐台の
形状になる。今回の試作では、基板表面での供給口の幅
を図3に示したように100μmと設定し、またシリコン基
板の1の厚さは625μmであるため、供給口の裏面での
幅は約1mmとなる。また、図2から解るように供給口
の長辺は42μm×10=420μmである。
The supply port 7 is formed by anisotropic etching of silicon using a TMAH solution, and opens at an angle of 54.7 ° with respect to the substrate surface as shown in FIG. The shape of the supply port is a truncated square pyramid as shown in FIG. In this prototype, the width of the supply port on the substrate surface was set to 100 μm as shown in FIG. 3, and the thickness of the silicon substrate 1 was 625 μm, so the width on the back surface of the supply port was about 1 mm. Becomes Further, as can be seen from FIG. 2, the long side of the supply port is 42 μm × 10 = 420 μm.

【0067】従来のプリンティング用のインクジェット
ヘッドでは基板裏面に接続されたインクタンクとの接続
部からヒータ部へインクを導くことが供給口の主目的で
あるが、前記したようにプローブ・アレイ製造用の装置
では、液体の吐出量の総量が少ないため供給口を液体の
リザーバーとして用いることが可能である。
In the conventional ink jet head for printing, the main purpose of the supply port is to guide the ink from the connection portion with the ink tank connected to the back surface of the substrate to the heater portion. In the apparatus described above, the supply port can be used as a liquid reservoir because the total amount of liquid discharge is small.

【0068】前記寸法の供給口では、体積は約0.23
μlであり、本実施例では10個のノズルからの吐出量の
合計は24plであるので、この体積は約9600枚のプロー
ブ・アレイを作製できる量に相当する。
With a supply port of the above dimensions, the volume is about 0.23
μl, and in this embodiment, the total discharge amount from the ten nozzles is 24 pl, so this volume corresponds to an amount that can produce about 9600 probe arrays.

【0069】チップを裏面から見た場合、供給口は図5
に示した形状になる。液体は基板裏面から図4に示した
ように、供給口8から基板表面に導かれ、流路7を通っ
てノズル6まで導かれる。すなわち、供給口(液体リザ
ーバー)、流路及びノズルによって基板を貫通する経路
が形成されている。
When the chip is viewed from the back, the supply port is as shown in FIG.
The shape shown in FIG. As shown in FIG. 4, the liquid is guided from the supply port 8 to the substrate surface from the back surface of the substrate, and is guided to the nozzle 6 through the flow path 7. That is, a path penetrating the substrate is formed by the supply port (liquid reservoir), the flow path, and the nozzle.

【0070】ヒータの両端に電圧が印可されると、ヒー
タ近傍の液体が過熱され膜発泡を起こし,液体は図7に
示したように吐出する。ノズルから吐出される液体の量
は2.4plとした。この液滴量を得るためヒーターは24
μm×24μm、ノズルは11μmφとした。
When a voltage is applied to both ends of the heater, the liquid near the heater is overheated to cause film bubbling, and the liquid is discharged as shown in FIG. The amount of liquid discharged from the nozzle was 2.4 pl. 24 heaters are required to obtain this volume
μm × 24 μm, and the nozzle was 11 μmφ.

【0071】安定に液体を吐出させるためには、安定に
膜発泡を起こすことが必須である。安定な膜発泡を起こ
すためには、ヒータに0.1ないし5μsの電圧パルスが
印可されることが望ましい。また、プローブ・アレイに
含まれる各プローブの量を精密にコントロールするため
には、ノズルから吐出される液滴量が安定である、特開
平4-10940号や特開平4-10941号、特開平4-10942号に記
載されているような、ヒーターにより過熱されることで
発生した気泡が外気と連通する方式が好ましい。
In order to discharge the liquid stably, it is essential to cause stable film bubbling. In order to cause stable film foaming, it is desirable that a voltage pulse of 0.1 to 5 μs be applied to the heater. Further, in order to precisely control the amount of each probe included in the probe array, the amount of droplets ejected from the nozzle is stable, as disclosed in JP-A-4-10940, JP-A-4-10941, As described in JP-A No. 4-10942, a system in which bubbles generated by overheating by a heater communicate with the outside air is preferable.

【0072】更に、図8にチップを複数並列した液体吐
出装置の模式図を示す。図8において、21はチップを
25枚並列配置した部分を有する液体吐出装置であり、
22は図1ないし図7で説明したチップ、23はノズル
である。図8中チップ22は、論点を明確にするためノ
ズル23のみを示している。この液体吐出装置では、チ
ップ22は5行5列に配置され、1チップで80個のノズ
ルを有しているため、1つのユニットが合計2000個のノ
ズルを有する。図8に示すチップとして、図2に示す構
成のものを用いることで本発明にかかる液体吐出装置を
構成することができる。
FIG. 8 is a schematic view of a liquid ejection apparatus in which a plurality of chips are arranged in parallel. In FIG. 8, reference numeral 21 denotes a liquid ejection apparatus having a portion in which 25 chips are arranged in parallel,
Reference numeral 22 denotes the chip described with reference to FIGS. 1 to 7, and reference numeral 23 denotes a nozzle. In FIG. 8, the tip 22 shows only the nozzle 23 for clarification. In this liquid ejecting apparatus, the chips 22 are arranged in 5 rows and 5 columns and each chip has 80 nozzles. Therefore, one unit has a total of 2000 nozzles. The liquid ejection device according to the present invention can be configured by using the chip illustrated in FIG. 2 as the chip illustrated in FIG.

【0073】図9に、複数のチップを並列配置する場合
の構成の一例について示す。図9に示すように、アルミ
ナ、樹脂等からなり、開口部25が形成された窓枠状の
固定用の枠体24を用い、各開口部にチップ22を勘合
挿入して固定することで多数のチップを並列した液体吐
出装置を得ることができる。各チップのパッドは、枠体
24に配置されたフレキシブル配線基板(不図示)によ
り電気的にヘッド外部と接続されている。溶液は、供給
口8に注入される。
FIG. 9 shows an example of a configuration in which a plurality of chips are arranged in parallel. As shown in FIG. 9, a large number of windows 22 are fixed by inserting and inserting chips 22 into the respective openings using a window frame-shaped fixing frame 24 having openings 25 formed of alumina, resin, or the like. The liquid ejection device in which the chips are arranged in parallel can be obtained. The pads of each chip are electrically connected to the outside of the head by a flexible wiring board (not shown) arranged on the frame 24. The solution is injected into the supply port 8.

【0074】(プローブ・アレイ製造装置の構造)図1
0に、液体吐出装置を液体吐出ユニットとして用いたプ
ローブ・アレイ製造装置の一例の主要部の構造の模式図
を示す。図10中、22は、液体吐出ユニット31はそ
の移動を略平行に案内するシャフト、32はプローブ・
アレイ製造用の担体が固定されるステージ、33はプロ
ーブ・アレイが形成される担体(本例ではガラス基板を
使用)である。
(Structure of Probe Array Manufacturing Apparatus) FIG.
FIG. 0 shows a schematic diagram of a structure of a main part of an example of a probe array manufacturing apparatus using a liquid ejection device as a liquid ejection unit. In FIG. 10, reference numeral 22 denotes a shaft for guiding the movement of the liquid discharge unit 31 substantially in parallel, and 32 denotes a probe
A stage on which a carrier for manufacturing an array is fixed, and 33 is a carrier on which a probe array is formed (a glass substrate is used in this example).

【0075】ユニットは図10中X方向を移動し、ステ
ージはY方向を移動し、これらの動作によってユニット
はステージに対して相対的に2次元状に移動できる。図
10では複数のプローブ・アレイとなるガラス基板を固
定し、プローブを付与する場合の構造を示したが、1枚
の大きなプローブ・アレイとなるガラス基板上にプロー
ブ・アレイを製造し、その後、該ガラス基板を切断して
プローブ・アレイを得ても良い。
The unit moves in the X direction in FIG. 10, and the stage moves in the Y direction. By these operations, the unit can move two-dimensionally relative to the stage. FIG. 10 shows a structure in which a glass substrate serving as a plurality of probe arrays is fixed and a probe is provided. However, a probe array is manufactured on a glass substrate serving as one large probe array, and thereafter, The glass substrate may be cut to obtain a probe array.

【0076】(液体吐出ユニットを用いたプローブ溶液
の付与法)次にプローブ・アレイ製造法に関して説明す
る。図11にプローブ・アレイ製造装置を用いたプロー
ブ溶液の付与法を説明するための模式図を示す。図11
中41ないし42はチップ、33はプローブ・アレイ製
造用のガラスなどからなる担体である。図11では、プ
ローブ・アレイが形成される表面を表向きとして描いて
いるので、チップのノズルの配置及び、主走査方向は、
実際には図8で示した物とは左右が逆になる。
(Method of Applying Probe Solution Using Liquid Discharge Unit) Next, a method of manufacturing a probe array will be described. FIG. 11 is a schematic diagram for explaining a method for applying a probe solution using the probe array manufacturing apparatus. FIG.
Reference numerals 41 to 42 denote chips, and reference numeral 33 denotes a carrier made of glass or the like for manufacturing a probe array. In FIG. 11, since the surface on which the probe array is formed is drawn facing up, the arrangement of the nozzles of the chip and the main scanning direction are as follows.
Actually, the left and right sides are opposite to those shown in FIG.

【0077】図11中41は、図8中「1」で示したチ
ップであり、42は図8中「2」で示したチップであ
る。各チップは、図1に示したように、横方向に配列さ
れた8つの液体吐出部からのノズル列が、縦方向に6列
並列にオフセットされて(所定のズレを持って)配置さ
れた構成を有する。1つのノズル例内の各ヒータは図2
に示したように、1対の第一及び第二のアルミ配線に独
立して接続されているため、これらの配線に接続されて
いる1組のパッド間に電圧パルスを印可することによ
り、各ノズルからプローブ溶液を吐出させることができ
る。なお、図2の構成では、各液体吐出部内に設けられ
た第1の吐出口が同時に駆動し、第2ノズル〜第10ノ
ズルが同時に順次駆動するようになっている。
In FIG. 11, reference numeral 41 denotes a chip indicated by "1" in FIG. 8, and reference numeral 42 denotes a chip indicated by "2" in FIG. In each chip, as shown in FIG. 1, six rows of nozzles from eight liquid ejection units arranged in the horizontal direction are offset in parallel (with a predetermined gap) in the vertical direction. Having a configuration. Each heater in one nozzle example is shown in FIG.
As shown in FIG. 2, since the electrodes are independently connected to the pair of first and second aluminum wirings, by applying a voltage pulse between a pair of pads connected to these wirings, The probe solution can be discharged from the nozzle. In the configuration of FIG. 2, the first ejection ports provided in each liquid ejection unit are simultaneously driven, and the second to tenth nozzles are simultaneously sequentially driven.

【0078】図8ないし図11で、チップに隣接して表
示されている1、2、3、4、5の数字およびA、B、
C、D、E,F、G、Hはノズル列の区別を示すために
表示された物である。図2では同一液体吐出部に10個
のノズルが設けられているが、図11では同一液体吐出
部内に配置されたノズルの個数を簡略化して三つにして
図示している。
In FIGS. 8 to 11, the numerals 1, 2, 3, 4, 5 and A, B,
C, D, E, F, G, and H are displayed to indicate the distinction between the nozzle rows. In FIG. 2, ten nozzles are provided in the same liquid ejection unit, but in FIG. 11, the number of nozzles arranged in the same liquid ejection unit is simplified to three.

【0079】ます初めに、第一のチップのノズル列1の
先頭のノズルによって、図11中、1A、1B、1C、
1D、1E、1F、1G、1Hで示された8つのスポッ
トが形成される。次に、ヘッドが主走査方向に0.04mm
(600dpi相当)移動したタイミングで第一のノズル列1
の第二のノズルから吐出を行い、先に形成した1A、1
B、1C、1D、1E、1F、1G、1Hで示された8
つのスポットの上に重ねて同一のプローブ溶液によるス
ポットを形成する。第一のノズルと第二のノズルの吐出
間隔は、ヘッドの移動速度を例えば毎秒25インチとする
と、1/25/600秒(67μs)とすることにより、第一の
ノズルより吐出された液滴によるスポットと第二の液滴
によるスポットが完全に一致する。このように次々に第
三から第十番目のノズルの吐出を繰り返すことにより、
前記の8つのスポットが完成する。次に、ヘッドが主走
査方向に1.27mm(20dpi相当)移動したタイミング
で第1のチップの第二のノズル列2の10個のノズルから
順次、吐出を行い、図11中、2A、2B、2C、2
D、2E、2F、2G、2Hで示された8つのスポット
を、プローブ・アレイ上で1列に並ぶように配列する。
引き続き同様な操作で、第3ないし第5のノズル列3〜
5から順次吐出を行い、プローブ・アレイ33の、第1
列のプローブ群、40個が(図11中黒丸で示す)が配
置される。
First, in FIG. 11, 1A, 1B, 1C,
Eight spots indicated by 1D, 1E, 1F, 1G, and 1H are formed. Next, the head is set to 0.04 mm in the main scanning direction.
(Equivalent to 600dpi) First nozzle row 1
Are discharged from the second nozzle of 1A, 1A, 1
8 indicated by B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1G, 1H
A spot with the same probe solution is formed over the two spots. The discharge interval between the first nozzle and the second nozzle is 1/25/600 seconds (67 μs), assuming that the moving speed of the head is, for example, 25 inches per second. And the spot by the second droplet completely match. By repeating the ejection of the third to tenth nozzles one after another in this manner,
The above eight spots are completed. Next, at the timing when the head moves 1.27 mm (corresponding to 20 dpi) in the main scanning direction, ejection is sequentially performed from the ten nozzles of the second nozzle row 2 of the first chip, and 2A, 2B, 2C, 2
Eight spots indicated by D, 2E, 2F, 2G, and 2H are arranged in a line on the probe array.
Subsequently, in the same manner, the third to fifth nozzle rows 3 to
5 sequentially, and the first of the probe array 33
A row of 40 probe groups (shown by black circles in FIG. 11) is arranged.

【0080】この時、隣接したプローブの中心―中心間
の距離は254μm(100dpi相当)である。つま
り、第一のチップから吐出される40種類の液体は、プ
ローブ・アレイ中の第一列のプローブ群を形成する。こ
の様子を図11中43で模式的に示した。(40スポッ
ト中、1Aないし5Aの5スポットのみ示してある。)
次に、同様な操作で第二のチップから液体の吐出を行
い、プローブ・アレイの第二列(図11中白丸で示し
た)のプローブを配置した。この際、第一のチップから
作製される、第一列のプローブ群と、第二のチップから
作製される、第二列のプローブ群と、の中心―中心間の
距離は254μm(100dpi相当)となるように、駆動タ
イミングを調節した。
At this time, the distance between the centers of adjacent probes is 254 μm (corresponding to 100 dpi). That is, the 40 types of liquids discharged from the first chip form the first row of probe groups in the probe array. This situation is schematically shown at 43 in FIG. (Only 5 spots of 1A to 5A out of 40 spots are shown.)
Next, the liquid was discharged from the second chip by the same operation, and the probes in the second row (shown by white circles in FIG. 11) of the probe array were arranged. At this time, the center-to-center distance between the first row of probe groups made from the first chip and the second row of probe groups made from the second chip is 254 μm (corresponding to 100 dpi). The drive timing was adjusted so that

【0081】更に、同様な操作により第3ないし第25
のチップから液滴の吐出を行い、プローブ・アレイを作
製した。(図11中、点線で囲まれたスポット)以上説
明したように、図8に示したヘッドから、100dpiの
40行、25列のプローブ・アレイを作製できる。
Further, the third to twenty-fifth operations are performed by the same operation.
A droplet was ejected from the chip of No. 1 to produce a probe array. (Spot surrounded by a dotted line in FIG. 11) As described above, a probe array of 40 rows and 25 columns of 100 dpi can be manufactured from the head shown in FIG.

【0082】さらに、一つのスポットを10個の液滴で
形成しているため、例え1個のノズルがゴミつまりやヒ
ーター断線等により故障しても、スポットを形成するプ
ローブ量は10%減少するだけでプローブ・アレイの品質
としては問題を生じない。また、同様な構成により、よ
り多くのプローブ数を必要とするプローブ・アレイの作
製も可能であることが上記説明により容易に理解でき
る。
Further, since one spot is formed by ten droplets, even if one nozzle breaks down due to dust, heater disconnection, etc., the amount of probe forming the spot is reduced by 10%. This alone does not cause a problem in the quality of the probe array. Further, it can be easily understood from the above description that a probe array requiring a larger number of probes can be manufactured by a similar configuration.

【0083】ヘッドを構成するチップとして、シリコン
を用いる場合に関してこれまで説明してきたが、上記し
たように、本発明ではヒータとヒータに接続された配線
からなる簡便な構造であるため、シリコン基板を用いる
必要はなく、ガラス基板等、より安価な基板を用いてヘ
ッドの作製ができる実施例では、400個のノズルを有す
半導体チップを5行5列に配置してヘッドを作成する場
合について述べたが、ノズル数や、配置の配列は実施例
に示した構成に限られることは、自由に選ぶことができ
る。
The case where silicon is used as a chip constituting a head has been described above. However, as described above, the present invention has a simple structure including a heater and wiring connected to the heater. In the embodiment in which the head can be manufactured using a less expensive substrate such as a glass substrate without using it, the case where the semiconductor chip having 400 nozzles is arranged in 5 rows and 5 columns to form the head is described. However, it is possible to freely select that the number of nozzles and the arrangement of the arrangement are limited to the configuration shown in the embodiment.

【0084】実施例で説明した、半導体チップを用い、
1行25列のような一次元配列のヘッドを作製した場合、
主走査のみでプローブ・アレイが作成できるため、プロ
ーブ・アレイ製造装置の構造は、図11で示した構造よ
り、より簡便な構造をとることができる。
Using the semiconductor chip described in the embodiment,
When a head with a one-dimensional array such as one row and 25 columns is manufactured,
Since the probe array can be created only by the main scanning, the structure of the probe array manufacturing apparatus can have a simpler structure than the structure shown in FIG.

【0085】(実施例2)図12に本発明による液体吐
出装置を構成するチップの他の例の模式図を示す。図1
2はノズル近傍の拡大図であり、図2に対応するもので
あり、同じ番号は同じ部品を示す。
(Embodiment 2) FIG. 12 is a schematic view showing another example of a chip constituting a liquid ejection apparatus according to the present invention. Figure 1
2 is an enlarged view near the nozzle, corresponding to FIG. 2, and the same numbers indicate the same parts.

【0086】図12に示す様に、本実施例では一つの供
給口に対して10個のノズルおよびヒーターが、供給口8
を挟んで両側に各5個ずつ対応している。隣り合うノズ
ルおよびヒーターは隔壁(図示せず)で分離されており
42.5μm(600dpi)の間隔で並んでいる。流路の中心軸
を挟んで配置された2列のノズル列の間隔は254μm(6
/600dpi)である。それぞれのヒーターは互いに異なる
一組の第一の配線および第二の配線と結合しており、計
10組の配線が基板端の10組のパッド(省略)を介して外
部と接続している。各液体吐出部の配列は、図1の構成
に準じて行われる。すなわち、同一液体吐出部内に設け
られた10個のノズル群は、これらの中心位置を基準と
して、図1における横方向に、隣接するノズル群間隔が
1.27mm(20dpi相当)に配列された8個のノズル群か
らなる列を形成している。また、図1において縦方向に
並列される5列のノズル群列は、100dpiオフセット
(横方向のズレで)されて配列されている。また、上下
で隣接するノズル群列の間隔も、各ノズル群の中心を基
準として100dpiに設定されている。
As shown in FIG. 12, ten nozzles and heaters are provided for one supply port in this embodiment.
5 on each side. Adjacent nozzles and heaters are separated by partition walls (not shown)
They are arranged at intervals of 42.5 μm (600 dpi). The interval between the two nozzle rows arranged with the center axis of the flow path interposed therebetween is 254 μm (6
/ 600dpi). Each heater is associated with a different set of first and second wires and
Ten sets of wiring are connected to the outside via ten sets of pads (omitted) at the end of the board. The arrangement of the liquid ejection units is performed according to the configuration of FIG. That is, the ten nozzle groups provided in the same liquid ejection unit are arranged such that adjacent nozzle group intervals in the horizontal direction in FIG.
A row composed of eight nozzle groups arranged at 1.27 mm (equivalent to 20 dpi) is formed. Also, in FIG. 1, the five nozzle group rows that are arranged in the vertical direction are arranged with a 100 dpi offset (with a shift in the horizontal direction). The interval between the nozzle groups adjacent vertically is also set to 100 dpi based on the center of each nozzle group.

【0087】供給口の形状は図6に示したように四角錐
台の形状になる。今回の試作では、基板表面での供給口
の幅を図3に示したように100μmと設定し、またシリコ
ン基板の1の厚さは625μmであるため、供給口の裏面
での幅は約1mmとなる。また、図2から解るように供
給口の長辺は42μm×5=210μmとなり、第一の実施例
に比べ短くなる。結果として、チップの長辺方向の長さ
は約12mm、短辺方向の長さは約8mmと小型化でき
る。
The supply port has a truncated quadrangular pyramid shape as shown in FIG. In this prototype, the width of the supply port on the substrate surface was set to 100 μm as shown in FIG. 3, and the thickness of the silicon substrate 1 was 625 μm, so the width on the back surface of the supply port was about 1 mm. Becomes Also, as can be seen from FIG. 2, the long side of the supply port is 42 μm × 5 = 210 μm, which is shorter than in the first embodiment. As a result, the length of the chip in the long side direction can be reduced to about 12 mm, and the length in the short side direction can be reduced to about 8 mm.

【0088】(液体吐出装置を用いたプローブ溶液の付
与法)このヘッドおよび装置を用いた場合、まず、同一
液体吐出部内の2列のノズル列の片側を用いて、実施例
1のように1000個のスポットを形成した後、ヘッドおよ
び基板を原点に戻した後、副走査方向に254μmオフセッ
トし、残りの列を使用して既に形成されているスポット
の上にさらにプローブ溶液を吐出し、所望のプローブ量
を得る。この方法によれば、最初の列の吐出から、残り
の列の吐出までの時間間隔が、主走査速度を毎秒25イン
チとしても2.5インチ×5往復で1秒となり、先の吐出
による溶液は基板に吸収されているため、後の吐出によ
るあふれがおきず、比較的多い吐出量を用いても形成さ
れるスポットの径は小さく維持できる。
(Method of Applying Probe Solution Using Liquid Discharge Apparatus) When this head and apparatus are used, first, one side of two nozzle rows in the same liquid discharge section is used for 1000 times as in the first embodiment. After forming the number of spots, returning the head and substrate to the origin, offset by 254 μm in the sub-scanning direction, and using the remaining rows, further discharge the probe solution onto the already formed spots, and To obtain the amount of the probe. According to this method, the time interval from the ejection of the first row to the ejection of the remaining rows is 1 inch in 2.5 inches × 5 reciprocations even if the main scanning speed is 25 inches per second, and the solution by the earlier ejection is the substrate. Therefore, overflow due to subsequent ejection does not occur, and the diameter of the spot formed can be kept small even when a relatively large ejection amount is used.

【0089】(実施例3)図13に本発明による液体噴
射装置を構成する半導体チップの他の例の模式図を示
す。図13はノズル近傍の拡大図であり、図2に対応す
るものであり、同じ番号は同じ部品を示す。
(Embodiment 3) FIG. 13 is a schematic view showing another example of a semiconductor chip constituting a liquid ejecting apparatus according to the present invention. FIG. 13 is an enlarged view of the vicinity of the nozzle and corresponds to FIG. 2, and the same numbers indicate the same parts.

【0090】図13に示す様に、本実施例では一つの供
給口に対して10個のノズルおよびヒーターが、供給口の
中心とする円周上に配置されている。すなわち、供給口
から基板に対して垂直に伸びる液路の中心軸を中心とす
る円周上に配置されている。隣り合う一対のノズルおよ
びヒーターを含む部分は隔壁(図示せず)で分離されて
おり、85μm(300dpi)の間隔で並んでいる。吐出口の
配列軌道をなす円の直径は85μm×9/π=0.24mmで
ある。それぞれのヒーターは互いに異なる一組の第一の
配線および第二の配線と結合しており、計10組の配線が
基板端の10組のパッド(省略)を介して外部と接続して
いる。チップは図1に示したように、図1において横方
向に、隣接ノズル群間隔が1.27mm(20dpi相当)に
配列された8個のノズル群からなる列を形成し、この列
が5列縦方向に、100dpiオフセット(横方向のズ
レ)で並列されている。また、上下方向で隣接するノズ
ル群列間隔も各ノズル群の中心を基準として100dpi
に設定されている。
As shown in FIG. 13, in this embodiment, ten nozzles and heaters are arranged for one supply port on a circumference centered on the supply port. That is, they are arranged on a circumference centered on the central axis of a liquid path extending perpendicularly to the substrate from the supply port. A portion including a pair of adjacent nozzles and a heater is separated by a partition (not shown), and is arranged at an interval of 85 μm (300 dpi). The diameter of the circle forming the arrangement orbit of the discharge ports is 85 μm × 9 / π = 0.24 mm. Each heater is coupled to a different set of first and second wires, and a total of 10 wires are connected to the outside through 10 sets of pads (omitted) at the end of the substrate. As shown in FIG. 1, the chip forms a row composed of eight nozzle groups arranged in the horizontal direction in FIG. 1 with an adjacent nozzle group spacing of 1.27 mm (corresponding to 20 dpi), and this row has five vertical rows. In parallel with each other at a 100 dpi offset (lateral deviation). Also, the interval between adjacent nozzle groups in the vertical direction is 100 dpi with respect to the center of each nozzle group.
Is set to

【0091】供給口の形状は図6に示したように四角錐
台の形状になる。今回の試作では、基板表面での供給口
の幅を図3に示したように100μmと設定し、またシリコ
ン基板の1の厚さは625μmであるため、供給口の裏面
での幅は約1mmとなる。また、図13から解るように
供給口は100μm×100μmとなり、第二の実施例に比べさ
らに短くなる。結果として、チップの長辺方向の長さは
約12mm、短辺方向の長さは約7mmと小型化できる。
The supply port has a truncated quadrangular pyramid shape as shown in FIG. In this prototype, the width of the supply port on the substrate surface was set to 100 μm as shown in FIG. 3, and the thickness of the silicon substrate 1 was 625 μm, so the width on the back surface of the supply port was about 1 mm. Becomes Further, as can be seen from FIG. 13, the supply port is 100 μm × 100 μm, which is shorter than in the second embodiment. As a result, the length of the chip in the long side direction can be reduced to about 12 mm, and the length in the short side direction can be reduced to about 7 mm.

【0092】また、この配列においてはノズル間隔が85
μmと大きいため、より大きいヒーターおよび吐出口を
配置することが可能であり、比較的大きい吐出量を得る
ことが可能である。さらに、円周の径を大きくすれば、
さらに多くのノズルを円周上に配置可能であり、プロー
ブ量の安定性をさらに向上させることができる。円周を
大きくした場合、供給口と吐出口の距離が遠くなるた
め、ノズルの流抵抗が増加し、応答周波数が低下する
が、前述のように、一枚のプローブ・アレイに対して1
ノズルあたり1度しか吐出しないため、問題にならな
い。
In this arrangement, the nozzle interval is 85
Since it is as large as μm, it is possible to arrange a larger heater and discharge port, and it is possible to obtain a relatively large discharge amount. Furthermore, if you increase the diameter of the circumference,
More nozzles can be arranged on the circumference, and the stability of the probe amount can be further improved. When the circumference is increased, the distance between the supply port and the discharge port increases, so that the flow resistance of the nozzle increases and the response frequency decreases.
This is not a problem because the nozzle discharges only once per nozzle.

【0093】(液体吐出装置を用いたプローブ溶液の付
与法)このヘッドおよび装置を用いた場合、まず、主走
査および副走査を同時に行い、基板とヘッド間の相対運
動において、ノズル配置と同じ円運動を行わせることに
より、円周上のノズルから順次吐出されるプローブ溶液
が基板上の同一地点に着弾するように駆動する。この
後、主走査方向に1.27mm移動して円運動を繰り返すこと
により、プローブ・アレイが完成する。
(Method of Applying Probe Solution Using Liquid Discharge Apparatus) When this head and apparatus are used, first, main scanning and sub-scanning are performed simultaneously, and the relative movement between the substrate and the head is the same as that of the nozzle arrangement. By performing the movement, the probe solution sequentially discharged from the nozzles on the circumference is driven so as to land on the same point on the substrate. Thereafter, the probe array is completed by moving in the main scanning direction by 1.27 mm and repeating a circular motion.

【0094】実施例4 (液体吐出装置を用いたDNAアレイの製造)25.4
mm×25.4mm×0.5mmtの溶融石英基板を1
%の超音波洗剤GP−III(ブランソン)中で20分間
超音波洗浄した後、水道水で超音波洗浄、流水洗浄を適
宜行った。次に、80℃の1N NaCl中に20分間
浸漬し、流水(水道水)洗浄、超純水超音波洗浄、流水
(超純水)洗浄した。
Example 4 (Production of DNA Array Using Liquid Discharge Apparatus) 25.4
The fused quartz substrates mm × 25.4mm × 0.5mm t 1
% Ultrasonic cleaning GP-III (Branson) for 20 minutes, followed by ultrasonic cleaning with tap water and running water cleaning as appropriate. Next, it was immersed in 1N NaCl at 80 ° C. for 20 minutes, washed with running water (tap water), washed with ultrapure water, ultrasonic, and washed with running water (ultra pure water).

【0095】次いで、減圧蒸留して精製した、下記式
(I):
Then, purified by distillation under reduced pressure, the following formula (I):

【0096】[0096]

【化1】 のアミノシランカップリング剤(KBM−603:化合
物I 信越化学工業株式会社製)を1%の濃度で含む水
溶液を室温下、1時間攪拌し、メトキシ基部分を加水分
解させた。次に、上記基板を洗浄後速やかに前記シラン
カップリング剤水溶液に浸し、室温下、1時間浸漬し
た。その後、流水(超純水)洗浄し、窒素ガスを吹きつ
けて乾燥させ、次いで、120℃のオーブン中で1時間
加熱定着させた。
Embedded image Aqueous solution containing 1% aminosilane coupling agent (KBM-603: Compound I, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was stirred at room temperature for 1 hour to hydrolyze the methoxy group. Next, the substrate was immediately immersed in the silane coupling agent aqueous solution after washing, and immersed at room temperature for 1 hour. Thereafter, the substrate was washed with running water (ultra pure water), dried by blowing nitrogen gas, and then heated and fixed in an oven at 120 ° C. for 1 hour.

【0097】冷却後、下記式(II):After cooling, the following formula (II):

【0098】[0098]

【化2】 のN−(6−マレイミドカプロキシ)スクシイミド(E
MCS;化合物II)の0.3%溶液(エタノール:ジメ
チルスルホキシド=1:1)に基板を室温下、2時間浸
漬し、 EMCSをアミノシランカップリング剤のアミ
ノ基に反応させた。反応終了後、エタノール:ジメチル
スルホキシド=1:1で1回、エタノールで3回洗浄
し、窒素ガスを吹きつけて乾燥させた。 5’−ATGAACCGGAGGCCCATC−3’(配列番号:1) 3’−TACTTGGCCTCCGGGTAG−5’(配列番号:2) 上記するの塩基配列に相補的な塩基配列であるの塩
基配列を有し、かつ、5’末端にリンカーを介して上記
基板表面に最終的に精製したマレイミド基と反応結合可
能なメルカプト基(SH基:スルフィドリル基ともい
う)を有するオリゴヌクレオチド(化合物III ベック
ス株式会社)を本実施例の検証に用いるプローブに利用
した。式(III):
Embedded image N- (6-maleimidoca proxy) succinimide (E
The substrate was immersed in a 0.3% solution of MCS (compound II) (ethanol: dimethylsulfoxide = 1: 1) at room temperature for 2 hours to react EMCS with amino groups of the aminosilane coupling agent. After the completion of the reaction, the resultant was washed once with ethanol: dimethylsulfoxide = 1: 1 and three times with ethanol, and dried by blowing nitrogen gas. 5'-ATGAACCGGAGGCCCATC-3 '(SEQ ID NO: 1) 3'-TACTTGGCCTCCGGGTAG-5' (SEQ ID NO: 2) having a nucleotide sequence complementary to the above nucleotide sequence, and 5 ' An oligonucleotide (Compound III Vex, Inc.) having a mercapto group (SH group: also referred to as a sulfhydryl group) capable of reacting with a finally purified maleimide group on the substrate surface via a linker at the terminal is used in this Example. The probe was used for verification. Formula (III):

【0099】[0099]

【化3】 のメルカプト基を導入したオリゴヌクレオチド(化合物
III)を、ZJBヘッドで吐出するための溶媒、すなわ
ち、グリセリン7.5wt%、尿素7.5wt%、チオ
ジグリコール7.5wt%、一般式(IV):
Embedded image Oligonucleotides (compounds) into which mercapto groups have been introduced
III) is a solvent for discharging with a ZJB head, that is, glycerin 7.5 wt%, urea 7.5 wt%, thiodiglycol 7.5 wt%, general formula (IV):

【0100】[0100]

【化4】 で示されるアセチレンアルコール(例えば、商品名:ア
セチレノールEH 川研ファインケミカル株式会社)1
wt%を含む水溶液に、吸光度が1.0になるように溶
解させた。このオリゴヌクレオチド溶液を、実施例1で
作製した液体噴射装置の溶液リザーバーにマイクロディ
スペンサーを用いて供給した。なお、最終的なDNA溶液
の充填を行う前に、作製したヘッドに対して、溶媒と馴
染ませる目的で、各溶液リザーバー、ノズルは予め上記
組成の溶媒による洗浄、ならびに必要に応じてオリゴヌ
クレオチド溶液で洗浄を行い、真空吸引による液体の除
去を適宜繰り返した。
Embedded image Acetylene alcohol (for example, trade name: acetylenol EH Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) 1
It was dissolved in an aqueous solution containing wt% so that the absorbance became 1.0. This oligonucleotide solution was supplied to the solution reservoir of the liquid ejecting apparatus prepared in Example 1 using a microdispenser. Before filling the final DNA solution, each solution reservoir and nozzle were washed with a solvent of the above composition in advance for the purpose of adapting the prepared head to the solvent, and if necessary, the oligonucleotide solution. And the removal of the liquid by vacuum suction was repeated as appropriate.

【0101】その後、上記のマレイミド基を導入する処
理を施した基板上にオリゴヌクレオチド溶液を10個の
リザーバーからこれらにつながる各10個のノズルから
基板上の10個の位置にそれぞれ2.4plの液滴が1
0滴ずつ供給されるべく吐出した。
Thereafter, the oligonucleotide solution was placed on the substrate treated with the above-described maleimide group by 10 nozzles connected to these from 10 reservoirs at 10 positions on the substrate, and 2.4 pl of the oligonucleotide solution was respectively placed at 10 positions on the substrate. One drop
It was ejected so as to be supplied by 0 drops.

【0102】また、上記組成の溶媒は保湿性が高く、溶
液リザーバー内における乾燥、濃縮、ならびに、基板上
に付与したオリゴヌクレオチド溶液の液滴が、次工程に
おいて、基板表面との反応による固定をなす前に、乾燥
・固化を起こすことを防ぐことができる。
The solvent having the above-mentioned composition has a high moisturizing property, and is dried and concentrated in the solution reservoir, and the droplet of the oligonucleotide solution applied on the substrate is fixed in the next step by reaction with the substrate surface. Before being dried, it can be prevented from drying and solidifying.

【0103】この式(III)のオリゴヌクレオチド(化
合物III)溶液を付与した基板を、湿度100%の保湿
チヤンバー内に室温下で1時間保持し、オリゴヌクレオ
チドのメルカプト基と基板上のマレイミド基との反応を
行わせた。取り出した後、未反応のオリゴヌクレオチド
を除去するため、基板を流水(超純水)中で約30秒洗
浄した。
The substrate to which the solution of the oligonucleotide (compound III) of formula (III) was applied was kept in a 100% humidity chamber at room temperature for 1 hour, and the mercapto group of the oligonucleotide and the maleimide group on the substrate were Was performed. After removal, the substrate was washed in running water (ultra pure water) for about 30 seconds to remove unreacted oligonucleotide.

【0104】次いで、上記オリゴヌクレオチドを固定し
たドットを形成した基板について、ドット以外の表面に
ブロッキング処理を施すため、50mMリン酸緩衝液
(pH=7.0、1MNaClを含む)にBSA(牛血
清アルブミン シグマアルドリッチジャパン)を2%の
濃度で溶解したブロッキング用溶液に1時間浸漬した
後、前記50mMリン酸緩衝液で適宜洗浄し、この50
mMリン酸緩衝液中で保存した。
Next, on the substrate on which the dots on which the oligonucleotides were fixed were formed, BSA (bovine serum) was added to 50 mM phosphate buffer (pH = 7.0, containing 1 M NaCl) in order to perform a blocking treatment on the surface other than the dots. (Albumin Sigma-Aldrich Japan) was immersed for 1 hour in a blocking solution in which it was dissolved at a concentration of 2%, and then appropriately washed with the above 50 mM phosphate buffer.
Stored in mM phosphate buffer.

【0105】(ハイブリダイゼーション反応によるDN
Aプローブの評価)モデル標的DNAとして、式
(V):
(DN by hybridization reaction)
Evaluation of probe A) As a model target DNA, formula (V):

【0106】[0106]

【化5】 のDNA分子、すなわち、上記の配列を有し、蛍光標
識としてテトラメチルローダミンを5’末端に結合した
化合物V(べックス株式会社より購入)を用いて調製さ
れた基板上のプローブとのハイブリダイゼーション反応
を行った。
Embedded image With a probe on a substrate prepared using a DNA molecule having the above sequence, ie, a compound V (purchased from Vex Co., Ltd.) having the above sequence and having tetramethylrhodamine bound to the 5 ′ end as a fluorescent label. The reaction was performed.

【0107】このハイブリダイゼーション反応は、化合
物Vを5nMの濃度で含むリン酸緩衝液(10mMリン
酸緩衝液pH=7.0、50mMのNaClを含む)2
mlとを用い、ハイブリパック中で行った。基板をモデ
ル標的DNA溶液とともにハイブリパック中に封じ、恒
温槽内で70℃まで加熱し、その後、50℃まで冷却
し、その状態で10時間放置した。
In this hybridization reaction, a phosphate buffer (10 mM phosphate buffer pH = 7.0, containing 50 mM NaCl) containing Compound V at a concentration of 5 nM was used.
ml and performed in a hybrid pack. The substrate was sealed together with the model target DNA solution in a hybrid pack, heated to 70 ° C. in a thermostat, cooled to 50 ° C., and left in that state for 10 hours.

【0108】次に、基板をハイブリパックから取り出
し、未反応の標的DNAを除去する目的で、ハイブリダ
イゼーション用の緩衝液で洗浄した。洗浄後、緩衝液で
覆われた状態でスライドグラス上に基板を置き、カバー
ガラスで覆って、蛍光標識からの蛍光を観察した。この
観察に使用した蛍光顕微鏡は、ECLIPSE E80
0(株式会社ニコン)に20倍対物レンズ(プランアポ
クロマート)と蛍光フイルタ(Y−2E/C)をセット
したものである。また、蛍光顕微鏡で観測される画像
は、イメージインテンシファイヤー付きCCDカメラ
(C2400−87浜松ホトニクス株式会社)と画像処
理装置(Argus50 浜松ホトニクス株式会社)を
用いて、採り込みを行った。
Next, the substrate was taken out of the hybrid pack and washed with a hybridization buffer in order to remove unreacted target DNA. After washing, the substrate was placed on a slide glass while being covered with a buffer solution, covered with a cover glass, and the fluorescence from the fluorescent label was observed. The fluorescence microscope used for this observation was ECLIPSE E80
0 (Nikon Corporation) with a 20 × objective lens (plan apochromat) and a fluorescent filter (Y-2E / C). Images captured with a fluorescence microscope were captured using a CCD camera with an image intensifier (C2400-87 Hamamatsu Photonics KK) and an image processing device (Argus50 Hamamatsu Photonics KK).

【0109】収録された画像に基づき、基板上に二次元
アレイ状に形成した、化合物IIIを固定したドット全て
について、蛍光が観察された。それらの蛍光強度はプラ
スマイナス10%以内であった。
On the basis of the recorded images, fluorescence was observed for all of the dots on which the compound III was fixed, formed in a two-dimensional array on the substrate. Their fluorescence intensity was within plus or minus 10%.

【0110】[0110]

【発明の効果】以上説明したように、プローブ・アレイ
の製造において、ノズル群を二次元に配置した液体噴射
装置を用い、さらに1種のプローブ溶液を複数のノズル
から吐出して基板上に一つのスポットを形成することに
より、液滴噴射ノズルの不整な吐出による影響を少なく
できる。さらに、ノズルの配置方法により、基板を大き
くせずにより多くのノズルを配置することもできる。ま
た、液滴噴射方式としてバブルジェット方式を用いるこ
とにより、高密度多ノズルのノズル配置が可能である。
さらに、気泡が外気と連通する吐出方式により、より安
定な液滴量を得ることができる。
As described above, in manufacturing a probe array, a liquid ejecting apparatus in which nozzle groups are arranged two-dimensionally is used, and one type of probe solution is discharged from a plurality of nozzles to form a single probe solution on a substrate. By forming two spots, it is possible to reduce the influence of irregular ejection of the droplet ejection nozzle. Further, depending on the nozzle arrangement method, more nozzles can be arranged without increasing the size of the substrate. In addition, by using a bubble jet method as a droplet jetting method, a high-density multiple nozzle arrangement can be performed.
Further, a more stable droplet amount can be obtained by a discharge method in which bubbles communicate with the outside air.

【0111】[0111]

【配列表】[Sequence list]

SEQUENCE LISTING <110>Canon INC. <120>A device preparing a probe array, a machine using the device and a method for preparing a probe array <130>4396100 <151>2000-09-19 <160>6 <210>1 <211>18 <212>DNA <213>Artificial Sequence <220> <223>Base Oligonucleotide for preparation of a probe <400>1 atgaaccgga ggcccatc 18 <210>2 <211>18 <212>DNA <213>Artificial Sequence <220> <223>Oligonucleotide probe for hybridization assay <400>2 tacttggcct ccgggtag SEQUENCE LISTING <110> Canon INC. <120> A device preparing a probe array, a machine using the device and a method for preparing a probe array <130> 4396100 <151> 2000-09-19 <160> 6 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Base Oligonucleotide for preparation of a probe <400> 1 atgaaccgga ggcccatc 18 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Oligonucleotide probe for hybridization assay <400> 2 tacttggcct ccgggtag

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図1】本発明による液体噴射装置を構成する半導体チ
ップの模式図である。
FIG. 1 is a schematic view of a semiconductor chip constituting a liquid ejecting apparatus according to the present invention.

【図2】図1においてのノズル近傍部の拡大図である。FIG. 2 is an enlarged view of the vicinity of a nozzle in FIG.

【図3】図1のA―A' 線での断面図である。FIG. 3 is a sectional view taken along line AA ′ of FIG. 1;

【図4】図1のB―B' 線での断面図である。FIG. 4 is a sectional view taken along line BB ′ of FIG. 1;

【図5】液体噴射装置を構成する半導体チップの裏面の
模式図(図1に示された半導体チップの裏面に相当)で
ある。
FIG. 5 is a schematic diagram of the back surface of a semiconductor chip constituting the liquid ejecting apparatus (corresponding to the back surface of the semiconductor chip shown in FIG. 1).

【図6】液体噴射装置を構成する半導体チップの液体供
給口(リザーバー)の形状を説明するための模式図であ
る。
FIG. 6 is a schematic diagram for explaining a shape of a liquid supply port (reservoir) of a semiconductor chip constituting the liquid ejecting apparatus.

【図7】液体噴射装置での液体の吐出を説明するための
模式図である。
FIG. 7 is a schematic diagram for explaining ejection of liquid by the liquid ejecting apparatus.

【図8】液体噴射装置の模式図である。FIG. 8 is a schematic diagram of a liquid ejecting apparatus.

【図9】サーマル液体噴射装置の模式図である。FIG. 9 is a schematic view of a thermal liquid ejecting apparatus.

【図10】プローブ・アレイ製造装置の構造の模式図で
ある。
FIG. 10 is a schematic diagram of a structure of a probe array manufacturing apparatus.

【図11】プローブ・アレイ製造方法の模式図である。FIG. 11 is a schematic view of a probe array manufacturing method.

【図12】液体噴射装置の第2の実施例の模式図であ
る。
FIG. 12 is a schematic view of a second embodiment of the liquid ejecting apparatus.

【図13】液体噴射装置の第3の実施例の模式図であ
る。
FIG. 13 is a schematic view of a third embodiment of the liquid ejecting apparatus.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) G01N 33/566 B41J 3/04 103B 35/10 C12N 15/00 ZNAF 37/00 102 G01N 35/06 J Fターム(参考) 2C057 AF99 AG14 AG16 AG46 AG91 AH20 AN01 BA04 BA13 2G052 AA28 AB20 AD26 CA08 CA30 DA01 DA08 EB11 EC14 HC07 HC34 JA09 JA13 JA16 2G058 AA09 CC02 EA11 EA14 EB00 ED02 ED11 ED20 ED21 4B024 AA11 AA19 CA01 CA09 CA11 HA12 4B029 AA07 AA23 BB15 BB20 CC03 CC08 FA12 FA15 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI Theme coat ゛ (Reference) G01N 33/566 B41J 3/04 103B 35/10 C12N 15/00 ZNAF 37/00 102 G01N 35/06 JF Term (reference) 2C057 AF99 AG14 AG16 AG46 AG91 AH20 AN01 BA04 BA13 2G052 AA28 AB20 AD26 CA08 CA30 DA01 DA08 EB11 EC14 HC07 HC34 JA09 JA13 JA16 2G058 AA09 CC02 EA11 EA14 EB00 ED02 ED11 ED20 CA11 A11A11A01A11 A01A11 CAB BB20 CC03 CC08 FA12 FA15

Claims (20)

【特許請求の範囲】[The claims] 【請求項1】 担体上に複数種のプローブを配置したプ
ローブ担体の製造に用いる液体吐出装置であって、 前記プローブを含むプローブ溶液を収納するための液体
収納部と、該液体収納部から供給されたプローブ溶液を
吐出するための複数の吐出口と、該液体収納部とこれら
の複数の吐出口を共通に連通させる液路と、これらの複
数の吐出口の各々に対応して設けられ、これら複数の吐
出口の各々による独立したプローブ溶液の吐出を可能と
する吐出エネルギー発生手段と、を有する液体吐出部を
備え、 同一種のプローブ溶液が前記担体の同一位置に付与され
るようにしたことを特徴とする液体吐出装置。
1. A liquid ejecting apparatus used for manufacturing a probe carrier having a plurality of types of probes arranged on a carrier, comprising: a liquid storage section for storing a probe solution containing the probe; and a supply from the liquid storage section. A plurality of outlets for discharging the probe solution, and a liquid path for commonly communicating the plurality of outlets with the liquid storage unit, provided corresponding to each of the plurality of outlets, And a discharge energy generating means that enables independent discharge of the probe solution by each of the plurality of discharge ports, so that the same type of probe solution is applied to the same position of the carrier. A liquid discharge device characterized by the above-mentioned.
【請求項2】 前記吐出口群を形成する吐出口の数が1
0以上である請求項1に記載のプローブ担体の製造方
法。
2. The method according to claim 1, wherein the number of discharge ports forming the discharge port group is one.
The method for producing a probe carrier according to claim 1, wherein the number is 0 or more.
【請求項3】 前記複数個の吐出口の各々から1度に吐
出されるプローブ溶液の体積は、0.1pl〜50plの範囲内
にある請求項1または2に記載の液体吐出装置。
3. The liquid ejection apparatus according to claim 1, wherein a volume of the probe solution ejected from each of the plurality of ejection ports at one time is in a range of 0.1 pl to 50 pl.
【請求項4】 前記吐出口の全てが、基板上の吐出口形
成面に1次元または2次元状に配列された吐出口群を形
成している請求項1〜3のいずれかに記載の液体吐出装
置。
4. The liquid according to claim 1, wherein all of the discharge ports form a discharge port group arranged one-dimensionally or two-dimensionally on a discharge port formation surface on a substrate. Discharge device.
【請求項5】 前記流路が、前記吐出口形成面に対して
垂直方向に直線状に伸びており、かつ前記1つの液体収
納部に共通して連通する複数個の吐出口が該流路の中心
軸と該吐出口形成面との交点を中心に等距離に円弧上に
配列されている請求項4に記載の液体吐出装置。
5. A flow path, wherein the flow path extends linearly in a direction perpendicular to the discharge port forming surface, and a plurality of discharge ports commonly communicating with the one liquid storage portion are provided in the flow path. 5. The liquid discharge device according to claim 4, wherein the liquid discharge devices are arranged on a circular arc at an equal distance around an intersection between the central axis of the nozzle and the discharge port forming surface.
【請求項6】 前記液体吐出エネルギー発生素子が、熱
エネルギーを発生し、前記プローブ溶液を加熱して沸騰
させ、その圧力で前記吐出口から吐出させるヒーター素
子である請求項1〜5のいずれかに記載の液体吐出装
置。
6. The heater element according to claim 1, wherein the liquid discharge energy generating element is a heater element that generates thermal energy, heats the probe solution to boil, and discharges the probe solution at the pressure from the discharge port. A liquid ejection device according to claim 1.
【請求項7】 前記液体吐出部の各々が、基板の表側の
面に設けられたヒータ素子と、該ヒータ素子に対応する
位置に設けられたプローブ溶液の流路と、該流路と連通
し該流路から供給されたプローブ溶液を該ヒータ素子の
発熱により吐出するための吐出口と、該基板の裏面側に
設けられ、該流路と連通した液体収納部と、を有し、こ
れらの吐出口、流路及び液体収納部が前記基板を貫通す
る経路を形成したチップ中に構成され、 該ヒータ素子は互いに絶縁された第一と第二の配線にそ
の両端が接続され、これらの第一と第二の配線を介して
印可された電気信号により駆動される請求項6に記載の
液体吐出装置。
7. Each of the liquid discharge units is provided with a heater element provided on a front surface of a substrate, a flow path of a probe solution provided at a position corresponding to the heater element, and communicating with the flow path. A discharge port for discharging the probe solution supplied from the flow path by the heat generated by the heater element, and a liquid storage unit provided on the back surface side of the substrate and communicating with the flow path; A discharge port, a flow path, and a liquid storage portion are formed in a chip having a path formed through the substrate. The heater element is connected at both ends to first and second wirings insulated from each other. The liquid ejecting apparatus according to claim 6, wherein the liquid ejecting apparatus is driven by an electric signal applied through the first and second wirings.
【請求項8】 前記液体吐出部は、前記ヒータ素子の駆
動により前記吐出口からプローブ溶液を吐出させる際に
前記流路中のプローブ溶液に気泡が発生し、該気泡が該
吐出口を介して外気と連通する構造を有する請求項7に
記載の液体吐出装置。
8. The liquid ejecting section, when driving the heater element to eject the probe solution from the ejection port, generates bubbles in the probe solution in the flow path, and the bubbles pass through the ejection port. The liquid ejection device according to claim 7, having a structure communicating with outside air.
【請求項9】 請求項1〜8のいずれかに記載の液体吐
出装置と、担体を保持し、該液体吐出装置に対して該担
体を相対的に移動させるための担体の保持手段と有する
ことを特徴とするプローブ担体の製造装置。
9. A liquid ejecting apparatus according to claim 1, further comprising: carrier holding means for holding the carrier and moving the carrier relatively to the liquid ejecting apparatus. An apparatus for manufacturing a probe carrier.
【請求項10】 複数種のプローブのスポットを担体上
に配置したプローブ担体の製造方法において、 液体吐出装置を担体に対して相対的に移動させながら、
前記プローブの配置位置に関する情報に応じて前記複数
種のプローブの溶液を該担体に吐出させて固定する工程
を有し、 前記液体吐出装置が、プローブ溶液を収納する液体収納
部と、該液体収納部対して共通して設けられた複数の吐
出口からなる吐出口群と、該液体収納部とこれらの複数
の吐出口を共通して連通させる液路と、これらの複数の
吐出口の各々に対応して設けられ、これら複数の吐出口
の各々による独立したプローブ溶液の吐出を可能とする
吐出エネルギー発生手段と、を有する液体吐出部を、少
なくとも前記複数種のプローブ溶液に対応する個数有す
る構成を有し、 かつ前記プローブ溶液スポットの形成工程が、前記液体
収納部に対して共通して設けられた吐出口群を前記担体
に対して相対的に移動させ、該吐出口群を構成する複数
の吐出口から同一種のプローブ溶液が前記担体の同一ス
ポット形成位置に付着するようにこれらの吐出口に対応
する吐出エネルギー発生手段を駆動させる工程を含むこ
とを特徴とするプローブ担体の製造方法。
10. A method of manufacturing a probe carrier in which spots of a plurality of types of probes are arranged on a carrier, wherein the liquid ejection device is moved relatively to the carrier.
A step of discharging the solutions of the plurality of types of probes to the carrier in accordance with information on the arrangement positions of the probes and fixing the carriers, wherein the liquid discharging device includes: a liquid storage unit that stores a probe solution; A discharge port group consisting of a plurality of discharge ports provided in common with the unit, a liquid path for commonly communicating the plurality of discharge ports with the liquid storage unit, and a plurality of discharge ports. A plurality of liquid discharge units provided correspondingly and having discharge energy generating means for enabling independent discharge of the probe solution by each of the plurality of discharge ports, the number of which corresponds to at least the plurality of types of probe solutions. And wherein the step of forming the probe solution spot moves a group of discharge ports provided in common to the liquid storage portion relative to the carrier, thereby forming the group of discharge ports. Producing a probe carrier, the method comprising: driving a discharge energy generating means corresponding to these discharge ports so that the same type of probe solution adheres to the same spot forming position on the carrier from a plurality of discharge ports. Method.
【請求項11】 前記吐出口群を形成する吐出口の数が
10以上である請求項10に記載の製造方法。
11. The method according to claim 10, wherein the number of the discharge ports forming the discharge port group is 10 or more.
【請求項12】 前記複数個の吐出口の各々から1度に
吐出されるプローブ溶液の体積は、0.1pl〜50plの範囲
内にある請求項10または11に記載の製造方法。
12. The method according to claim 10, wherein a volume of the probe solution discharged from each of the plurality of discharge ports at one time is in a range of 0.1 pl to 50 pl.
【請求項13】 前記吐出口の全てが、基板上の吐出口
形成面に1次元または2次元状に配列された吐出口群を
形成している請求項10〜12のいずれかに記載の製造
方法。
13. The manufacturing method according to claim 10, wherein all of the discharge ports form a discharge port group arranged one-dimensionally or two-dimensionally on a discharge port formation surface on a substrate. Method.
【請求項14】 前記流路が、前記吐出口形成面に対し
て垂直方向に直線状に伸びており、かつ前記1つの液体
収納部に共通して連通する複数個の吐出口が該流路の中
心軸と該吐出口形成面との交点を中心に等距離に円弧上
に配列されている請求項13に記載の製造方法。
14. A flow path, wherein the flow path extends linearly in a direction perpendicular to the discharge port forming surface, and a plurality of discharge ports commonly communicating with the one liquid storage portion are provided in the flow path. 14. The manufacturing method according to claim 13, wherein the nozzles are arranged on a circular arc equidistant from an intersection between the central axis of the nozzles and the discharge port forming surface.
【請求項15】 前記液体吐出エネルギー発生素子が、
熱エネルギーを発生し、前記プローブ溶液を加熱して沸
騰させ、その圧力で前記吐出口から吐出させるヒーター
素子である請求項10〜14のいずれかに記載の製造方
法。
15. The liquid discharge energy generating element according to claim 15,
The manufacturing method according to any one of claims 10 to 14, wherein the heater element is a heater element that generates heat energy, heats the probe solution to boil, and discharges the probe solution from the discharge port at the pressure.
【請求項16】 前記液体吐出部の各々が、基板の表側
の面に設けられたヒータ素子と、該ヒータ素子に対応す
る位置に設けられたプローブ溶液の流路と、該流路と連
通し該流路から供給されたプローブ溶液を該ヒータ素子
の発熱により吐出するための吐出口と、該基板の裏面側
に設けられ、該流路と連通した液体収納部と、を有し、
これらの吐出口、流路及び液体収納部が前記基板を貫通
する経路を形成したチップ中に構成され、 該ヒータ素子は互いに絶縁された第一と第二の配線にそ
の両端が接続され、これらの第一と第二の配線を介して
印可された電気信号により駆動される請求項15に記載
の製造方法。
16. Each of the liquid ejection sections is provided with a heater element provided on a front surface of a substrate, a probe solution flow path provided at a position corresponding to the heater element, and communicating with the flow path. A discharge port for discharging the probe solution supplied from the flow path by the heat generated by the heater element, and a liquid storage unit provided on the back side of the substrate and communicating with the flow path,
These discharge ports, flow paths and liquid storage sections are formed in a chip forming a path penetrating the substrate, and both ends of the heater element are connected to first and second wirings insulated from each other. 16. The manufacturing method according to claim 15, wherein the driving method is driven by an electric signal applied through the first and second wirings.
【請求項17】 前記液体吐出部は、前記ヒータ素子の
駆動により前記吐出口からプローブ溶液を吐出させる際
に前記流路中のプローブ溶液に気泡が発生し、該気泡が
該吐出口を介して外気と連通する構造を有する請求項1
6に記載の製造方法。
17. The liquid ejecting section, when driving the heater element to eject the probe solution from the ejection port, generates bubbles in the probe solution in the flow path, and the bubbles pass through the ejection port. 2. A structure having a structure for communicating with outside air.
7. The production method according to 6.
【請求項18】 前記プローブが標的物質を特異的に認
識する物質である請求項1〜8のいずれかに記載の液体
吐出装置。
18. The liquid ejecting apparatus according to claim 1, wherein the probe is a substance that specifically recognizes a target substance.
【請求項19】 前記プローブが標的物質を特異的に認
識する物質である請求項9に記載のプローブ担体の製造
装置。
19. The apparatus according to claim 9, wherein the probe is a substance that specifically recognizes a target substance.
【請求項20】 前記プローブが標的物質を特異的に認
識する物質である請求項10〜17のいずれかに記載の
製造方法。
20. The method according to claim 10, wherein the probe is a substance that specifically recognizes a target substance.
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