JP2002220325A

JP2002220325A - 新規なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2002220325A
Application number: JP2001016986A
Authority: JP
Inventors: Michitoku Kubo; 道▲徳▼ 久保; Hideaki Matsuda; 秀秋松田; Yusuke Asanuma; 祐介浅沼
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2002-08-09

Abstract

(57)【要約】【課題】テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、
育毛剤、ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防・治療剤
及びテストステロン５α−レダクターゼを阻害すること
により予防・治療可能な疾病の予防・治療剤を提供する
こと。【解決手段】カニクサまたはその抽出物を含有してな
ることを特徴とするテストステロン５α−レダクターゼ
阻害剤、育毛剤、ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防
・治療剤及びテストステロン５α−レダクターゼを阻害
することにより予防・治療可能な疾病の予防・治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、テストステロン５
α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビ予防・治療
剤、前立腺疾患予防・治療剤、テストステロン５α−レ
ダクターゼを阻害することにより予防・治療可能な疾病
の予防・治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】男性ホルモンの１種であるテストステロ
ンは、還元酵素であるテストステロン５α−レダクター
ゼにより還元され、作用の強いジヒドロテストステロン
となる。毛乳頭においてはこの生成されたジヒドロテス
トステロンはレセプターと結合して複合体を形成し、特
定のＤＮＡに作用することによってｍＲＮＡの発現を介
してある種の蛋白質が合成され、これが毛包上皮系細胞
に働いて、毛成長や毛周期（ヘアサイクル）に異常を引
き起こし、毛包を萎縮させ、脱毛を誘発する原因となる
ことが知られている。

【０００３】従って、抗男性ホルモン作用あるいは抗男
性ホルモン作用の機序のひとつであるテストステロン５
α−レダクターゼ阻害作用を有する薬剤は育毛作用があ
ると考えられている。

【０００４】すなわち、テストステロン５α−レダクタ
ーゼ阻害作用を有する薬剤を得ることができれば、これ
により、頭皮機能を高め、脱毛を防止し、毛髪の発毛、
成長、正常化を促すことができる育毛剤を得ることがで
きる。

【０００５】また、ジヒドロテストステロンの生成が高
まると、皮脂分泌能が亢進し、脂漏性脱毛およびニキビ
（尋常性ざ瘡）が発症することも知られている。従っ
て、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を有す
る薬剤によりジヒドロテストステロンの生成を抑制また
は阻害することができれば、脂漏性脱毛、ニキビを予防
し、治療することができると考えられる。

【０００６】さらに、ジヒドロテストステロンの生成が
高まると、前立腺肥大症、前立腺癌等の前立腺疾患が発
症することも知られており、テストステロン５α−レダ
クターゼ阻害作用を有する薬剤によりジヒドロテストス
テロンの生成を抑制または阻害することができれば、前
立腺肥大症、前立腺癌等の前立腺疾患を予防し、治療す
ることができると考えられる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤、育毛剤、
ニキビ予防・治療剤、前立腺疾患予防・治療剤及びテス
トステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予
防・治療可能な疾病の予防・治療剤を提供することにあ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者は鋭意研究を行った結果、特定の植物また
はその抽出物が、テストステロン５α−レダクターゼ阻
害作用を有することを見出し、本発明を完成した。本発
明は以下の構成である。（１）カニクサまたはその抽出物を含有するテストス
テロン５α−レダクターゼ阻害剤。（２）カニクサまたはその抽出物を含有する育毛剤。（３）カニクサまたはその抽出物を含有するニキビの
予防および／または治療剤。（４）カニクサまたはその抽出物を含有する前立腺疾
患の予防および／または治療剤。（５）カニクサまたはその抽出物を含有する、テスト
ステロン５α−レダクターゼを阻害することにより予防
および／または治療可能な疾病の予防および／または治
療剤。（６）カニクサまたはその抽出物を育毛成分として含
有する組成物。（７）剤形が外用剤である前記（６）記載の組成物。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明のテストステロン５α−レ
ダクターゼ阻害剤、育毛剤、ニキビの予防および/また
は治療剤、前立腺疾患の予防および/または治療剤並び
にテストステロン５α−レダクターゼを阻害することに
より予防および/または治療可能な疾病の予防および/ま
たは治療剤は、カニクサまたはその抽出物を含有してな
るものである。

【００１０】カニクサ(Ｌｙｇｏｄｉｕｍｊａｐｏｎｉ
ｃｕｍ)は、ツルシノブの別名がある、つる性の夏緑性
草本である。このものは、フサシダ科（Ｓｃｈｉｚａｅ
ａｃｅａｅ）またはカニクサ科（Ｌｙｇｏｄｉａｃｅａ
ｅ）として分類される。本州の暖地、四国、九州の山野
に普通にみられ、朝鮮半島、中国、インドシナ、タイな
どに分布する。中国では、その全草を海金沙（海金砂）
草、根を海金沙（海金砂）根、あるいは胞子を海金沙
（海金砂）と称し、消炎解毒、肺炎、急性胃腸炎、黄疸
などに用いられるが、そのテストステロン５α−レダク
ターゼ阻害作用、育毛作用、ニキビ（尋常性ざ瘡）の予
防・治療効果、前立腺疾患の予防・治療効果については
知られていなかった。

【００１１】本発明において、カニクサは、生のままで
も乾燥したものでも使用することができるが、使用性、
製剤化等の点からその抽出物、例えば、乾燥粉末あるい
は溶媒抽出物として用いることが好ましい。本発明にお
けるカニクサとは、この植物を構成する全ての細胞及び
生殖細胞を含むものを意味し、具体的に使用する部位と
しては、特に限定されるものではないが、例えば、葉、
胞子、根、根茎、茎などを挙げることができるが、特に
好ましくは、胞子、根が挙げられる。

【００１２】本発明において、カニクサの抽出物は常法
により得ることができる。例えば植物の葉、胞子、根、
根茎、茎などを水および／または親水性有機溶媒を用い
て抽出して抽出液を得る一般公知の方法を用いることが
できる。さらにこの抽出液から凍結乾燥、噴霧乾燥、減
圧留去など一般公知の溶媒除去方法により粉末を得るこ
とができる。親水性有機溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの炭素
数１〜４の低級アルコール、エチルエーテル、メチルエ
ーテルなど炭素数２〜４のエーテルやアセトン、メチル
エチルケトンなど炭素数２〜４のケトンなどが挙げられ
る。これらの中で、特にエタノールが好ましい。これら
の溶媒は単独でも、２種以上を組み合わせて使用しても
よく、また、水とこれらの親水性有機溶媒を混合して使
用してもよい。水と混合して用いる混合溶媒として好ま
しい抽出溶媒は、含水アルコールが挙げられ、特に含水
エタノールが好ましい。これらの抽出溶媒の使用量は特
に制限されない。抽出の具体的方法は、例えばエキス
剤、チンキ剤などを製する際に用いられる冷浸法、温浸
法、パーコレーション法などを適用することができる。
得られた抽出液はそのまま、またはさらに濃縮したり、
希釈したり、精製したりして用いることもできる。さら
に、これらの抽出液や粉末を、カラムクロマトグラフィ
ーなどを用いて精製することにより、単一成分としたも
のまたは複数の成分の混合物を用いることもできる。

【００１３】本発明のテストステロン５α−レダクター
ゼ阻害剤は、カニクサまたはその抽出物を有効成分とす
るものである。本発明にかかるカニクサまたはその抽出
物は、経口または非経口的に投与することができる。例
えば、ニキビの予防および/または治療剤、育毛剤とし
て用いる場合には、非経口的に投与することが好まし
い。非経口的に投与する製剤としては、外用剤が好まし
く、具体的な外用剤の剤形としては、エキス剤、硬膏
剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ
剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等を挙
げることができる。また、前立腺疾患の予防および/ま
たは治療剤として用いる場合には、経口的に投与するこ
とが好ましい。経口的に投与する製剤としては、錠剤、
カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、内服液剤等の剤形
を挙げることができる。また、カニクサまたはその抽出
物は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、ファンデ
ーション、パック剤、皮膚洗浄剤、シャンプー、リン
ス、コンディショナー、ヘアトニック、ヘアクリーム、
ヘアリキッド等の化粧料組成物に配合することも可能で
ある。

【００１４】製剤化は、公知の製剤技術により行うこと
ができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることがで
きる。製剤添加物としては、賦形剤、懸濁化剤、乳化
剤、保湿剤、保存剤、色素、香料等を挙げることがで
き、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適
宜組合せて加えればよい。製剤中のカニクサまたはその
抽出物の配合量は、使用目的、性別、年齢、症状等を考
慮して適宜検討すればよいが、製剤中にカニクサの乾燥
固形分（抽出物の場合は、抽出に用いたカニクサの乾燥
固形分）に換算して、０．０００１〜２０重量％配合す
るのが好ましく、０．０１〜１０重量％配合するのがさ
らに好ましい。

【００１５】本発明にかかるカニクサまたはその抽出物
には、公知の各種薬効成分を配合してもよい。配合成分
としては、特に限定されるべきものではないが、例えば
呉茱萸、五味子、牡丹皮、木瓜、白蘚皮、五加皮、半
夏、大黄、牛膝、枸杞子、茯苓、干姜、陳皮、甘草、百
部、地骨皮、柴胡、天麻、白芍、荊芥、桂枝、苦参、鳴
血藤、骨砕捕、花椒、黄連、人参、黒豆、何首烏、竹節
人参、補骨脂、当帰、鶏血藤、丹参、紅花、桃仁、防
風、茜草根、拳参、山茱萸、半支蓮、楊梅皮、側柏葉お
よび当薬等の生薬並びにこれら生薬の抽出物（チンキ、
エキスなど）、さらには塩化カルプロニウム、パントテ
ニールエチルエーテル、ミノキシジール、ビタミンＥお
よびその誘導体、セファランチン、ニコチン酸ベンジ
ル、ニコチン酸アミド、ビオチン、Ｄ−パントテニルア
ルコール、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオ
ール、ｌ−メントール、溶性シスチン、オクトピロック
ス、塩化ベンザルコニウム、ピリドキシンおよびその誘
導体、サリチル酸、塩酸ジフェンヒドラミン、グリチル
リチン酸、グリチルレチン酸、ペンタデカン酸グリセリ
ド、スフィンゴシルフォスフォリルコリン、オキセンド
ロン、酢酸クロルヤジノン、１１α−ヒドロキシプロゲ
ステロン、４−アンドロステン−３−オン−１１β−カ
ルボン酸、エチニルエストラジオール、シプロテロンア
セテート、グルコンサンクロルヘキシジン、イオウ、ｄ
−カンフル、ｄｌ−カンフル、スルフィソキサゾール等
を挙げることができる。これらの成分は単独で配合して
もよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。

【００１６】本発明において、育毛剤、育毛成分とは、
育毛作用、発毛作用、発毛促進作用、養毛作用、脱毛防
止作用等のいずれか又はそれらの２以上の作用を有する
ものを意味するものである。育毛剤の具体的な効能・効
果としては、育毛、発毛、薄毛、毛生促進、発毛促進、
脱毛（抜け毛）の予防、病後・産後の脱毛、養毛、円形
脱毛症、発毛不全、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症、びま
ん性脱毛症、若禿（壮年性脱毛症）、老人禿等を挙げる
ことができる。また、本発明において、ニキビ予防およ
び/または治療剤とは、ニキビ（尋常性ざ瘡）の予防お
よび/または治療に効能・効果を有するものを、前立腺
疾患予防および/または治療剤とは、前立腺癌、前立腺
肥大症等の前立腺疾患の予防および/または治療に効能
・効果を有するものを、テストステロン５α−レダクタ
ーゼを阻害することにより予防および／または治療可能
な疾病の予防および／または治療剤とは、テストステロ
ン５α−レダクターゼを阻害することにより予防および
／または治療可能な疾病の予防および／または治療に効
能・効果を有するものをいう。

【００１７】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００１８】参考例１カニクサ（Ｌｙｇｏｄｉｕｍｊａｐｏｎｉｃｕｍ）の
植物体の乾燥葉、胞子、根、根茎あるいは茎を粉砕した
後、その５倍量の５０％エタノールで３日間、室温で抽
出した。抽出液をろ過し、ろ液あるいは凍結乾燥エキス
を被検体とした。

【００１９】実施例１（ＩｎＶｉｔｒｏテストステ
ロン５α−レダクターゼ阻害作用）参考例１で得られた抽出エキスのｉｎｖｉｔｒｏテ
ストステロン５α−レダクターゼ阻害作用を調べた。１．酵素液（Ｓ−９）の調製；２４時間絶食した５週令
のＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットの肝臓を氷冷したクレープ
ス−リンガー液で潅流した。これに５倍量の氷冷したト
リス−塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）を加え、攪
拌し、９００×ｇで１０分間遠心分離した。この上清を
５０００×ｇで１０分間遠心分離し、さらに上清を酵素
液（Ｓ−９）とし、−８０℃で凍結保存した。２．テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用；ト
リス−塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）１．０ｍ
ｌ、テストステロン（５００μｇ／ｍｌ）０．３ｍｌ、
表１に記載の被検体０．２ｍｌおよび酵素液（Ｓ−９）
１．０ｍｌを混和し、反応促進剤としてβ−ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドホスフェート−４−ナトリ
ウム塩（以下ＮＡＤＰＨという）（０．７７ｍｇ／ｍ
ｌ）０．５ｍｌを加え、３０分間３７℃に保持した。ジ
クロロメタン５ｍｌを加えて反応を停止させ、内部標準
物質（０．１ｍｇ／ｍｌｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−
ヘキシルエステル）０．５ｍｌを加え、１０分間振とう
し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除
去した後、残ったジクロロメタン層からトッピングによ
りジクロロメタンを留去し、これにメタノール５ｍｌを
加えて高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣとい
う）用サンプルとした。テストステロンの量はＨＰＬＣ
で測定した。測定条件は、用いたカラムはＹＭＣ−ＰＡ
ＣＫＯＤＳ−ＡＭであり、移動層の溶媒はメタノール／
水＝６５／３５の混合溶媒であり、流速が１ml／分であ
り、吸収光はＵＶ２５４ナノメーターであり、カラム温
度は４０℃であった。また、測定は内部標準物質法を用
いて行い、阻害率（％）を次式から求めた。阻害率（％）＝｛（試験液を加えたときのテストステロ
ン量−コントロール３０分のテストステロン量）／（コ
ントロール０分のテストステロン量−コントロール３０
分のテストステロン量）｝×１００・コントロール０分のテストステロン量：トリス−塩酸
緩衝液、テストステロン、試験液および酵素液を混和し
た後に、ＮＡＤＰＨを加える前に、ジクロロメタンを加
えて反応を起こさないようにした時のテストステロン量・コントロール３０分のテストステロン量：試験液の代
わりに、５０％エタノール溶液を用いて、反応を行った
時のテストステロン量

【００２０】実験結果を表１に示す。表１から明らかな
ように、カニクサの胞子および根から得た抽出液はテス
トステロン５α−レダクターゼ阻害作用を示した。

【００２１】

【表１】

【００２２】実施例２（テストステロン処置Ｃ５７Ｂｌ
ａｃｋマウスを用いた毛成長試験）参考例１で得られた抽出液のテストステロン５α−レダ
クターゼ阻害剤による抗男性ホルモン作用に基づく育毛
作用を調べた。テストステロン処置Ｃ５７Ｂｌａｃｋマ
ウスを用いた毛成長試験；７週齢のＣ５７Ｂｌａｃｋ雄
性マウスの背部をバリカンおよびシェーバーで剪毛、そ
の翌日から０．０５％テストステロン（エタノールに溶
解）を１００μl剪毛部に１日１回２４日間連日塗布
し、テストステロン塗布の３０分後に５０％エタノール
１００μｌを塗布したものをテストステロン処置群と
し、テストステロン塗布の３０分後にカニクサ胞子エキ
ス２％溶液を塗布したものをカニクサ胞子エキス塗布群
とした。また、テストステロンの代わりにエタノールを
１００μｌ塗布し、エタノール塗布の３０分後に５０％
エタノール１００μｌを塗布したものをテストステロン
無処置群とした。毛成長の評価は目視で経日的に毛成長
スコアーを設定し、１０段階で評価した。

【００２３】実験結果を表２に示す。表２から明らかな
ように、カニクサの胞子から得たエキスは抗男性ホルモ
ン作用に基づく毛成長促進作用を示した。

【００２４】

【表２】

【００２５】実施例３（器官培養法における毛成長促進
作用）参考例１で得られた抽出エキスの毛成長促進作用を調べ
た。器官培養法；エーテル麻酔下でＢ６Ｃ３Ｆ１マウス新生
仔から上唇部皮膚を無菌的に摘出し、そのうち眼側縦2
列の毛包を摘出し、さらに1本ずつに分離した。次にシ
ャーレ中央の穴の上にステンレス製メッシュとレンズペ
ーパーをのせた。レンズペーパー上に成長期毛包をの
せ、液面が組織を覆うようにＲＰＭＩ１６４０培地を加
え、９５％Ｏ₂―５％ＣＯ₂、３１℃で培養した。被検体
１群あたり１シャーレ３本ずつを４シャーレ、計１２本
を用いた。なお、予備培養は培養開始から１２時間ペニ
シリン（５０ｕｎｉｔ／ｍｌ、ＧＩＢＣＯ社）、スト
レプトマイシン（５０ μｇ／ｍｌ、ＧＩＢＣＯ社）含
有ＲＰＭＩ１６４０培地で行い、被検体は培地中に０．
１％（ｖ／ｖ）添加し、２４時間毎に交換した。被検液
添加時、添加４８および７２時間後に写真撮影を行い、
各毛包における毛の伸長を算出した。

【００２６】実験結果を表３に示す。表３から明らかな
ように、カニクサの胞子および根から得た抽出液は毛成
長促進作用を示した。なお、対照として、被検液の代わ
りに５０％エタノール０．１％（ｖ／ｖ）を培地に添加
した。

【００２７】

【表３】

【００２８】実施例４（Ｃ３Ｈマウスを用いた毛成長促
進作用）参考例１で得られた抽出液の毛成長促進作用を調べた。Ｃ３Ｈマウスを用いた毛成長試験；７週齢のＣ３Ｈマウ
スの背部をバリカンおよびシェーバーで剪毛、その翌日
から被検液を１００μlずつ剪毛部に１日１回塗布し
た。毛成長の評価は目視で経日的に毛成長スコアーを設
定し、１０段階で評価した。なお、対照として被検液の
代わりに５０％エタノールを１００μｌ塗布した。

【００２９】実験結果を表４に示す。表４から明らかな
ように、カニクサの胞子から得た抽出エキスは毛成長促
進作用を示した。

【００３０】

【表４】

【００３１】実施例５（エモリエントクリーム）以下に示す組成のエモリエントクリームを常法により製
造した。（組成）（重量％）ステアリン酸２．０ステアリルアルコール７．０還元ラノリン２．０スクワレン５．０オクチルデカノール６．０ポリオキシエチレンセチルエーテル３．０親油型モノオキシステアリン酸グリセリン２．０香料０．３防腐剤、酸化防止剤適量プロピレングリコール５．０カニクサ胞子の抽出液（参考例１）５．０精製水全体で１００となる量

【００３２】実施例６（エモリエントローション）以下に示す組成のエモリエントローションを常法により
製造した。（組成）（重量％）ステアリン酸０．２セタノール１．５ワセリン３．０ラノリンアルコール２．０流動パラフィン１０．０ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル２．０香料０．３グリセリン３．０プロピレングリコール５．０トリエタノールアミン１．０カニクサ胞子の抽出液（参考例１）１．０精製水全体で１００となる量

【００３３】

【発明の効果】本発明にかかる、カニクサおよびその抽
出物は、優れたテストステロン５α−レダクターゼ阻害
作用を示し、テストステロン５α−レダクターゼを阻害
することにより予防および／または治療可能な疾病の予
防および／または治療に有用なものである。カニクサお
よびその抽出物を含有する育毛剤は、育毛、発毛および
脱毛防止作用等を示し、種々の要因の薄毛あるいは脱毛
症状を予防し改善し得る育毛剤を得るために有用なもの
である。また、本発明にかかるカニクサおよびその抽出
物を含有する医薬品によれば、脂漏性脱毛、ニキビを予
防し、治療することができ、さらに、前立腺肥大症、前
立腺癌といった前立腺疾患を予防し、治療することがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 17/10 17/10 17/14 17/14 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者浅沼祐介東京都中央区日本橋３丁目14番10号第一製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C083 AA111 AA112 AC012 AC022 AC072 AC122 AC182 AC242 AC352 AC422 AC542 AD512 CC04 CC05 CC37 DD23 DD31 EE14 EE22 4C088 AA18 AC18 BA08 NA14 ZA81 ZA89 ZA92 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カニクサまたはその抽出物を含有するテ
ストステロン５α−レダクターゼ阻害剤。
【請求項２】カニクサまたはその抽出物を含有する育
毛剤。
【請求項３】カニクサまたはその抽出物を含有するニ
キビの予防および／または治療剤。
【請求項４】カニクサまたはその抽出物を含有する前
立腺疾患の予防および／または治療剤。
【請求項５】カニクサまたはその抽出物を含有する、
テストステロン５α−レダクターゼを阻害することによ
り予防および／または治療可能な疾病の予防および／ま
たは治療剤。
【請求項６】カニクサまたはその抽出物を育毛成分と
して含有する組成物。
【請求項７】剤形が外用剤である請求項６記載の組成
物。