JP2002255963A - NEW 1-HYDROXYYOHIMBINE OR DERIVATIVE THEREOF HAVING alpha2 RECEPTOR BLOCKING ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND APPLICATION OF THE SAME - Google Patents

NEW 1-HYDROXYYOHIMBINE OR DERIVATIVE THEREOF HAVING alpha2 RECEPTOR BLOCKING ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND APPLICATION OF THE SAME

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JP2002255963A
JP2002255963A JP2001058232A JP2001058232A JP2002255963A JP 2002255963 A JP2002255963 A JP 2002255963A JP 2001058232 A JP2001058232 A JP 2001058232A JP 2001058232 A JP2001058232 A JP 2001058232A JP 2002255963 A JP2002255963 A JP 2002255963A
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正徳 染井
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a yohimbine derivative useful as an α2 receptor blocker. SOLUTION: This new compound (salt thereof) is expressed by the formula (A) (wherein, R is H, an alkyl, alkenyl, aryl or the like). The other objective method for producing the above new compound is provided. A pharmaceutical composition containing the above new compound is also provided.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、α受容体遮断作
用を有する新規1−ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘
導体、その製造方法および用途に関する。
[0001] The present invention relates to a novel 1-hydroxyyohimbine or a derivative thereof having an α 2 receptor blocking effect, a method for producing the same, and a use thereof.

【0002】[0002]

【従来の技術】α受容体には、神経性α受容体およ
び非神経性α受容体とが存在する。神経性α受容体
は、シナプス前性α受容体とシナプス後性α受容体
に分類され、前者は、特に末梢および中枢ノルアドレナ
リン作動性神経末端に分布し、ノルアドレナリンの遊離
を抑制する。その他、コリン作動性およびセロトニン作
動性等の神経末端にも分布し、各種神経伝達物質の遊離
を抑制する。後者は、例えば中枢神経系、交感神経節お
よびノルアドレナリン神経樹状突起等に分布し、それぞ
れ降圧・除脈作用、過分極作用および神経興奮抑制作用
等の生理機能に関与する。一方、非神経性α受容体は
血小板、脂肪細胞、膵臓ランゲルハンス島および血管内
皮細胞等に分布し、それぞれ血小板凝集阻害作用、脂質
分解抑制作用、インスリン分泌抑制作用およびNO遊離作
用等の生理機能に関与している(村松郁延、日本薬剤師
会雑誌、48(11)、1987(1996))。公知のα受容体遮断
薬としてヨヒンビン、ラウオルシン、SL84.0418、ミダ
グリゾール等が知られている。ヨヒンビンはアカネ科高
木Pausinystalia yohimbeの樹皮またはラウオルフィア
属植物に含有されるインドール系アルカロイドである。
ラウオルシンは、ヨヒンビンのC20のHがα配置をと
り、α受容体に対して高選択性を示す(村松郁延、日
本薬剤師会雑誌、48(11)、1990(1996))。また、SL84.0
418はラセミ体であり、(+)体であるデリグリドール
(SL86.0715)および(−)体であるSL86.0714の混合物で
あるが、in vivoおよびin vitroでの研究の結果、α
受容体の結合能や種々の生理機能の発現は、(+)体の
デリグリドールに由来する。ミダグリゾールはイミダゾ
リン誘導体であり(E. Guillot et al, ; Life Science
s, 62(9), 840(1998) )、ヨヒンビンよりもα受容体
に対して高選択性を示す(E. Guillot et al, ; Life S
ciences, 62(9), 851(1998) )。ヨヒンビンは催淫剤と
して使用される薬剤である(今川章夫ら、西日本泌尿器
科、49(1)、77(1987))。現在、薬剤、成人病、悪性腫
瘍手術および社会環境、精神的ストレス等により勃起不
全患者が急増している。しかしながら、その病因が複雑
であるためにその治療方法は確立していない(布施秀樹
ら、医薬ジャーナル、33(7)、1752(1997))。最近、ホ
スホジエステラーゼVの選択的阻害剤であるシルデナフ
ィルが開発され、勃起不全(インポテンス)治療剤とし
て注目を集めているが、併用禁忌や併用注意薬剤が多数
存在し、使用に際しては十分な注意が必要である。ま
た、シルデナフィルは、勃起不全を改善するのみで、ヨ
ヒンビンが有する性欲を回復または増大させる作用は有
していない(ファイザー製薬株式会社、バイアグラ ハ
ンドブック)。SL84.0418、特にデリグリドールは、イ
ンスリン非依存性糖尿病の治療薬として期待されている
(E. Guillot et al, ; Life Sciences, 62(9), 839(19
98))。糖尿病は、I型糖尿病であるインスリン依存性
(IDDM)とII型糖尿病であるインスリン非依存性(NI
DDM)とに分類される。IDDMは、自己免疫機序により膵
臓ランゲルハンス島の細胞障害の末、膵臓β細胞の破壊
が亢進することからインスリンの絶対的不足を引き起こ
す病態である。一方、NIDDMは、遺伝因子の関与が深
く、肥満、過食、加齢および運動不足などの環境因子の
加わりをもって発症し、インスリン分泌不全やインスリ
ン抵抗性によるインスリンの相対的不足を起こしてしま
う病態である。デリグリドールは、インスリン分泌を促
進させる作用を有するので、インスリンが絶対的に不足
しているIDDMでは無効となるが、少量でもインスリン分
泌能力のあるNIDDMの治療薬となる可能性がある。ま
た、デリグリドールおよびSL86.0714は、ATP依存性K
チャネル開口薬であるジアゾキサイドのインスリン分泌
阻害作用を逆転させるだけではなく、インスリン分泌を
刺激することにおいて同等の効能があることが明らかと
なっている。ゆえに、これらの化合物はα受容体遮断
作用以外に、ATP依存性Kチャネルを直接的または間接
的に閉口させる作用を有している可能性がある(E. Gui
llot et al, ; Life Sciences, 62(9), 850(1998) )。
さらに、ミダグリゾールはインスリン非依存性糖尿病お
よび喘息に対し有効であるという結果が得られている
(溝部政史、アレルギー、39(1)、36-41(1990),吉江康
正ら、治療学、22(5)、551-554(1989))。その他、α
受容体遮断薬は血小板凝集阻害作用を有するという報告
も多数されている(竹田晴生ら、持田記念財団研究成果
報告集、6、139-143(1990))。
2. Description of the Related Art The α 2 receptor includes a neural α 2 receptor and a non-neural α 2 receptor. Neuronal alpha 2 receptors are classified into presynaptic alpha 2 receptors and postsynaptic alpha 2 receptor, the former, in particular distributed in the peripheral and central noradrenergic nerve terminals inhibits the release of noradrenaline. In addition, it is also distributed in cholinergic and serotonergic nerve terminals and suppresses release of various neurotransmitters. The latter is distributed, for example, in the central nervous system, sympathetic ganglia, noradrenaline nerve dendrites, and the like, and is involved in physiological functions such as antihypertensive / cardiovascular, hyperpolarizing, and neuroexcitation. On the other hand, non-neuronal alpha 2 receptors platelets distributed in adipose cells, pancreatic islet and vascular endothelial cells and the like, each platelet aggregation inhibitory activity, lipolysis inhibition, physiological functions such as insulin secretion inhibiting action and NO release effect (Ikunobu Muramatsu, Journal of the Japanese Pharmacists Association, 48 (11), 1987 (1996)). Yohimbine as known alpha 2 receptor blockers, rauwolscine, SL84.0418, midaglizole like are known. Yohimbine is an indole-based alkaloid contained in the bark of the genus Rubiaceae tree Pausinystalia yohimbe or in the plants of the genus Rauorphia.
Rauwolscine is, H to C 20 of yohimbine take place alpha, show a high selectivity for alpha 2 receptor (Muramatsu Yunobe, Japan Pharmaceutical Association Journal, 48 (11), 1990 (1996)). Also, SL84.0
418 is a racemic mixture of deliglidol (SL86.0715) which is a (+) form and SL86.0714 which is a (-) form. As a result of in vivo and in vitro studies, α 2
Receptor binding ability and expression of various physiological functions are derived from the (+) form of deliglidol. Midaglizole is an imidazoline derivative (E. Guillot et al,; Life Science
s, 62 (9), 840 (1998)), indicating a high selectivity for alpha 2 receptors than yohimbine (E. Guillot et al,; Life S
ciences, 62 (9), 851 (1998)). Yohimbine is a drug used as an aphrodisiac (Akio Imagawa et al., Western Japan Urology, 49 (1), 77 (1987)). Currently, erectile dysfunction patients are rapidly increasing due to drugs, adult diseases, malignant tumor surgery and social environment, mental stress and the like. However, its treatment has not been established due to its complicated etiology (Hideki Fuse et al., Pharmaceutical Journal, 33 (7), 1752 (1997)). Recently, sildenafil, a selective inhibitor of phosphodiesterase V, has been developed and is attracting attention as a therapeutic agent for erectile dysfunction (impotence). It is. Sildenafil only improves erectile dysfunction and has no action to restore or increase libido possessed by yohimbine (Pfizer Pharmaceutical Co., Ltd., Viagra Handbook). SL84.0418, especially deliglidol, is expected as a therapeutic agent for non-insulin-dependent diabetes (E. Guillot et al,; Life Sciences, 62 (9), 839 (19
98)). Diabetes is divided into type I diabetes, insulin dependence (IDDM) and type II diabetes, non-insulin dependent (NI
DDM). IDDM is a condition that causes an absolute deficiency of insulin due to enhanced destruction of pancreatic β-cells after cell damage of the pancreatic islets of Langerhans due to an autoimmune mechanism. On the other hand, NIDDM is a condition in which genetic factors are deeply involved and develop with the addition of environmental factors such as obesity, overeating, aging and lack of exercise, and cause a relative deficiency of insulin due to insufficient insulin secretion or insulin resistance. is there. Deliglidol has an effect of promoting insulin secretion, so it is ineffective in IDDM in which insulin is absolutely deficient, but even a small amount may be a therapeutic agent for NIDDM capable of insulin secretion. Deliglidol and SL86.0714 are also ATP-dependent K +
In addition to reversing the insulin secretion inhibitory effect of diazoxide, a channel opener, it has been shown to be equally effective in stimulating insulin secretion. Therefore, these compounds in addition to acting blocking alpha 2 receptor, which may the ATP-dependent K + channel has an effect to directly or indirectly closed (E. Gui
llot et al,; Life Sciences, 62 (9), 850 (1998)).
Furthermore, midaglizole has been shown to be effective against non-insulin-dependent diabetes and asthma (Masashi Mizobe, Allergy, 39 (1), 36-41 (1990), Yasumasa Yoshie et al., Therapeutics, 22 ( 5), 551-554 (1989)). Other, α 2
There have been many reports that receptor blockers have a platelet aggregation inhibitory effect (Haruo Takeda et al., Mochida Memorial Foundation Research Report, 6, 139-143 (1990)).

【0003】上記のように、α受容体遮断作用を有す
る薬剤は、催淫薬、糖尿病薬、抗喘息薬および血小板凝
集阻害薬など、多くの用途に使用できる可能性がある。
また、α受容体は多くの組織・細胞に発現しているた
め、該組織・細胞が関与する病態に対し利用できる可能
性が大である。しかしながら、上記のように、ヨヒンビ
ンのC20のHがα配置をとるラウオルシンは、α受容
体に対して高選択性を示すが、C16のカルボメトキシ
基をβ配置にすると、α受容体に対しての親和性は著
しく低下し、α結合性のみが保持されることが知られ
ている。すなわち、ヨヒンビンに極めて構造的に類似す
る化合物であるにも拘わらず、α配置またはβ配置等の
些細な差異によりα受容体に対する選択性が大きく異
なるのである。また、(+)体であるデリグリドール
(SL86.0715)はα受容体に対し結合し種々の生理機
能を発現するが、(−)体であるSL86.0714は殆どα
容体遮断作用を有しないことが明らかとなっている。ゆ
えに、α受容体遮断作用を有する化合物は臨床的に用
途が開けているにも拘わらず、その構造特異性の問題か
らα受容体遮断作用を有する化合物の探索は困難を極
めていた。なお、ヨヒンビン誘導体の製造方法について
は、添付の図1に示す反応にしたがって、ヨヒンビン
(図1の1)をシアン化ホウ素ナトリウムで還元する
と、2β,7β−ジヒドロヨヒンビン(図1の2)と2
α,7α−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)とがそれぞ
れ生成することは知られている(J. L. Men, L. L. Oli
ver, J. Levy, M. C. Levy-Appert-Colin,およびJ. Han
nart, Ger. Offen. 2,410,651[Chem. Abstr., 82, 4364
0u (1975)])。また、ジヒドロインドールをタングステ
ン酸ナトリウム二水和物と30%過酸化水素水溶液を用
いて1−ヒドロキシインドールを合成する反応も公知で
ある(M. Somei およびT. Kawasaki, Heterocycles, 2
9, 1251 (1989))。さらに、ヨヒンビン(図1の1)か
ら2α,7α−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)を経
て、一段階で1−メトキシヨヒンビン(図1の8)を合
成する方法も公知である(H. Takayama, N. Seki, M. K
itajima, N. Aimi, H. Seki, および S. Sakai, Hetero
cycles, 33, 121 (1992))。ただし、化合物(8)の薬
理活性について記載した文献は見当たらない。
[0003] As described above, agents having alpha 2 receptor blocking effect, aphrodisiac, diabetes drug, such as antiasthmatic agents and platelet aggregation inhibitors, which may be used in many applications.
Also, alpha 2 receptors for expressing a number of tissues and cells, potential use to condition the tissue, cells are involved is large. However, as described above, laurusine in which the C 20 H of yohimbine has the α configuration has high selectivity for the α 2 receptor, but when the carbomethoxy group of C 16 is in the β configuration, the α 2 affinity to the body is significantly reduced, only alpha 1 binding is known to be retained. That is, despite the very structurally similar compounds to the yohimbine is different greatly selectivity for alpha 2 receptor to the minor differences in such arrangement alpha-configuration or beta. Furthermore, (+), but the body is a Deriguridoru (SL86.0715) expresses various physiological functions bound to alpha 2 receptor, - which is a body SL86.0714 most alpha 2 receptor blocking activity () It is clear that they do not. Thus, compounds having alpha 2 receptor blocking action despite clinical application is opened, the search for compounds having alpha 2 receptor blocking action from its structural specificity of the problem has been extremely difficult. As for the method for producing the yohimbine derivative, yohimbine (1 in FIG. 1) is reduced with sodium cyanide boron according to the reaction shown in FIG.
It is known that α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) is formed respectively (JL Men, LL Oli).
ver, J. Levy, MC Levy-Appert-Colin, and J. Han
nart, Ger. Offen. 2,410,651 [Chem. Abstr., 82, 4364
0u (1975)]). A reaction of synthesizing 1-hydroxyindole with dihydroindole using sodium tungstate dihydrate and a 30% aqueous hydrogen peroxide solution is also known (M. Somei and T. Kawasaki, Heterocycles, 2).
9, 1251 (1989)). Furthermore, a method for synthesizing 1-methoxyyohimbine (8 in FIG. 1) in one step from yohimbine (1 in FIG. 1) via 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) is also known (H. Takayama). , N. Seki, M. K
itajima, N. Aimi, H. Seki, and S. Sakai, Hetero
cycles, 33, 121 (1992)). However, there is no literature describing the pharmacological activity of compound (8).

【0004】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、α受容体
遮断作用を有する化合物、特にヨヒンビン誘導体を提供
することを目的とする。
[0008] The present invention relates to compounds having alpha 2 receptor blocking action, and an object thereof is to provide a particularly yohimbine derivative.

【0005】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、α受容
体遮断作用を有するヨヒンビン誘導体を種々合成し、鋭
意検討を行ったところ、1−ヒドロキシヨヒンビンまた
はその誘導体がα受容体遮断薬として有用であること
が判明した。また、本発明者らは、該誘導体の新規合成
方法も確立した。さらに詳しくは、本発明者らは、ヨヒ
ンビン塩酸塩を還元することにより、2α,7α−ジヒ
ドロヨヒンビン(図1の3)のみが定量的に生成するこ
とを見出した。また、本発明者らにより初めて1−ヒド
ロキシヨヒンビン(図1の4)を単離することができ
た。1−ヒドロキシヨヒンビン(図1の4)は、1−ヒ
ドロキシヨヒンビンを出発物質とする各種誘導体の新規
化合物の合成に有用である。さらに、1−ヒドロキシヨ
ヒンビンまたはその誘導体はα受容体遮断作用を有す
ることが判明した。
The present inventors have SUMMARY OF THE INVENTION are synthesized various yohimbine derivatives having alpha 2 receptors blocking action, was subjected to extensive studies, 1-hydroxy yohimbine or derivatives thereof alpha 2 receptor blockade It has proven useful as a medicine. The present inventors have also established a novel method for synthesizing the derivative. More specifically, the present inventors have found that reduction of yohimbine hydrochloride quantitatively produces only 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1). In addition, the present inventors were able to isolate 1-hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1) for the first time. 1-hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1) is useful for the synthesis of novel compounds of various derivatives starting from 1-hydroxyyohimbine. Furthermore, 1-hydroxy yohimbine or a derivative thereof were found to have alpha 2 receptor blocking action.

【0006】すなわち、本発明は、(1)式(A):[0006] That is, the present invention provides (1) Formula (A):

【化4】 〔式中、Rは、水素、置換基を有していてもよい炭素数
2〜10のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数
3〜10のシクロアルキル、置換基を有していてもよい
炭素数2〜10のアルケニル、置換基を有していてもよ
い炭素数3〜10のシクロアルケニル、置換基を有して
いてもよい炭素数2〜10のアルキニル、置換基を有し
ていてもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭素
数6〜20のアリール基、置換基を有していてもよい炭
素数7〜20のアラルキル基または5〜7員の複素環基
を示す〕で表される化合物またはその塩、(2)Rが、
水素、各々、置換基を有していてもよい炭素数2〜6の
アルキル、炭素数2〜6のアルケニルまたは炭素数7〜
10のアラルキルである上記(1)記載の化合物、
(3)Rが、水素、アリル基、ブチル基およびニトロベ
ンジルから選択される上記(1)記載の化合物、(4)
ヨヒンビン塩酸塩を還元剤にて還元することを特徴とす
る2α,7α−ジヒドロヨヒンビンの製造方法、(5)
還元剤がシアン化ホウ素ナトリウムまたはトリエチルシ
ランである上記(4)記載の製造方法、(6)2α,7
α−ジヒドロヨヒンビンを酸化剤にて酸化することを特
徴とする1−ヒドロキシヨヒンビンの製造方法、(7)
酸化剤が金属過酸化物、有機過酸化物、過硫酸または過
酸である上記(6)記載の製造方法。(8)2α,7α
−ジヒドロヨヒンビンが、ヨヒンビン塩酸塩を還元剤に
て還元して得られるものである上記(6)記載の製造方
法、(9)1‐ヒドロキシヨヒンビンと式R’−X〔式
中、R’は下記式(A’)におけると同意義、Xはハロ
ゲンを示す〕で表される化合物とを反応させることを特
徴とする式(A’):
Embedded image [Wherein, R is hydrogen, alkyl having 2 to 10 carbons which may have a substituent, cycloalkyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent, Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent, An optionally substituted acyl group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a 5 to 7-membered heterocyclic group Or a salt thereof, wherein (2) R is
Hydrogen, each of which may have a substituent, alkyl having 2 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons, or 7 to 6 carbons
The compound according to the above (1), which is an aralkyl of 10,
(3) The compound according to the above (1), wherein R is selected from hydrogen, allyl group, butyl group and nitrobenzyl, (4)
(5) a process for producing 2α, 7α-dihydroyohimbine, which comprises reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent;
The production method according to the above (4), wherein the reducing agent is sodium boron cyanide or triethylsilane, (6) 2α, 7
(7) a method for producing 1-hydroxyyohimbine, which comprises oxidizing α-dihydroyohimbine with an oxidizing agent;
The production method according to the above (6), wherein the oxidizing agent is a metal peroxide, an organic peroxide, persulfuric acid or peracid. (8) 2α, 7α
Wherein the dihydroyohimbine is obtained by reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent, (9) 1-hydroxyyohimbine and a compound represented by the formula R′-X wherein R ′ is X has the same meaning as in the following formula (A ′), and X represents a halogen.]: A compound represented by the following formula (A ′):

【化5】 〔式中、R’は、置換基を有していてもよい炭素数2〜
10のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数3〜
10のシクロアルキル、置換基を有していてもよい炭素
数2〜10のアルケニル、置換基を有していてもよい炭
素数3〜10のシクロアルケニル、置換基を有していて
もよい炭素数2〜10のアルキニル、置換基を有してい
てもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭素数6
〜20のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数
7〜20のアラルキル基または5〜7員の複素環基を示
す〕で表される化合物またはその塩の製造方法、(1
0)R’が、各々、置換基を有していてもよい炭素数2
〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニルまたは炭素
数7〜10のアラルキルである上記(9)記載の製造方
法、(11)R’−Xが、アリルブロミド、ヨウ化ブチ
ルまたはニトロベンジルブロミドである上記(9)記載
の製造方法、(12)1−ヒドロキシヨヒンビンが、2
α,7α−ジヒドロヨヒンビンを酸化剤にて酸化して得
られるのもである上記(9)記載の製造方法、(13)
2α,7α−ジヒドロヨヒンビンが、ヨヒンビン塩酸塩
を還元剤にて還元して得られるものである上記(12)
記載の製造方法、(14)1−ヒドロキシヨヒンビン
を、少なくとも下記工程、1)メタノールに溶解、2)
ジアゾメタンのエーテル溶液を添加、3)溶媒除去、
4)溶出溶媒に溶解および5)精製に付すことを特徴と
する1―メトキシヨヒンビンの製造方法、(15)式
(A"):
Embedded image [In the formula, R ′ has 2 to 2 carbon atoms which may have a substituent.
10 alkyl, 3 to 3 carbon atoms which may have a substituent
10 cycloalkyl, optionally substituted alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, optionally substituted 3 to 10 cycloalkenyl having carbon atoms, optionally substituted carbon atoms Alkynyl having 2 to 10 atoms, an acyl group which may have a substituent, and 6 carbon atoms which may have a substituent
Or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or a 5- to 7-membered heterocyclic group, or a salt thereof.
0) R ′ has 2 carbon atoms which may have a substituent
Wherein R′-X is allyl bromide, butyl iodide, or nitrobenzyl bromide, wherein R′-X is alkyl having 2 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl having 7 to 10 carbon atoms. (12) 1-hydroxyyohimbine according to the above (9), wherein
(13) The method according to the above (9), which is obtained by oxidizing α, 7α-dihydroyohimbine with an oxidizing agent.
The above (12), wherein 2α, 7α-dihydroyohimbine is obtained by reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent.
(14) 1-hydroxyyohimbine is dissolved in at least the following steps: 1) methanol, 2)
Add ether solution of diazomethane, 3) Remove solvent,
4) A method for producing 1-methoxyyohimbine, which is dissolved in an elution solvent and 5) is subjected to purification, (15) Formula (A "):

【化6】 〔式中、R”は、水素、置換基を有していてもよい炭素
数1〜10のアルキル、置換基を有していてもよい炭素
数3〜10のシクロアルキル、置換基を有していてもよ
い炭素数2〜10のアルケニル、置換基を有していても
よい炭素数3〜10のシクロアルケニル、置換基を有し
ていてもよい炭素数2〜10のアルキニル、置換基を有
していてもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭
素数6〜20のアリール基、置換基を有していてもよい
炭素数7〜20のアラルキル基または5〜7員の複素環
基を示す〕で表される化合物またはその製剤学的に許容
される塩を含有することを特徴とするα受容体遮断用
医薬組成物、(16)R”が、水素、各々、置換基を有
していてもよい炭素数2〜6のアルキル、炭素数2〜6
のアルケニルまたは炭素数7〜10のアラルキルである
上記(15)記載の医薬組成物、および(17)R”
が、水素、アリル基、ブチル基およびニトロベンジルか
ら選択される上記(15)記載の医薬組成物を提供する
ものである。
Embedded image [In the formula, R ″ is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbons which may have a substituent, cycloalkyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent, Alkenyl having 2 to 10 carbons which may be substituted, cycloalkenyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent, alkynyl having 2 to 10 carbons which may have a substituent, An acyl group which may have, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a 5 to 7-membered compounds or alpha 2 receptor blocking pharmaceutical composition characterized by containing a pharmaceutically acceptable salt represented by showing a heterocyclic group], is (16) R ", hydrogen, respectively, Alkyl having 2 to 6 carbons which may have a substituent, 2 to 6 carbons
A pharmaceutical composition according to the above (15), which is alkenyl or aralkyl having 7 to 10 carbon atoms, and (17) R ″
Is a compound selected from hydrogen, an allyl group, a butyl group and nitrobenzyl.

【0007】[0007]

【発明の実施の形態】本明細書における「誘導体」と
は、1−ヒドロキシヨヒンビンの誘導体である。すなわ
ち、1−ヒドロキシヨヒンビン(図1、4)の1位の窒
素原子に結合する水酸基の水素原子が、他の置換基
(R’)により置換された上記式(A’)であらわされ
る化合物またはその塩をいう。式(A’)で表される化
合物は式(A)で表される化合物から1−ヒドロキシヨ
ヒンビンを除いたもので、式(A)および(A’)で表
される化合物およびその塩はいずれも新規物質である。
本発明の式(A)および(A’)で表される化合物にお
いて、水素以外のRおよびR’で示される基としては、
可能な全ての置換基が包含される。例えば、置換基を有
していてもよい直鎖または分枝鎖の炭素数2〜10、好
ましくは2〜6のアルキル、置換基を有していてもよい
炭素数3〜10、好ましくは5〜7のシクロアルキル、
置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖の炭素数2
〜10、好ましくは2〜6のアルケニル、置換基を有し
ていてもよい炭素数3〜10のシクロアルケニル、置換
基を有していてもよい直鎖または分枝鎖の炭素数2〜1
0、好ましくは2〜6のアルキニル、置換基を有してい
てもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭素数6
〜20、好ましくは6〜10のアリール基、置換基を有
していてもよい炭素数7〜20、好ましくは7〜10の
アラルキル基または窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子を1つ以上含有する5〜7員の
複素環基が含まれる。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The “derivative” in the present specification is a derivative of 1-hydroxyyohimbine. That is, a compound represented by the above formula (A ′) in which a hydrogen atom of a hydroxyl group bonded to the 1-position nitrogen atom of 1-hydroxyyohimbine (FIGS. 1 and 4) is substituted by another substituent (R ′) or Refers to its salt. The compound represented by the formula (A ′) is obtained by removing 1-hydroxyyohimbine from the compound represented by the formula (A), and the compounds represented by the formulas (A) and (A ′) and salts thereof are: Are also new substances.
In the compounds represented by the formulas (A) and (A ′) of the present invention, groups represented by R and R ′ other than hydrogen include:
All possible substituents are included. For example, a linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, which may have a substituent, or 3 to 10 carbon atoms, preferably 5 carbon atoms, which may have a substituent. ~ 7 cycloalkyl,
Straight-chain or branched-chain carbon number 2 which may have a substituent
Alkenyl having 2 to 6, preferably 2 to 6, cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and linear or branched carbon atom having 2 to 1 carbon atoms which may have a substituent.
0, preferably 2 to 6 alkynyl, an optionally substituted acyl group, and an optionally substituted 6 carbon atom (s)
To 20, preferably 6 to 10 aryl groups, optionally substituted 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 10 aralkyl groups or heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. One or more 5- to 7-membered heterocyclic groups are included.

【0008】アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、n―プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、tert―ブチル、sec―ブチル、n―ペン
チル等の基が挙げられる。シクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
アルケニル基としては、ビニル、アリル、ペンテニル、
ヘキセニル等の基が挙げられる。シクロアルケニル基と
しては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げ
られる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、プ
ロピニル等の基が挙げられる。アシル基としては、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイ
ル、パルミトイル基、ステアロイル等の直鎖状または分
枝状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基が挙げ
られる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフ
チル等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジ
ル、フェネチル等が挙げられる。複素環基としては、チ
エニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾ
リル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル等の基が挙げられる。これらの基は1
つ以上の置換基を有していてもよく、これらの置換基に
は、RおよびR’について例示したと同様な基の他、ハ
ロゲン(例、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素)、アミノ、
ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1〜10のアルコキシ等の
基が包含される。特に、1−ヒドロキシヨヒンビンに加
え、RおよびR’が、置換基を有していてもよい炭素数
2〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニルまたは炭
素数6〜10のアリール、とりわけ、アリル、n−ブチ
ルおよびニトロベンジルであるものが好ましい。
[0008] Examples of the alkyl group include groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl and n-pentyl. As the cycloalkyl group,
For example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like can be mentioned.
Alkenyl groups include vinyl, allyl, pentenyl,
Groups such as hexenyl. Examples of the cycloalkenyl group include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of the alkynyl group include groups such as ethynyl and propynyl. Examples of the acyl group include an alkylcarbonyl group having a linear or branched alkyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl, palmitoyl, and stearoyl. Examples of the aryl group include phenyl and naphthyl. Examples of the aralkyl group include benzyl, phenethyl and the like. Examples of the heterocyclic group include groups such as thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, and tetrazolyl. These groups are 1
It may have one or more substituents, and these substituents include the same groups as those exemplified for R and R ′, halogen (eg, chlorine, fluorine, iodine, bromine), amino,
Groups such as nitro, hydroxy, and alkoxy having 1 to 10 carbon atoms are included. In particular, in addition to 1-hydroxyyohimbine, R and R 'each may have a substituent, and may have an alkyl having 2 to 6 carbons, an alkenyl having 2 to 6 carbons or an aryl having 6 to 10 carbons. Those which are allyl, n-butyl and nitrobenzyl are preferred.

【0009】式(A)および(A’)で表される化合物
の塩としては、製剤学的に許容される塩が好ましく、例
えば、無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有
機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩等が挙
げられる。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等が
挙げられる。有機塩基としては、例えば、エタノールア
ミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエ
チレンジアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノー
ルアミン等の第三級アミン等が挙げられる。無機酸とし
ては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられ
る。塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リ
ジン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸として
は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げら
れる。
The salts of the compounds represented by the formulas (A) and (A ') are preferably pharmaceutically acceptable salts, for example, salts with bases such as inorganic bases and organic bases, inorganic acids, Acid addition salts of organic acids, basic or acidic amino acids, and the like can be mentioned. Examples of the inorganic base include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum, and ammonium. As the organic base, for example, primary amines such as ethanolamine, diethylamine, diethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and other secondary amines, trimethylamine,
And tertiary amines such as triethylamine, pyridine, picoline, and triethanolamine. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. As organic acids, for example, formic acid, acetic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid,
Tartaric acid, maleic acid, benzoic acid, citric acid, succinic acid,
Malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. Examples of the basic amino acid include arginine, lysine, ornithine and the like. Examples of the acidic amino acid include aspartic acid and glutamic acid.

【0010】本発明の製造方法に従って、ヨヒンビン塩
酸塩から2α,7α−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)
を製造するには、ヨヒンビン塩酸塩を還元剤で還元す
る。一般に、1)ヨヒンビン塩酸塩を溶媒に溶解、2)
該溶解液に還元剤を添加、3)溶媒除去、4)アルカリ
条件下、抽出溶媒にて抽出、5)抽出液を洗浄後、乾
燥、溶媒除去、6)溶出溶媒に溶解および7)精製の工
程を経て、目的とする化合物(3)が得られる。ヨヒン
ビン塩酸塩を溶解する溶媒としては、ヨヒンビン塩酸塩
を溶解することができ、次に起きる反応を妨げなければ
特に限定されない。例えば、トリフルオロ酢酸(TF
A)、酢酸、クロル酢酸および希硫酸等が含まれる。適
当な溶媒に溶解した後は、低温下、好ましくは氷冷撹拌
下にて還元剤を添加する。還元剤は当業者により適宜選
択することができるが、シアン化ホウ素ナトリウムおよ
びトリエチルシラン等が好ましい。次に、溶媒を除去す
る前に室温下にて攪拌するのが好ましい。溶媒を除去す
る方法としては、減圧下または常圧下に留去することが
できる。使用できるアルカリ化剤としては、次に起きる
反応を妨げなければ特に限定されないが、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびアミン(例
えば、トリエチルアミン等)類を使用することができ
る。抽出には、クロロホルム以外に、塩化メチレンおよ
び酢酸エチルエステル等が使用できる。次に、抽出液を
洗浄するには、飽和食塩水および水等が使用でき、その
後、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムおよび
無水硫酸カルシウム等の公知の乾燥剤を使用することが
でき、公知の除去方法により溶媒を除去することができ
る。溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノール−ア
ンモニア水、好ましくはクロロホルム−メタノール−
(好ましくは、20〜40%)アンモニア水(好ましく
は、40〜50:1〜5:0.1〜0.5、v/v)の
混合溶媒を使用することができる。その他、クロロホル
ム−メタノール、クロロホルム−メタノール−各種アミ
ン類、クロロホルム−イソプロパノール、クロロホルム
−イソプロパノール−各種アミン類等の溶出溶媒を使用
することもできる。精製方法としては、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーの他、アルミナカラムクロマトグ
ラフィー、薄層シリカゲルクロマトグラフィーおよび薄
層アルミナクロマトグラフィー等が使用できる。好まし
くは、1)ヨヒンビン塩酸塩をトリフルオロ酢酸に溶
解、2)該溶解液にシアン化ホウ素ナトリウムを添加、
3)溶媒を減圧下にて除去、4)水酸化ナトリウムにて
アルカリ性にし、クロロホルムにて抽出、5)抽出液を
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を除去、6)クロロホルム−メタノール−アン
モニア水からなる溶出溶媒に溶解、7)シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製の工程を経て化合物
(3)を得る。上記した各種具体例は、ヨヒンビン塩酸
塩から2α,7α−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)を
製造する際のみに限定されなく、ヨヒンビン塩酸塩から
式(A)で表される1−ヒドロキシヨヒンビンおよびそ
の誘導体を製造する際にも応用できる。
According to the production method of the present invention, 2α, 7α-dihydroyohimbine is converted from yohimbine hydrochloride (3 in FIG. 1).
Is produced by reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent. Generally, 1) yohimbine hydrochloride is dissolved in a solvent, 2)
A reducing agent was added to the solution, 3) solvent removal, 4) extraction with an extraction solvent under alkaline conditions, 5) washing of the extract, drying and solvent removal, 6) dissolution in an elution solvent and 7) purification. Through the steps, the desired compound (3) is obtained. The solvent that dissolves yohimbine hydrochloride is not particularly limited as long as it can dissolve yohimbine hydrochloride and does not prevent the subsequent reaction. For example, trifluoroacetic acid (TF
A), acetic acid, chloroacetic acid and dilute sulfuric acid. After dissolving in a suitable solvent, a reducing agent is added at a low temperature, preferably under ice-cooled stirring. The reducing agent can be appropriately selected by those skilled in the art, but is preferably sodium borohydride, triethylsilane, or the like. Next, it is preferable to stir at room temperature before removing the solvent. As a method for removing the solvent, the solvent can be distilled off under reduced pressure or normal pressure. The alkalinizing agent that can be used is not particularly limited as long as it does not prevent a reaction to occur next, and sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and amines (for example, triethylamine and the like) can be used. In addition to chloroform, methylene chloride and ethyl acetate can be used for the extraction. Next, to wash the extract, saturated saline and water can be used, and then a known drying agent such as anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and anhydrous calcium sulfate can be used, and known removal can be performed. The solvent can be removed by the method. As an elution solvent, chloroform-methanol-ammonia water, preferably chloroform-methanol-
A mixed solvent of (preferably 20 to 40%) aqueous ammonia (preferably 40 to 50: 1 to 5: 0.1 to 0.5, v / v) can be used. In addition, elution solvents such as chloroform-methanol, chloroform-methanol-various amines, chloroform-isopropanol, and chloroform-isopropanol-various amines can also be used. As a purification method, in addition to silica gel column chromatography, alumina column chromatography, thin-layer silica gel chromatography, thin-layer alumina chromatography, and the like can be used. Preferably, 1) dissolving yohimbine hydrochloride in trifluoroacetic acid, 2) adding sodium boron cyanide to the solution,
3) The solvent was removed under reduced pressure. 4) The solution was made alkaline with sodium hydroxide and extracted with chloroform. 5) The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. 6) Dissolved in an elution solvent consisting of chloroform-methanol-aqueous ammonia, and 7) Purify by silica gel column chromatography to obtain compound (3). The various specific examples described above are not limited only to the production of 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) from yohimbine hydrochloride, and include 1-hydroxyyohimbine represented by the formula (A) from yohimbine hydrochloride and It can also be applied when producing its derivatives.

【0011】ヨヒンビン塩酸塩から2α,7α−ジヒド
ロヨヒンビン(図1の3)を得、これを酸化することに
より、1−ヒドロキシヨヒンビン(図1の4)が製造で
きる。ヨヒンビン塩酸塩から出発して1−ヒドロキシヨ
ヒンビンを得るには、一般に、1)ヨヒンビン塩酸塩を
溶媒に溶解、2)該溶解液に還元剤を添加、3)溶媒除
去、4)アルカリ条件下、抽出溶媒にて抽出、5)抽出
液を洗浄後、乾燥、溶媒除去、6)溶媒に溶解、7)酸
化剤を添加、8)抽出溶媒にて抽出、9)抽出液を洗浄
後、乾燥、溶媒除去、10)溶出溶媒に溶解および1
1)精製の工程を経て、目的とする化合物(4)が得ら
れる。工程6)で化合物(3)の溶解に使用される溶媒
としては、メタノールの他、メタノール−水混合溶媒、
酢酸エチルエステルおよびエーテル等が使用できる。次
に、酸化剤としては、金属過酸化物、有機過酸化物、過
硫酸または過酸等を挙げることができる。金属過酸化物
は金属酸化物の塩と過酸化物との反応により生じさせる
ことができる。また、金属酸化物の塩としては、例え
ば、タングステン酸、モリブデン酸およびバナジウム酸
等の塩を挙げることができ、過酸化物としては過酸化水
素水および尿素過酸化水素付加物等を挙げることができ
る。特に尿素過酸化水素付加物は結晶で使用可能であ
る。有機過酸化物としてはメタクロロ化安息香酸等を挙
げることができる。これらの中で最も好ましいのは、タ
ングステン酸塩と過酸化水素水の組み合わせである。次
に、抽出には、クロロホルム−メタノール(好ましく
は、80〜98:2〜20、v/v)の他、クロロホル
ム、塩化メチレンおよび酢酸エチルエステル等、公知の
方法で抽出することができる。好ましくは、1)ヨヒン
ビン塩酸塩をトリフルオロ酢酸に溶解、2)該溶解液に
低温撹拌下にてシアン化ホウ素ナトリウムを添加、3)
室温下にて撹拌後、溶媒を減圧下にて除去、4)水酸化
ナトリウムにてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽
出、5)抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥し、溶媒を除去、6)メタノールに溶
解、7)金属過酸化物および/またはその塩を添加、
8)クロロホルム−メタノールからなる溶媒にて抽出、
9)抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、溶媒を除去、10)クロロホルム−メタ
ノール−アンモニア水からなる溶出溶媒に溶解、および
11)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を
経て目的の化合物を得る。上記した各種具体例は、ヨヒ
ンビン塩酸塩から2α,7α−ジヒドロヨヒンビン(図
1の3)を経て1−ヒドロキシヨヒンビンを製造する際
のみに限定されなく、ヨヒンビン塩酸塩または2α,7
α−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)から式(A)で表
される1−ヒドロキシヨヒンビン誘導体を製造する際に
も応用できる。
1-Hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1) can be produced by obtaining 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) from yohimbine hydrochloride and oxidizing it. To obtain 1-hydroxyyohimbine starting from yohimbine hydrochloride, generally, 1) dissolving yohimbine hydrochloride in a solvent, 2) adding a reducing agent to the solution, 3) removing the solvent, 4) under alkaline conditions, Extraction with an extraction solvent, 5) washing of the extract, drying and solvent removal, 6) dissolution in a solvent, 7) addition of an oxidizing agent, 8) extraction with an extraction solvent, 9) washing of the extract, drying Solvent removal, 10) dissolved in elution solvent and 1
1) The desired compound (4) is obtained through a purification step. As a solvent used for dissolving the compound (3) in the step 6), in addition to methanol, a methanol-water mixed solvent,
Ethyl acetate and ether can be used. Next, examples of the oxidizing agent include metal peroxide, organic peroxide, persulfuric acid, and peracid. Metal peroxides can be produced by the reaction of metal oxide salts with peroxides. Examples of the metal oxide salt include, for example, salts of tungstic acid, molybdic acid, and vanadic acid, and examples of the peroxide include hydrogen peroxide solution and urea hydrogen peroxide adduct. it can. In particular, urea hydrogen peroxide adducts can be used in crystals. Examples of the organic peroxide include metachlorobenzoic acid. The most preferred of these is a combination of tungstate and aqueous hydrogen peroxide. Next, for extraction, in addition to chloroform-methanol (preferably 80 to 98: 2 to 20, v / v), chloroform, methylene chloride, ethyl acetate and the like can be used for extraction by a known method. Preferably, 1) dissolving yohimbine hydrochloride in trifluoroacetic acid, 2) adding sodium boron cyanide to the solution under low-temperature stirring, 3).
After stirring at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. 4) The solution was made alkaline with sodium hydroxide and extracted with chloroform. 5) The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Removing the solvent, 6) dissolving in methanol, 7) adding metal peroxide and / or its salt,
8) extraction with a solvent consisting of chloroform-methanol,
9) The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed, 10) dissolved in an elution solvent consisting of chloroform-methanol-aqueous ammonia, and 11) purified by silica gel column chromatography. To obtain the desired compound. The specific examples described above are not limited to the production of 1-hydroxyyohimbine from yohimbine hydrochloride via 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1), but also include yohimbine hydrochloride or 2α, 7
It can also be applied to the production of a 1-hydroxyyohimbine derivative represented by the formula (A) from α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1).

【0012】本発明の製造方法に従い、式(A’)で表
される化合物またはその塩を製造するには、1−ヒドロ
キシヨヒンビンと式R’−X〔式中、R’は上記と同意
義、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン
を示す〕で表される化合物とを反応させる。例えば、ヨ
ヒンビン塩酸塩から2α,7α−ジヒドロヨヒンビン
(図1の3)、1−ヒドロキシヨヒンビン(図1の4)
を経て、本発明の1−ヒドロキシヨヒンビン誘導体の1
つである1−アリルオキシヨヒンビン(図1の5)を製
造するには、一般に、1)溶媒に溶解、2)無水炭酸塩
およびアリルブロミドを添加、3)抽出溶媒にて抽出、
4)抽出液を洗浄後、乾燥、溶媒除去、5)溶出溶媒に
溶解、および6)精製の工程を経る。1−ヒドロキシヨ
ヒンビンを溶解する溶媒としては、N,N−ジメチルホ
ルムアミドの他、メタノール、クロロホルム、塩化メチ
レン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびエーテル等
も使用できる。無水炭酸塩またはアリルブロミドの他、
当業者らは適宜金属アルコキシド(例えば、ナトリウム
メトキシド、ポタシウムターシャアリイブトキシド等)
類、水酸化物(水酸化ナトリウム等)およびアミン(ト
リエチルアミン等)類に変えることができる。上記した
各種具体例は、ヨヒンビン塩酸塩から2α,7α−ジヒ
ドロヨヒンビン、1−ヒドロキシヨヒンビンを経て1−
アリルオキシヨヒンビンを製造する際のみに限定されな
く、ヨヒンビン塩酸塩からその他の1−ヒドロキシヨヒ
ンビン誘導体を製造する際にも応用できる。ヨヒンビン
塩酸塩から2α,7α−ジヒドロヨヒンビン(図1の
3)、1−ヒドロキシヨヒンビン(図1の4)を経て、
1−ヒドロキシヨヒンビン誘導体の1つである1−n−
ブチルオキシヨヒンビン(図1の6)を製造するには、
一般に、1)溶媒に溶解、2)無水炭酸塩を添加、3)
ヨウ化n―ブチルを溶媒に溶解した溶液を添加、4)抽
出溶媒にて抽出、5)抽出液を洗浄後、乾燥、溶媒除
去、6)溶出溶媒に溶解、および7)精製の工程を経
る。ヨウ化n−ブチルの溶媒としては、N,N−ジメチ
ルホルムアミドの他、メタノール、クロロホルム、酢酸
エチルエステルおよびベンゼン等が使用できる。また、
酢酸エチルエステル、クロロホルム、塩化メチレン、ク
ロロホルム−メタノール混合溶媒等を用いて抽出するこ
とができる。上記述べた各種具体例は、ヨヒンビン塩酸
塩から2α,7α−ジヒドロヨヒンビン、1−ヒドロキ
シヨヒンビンを経て1−n−ブチルオキシヨヒンビンを
製造する際のみに限定されなく、ヨヒンビン塩酸塩から
その他の1−ヒドロキシヨヒンビン誘導体を製造する際
にも応用できる。さらに、ヨヒンビン塩酸塩から2α,
7α−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)、1−ヒドロキ
シヨヒンビン(図1の4)を経て、1−ヒドロキシヨヒ
ンビン誘導体の1つである1−p−ニトロベンジルオキ
シヨヒンビン(図1の7)を製造するには、一般に、
1)溶媒に溶解、2)無水炭酸塩を添加、3)p―ニト
ロベンジルブロミドを溶媒に溶解した溶液を添加、4)
抽出溶媒にて抽出、5)抽出液を洗浄後、乾燥、溶媒除
去、6)溶出溶媒に溶解および7)精製の工程を経る。
ニトロベンジルブロミドの溶媒としては、N,N−ジメ
チルホルムアミドの他、メタノール、クロロホルム、酢
酸エチルエステル、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロ
フランおよびこれらの混合溶媒等が使用できる。上記述
べた各種具体例は、ヨヒンビン塩酸塩から2α,7α−
ジヒドロヨヒンビン、1−ヒドロキシヨヒンビンを経て
1−p−ニトロベンジルオキシヨヒンビンを製造する際
のみに限定されなく、ヨヒンビン塩酸塩からその他の1
−ヒドロキシヨヒンビン誘導体を製造する際にも応用で
きる。2α,7α−ジヒドロヨヒンビン、1−ヒドロキ
シヨヒンビンおよびその誘導体を製造する工程におい
て、当業者は適宜、反応時間、反応温度、試薬の混合割
合等を変更することができる。また、用いる2α,7α
−ジヒドロヨヒンビン(図1の3)としては、上記した
ヨヒンビン塩酸塩の還元によって製造されたものに限ら
ず、他の方法によって得られたものでもよい。
In order to produce the compound represented by the formula (A ') or a salt thereof according to the production method of the present invention, 1-hydroxyyohimbine and a compound represented by the formula R'-X wherein R' is as defined above , X represents a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine]. For example, from yohimbine hydrochloride, 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1), 1-hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1)
Through 1-hydroxyyohimbine derivative of the present invention
In order to produce 1-allyloxyyohimbine (5 in FIG. 1), 1) dissolution in a solvent, 2) addition of anhydrous carbonate and allyl bromide, 3) extraction with an extraction solvent,
4) After washing the extract, drying, removing the solvent, 5) dissolving in the elution solvent, and 6) purifying. As a solvent for dissolving 1-hydroxyyohimbine, methanol, chloroform, methylene chloride, benzene, tetrahydrofuran, ether and the like can be used in addition to N, N-dimethylformamide. In addition to anhydrous carbonate or allyl bromide,
Those skilled in the art may suitably use metal alkoxides (eg, sodium methoxide, potassium tertiary butoxide, etc.)
, Hydroxides (such as sodium hydroxide) and amines (such as triethylamine). The above-mentioned various examples are obtained from yohimbine hydrochloride via 2α, 7α-dihydroyohimbine and 1-hydroxyyohimbine.
The present invention is not limited to the production of allyloxyyohimbine, but can be applied to the production of other 1-hydroxyyohimbine derivatives from yohimbine hydrochloride. From yohimbine hydrochloride, via 2α, 7α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) and 1-hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1),
1-n- which is one of 1-hydroxyyohimbine derivatives
To produce butyloxyyohimbine (6 in FIG. 1),
Generally, 1) dissolved in a solvent, 2) added anhydrous carbonate, 3)
A solution in which n-butyl iodide is dissolved in a solvent is added, 4) extraction with an extraction solvent, 5) washing of the extract, drying and removal of the solvent, 6) dissolution in an elution solvent, and 7) a purification step. . As the solvent for n-butyl iodide, methanol, chloroform, ethyl acetate, benzene and the like can be used in addition to N, N-dimethylformamide. Also,
Extraction can be performed using ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, a mixed solvent of chloroform-methanol, or the like. The various specific examples described above are not limited only to the production of 1-n-butyloxyyohimbine from yohimbine hydrochloride via 2α, 7α-dihydroyohimbine and 1-hydroxyyohimbine. It can also be applied to the production of hydroxyyohimbine derivatives. Furthermore, from yohimbine hydrochloride, 2α,
Via 1α-dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) and 1-hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1), 1-p-nitrobenzyloxyyohimbine (7 in FIG. 1), which is one of the 1-hydroxyyohimbine derivatives, is produced. In general,
1) Dissolve in solvent, 2) Add anhydrous carbonate, 3) Add a solution of p-nitrobenzyl bromide in solvent, 4)
After extracting with an extraction solvent, 5) washing the extract, drying, removing the solvent, 6) dissolving in an elution solvent, and 7) purifying.
As the solvent for nitrobenzyl bromide, besides N, N-dimethylformamide, methanol, chloroform, ethyl acetate, benzene, ether, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like can be used. The above-mentioned various examples are obtained from yohimbine hydrochloride by using 2α, 7α-
The production of 1-p-nitrobenzyloxyyohimbine via dihydroyohimbine and 1-hydroxyyohimbine is not limited only to production of yohimbine hydrochloride.
-It can also be applied to the production of hydroxyyohimbine derivatives. In the process of producing 2α, 7α-dihydroyohimbine, 1-hydroxyyohimbine and derivatives thereof, those skilled in the art can appropriately change the reaction time, the reaction temperature, the mixing ratio of the reagents, and the like. 2α, 7α used
The dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) is not limited to one produced by the reduction of yohimbine hydrochloride described above, but may be one obtained by another method.

【0013】本発明には、図1の8で表される1−メト
キシヨヒンビンの製造方法も含まれる。この方法には、
1−ヒドロキシヨヒンビンを、1)メタノールに溶解
し、2)ジアゾメタンのエーテル溶液を添加し、3)溶
媒を除去し、4)溶出溶媒に溶解し、ついで7)精製す
る工程が含まれる。ヨヒンビン塩酸塩から2α,7α−
ジヒドロヨヒンビン(図1の3)、1−ヒドロキシヨヒ
ンビン(図1の4)を経て、1−ヒドロキシヨヒンビン
誘導体の1つである1−メトキシヨヒンビン(図1の
8)を製造する工程において、当業者は上記したような
公知の技術を用いて変更することができる。
The present invention also includes a method for producing 1-methoxyyohimbine represented by 8 in FIG. This method includes:
1) dissolving 1-hydroxyyohimbine in methanol, 2) adding an ether solution of diazomethane, 3) removing the solvent, 4) dissolving in the elution solvent, and 7) purifying. 2α, 7α- from yohimbine hydrochloride
In the process of producing 1-methoxyyohimbine (8 in FIG. 1), which is one of the 1-hydroxyyohimbine derivatives, via dihydroyohimbine (3 in FIG. 1) and 1-hydroxyyohimbine (4 in FIG. 1), those skilled in the art Can be changed using known techniques as described above.

【0014】本発明による医薬組成物は、上記式
(A”)で表される化合物または製剤学的に許容される
その塩を有効成分として含有する。式(A”)における
R”としては、式(A’)におけるR’と同様な基に、
メチルが加えられている。すなわち、式(A”)で表さ
れる化合物は式(A)で表される化合物に、さらに図1
の8の化合物を加えた1−ヒドロキシヨヒンビンまた
は、化合物(8)を含むその誘導体または上記したと同
様なこれらの製剤学的に許容される塩(以下、単に1−
ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘導体という)であ
る。本発明の医薬組成物はα受容体遮断作用を有し、
特に、催淫薬、糖尿病薬、抗喘息薬および抗血液凝固薬
等として有用である。また、糖尿病や喘息等の予防剤ま
たは治療剤として用いる場合、本発明の1−ヒドロキシ
ヨヒンビンまたはその誘導体を、そのままあるいは水に
希釈する等の各種処理を施して使用することができ、医
薬品、医薬部外品等に配合して使用することができる。
この場合の配合量は病態や製品に応じて適宜選択される
が、通常全身投与製剤の場合には、0.001〜50重
量%、特に0.01〜10重量%とすることができる。
0.001重量%より少ないと満足する予防または治療
作用が認められない可能性があり、また、5重量%を越
えると製品そのものの安定性や香味等の特性が損なわれ
る可能性があるので好ましくない。本発明の医薬組成物
の投与方法として、経口投与、静脈内投与以外に、経粘
膜投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与
等が適宜選択でき、その投与方法に応じて、公知の製剤
技術に従って、種々の製剤とすることができる。以下
に、各製剤について記載するが、本発明において用いら
れる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤
分野において通常用いられる各種製剤として用いること
ができる。
The pharmaceutical composition according to the present invention contains, as an active ingredient, the compound represented by the above formula (A ") or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula (A"), R "represents In the same group as R ′ in the formula (A ′),
Methyl has been added. That is, the compound represented by the formula (A ″) is different from the compound represented by the formula (A) in FIG.
1-hydroxyyohimbine to which the compound (8) is added, or a derivative thereof containing the compound (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter simply referred to as 1-
Hydroxyyohimbine or a derivative thereof). The pharmaceutical compositions of the present invention have alpha 2 receptors blocking action,
In particular, it is useful as an aphrodisiac, a diabetic, an antiasthmatic, an anticoagulant, and the like. When used as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, asthma, etc., the 1-hydroxyyohimbine or its derivative of the present invention can be used as it is or after being subjected to various treatments such as diluting it with water. It can be used by mixing it with quasi-drugs.
The compounding amount in this case is appropriately selected according to the disease state and the product, but it can be usually 0.001 to 50% by weight, particularly 0.01 to 10% by weight in the case of a systemically administered preparation.
If the amount is less than 0.001% by weight, satisfactory preventive or therapeutic action may not be observed. If the amount is more than 5% by weight, the stability and flavor characteristics of the product itself may be impaired. Absent. As the administration method of the pharmaceutical composition of the present invention, in addition to oral administration and intravenous administration, transmucosal administration, transdermal administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration and the like can be appropriately selected, and depending on the administration method. Various formulations can be prepared according to known formulation techniques. Hereinafter, each preparation will be described, but the dosage form used in the present invention is not limited to these, and can be used as various preparations usually used in the field of pharmaceutical preparations.

【0015】全身投与製剤の場合、α受容体が関与す
る病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合に
は、1−ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘導体(遊離
の化合物として)の経口投与量は、3mg/kg〜30
0mg/kgの範囲が好ましく、より好ましくは10m
g/kg〜100mg/kgである。全身投与を行う場
合、特に静脈内投与の場合には老若男女または体型等に
より変動があるが、有効血中濃度が2μg/mL〜20
0μg/mL、より好ましくは5μg/mL〜100μ
g/mLの範囲である。経口投与を行う場合の剤型とし
て、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤等があり、適宜選
択することができる。また、それら製剤について徐放
化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化
等の修飾を施すことができる。また、口腔内局所投与を
行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、
トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適宜選択
することができる。また、それら製剤について徐放化、
安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の
修飾を施すことができる。
[0015] For systemic administration the formulation, when the alpha 2 receptors used as a prophylactic or therapeutic agent for conditions involved, the oral dose of 1-hydroxy yohimbine or a derivative thereof (as free compound), 3 mg / kg to 30
The range is preferably 0 mg / kg, more preferably 10 m / kg.
g / kg to 100 mg / kg. In the case of systemic administration, especially in the case of intravenous administration, the effective blood concentration varies from 2 μg / mL to 20
0 μg / mL, more preferably 5 μg / mL to 100 μ
g / mL. The dosage form for oral administration includes powders, granules, capsules, pills, tablets, elixirs, suspensions, emulsions, syrups and the like, and can be appropriately selected. Further, these preparations can be modified such as sustained release, stabilization, easy disintegration, hard disintegration, enteric coating, and easy absorption. In addition, as a dosage form when topical administration in the oral cavity is performed, chewing agents, sublingual agents, buccal agents,
There are troches, ointments, patches, solutions and the like, which can be appropriately selected. In addition, sustained release of those formulations,
Modifications such as stabilization, easy disintegration, hard disintegration, enteric coating, and easy absorption can be performed.

【0016】上記の各剤型について、公知のドラッグデ
リバリーシステム(DDS)の技術を採用することがで
きる。本明細書に言うDDS製剤とは、徐放化製剤、局
所適用製剤(トローチ、バッカル錠、舌下錠等)、薬物
放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経
路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上
で、最適の製剤形態にした製剤を言う。DDSの構成要
素には基本的に薬物、薬物放出モジュール、覆い(封入
体)および治療プログラムから成り、各々の構成要素に
ついて、特に放出を停止させた時に速やかに血中濃度が
低下する半減期の短い薬物が好ましく、投与部位の生体
組織と反応しない覆い(封入体)が好ましく、さらに、
設定された期間において最良の薬物濃度を維持する治療
プログラムを有するのが好ましい。薬物放出モジュール
は基本的に薬物貯蔵庫、放出制御部、エネルギー源およ
び放出孔または放出表面を有している。これら基本的構
成要素は全て揃っている必要はなく、適宜追加あるいは
削除等を行い、最良の形態を選択することができる。D
DSに使用できる材料としては、高分子、シクロデキス
トリン誘導体、レシチン等がある。高分子には不溶性高
分子(シリコーン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エ
チレン・ビニルアルコール共重合体、エチルセルロー
ス、セルロースアセテート等)、水溶性高分子およびヒ
ドロキシルゲル形成高分子(ポリアクリルアミド、ポリ
ヒドロキシエチルメタクリレート架橋体、ポリアクリル
架橋体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシ
ド、水溶性セルロース誘導体、架橋ポロキサマー、キチ
ン、キトサン等)、徐溶解性高分子(エチルセルロー
ス、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の
部分エステル等)、胃溶性高分子(ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルメロースナトリウム、マクロゴール、ポリビニルピロ
リドン、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタア
クリル酸メチルコポリマー等)、腸溶性高分子(ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、アクリル酸系ポリマー等)、生分解性高分子(熱凝
固または架橋アルブミン、架橋ゼラチン、コラーゲン、
フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸、ポリβヒドロキシ酢酸、ポリカプロラク
トン等)があり、剤型によって適宜選択することができ
る。特に、シリコーン、エチレン・酢酸ビニル共重合
体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、メチルビニ
ルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エステルは
薬物の放出制御に使用でき、セルロースアセテートは浸
透圧ポンプの材料として使用でき、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロースは徐放性製剤の膜素
材として使用でき、ポリアクリル架橋体は口腔粘膜ある
いは眼粘膜付着剤として使用できる。
For each of the above-mentioned dosage forms, a known drug delivery system (DDS) technique can be employed. The DDS preparations referred to in the present specification include sustained release preparations, topically applied preparations (troches, buccal tablets, sublingual tablets, etc.), controlled drug release preparations, enteric preparations, gastric preparations, etc., administration route, bioavailability, etc. A formulation in which an optimal formulation is formed in consideration of side effects and the like. The components of the DDS basically consist of a drug, a drug release module, a wrap (inclusion body) and a treatment program, and each component has a half-life that causes a rapid decrease in blood concentration, especially when the release is stopped. A short drug is preferable, and a cover (inclusion body) that does not react with the living tissue at the administration site is preferable.
It is preferable to have a treatment program that maintains the best drug concentration for a set period of time. The drug release module basically has a drug reservoir, a release controller, an energy source and a release hole or release surface. It is not necessary to have all of these basic components, and the best mode can be selected by adding or deleting as appropriate. D
Materials that can be used for DS include polymers, cyclodextrin derivatives, lecithin, and the like. Polymers include insoluble polymers (silicone, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer, ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), water-soluble polymers and hydroxyl gel-forming polymers (polyacrylamide, polyhydroxyethyl Crosslinked methacrylates, crosslinked polyacrylics, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, water-soluble cellulose derivatives, crosslinked poloxamers, chitin, chitosan, etc., slowly soluble polymers (ethyl cellulose, partial esters of methyl vinyl ether / maleic anhydride copolymer, etc.) ), Gastric-soluble polymer (hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carmellose sodium, macrogol, polyvinylpyrrolidone, dimethylaminoethyl methacrylate / methacrylic acid) Acid-copolymers), enteric polymers (hydroxypropylmethylcellulose phthalate, phthalcellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, acrylic acid polymers, etc.), biodegradable polymers (heat-coagulated or cross-linked albumin, Cross-linked gelatin, collagen,
Fibrin, polycyanoacrylate, polyglycolic acid, polylactic acid, polyβ-hydroxyacetic acid, polycaprolactone, etc.), which can be appropriately selected depending on the dosage form. In particular, silicone, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer, methyl vinyl ether / maleic anhydride copolymer partial ester can be used for drug release control, and cellulose acetate is used as a material for osmotic pump. Can be used, ethyl cellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and methylcellulose can be used as a film material for sustained-release preparations, and crosslinked polyacryl can be used as an adhesive for oral mucosa or ocular mucosa.

【0017】また、製剤中にはその剤形(経口投与剤、
注射剤、座剤等の公知の剤形)に応じて、溶剤、賦形
剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝
剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着
色剤等の添加剤を加えて製造することができる。これら
各添加剤について、それぞれ具体例を挙げて例示する
が、これらに特に限定されるものではない。溶剤として
は、精製水、注射用水、生理食塩水、ラッカセイ油、エ
タノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤
としては、デンプン類、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セ
ルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、
酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げるこ
とができる。コーティング剤としては、白糖、ゼラチ
ン、酢酸フタル酸セルロースおよび上記記載した高分子
等を挙げることができる。基剤としては、ワセリン、植
物油、マクロゴール、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳
剤性基剤等を挙げることができる。結合剤としては、デ
ンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導
体、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、ア
ラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリド
ン等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ等を挙げることができる。滑沢剤として
は、ステアリン酸およびその塩類、タルク、ワックス
類、コムギデンプン、マクロゴール、水素添加植物油、
ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等を挙
げることができる。崩壊剤としては、デンプンおよびそ
の誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、セ
ルロースおよびその誘導体、カルメロースカルシウム、
ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロ
ースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒド
ロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。溶
解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙
げることができる。懸濁化剤としては、アラビアゴム、
トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸
アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げるこ
とができる。粘稠剤としては、カルメロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム
等を挙げることができる。乳化剤としては、アラビアゴ
ム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、
各種界面活性剤、レシチン等を挙げることができる。安
定剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン
酸、トコフェロール、キレート剤、不活性ガス、還元性
物質等を挙げることができる。緩衝剤としては、リン酸
水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げるこ
とができる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖等を挙げることができる。無痛化剤としては、塩酸
プロカイン、リドカイン、ベンジルアルコール等を挙げ
ることができる。保存剤としては、安息香酸およびその
塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チ
ロメサール等を挙げることができる。矯味剤としては、
白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キ
シリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香
剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることが
できる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素
等を挙げることができる。
In the preparation, the dosage form (oral administration,
Injections, suppositories and other known dosage forms), solvents, excipients, coatings, bases, binders, lubricants, disintegrants,
Manufactured by adding additives such as solubilizers, suspending agents, thickeners, emulsifiers, stabilizers, buffers, isotonic agents, soothing agents, preservatives, flavoring agents, fragrances, and coloring agents. be able to. Each of these additives will be described by way of specific examples, but is not particularly limited thereto. Examples of the solvent include purified water, water for injection, physiological saline, peanut oil, ethanol, glycerin and the like. Excipients include starches, lactose, glucose, sucrose, crystalline cellulose, calcium sulfate, calcium carbonate, talc,
Titanium oxide, trehalose, xylitol and the like can be mentioned. Examples of the coating agent include sucrose, gelatin, cellulose acetate phthalate, and the above-mentioned polymers. Examples of the base include petrolatum, vegetable oil, macrogol, an oil-in-water emulsion base, a water-in-oil emulsion base, and the like. Examples of the binder include starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, gelatin, natural polymer compounds such as sodium alginate, tragacanth, gum arabic, synthetic polymer compounds such as polyvinylpyrrolidone, dextrin, hydroxypropyl starch and the like. it can. Lubricants include stearic acid and its salts, talc, waxes, wheat starch, macrogol, hydrogenated vegetable oils,
Sucrose fatty acid esters, polyethylene glycol and the like can be mentioned. Disintegrants include starch and its derivatives, agar, gelatin powder, sodium bicarbonate, cellulose and its derivatives, carmellose calcium,
Examples thereof include hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose and salts thereof and cross-linked products thereof, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Solubilizers include cyclodextrin, ethanol,
Propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be mentioned. As a suspending agent, gum arabic,
Examples include tragacanth, sodium alginate, aluminum monostearate, citric acid, and various surfactants. Examples of the thickener include carmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, tragacanth, acacia, sodium alginate and the like. As emulsifiers, gum arabic, cholesterol, tragacanth, methylcellulose,
Various surfactants, lecithin and the like can be mentioned. Examples of the stabilizer include sodium bisulfite, ascorbic acid, tocopherol, a chelating agent, an inert gas, a reducing substance, and the like. Examples of the buffer include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, boric acid and the like. Examples of the tonicity agent include sodium chloride, glucose and the like. Examples of the soothing agent include procaine hydrochloride, lidocaine, benzyl alcohol and the like. Examples of the preservative include benzoic acid and salts thereof, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, inverted soap, benzyl alcohol, phenol, tylomesal, and the like. As a flavoring agent,
Sucrose, saccharin, licorice extract, sorbitol, xylitol, glycerin and the like can be mentioned. Examples of the fragrance include spruce tincture and rose oil. Examples of the coloring agent include a water-soluble food coloring agent and a lake coloring agent.

【0018】上記したように、医薬品を徐放化製剤、腸
溶性製剤または薬物放出制御製剤等のDDS製剤化する
ことにより、薬物の有効血中濃度の持続化、バイオアベ
イラビリティーの向上等の効果が期待できる。しかし、
1―ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘導体の成分は生
体内で失活化または分解され、その結果、所望の効果が
低下または消失する可能性がある。したがって、1−ヒ
ドロキシヨヒンビンまたはその誘導体の成分を失活化ま
たは分解する物質を阻害する物質を本発明の医薬組成物
と併用することにより、成分の効果をさらに持続化させ
得る。これらは製剤中に配合してもよく、または別々に
投与してもよい。また、医薬組成物に含まれる1−ヒド
ロキシヨヒンビンまたはその誘導体に加え、当業者は適
切に、1−ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘導体を失
活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物質
を選択し、これを併用あるいは配合し、組成物中の有効
成分の安定化を図ることができる。さらに、製剤中に
は、上記以外の添加物として、通常の組成物に使用され
ている成分を用いることができ、これらの成分の添加量
は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることが
できる。
As described above, by preparing a drug into a DDS preparation such as a sustained-release preparation, an enteric preparation or a controlled-release drug preparation, the effect of maintaining the effective blood concentration of the drug and improving the bioavailability can be obtained. Can be expected. But,
The components of 1-hydroxyyohimbine or its derivatives may be inactivated or degraded in vivo, with the result that the desired effect may be reduced or eliminated. Therefore, by using a substance that inhibits a substance that inactivates or degrades the component of 1-hydroxyyohimbine or a derivative thereof in combination with the pharmaceutical composition of the present invention, the effect of the component can be further sustained. These may be incorporated into a formulation or may be administered separately. In addition, in addition to 1-hydroxyyohimbine or a derivative thereof contained in the pharmaceutical composition, those skilled in the art appropriately identify a substance that inactivates or degrades 1-hydroxyyohimbine or a derivative thereof, and selects a substance that inhibits it. However, these may be used in combination or blended to stabilize the active ingredient in the composition. Furthermore, in the preparation, as additives other than those described above, components used in ordinary compositions can be used, and the added amounts of these components may be the same as the usual amounts as long as the effects of the present invention are not impaired. can do.

【0019】以下に実施例および試験例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定さ
れるものではない。各化合物の後に付した番号は、図1
中の各化合物番号である。 実施例1 ヨヒンビン塩酸塩(1・HCl)から2α,7α−ジヒドロヨヒ
ンビン(3)の合成 ヨヒンビン塩酸塩(1・HCl、107.6 mg、0.28 mmol)を2.0
mlのトリフルオロ酢酸に溶かした溶液に、氷冷攪拌下
シアン化ホウ素ナトリウム(36.4 mg、0.55 mmol)を加え
た。さらに室温下、1時間攪拌後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣に2規定水酸化ナトリウム水溶液を
加えてアルカリ性にした後、全体をクロロホルムで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をク
ロロホルム−メタノール−28%アンモニア水(46:3:0.
3、v/v)混合溶媒を溶出溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、2α,7α−ジヒドロヨヒンビ
ン(3)(98.0mg、100%)を得た。 化合物(3):mp 190-193℃ (無色微細針状晶、酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶). UVλmax(MeOH)nm: 206, 24
3, 293. IR (KBr): 3471, 2906, 1707, 1691,1261, 12
44, 1020, 754, 744, 735 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ:
1.36-1.61 (7H, m), 1.68 (1H, s, D2Oの添加により消
滅), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-2.06 (4H, m), 2.18
(1H, dt, J=11.5, 2.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J=11.5,
2.2 Hz),2.77 (1H, ddd, J=11.5, 3.4, 3.2 Hz), 2.83
(1H, dd, J=11.5, 2.2 Hz), 2.93 (1H, dt, J=6.6,
2.7 Hz), 3.10 (1H, s, D2Oの添加により消滅), 3.57
(1H, dd, J=6.6, 2.7 Hz), 3.76 (3H, s), 4.19 (1H,
s), 6.68 (1H, dd, J=7.8,1.0 Hz), 6.72 (1H, ddd,
J=7.6, 7.3, 1.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J=7.8, 7.6,
1.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.3, 1.0 Hz). 高分解能
MS m/z: (EI) C21H28N2O3として計算値: 356.2100. 実
測値 356.2111. 元素分析 C21H28N2O3・1/8H 2Oとして
計算値: C, 70.31; H, 7.94; N, 7.81. 実測値: C, 70.
30; H, 7.93; N, 7.78. [α]25 D +90.64 (c=0.20, C
HCl3).
The present invention will be described below with reference to Examples and Test Examples.
Will be described in more detail, but the present invention is not limited to these.
It is not something to be done. The number attached to each compound is shown in FIG.
Each compound number is shown. Example 1 From yohimbine hydrochloride (1 · HCl), 2α, 7α-dihydroyohi
Synthesis of yohimbine hydrochloride (1 · HCl, 107.6 mg, 0.28 mmol) in 2.0
 Add ice-cold solution to a solution of trifluoroacetic acid
Add sodium boro cyanide (36.4 mg, 0.55 mmol)
Was. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure.
did. 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained residue.
After adding alkaline, the whole is extracted with chloroform.
did. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
After drying with a solvent, the solvent was distilled off under reduced pressure. Remove the resulting oil
Loroform-methanol-28% aqueous ammonia (46: 3: 0.
(3, v / v) Silica gel column
Chromatographically, 2α, 7α-dihydroyohimbi
(3) (98.0 mg, 100%) was obtained. Compound (3): mp 190-193 ° C (colorless fine needles, ethyl acetate
Recrystallized from hexane) .UVλmax(MeOH) nm: 206, 24
3, 293.IR (KBr): 3471, 2906, 1707, 1691,1261, 12
44, 1020, 754, 744, 735 cm-1.1H-NMR (CDClThree) δ:
1.36-1.61 (7H, m), 1.68 (1H, s, DTwoDisappear by adding O
Dec), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-2.06 (4H, m), 2.18
(1H, dt, J = 11.5, 2.7 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 11.5,
2.2 Hz), 2.77 (1H, ddd, J = 11.5, 3.4, 3.2 Hz), 2.83
 (1H, dd, J = 11.5, 2.2 Hz), 2.93 (1H, dt, J = 6.6,
2.7 Hz), 3.10 (1H, s, DTwoDisappeared by the addition of O), 3.57
(1H, dd, J = 6.6, 2.7 Hz), 3.76 (3H, s), 4.19 (1H,
s), 6.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 6.72 (1H, ddd,
J = 7.6, 7.3, 1.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 7.8, 7.6,
1.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.3, 1.0 Hz). High resolution
MS m / z: (EI) Ctwenty oneH28NTwoOThreeCalculated as: 356.2100. Actual
Observed 356.2111. Elemental analysis Ctwenty oneH28NTwoOThree・ 1 / 8H TwoAs O
Calculated: C, 70.31; H, 7.94; N, 7.81. Found: C, 70.
30; H, 7.93; N, 7.78. [Α]twenty five D +90.64. (c = 0.20, C
HClThree).

【0020】実施例2 ヨヒンビン塩酸塩(1・HCl)から1−ヒドロキシヨヒンビ
ン(4)の合成 ヨヒンビン塩酸塩 (1・HCl、101.0 mg、0.26 mmol) を
2.0 mlのトリフルオロ酢酸に溶かした溶液に、氷冷攪拌
下シアン化ホウ素ナトリウム(85.5 mg、1.3 mmol)を加
えた。さらに室温下、2時間攪拌後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残渣に2規定水酸化ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性にした後、全体をクロロホルムで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物を
メタノール9.0 ml、水1.0 mlに溶解した。得られた溶液
に、タングステン酸ナトリウム二水和物 (17.0 mg、0.0
52 mmol)を加え、氷冷攪拌下、さらに30%過酸化水素水
溶液(0.59 ml、5.2 mmol)を加えて、0℃で1時間攪拌し
た。反応液に水を加えた後、全体をクロロホルム−メタ
ノール(95:5、v/v)混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。得られた油状物をクロロホルム−メタノ
ール−28%アンモニア水(46:5:0.5、v/v)混合溶媒を溶
出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して、1−ヒドロキシヨヒンビン(4)(82.1 mg、86%)を
得た。 化合物(4): mp 224-226℃ (dec.) (無色針状晶、メタ
ノールから再結晶).UVλmax(MeOH)nm: 227, 279, 285.
IR (KBr): 3500, 2945, 1711, 1435, 1317,1205, 118
9, 1150, 1019, 966, 743 cm-1. 1H-NMR (CD3OD) δ:
1.19 (1H, q,J=11.5 Hz), 1.33-1.39 (1H, m), 1.43-
1.57, (2H, m), 1.65 (1H, br t, J=13.4 Hz), 1.91
(1H, dd, J=13.4, 2.7 Hz), 1.99 (1H, qd, J=11.5,
2.7 Hz), 2.31 (1H, br d, J=11.5 Hz), 2.40 (1H, t,
J=11.5 Hz), 2.63-2.76 (2H,m), 2.88-2.98 (3H, m),
3.10-3.15 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.73
(3H, s), 4.22 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.98 (1H, t, J=
7.6 Hz), 7.09 (1H, t,J=7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=
7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.6 Hz). MS m/z:370
(M+), 354 (M+-O), 353 (M+-OH). 元素分析 C21H26N2O
4として計算値: C,68.09; H, 7.07; N, 7.56. 実測値:
C, 67.97; H, 7.13; N, 7.60. [α]30 D +7.75 (c=0.
20, DMF).
Example 2 Synthesis of 1-hydroxyyohimbine (4) from yohimbine hydrochloride (1 · HCl) Yohimbine hydrochloride (1 · HCl, 101.0 mg, 0.26 mmol) was prepared.
Sodium cyanide (85.5 mg, 1.3 mmol) was added to a solution dissolved in 2.0 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling and stirring. After further stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. After 2 N aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained residue to make it alkaline, the whole was extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in 9.0 ml of methanol and 1.0 ml of water. Sodium tungstate dihydrate (17.0 mg, 0.0
To the mixture was added a 30% aqueous hydrogen peroxide solution (0.59 ml, 5.2 mmol) with stirring under ice-cooling, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. After adding water to the reaction solution, the whole was extracted with a mixed solvent of chloroform-methanol (95: 5, v / v). The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was subjected to silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform-methanol-28% aqueous ammonia (46: 5: 0.5, v / v) as an eluent to give 1-hydroxyyohimbine (4) (82.1 mg , 86%). Compound (4): mp 224-226 ° C (dec.) (Colorless needles, recrystallized from methanol). UVλ max (MeOH) nm: 227, 279, 285.
IR (KBr): 3500, 2945, 1711, 1435, 1317,1205, 118
. 9, 1150, 1019, 966 , 743 cm -1 1 H-NMR (CD 3 OD) δ:
1.19 (1H, q, J = 11.5 Hz), 1.33-1.39 (1H, m), 1.43-
1.57, (2H, m), 1.65 (1H, brt, J = 13.4 Hz), 1.91
(1H, dd, J = 13.4, 2.7 Hz), 1.99 (1H, qd, J = 11.5,
2.7 Hz), 2.31 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 2.40 (1H, t,
J = 11.5 Hz), 2.63-2.76 (2H, m), 2.88-2.98 (3H, m),
3.10-3.15 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.73
(3H, s), 4.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, t, J =
7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J =
7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz). MS m / z: 370
(M +), 354 (M + -O), 353 (M + -OH). Elemental Analysis C 21 H 26 N 2 O
Calculated as 4 : C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56. Found:
C, 67.97; H, 7.13; N, 7.60. [Α] 30 D + 7.75 . (c = 0.
20, DMF).

【0021】実施例3 1−ヒドロキシヨヒンビン(4)から1−アリルオキシヨ
ヒンビン(5)の合成 1−ヒドロキシヨヒンビン (4、52.8 mg、0.14 mmol)
を5.0 mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液
に、無水炭酸カリウム (59.2 mg、0.43 mmol) を加え、
さらにアリルブロミド(24.7ml、0.29 mmol)を加えた
後、室温下30分攪拌した。反応液に水を加えた後、全体
をクロロホルム−メタノール(95:5、v/v)混合溶媒で抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物を
クロロホルム−メタノール(95:5、v/v)混合溶媒を溶出
溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、1−アリルオキシヨヒンビン(5)(54.6 mg、93%)を
得た。 化合物(5): mp 126-128.5℃ (dec.) (無色微細針状
晶、ヘキサンから再結晶). UVλmax(MeOH)nm: 225, 2
78, 284. IR (KBr): 3458, 2920, 1739, 1458,1435, 1
209, 1151, 1001, 737 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34
-1.43 (2H, m),1.48-1.64 (3H, m), 1.97-2.06 (2H,
m), 2.34 (1H, dd, J=11.5, 2.2 Hz), 2.35 (1H, t,
J=11.5 Hz), 2.55 (1H, dt, J=12.9, 2.9 Hz), 2.62
(1H, td,J=10.7, 4.2 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 2.90-
2.98 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=11.5, 2.9 Hz), 3.05
(1H, ddd, J=11.5, 5.6, 2.2 Hz), 3.30 (1H, s, D2O
の添加により消滅), 3.51 (1H, dd, J=11.5, 2.2Hz),
3.75 (3H, s), 4.20 (1H,d, J=1.2 Hz), 4.49 (1H, dd
dd, J=11.0, 6.6, 1.2, 1.0 Hz), 4.55 (1H, dddd, J
=11.0, 6.1, 1.2, 1.0 Hz), 5.39 (1H, ddt, J=10.7,
1.2, 1.0 Hz), 5.44 (1H, dq, J=17.1, 1.2 Hz), 6.05
(1H, dddd, J=17.1, 10.7, 6.6, 6.1 Hz), 7.08 (1H,
ddd, J=8.1, 7.8, 1.0Hz), 7.18 (1H, td, J=8.1,
1.0 Hz), 7.34 (1H, ddd, J=8.1, 1.0, 0.7 Hz), 7.43
(1H, ddd, J=7.8, 1.0, 0.7 Hz).MS m/z: 410 (M+),
353 (M+-OCH2CH=CH2). 元素分析 C24H30N2O4として計
算値:C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82. 実測値: C, 70.13;
H, 7.50; N, 6.57. [α]30 D +18.40(c=0.21, CHC
l3).
Example 3 1-Hydroxyyohimbine (4) to 1-allyloxyyo
Synthesis of Hinbin (5) 1-hydroxyyohimbine (4, 52.8 mg, 0.14 mmol)
In 5.0 ml of N, N-dimethylformamide
Was added anhydrous potassium carbonate (59.2 mg, 0.43 mmol),
Further allyl bromide (24.7 ml, 0.29 mmol) was added.
Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding water to the reaction solution,
With a chloroform-methanol (95: 5, v / v) mixed solvent.
Issued. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil
Elute a chloroform-methanol (95: 5, v / v) mixed solvent
Silica gel column chromatography as solvent
1-allyloxyyohimbine (5) (54.6 mg, 93%)
Obtained. Compound (5): mp 126-128.5 ° C (dec.) (Colorless fine needles
Crystal, recrystallized from hexane). UVλmax(MeOH) nm: 225, 2
78, 284.IR (KBr): 3458, 2920, 1739, 1458,1435, 1
209, 1151, 1001, 737 cm-1.1H-NMR (CDClThree) δ: 1.34
-1.43 (2H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 1.97-2.06 (2H,
m), 2.34 (1H, dd, J = 11.5, 2.2 Hz), 2.35 (1H, t,
J = 11.5 Hz), 2.55 (1H, dt, J = 12.9, 2.9 Hz), 2.62
(1H, td, J = 10.7, 4.2 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 2.90-
2.98 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 11.5, 2.9 Hz), 3.05
 (1H, ddd, J = 11.5, 5.6, 2.2 Hz), 3.30 (1H, s, DTwoO
), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 2.2Hz),
3.75 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.49 (1H, dd
dd, J = 11.0, 6.6, 1.2, 1.0 Hz), 4.55 (1H, dddd, J
= 11.0, 6.1, 1.2, 1.0 Hz), 5.39 (1H, ddt, J = 10.7,
1.2, 1.0 Hz), 5.44 (1H, dq, J = 17.1, 1.2 Hz), 6.05
 (1H, dddd, J = 17.1, 10.7, 6.6, 6.1 Hz), 7.08 (1H,
 ddd, J = 8.1, 7.8, 1.0Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.1,
1.0 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 0.7 Hz), 7.43
 (1H, ddd, J = 7.8, 1.0, 0.7 Hz) .MS m / z: 410 (M+),
353 (M+-OCHTwoCH = CHTwo). Elemental analysis Ctwenty fourH30NTwoOFourAs a total
Calculated: C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82. Found: C, 70.13;
 H, 7.50; N, 6.57. [Α]30 D +18.40.(c = 0.21, CHC
lThree).

【0022】実施例4 1−ヒドロキシヨヒンビン(4)から1−n−ブチルオキシ
ヨヒンビン(6)の合成 1−ヒドロキシヨヒンビン (4、50.5 mg、0.14 mmol)
を4.0 mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液
に、無水炭酸カリウム (56.7 mg、0.41 mmol)を加え、
さらにヨウ化n−ブチル(30.8 mg、0.17 mmol)をN,N−ジ
メチルホルムアミド(1.0 ml)に溶かした溶液を加えた
後、室温下2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、全
体を酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた油状物をクロロホルム−メタノール
(95:5、v/v)混合溶媒を溶出溶媒としてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して、1−n−ブチルオキシ
ヨヒンビン(6)(57.8 mg、99%)を得た。 化合物(6): mp 150-152℃ (dec.) (無色微細針状晶、
ヘキサンから再結晶). UVλmax(MeOH)nm: 228, 278,
285. IR (KBr): 3464, 2935, 1738, 1460, 1435, 131
9, 1207, 1151, 1003, 737 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ:
1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.48-1.
63 (5H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m),
2.34 (1H, dd, J=11.2, 2.0 Hz), 2.36 (1H, t, J=1
1.2 Hz),2.53 (1H, dt, J=12.9, 2.9 Hz), 2.63 (1H,
td, J=11.2, 4.2 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 2.90-2.98
(1H, m), 2.96 (1H, dd, J=11.2, 2.9 Hz), 3.05 (1
H,ddd, J=11.2, 5.6, 2.0 Hz), 3.29 (1H, s, D2Oの添
加により消滅), 3.48 (1H,d, J=11.2 Hz), 3.76 (3H,
s), 3.98 (1H, td, J=8.5, 6.6 Hz), 4.06 (1H,td, J
=8.5, 6.6 Hz), 4.20 (1H, s), 7.07 (1H, ddd, J=8.
1, 7.8, 1.0 Hz),7.17 (1H, td, J=8.1, 1.0 Hz), 7.3
1 (1H, dd, J=8.1, 1.0 Hz), 7.43 (1H,dd, J=7.8,
1.0 Hz). MS m/z: 426 (M+), 353 (M+-n-Bu). 元素分
析 C25H34N 2O4として計算値: C, 70.39; H, 8.03; N,
6.57. 実測値: C, 70.26; H, 8.12;N, 6.48. [α]32 D
+21.46(c=0.21, CHCl3).
Example 4 1-Hydroxyyohimbine (4) to 1-n-butyloxy
Synthesis of yohimbine (6) 1-hydroxyyohimbine (4, 50.5 mg, 0.14 mmol)
Dissolved in 4.0 ml of N, N-dimethylformamide
Was added anhydrous potassium carbonate (56.7 mg, 0.41 mmol),
Further, n-butyl iodide (30.8 mg, 0.17 mmol) was added to N, N-diamine.
A solution dissolved in methylformamide (1.0 ml) was added.
Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding water to the reaction solution,
The body was extracted with ethyl acetate. Extracts with saturated saline
After washing with water and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure.
Distilled off. Chloroform-methanol
(95: 5, v / v) Silica gel color
1-n-butyloxy
Yohimbine (6) (57.8 mg, 99%) was obtained. Compound (6): mp 150-152 ° C (dec.) (Colorless fine needles,
Recrystallized from hexane). UVλmax(MeOH) nm: 228, 278,
285.IR (KBr): 3464, 2935, 1738, 1460, 1435, 131
9, 1207, 1151, 1003, 737 cm-1.1H-NMR (CDClThree) δ:
1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.48-1.
63 (5H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m),
2.34 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 2.36 (1H, t, J = 1
1.2 Hz), 2.53 (1H, dt, J = 12.9, 2.9 Hz), 2.63 (1H,
td, J = 11.2, 4.2 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 2.90-2.98
 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 11.2, 2.9 Hz), 3.05 (1
H, ddd, J = 11.2, 5.6, 2.0 Hz), 3.29 (1H, s, DTwoAdd O
3.48 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.76 (3H,
s), 3.98 (1H, td, J = 8.5, 6.6 Hz), 4.06 (1H, td, J
= 8.5, 6.6 Hz), 4.20 (1H, s), 7.07 (1H, ddd, J = 8.
1, 7.8, 1.0 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.3
1 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8,
1.0 Hz) .MS m / z: 426 (M+), 353 (M+-n-Bu). Elemental content
Analysis Ctwenty fiveH34N TwoOFourCalculated as: C, 70.39; H, 8.03; N,
6.57. Found: C, 70.26; H, 8.12; N, 6.48. [Α]32 D 
+21.46.(c = 0.21, CHClThree).

【0023】実施例5 1−ヒドロキシヨヒンビン(4)から1−p−ニトロベンジ
ルオキシヨヒンビン(7)の合成 1−ヒドロキシヨヒンビン (4、50.3 mg、0.14 mmol)を
4.0 mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液
に、無水炭酸カリウム (56.8 mg、0.41 mmol) を加え、
さらに、p−ニトロベンジルブロミド(35.4 mg、0.16 mm
ol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0 ml)に溶かした溶
液を加えた後、室温下30分間攪拌した。反応液に水を加
えた後、全体を酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。得られた油状物をクロロホルム−
メタノール(95:5、v/v)混合溶媒を溶出溶媒としてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1−p−ニト
ロベンジルオキシヨヒンビン(7)(61.7mg、90%)を得
た。 化合物(7): mp 148-149℃ (dec.) (黄色針状微細晶、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶). UVλmax(MeOH)nm:
203, 226, 269. IR (KBr): 2924, 1734, 1703, 1523,
1460, 1437, 1348, 1155, 1109, 852, 827, 739 cm-1.
1H-NMR (CDCl 3)δ: 1.37 (1H, q, J=12.0 Hz), 1.38
-1.43 (1H, m), 1.50-1.61 (3H, m), 1.94-2.03 (2H,
m), 2.28 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.33 (1H, dd, J=1
1.7, 2.2 Hz), 2.54 (1H, dt, J=12.7, 2.9 Hz), 2.57
(1H, td, J=11.0, 4.2 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 2.8
9-2.98 (2H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 3.04 (1H, s, D2
Oの添加により消滅), 3.23 (1H, dd, J=11.0, 2.2 H
z), 3.59 (3H, s), 4.21 (1H,d, J=1.2 Hz), 5.02 (1
H, d, J=10.6 Hz), 5.07 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.12
(1H, ddd, J=8.1, 7.8, 1.0 Hz), 7.21 (1H, td, J=
8.1, 1.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.1, 1.0 Hz), 7.46
(1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.61 (2H, dd, J=9.0, 2.
2 Hz), 8.31 (2H, dd, J=9.0, 2.2 Hz). MS m/z: 354
(M+-p-NO2C6H4CHO), 353 (M+-p-NO2C6H4CH2O), 151 (p
-NO2C6H5CHO). 元素分析 C28H31N3O6として計算値: C,
66.52; H, 6.18; N, 8.31. 実測値: C, 66.40; H, 6.2
2; N, 8.18. [α]31 D +48.77 (c=0.20, CHCl3).
Example 5 1-Hydroxyyohimbine (4) to 1-p-nitrobenzyl
Synthesis of loxyyohimbine (7) 1-hydroxyyohimbine (4, 50.3 mg, 0.14 mmol)
A solution in 4.0 ml of N, N-dimethylformamide
Was added anhydrous potassium carbonate (56.8 mg, 0.41 mmol),
Further, p-nitrobenzyl bromide (35.4 mg, 0.16 mm
ol) in N, N-dimethylformamide (1.0 ml)
After the addition of the liquid, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add water to the reaction solution
After that, the whole was extracted with ethyl acetate. Extract
After washing with saturated saline and drying over anhydrous sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure. Chloroform-
Use a mixed solvent of methanol (95: 5, v / v) as eluent
Kagel column chromatography, 1-p-nit
Robenzyloxyyohimbine (7) (61.7 mg, 90%) was obtained.
Was. Compound (7): mp 148-149 ° C (dec.) (Yellow acicular fine crystals,
Recrystallized from ethyl acetate-hexane) .UVλmax(MeOH) nm:
 203, 226, 269. IR (KBr): 2924, 1734, 1703, 1523,
 1460, 1437, 1348, 1155, 1109, 852, 827, 739 cm-1.
 1H-NMR (CDCl Three) δ: 1.37 (1H, q, J = 12.0 Hz), 1.38
-1.43 (1H, m), 1.50-1.61 (3H, m), 1.94-2.03 (2H,
m), 2.28 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 1
1.7, 2.2 Hz), 2.54 (1H, dt, J = 12.7, 2.9 Hz), 2.57
 (1H, td, J = 11.0, 4.2 Hz), 2.66-2.72 (1H, m), 2.8
9-2.98 (2H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 3.04 (1H, s, DTwo
O), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 H
z), 3.59 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.02 (1
H, d, J = 10.6 Hz), 5.07 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.12
(1H, ddd, J = 8.1, 7.8, 1.0 Hz), 7.21 (1H, td, J =
8.1, 1.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.46
(1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 9.0, 2.
2 Hz), 8.31 (2H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz). MS m / z: 354
 (M+-p-NOTwoC6HFourCHO), 353 (M+-p-NOTwoC6HFourCHTwoO), 151 (p
-NOTwoC6HFiveCHO). Elemental analysis C28H31NThreeO6Calculated as: C,
 66.52; H, 6.18; N, 8.31. Found: C, 66.40; H, 6.2
2; N, 8.18. [Α]31 D +48.77. (c = 0.20, CHClThree).

【0024】実施例6 1−ヒドロキシヨヒンビン(4)から1−メトキシヨヒン
ビン(8)の合成 1−ヒドロキシヨヒンビン (4、52.6 mg、0.14 mmol)
を20.0 mlのメタノールに溶かした溶液に、氷冷攪拌下
ジアゾメタンのエーテル溶液を、薄層クロマトグラフィ
ーでモニターしながら、原料が消失するまで加え、さら
に1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去して得ら
れた油状物をクロロホルム−メタノール−28%アンモニ
ア水(46:3:0.3、v/v)混合溶媒を溶出溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1−メトキシヨ
ヒンビン(8)(42.2mg、77%)を得た。 化合物(8): mp 201-203℃ (dec.) (無色プリズム晶、
アセトンから再結晶).UVλmax(MeOH)nm: 227, 276, 28
3. IR (KBr): 3145, 2910, 1737, 1458, 1426, 1360,
1296, 1224, 1206, 1180, 1144, 1001, 955, 743 cm-1.
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36-1.45 (2H, m), 1.49-1.62
(3H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.4
6 (1H, ddd, J=12.7, 3.2, 2.9 Hz), 2.63 (1H, td,
J=11.2,4.2 Hz), 2.66-2.71 (1H, m), 2.89-2.98 (2H,
m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.36 (1H, s, D2Oの添加によ
り消滅), 3.49 (1H, dd, J=11.2, 1.7 Hz), 3.77 (3H,
s), 3.89 (3H, s), 4.21 (1H, s), 7.09 (1H, ddd, J
=7.8, 7.1, 1.0 Hz), 7.19(1H, ddd, J=8.1, 7.1, 1.0
Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.1, 1.0 Hz), 7.44 (1H, dd,
J=7.8, 1.0 Hz). MS m/z: 384 (M+), 353 (M+-OMe).
元素分析 C22H28N2O4として計算値: C, 68.72; H, 7.
34; N, 7.29. 実測値: C, 68.65; H, 7.35;N, 7.23.
[a]29 D +20.54 (c=0.20, CHCl3). 化合物(8)のスペクトルデータは、文献既知データ
(H. Takayama, N. Seki,M. Kitajima, N. Aimi, H. Se
ki,およびS. Sakai, Heterocycles, 33, 121 (1992)と
一致した。
Example 6 Synthesis of 1-methoxyyohimbine (8) from 1-hydroxyyohimbine (4) 1-hydroxyyohimbine (4, 52.6 mg, 0.14 mmol)
Was dissolved in 20.0 ml of methanol, an ether solution of diazomethane was added under ice-cooling and stirring while monitoring by thin layer chromatography until the starting materials disappeared, and the mixture was further stirred for 1 hour. The oil obtained by evaporating the solvent of the reaction solution under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform-methanol-28% aqueous ammonia (46: 3: 0.3, v / v) as an eluent, 1-Methoxyyohimbine (8) (42.2 mg, 77%) was obtained. Compound (8): mp 201-203 ° C (dec.) (Colorless prism crystals,
(Recrystallized from acetone) UVλ max (MeOH) nm: 227, 276, 28
3. IR (KBr): 3145, 2910, 1737, 1458, 1426, 1360,
1296, 1224, 1206, 1180, 1144, 1001, 955, 743 cm -1 .
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.36-1.45 (2H, m), 1.49-1.62
(3H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.4
6 (1H, ddd, J = 12.7, 3.2, 2.9 Hz), 2.63 (1H, td,
J = 11.2,4.2 Hz), 2.66-2.71 (1H, m), 2.89-2.98 (2H,
m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.36 (1H, s, disappeared by addition of D 2 O), 3.49 (1H, dd, J = 11.2, 1.7 Hz), 3.77 (3H,
s), 3.89 (3H, s), 4.21 (1H, s), 7.09 (1H, ddd, J
= 7.8, 7.1, 1.0 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.1, 7.1, 1.0
Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.44 (1H, dd,
J = 7.8, 1.0 Hz). MS m / z: 384 (M + ), 353 (M + -OMe).
Calculated elemental analysis C 22 H 28 N 2 O 4 : C, 68.72; H, 7.
34; N, 7.29. Found: C, 68.65; H, 7.35; N, 7.23.
[a] 29 D +20.54. (c = 0.20, CHCl 3 ). The spectral data of compound (8) was obtained from literature data (H. Takayama, N. Seki, M. Kitajima, N. Aimi, H. Se).
ki and S. Sakai, Heterocycles, 33, 121 (1992).

【0025】試験例1 実験にはラット(Wistar系、雄性)を用いた。エーテル
麻酔後、または、後頭部を殴打して気絶させた後、頸動
脈を切断して放血致死させ、開胸して胸部大動脈を摘出
した。摘出した標本は、O2(100%)を通気したKerbs-He
pes液〔NaCl:126.9 mM、KCl:5.9 mM、HEPES:10.03 mM、
CaCl2:2.36 mM、MaCl2:1.18 mM、グルコース:11.8 mM
(pH=7.4)〕内に保持した。結合組織および脂肪組織を
除去した後、約2mmの長さのリング標本を作製して実験
に供した。内皮の剥離は行わなかった。リング標本を95
%O2−5%CO2を通気したNormal Tyrode液〔NaCl:158.3 m
M、KCl:4.0 mM、NaHCO3:10.0 mM、NaH2PO4:0.42 mM、Ca
Cl2:2.0 mM、MgCl2:1.05 mM、グルコース:5.6 mM〕(5
mL)が入った器官槽(UC-5TD、UFER TM Medical Instru
ment、京都)中に保持した。標本内腔に、2本のステン
レス製フック〔一方は固定、他方は張力変換トランスデ
ューサー(T7-8-240,オリエンテック(株)、東京:TB-61
1T、日本光電、東京)に接続〕を挿入し、2.0gに相当す
る負荷を与えた。張力変化は、増幅アンプ(AP-600G、A
P-621G、日本光電、東京:MSC-2、LaboSupport Corpora
tion、大阪)を介して等尺性に記録した。栄養液は20〜
30分間隔で交換し、標本を90分間平衡化した。実験の開
始に当たり、標本が正常に反応することを確認する目的
で、高KCl液(80 mM)〔NaCl:82.3 mM、KCl:80.0 mM、N
aHCO3:10.0 mM、NaH2PO4:0.42 mM、CaCl2:2.0 mM、MgCl
2:1.05 mM、グルコース:5.6 mM〕で収縮させた。その
後、Normal Tyrode液で洗浄して実験を開始した。本発
明のヨヒンビン誘導体の効力を評価する目的で、動脈標
本をNO合成阻害薬であるニトローL−アルギニンメチル
エステル(L-NAME)(100μM)存在下でクロニジン(10
0nMまたは1μM)刺激により収縮を惹起させ、持続性に
発生張力が一定に達した後、検体(10μM)を投与し
た。検体による弛緩反応が最大に達した後、ヨヒンビン
(10μM)を投与した。ヨヒンビン(10μM)により得ら
れた弛緩反応を最大反応(=100%)、検体の投与直前の
収縮高を0%と定義し、検体の弛緩反応はヨヒンビン(10
μM)による反応の百分率で表示した。すなわち、ラッ
ト大動脈標本の弛緩反応を指標にし、まず、α刺激薬
のクロニジンで収縮させ、内皮細胞の影響を除くため
に、L-NAMEを投与する。収縮反応が一定となったところ
で、試験化合物を投与して弛緩反応を測定する。その
後、ヨヒンビンを投与して得られる最大弛緩反応を100%
とする。これにより試験化合物の効果の強さをヨヒンビ
ンに対する割合で算出する。その結果を表1に示す。
Test Example 1 Rats (Wistar strain, male) were used for the experiment. After ether anesthesia, or after stunning the occiput by beating, the carotid artery was cut off and killed by exsanguination, and the chest was opened to remove the thoracic aorta. Excised specimen, Kerbs-He was bubbled O 2 (100%)
pes solution (NaCl: 126.9 mM, KCl: 5.9 mM, HEPES: 10.03 mM,
CaCl 2: 2.36 mM, MaCl 2 : 1.18 mM, glucose: 11.8 mM
(PH = 7.4)]. After removing the connective tissue and adipose tissue, a ring specimen having a length of about 2 mm was prepared and used for the experiment. No endothelial detachment was performed. 95 ring specimens
Normal Tyrode solution aerated with% O 2 −5% CO 2 (NaCl: 158.3 m
M, KCl: 4.0 mM, NaHCO 3: 10.0 mM, NaH 2 PO 4: 0.42 mM, Ca
Cl 2 : 2.0 mM, MgCl 2 : 1.05 mM, glucose: 5.6 mM] (5
(UC-5TD, UFER TM Medical Instru
ment, Kyoto). Two stainless steel hooks [one is fixed, the other is a tension transducer (T7-8-240, Orientec Co., Ltd., Tokyo: TB-61)
1T, Nihon Kohden, Tokyo)] and a load equivalent to 2.0 g was applied. The change in the tension is measured using the amplification amplifier (AP-600G, A
P-621G, Nihon Kohden, Tokyo: MSC-2, LaboSupport Corpora
, Osaka). Nutrient solution 20 ~
Exchanged at 30 minute intervals, the specimens were equilibrated for 90 minutes. At the beginning of the experiment, a high KCl solution (80 mM) [NaCl: 82.3 mM, KCl: 80.0 mM, N
aHCO 3 : 10.0 mM, NaH 2 PO 4 : 0.42 mM, CaCl 2 : 2.0 mM, MgCl
2 : 1.05 mM, glucose: 5.6 mM]. Then, the experiment was started by washing with a normal Tyrode solution. In order to evaluate the efficacy of the yohimbine derivative of the present invention, an arterial specimen was treated with clonidine (10%) in the presence of a NO synthesis inhibitor, nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) (100 μM).
(0 nM or 1 μM) to induce contraction, and after the generated tension reached a constant level continuously, a sample (10 μM) was administered. After the relaxation response of the specimen reached the maximum, yohimbine (10 μM) was administered. The relaxation response obtained with yohimbine (10 μM) was defined as the maximum response (= 100%), the contraction height immediately before administration of the sample was defined as 0%, and the relaxation response of the sample was defined as yohimbine (10%).
μM). In other words, an index of relaxation response of rat aorta specimen, first, contracted with clonidine alpha 2 agonists, to eliminate the effect of endothelial cells, the administration of L-NAME. When the contractile response becomes constant, the test compound is administered and the relaxation response is measured. Thereafter, the maximum relaxation response obtained by administering yohimbine is 100%
And Thereby, the strength of the effect of the test compound is calculated by the ratio to yohimbine. Table 1 shows the results.

【0026】[0026]

【表1】 以上の結果より、本発明の1−ヒドロキシヨヒンビンま
たはその誘導体はヨヒンビンと同程度の効果を示すこと
が明らかとなった。
[Table 1] From the above results, it has been clarified that 1-hydroxyyohimbine or a derivative thereof of the present invention exhibits the same effect as yohimbine.

【0027】[0027]

【発明の効果】本発明によれば、式(A)で表される新
規ヨヒンビン誘導体、その製造方法および該誘導体の医
薬組成物が提供される。本発明のヨヒンビン誘導体は、
優れたα受容体遮断作用を示し、催淫薬、抗糖尿病
薬、抗喘息薬、抗血小板凝集薬として利用可能である。
According to the present invention, a novel yohimbine derivative represented by the formula (A), a method for producing the same, and a pharmaceutical composition of the derivative are provided. Yohimbine derivatives of the present invention,
Showed superior alpha 2 receptors blocking action, aphrodisiac, antidiabetic agents, antiasthmatics, available as anti-platelet aggregation agents.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図1】 ヨヒンビン誘導体の製造経路を示す反応図で
ある。
FIG. 1 is a reaction diagram showing a production route of a yohimbine derivative.

フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 15/10 A61P 15/10 43/00 111 43/00 111 Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat II (reference) A61P 15/10 A61P 15/10 43/00 111 43/00 111

Claims (17)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】式(A): 【化1】 〔式中、Rは、水素、置換基を有していてもよい炭素数
2〜10のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数
3〜10のシクロアルキル、置換基を有していてもよい
炭素数2〜10のアルケニル、置換基を有していてもよ
い炭素数3〜10のシクロアルケニル、置換基を有して
いてもよい炭素数2〜10のアルキニル、置換基を有し
ていてもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭素
数6〜20のアリール基、置換基を有していてもよい炭
素数7〜20のアラルキル基または5〜7員の複素環基
を示す〕で表される化合物またはその塩。
(1) Formula (A): [Wherein, R is hydrogen, alkyl having 2 to 10 carbons which may have a substituent, cycloalkyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent, Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, alkynyl having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent, An optionally substituted acyl group, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a 5 to 7-membered heterocyclic group Or a salt thereof.
【請求項2】 Rが、各々、置換基を有していてもよい
炭素数2〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニルま
たは炭素数7〜10のアラルキルである請求項1記載の
化合物。
2. The compound according to claim 1, wherein R is an optionally substituted alkyl having 2 to 6 carbons, an alkenyl having 2 to 6 carbons or an aralkyl having 7 to 10 carbons. .
【請求項3】 Rが、アリル基、ブチル基およびニトロ
ベンジルから選択される請求項1記載の化合物。
3. The compound according to claim 1, wherein R is selected from allyl, butyl and nitrobenzyl.
【請求項4】 ヨヒンビン塩酸塩を還元剤にて還元する
ことを特徴とする2α,7α−ジヒドロヨヒンビンの製
造方法。
4. A method for producing 2α, 7α-dihydroyohimbine, which comprises reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent.
【請求項5】 還元剤がシアン化ホウ素ナトリウムまた
はトリエチルシランである請求項4記載の製造方法。
5. The method according to claim 4, wherein the reducing agent is sodium boron cyanide or triethylsilane.
【請求項6】 2α,7α−ジヒドロヨヒンビンを酸化
剤にて酸化することを特徴とする1−ヒドロキシヨヒン
ビンの製造方法。
6. A method for producing 1-hydroxyyohimbine, comprising oxidizing 2α, 7α-dihydroyohimbine with an oxidizing agent.
【請求項7】 酸化剤が金属過酸化物、有機過酸化物、
過硫酸または過酸である請求項6記載の製造方法。
7. The method according to claim 7, wherein the oxidizing agent is a metal peroxide, an organic peroxide,
7. The method according to claim 6, wherein the method is persulfuric acid or peracid.
【請求項8】 2α,7α−ジヒドロヨヒンビンが、ヨ
ヒンビン塩酸塩を還元剤にて還元して得られるものであ
る請求項6記載の製造方法。
8. The method according to claim 6, wherein 2α, 7α-dihydroyohimbine is obtained by reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent.
【請求項9】 1−ヒドロキシヨヒンビンと式R’−X
〔式中、R’は下記式(A’)におけると同意義、Xは
ハロゲンを示す〕で表される化合物とを反応させること
を特徴とする式(A’): 【化2】 〔式中、R’は、置換基を有していてもよい炭素数2〜
10のアルキル、置換基を有していてもよい炭素数3〜
10のシクロアルキル、置換基を有していてもよい炭素
数2〜10のアルケニル、置換基を有していてもよい炭
素数3〜10のシクロアルケニル、置換基を有していて
もよい炭素数2〜10のアルキニル、置換基を有してい
てもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭素数6
〜20のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数
7〜20のアラルキル基または5〜7員の複素環基を示
す〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
9. 1-hydroxyyohimbine and a compound of the formula R′-X
Wherein R ′ has the same meaning as in the following formula (A ′), and X represents a halogen; and a compound represented by the formula (A ′): [In the formula, R ′ has 2 to 2 carbon atoms which may have a substituent.
10 alkyl, 3 to 3 carbon atoms which may have a substituent
10 cycloalkyl, optionally substituted alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, optionally substituted 3 to 10 cycloalkenyl having carbon atoms, optionally substituted carbon atoms Alkynyl having 2 to 10 atoms, an acyl group which may have a substituent, and 6 carbon atoms which may have a substituent
Or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent or a 5- to 7-membered heterocyclic group.] Or a salt thereof.
【請求項10】 R’が、各々、置換基を有していても
よい炭素数2〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニ
ルまたは炭素数7〜10のアラルキルである請求項9記
載の製造方法。
10. The method according to claim 9, wherein R ′ is alkyl having 2 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons or aralkyl having 7 to 10 carbons, each of which may have a substituent. Production method.
【請求項11】 R’−Xが、アリルブロミド、ヨウ化
ブチルまたはニトロベンジルブロミドである請求項9記
載の製造方法。
11. The method according to claim 9, wherein R′-X is allyl bromide, butyl iodide or nitrobenzyl bromide.
【請求項12】 1−ヒドロキシヨヒンビンが、2α,
7α−ジヒドロヨヒンビンを酸化剤にて酸化して得られ
るものである請求項9記載の製造方法。
12. 1-hydroxyyohimbine is 2α,
The production method according to claim 9, which is obtained by oxidizing 7α-dihydroyohimbine with an oxidizing agent.
【請求項13】 2α,7α−ジヒドロヨヒンビンが、
ヨヒンビン塩酸塩を還元剤にて還元して得られるもので
ある請求項12記載の製造方法。
13. The method of claim 2, wherein 2α, 7α-dihydroyohimbine is
The production method according to claim 12, which is obtained by reducing yohimbine hydrochloride with a reducing agent.
【請求項14】 1−ヒドロキシヨヒンビンを、少なく
とも下記工程、 1)メタノールに溶解 2)ジアゾメタンのエーテル溶液を添加 3)溶媒除去 4)溶出溶媒に溶解 5)精製 に付すことを特徴とする1―メトキシヨヒンビンの製造
方法。
14. 1-hydroxyyohimbine is subjected to at least the following steps: 1) dissolving in methanol, 2) adding an ether solution of diazomethane, 3) removing a solvent, 4) dissolving in an elution solvent, and 5) purifying. A method for producing methoxyyohimbine.
【請求項15】式(A"): 【化3】 〔式中、R”は、水素、置換基を有していてもよい炭素
数1〜10のアルキル、置換基を有していてもよい炭素
数3〜10のシクロアルキル、置換基を有していてもよ
い炭素数2〜10のアルケニル、置換基を有していても
よい炭素数3〜10のシクロアルケニル、置換基を有し
ていてもよい炭素数2〜10のアルキニル、置換基を有
していてもよいアシル基、置換基を有していてもよい炭
素数6〜20のアリール基、置換基を有していてもよい
炭素数7〜20のアラルキル基または5〜7員の複素環
基を示す〕で表される化合物またはその製剤学的に許容
される塩を含有することを特徴とするα受容体遮断用
医薬組成物。
15. A compound of the formula (A "): [In the formula, R ″ is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbons which may have a substituent, cycloalkyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent, Alkenyl having 2 to 10 carbons which may be substituted, cycloalkenyl having 3 to 10 carbons which may have a substituent, alkynyl having 2 to 10 carbons which may have a substituent, An acyl group which may have, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, or a 5 to 7-membered compounds or alpha 2 receptor blocking pharmaceutical composition characterized by containing a pharmaceutically acceptable salt represented by showing a heterocyclic group].
【請求項16】 R”が、水素、各々、置換基を有して
いてもよい炭素数2〜6のアルキル、炭素数2〜6のア
ルケニルまたは炭素数7〜10のアラルキルである請求
項15記載の医薬組成物。
16. The method according to claim 15, wherein R ″ is hydrogen, alkyl having 2 to 6 carbons, alkenyl having 2 to 6 carbons or aralkyl having 7 to 10 carbons, each of which may have a substituent. A pharmaceutical composition according to claim 1.
【請求項17】 R”が、水素、アリル基、ブチル基お
よびニトロベンジルから選択される請求項15記載の医
薬組成物。
17. The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein R ″ is selected from hydrogen, allyl group, butyl group and nitrobenzyl.
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