JP2002193809A

JP2002193809A - 男性更年期を処置するための方法

Info

Publication number: JP2002193809A
Application number: JP2001365803A
Authority: JP
Inventors: David Burton Maclean; デーヴィッド・バートン・マクリーン
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2002-07-10
Also published as: KR20020042505A; HUP0105201A3; DE60108710T2; AU9516501A; ZA200109836B; HU0105201D0; EP1210951A3; PT1210951E; AU779964B2; US20050288325A1; EP1210951B1; EP1210951A2; CA2363935A1; NZ515822A; DK1210951T3; HUP0105201A2; DE60108710D1; ES2233570T3; ATE288303T1; IL146701A0

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、男性更年期を処置するための方法
を提供する。【解決手段】本発明は、男性更年期とそれに関連した
状態を、エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロン
との組合せ物を使用して処置することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、男性更年期(andro
pause)、および男性更年期に関連しているか又は男性更
年期から生じる病気を処置するための方法とキットに関
する。さらに詳細には、本発明は、エストロゲン作用薬
/拮抗薬とテストステロンとの組合せ物を使用して、男
性更年期とそれに関連した病気を処置することに関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】男性
更年期〔男性の更年期(male menopause)または男性休止
(viropause)とも呼ばれる〕は、40歳〜５５歳の男性に
一般的に起こる自然事象である。男性更年期は、テスト
ステロンというホルモンの量の減少によるものである。
テストステロンの量が減少し、男性が更年期に入ると、
精力と体力の低下、体脂肪の増加、骨粗鬆症、鬱病、知
力低下、筋力維持不能、心血管疾患、アテローム性動脈
硬化症、リビドーの減退、オルガスムの強さの低下、勃
起不全、および被刺激性の増大、関節の痛みと硬直(特
に、手と足において)を含めて、種々の変化または病気
が観察されるようになる。さらに、更年期に入りつつあ
るか又は既に更年期に入っている男性は、女性化乳房、
血清脂質異常(高コレステロール血症を含む)、血管反応
性の低下、性腺機能低下症、および良性前立腺過形成に
罹患することがある。

【０００３】本発明は、男性更年期と男性更年期に関連
した病気を処置するための方法とキツトを提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、男性更年期、
女性化乳房、脂質異常、心血管疾患、アテローム性動脈
硬化症、性腺機能低下症、良性前立腺過形成、もしくは
骨粗鬆症を処置するための; またはリビドーを増大させ
るための; または男性患者における血管反応性を保持も
しくは向上させるための方法であって、前記障害に対す
る処置を必要とする男性患者に、治療学的に有効量のエ
ストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとを投与す
ることを含む前記方法を提供する。

【０００５】本発明の方法の１つの好ましい実施態様に
おいては、エストロゲン作用薬/拮抗薬は、式I

【０００６】

【化２２】〔式中、Aは、CH₂とNRから選択され;B、D、およびEは、
CHとNから独立的に選択され;Yは、 (a) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいフェニル; (b) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいナフチル; (c) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルキル; (d) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルケニル; (e) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5
員複素環; (f) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい6
員複素環; または (g) 5員もしくは6員の複素環がフェニル環に縮合して
形成される二環式環系、このとき前記複素環は、-O-、-
NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択される最大2個
までのヘテロ原子を含有していて、R⁴から独立的に選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;であり;
Z¹は、 (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (d) -OCHR²CHR³-; または (e) -SCHR²CHR³-; であり;Gは、 (a) -NR⁷R⁸; (b)

【０００７】

【化２３】 (式中、nは0、1、または2であり; mは1、2、または3で
あり; Z²は-NH-、-O-、-S-、または-CH₂-であり; 隣接
炭素原子が1つ又は2つのフェニル環と縮合していてもよ
く、炭素原子が1〜3個の置換基で独立的に置換されてい
てもよく、そして窒素原子が、R⁴から選択される化学的
に適切な置換基で独立的に置換されていてもよい); ま
たは (c) 5〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい二環式アミン;であり; あるいはZ¹とG
が組み合わさって

【０００８】

【化２４】であってもよく;Wは、 (a) -CH₂-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR²-; (e) -S(O)_n-; (f)

【０００９】

【化２５】 (g) -CR²(OH)-; (h) -CONR²-; (i) -NR²CO-; (j)

【００１０】

【化２６】または (k) -C≡C-; であり;Rは、水素またはC₁-C₆アルキルであり;R²とR³は
独立的に、 (a) 水素; または (b) C₁-C₄アルキル; であり;R⁴は、 (a) 水素; (b) ハロゲン; (c) C₁-C₆アルキル; (d) C₁-C₄アルコキシ; (e) C₁-C₄アシルオキシ; (f) C₁-C₄アルキルチオ; (g) C₁-C₄アルキルスルフィニル; (h) C₁-C₄アルキルスルホニル; (i) ヒドロキシ(C₁-C₄)アルキル; (j) アリール(C₁-C₄)アルキル; (k) -CO₂H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO₂NHR; (o) -NH₂; (p) C₁-C₄アルキルアミノ; (q) C₁-C₄ジアルキルアミノ; (r) -NHSO₂R; (s) -NO₂; (t) -アリール; または (u) -OH; であり;R⁵とR⁶は、独立的にC₁-C₈アルキルであるか、ま
たは一緒になってC₃-C₁₀炭素環を形成しR⁷とR⁸は独立的
に (a) フェニル; (b) 飽和もしくは不飽和のC₃-C₁₀炭素環; (c) -O-、-N-、および-S-から選択される最大2つまで
のヘテロ原子を含有するC₃-C₁₀複素環; (d) H; または (e) C₁-C₆アルキル; であるか、あるいは (f) R⁵またはR⁶と一緒になって3〜8員の窒素含有環を
形成し; R⁷とR⁸は、線状形もしくは環状形にて、C₁-C₆アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシから独立的に選択される最大3つまでの置換基で置
換されていてもよく;R⁷とR⁸とで形成される環はフェニ
ル環に縮合していてもよく;eは0、1、または2であり;m
は1、2、または3であり;nは0、1、または2であり;pは
0、1、2、または3であり; そしてqは0、1、2、または3
である〕で示される化合物または前記化合物の光学異性
体もしくは幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用と
して許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモ
ニウム塩、またはプロドラッグである。

【００１１】本発明の他の好ましい実施態様において
は、エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式(IA)

【００１２】

【化２７】 (式中、Gは、

【００１３】

【化２８】であり; R⁴は、H、OH、F、またはClであり; BとEは、CH
とNから独立的に選択される〕で示される化合物または
前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性体; あるいは
前記化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、
エステル、第四アンモニウム塩、またはプロドラッグで
ある。

【００１４】さらに好ましい実施態様においては、エス
トロゲン作用薬/拮抗薬が、(-)-シス-6-フェニル-5-[4-
(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-
テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールまたは前記化合物の
光学異性体もしくは幾何異性体; あるいは前記化合物の
医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第
四アンモニウム塩、またはプロドラッグである。

【００１５】さらに好ましい実施態様においては、エス
トロゲン作用薬/拮抗薬である(-)-シス-6-フェニル-5-
[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,
8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールがD-酒石酸塩の形
態をとっている。

【００１６】さらに、男性更年期、女性化乳房、脂質異
常、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、性腺機能低
下症、良性前立腺過形成、もしくは骨粗鬆症を処置する
ための; またはリビドーを増大させるための; または男
性患者における血管反応性を保持もしくは向上させるた
めの方法が提供され、このとき前記方法は、タモキシフ
ェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ドロロキシフェ
ン、トレミフェン、セントクロマン(centchroman)、イ
ドキシフェン、6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-5-[4-(2-ピ
ペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]-ナフタレン-2-
オール、[4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イ
ル)-エトキシ]-フェニル]-[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロ
キシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル]-メタノ
ン、EM-652、EM-800、GW5638、GW7604、前記化合物の光
学異性体もしくは幾何異性体; ならびに前記化合物の医
薬用として許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四
アンモニウム塩、およびプロドラッグ; からなる群から
選択されるエストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロ
ンとの治療学的に有効量を前記障害に対する処置を必要
とする男性患者に投与することを含む。

【００１７】さらに、男性更年期、女性化乳房、脂質異
常、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、性腺機能低
下症、良性前立腺過形成、もしくは骨粗鬆症を処置する
ための; またはリビドーを増大させるための; または男
性患者における血管反応性を保持もしくは向上させるた
めの方法が提供され、このとき前記方法は、式Vもしく
は式VI

【００１８】

【化２９】〔式中、R_1Bは、H、OH、-O-C(O)-C₁-C₁₂アルキル(直鎖
または枝分かれ鎖)、-O-C₁-C₁₂アルキル(直鎖、枝分か
れ鎖、または環状)、ハロゲン、またはC₁-C₄ハロゲン化
エーテルから選択され;R_2B、R_3B、R_4B、R_5B、およびR_6B
は、H、OH、-O-C(O)-C₁-C₁₂(直鎖または枝分かれ鎖)、-
O-C₁-C₁₂(直鎖、枝分かれ鎖、または環状)、ハロゲン、
C₁-C₄ハロゲン化エーテル、シアノ、C₁-C₆アルキル(直
鎖または枝分かれ鎖)、またはトリフルオロメチルから
独立的に選択され;X_Aは、H、C₁-C₆アルキル、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから選択
され;sは2または3であり;Y_Aは部分

【００１９】

【化３０】であって、このとき a) R_7BとR_8Bは、H; C₁-C₆アルキル; およびCN、C₁-C₆
アルキル(直鎖または枝分かれ鎖)、C₁-C₆アルコキシ(直
鎖または枝分かれ鎖)、ハロゲン、-OH、-CF₃、または-O
CF₃で置換されていてもよいフェニル; からなる群から
独立的に選択され; あるいは b) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する5員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは c) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する6員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは d) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する7員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは e) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する8員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは f) R_7BとR_8Bとが結びついて、6〜12個の炭素原子を含
み、架橋もしくは縮合していて、そして1つの窒素ヘテ
ロ原子を含有する飽和二環式複素環を形成し、このとき
前記複素環は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキ
ル、トリハロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメト
キシ、C₁-C₄アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄
アルキルスルフィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシ(C ₁-C₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH
₂、-NH(C₁-C₄アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R
_1B、-NHCOR_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで
置換されていてもよいフェニルからなる群から独立的に
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい〕で
示される化合物または前記化合物の光学異性体もしくは
幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用として許容し
うる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、
またはプロドラッグ;下記の式Va

【００２０】

【化３１】で示される化合物(TSE-424)または前記化合物の光学異
性体もしくは幾何異性体;あるいは前記化合物の医薬用
として許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アン
モニウム塩、またはプロドラッグ; または下記の式III
もしくは式IV

【００２１】

【化３２】で示される化合物または前記化合物の光学異性体もしく
は幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用として許容
しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモニウム
塩、またはプロドラッグ;から選択されるエストロゲン
作用薬/拮抗薬とテストステロンとの治療学的に有効量
を前記障害に対する処置を必要とする男性患者に投与す
ることを含む。

【００２２】さらに、男性更年期、女性化乳房、脂質異
常、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、性腺機能低
下症、良性前立腺過形成、もしくは骨粗鬆症を処置する
ための; またはリビドーを増大させるための; または男
性患者における血管反応性を保持もしくは向上させるた
めのキットが提供され、このとき前記キットは、 a) エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとを
含んだ1種以上の医薬用組成物; および b) 男性更年期、女性化乳房、脂質異常、心血管疾患、
アテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、良性前立腺
過形成、もしくは骨粗鬆症を処置すべく、またはリビド
ーを増大すべく、または血管反応性を保持もしくは向上
すべく前記医薬用組成物を投与するための使用説明書;
を含む。

【００２３】前記キットの好ましい実施態様において
は、エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式I

【００２４】

【化３３】〔式中、Aは、CH₂とNRから選択され;B、D、およびEは、
CHとNから独立的に選択され;Yは、 (a) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいフェニル; (b) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいナフチル; (c) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルキル; (d) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルケニル; (e) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5
員複素環; (f) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい6
員複素環; または (g) 5員もしくは6員の複素環がフェニル環に縮合して
形成される二環式環系、このとき前記複素環は、-O-、-
NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択される最大2個
までのヘテロ原子を含有していて、R⁴から独立的に選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;であり;
Z¹は、 (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (d) -OCHR²CHR³-; または (e) -SCHR²CHR³-; であり;Gは、 (a) -NR⁷R⁸; (b)

【００２５】

【化３４】 (式中、nは0、1、または2であり; mは1、2、または3で
あり; Z²は-NH-、-O-、-S-、または-CH₂-であり; 隣接
炭素原子が1つ又は2つのフェニル環と縮合していてもよ
く、炭素原子が1〜3個の置換基で独立的に置換されてい
てもよく、そして窒素原子が、R⁴から選択される化学的
に適切な置換基で独立的に置換されていてもよい); ま
たは (c) 5〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい二環式アミン;であり; あるいはZ¹とG
が組み合わさって

【００２６】

【化３５】であってもよく;Wは、 (a) -CH₂-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR²-; (e) -S(O)_n-; (f)

【００２７】

【化３６】 (g) -CR²(OH)-; (h) -CONR²-; (i) -NR²CO-; (j)

【００２８】

【化３７】または (k) -C≡C-; であり;Rは、水素またはC₁-C₆アルキルであり;R²とR³は
独立的に、 (a) 水素; または (b) C₁-C₄アルキル; であり;R⁴は、 (a) 水素; (b) ハロゲン; (c) C₁-C₆アルキル; (d) C₁-C₄アルコキシ; (e) C₁-C₄アシルオキシ; (f) C₁-C₄アルキルチオ; (g) C₁-C₄アルキルスルフィニル; (h) C₁-C₄アルキルスルホニル; (i) ヒドロキシ(C₁-C₄)アルキル; (j) アリール(C₁-C₄)アルキル; (k) -CO₂H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO₂NHR; (o) -NH₂; (p) C₁-C₄アルキルアミノ; (q) C₁-C₄ジアルキルアミノ; (r) -NHSO₂R; (s) -NO₂; (t) -アリール; または (u) -OH; であり;R⁵とR⁶は、独立的にC₁-C₈アルキルであるか、ま
たは一緒になってC₃-C₁₀炭素環を形成しR⁷とR⁸は独立的
に (a) フェニル; (b) 飽和もしくは不飽和のC₃-C₁₀炭素環; (c) -O-、-N-、および-S-から選択される最大2つまで
のヘテロ原子を含有するC₃-C₁₀複素環; (d) H; または (e) C₁-C₆アルキル; であるか、あるいは (f) R⁵またはR⁶と一緒になって3〜8員の窒素含有環を
形成し; R⁷とR⁸は、線状形もしくは環状形にて、C₁-C₆アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシから独立的に選択される最大3つまでの置換基で置
換されていてもよく;R⁷とR⁸とで形成される環はフェニ
ル環に縮合していてもよく;eは0、1、または2であり;m
は1、2、または3であり;nは0、1、または2であり;pは
0、1、2、または3であり; そしてqは0、1、2、または3
である〕で示される化合物または前記化合物の光学異性
体もしくは幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用と
して許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモ
ニウム塩、またはプロドラッグである。

【００２９】前記キットの他の好ましい実施態様におい
ては、エストロゲン作用薬/拮抗薬が式(IA)

【００３０】

【化３８】 (式中、Gは

【００３１】

【化３９】であり; R⁴はH、OH、F、またはClであり; BとEは、CHと
Nから独立的に選択される)で示される化合物または前記
化合物の光学異性体もしくは幾何異性体; あるいは前記
化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、エス
テル、第四アンモニウム塩、またはプロドラッグであ
る。

【００３２】さらに好ましい実施態様においては、エス
トロゲン作用薬/拮抗薬が、(-)-シス-6-フェニル-5-[4-
(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-
テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールまたは前記化合物の
光学異性体もしくは幾何異性体; あるいはあるいは前記
化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、エス
テル、第四アンモニウム塩、またはプロドラッグであ
る。

【００３３】さらに好ましい実施態様においては、エス
トロゲン作用薬/拮抗薬がD-酒石酸塩の形態をとってい
る。キットの他の好ましい実施態様においては、キット
が、男性更年期、女性化乳房、脂質異常、心血管疾患、
アテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、良性前立腺
過形成、もしくは骨粗鬆症を処置するのに有用な、また
はリビドーを増大させるのに有用な、または男性患者に
おける血管反応性を保持もしくは向上させるのに有用な
１種以上のさらなる化合物を含む。

【００３４】キットの他の実施態様においては、エスト
ロゲン作用薬/拮抗薬が、タモキシフェン、4-ヒドロキ
シタモキシフェン、ドロロキシフェン、トレミフェン、
セントクロマン、イドキシフェン、6-(4-ヒドロキシ-フ
ェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジ
ル]-ナフタレン-2-オール、[4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-2-イル)-エトキシ]-フェニル]-[6-ヒドロキ
シ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン-3
-イル]-メタノン、EM-652、EM-800、GW5638、GW7604、
前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性体; ならびに
前記化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、
エステル、第四アンモニウム塩、およびプロドラッグ;
からなる群から選択される。

【００３５】キットの他の好ましい実施態様において
は、エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式Vもしくは式VI

【００３６】

【化４０】〔式中、R_1Bは、H、OH、-O-C(O)-C₁-C₁₂アルキル(直鎖
または枝分かれ鎖)、-O-C₁-C₁₂アルキル(直鎖、枝分か
れ鎖、または環状)、ハロゲン、またはC₁-C₄ハロゲン化
エーテルから選択され;R_2B、R_3B、R_4B、R_5B、およびR_6B
は、H、OH、-O-C(O)-C₁-C₁₂(直鎖または枝分かれ鎖)、-
O-C₁-C₁₂(直鎖、枝分かれ鎖、または環状)、ハロゲン、
C₁-C₄ハロゲン化エーテル、シアノ、C₁-C₆アルキル(直
鎖または枝分かれ鎖)、またはトリフルオロメチルから
独立的に選択され;X_Aは、H、C₁-C₆アルキル、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから選択
され;sは2または3であり;Y_Aは部分

【００３７】

【化４１】であって、このとき a) R_7BとR_8Bは、H; C₁-C₆アルキル; およびCN、C₁-C₆
アルキル(直鎖または枝分かれ鎖)、C₁-C₆アルコキシ(直
鎖または枝分かれ鎖)、ハロゲン、-OH、-CF₃、または-O
CF₃で置換されていてもよいフェニル; からなる群から
独立的に選択され; あるいは b) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する5員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは c) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する6員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは d) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する7員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは e) R_7BとR_8Bとが結びついて1個の窒素ヘテロ原子を含
有する8員の飽和複素環を形成し、このとき前記複素環
は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハ
ロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄
アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスル
フィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C
₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、-NH(C₁-C₄
アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよく; あるいは f) R_7BとR_8Bとが結びついて、6〜12個の炭素原子を含
み、架橋もしくは縮合していて、そして1つの窒素ヘテ
ロ原子を含有する飽和二環式複素環を形成し、このとき
前記複素環は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキ
ル、トリハロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメト
キシ、C₁-C₄アシルオキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄
アルキルスルフィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒ
ドロキシ(C ₁-C₄)アルキル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH
₂、-NH(C₁-C₄アルキル)、-N(C₁-C₄アルキル)₂、-NHSO₂R
_1B、-NHCOR_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで
置換されていてもよいフェニルからなる群から独立的に
選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい〕で
示される化合物または前記化合物の光学異性体もしくは
幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用として許容し
うる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、
またはプロドラッグ;下記の式Va

【００３８】

【化４２】で示される化合物(TSE-424)または前記化合物の光学異
性体もしくは幾何異性体;あるいは前記化合物の医薬用
として許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アン
モニウム塩、またはプロドラッグ; または下記の式III
もしくは式IV

【００３９】

【化４３】で示される化合物または前記化合物の光学異性体もしく
は幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用として許容
しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモニウム
塩、またはプロドラッグ;から選択される。

【００４０】本発明は、男性更年期および男性更年期に
関連した病気を処置する方法に関する。本発明はさら
に、男性更年期および男性更年期に関連した病気を処置
するためのキットに関する。

【００４１】“男性更年期(andropause)”という用語は
当業者には公知であり、成人男性の生活においてテスト
ステロンの量が大幅に減少する期間に関係している。一
般には、ステトステロンの量は、男性が加齢するにつれ
て自然に減少する。思春期を過ぎた男性は通常、約300
〜約1200ng/dLの範囲の血漿テストステロン濃度を有す
る。男性更年期中およびその後においては、テストステ
ロンの量は約200〜約300ng/dLまたはそれ以下にまで減
少する。男性更年期は時として“男性の更年期(male me
nopause)”と見なされる。医療上の条件やアクシデント
によってもテストステロン量の減少を引き起こすことが
あり、この結果、男性更年期に関連して通常見られる病
気に罹ることがある。本明細書に開示の処置は、これら
の病気にも適用可能である。男性更年期は、それに関連
した病気に罹っているかどうかによって、および/また
はテストステロン量が減少しているかどうかによって決
定される。

【００４２】“脂質異常”としては、高コレステロール
血症、低密度リポ蛋白質(LDL)の高血漿濃度、およびHDL
の低血漿濃度などがある。当業者は、病理学的状態(脂
質異常)をもたらすことのある脂質レベルをよく知って
いる。たとえば、LDLの血漿濃度が高いことは、心血管
疾患(特にアテローム性動脈硬化症)を発病する危険性の
増大と関連している。エストロゲン作用薬/拮抗薬とテ
ストステロンとの投与は、所望する脂質レベルを保持す
るのに有効であり、また許容しえない脂質レベルを許容
しうるレベルに改良するのに有効である。男性更年期中
およびその後において、脂質異常の頻度が増大する。

【００４３】血管反応性は、ある特定の刺激を与えられ
た後に血管が膨張・収縮する能力に関係している。血管
が刺激に対して適切に反応する能力が重要である。たと
えば、虚血性事象(ischemic event)時に血管の収縮が起
こるとさらなる虚血が引き起こされ、虚血により引き起
こされる損傷を悪化させることがある。男性更年期中お
よびその後においては、血管反応性が低下するのが一般
的である。エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロ
ンとの投与は、血管反応性の低下を防ぐのに有効であ
り、また低下した血管反応性を向上させるのに有効であ
る。

【００４４】本発明はさらに、男性におけるリビドーを
増大させることに関する。男性更年期中およびその後に
おいて男性の性交欲求が減少するのはごく普通に見られ
ることである。こうした性交欲求の減少(リビドーの減
少)は、エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンと
を投与することによって処置することができる。エスト
ロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとを投与する
と、性交に対する欲求が増大する。

【００４５】本発明はさらに、エストロゲン作用薬/拮
抗薬とテストステロンとを使用して女性化乳房を処置す
ることに関する。女性化乳房は、男性胸部の不必要な拡
大に関係している。男性更年期中およびその後におい
て、男性の胸部の一方または両方が不必要に拡大するこ
とがある。こうした不必要な拡大は、エストロゲン作用
薬/拮抗薬とテストステロンとを投与することによって
処置することができる。

【００４６】本発明はさらに、性腺機能低下症を処置す
ることに関する。性腺機能低下症は精巣機能の低下に関
係しており、この結果生殖機能不全症になることがあ
る。性腺機能低下症は、男性更年期中やその後にも起こ
るほかに、若い男性にも起こることがあり、思春期を遅
らせることがある。クラインフェルター症候群、両側性
無精巣症、ライディヒ細胞形成不全症、ヌーナン症候
群、筋強直ジストロフィー症、汎下垂体機能低下症、カ
ルマン症候群、およびプラーデル-ウィリィ症候群を含
めた種々のタイプの性腺機能低下症および性腺機能低下
症が見られる疾患状態が確認されている。性腺機能低下
症は、エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンと
を投与することによって処置することができる。

【００４７】本発明はさらに、良性前立腺過形成(BPH)
を処置することに関する。BPHは膀胱出口の閉塞を引き
起こし、尿道周囲前立腺の良性腺腫様過形成である。BP
Hの発症は、男性更年期中およびその後において増大す
る。BPHは、罹患している患者にエストロゲン作用薬/拮
抗薬とテストステロンとを投与することによって処置す
ることができる。

【００４８】本発明はさらに、骨粗鬆症を処置すること
に関する。骨粗鬆症は、骨密度が減少している状態であ
る。骨密度が減少すると、骨格が弱くなり、骨折を起こ
しやすくなる。骨密度は、骨形成の速度と骨吸収の速度
よって決まる。骨粗鬆症においては、骨吸収の速度が骨
形成の速度を凌いでいる。従って骨粗鬆症の処置は、骨
吸収の速度を減少させること、骨形成の速度を増大させ
ること、あるいはその両方に関する。男性更年期中また
はその後において、骨粗鬆症の発症が増大する。骨粗鬆
症は、罹患している患者にエストロゲン作用薬/拮抗薬
とテストステロンとを投与することによって処置するこ
とができる。

【００４９】本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症
を処置することに関する。アテローム性動脈硬化症は、
中動脈と大動脈の斑状内膜下肥厚であり、血流を減少さ
せたり、あるいは血流を完全に妨げたりすることがあ
る。普通、斑はプラークとして知られている。重要なの
はプラークの大きさである。プラークが大きくなるほ
ど、血液の流れが妨げられるようになる。プラークは、
血流を妨げることに加えて、それ自体が破裂することが
あり、これによって血塊が形成され、この血塊が血流を
減少もしくは完全に妨害することがある。血流が減少も
しくは妨害される結果、脳卒中や心筋梗塞が起こりう
る。男性におけるアテローム性動脈硬化症の発症は、男
性更年期中およびその後において増大する。アテローム
性動脈硬化症は、処置を必要とする患者にエストロゲン
作用薬/拮抗薬とテストステロンとを投与することによ
って処置することができる。エストロゲン作用薬/拮抗
薬とテストステロンの投与は、アテローム斑の形成を防
ぐのに有効であり、アテローム斑のさらなる増殖を防ぐ
のに有効であり、そしてアテローム斑の破裂が起こるの
を少なくすることができる。

【００５０】本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症
を含めた心血管疾患を処置することに関する。心血管疾
患は、主として心臓、静脈、および動脈を冒しつつある
状態に関する。心血管疾患の1つの態様は種々の器官へ
の血流減少に関する。血流の減少は、多くの異なった原
因によるものである。たとえば、血液を器官に移送する
動脈が、アテローム斑または血塊によって閉塞されるこ
とがある。血流減少の結果として起こる特定の損傷は、
どの器官が血流の減少を被っているか(これは虚血とし
ても知られている)による。もし血流が心臓組織の一部
の死をもたらすほどに減少する場合は、心筋梗塞(心臓
発作)という用語が使用される。同様に、脳への血流が
減少すると脳卒中が起こることがある。他のタイプの心
血管疾患としては、冠動脈疾患(心臓に血液を供給する
動脈のアテローム性動脈硬化症に関係している)、およ
び末梢動脈閉塞(脚、腕、手、および足等の先端部への
血液供給の妨害)を含めた末梢血管障害がある。心血管
疾患の発症は、男性更年期長およびその後において増大
する。心血管疾患は、罹患している患者にエストロゲン
作用薬/拮抗薬とテストステロンとを投与することによ
って処置することができる。

【００５１】男性におけるテストステロンの量は、血漿
中のテストステロンの量を測定することによって調べる
ことができる。テストステロンは特定の血漿蛋白質と結
合するので、テストステロンの量は、蛋白質に結合した
テストステロンを考慮に入れて測定する。蛋白質に結合
していないテストステロンは遊離テストステロンと呼ば
れることがある。当業者は、血漿蛋白質に結合したテス
テステロンと遊離テストステロンとを含めて、血漿テス
テトテロン量の測定に精通している。

【００５２】“処置する(treat)”、“処置(treatmen
t)”、および“処置すること(treating)”は、防止的
(たとえば予防的)・緩和的処置、または防止的もしくは
緩和的処置を施す行為を含む。

【００５３】“患者”とは、雄の動物、特に哺乳動物を
意味している。好ましい患者は、年齢が50を越える男性
(すなわち中年過ぎの男性)である。“エストロゲン作用
薬/拮抗薬”は、エストロゲンが作用するのと同じ受容
体の一部に作用し、場合によってはエストロゲンの作用
を弱めるか又は妨害する化合物である。エストロゲン作
用薬/拮抗薬は“選択的エストロゲン受容体修飾物質”
(SERM)としても知られている。エストロゲン作用薬/拮
抗薬はさらに、一部のエストロゲン受容体に対してある
程度のエストロゲン活性を示すにもかかわらず抗エスト
ロゲンと呼ばれることがある。従ってエストロゲン作用
薬/拮抗薬は、一般に“純然たる抗エストロゲン(pure a
ntiestrogen)”と呼ばれているものではない。作用薬と
しても作用することのできる抗エストロゲンは、タイプ
I抗エストロゲンと呼ばれている。タイプI抗エストロゲ
ンは、核中にて長時間にわたって密に結合するようにエ
ストロゲン受容体を活性化するが、損なわれた受容体が
補充される(Clark, et al., Steroids 1973;22:707, Ca
pony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975;3:233)。

【００５４】本発明のエストロゲン作用薬/拮抗薬とテ
ストステロンは、全身的に投与することも、あるいは局
所的に投与することもできる。全身的に使用する場合、
従来法にしたがって非経口(たとえば、静脈内、皮下、
筋内、腹膜内、鼻腔内、または経皮)による送達、ある
いは腸溶(たとえば、経口や直腸)による送達を行うため
には、本発明のエストロゲン作用薬/拮抗薬を調剤す
る。静脈内投与は、一連の注射によって、あるいは長期
間にわたる継続的注入によって行うことができる。間隔
のあいた注射もしくは他の経路による投与は、毎週1回
から毎日1〜3回(またはそれ以上)という範囲の間隔で行
うことができる。

【００５５】本発明の組合せ化合物を投与する他の方法
としては、局所用剤形の使用がある。たとえば、活性剤
を、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、またはゲルの形
で患者に投与することができる。これとは別に、皮膚に
適用されるパッチを使用して活性剤を供給することもで
きる。

【００５６】本発明の好ましいエストロゲン作用薬/拮
抗薬としては、米国特許第5,552,412号に記載の化合物
がある。これらの化合物は、式(I)

【００５７】

【化４４】〔式中、Aは、CH₂とNRから選択され;B、D、およびEは、
CHとNから独立的に選択され;Yは、 (a) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいフェニル; (b) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいナフチル; (c) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルキル; (d) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルケニル; (e) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5
員複素環; (f) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい6
員複素環; または (g) 5員もしくは6員の複素環がフェニル環に縮合して
形成される二環式環系、このとき前記複素環は、-O-、-
NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択される最大2個
までのヘテロ原子を含有していて、R⁴から独立的に選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;であり;
Z¹は、 (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (d) -OCHR²CHR³-; または (e) -SCHR²CHR³-; であり;Gは、 (a) -NR⁷R⁸; (b)

【００５８】

【化４５】 (式中、nは0、1、または2であり; mは1、2、または3で
あり; Z²は-NH-、-O-、-S-、または-CH₂-であり; 隣接
炭素原子が1つ又は2つのフェニル環と縮合していてもよ
く、炭素原子が1〜3個の置換基で独立的に置換されてい
てもよく、そして窒素原子が、R⁴から選択される化学的
に適切な置換基で独立的に置換されていてもよい); ま
たは (c) 5〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい二環式アミン;であり; あるいはZ¹とG
が組み合わさって

【００５９】

【化４６】であってもよく;Wは、 (a) -CH₂-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR²-; (e) -S(O)_n-; (f)

【００６０】

【化４７】 (g) -CR²(OH)-; (h) -CONR²-; (i) -NR²CO-; (j)

【００６１】

【化４８】または (k) -C≡C-; であり;Rは、水素またはC₁-C₆アルキルであり;R²とR³は
独立的に、 (a) 水素; または (b) C₁-C₄アルキル; であり;R⁴は、 (a) 水素; (b) ハロゲン; (c) C₁-C₆アルキル; (d) C₁-C₄アルコキシ; (e) C₁-C₄アシルオキシ; (f) C₁-C₄アルキルチオ; (g) C₁-C₄アルキルスルフィニル; (h) C₁-C₄アルキルスルホニル; (i) ヒドロキシ(C₁-C₄)アルキル; (j) アリール(C₁-C₄)アルキル; (k) -CO₂H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO₂NHR; (o) -NH₂; (p) C₁-C₄アルキルアミノ; (q) C₁-C₄ジアルキルアミノ; (r) -NHSO₂R; (s) -NO₂; (t) -アリール; または (u) -OH; であり;R⁵とR⁶は、独立的にC₁-C₈アルキルであるか、ま
たは一緒になってC₃-C₁₀炭素環を形成しR⁷とR⁸は独立的
に (a) フェニル; (b) 飽和もしくは不飽和のC₃-C₁₀炭素環; (c) -O-、-N-、および-S-から選択される最大2つまで
のヘテロ原子を含有するC₃-C₁₀複素環; (d) H; または (e) C₁-C₆アルキル; であるか、あるいは (f) R⁵またはR⁶と一緒になって3〜8員の窒素含有環を
形成し; R⁷とR⁸は、線状形もしくは環状形にて、C₁-C₆アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシから独立的に選択される最大3つまでの置換基で置
換されていてもよく;R⁷とR⁸とで形成される環はフェニ
ル環に縮合していてもよく;eは0、1、または2であり;m
は1、2、または3であり;nは0、1、または2であり;pは
0、1、2、または3であり; そしてqは0、1、2、または3
である〕の化合物および前記化合物の光学異性体と幾何
異性体; ならびに前記化合物の無毒性で薬理学的に許容
しうる酸付加塩、N-オキシド、エステル、第四アンモニ
ウム塩、およびプロドラッグとして示されている。

【００６２】米国特許第5,552,412号にはさらに他の好
ましい化合物が開示されており、式(IA)

【００６３】

【化４９】 (式中、Gは

【００６４】

【化５０】であり; R⁴はH、OH、F、またはClであり; BとEは、CHと
Nから独立的に選択される)の化合物および前記化合物の
光学異性体と幾何異性体; ならびに前記化合物の無毒性
で薬理学的に許容しうる酸付加塩、N-オキシド、エステ
ル、第四アンモニウム塩、およびプロドラッグとして示
されている。

【００６５】本発明の方法とキットのための特に好まし
いエストロゲン作用薬/拮抗薬は、シス-6-(4-フルオロ-
フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェ
ニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;(-)
-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オ
ール;シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エ
トキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-
2-オール;シス-1-[6'-ピロリジノエトキシ-3'-ピリジ
ル]-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナ
フタレン;1-(4'-ピロリジノエトキシフェニル)-2-(4"-
フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン;シス-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-[4-
(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-
テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール;1-(4'-ピロリジノ
エトキシフェニル)-2-フェニル-6-ヒドロキシ-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン; および前記化合物の医薬用
として許容しうる塩; である。(-)-シス-6-フェニル-5-
[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,
8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オールの特に好ましい塩
はD-酒石酸塩である。

【００６６】他の好ましいエストロゲン作用薬/拮抗薬
が米国特許第5,047,431号に開示されている。これらの
化合物は、下記の式(II)

【００６７】

【化５１】 (式中、R^1AとR^2Aは同一であっても異なっていてもよ
く、H、メチル、エチル、またはベンジル基である)の化
合物および前記化合物の光学異性体と幾何異性体;なら
びにドロロキシフェンを含めた、前記化合物の医薬用と
して許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモ
ニウム塩、およびプロドラッグとして示されている。

【００６８】さらなる好ましいエストロゲン作用薬/拮
抗薬は、米国特許第4,536,516号に開示のタモキシフェ
ン: (エタンアミン, 2-[4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニ
ル)フェノキシ]-N,N-ジメチル, (Z)-2-, 2-ヒドロキシ-
1,2,3-プロパントリカルボキシレート(1:1))と他の化合
物; 米国特許第4,623,660号に開示の4-ヒドロキシタモ
キシフェン(すなわち、2-フェニル部分の4位置にヒドロ
キシ基を有する場合のタモキシフェン)と他の化合物;
米国特許第4,418,068号, 第5,393,763号, 第5,457,117
号, 第5,478,847号, および第5,641,790号に開示のラロ
キシフェン: (メタノン, [6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキ
シフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル][4-[2-(1-ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]-,塩酸塩)と他の化合物; 米
国特許第4,696,949号と第4,996,225号に開示のトレミフ
ェン: (エタンアミン, 2-[4-(4-クロロ-1,2-ジフェニル
-1-ブテニル)フェノキシ]-N,N-ジメチル-, (Z)-, 2-ヒ
ドロキシ-1,2,3-プロピントリカルボキシレート(1:1))
と他の化合物; 米国特許第3,822,287号に開示のセント
クロマン: 1-[2-[[4-(-メトキシ-2,2-ジメチル-3-フェ
ニル-クロマン-4-イル)-フェノキシ]-エチル]-ピロリジ
ンと他の化合物; 米国特許第4,839,155号に開示のイド
キシフェン: ピロリジン, 1-[-[4-[[1-(4-ヨードフェニ
ル)-2-フェニル-1-ブテニル]フェノキシ]エチル]と他の
化合物; 米国特許第5,487,795号に開示の6-(4-ヒドロキ
シ-フェニル)-5-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-
ベンジル]-ナフタレン-2-オールと他の化合物; ならび
に国際特許出願WO95/10513号に開示の[4-[2-(2-アザ-ビ
シクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-エトキシ]-フェニル]-[6
-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンゾ[b]チ
オフェン-3-イル]-メタノンと他の化合物; である。他
の好ましい化合物としてはGW5638とGW7604があり、これ
ら化合物の合成が"Wilson et al., J. Med. Chem., 199
4;37:1550-1552"に記載されている。

【００６９】さらに他の好ましいエストロゲン作用薬/
拮抗薬としては、EM-652〔下記の式(III)に示す〕およ
びEM-800〔下記の式(IV)に示す〕がある。EM-652とEM-8
00の合成および種々のエナンチオマーの活性が"Gauthie
r et al., J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122"に記載
されている。

【００７０】

【化５２】

【００７１】

【化５３】さらに他の好ましいエストロゲン作用薬/拮抗薬として
は、下記の式VとVI

【００７２】

【化５４】

【００７３】

【化５５】〔式中、R_1Bは、H、OH、C₁-C₁₂エステル(直鎖または枝
分かれ鎖)、C₁-C₁₂(直鎖または枝分かれ鎖または環状)
アルキルエーテル、ハロゲン、またはC₁-C₄ハロゲン化
エーテル(トリフルオロメチルエーテルとトリクロロメ
チルエーテルを含む)から選択され;R_2B、R_3B、R_4B、
R_5B、およびR_6Bは、H、OH、OHに対するC₁-C₁₂エステル
(直鎖または枝分かれ鎖)、OHに対するC₁-C₁₂アルキルエ
ーテル(直鎖または枝分かれ鎖または環状)、ハロゲン、
C₁-C₄ハロゲン化エーテル(トリフルオロメチルエーテル
とトリクロロメチルエーテルを含む)、シアノ、C₁-C₆ア
ルキル(直鎖または枝分かれ鎖)、またはトリフルオロメ
チルから独立的に選択され;X_Aは、H、C₁-C₆アルキル、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲン
から選択され;sは2または3であり;Y_Aは、 a) 部分

【００７４】

【化５６】〔式中、R_7BとR_8Bは、H; C₁-C₆アルキル; およびCN、C₁
-C₆アルキル(直鎖または枝分かれ鎖)、C₁-C₆アルコキシ
(直鎖または枝分かれ鎖)、ハロゲン、-OH、-CF₃、また
は-OCF₃で置換されていてもよいフェニル; からなる群
から独立的に選択される〕; b) -O-、-NH-、-N(C₁-C₄アルキル)-、-N=、および-S
(O)_u-(式中、uは0〜2の整数である)からなら群から選択
される最大2個までのヘテロ原子を含有していて、水
素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハロメチ
ル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄アシル
オキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスルフィニ
ル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C₄)アル
キル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、C₁-C₄アルキルア
ミノ、ジ(C₁-C₄)アルキルアミノ、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽
和、もしくは部分不飽和の5員複素環; c) -O-、-NH-、-N(C₁-C₄アルキル)-、-N=、および-S
(O)_u-(式中、uは0〜2の整数である)からなら群から選択
される最大2個までのヘテロ原子を含有していて、水
素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハロメチ
ル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄アシル
オキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスルフィニ
ル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C₄)アル
キル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、C₁-C₄アルキルア
ミノ、ジ(C₁-C₄)アルキルアミノ、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽
和、もしくは部分不飽和の6員複素環; d) -O-、-NH-、-N(C₁-C₄アルキル)-、-N=、および-S
(O)_u-(式中、uは0〜2の整数である)からなら群から選択
される最大2個までのヘテロ原子を含有していて、水
素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハロメチ
ル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄アシル
オキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスルフィニ
ル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C₄)アル
キル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、C₁-C₄アルキルア
ミノ、ジ(C₁-C₄)アルキルアミノ、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽
和、もしくは部分不飽和の7員複素環; および e) 6〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、-O-、-NH-、-N(C ₁-C₄アルキル)-、-N=、および-S
(O)_u-(式中、uは0〜2の整数である)からなら群から選択
される最大2個までのヘテロ原子を含有していて、水
素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキル、トリハロメチ
ル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメトキシ、C₁-C₄アシル
オキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスルフィニ
ル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C₁-C₄)アル
キル、-CO₂H、-CN、-CONHR_1B、-NH₂、C₁-C₄アルキルア
ミノ、ジ(C₁-C₄)アルキルアミノ、-NHSO₂R_1B、-NHCO
R_1B、-NO ₂、および1〜3個のC₁-C₄アルキルで置換されて
いてもよいフェニルからなる群から独立的に選択される
1〜3個の置換基で置換されていてもよい二環式複素環;
から選択される〕で示される化合物および前記化合物の
光学異性体と幾何異性体; ならびに前記化合物の無毒性
で薬理学的に許容しうる酸付加塩、N-オキシド、エステ
ル、第四アンモニウム塩、およびプロドラッグを含め
て、米国特許第5,998,402号、米国特許第5,985,910号、
米国特許第5,780,497号、米国特許第5,880,137号、およ
びヨーロッパ特許出願EP 0802183 A1に開示のTSE424と
他の化合物がある。

【００７５】本発明の好ましい化合物としては、R_1BがH
であるときはR_2BがOHではないという条件にて、R_2B、R
_3B、R_4B、R_5B、およびR_6Bが、H、OH、OHに対するC₁-C₁₂
エステル、OHに対するC₁-C₁₂アルキルエーテル、ハロゲ
ン、シアノ、C₁-C₆アルキル、またはトリハロメチル(好
ましくはトリフルオロメチル)から独立的に選択され;X_A
が、H、C₁-C₆アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、およびハロゲンから選択され;Y_Aが部分

【００７６】

【化５７】であり;R_7BとR_8Bが、HとC₁-C₆アルキルから独立的に選
択されるか、あるいは-(CH₂)_w-と結びついて環を形成
し、このとき前記環が、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C
₄アルキル、トリハロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハ
ロメトキシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスルフ
ィニル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C ₁-C₄)
アルキル、-CO₂H、-CN、-CONH(C₁-C₄)アルキル、-NH₂、
C₁-C₄アルキルアミノ、C₁-C₄ジアルキルアミノ、-NHSO₂
(C₁-C₄)アルキル、-CO(C₁-C₄)アルキル、および-NO₂か
らなる群から選択される最大3つまでの置換基で置換さ
れていてもよい;という場合の一般構造VとVIを有する化
合物および前記化合物の光学異性体と幾何異性体; なら
びに前記化合物の無毒性で薬理学的に許容しうる酸付加
塩、N-オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、およ
びプロドラッグがある。

【００７７】上記の、R_7BとR_8Bが結びついて形成される
環としては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン
環、ピペリジン環、ヘキサメチレンアミン環、またはヘ
プタメチレンアミン環などがあるが、これらに限定され
ない。

【００７８】構造式VとVIの最も好ましい化合物は、R_1B
がOHであり; R_2B〜R_6Bが前記にて定義した通りであり;
X_Aが、Cl、NO₂、CN、CF₃、またはCH₃であり; Y_Aが部分

【００７９】

【化５８】であり; そしてR_7BとR_8Bが、-(CH₂)_t-(式中、tは4〜6の
整数である)として一緒に結びついて環を形成し、この
とき前記環が、水素、ヒドロキシ、ハロ、C₁-C₄アルキ
ル、トリハロメチル、C₁-C₄アルコキシ、トリハロメト
キシ、C₁-C₄アルキルチオ、C₁-C₄アルキルスルフィニ
ル、C₁-C₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C ₁-C₄)アル
キル、-CO₂H、-CN、-CONH(C₁-C₄)アルキル、-NH₂、C₁-C
₄アルキルアミノ、ジ(C₁-C₄)アルキルアミノ、-NHSO₂(C
₁-C₄)アルキル、-NHCO(C₁-C₄)アルキル、および-NO₂か
らなる群から選択される最大3つまでの置換基で置換さ
れていてもよい; という場合の化合物および前記化合物
の光学異性体と幾何異性体; ならびに前記化合物の無毒
性で薬理学的に許容しうる酸付加塩、N-オキシド、エス
テル、第四アンモニウム塩、およびプロドラッグであ
る。

【００８０】他の好ましい化合物はTSE424であり、下記
の式(Va)で示される。

【００８１】

【化５９】エストロゲン作用薬/拮抗薬および/またはテストステロ
ンは、適用可能な場合は、医薬用として許容しうる塩の
形態で投与することができる。これらの塩は、有機化学
において通常なされるように、本発明の化合物と適切な
酸とを反応させることによって容易に形成することがで
きる。これらの塩は、通常は適度の温度にて高収率で形
成され、合成の最終工程として、適切な酸性洗浄液から
単に化合物を単離することによって製造されることが多
い。塩形成用の酸を、アルカノール、ケトン、もしくは
エステル等の適切な有機溶媒または水性有機溶媒中に溶
解する。一方、本発明の化合物が遊離塩基の形態で必要
とされる場合は、通常の手順に従って最終的な塩基性洗
浄工程から単離される。塩酸塩を製造するための好まし
い方法は、遊離塩基を適切な溶媒中に溶解し、モレキュ
ラーシーブで充分に乾燥してから塩化水素ガスを吹き込
むという方法である。(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピ
ロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-ナフタレン-2-オールの好ましい塩はD-(-)-酒石
酸塩である。言うまでもないが、適用可能な場合には、
エストロゲン作用薬/拮抗薬の非晶形を投与することが
できる。

【００８２】“医薬用として許容しうる塩”という表現
は、医薬用として許容しうる酸付加塩と医薬用として許
容しうるカチオン塩とを含む。“医薬用として許容しう
るカチオン塩”という表現は、アルカリ金属塩(たとえ
ば、ナトリウム塩やカリウム塩)、アルカリ土類金属塩
(たとえば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、アルミニ
ウム塩、アンモニウム塩、および有機アミン〔たとえ
ば、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、
コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグ
ラミン(N-メチルグルカミン)、ベネタミン(N-ベンジル
フェネチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、ト
ロメタミン(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパ
ンジオール)、およびプロカイン〕との塩(これらに限定
されない)等の塩を表わしている。“医薬用として許容
しうる酸付加塩”という表現は、塩酸塩、ベシラート(b
esylate)、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸
塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、お
よびp-トルエンスルホン酸塩(トシラート)(これらに限
定されない)等の塩を表わしている。

【００８３】当業者には周知のことであるが、特定のエ
ストロゲン作用薬/拮抗薬は、ある特定の立体化学的、
互変体的、または幾何学的な立体配置をとってよい1つ
以上の原子を含有しており、従って立体異性体、互変異
性体、および配置異性体が生じる。このような全ての互
変体、異性体、およびこれらの混合物も本発明に含まれ
る。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も本発明に
含まれる。

【００８４】本発明はさらに、同位体標識されたテスト
ステロンおよび/またはエストロゲン作用薬/拮抗薬(こ
れらは、構造的には同じであるが、1つ以上の原子が、
自然界に通常みられる原子量または質量数とは異なった
原子量または質量数を有する原子で置き換えられてい
る)を含む。本発明の化合物中に導入することのできる
同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、
イオウ、フッ素、および塩素の同位体(それぞれ、²H、³
H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹ ⁸F、お
よび³⁶Cl)がある。上記同位体および/または他の原子の
他の同位体を含有する本発明の化合物、前記化合物のプ
ロドラッグ、ならびに前記化合物と前記プロドラッグの
医薬用として許容しうる塩も本発明の範囲内である。本
発明の特定の同位体標識化合物(たとえば、³Hや¹⁴C等の
放射性同位体が導入された化合物)は、薬物アッセイお
よび/または基質組織分配アッセイにおいて有用であ
る。三重水素(³H)同位体と炭素-14(¹⁴C)同位体は、製造
と検出のしやすさから特に好ましい。さらに、重水素(²
H)のような同位体で置き換えると、代謝安定性の向上に
より特定の治療上の利点(たとえば、インビボ半減期の
増大または必要用量の減少)が得られることがあり、従
って場合によっては好ましいことがある。本発明の同位
体標識化合物とそれらのプロドラッグは、一般には、公
知の手順または文献に記載の手順を施し、同位体標識さ
れていない試剤の代わりに容易に得られる同位体標識試
剤を使用することによって製造することができる。

【００８５】当業者には周知のことであるが、利用可能
な(accessible)ヒドロキシル基を有する生理活性化合物
は、医薬用として許容しうるエステルの形で投与するこ
とができる。本発明の化合物は、製薬化学業界の当業者
には明らかなように、該ヒドロキシル基に対して形成さ
れるエステルとして投与するのが効果的である。製薬化
学業界においては従来から知られていることであるが、
エステル基を適切に選択することによって、本発明の化
合物の作用の速度または持続時間を調節することができ
る。

【００８６】本発明の化合物がエステルを含む場合は、
ある特定のエステル基が好ましい。式I、IA、II、III、
IV、V、Va、またはVIの化合物を含めたエストロゲン作
用薬/拮抗薬は、本明細書に規定の種々の位置にエステ
ル基を含んでよく、これらのエステル基は-COOR⁹として
表わされ、このときR⁹は、C₁-C₁₄アルキル; C₁-C₃クロ
ロアルキル; C₁-C₃フルオロアルキル; C₅-C₇シクロアル
キル; フェニル; あるいはC₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、もしく
はトリ(クロロ又はフルオロ)メチルでモノ置換またはジ
置換されたフェニルである。

【００８７】テストステロンはエステルの形態で投与す
ることができる。適切なエステルの例としては、プロピ
オン酸エステル、エナント酸エステル、シピオン酸エス
テル(cypionate ester)、およびウンデカン酸エステル
などがある。

【００８８】本明細書で使用している“治療学的に有効
な量”とは、ある病理学的状態を処置することのできる
化合物または組合せ化合物の量である。本発明に従って
投与される化合物または組合せ化合物の具体的な用量
は、たとえば、投与する化合物の種類、投与経路、およ
び処置される病理学的状態の程度を含めた特定の状況に
よって決定される。

【００８９】患者に投与する化合物の用量はかなり広い
範囲で変わり、主治医の判断に従って決定される。注意
しなければならないことは、塩(たとえばラウリン酸塩)
の形態で投与される場合は、その塩が相当の分子量を有
する部分を形成するので、化合物の用量を調節する必要
がある、という点である。

【００９０】下記の用量は、体重が約65kg〜約70kgの平
均的なヒトの患者に対するものである。熟練者であれ
ば、体重が65kg〜70kgの範囲を外れる患者に対して必要
とされる用量を、該患者の病歴に基づいて容易に決定す
ることができる。本明細書に記載の用量は全て日用量で
ある。遊離塩基形以外の形態物(たとえば、塩や水和物)
に対する用量の算出は、単に遊離塩基形と該形態物との
分子量の比を調べることによって簡単に行うことができ
る。

【００９１】エストロゲン作用薬/拮抗薬の有効投与速
度の一般的な範囲は、約0.001mg/日〜約200mg/日であ
る。好ましい速度範囲は約0.010mg/日〜約100mg/日であ
る。言うまでもないことであるが、化合物の日用量を分
割して一日の種々の時間にて投与するというのが実際的
であることが多い。しかしながら、場合によっては、投
与される化合物の量は、特定のエストロゲン作用薬/拮
抗薬の効能、該化合物の溶解性、使用される処方、およ
び投与経路等のファクターに依存する。

【００９２】テストステロンの量を増大させるべく、外
来性テストステロンが男性に投与されている。本発明の
1つの重要な態様は、エストロゲン作用薬/拮抗薬とテス
トステロンとを組合せることにより、テストステロンの
みを使用する場合に投与される用量に比べてテストステ
ロンの用量を減らせる、という点である。エストロゲン
作用薬/拮抗薬と組合せると、そうでない場合に対して1
/3あるいは多くても1/2の用量のテストステロンを投与
すればよい。使用するテストステロンの用量が減少する
のは有益である。なぜなら、外来性テストステロンを投
与することにより、ネガティブ・フィードバック(negat
ive feedback)によって内生的テストステロンの分泌を
抑えることができるからである。さらに、エストロゲン
作用薬/拮抗薬が、脳中のエストロゲン受容体を阻害す
ることによってネガティブ・フィードバックを妨げる。
さらに、男性においてはテストステロンの一部がエスト
ロゲンに転化される。男性におけるエストロゲンは幾つ
かの望ましくない影響を及ぼすが、これらの影響は、エ
ストロゲン作用薬/拮抗薬を投与することにより防止さ
れる。エストロゲン作用薬/拮抗薬と併用される場合の
テストステロンの適切な用量範囲の例は、皮下投与に対
しては約1〜約10mg/日であり、また投与方法により多少
変わるが同等の用量範囲である。好ましい用量範囲は約
1〜約4mg/日である。

【００９３】製剤法は当業界に公知であり、たとえば、
“Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publis
hing Company, Easton, Pa., 第19版(1995)”に開示さ
れている。本発明において使用するための医薬用組成物
は、無菌で非発熱性の溶液もしくは懸濁液、被覆された
カプセル、座剤、凍結乾燥粉末、皮下パッチ、または当
業界に公知の他の形態物の形態をとってよい。

【００９４】カプセルは、本発明の化合物と適切な希釈
剤とを混合し、適切な量の混合物をカプセル中に充填す
ることによって製造される。通常の希釈剤としては、不
活性の粉末物質(たとえば種々のスターチ、粉末セルロ
ース、特に結晶質セルロースおよび微晶質セルロー
ス)、糖(たとえばフルクトース、マンニトール、および
スクロース)、穀粉、および類似の食用粉末などがあ
る。

【００９５】錠剤は、直接圧縮によって、湿潤顆粒化に
よって、あるいは乾燥顆粒化によって製造される。これ
らの製剤には通常、本発明の化合物のほかに希釈剤、結
合剤、滑剤、および崩壊剤が組み込まれている。代表的
な希釈剤としては、たとえば、種々の種類のスターチ、
ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム等の無機塩、およ
び粉末糖などがある。粉末セルロース誘導体も有用であ
る。代表的な錠剤結合剤は、スターチ、ゼラチン、およ
び糖(たとえばラクトース、フルクトース、およびグル
コース等)などの物質である。アラビアゴム、アルギン
酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンを、お
よび類似物を含めた天然と合成のゴム質も適切である。
ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびワ
ックスも結合剤として有用である。

【００９６】滑剤は、錠剤とパンチがダイ中で固着しな
いよう、錠剤製剤において必要である場合もある。滑剤
は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸、および水素化植物油等の滑
性固体から選択される。

【００９７】錠剤崩壊剤は、錠剤が湿潤したときに化合
物を放出するよう、錠剤の崩壊を容易にする物質であ
る。崩壊剤としては、スターチ、クレー、セルロース、
アルギン、およびゴム質があり、具体的には、コーンス
ターチやジャガイモスターチ、メチルセルロース、寒
天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポン
ジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、シ
トラスパルプ(citrus pulp)、およびカルボキシメチル
セルロースなどが挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム
も使用することができる。

【００９８】錠剤は、その溶解特性を改良するために、
風味剤やシーラントとしての糖で、あるいは皮膜形成保
護剤で被覆されることが多い。本発明の化合物はさら
に、多量の美味物質(たとえば、当業界にて確立してい
るマンニトール)を使用して噛むことのできる錠剤とし
て製剤することもできる。

【００９９】化合物を座剤として投与することが要求さ
れる場合は、一般的なベースを使用することができる。
カカオ脂は従来からの座剤ベースであり、ワックスを加
えてその融点をやや上げることによって変性することが
できる。種々の分子量のポリエチレングリコールを含ん
だ水混和性座剤ベースが広く使用されている。

【０１００】適切に調剤することによって、本発明の化
合物の効能を遅らせるか又は引き延ばすことができる。
たとえば、本発明の化合物のゆっくり溶解するペレット
を調製し、これを錠剤またはカプセル中に組み込むこと
ができる。こうした方法は、異なった溶解速度をもつペ
レットを作製し、これらペレットの混合物をカプセルに
充填することによって改良することができる。錠剤また
はカプセルに、予測可能な時間にわたって溶解に耐える
皮膜を被覆することができる。化合物の遅延および/ま
たは引き延ばされた経皮吸収が可能となるように局所用
製剤を設計することができる。非経口製剤でも、本発明
の化合物を油状ビヒクルもしくは乳化状ビヒクル中に溶
解または懸濁することによって長時間にわたって作用す
るよう調剤することができ、これにより血清中への極め
てゆっくりした分散が可能となる。

【０１０１】“プロドラッグ”という用語は、インビボ
にて変換されて本発明の化合物を生成する化合物を意味
している。変換は、種々のメカニズム(たとえば、血液
中の加水分解)によって起こる。プロドラッグの使用に
ついての説明が、“T. Higuchi and W. Stella, "Pro-d
rugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.
C.S. Symposium Series”および“Bioreversible Carri
ers in Drug Design, Edward B. Roche編集, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 198
7”に記載されている。

【０１０２】たとえば、本発明の化合物がカルボン酸官
能基を有する場合、プロドラッグは、(C₁-C₈)アルキ
ル、(C₂-C₁₂)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素
原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個
の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-
エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコ
キシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有
する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチ
ル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニ
ル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1-(N-(ア
ルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-
クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-
N,N-(C₁-C₂)アルキルアミノ(C₂-C₃)アルキル(たとえば
α-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C₁-C₂)アル
キル、N,N-ジ(C₁-C₂)アルキルカルバモイル-(C₁-C₂)ア
ルキル、ピペリジノ(C₂-C₃)アルキル、ピロリジノ(C₂-C
₃)アルキル、またはモルホリノ(C₂-C₃)アルキル等の基
でカルボン酸基の水素原子を置き換えることによって形
成されるエステルを含んでよい。

【０１０３】同様に、本発明の化合物がアルコール官能
基を有する場合、プロドラッグは、(C₁-C₆)アルカノイ
ルオキシメチル、1-((C₁-C₆)アルカノイルオキシ)エチ
ル、1-メチル-1-((C₁-C₆)アルカノイルオキシ)エチル、
(C₁-C₆)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C₁-C₆)
アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C
₁-C₆)アルカノイル、α-アミノ(C₁-C₄)アルカノイル、
アリールアシル、α-アミノアシル、またはα-アミノア
シル-α-アミノアシル〔各α-アミノアシルは、天然に
産するL-アミノ酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)アルキ
ル)₂、またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形
のヒドロキシル基を除去することにより生成する基)か
ら独立的に選択される〕等の基でアルコール基の水素原
子を置き換えることによって形成することができる。

【０１０４】本発明の化合物がアミン官能基を有する場
合、プロドラッグは、R^X-カルボニル、R^XO-カルボニ
ル、NR^XR^X'-カルボニル〔式中、R^XとR^X'はそれぞれ独立
的に、(C₁-C₁₀)アルキル、(C₃-C₇)シクロアルキル、ま
たはベンジルであるか、あるいはR^X-カルボニルが天然
α-アミノアシルまたは天然天然α-アミノアシル-天然
α-アミノアシルである〕、-C(OH)C(O)OY^X〔式中、Y^Xは
H、(C₁-C₆)アルキル、またはベンジルである〕、-C(OY
^X0)Y^X1〔式中、Y^X0は(C₁-C₄)アルキルであり、Y^X1は、
(C₁-C₆)アルキル、カルボキシ(C₁-C₆)アルキル、アミノ
(C₁-C₄)アルキル、モノ-N-(C₁-C₆)アルキルアミノアル
キル、またはジ-N,N-(C₁-C₆)アルキルアミノアルキルで
ある〕、または-C(Y^X2)Y^X3〔式中、Y^X2はHまたはメチル
であり、Y^X3は、モノ-N-(C₁-C₆)アルキルアミノ、ジ-N,
N-(C₁-C₆)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-
イル、またはピロリジン-1-イルである〕等の基でアミ
ン基中の水素原子を置き換えることによって形成するこ
とができる。

【０１０５】本発明はさらに、男性更年期とそれに関連
した状態を処置するために消費者が使用するためのキッ
トを提供するという点で有利である。本発明のキット
は、a)エストロゲン作用薬/拮抗薬および/またはテスト
ステロン、ならびに医薬用として許容しうるキャリヤ
ー、ビヒクル、もしくは希釈剤を含んだ1種以上の医薬
用組成物; およびb)男性更年期とそれに関連した状態を
処置すべく、特に、女性化乳房、脂質異常、心血管疾
患、アテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、良性前
立腺過形成、もしくは骨粗鬆症を処置すべく、またはリ
ビドーを増大すべく、または血管反応性を保持もしくは
向上すべく医薬用組成物を使用する方法を記載した使用
説明書; を含む。本発明の1種以上の医薬用組成物はエ
ストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとを含有し
ている。エストロゲン作用薬/拮抗薬は、テストステロ
ンと同じ医薬用組成物中に存在してもよいし、あるいは
別の医薬用組成物中に存在してもよい。本発明の1つの
重要な点は、テストステロンとエストロゲン作用薬/拮
抗薬の両方を患者に投与するということである。本発明
のキットは、こうした結果が達成されるよう種々の方法
で作製することができる。

【０１０６】本特許出願において使用される“キット”
は、医薬用組成物を収容するための容器を含み、また分
割瓶(divided bottle)や分割ホイルパケット(divided f
oilpacket)等の分割容器をさらに含んでもよい。こうし
た容器は、医薬用として許容しうる物質から造られる、
当業界に公知の従来のいかなる形状物もしくは形態物で
あってもよく、たとえば、紙もしくは厚紙による箱; ガ
ラスもしくはプラスチックによる瓶または広口瓶; 再シ
ール可能な袋(たとえば、異なった容器中に配置すべく
錠剤の"詰め替え品"を収容するためのもの); あるいは
治療計画に従ってパックから押し出すための、個々の用
量を含んだブリスターパック; などが挙げられる。使用
する容器は剤形の形態によって異なり、たとえば、懸濁
液を収容するのに通常は従来の厚紙箱は使用されない。
2つ以上の容器を単一のパッケージにて一緒に使用し
て、単一の剤形として市場に出すことができる。たとえ
ば、錠剤を瓶中に収容し、この瓶を箱中に収容すること
ができる。

【０１０７】このようなキットの1つの例がいわゆるブ
リスターパックである。ブリスターパックは包装業界に
おいてよく知られており、医薬単位剤形(たとえば、錠
剤やカプセルなど)を包装するのに広く使用されてい
る。ブリスターパックは通常、好ましくは透明材料のホ
イルで被覆された、比較的剛性の物質のシートからな
る。包装プロセス時に、プラスチックホイルにくぼみが
形成される。これらのくぼみは、包装しようとする個々
の錠剤もしくはカプセルのサイズと形状を有するか、あ
るいは包装しようとする複数の錠剤および/またはカプ
セルを収容するようなサイズと形状を有してもよい。次
いで、錠剤またはカプセルをくぼみ中に配置し、比較的
剛性の物質のシートを、くぼみが形成されている側とは
反対のプラスチックホイルの面にてプラスチックホイル
に相対してシールする。これにより、プラスチックホイ
ルとシートとの間のくぼみ中に、錠剤またはカプセル
が、必要に応じて個別に又はまとめてシールされる。シ
ートの強度は、くぼみに対して手で圧力を加え、これに
よりくぼみの場所にてシートに開口が形成されることに
よって、錠剤またはカプセルがブリスターパックから取
り出せるような強度である。前記開口を介して錠剤また
はカプセルを取り出すことができる。

【０１０８】文書による記憶補助手段(a written memor
y aid)を供給するのが望ましく、このとき文書による記
憶補助手段は、医師、薬剤師、または患者に対する情報
および/または指示書を含んだタイプのものである〔た
とえば、錠剤やカプセルに隣接した数字(このとき数字
は、指定されている錠剤やカプセルを摂取させるべき処
方計画の日にちに対応している)の形にて、あるいは同
じタイプの情報を含んだカードの形にて〕。このような
記憶補助手段の他の例は、カードに印刷されたカレンダ
ーである(たとえば、"第1週, 月曜日, 火曜日...,"な
ど,..."第2週, 月曜日, 火曜日,"など)。記憶補助手段
の他のバリエーションは容易に見出せるであろう。所定
の日に摂取すべき“日用量”は、単一の錠剤もしくはカ
プセルであってもよいし、あるいは複数の錠剤もしくは
カプセルであってもよい。

【０１０９】キットの他の特定の実施態様は、日用量を
一度に全部分配するように設計されたディスペンサーで
ある。処方計画との適合性がさらに容易になるよう、デ
ィスペンサーに記憶補助手段を取り付けるのが好まし
い。このような記憶補助手段の1つの例は、分配された
日用量の回数を示す機械的計数器である。このような記
憶補助手段の他の例は、たとえば直近の日用量が投与さ
れた日を読み取り、および/または次の用量をいつ投与
すべきかを思い出させる、液晶読取値または可聴リマイ
ンダー信号と繋がった電池式マイクロチップメモリーで
ある。

【０１１０】本発明のキットはさらに、エストロゲン作
用薬/拮抗薬とテストステロンのほかに、1種以上の追加
の医薬用として活性な化合物を含んでよい。この追加化
合物は、男性更年期またはそれに関連した状態を処置す
るのに有用な他のエストロゲン作用薬/拮抗薬または他
の化合物である。追加化合物は、エストロゲン作用薬/
拮抗薬および/またはテストステロンと同じ剤形にて投
与することもできるし、あるいは異なった剤形にて投与
することもできる。同様に、追加化合物は、エストロゲ
ン作用薬/拮抗薬および/またはテストステロンと同じ時
点で投与することもできるし、異なった時点で投与する
こともできる。

【０１１１】さらに、エストロゲン作用薬/拮抗薬とテ
ストステロンは、同じ剤形でも異なった剤形でも投与す
ることができる、という点も留意しておかなければなら
ない。さらに、エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストス
テロンは、同じ医薬用組成物中に組み込まれていても、
あるいは異なった医薬用組成物中に組み込まれていても
よく、また同時に投与しても、あるいはいかなる順序に
て逐次的に投与してもよい。たとえば、エストロゲン作
用薬/拮抗薬を錠剤として投与し、テストステロンを、
皮膚に貼り付けられるパッチによって経皮的に投与する
ことができる。

【０１１２】特許や特許出願を含めて、本明細書に引用
の全ての文献を参照により本明細書に含める。下記のプ
ロトコルは本発明の特定の実施態様を例示するためのも
のであり、これによって本発明の範囲が限定されるもの
ではない。

【０１１３】プロトコル本発明のエストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロン
との組合せ物の相対的な効力と効能を、下記の手順にて
試験することができる。

【０１１４】前立腺の重量に及ぼす影響 3ヶ月齢の雄のスピローグ-ダーレイ・ラット(Sprague-D
awley rats)に、ビヒクル(水中10%エタノール)、エスト
ラジオール(30μg/kg)、テストステロン(1mg/kg)、また
はエストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとの組
合せ物を、皮下注射により14日間にわたって毎日投与す
る。14日後にラットを致死させ、前立腺を除去し、湿潤
状態の前立腺重量を測定する。平均重量を求め、スチュ
ーデント・ティー(t)検定を使用して、ビヒクル処置し
た群との比較により統計的有意性を決定する。

【０１１５】骨の無機質密度骨の無機質密度(骨の無機質含量の尺度)が骨の強度の80
%以上を支配する。加齢および/または疾患によって骨の
無機質密度が減少すると、骨の強度が低下し、骨折が起
こりやすくなる。ヒトと動物の骨の無機質含量は、デュ
アルエネルギーX線吸収法(DEXA)(1%程度の変化を定量化
できる)によって正確に測定することができる。DEXAを
使用して、骨の無機質密度の変化を評価することができ
る。

【０１１６】雄の骨粗鬆症成体の精巣摘除した(ORX)ラットを雄の骨粗鬆症のモデ
ルとして使用することができる。

【０１１７】50匹の雄のスピローグ-ダーレイ・ラット
に対し、10ヶ月齢にて見かけの手術をするか又は精巣摘
除する。多くのラットを0日にて検死解剖して基礎とな
る対照標準を得ることができる。ORXラットを、ビヒク
ル(水中10%エタノール)またはエストロゲン作用薬/拮抗
薬とテストステロンとの組合せ物で、種々の用量にて60
日間にわたって処置する(毎日p.o.)。全てのラットに対
し、検死解剖の13日前と3日前に10mg/kgのカルセイン
(ミズーリ州セントルイスのシグマケミカル社)を皮下注
射する。

【０１１８】1) 全血漿コレステロール: 全血漿コレ
ステロールは、高感度コレステロール比色アッセイ(イ
リノイ州インジアナポリスのベーリンガー・マンハイム
・バイオケミカルズ)を使用して測定する。

【０１１９】2) 前立腺重量: 前立腺の重量は、検死
解剖にて直ちに測定する。 3) 大腿部の骨無機質の測定: 各ラットから右大腿部
を取り除き、デュアルエネルギーX線吸収法〔DEXA, QDR
1000/W, マサチューセッツ州ウォルサムのホロジック
社(Hologic Inc.)〕を使用して走査する。走査範囲のサ
イズは5.08×1.902cmであり、分解能は0.0254×0.0127c
mであり、走査速度は7.25mim/秒である。大腿部の走査
画像を解析し、全大腿部(WF)、遠位大腿部骨幹端(DF
M)、および大腿骨幹(FS)の骨エリア、骨の無機質含量(B
MC)、および骨の無機質密度(BMD)を、“H.Z. Ke et a
l., Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonis
t, Prevents Bone Loss in Ovariectomized Rats. Endo
crinology 136; 2435-2441, 1995”に記載の方法に従っ
て測定する。

【０１２０】4) 第3腰椎体(LV3)の組織形態測定法: L
V3を検死解剖にて取り除き、筋肉を切り裂き、70%エタ
ノール中に固定し、エタノールの段階的濃度にて脱水
し、アセトン中にて脱脂し、次いでメタクリル酸メチル
(ニューヨーク州ロチェスターのイーストマン・オーガ
ニック・ケミカルズ社)中に浸漬する。ライチェルト-ユ
ング・ポリカットS・マイクロトーム(Reichert-Jung Po
lycut S microtome)を使用して、LV3の長さ方向部分を4
μmと10μmの厚さで切断する。各ラットからの1つの4μ
m部分と1つの10μm部分を、海綿質骨の組織形態測定法
にて使用する。変性したマッソン・トリクロム・ステイ
ン(Masson's Trichrome stain)で4μm部分を染色し、10
μm部分は染色しないでおく。

【０１２１】バイオクァント(Bioquant)OS/2組織形態測
定システム(テネシー州ナッシュビルのR&Mバイオメトリ
ック社)を使用して、成長プレート-骨端接合部(growth
plate-epiphyseal junction)に対して1.2mm〜3.6mmの間
の、近位脛骨骨幹端の第2海綿状質(secondary spongios
a)の静的・動的な組織形態測定を行う。測定を第2海綿
状質に限定するために、脛骨骨幹端区域の初めの1.2mm
は除外する必要がある。4μm部分を使用して、骨体積、
骨構造、および骨吸収に関するインデックスを測定し、
10μm部分を使用して、骨形成と骨交替(bone turnover)
に関するインデックスを測定する。

【０１２２】(A) 小柱骨の体積と構造に関する測定と
算出: 1. 全骨幹端区域(TV, mm²):成長プレート-骨端接合部
に対して1.2mm〜3.6mm遠位の骨幹端区域 2. 小柱骨区域(BV, mm²):TV内の小柱の全区域 3. 小柱骨ペリメーター(BS, mm): 小柱の全ペリメータ
ーの長さ 4. 小柱骨の体積(BV/TV, %):BV/TV×100 5. 小柱骨の数(TBN, #/mm):1.199/2×BS/TV 6. 小柱骨の厚さ(TBT, μm):(2000/1.199)×(BV/BS) 7. 小柱骨の分離(TBS, μm):(2000/1.199)×(TV-BV)(B) 骨吸収に関する測定と算出 : 1. 破骨細胞数(OCN, #):全骨幹端区域内の破骨細胞の
トータル数 2. 小柱骨区域(OCP, mm): 破骨細胞で被覆された小柱
骨ペリメーターの長さ 3. 破骨細胞数/mm(OCN/mm, #/mm):OCN/BS 4. パーセント破骨細胞ペリメーター(%OCP, %):OCP/BS
×100(C) 骨形成と骨交替に関する測定と算出 : 1. 単一のカルセインで標識されたペリメーター(SLS,
mm):1つのカルセインラベルで標識した小柱ペリメータ
ーの全長 2. 二重のカルセインで標識されたペリメーター(DLS,
mm):2つのカルセインラベルで標識した小柱ペリメータ
ーの全長 3. インターラベルされた幅(inter-labeled width)(IL
V, μm):2つのカルセインラベル間の平均距離 4. パーセント無機質化ペリメーター(PMS, %):(SLS/2
+ DLS)/BS×100 5. 無機質付着速度(MAR, μm/日):ILW/ラベル間隔 6. 骨形成速度/表面ref.(BFR/BS, μm²/d/μm):(SLS/2
+ DLS)×MAR/BS 7. 骨交替速度(BTR, %/y):(SLS/2 + DLS)×MAR/BV×10
0 5) 第5腰椎体の圧縮試験: 材料試験システム(Materia
l Testing System)(ミネソタ州ミネアポリスのMTSシス
テムズ社、モデル810)を使用して、第5腰椎体(LV5)に対
して機械的試験を行う。各試験から荷重ディスプレース
メント曲線が得られる。Mosekildeらによる手順(Moseki
lde, L., et al., Endocrinol 1994; 134:2126-2134)に
従って、圧縮試験を使用してLV5の機械的特性を測定す
る。2.5kNのロードセル(MTSモデル661, 14A-03)を使用
して0.1mm/秒のディスプレースメント速度にて、LV5〔2
つの骨端、後茎弓(posterior pedicle arch)、および棘
突起は除く〕を圧縮して破壊する。荷重ディスプレース
メント曲線から、最大荷重と最大剛度を算出する。

【０１２３】全コレステロールレベルに及ぼす影響エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとの組合
せ物が全コレステロールの血漿レベルに及ぼす影響を下
記の方法に従って測定する。組合せ物で処置(10〜1000
μg/kg/日、たとえばscまたは経口28日間、あるいは同
じ時間にわたってビヒクルと共に)した、あるいは見か
けの手術をした麻酔処理(S-D)の4〜6ヶ月齢のラットか
ら心臓穿刺により血液サンプルを採取する。30μlの5%E
DTAを含有する管中に血液を入れる(血液1ml当たり10μl
の EDTA)。2500rpmにて20℃で10分遠心分離した後、血
漿を取り出し、アッセイまで−20℃で貯蔵する。シグマ
・ダイアグノスティクス(Sigma Diagnostics)からの標
準的な酵素作用測定キットを使用して全コレステロール
をアッセイする。

【０１２４】上腕動脈の反応性上腕動脈の画像化と解析臨床研究に対する主要な結果は、エストロゲン作用薬/
拮抗薬とテストステロンあるいはプラシーボで8週間処
置した後の、上腕動脈における内皮依存性の血管拡張能
力の変化である。使用される血管拡張刺激は、遠位四肢
における虚血性充血によって引き起こされる上腕動脈流
れの増大である。上腕動脈の直径の変化は、高分解能2-
D超音波システム〔自動境界検出アルゴリズム(automate
d boundary detection algorithms)を使用して上腕動脈
の直径を測定するように設計された画像処理法に基づい
て直径の変化を測定する〕を使用して画像化することが
できる。サンプルの調製、画像の収集、および画像の解
析に対して標準化されたプロトコルを使用することによ
り、上腕動脈の直径と壁厚についての正確で精密な測定
法が開発され、実証され、多くの臨床研究において使用
されている。

【０１２５】参加者は、静かな部屋において仰臥体位で
10分間休息する。血圧測定用カフを肘前窩のすぐ下の右
前腕上に配置し、腕の動きの範囲内で血圧測定用カフの
膨張と収縮が可能となるよう、腕をサンドバッグで支持
する。自動血圧計を使用して、左腕にて血圧と心拍数を
測定する。無理のない安定した位置が定まり、血圧を測
定すると、ベースラインにおける上腕動脈の画像が得ら
れる("画像の収集"の部を参照)。ベースラインでの画像
化後、血圧測定用カフを、5分間で最大血圧より30mmHg
高い血圧に速やかに膨張させる。カフの圧力解放前30秒
から始め、カフの圧力解放後合計3分間続けて、再び上
腕動脈を画像化する。

【０１２６】画像の収集高分解能超音波システムを使用して、肘の湾曲部に対し
て約7cm近位にて右上腕動脈について試験する。静脈中
の短時間のドップラー信号を記録して同一であることを
確認する。変換器を慎重に移動して近位壁境界と遠位壁
境界がいったん画像化されたら、試験中は変換器をその
位置に保持する。周囲の組織を慎重に観察することによ
り、これが達成されたことが確認できる内部ランドマー
ク(internal landmark)が得られる。次いでベースライ
ン画像を、ビデオテープレコーダーにより約2分間記録
する。右の血圧測定用カフが最大血圧より30mmHg高く膨
張している5分間隔中、ソノグラファー(sonographer)に
より、B-モード画像とドップラー信号とを交互に見て、
高品質画像が保持されていること、および静脈内におい
て血流が大きく変化していることを確認する。速やかな
カフ収縮前の最後の30秒において、高品質のB-モード画
像を記録する。カフの圧力解放後すぐにドップラー信号
を10〜15秒記録して、カフの圧力解放後のピーク流れ(p
eak flow)を観察し、その後に高品質のB-モード画像を
継続的に記録する。

【０１２７】画像の解析解析を行う前に、画像解析専門家によりビデオテープを
充分に概観する。ベースラインにて上腕動脈を示してい
るテープ部分を確認した後、フレームグラバー(frame g
rabber)により30フレームを512×512×8ビットのグレー
スケールにデジタル化する。半自動境界検出アルゴリズ
ムを使用して、上腕動脈の近位壁と遠位壁に対する内側
-外膜境界を、長さ2.0〜2.5cmの動脈セグメント上に位
置決めする。境界ポイントが内側-外膜境界の真の位置
から明らかに外れている場合は、問題となっている境界
ポイントを画像解析専門家が手操作で編集する。しかし
ながら、こうした編集作業が最小限に抑えられるようあ
らゆる検討努力がなされる。動脈の平均直径を自動的に
算出し、3-Dベースラインフレームからの平均直径を使
用してベースライン直径を決定する。カフの圧力解放の
直前における動脈の直径を決定するには、この同じ正確
な手順を繰り返す。類似の方法を使用して、カフの圧力
解放後の3分において起こる最大直径を決定する。カフ
の圧力解放から最大膨張の時点までの時間も記録する。

【０１２８】一次的および二次的結果の判断基準一次的結果の判断基準は、(最大直径/ベースライン直
径)×100 として算出される平均動脈直径の相対的変化
率である。最大膨張までの時間、およびカフの閉塞の終
わりから最大膨張までの変化率も求められる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4453 31/4453 31/453 31/453 31/4535 31/4535 31/4738 31/4738 31/55 31/55 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 5/06 5/06 5/16 5/16 5/30 5/30 5/32 5/32 9/10 9/10 15/08 15/08 15/10 15/10 15/12 15/12 19/02 19/02 19/10 19/10 21/02 21/02 43/00 １２３ 43/00 １２３Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA02 NA14 ZA36 ZA45 ZA81 ZA94 ZA97 ZC10 ZC11 ZC42 4C086 AA01 AA02 BC07 BC10 BC17 BC21 BC30 BC31 DA09 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 MA02 NA14 ZA36 ZA45 ZA81 ZA94 ZA97 ZC10 ZC11 ZC42 4C206 AA01 AA02 FA23 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA81 ZA94 ZC10 ZC11 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】男性更年期に対する処置を必要とする男
性患者に治療学的に有効量のエストロゲン作用薬/拮抗
薬とテストステロンとを投与し、男性患者における男性
更年期を処置するための医薬組成物。
【請求項２】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式I 【化１】〔式中、 Aは、CH₂とNRから選択され;B、D、およびEは、CHとNか
ら独立的に選択され;Yは、 (a) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいフェニル; (b) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいナフチル; (c) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルキル; (d) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルケニル; (e) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5
員複素環; (f) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい6
員複素環; または (g) 5員もしくは6員の複素環がフェニル環に縮合して
形成される二環式環系、このとき前記複素環は、-O-、-
NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択される最大2個
までのヘテロ原子を含有していて、R⁴から独立的に選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;であり;
Z¹は、 (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (d) -OCHR²CHR³-; または (e) -SCHR²CHR³-;であり; Gは、 (a) -NR⁷R⁸; (b) 【化２】 (式中、nは0、1、または2であり; mは1、2、または3で
あり; Z²は-NH-、-O-、-S-、または-CH₂-であり; 隣接
炭素原子が1つ又は2つのフェニル環と縮合していてもよ
く、炭素原子が1〜3個の置換基で独立的に置換されてい
てもよく、そして窒素原子が、R⁴から選択される化学的
に適切な置換基で独立的に置換されていてもよい); ま
たは (c) 5〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい二環式アミン;であり; あるいはZ¹とG
が組み合わさって【化３】であってもよく;Wは、 (a) -CH₂-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR²-; (e) -S(O)_n-; (f) 【化４】 (g) -CR²(OH)-; (h) -CONR²-; (i) -NR²CO-; (j) 【化５】または (k) -C≡C-; であり;Rは、水素またはC₁-C₆アルキルであり;R²とR³は
独立的に、 (a) 水素; または (b) C₁-C₄アルキル; であり;R⁴は、 (a) 水素; (b) ハロゲン; (c) C₁-C₆アルキル; (d) C₁-C₄アルコキシ; (e) C₁-C₄アシルオキシ; (f) C₁-C₄アルキルチオ; (g) C₁-C₄アルキルスルフィニル; (h) C₁-C₄アルキルスルホニル; (i) ヒドロキシ(C₁-C₄)アルキル; (j) アリール(C₁-C₄)アルキル; (k) -CO₂H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO₂NHR; (o) -NH₂; (p) C₁-C₄アルキルアミノ; (q) C₁-C₄ジアルキルアミノ; (r) -NHSO₂R; (s) -NO₂; (t) -アリール; または (u) -OH; であり;R⁵とR⁶は、独立的にC₁-C₈アルキルであるか、ま
たは一緒になってC₃-C₁₀炭素環を形成しR⁷とR⁸は独立的
に (a) フェニル; (b) 飽和もしくは不飽和のC₃-C₁₀炭素環; (c) -O-、-N-、および-S-から選択される最大2つまで
のヘテロ原子を含有するC₃-C₁₀複素環; (d) H; または (e) C₁-C₆アルキル; であるか、あるいは (f) R⁵またはR⁶と一緒になって3〜8員の窒素含有環を
形成し;R⁷とR⁸は、線状形もしくは環状形にて、C₁-C₆ア
ルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカ
ルボキシから独立的に選択される最大3つまでの置換基
で置換されていてもよく;R⁷とR⁸とで形成される環はフ
ェニル環に縮合していてもよく;eは0、1、または2であ
り;mは1、2、または3であり;nは0、1、または2であり;p
は0、1、2、または3であり; そしてqは0、1、2、または
3である〕で示される化合物または前記化合物の光学異
性体もしくは幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用
として許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アン
モニウム塩、またはプロドラッグである; 請求項1記載
の医薬組成物。
【請求項３】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式
(IA) 【化６】〔式中、 Gは、【化７】であり; R⁴は、H、OH、F、またはClであり; BとEは、CH
とNから独立的に選択される〕で示される化合物または
前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性体; あるいは
前記化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、
エステル、第四アンモニウム塩、またはプロドラッグで
ある; 請求項1記載の医薬組成物。
【請求項４】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、(-)
-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オ
ールまたは前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性
体; あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる塩、
N-オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、またはプ
ロドラッグである; 請求項1記載の医薬組成物。
【請求項５】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬がD-酒
石酸塩の形態をとっている、請求項4記載の医薬組成
物。
【請求項６】女性化乳房、脂質異常、心血管疾患、ア
テローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、良性前立腺過
形成、もしくは骨粗鬆症を処置するための;またはリビ
ドーを増大させるための; または男性患者における血管
反応性を保持もしくは向上させるための医薬組成物であ
って、前記障害に対する処置を必要とする男性患者に、
治療学的に有効量のエストロゲン作用薬/拮抗薬とテス
トステロンとを投与するための医薬組成物。
【請求項７】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式I 【化８】〔式中、 Aは、CH₂とNRから選択され;B、D、およびEは、CHとNか
ら独立的に選択され;Yは、 (a) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいフェニル; (b) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいナフチル; (c) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルキル; (d) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルケニル; (e) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5
員複素環; (f) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい6
員複素環; または (g) 5員もしくは6員の複素環がフェニル環に縮合して
形成される二環式環系、このとき前記複素環は、-O-、-
NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択される最大2個
までのヘテロ原子を含有していて、R⁴から独立的に選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;であり;
Z¹は、 (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (d) -OCHR²CHR³-; または (e) -SCHR²CHR³-; であり;Gは、 (a) -NR⁷R⁸; (b) 【化９】 (式中、nは0、1、または2であり; mは1、2、または3で
あり; Z²は-NH-、-O-、-S-、または-CH₂-であり; 隣接
炭素原子が1つ又は2つのフェニル環と縮合していてもよ
く、炭素原子が1〜3個の置換基で独立的に置換されてい
てもよく、そして窒素原子が、R⁴から選択される化学的
に適切な置換基で独立的に置換されていてもよい); ま
たは (c) 5〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい二環式アミン; であり; あるいはZ¹とGが組み合わさって【化１０】であってもよく;Wは、 (a) -CH₂-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR²-; (e) -S(O)_n-; (f) 【化１１】 (g) -CR²(OH)-; (h) -CONR²-; (i) -NR²CO-; (j) 【化１２】または (k) -C≡C-; であり;Rは、水素またはC₁-C₆アルキルであり;R²とR³は
独立的に、 (a) 水素; または (b) C₁-C₄アルキル; であり;R⁴は、 (a) 水素; (b) ハロゲン; (c) C₁-C₆アルキル; (d) C₁-C₄アルコキシ; (e) C₁-C₄アシルオキシ; (f) C₁-C₄アルキルチオ; (g) C₁-C₄アルキルスルフィニル; (h) C₁-C₄アルキルスルホニル; (i) ヒドロキシ(C₁-C₄)アルキル; (j) アリール(C₁-C₄)アルキル; (k) -CO₂H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO₂NHR; (o) -NH₂; (p) C₁-C₄アルキルアミノ; (q) C₁-C₄ジアルキルアミノ; (r) -NHSO₂R; (s) -NO₂; (t) -アリール; または (u) -OH; であり;R⁵とR⁶は、独立的にC₁-C₈アルキルであるか、ま
たは一緒になってC₃-C₁₀炭素環を形成しR⁷とR⁸は独立的
に (a) フェニル; (b) 飽和もしくは不飽和のC₃-C₁₀炭素環; (c) -O-、-N-、および-S-から選択される最大2つまで
のヘテロ原子を含有するC₃-C₁₀複素環; (d) H; または (e) C₁-C₆アルキル; であるか、あるいは (f) R⁵またはR⁶と一緒になって3〜8員の窒素含有環を
形成し; R⁷とR⁸は、線状形もしくは環状形にて、C₁-C₆アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシから独立的に選択される最大3つまでの置換基で置
換されていてもよく;R⁷とR⁸とで形成される環はフェニ
ル環に縮合していてもよく;eは0、1、または2であり;m
は1、2、または3であり;nは0、1、または2であり;pは
0、1、2、または3であり; そしてqは0、1、2、または3
である〕で示される化合物または前記化合物の光学異性
体もしくは幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用と
して許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモ
ニウム塩、またはプロドラッグである; 請求項6記載の
医薬組成物。
【請求項８】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、式
(IA) 【化１３】〔式中、 Gは、【化１４】であり; R⁴は、H、OH、F、またはClであり; BとEは、CH
とNから独立的に選択される〕で示される化合物または
前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性体; あるいは
前記化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、
エステル、第四アンモニウム塩、またはプロドラッグで
ある; 請求項6記載の医薬組成物。
【請求項９】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、(-)
-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキ
シ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オ
ールまたは前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性
体; あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる塩、
N-オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、またはプ
ロドラッグである; 請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１０】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬がD-
酒石酸塩の形態をとっている、請求項9記載の医薬組成
物。
【請求項１１】男性更年期、女性化乳房、脂質異常、
心疾患、アテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、良
性前立腺過形成、もしくは骨粗鬆症を処置するための;
またはリビドーを増大させるための; または男性患者に
おける血管反応性を保持もしくは向上させるためのキッ
トであって、 a) エストロゲン作用薬/拮抗薬とテストステロンとを
含んだ1種以上の医薬用組成物; および b) 男性更年期、女性化乳房、脂質異常、心血管疾患、
アテローム性動脈硬化症、性腺機能低下症、良性前立腺
過形成、もしくは骨粗鬆症を処置すべく、またはリビド
ーを増大すべく、または男性患者における血管反応性を
保持もしくは向上すべく前記医薬用組成物を投与するた
めの使用説明書;を含む前記キット。
【請求項１２】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、
式I 【化１５】〔式中、 Aは、CH₂とNRから選択され;B、D、およびEは、CHとNか
ら独立的に選択され;Yは、 (a) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいフェニル; (b) R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよいナフチル; (c) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルキル; (d) R⁴から独立的に選択される1〜2個の置換基で置換
されていてもよいC₃-C₈シクロアルケニル; (e) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい5
員複素環; (f) -O-、-NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択さ
れる最大2個までのヘテロ原子を含有し、R⁴から独立的
に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい6
員複素環; または (g) 5員もしくは6員の複素環がフェニル環に縮合して
形成される二環式環系、このとき前記複素環は、-O-、-
NR²-、および-S(O)_n-からなる群から選択される最大2個
までのヘテロ原子を含有していて、R⁴から独立的に選択
される1〜3個の置換基で置換されていてもよい;であり;
Z¹は、 (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (d) -OCHR²CHR³-; または (e) -SCHR²CHR³-; であり;Gは、 (a) -NR⁷R⁸; (b) 【化１６】 (式中、nは0、1、または2であり; mは1、2、または3で
あり; Z²は-NH-、-O-、-S-、または-CH₂-であり; 隣接
炭素原子が1つ又は2つのフェニル環と縮合していてもよ
く、炭素原子が1〜3個の置換基で独立的に置換されてい
てもよく、そして窒素原子が、R⁴から選択される化学的
に適切な置換基で独立的に置換されていてもよい); ま
たは (c) 5〜12個の炭素原子を含み、架橋もしくは縮合して
いて、R⁴から独立的に選択される1〜3個の置換基で置換
されていてもよい二環式アミン;であり; あるいはZ¹とG
が組み合わさって【化１７】であってもよく;Wは、 (a) -CH₂-; (b) -CH=CH-; (c) -O-; (d) -NR²-; (e) -S(O)_n-; (f) 【化１８】 (g) -CR²(OH)-; (h) -CONR²-; (i) -NR²CO-; (j) 【化１９】または (k) -C≡C-; であり;Rは、水素またはC₁-C₆アルキルであり;R²とR³は
独立的に、 (a) 水素; または (b) C₁-C₄アルキル; であり;R⁴は、 (a) 水素; (b) ハロゲン; (c) C₁-C₆アルキル; (d) C₁-C₄アルコキシ; (e) C₁-C₄アシルオキシ; (f) C₁-C₄アルキルチオ; (g) C₁-C₄アルキルスルフィニル; (h) C₁-C₄アルキルスルホニル; (i) ヒドロキシ(C₁-C₄)アルキル; (j) アリール(C₁-C₄)アルキル; (k) -CO₂H; (l) -CN; (m) -CONHOR; (n) -SO₂NHR; (o) -NH₂; (p) C₁-C₄アルキルアミノ; (q) C₁-C₄ジアルキルアミノ; (r) -NHSO₂R; (s) -NO₂; (t) -アリール; または (u) -OH; であり;R⁵とR⁶は、独立的にC₁-C₈アルキルであるか、ま
たは一緒になってC₃-C₁₀炭素環を形成しR⁷とR⁸は独立的
に (a) フェニル; (b) 飽和もしくは不飽和のC₃-C₁₀炭素環; (c) -O-、-N-、および-S-から選択される最大2つまで
のヘテロ原子を含有するC₃-C₁₀複素環; (d) H; または (e) C₁-C₆アルキル; であるか、あるいは (f) R⁵またはR⁶と一緒になって3〜8員の窒素含有環を
形成し; R⁷とR⁸は、線状形もしくは環状形にて、C₁-C₆アルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシから独立的に選択される最大3つまでの置換基で置
換されていてもよく;R⁷とR⁸とで形成される環はフェニ
ル環に縮合していてもよく;eは0、1、または2であり;m
は1、2、または3であり;nは0、1、または2であり;pは
0、1、2、または3であり; そしてqは0、1、2、または3
である〕で示される化合物または前記化合物の光学異性
体もしくは幾何異性体; あるいは前記化合物の医薬用と
して許容しうる塩、N-オキシド、エステル、第四アンモ
ニウム塩、またはプロドラッグである; 請求項11記載の
キット。
【請求項１３】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、
式(IA) 【化２０】〔式中、 Gは、【化２１】であり; R⁴は、H、OH、F、またはClであり; BとEは、CH
とNから独立的に選択される〕で示される化合物または
前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性体; あるいは
前記化合物の医薬用として許容しうる塩、N-オキシド、
エステル、第四アンモニウム塩、またはプロドラッグで
ある; 請求項11記載のキット。
【請求項１４】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬が、
(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エト
キシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-
オールまたは前記化合物の光学異性体もしくは幾何異性
体; あるいは前記化合物の医薬用として許容しうる塩、
N-オキシド、エステル、第四アンモニウム塩、またはプ
ロドラッグである; 請求項11記載のキット。
【請求項１５】前記エストロゲン作用薬/拮抗薬がD-
酒石酸塩の形態をとっている、請求項14記載のキット。