JP2002107343A - 効果的な質量分析法のための化合物のイオン化極性予測 - Google Patents
効果的な質量分析法のための化合物のイオン化極性予測Info
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Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
- H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
- H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 効果的な質量分析法のためのイオン化極性予
測方法を提供すること。 【解決手段】 化合物の極性感受性分析に用いるイオン
化極性による分離法であって、（ａ）統計的に有意な化
合物群を選択し、化合物の各々がイオン化する時の分
極、正又は負を決定する工程、（ｂ）個々の化合物を構
造的に分析して、正の極性でイオン化するまた負の極性
においてイオン化する化合物の共通した構造特徴を分極
決定因子として決定する工程、（ｃ）分極の一方の決定
割合に応じて分類ツリーに分極決定因子を配置する工
程、（ｄ）化合物がイオン化する時の予測分極に関し新
しい化合物を分類する際、分類ツリーに分極決定因子を
当てはめる工程、（ｅ）正及び負の極性でイオン化する
として分類された化合物とを分離する工程、（ｆ）イオ
ン化極性により異なる様式で操作可能な分析機器で予測
極性を持つ分離された化合物を別々に分析する工程、を
含む前記方法。
測方法を提供すること。 【解決手段】 化合物の極性感受性分析に用いるイオン
化極性による分離法であって、（ａ）統計的に有意な化
合物群を選択し、化合物の各々がイオン化する時の分
極、正又は負を決定する工程、（ｂ）個々の化合物を構
造的に分析して、正の極性でイオン化するまた負の極性
においてイオン化する化合物の共通した構造特徴を分極
決定因子として決定する工程、（ｃ）分極の一方の決定
割合に応じて分類ツリーに分極決定因子を配置する工
程、（ｄ）化合物がイオン化する時の予測分極に関し新
しい化合物を分類する際、分類ツリーに分極決定因子を
当てはめる工程、（ｅ）正及び負の極性でイオン化する
として分類された化合物とを分離する工程、（ｆ）イオ
ン化極性により異なる様式で操作可能な分析機器で予測
極性を持つ分離された化合物を別々に分析する工程、を
含む前記方法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、質量分光分析の効
率を高めるための方法、特に、薬物化合物スクリーニン
グ処置に用いるための方法に関する。本発明は特に、薬
物−薬物相互作用に関して質量分光法によって分析すべ
き候補の薬物化合物のプレ−スクリーニング方法に関す
る。さらに、本発明は特に、前記質量分光法から多数の
化合物に関する分析結果を得ることができる、効率、速
度、使用のフレキシビリティ及びスループットを高める
手段に関する。
率を高めるための方法、特に、薬物化合物スクリーニン
グ処置に用いるための方法に関する。本発明は特に、薬
物−薬物相互作用に関して質量分光法によって分析すべ
き候補の薬物化合物のプレ−スクリーニング方法に関す
る。さらに、本発明は特に、前記質量分光法から多数の
化合物に関する分析結果を得ることができる、効率、速
度、使用のフレキシビリティ及びスループットを高める
手段に関する。
【０００２】
【従来の技術】製薬会社によって合成される多くの分子
はコンビナトリアルケミストリーの利用によって劇的に
増加しているので、例えば代謝又はリード最適化(lead
optimization)のためのような、高スループットのｉｎ
ｖｉｔｒｏ研究の以前の手段に置かれた強調は現在シ
フトしている。したがって、例えば、ヒト肝臓ミクロソ
ーム（ＨＬＭｓ）、肝細胞又は個々の発現したＣＹＰｓ
のようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方法を用いた、新規な化学的
実体の薬物−薬物相互作用の予測は、ｉｎ ｖｉｖｏに
おける可能な相互作用を確実に回避するための１つの方
法として、重要性と使用規模の両方においてエスカレー
トしている。候補の薬物化合物についてのこのような相
互作用の関連スクリーニングデータ並びに他の有利な若
しくは不利な特徴を与えるために、例えば質量分析計の
ような分析デバイスが用いられている。
はコンビナトリアルケミストリーの利用によって劇的に
増加しているので、例えば代謝又はリード最適化(lead
optimization)のためのような、高スループットのｉｎ
ｖｉｔｒｏ研究の以前の手段に置かれた強調は現在シ
フトしている。したがって、例えば、ヒト肝臓ミクロソ
ーム（ＨＬＭｓ）、肝細胞又は個々の発現したＣＹＰｓ
のようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方法を用いた、新規な化学的
実体の薬物−薬物相互作用の予測は、ｉｎ ｖｉｖｏに
おける可能な相互作用を確実に回避するための１つの方
法として、重要性と使用規模の両方においてエスカレー
トしている。候補の薬物化合物についてのこのような相
互作用の関連スクリーニングデータ並びに他の有利な若
しくは不利な特徴を与えるために、例えば質量分析計の
ような分析デバイスが用いられている。
【０００３】質量分析計においては、化合物サンプルは
融合シリカ毛管を通って、高電圧（３０００−５０００
ボルト）に維持された荷電ステンレス鋼針まで流れる。
この電位はエレクトロスプレーとして知られる液体スプ
レーの形成を惹起し、このエレクトロスプレー中では分
析物のイオン（負と正の両方）が形成され、これらのイ
オンは次に分析機器の質量アナライザー区分中に同伴さ
れる。結果の一貫性と結果の実証とのために、非常に多
くのサンプルフィード(sample feeds)が行われる。非常
に多くのサンプルがサイクル中に負荷され、注入され
る、サイクル時間はサンプルのシリーズの開始（又はＨ
ＰＬＣ系中への注入）から次のサンプルセットまでの時
間である。現在、このサイクル時間は約１分間のオーダ
ーである。
融合シリカ毛管を通って、高電圧（３０００−５０００
ボルト）に維持された荷電ステンレス鋼針まで流れる。
この電位はエレクトロスプレーとして知られる液体スプ
レーの形成を惹起し、このエレクトロスプレー中では分
析物のイオン（負と正の両方）が形成され、これらのイ
オンは次に分析機器の質量アナライザー区分中に同伴さ
れる。結果の一貫性と結果の実証とのために、非常に多
くのサンプルフィード(sample feeds)が行われる。非常
に多くのサンプルがサイクル中に負荷され、注入され
る、サイクル時間はサンプルのシリーズの開始（又はＨ
ＰＬＣ系中への注入）から次のサンプルセットまでの時
間である。現在、このサイクル時間は約１分間のオーダ
ーである。
【０００４】候補の薬物化合物についての、特に分析の
ために質量分析計にサンプルを導入する方法に関するス
クリーニング情報を得るために、例えば質量分析計のよ
うな分析デバイスの使用効率を最大化することが非常に
望ましい。
ために質量分析計にサンプルを導入する方法に関するス
クリーニング情報を得るために、例えば質量分析計のよ
うな分析デバイスの使用効率を最大化することが非常に
望ましい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって、例えば質
量分析計のような分析デバイスの効率を強化し、分析ス
ループットを増加させて、一定時間内にスクリーニング
されることができる化合物数を高めるための予測及びス
クリーニング方法を提供することが、本発明の目的であ
る。
量分析計のような分析デバイスの効率を強化し、分析ス
ループットを増加させて、一定時間内にスクリーニング
されることができる化合物数を高めるための予測及びス
クリーニング方法を提供することが、本発明の目的であ
る。
【０００６】化合物を統一試験のために効果的にグルー
プ化することができるように、共通の試験型(testing r
egimen)を有する化合物の分離を可能にする予備選択(pr
e-selection)方法を提供することが、本発明の他の目的
である。
プ化することができるように、共通の試験型(testing r
egimen)を有する化合物の分離を可能にする予備選択(pr
e-selection)方法を提供することが、本発明の他の目的
である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】一般に、本発明は、質量
分析による定量における極性マッチング(polarity matc
hing)の問題を回避するために、例えば化合物類を別々
のラックにプレートする(plated)ことによって化合物を
分離するために極性によって化合物を予備分類する方法
(method for presorting compounds)を含む。
分析による定量における極性マッチング(polarity matc
hing)の問題を回避するために、例えば化合物類を別々
のラックにプレートする(plated)ことによって化合物を
分離するために極性によって化合物を予備分類する方法
(method for presorting compounds)を含む。
【０００８】本発明の方法は、 （ａ）統計的に有意な化合物群のデータベースを選択し
て、前記化合物の各々がイオン化するときの分極、正又
は負を決定する工程と； （ｂ）個々の化合物を構造的に分析して、正の極性にお
いてイオン化する化合物の大部分に共通した構造特徴
と、負の極性においてイオン化する化合物の大部分に共
通した構造特徴とを分極決定因子として決定する工程
と； （ｃ）前記負又は正の分極の一方の決定割合に応じて、
分類ツリー(classification trees)に分極決定因子を逐
次配置する工程と； （ｄ）化合物がイオン化するときの正又は負の予測分極
に関して新しい化合物を分類する場合に、前記分類ツリ
ーの１つに分極決定因子を当てはめる工程と； （ｅ）正の極性でイオン化するとして分類された化合物
と、負の極性でイオン化するとして分類された化合物と
を分離する工程と； （ｆ）イオン化極性に依存して異なる様式で操作可能な
分析機器によって、それぞれの予測極性を有する分離さ
れた化合物を別々に分析する工程とを含む。
て、前記化合物の各々がイオン化するときの分極、正又
は負を決定する工程と； （ｂ）個々の化合物を構造的に分析して、正の極性にお
いてイオン化する化合物の大部分に共通した構造特徴
と、負の極性においてイオン化する化合物の大部分に共
通した構造特徴とを分極決定因子として決定する工程
と； （ｃ）前記負又は正の分極の一方の決定割合に応じて、
分類ツリー(classification trees)に分極決定因子を逐
次配置する工程と； （ｄ）化合物がイオン化するときの正又は負の予測分極
に関して新しい化合物を分類する場合に、前記分類ツリ
ーの１つに分極決定因子を当てはめる工程と； （ｅ）正の極性でイオン化するとして分類された化合物
と、負の極性でイオン化するとして分類された化合物と
を分離する工程と； （ｆ）イオン化極性に依存して異なる様式で操作可能な
分析機器によって、それぞれの予測極性を有する分離さ
れた化合物を別々に分析する工程とを含む。
【０００９】本発明の方法によると、化合物に一連の識
別子(identifiers)を適用し、これらの識別子が一般に
パラメーターのデシジョンツリー(decisional tree)に
沿って極性を予測する。
別子(identifiers)を適用し、これらの識別子が一般に
パラメーターのデシジョンツリー(decisional tree)に
沿って極性を予測する。
【００１０】例えば、第１識別子プレディクター(predi
ctor)がヒドロキシル（ＯＨ）基の存在であり、ＯＨ基
を有する化合物の大部分が正の極性においてイオン化す
るが、明確な少数(a clear minority)は正の極性におい
てイオン化する傾向が小さい。
ctor)がヒドロキシル（ＯＨ）基の存在であり、ＯＨ基
を有する化合物の大部分が正の極性においてイオン化す
るが、明確な少数(a clear minority)は正の極性におい
てイオン化する傾向が小さい。
【００１１】第２の決定された識別子プレディクターは
酸素原子数である。したがって、２個を超える酸素原子
を有する化合物は正の極性においてイオン化する傾向が
小さいが、２個未満の酸素を有する化合物は正の極性に
おいてイオン化する傾向が大きい。
酸素原子数である。したがって、２個を超える酸素原子
を有する化合物は正の極性においてイオン化する傾向が
小さいが、２個未満の酸素を有する化合物は正の極性に
おいてイオン化する傾向が大きい。
【００１２】単純な予測要素の他に、相互作用の評価に
よる可能なディスクリミネーション(discrimination)が
存在する。したがって、判定されたように、存在するＯ
Ｈ基をも有する化合物にとって酸素原子数は良好なディ
スクリミネーター(discriminator)であるが、存在する
ＯＨ基を有さない化合物にとっては、異なるディスクリ
ミネーター特徴、即ち、ＣＨ2ＱＣＨ2部分［この場合、
ＱはＣ及びＨ以外の原子を表す］の方がよい。
よる可能なディスクリミネーション(discrimination)が
存在する。したがって、判定されたように、存在するＯ
Ｈ基をも有する化合物にとって酸素原子数は良好なディ
スクリミネーター(discriminator)であるが、存在する
ＯＨ基を有さない化合物にとっては、異なるディスクリ
ミネーター特徴、即ち、ＣＨ2ＱＣＨ2部分［この場合、
ＱはＣ及びＨ以外の原子を表す］の方がよい。
【００１３】上述したような、ツリーに基づくディスク
リミネーションが内輪に見積っても、試験した化合物の
約８７〜８９％のディスクリミネーションに正確である
ことが発見されている。この割合は両方の極性において
イオン化する化合物をも考慮するので、精度はかなり高
い。
リミネーションが内輪に見積っても、試験した化合物の
約８７〜８９％のディスクリミネーションに正確である
ことが発見されている。この割合は両方の極性において
イオン化する化合物をも考慮するので、精度はかなり高
い。
【００１４】予測イオン化極性がひと度決定されたなら
ば、試験のために登録された化合物は極性によって予備
分類され、化合物は質量分光定量における極性マッチン
グの問題を回避するために別々のラックに登録される。
このことは、２又は４分析物の一定セットが同じ極性に
おいて総てイオン化しなければならないマルチスプレー
応用に、特に有用である。
ば、試験のために登録された化合物は極性によって予備
分類され、化合物は質量分光定量における極性マッチン
グの問題を回避するために別々のラックに登録される。
このことは、２又は４分析物の一定セットが同じ極性に
おいて総てイオン化しなければならないマルチスプレー
応用に、特に有用である。
【００１５】本発明は質量分析計に関して特別な有用性
を有するが、この有用性は例えば移動相ｐＨ、ネブライ
ゼーションガス及び他の変数に関するような、他の機器
にも同様に該当する。本発明の上記及びその他の目的、
特徴及び利点は以下の考察及び図面からいっそう明らか
になるであろう。
を有するが、この有用性は例えば移動相ｐＨ、ネブライ
ゼーションガス及び他の変数に関するような、他の機器
にも同様に該当する。本発明の上記及びその他の目的、
特徴及び利点は以下の考察及び図面からいっそう明らか
になるであろう。
【００１６】図の分類ツリー１に関して、ツリーの各ノ
ード２内の数字は正の極性においてイオン化する指示デ
ィスクリミネーション構造を有する化合物の分率(fract
ion)を意味し、“＋”は存在を意味し、“−”は不存在
を意味する。
ード２内の数字は正の極性においてイオン化する指示デ
ィスクリミネーション構造を有する化合物の分率(fract
ion)を意味し、“＋”は存在を意味し、“−”は不存在
を意味する。
【００１７】図に示すように、ツリーの頂部から出発す
ると、イオン化中に極性に関して分析された６９８出発
化合物が存在し、そのうちの７４％が正の極性において
イオン化した。これらの化合物を、ＯＨ基が存在する
（＋）か存在しない（−）かに依存して、２つの群２ａ
と２ｂに分離する。存在するＯＨ基を有する２１０化合
物は正の極性においてイオン化する傾向が小さく（３８
％）、ＯＨ基を有さない４８８化合物はツリーを左側に
下降し、正の極性においてイオン化する傾向が非常に大
きい（９０％）。これらの２群を特定の群に対する最良
のディスクリミネイティング・ファクター(discriminat
ing factor)に基づいてさらに分離する。存在するＯＨ
基を有する２１０化合物は、２個を超える酸素原子が存
在するか否かに依存して分割される。２個を超える酸素
原子が存在する化合物は正の極性においてイオン化する
傾向が小さい（２３％）。これとは対照的に、２個未満
の酸素原子が存在する化合物は正の極性においてイオン
化する傾向が大きい。総ての群における各化合物はツリ
ーの下部の４リーフ３ａ〜ｄのいずれかにおいて終り、
各リーフ内の割合は、ディスクリミネーター構造要素の
特定の構造セットを有する化合物が正の極性において如
何なる傾向でイオン化するかに関する予測として役立
つ。
ると、イオン化中に極性に関して分析された６９８出発
化合物が存在し、そのうちの７４％が正の極性において
イオン化した。これらの化合物を、ＯＨ基が存在する
（＋）か存在しない（−）かに依存して、２つの群２ａ
と２ｂに分離する。存在するＯＨ基を有する２１０化合
物は正の極性においてイオン化する傾向が小さく（３８
％）、ＯＨ基を有さない４８８化合物はツリーを左側に
下降し、正の極性においてイオン化する傾向が非常に大
きい（９０％）。これらの２群を特定の群に対する最良
のディスクリミネイティング・ファクター(discriminat
ing factor)に基づいてさらに分離する。存在するＯＨ
基を有する２１０化合物は、２個を超える酸素原子が存
在するか否かに依存して分割される。２個を超える酸素
原子が存在する化合物は正の極性においてイオン化する
傾向が小さい（２３％）。これとは対照的に、２個未満
の酸素原子が存在する化合物は正の極性においてイオン
化する傾向が大きい。総ての群における各化合物はツリ
ーの下部の４リーフ３ａ〜ｄのいずれかにおいて終り、
各リーフ内の割合は、ディスクリミネーター構造要素の
特定の構造セットを有する化合物が正の極性において如
何なる傾向でイオン化するかに関する予測として役立
つ。
【００１８】分類ツリーの分枝構造(branched structur
e)のために、構造要素の効果の間の相互作用を取り込む
ことができる。したがって、このツリーは、酸素原子数
が化合物の良好なディスクリミネーターであることを示
唆する、但し、ＯＨ基が存在する場合のみであり、さも
ない場合には、図に見られるように、ブランチが左側に
下降して、ＣＨ2ＱＣＨ2基［この場合、ＱはＣ又はＨの
いずれでもない］の有無が極性の良好なディスクリミネ
ーターである（存在は９９％の正の極性を意味する）。
e)のために、構造要素の効果の間の相互作用を取り込む
ことができる。したがって、このツリーは、酸素原子数
が化合物の良好なディスクリミネーターであることを示
唆する、但し、ＯＨ基が存在する場合のみであり、さも
ない場合には、図に見られるように、ブランチが左側に
下降して、ＣＨ2ＱＣＨ2基［この場合、ＱはＣ又はＨの
いずれでもない］の有無が極性の良好なディスクリミネ
ーターである（存在は９９％の正の極性を意味する）。
【００１９】本発明の方法の可能な機能を評価するため
に、上記６９８化合物のうちの３４８化合物に関して分
類ツリーを作製して、それらの予測能力を残りの３５０
化合物によって評価した。この小サンプルに基づいた結
果は、ツリーに基づく方法がイオン化のための極性に関
して化合物の８７〜８９％を正確に分類することができ
ることを示す。しかし、これらのデータは、ツリーモデ
ルの作製に用いられたデータが最適イオン化極性に基づ
くものであり、一定の化合物はしばしば、特に予測値が
選択閾値の近くにある場合に、両極性においてイオン化
するので、低い見積り(underestimates)である。
に、上記６９８化合物のうちの３４８化合物に関して分
類ツリーを作製して、それらの予測能力を残りの３５０
化合物によって評価した。この小サンプルに基づいた結
果は、ツリーに基づく方法がイオン化のための極性に関
して化合物の８７〜８９％を正確に分類することができ
ることを示す。しかし、これらのデータは、ツリーモデ
ルの作製に用いられたデータが最適イオン化極性に基づ
くものであり、一定の化合物はしばしば、特に予測値が
選択閾値の近くにある場合に、両極性においてイオン化
するので、低い見積り(underestimates)である。
【００２０】上述したように、化合物を予測極性に基づ
いてひと度分離したならば、特に２又は４分析物の特定
セットが同じ極性において総てイオン化しなければ成ら
ない場合に、化合物を非常に効果的な質量分光定量のた
めに物理的に別々に処理することができる。
いてひと度分離したならば、特に２又は４分析物の特定
セットが同じ極性において総てイオン化しなければ成ら
ない場合に、化合物を非常に効果的な質量分光定量のた
めに物理的に別々に処理することができる。
【００２１】上記説明と実施例とが本発明の単なる例示
であり、特許請求の範囲において定義した本発明の範囲
から逸脱せずに、方法の工程、パラメーター等の変化が
なされうることが理解される。
であり、特許請求の範囲において定義した本発明の範囲
から逸脱せずに、方法の工程、パラメーター等の変化が
なされうることが理解される。
【図１】図は、ディスクリミネーション・パラメーター
・ブランチと、正負の極性の割合とを含む極性分類ツリ
ーの例である。
・ブランチと、正負の極性の割合とを含む極性分類ツリ
ーの例である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アダム・ヘイル・ブロックマン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 デーヴィッド・マーティン・ポッター アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント
Claims (6)
- 【請求項１】 化合物の極性感受性分析に用いるために
イオン化極性によって化合物を分離する方法であって、 （ａ）統計的に有意な化合物群のデータベースを選択し
て、前記化合物の各々がイオン化するときの分極、正又
は負を決定する工程と； （ｂ）個々の化合物を構造的に分析して、正の極性にお
いてイオン化する化合物の大部分に共通した構造特徴
と、負の極性においてイオン化する化合物の大部分に共
通した構造特徴とを分極決定因子として決定する工程
と； （ｃ）前記負又は正の分極の一方の決定割合に応じて、
分類ツリーに分極決定因子を逐次配置する工程と； （ｄ）化合物がイオン化するときの正又は負の予測分極
に関して新しい化合物を分類する場合に、前記分類ツリ
ーの１つに分極決定因子を当てはめる工程と； （ｅ）正の極性でイオン化するとして分類された化合物
と、負の極性でイオン化するとして分類された化合物と
を分離する工程と； （ｆ）イオン化極性に依存して異なる様式で操作可能な
分析機器によって、それぞれの予測極性を有する分離さ
れた化合物を別々に分析する工程とを含む前記方法。 - 【請求項２】 前記分析機器が質量分析計である、請求
項１記載の方法。 - 【請求項３】 分極決定因子がＯＨ基の存在である、請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】 分極決定因子が２個を超える酸素原子の
存在か、２個未満の酸素原子の存在のいずれかである、
請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 ＯＨ基が存在する場合に、２個を超える
酸素原子の存在又は２個未満の酸素原子の存在が決定因
子である、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ＯＨ基が存在しない場合に、ＣＨ2ＱＣ
Ｈ2基［この場合、ＱはＣ又はＨのいずれでもない］の
有無が極性のディスクリミネーターである、請求項５記
載の方法。
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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