JP2002226396A - 糖尿病罹病動物の血糖値の管理方法 - Google Patents
糖尿病罹病動物の血糖値の管理方法Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 好適な血糖値管理方法を提供する。
【解決手段】 ヒトを除く糖尿病罹病動物の血糖値を管
理する方法において、前記動物に持続型インスリンを皮
内投与するステップを含むことを特徴とする方法。
理する方法において、前記動物に持続型インスリンを皮
内投与するステップを含むことを特徴とする方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は主にヒトを除く糖尿
病罹病動物の血糖値を管理する方法に関する。本発明は
特に薬物処置等により糖尿病を誘発させた実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物を対象とするものである。
病罹病動物の血糖値を管理する方法に関する。本発明は
特に薬物処置等により糖尿病を誘発させた実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物を対象とするものである。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病モデル動物は糖尿病治療薬の開発
段階で頻繁に使用される。例えば、かかる糖尿病モデル
動物は開発中の糖尿病治療薬を様々な態様で投与され、
血糖値等のデータを測定され、治療薬の効果を検討する
ために使用される。従って治療薬の効果を正確に把握す
るためには血糖値がほぼ一定で大きな変動が認められな
いような糖尿病モデル動物を用いることが極めて望まし
い。また、同一のモデル動物個体を長期間に渡って使用
する場合にはその期間中の血糖値の恒常的な上昇、つま
り糖尿病の進行を防止する必要がある。
段階で頻繁に使用される。例えば、かかる糖尿病モデル
動物は開発中の糖尿病治療薬を様々な態様で投与され、
血糖値等のデータを測定され、治療薬の効果を検討する
ために使用される。従って治療薬の効果を正確に把握す
るためには血糖値がほぼ一定で大きな変動が認められな
いような糖尿病モデル動物を用いることが極めて望まし
い。また、同一のモデル動物個体を長期間に渡って使用
する場合にはその期間中の血糖値の恒常的な上昇、つま
り糖尿病の進行を防止する必要がある。
【０００３】そのため、従来、実験用モデル動物の血糖
値及び血中インスリン値を頻繁に追跡して管理する方法
が行われている。即ち、一日のうちに何度もモデル動物
の血糖値を測定し、それに対応するインスリンをその度
に静脈内投与又は皮下投与する方法である。しかしなが
らこの方法では投与されたインスリンの効果持続時間が
短いため血糖値を長時間一定に保つことが困難であっ
た。また、かかる管理方法は頻回の採血及び投与を必然
的に伴うため、管理者の作業が煩雑であるとともに動物
にストレスを与えることになり好ましくなかった。従っ
て、糖尿病モデル動物における適確な血糖値管理方法の
開発が切望されていた。
値及び血中インスリン値を頻繁に追跡して管理する方法
が行われている。即ち、一日のうちに何度もモデル動物
の血糖値を測定し、それに対応するインスリンをその度
に静脈内投与又は皮下投与する方法である。しかしなが
らこの方法では投与されたインスリンの効果持続時間が
短いため血糖値を長時間一定に保つことが困難であっ
た。また、かかる管理方法は頻回の採血及び投与を必然
的に伴うため、管理者の作業が煩雑であるとともに動物
にストレスを与えることになり好ましくなかった。従っ
て、糖尿病モデル動物における適確な血糖値管理方法の
開発が切望されていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明はかかる従来技
術の現状に鑑み創案されたものであり、その目的は実験
用Ｉ型糖尿病モデル動物のための適確な血糖値管理方
法、その方法によって血糖値を管理された実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物、及びその方法を利用したヒトを除く動
物の糖尿病治療方法を提供することである。
術の現状に鑑み創案されたものであり、その目的は実験
用Ｉ型糖尿病モデル動物のための適確な血糖値管理方
法、その方法によって血糖値を管理された実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物、及びその方法を利用したヒトを除く動
物の糖尿病治療方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者はかかる目的を
達成するために種々の研究を重ねた結果、インスリンの
投与方法を工夫することにより実験用Ｉ型糖尿病モデル
動物の血糖値を長時間一定に保つことができることを意
外にも見出し、本発明を完成するに至った。
達成するために種々の研究を重ねた結果、インスリンの
投与方法を工夫することにより実験用Ｉ型糖尿病モデル
動物の血糖値を長時間一定に保つことができることを意
外にも見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明はヒトを除く糖尿病罹病動物
の血糖値を管理する方法において、前記動物に持続型イ
ンスリンを皮内投与するステップを含むことを特徴とす
る方法である。
の血糖値を管理する方法において、前記動物に持続型イ
ンスリンを皮内投与するステップを含むことを特徴とす
る方法である。
【０００７】本発明の方法の好ましい態様では、前記ヒ
トを除く糖尿病罹病動物はＩ型糖尿病罹病動物、特にイ
ヌなどの実験用Ｉ型糖尿病モデル動物である。また、本
発明の方法の好ましい態様では、前記実験用Ｉ型糖尿病
モデル動物は正常モデル動物へのストレプトゾトシン投
与により作成されたものであり、前記持続型インスリン
を給餌と実質的に同時に皮内投与する。
トを除く糖尿病罹病動物はＩ型糖尿病罹病動物、特にイ
ヌなどの実験用Ｉ型糖尿病モデル動物である。また、本
発明の方法の好ましい態様では、前記実験用Ｉ型糖尿病
モデル動物は正常モデル動物へのストレプトゾトシン投
与により作成されたものであり、前記持続型インスリン
を給餌と実質的に同時に皮内投与する。
【０００８】また本発明は上記血糖値管理方法によって
血糖値を管理されているヒトを除く実験用Ｉ型糖尿病モ
デル動物を提供する。更に本発明は上記血糖値管理方法
を利用したヒトを除く糖尿病罹病動物の糖尿病治療方法
を提供する。
血糖値を管理されているヒトを除く実験用Ｉ型糖尿病モ
デル動物を提供する。更に本発明は上記血糖値管理方法
を利用したヒトを除く糖尿病罹病動物の糖尿病治療方法
を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明は上述の通りヒトを除く糖
尿病罹病動物の血糖値を管理する方法であり、その特徴
は前記動物に持続型インスリンを皮内投与することにあ
る。この方法は前記動物の血糖値を従来方法に比べて極
めて長時間確実に一定に保つことができ、糖尿病治療薬
の開発に大きく寄与するものである。
尿病罹病動物の血糖値を管理する方法であり、その特徴
は前記動物に持続型インスリンを皮内投与することにあ
る。この方法は前記動物の血糖値を従来方法に比べて極
めて長時間確実に一定に保つことができ、糖尿病治療薬
の開発に大きく寄与するものである。
【００１０】本発明の方法はヒトを除く動物であればい
かなる糖尿病罹病動物をも対象とすることができるが、
特に実験用Ｉ型糖尿病モデル動物を対象とする。実験用
Ｉ型糖尿病モデル動物とは、薬物処理等により膵Langer
hans島を選択的に破壊することによって糖尿病を誘発さ
せた動物のことである。実験用Ｉ型糖尿病モデル動物は
正常モデル動物にストレプトゾトシンを投与することに
よって作成することが好ましいが、もちろん他の方法に
よっても作成することができる。なお、ストレプトゾト
シン投与によって作成された実験用Ｉ型糖尿病モデル動
物を用いる場合は、ストレプトゾトシン投与によりモデ
ル動物は通常摂餌不良となるため、ストレプトゾトシン
投与後３週間程度飼育して摂餌量が１日量の８０％以上
となりかつ摂餌が３０分以内に終了する程度にまで摂餌
不良を回復させたモデル動物を用いることが好ましい。
かなる糖尿病罹病動物をも対象とすることができるが、
特に実験用Ｉ型糖尿病モデル動物を対象とする。実験用
Ｉ型糖尿病モデル動物とは、薬物処理等により膵Langer
hans島を選択的に破壊することによって糖尿病を誘発さ
せた動物のことである。実験用Ｉ型糖尿病モデル動物は
正常モデル動物にストレプトゾトシンを投与することに
よって作成することが好ましいが、もちろん他の方法に
よっても作成することができる。なお、ストレプトゾト
シン投与によって作成された実験用Ｉ型糖尿病モデル動
物を用いる場合は、ストレプトゾトシン投与によりモデ
ル動物は通常摂餌不良となるため、ストレプトゾトシン
投与後３週間程度飼育して摂餌量が１日量の８０％以上
となりかつ摂餌が３０分以内に終了する程度にまで摂餌
不良を回復させたモデル動物を用いることが好ましい。
【００１１】本発明の方法において用いる実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物の対象動物はモデル動物として一般的に
用いられる動物の中から適宜選択することができる。そ
の例としてはイヌ、ウサギ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、サ
ル、ブタ等の中型動物及びマウス、ラット等の小型動物
を挙げることができるが、血糖値の安定性の点でイヌが
好ましい。
尿病モデル動物の対象動物はモデル動物として一般的に
用いられる動物の中から適宜選択することができる。そ
の例としてはイヌ、ウサギ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、サ
ル、ブタ等の中型動物及びマウス、ラット等の小型動物
を挙げることができるが、血糖値の安定性の点でイヌが
好ましい。
【００１２】本発明の方法は速効型、中間型、持続型の
３種類の市販のインスリン製剤のうちでも持続型インス
リンを使用することを特徴とする。本発明の方法におい
て用いる持続型インスリンは効果持続時間がヒトにおけ
る皮下投与後で２４〜２８時間（０．３Ｕ／ｋｇ投与）
程度のインスリン製剤であれば特に限定はなく、例えば
ノボノルディスクファーマ社製のノボリンＵ注４０を用
いることができる。本発明の方法において持続型インス
リンを使用する理由は、イヌに代表される実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物は食事による糖の吸収が食後７〜９時間
と比較的長時間継続するため、インスリンの効果持続時
間もそれに合わせて長くする必要があるからである。ヒ
トにおいては一般的に使用される速効型インスリン又は
中間型インスリンは効果持続時間が短いため、糖の吸収
時間が比較的長い糖尿病モデル動物において使用するに
は不適当である。
３種類の市販のインスリン製剤のうちでも持続型インス
リンを使用することを特徴とする。本発明の方法におい
て用いる持続型インスリンは効果持続時間がヒトにおけ
る皮下投与後で２４〜２８時間（０．３Ｕ／ｋｇ投与）
程度のインスリン製剤であれば特に限定はなく、例えば
ノボノルディスクファーマ社製のノボリンＵ注４０を用
いることができる。本発明の方法において持続型インス
リンを使用する理由は、イヌに代表される実験用Ｉ型糖
尿病モデル動物は食事による糖の吸収が食後７〜９時間
と比較的長時間継続するため、インスリンの効果持続時
間もそれに合わせて長くする必要があるからである。ヒ
トにおいては一般的に使用される速効型インスリン又は
中間型インスリンは効果持続時間が短いため、糖の吸収
時間が比較的長い糖尿病モデル動物において使用するに
は不適当である。
【００１３】本発明の方法においては使用するインスリ
ンの種類のみならずその投与方法も重要であり、皮内投
与することが必要である。皮内投与とは皮膚層内に薬物
を注入することであり、ワクチン接種等において用いら
れる投与方法である。
ンの種類のみならずその投与方法も重要であり、皮内投
与することが必要である。皮内投与とは皮膚層内に薬物
を注入することであり、ワクチン接種等において用いら
れる投与方法である。
【００１４】皮内投与はインスリンの効果持続時間が従
来の皮下投与又は静脈内投与より長いことに特徴があ
り、特に糖尿病モデル動物の場合、この傾向が顕著であ
る。例えばイヌにインスリンを皮下投与又は静脈内投与
すると、インスリンの効果持続時間はヒトの場合と比較
して極端に短くなり、たとえ投与したインスリンが持続
型インスリンであっても、ヒトの場合に得られるような
持続的な効果が得られない。これに対し本発明の方法で
採用する皮内投与はインスリンの効果持続時間を延長す
ることができ、頻繁な管理をせずに血糖値を長時間一定
に保つことができる。
来の皮下投与又は静脈内投与より長いことに特徴があ
り、特に糖尿病モデル動物の場合、この傾向が顕著であ
る。例えばイヌにインスリンを皮下投与又は静脈内投与
すると、インスリンの効果持続時間はヒトの場合と比較
して極端に短くなり、たとえ投与したインスリンが持続
型インスリンであっても、ヒトの場合に得られるような
持続的な効果が得られない。これに対し本発明の方法で
採用する皮内投与はインスリンの効果持続時間を延長す
ることができ、頻繁な管理をせずに血糖値を長時間一定
に保つことができる。
【００１５】なお、皮内投与することによりインスリン
効果持続時間が延長される理由は、皮下と比較して皮内
の方が組織間液の量が少なく、インスリン製剤の希釈速
度が遅くなるためであると考えられる。持続型インスリ
ン製剤は投与後直ちにその効果を発揮するわけではな
く、組織間液で希釈され、血中に放出されてその効果を
発揮する。ここで組織間液の量が少ないとインスリン製
剤の希釈速度は遅くなり、血中に少量ずつ長時間に渡っ
て放出されるため、結果としてインスリン効果持続時間
が延長されることになると考えられる。
効果持続時間が延長される理由は、皮下と比較して皮内
の方が組織間液の量が少なく、インスリン製剤の希釈速
度が遅くなるためであると考えられる。持続型インスリ
ン製剤は投与後直ちにその効果を発揮するわけではな
く、組織間液で希釈され、血中に放出されてその効果を
発揮する。ここで組織間液の量が少ないとインスリン製
剤の希釈速度は遅くなり、血中に少量ずつ長時間に渡っ
て放出されるため、結果としてインスリン効果持続時間
が延長されることになると考えられる。
【００１６】本発明の方法においては、持続型インスリ
ンの皮内投与時間は特に限定されず、食間、食前、食後
に投与することも可能であるが、給餌と実質的に同時の
投与がとりわけ好ましい。これによって糖尿病罹病動物
の血糖値を正常動物の血糖値と同様に確実に一定に保つ
ことができる。
ンの皮内投与時間は特に限定されず、食間、食前、食後
に投与することも可能であるが、給餌と実質的に同時の
投与がとりわけ好ましい。これによって糖尿病罹病動物
の血糖値を正常動物の血糖値と同様に確実に一定に保つ
ことができる。
【００１７】本発明の方法における持続型インスリンの
投与量は投与前の糖尿病罹病動物の血糖値や前記動物の
摂餌量等に応じて投与の度毎に適宜調節すればよく、例
えば０．１Ｕ／ｋｇ／日〜１．５Ｕ／ｋｇ／日の範囲、
好ましくは０．３Ｕ／ｋｇ／日〜１．２Ｕ／ｋｇ／日の
範囲で調節することができる。投与前血糖値がそれほど
高くなく摂餌量も少ない場合は上記下限値近くまで投与
量を減少させてもよいが、逆に投与前血糖値が高く摂餌
量も多ければ上記上限値近くまで投与量を増大させるこ
とができる。
投与量は投与前の糖尿病罹病動物の血糖値や前記動物の
摂餌量等に応じて投与の度毎に適宜調節すればよく、例
えば０．１Ｕ／ｋｇ／日〜１．５Ｕ／ｋｇ／日の範囲、
好ましくは０．３Ｕ／ｋｇ／日〜１．２Ｕ／ｋｇ／日の
範囲で調節することができる。投与前血糖値がそれほど
高くなく摂餌量も少ない場合は上記下限値近くまで投与
量を減少させてもよいが、逆に投与前血糖値が高く摂餌
量も多ければ上記上限値近くまで投与量を増大させるこ
とができる。
【００１８】なお、本発明の方法は上述のように実験用
Ｉ型糖尿病モデル動物の血糖値を管理するのに特に好適
であるが、その他例えば糖尿病に罹病したイヌ、ネコ等
の愛玩動物の治療にも用いることができる。つまり、こ
れらの愛玩動物に持続型インスリンを継続的に皮内投与
することにより、血糖値を正常状態に維持して糖尿病の
治療に寄与することができる。
Ｉ型糖尿病モデル動物の血糖値を管理するのに特に好適
であるが、その他例えば糖尿病に罹病したイヌ、ネコ等
の愛玩動物の治療にも用いることができる。つまり、こ
れらの愛玩動物に持続型インスリンを継続的に皮内投与
することにより、血糖値を正常状態に維持して糖尿病の
治療に寄与することができる。
【００１９】
【実施例】本発明を下記実施例によって具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】試験材料及び方法 １．動物 体重約１０ｋｇの雄性ビーグル犬（ケアリー、国産）を
１０日間以上の予備飼育後、試験に供した。動物は飼育
期間を通じて室温２３±２℃、湿度５０±２０％、換気
回数１０回以上／時、照明時間１２時間（７時〜１９
時）に設定した飼育室で、ステンレスケージ（７５０ｍ
ｍ×９００ｍｍ×７００ｍｍ）にて個別飼育した。飼料
は、糖尿病作成まではラボＤスタンダードＥＸ（日本農
産）２５０ｇ／日を、糖尿病作成後はラボＤスタンダー
ドＥＸ２５０ｇ／日又はペディグリーチャム子犬用（マ
スターフーズリミテッド）８００ｇ／日を一日一回の制
限給餌した。飲水は水道水を自由接取させた。 ２．使用薬物 ２．１．ストレプトゾトシン（ＳＴＺ） 生化学用ストレプトゾトシン（和光純薬）を０．１Ｍク
エン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いて３５ｍｇ／０．４
ｍＬの濃度に調整し、速やかに試験に用いた。 ２．２．持続型インスリン ノボリンＵ注４０（４０Ｕ／ｍＬ、ノボノルディスクフ
ァーマ）を生理食塩液で１０倍希釈して用いた。 ２．３．ブドウ糖注射液（Ｇ−５０） ５０％ブドウ糖注射液「ダイゴ」（日本製薬）を用い
た。 ３．血糖測定法 全血を用い、アントセンスII（バイエルメディカル）で
測定した。 ４．血中インスリン測定法 血清を用い、ＩＭＸ（ダイナボット）で測定した。 ５．採血 血液は採取後、直ちに全血を用いて血糖を測定し、その
後血液の凝固を確認し３０００Ｇ・５分以上の遠心分離
により血清を得た。血清を用いての測定を直ちに実施し
ないときは、測定まで−２０℃以下で凍結保存した。
１０日間以上の予備飼育後、試験に供した。動物は飼育
期間を通じて室温２３±２℃、湿度５０±２０％、換気
回数１０回以上／時、照明時間１２時間（７時〜１９
時）に設定した飼育室で、ステンレスケージ（７５０ｍ
ｍ×９００ｍｍ×７００ｍｍ）にて個別飼育した。飼料
は、糖尿病作成まではラボＤスタンダードＥＸ（日本農
産）２５０ｇ／日を、糖尿病作成後はラボＤスタンダー
ドＥＸ２５０ｇ／日又はペディグリーチャム子犬用（マ
スターフーズリミテッド）８００ｇ／日を一日一回の制
限給餌した。飲水は水道水を自由接取させた。 ２．使用薬物 ２．１．ストレプトゾトシン（ＳＴＺ） 生化学用ストレプトゾトシン（和光純薬）を０．１Ｍク
エン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いて３５ｍｇ／０．４
ｍＬの濃度に調整し、速やかに試験に用いた。 ２．２．持続型インスリン ノボリンＵ注４０（４０Ｕ／ｍＬ、ノボノルディスクフ
ァーマ）を生理食塩液で１０倍希釈して用いた。 ２．３．ブドウ糖注射液（Ｇ−５０） ５０％ブドウ糖注射液「ダイゴ」（日本製薬）を用い
た。 ３．血糖測定法 全血を用い、アントセンスII（バイエルメディカル）で
測定した。 ４．血中インスリン測定法 血清を用い、ＩＭＸ（ダイナボット）で測定した。 ５．採血 血液は採取後、直ちに全血を用いて血糖を測定し、その
後血液の凝固を確認し３０００Ｇ・５分以上の遠心分離
により血清を得た。血清を用いての測定を直ちに実施し
ないときは、測定まで−２０℃以下で凍結保存した。
【００２１】実験用Ｉ型糖尿病モデル動物の作成 １．糖尿病作成 ４例の上述のビーグル犬にＳＴＺ３５ｍｇ／０．４ｍＬ
／ｋｇを前肢静脈内投与した。ＳＴＺ投与日は絶食とし
た。
／ｋｇを前肢静脈内投与した。ＳＴＺ投与日は絶食とし
た。
【００２２】２．低血糖処置 ＳＴＺ投与前及びＳＴＺ投与後１時間毎に、低血糖処置
が終了するまで採血を行い血糖及びインスリンを測定し
た。ＳＴＺ投与後、血糖値が最高値を示した後、１００
ｍｇ／ｄＬ以下となった時間より、以下の基準に従い低
血糖処置を行った。 低血糖処置 血糖が１５０ｍｇ／ｄＬより高値を示し前値以上の場
合：処置無し 血糖が１５０ｍｇ／ｄＬより高値を示し前値より低下し
た場合：Ｇ−５０ ５ｍＬ投与 血糖が１５０ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０
１０ｍＬ投与 血糖が１００ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０
２０ｍＬ投与 血糖が８０ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０ ３
０ｍＬ投与 血糖が２０ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０ ４
０ｍＬ投与 低血糖処置終了は、全例がインスリン最高値を示した２
時間後とし、その時点での血糖より上記基準の２段階上
のＧ−５０を投与した。ただし、上限を５０ｍＬとし
た。また、インスリンがＳＴＺ投与前値に復した個体は
Ｇ−５０投与無しとした。
が終了するまで採血を行い血糖及びインスリンを測定し
た。ＳＴＺ投与後、血糖値が最高値を示した後、１００
ｍｇ／ｄＬ以下となった時間より、以下の基準に従い低
血糖処置を行った。 低血糖処置 血糖が１５０ｍｇ／ｄＬより高値を示し前値以上の場
合：処置無し 血糖が１５０ｍｇ／ｄＬより高値を示し前値より低下し
た場合：Ｇ−５０ ５ｍＬ投与 血糖が１５０ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０
１０ｍＬ投与 血糖が１００ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０
２０ｍＬ投与 血糖が８０ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０ ３
０ｍＬ投与 血糖が２０ｍｇ／ｄＬ以下を示した場合：Ｇ−５０ ４
０ｍＬ投与 低血糖処置終了は、全例がインスリン最高値を示した２
時間後とし、その時点での血糖より上記基準の２段階上
のＧ−５０を投与した。ただし、上限を５０ｍＬとし
た。また、インスリンがＳＴＺ投与前値に復した個体は
Ｇ−５０投与無しとした。
【００２３】３．経静脈的糖負荷試験（ＩＶＧＴＴ）に
よる糖尿病判定 Ｇ−５０ １０ｍＬを前肢静脈内へ１分間で投与した。
採血は、投与前と投与５，１０，１５及び３０分後に行
い、血糖及びインスリンを測定した。実施は、給餌前と
した。ＩＶＧＴＴでは糖負荷５，１０，１５分後のイン
スリン産生指数（ΔＩＲＩ／ΔＢＳ）が全て０．１０以
下となった個体は糖尿病と判定される。４例ともＳＴＺ
投与４日後では糖負荷によるインスリン分泌がみられ
ず、血糖もほとんど回復せず、糖負荷５，１０，１５分
後のΔＩＲＩ／ΔＢＳが全て０．１０以下となり、糖尿
病と判定された。
よる糖尿病判定 Ｇ−５０ １０ｍＬを前肢静脈内へ１分間で投与した。
採血は、投与前と投与５，１０，１５及び３０分後に行
い、血糖及びインスリンを測定した。実施は、給餌前と
した。ＩＶＧＴＴでは糖負荷５，１０，１５分後のイン
スリン産生指数（ΔＩＲＩ／ΔＢＳ）が全て０．１０以
下となった個体は糖尿病と判定される。４例ともＳＴＺ
投与４日後では糖負荷によるインスリン分泌がみられ
ず、血糖もほとんど回復せず、糖負荷５，１０，１５分
後のΔＩＲＩ／ΔＢＳが全て０．１０以下となり、糖尿
病と判定された。
【００２４】このようにして作成された４例の実験用Ｉ
型糖尿病モデルイヌを用いて以下の実施例を行った。な
お４例の犬の血糖値をほぼ同レベルにそろえるため、実
施前１週間以上の持続型インスリンの皮内投与による管
理期間を設けた。４例ともこの間の摂餌は良好（給餌量
の８０％以上）で毎日の給餌前及び給餌３時間後の血糖
はいずれも６０〜１６０ｍｇ／ｄＬであった。
型糖尿病モデルイヌを用いて以下の実施例を行った。な
お４例の犬の血糖値をほぼ同レベルにそろえるため、実
施前１週間以上の持続型インスリンの皮内投与による管
理期間を設けた。４例ともこの間の摂餌は良好（給餌量
の８０％以上）で毎日の給餌前及び給餌３時間後の血糖
はいずれも６０〜１６０ｍｇ／ｄＬであった。
【００２５】実施例１（比較例） 持続型インスリンを絶食状態で皮下投与（０．３Ｕ／ｋ
ｇ）し、１時間間隔で血中インスリン及び血糖を測定し
た。それらの結果をそれぞれ図１及び図２に示す。図１
からわかるように、インスリンの効果持続時間は５時間
程度と極端に短い。また図２からわかるように血糖値は
インスリン投与１〜２時間後に４０ｍｇ／ｄＬ程度の低
血糖値まで大幅に低下し、その後上昇して５時間後には
投与前値と同レベル（８０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）にまで
回復した。インスリン投与６時間後以降についてはデー
タを示していないが、インスリンによる血糖管理が行わ
れないため血糖値は更に急激に上昇していき、２４時間
後には４００ｍｇ／ｄＬ以上の高血糖値に達するものと
推定される。従って持続型インスリンを皮下投与しても
血糖値を一定に保つことはできない。
ｇ）し、１時間間隔で血中インスリン及び血糖を測定し
た。それらの結果をそれぞれ図１及び図２に示す。図１
からわかるように、インスリンの効果持続時間は５時間
程度と極端に短い。また図２からわかるように血糖値は
インスリン投与１〜２時間後に４０ｍｇ／ｄＬ程度の低
血糖値まで大幅に低下し、その後上昇して５時間後には
投与前値と同レベル（８０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）にまで
回復した。インスリン投与６時間後以降についてはデー
タを示していないが、インスリンによる血糖管理が行わ
れないため血糖値は更に急激に上昇していき、２４時間
後には４００ｍｇ／ｄＬ以上の高血糖値に達するものと
推定される。従って持続型インスリンを皮下投与しても
血糖値を一定に保つことはできない。
【００２６】実施例２（本発明） 持続型インスリンを絶食状態で皮内投与（０．３Ｕ／ｋ
ｇ）し、１時間間隔で１５時間後まで及び２４時間後に
血中インスリン及び血糖を測定した。それらの結果をそ
れぞれ図３及び図４に示す。図３からわかるように、イ
ンスリンの効果持続時間は１５時間以上であり、実施例
１の皮下投与の場合と比較して３倍以上に延長されてい
る。また図４からわかるように血糖値もインスリン投与
後１５時間以上に渡って８０〜１４０ｍｇ／ｄＬの範囲
で推移した。正常犬の血糖値の日内変動は６０〜１２０
ｍｇ／ｄＬの範囲であるので、この８０〜１４０ｍｇ／
ｄＬの範囲の推移はほぼ一定と見なすことができる。従
って持続型インスリンを皮内投与することにより血糖値
を適確に管理することができた。
ｇ）し、１時間間隔で１５時間後まで及び２４時間後に
血中インスリン及び血糖を測定した。それらの結果をそ
れぞれ図３及び図４に示す。図３からわかるように、イ
ンスリンの効果持続時間は１５時間以上であり、実施例
１の皮下投与の場合と比較して３倍以上に延長されてい
る。また図４からわかるように血糖値もインスリン投与
後１５時間以上に渡って８０〜１４０ｍｇ／ｄＬの範囲
で推移した。正常犬の血糖値の日内変動は６０〜１２０
ｍｇ／ｄＬの範囲であるので、この８０〜１４０ｍｇ／
ｄＬの範囲の推移はほぼ一定と見なすことができる。従
って持続型インスリンを皮内投与することにより血糖値
を適確に管理することができた。
【００２７】実施例３（比較例） 持続型インスリンを給餌と同時に皮下投与（０．８〜
１．２Ｕ／ｋｇ）し、１時間間隔で血中インスリン及び
血糖を測定した。それらの結果をそれぞれ図５及び図６
に示す。図５からわかるように、インスリンの効果持続
時間は７時間程度と極端に短い。また図６からわかるよ
うに血糖値はインスリン投与１〜２時間後に４０ｍｇ／
ｄＬ程度の血糖値まで大幅に低下し、その後上昇して７
時間後には投与前値と同レベル（８０〜１２０ｍｇ／ｄ
Ｌ）にまで回復した。インスリン投与８時間後以降につ
いてはデータを示していないが、インスリンによる血糖
管理が行われないため血糖値は更に急激に上昇して行
き、２４時間後には４００ｍｇ／ｄＬ以上の高血糖値に
達するものと推定される。従って持続型インスリンを皮
下投与しても血糖値を一定に保つことはできない。
１．２Ｕ／ｋｇ）し、１時間間隔で血中インスリン及び
血糖を測定した。それらの結果をそれぞれ図５及び図６
に示す。図５からわかるように、インスリンの効果持続
時間は７時間程度と極端に短い。また図６からわかるよ
うに血糖値はインスリン投与１〜２時間後に４０ｍｇ／
ｄＬ程度の血糖値まで大幅に低下し、その後上昇して７
時間後には投与前値と同レベル（８０〜１２０ｍｇ／ｄ
Ｌ）にまで回復した。インスリン投与８時間後以降につ
いてはデータを示していないが、インスリンによる血糖
管理が行われないため血糖値は更に急激に上昇して行
き、２４時間後には４００ｍｇ／ｄＬ以上の高血糖値に
達するものと推定される。従って持続型インスリンを皮
下投与しても血糖値を一定に保つことはできない。
【００２８】実施例４（本発明） 持続型インスリンを給餌と同時に皮内投与（０．８〜
１．２Ｕ／ｋｇ）し、１時間間隔で血中インスリン及び
血糖を測定した。それらの結果をそれぞれ図７及び図８
に示す。図７からわかるようにインスリンの効果持続時
間は少なくとも２４時間であり、実施例３の皮下投与の
場合と比較して３倍以上に延長されている。また図８か
らわかるように血糖値もインスリン投与後少なくとも２
４時間に渡って８０〜１６０ｍｇ／ｄＬの範囲でほぼ一
定に保たれており、持続型インスリンを皮内投与するこ
とにより血糖値を適確に管理することができた。
１．２Ｕ／ｋｇ）し、１時間間隔で血中インスリン及び
血糖を測定した。それらの結果をそれぞれ図７及び図８
に示す。図７からわかるようにインスリンの効果持続時
間は少なくとも２４時間であり、実施例３の皮下投与の
場合と比較して３倍以上に延長されている。また図８か
らわかるように血糖値もインスリン投与後少なくとも２
４時間に渡って８０〜１６０ｍｇ／ｄＬの範囲でほぼ一
定に保たれており、持続型インスリンを皮内投与するこ
とにより血糖値を適確に管理することができた。
【００２９】
【発明の効果】本発明の血糖値管理方法は持続型インス
リンを皮内投与するステップを含んでいるため、血糖値
管理対象の動物の血糖値を極めて長時間確実に一定に保
つことができる。本発明の血糖値管理方法を使用すれば
血糖値が一定に保たれた実験用Ｉ型糖尿病モデル動物を
容易に得ることができ、糖尿病治療薬の開発に大きく寄
与することができる。また上記血糖値管理方法を糖尿病
に罹病した愛玩動物の治療に利用すれば、これらの動物
の糖尿病を好適に治療することができる。
リンを皮内投与するステップを含んでいるため、血糖値
管理対象の動物の血糖値を極めて長時間確実に一定に保
つことができる。本発明の血糖値管理方法を使用すれば
血糖値が一定に保たれた実験用Ｉ型糖尿病モデル動物を
容易に得ることができ、糖尿病治療薬の開発に大きく寄
与することができる。また上記血糖値管理方法を糖尿病
に罹病した愛玩動物の治療に利用すれば、これらの動物
の糖尿病を好適に治療することができる。
【図１】絶食状態での持続型インスリン皮下投与後のイ
ンスリン変動を示すグラフである（比較例）。
ンスリン変動を示すグラフである（比較例）。
【図２】絶食状態での持続型インスリン皮下投与後の血
糖変動を示すグラフである（比較例）。
糖変動を示すグラフである（比較例）。
【図３】絶食状態での持続型インスリン皮内投与後のイ
ンスリン変動を示すグラフである（本発明）。
ンスリン変動を示すグラフである（本発明）。
【図４】絶食状態での持続型インスリン皮内投与後の血
糖変動を示すグラフである（本発明）。
糖変動を示すグラフである（本発明）。
【図５】給餌と同時に持続型インスリンを皮下投与した
後のインスリン変動を示すグラフである（比較例）。
後のインスリン変動を示すグラフである（比較例）。
【図６】給餌と同時に持続型インスリンを皮下投与した
後の血糖変動を示すグラフである（比較例）。
後の血糖変動を示すグラフである（比較例）。
【図７】給餌と同時に持続型インスリンを皮内投与した
後のインスリン変動を示すグラフである（本発明）。
後のインスリン変動を示すグラフである（本発明）。
【図８】給餌と同時に持続型インスリンを皮内投与した
後の血糖変動を示すグラフである（本発明）。
後の血糖変動を示すグラフである（本発明）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 生嶋 泰博 大阪府泉佐野市住吉町26番地 日本製薬株 式会社大阪研究所内 (72)発明者 ▲ふな▼橋 奈津子 大阪府泉佐野市住吉町26番地 日本製薬株 式会社大阪研究所内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 DB34 MA66 NA20 ZC032 ZC352
Claims (10)
- 【請求項１】 ヒトを除く糖尿病罹病動物の血糖値を管
理する方法において、前記動物に持続型インスリンを皮
内投与するステップを含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ヒトを除く糖尿病罹病動物がＩ型糖尿病
罹病動物であることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｉ型糖尿病罹病動物が実験用Ｉ型糖尿病
モデル動物であることを特徴とする請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 実験用Ｉ型糖尿病モデル動物がイヌ、ウ
サギ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、サル、及びブタからなる群
から選択される中型動物又はマウス及びラットからなる
群から選択される小型動物であることを特徴とする請求
項３記載の方法。 - 【請求項５】 実験用Ｉ型糖尿病モデル動物がイヌであ
ることを特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 実験用Ｉ型糖尿病モデル動物が正常モデ
ル動物へのストレプトゾトシン投与により作成されたも
のであることを特徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 持続型インスリンの皮内投与を給餌と実
質的に同時に行うことを特徴とする請求項１−６のいず
れか一項記載の方法。 - 【請求項８】 持続型インスリンの投与量が０．１〜
１．５Ｕ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項１−
７のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項９】 請求項１−８のいずれか一項記載の方法
によって血糖値を管理されていることを特徴とするヒト
を除く実験用Ｉ型糖尿病モデル動物。 - 【請求項１０】 ヒトを除く動物の糖尿病治療方法にお
いて、前記動物に持続型インスリンを皮内投与するステ
ップを含むことを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001025574A JP2002226396A (ja) | 2001-02-01 | 2001-02-01 | 糖尿病罹病動物の血糖値の管理方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001025574A JP2002226396A (ja) | 2001-02-01 | 2001-02-01 | 糖尿病罹病動物の血糖値の管理方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002226396A true JP2002226396A (ja) | 2002-08-14 |
Family
ID=18890534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001025574A Pending JP2002226396A (ja) | 2001-02-01 | 2001-02-01 | 糖尿病罹病動物の血糖値の管理方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002226396A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014073133A (ja) * | 2008-03-12 | 2014-04-24 | Univ Of Miami | 低血糖症を検出および治療するためのアッセイ |
| JP2015204839A (ja) * | 2015-07-14 | 2015-11-19 | 国立大学法人佐賀大学 | ノックアウト非ヒト動物 |
| CN107156037A (zh) * | 2017-05-25 | 2017-09-15 | 窦如海 | 一种肉兔规模化集约化工厂化母兔配种繁育光照控制 |
-
2001
- 2001-02-01 JP JP2001025574A patent/JP2002226396A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014073133A (ja) * | 2008-03-12 | 2014-04-24 | Univ Of Miami | 低血糖症を検出および治療するためのアッセイ |
| JP2015204839A (ja) * | 2015-07-14 | 2015-11-19 | 国立大学法人佐賀大学 | ノックアウト非ヒト動物 |
| CN107156037A (zh) * | 2017-05-25 | 2017-09-15 | 窦如海 | 一种肉兔规模化集约化工厂化母兔配种繁育光照控制 |
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