JP2002058489A - 糖尿病におけるインスリン抵抗性改善薬をスクリーニングする方法 - Google Patents
糖尿病におけるインスリン抵抗性改善薬をスクリーニングする方法Info
- Publication number
- JP2002058489A JP2002058489A JP2000250992A JP2000250992A JP2002058489A JP 2002058489 A JP2002058489 A JP 2002058489A JP 2000250992 A JP2000250992 A JP 2000250992A JP 2000250992 A JP2000250992 A JP 2000250992A JP 2002058489 A JP2002058489 A JP 2002058489A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ser
- leu
- pro
- glu
- pparγ
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000012216 screening Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 9
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 claims abstract description 27
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 26
- CMBOTAQMTNMTBD-KLASNZEFSA-N prostaglandin C2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=CCC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CMBOTAQMTNMTBD-KLASNZEFSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 claims description 10
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 28
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 abstract 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 10
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108091008768 PPARγ1 Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OILNWMNBLIHXQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GURIQZQSTBBHRV-SRVKXCTJSA-N Gln-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GURIQZQSTBBHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NYCVMJGIJYQWDO-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NYCVMJGIJYQWDO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 101100464833 Mus musculus Ppara gene Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108091008767 PPARγ2 Proteins 0.000 description 2
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 102220201851 rs143406017 Human genes 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WXPZDDCNKXMOMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Gln-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N Ala-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O AUFACLFHBAGZEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N Ala-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 1
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YFBGNGASPGRWEM-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFBGNGASPGRWEM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N Arg-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MTYLORHAQXVQOW-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O MTYLORHAQXVQOW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N Arg-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GMCOADLDNLGOFE-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)N GMCOADLDNLGOFE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYKKKGFJXIDYLX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N Asp-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IOXWDLNHXZOXQP-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IOXWDLNHXZOXQP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N Asp-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UXIPUCUHQBIQOS-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UXIPUCUHQBIQOS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GFYOIYJJMSHLSN-QXEWZRGKSA-N Asp-Val-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GFYOIYJJMSHLSN-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JUNZLDGUJZIUCO-IHRRRGAJSA-N Cys-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O JUNZLDGUJZIUCO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RJPKQCFHEPPTGL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101100321669 Fagopyrum esculentum FA02 gene Proteins 0.000 description 1
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JXBZEDIQFFCHPZ-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JXBZEDIQFFCHPZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- KSKFIECUYMYWNS-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KSKFIECUYMYWNS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N Gln-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N Glu-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N Glu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLXVQPKEQQCISF-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN LLXVQPKEQQCISF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 description 1
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PYNPBMCLAKTHJL-SRVKXCTJSA-N His-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PYNPBMCLAKTHJL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N His-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O YEKYGQZUBCRNGH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101100283445 Homo sapiens GNA11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BATWGBRIZANGPN-ZPFDUUQYSA-N Ile-Pro-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BATWGBRIZANGPN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N Leu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NFLFJGGKOHYZJF-BJDJZHNGSA-N Lys-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN NFLFJGGKOHYZJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N Lys-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N Lys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N Met-Ala-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CNFMPVYIVQUJOO-NHCYSSNCSA-N Met-Val-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CNFMPVYIVQUJOO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- YQNBKXUTWBRQCS-BVSLBCMMSA-N Phe-Arg-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YQNBKXUTWBRQCS-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N Phe-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N Phe-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N Pro-Ala-His Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LCWXSALTPTZKNM-CIUDSAMLSA-N Pro-Cys-Glu Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O LCWXSALTPTZKNM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N Pro-Cys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Phe Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QWZIOCFPXMAXET-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QWZIOCFPXMAXET-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AXVNLRQLPLSIPQ-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N AXVNLRQLPLSIPQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Gln Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N Ser-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- ZXIHABSKUITPTN-IXOXFDKPSA-N Thr-Lys-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O ZXIHABSKUITPTN-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OMRWDMWXRWTQIU-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O OMRWDMWXRWTQIU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N Thr-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N Trp-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- GEGYPBOPIGNZIF-CWRNSKLLSA-N Trp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O GEGYPBOPIGNZIF-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- DTPWXZXGFAHEKL-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DTPWXZXGFAHEKL-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DLYOEFGPYTZVSP-AEJSXWLSSA-N Val-Cys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DLYOEFGPYTZVSP-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010056787 lysyl-arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- PUIBPGHAXSCVRF-QHFGJBOXSA-N prostaglandin C1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O PUIBPGHAXSCVRF-QHFGJBOXSA-N 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＴＺＤの抗糖尿病作用機構を根底から早急に
解明し、新規抗糖尿病薬のスクリーニングの指標となる
系を確立することが、本発明の課題である。 【解決手段】 本発明は、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体
のリガンドのスクリーニング方法であって、 １)ＤＮＡ結合ドメインとＰＧＣ２を含む融合蛋白質、 ２)ＰＰＡＲγ、並びに、 ３)ＤＮＡ結合ドメインに認識される領域、プロモータ
ー、及び、該プロモーターに発現可能に連結されたレポ
ーター遺伝子を含むベクター、を含む系に、被検物質を
添加し、レポーター遺伝子の発現を指標としてＰＧＣ２
-ＰＰＡＲγ複合体の転写活性調節を検出することを含
む方法に関する。また、本発明は上記スクリーニング方
法において用い得る融合蛋白質、及び、該融合蛋白質を
コードする遺伝子に関する。
解明し、新規抗糖尿病薬のスクリーニングの指標となる
系を確立することが、本発明の課題である。 【解決手段】 本発明は、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体
のリガンドのスクリーニング方法であって、 １)ＤＮＡ結合ドメインとＰＧＣ２を含む融合蛋白質、 ２)ＰＰＡＲγ、並びに、 ３)ＤＮＡ結合ドメインに認識される領域、プロモータ
ー、及び、該プロモーターに発現可能に連結されたレポ
ーター遺伝子を含むベクター、を含む系に、被検物質を
添加し、レポーター遺伝子の発現を指標としてＰＧＣ２
-ＰＰＡＲγ複合体の転写活性調節を検出することを含
む方法に関する。また、本発明は上記スクリーニング方
法において用い得る融合蛋白質、及び、該融合蛋白質を
コードする遺伝子に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペルオキシソーム
プロリフェレータ活性受容体(ＰＰＡＲ)γのコファクタ
ー(co-factor)群に属するＰＧＣ２を用いた新規なスク
リーニング方法に関する。
プロリフェレータ活性受容体(ＰＰＡＲ)γのコファクタ
ー(co-factor)群に属するＰＧＣ２を用いた新規なスク
リーニング方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】生体は体外より摂取した食物に由来する
シグナルを認識し、内分泌系を調節することにより血糖
値を一定に保っている。インスリンは脾臓β細胞により
分泌される、血液中のブドウ糖量を制御するホルモンで
ある。糖尿病は、インスリンの分泌が悪いか、インスリ
ンに反応しなくなるために血糖値が上昇してしまうこと
を主な特徴とする代謝疾患であり、Ｉ型とII型に分類さ
れる。糖尿病の約80％を占めるII型は、膵臓からのイン
スリン分泌は正常であるが標的細胞にインスリンが作用
しない型の糖尿病である。このような標的細胞における
インスリンの感受性が低下し、インスリン効果の発現を
得るのに通常量以上のインスリンを必要とする状態は
「インスリン抵抗性」と呼ばれる。インスリン抵抗性の
理解は、糖尿病の本態の解明に向けて最も重要な課題で
ある。
シグナルを認識し、内分泌系を調節することにより血糖
値を一定に保っている。インスリンは脾臓β細胞により
分泌される、血液中のブドウ糖量を制御するホルモンで
ある。糖尿病は、インスリンの分泌が悪いか、インスリ
ンに反応しなくなるために血糖値が上昇してしまうこと
を主な特徴とする代謝疾患であり、Ｉ型とII型に分類さ
れる。糖尿病の約80％を占めるII型は、膵臓からのイン
スリン分泌は正常であるが標的細胞にインスリンが作用
しない型の糖尿病である。このような標的細胞における
インスリンの感受性が低下し、インスリン効果の発現を
得るのに通常量以上のインスリンを必要とする状態は
「インスリン抵抗性」と呼ばれる。インスリン抵抗性の
理解は、糖尿病の本態の解明に向けて最も重要な課題で
ある。
【０００３】チアゾリジン(ＴＺＤ)は、糖尿病における
インスリン抵抗性改善薬として開発された。その作用機
構は長らく不明であったが、近年、ＴＺＤは核内レセプ
ターであるＰＰＡＲγのリガンドとして働く事が示され
た(Lehmannら、J.Biol.Chem.、第270巻、第12953〜1295
6頁(1995年))。また、ＴＺＤは脂肪細胞の分化を促進
し、これによりＴＺＤの投薬は肥満を促進するという結
果をもたらす(Willsonら、J.Med.Chem.、第39巻、第665
〜668頁(1996年))。ゆえに、ＴＺＤ及びＰＰＡＲγの生
体内での作用点は、単純化すれば、(１)前駆脂肪細胞に
おいて脂肪細胞への分化を促進する、(２)成熟脂肪細胞
での遺伝子発現調節をする、ことと考えられる。従っ
て、ＴＺＤによるインスリン抵抗性の改善効果は、１つ
には、成熟脂肪細胞においてインスリン抵抗性を規定す
る遺伝子の発現調節(転写調節)をするためであろうと考
えられる。
インスリン抵抗性改善薬として開発された。その作用機
構は長らく不明であったが、近年、ＴＺＤは核内レセプ
ターであるＰＰＡＲγのリガンドとして働く事が示され
た(Lehmannら、J.Biol.Chem.、第270巻、第12953〜1295
6頁(1995年))。また、ＴＺＤは脂肪細胞の分化を促進
し、これによりＴＺＤの投薬は肥満を促進するという結
果をもたらす(Willsonら、J.Med.Chem.、第39巻、第665
〜668頁(1996年))。ゆえに、ＴＺＤ及びＰＰＡＲγの生
体内での作用点は、単純化すれば、(１)前駆脂肪細胞に
おいて脂肪細胞への分化を促進する、(２)成熟脂肪細胞
での遺伝子発現調節をする、ことと考えられる。従っ
て、ＴＺＤによるインスリン抵抗性の改善効果は、１つ
には、成熟脂肪細胞においてインスリン抵抗性を規定す
る遺伝子の発現調節(転写調節)をするためであろうと考
えられる。
【０００４】
【従来の技術】ＰＰＡＲγは脂肪細胞に特異的に発現
し、脂肪細胞の分化誘導に重要な役割を担う転写因子／
核内レセプターである。抗糖尿病作用をもつＴＺＤがＰ
ＰＡＲγのリガンドとなることから、ＴＺＤの抗糖尿病
作用はＰＰＡＲγの転写活性化により発揮されるのであ
ろうと予想された。そのため、現在まで、新規抗糖尿病
薬のスクリーニングはＰＰＡＲγの転写能活性化を指標
に行われている。
し、脂肪細胞の分化誘導に重要な役割を担う転写因子／
核内レセプターである。抗糖尿病作用をもつＴＺＤがＰ
ＰＡＲγのリガンドとなることから、ＴＺＤの抗糖尿病
作用はＰＰＡＲγの転写活性化により発揮されるのであ
ろうと予想された。そのため、現在まで、新規抗糖尿病
薬のスクリーニングはＰＰＡＲγの転写能活性化を指標
に行われている。
【０００５】ＰＰＡＲγを含む核内レセプターによる転
写調節には、ＤＮＡとは直接結合せず、蛋白質-蛋白質
間相互作用を介してＤＮＡ結合性調節因子に働くコファ
クターと呼ばれる因子が関与する事が知られるようにな
った。
写調節には、ＤＮＡとは直接結合せず、蛋白質-蛋白質
間相互作用を介してＤＮＡ結合性調節因子に働くコファ
クターと呼ばれる因子が関与する事が知られるようにな
った。
【０００６】従来の一般的な考えでは、ＰＰＡＲγのよ
うな核内受容体は、標的遺伝子のプロモーター上の応答
配列と呼ばれる特異的な配列に結合し、リガンド依存的
に転写を活性化すると考えられており、実際、ＰＰＡＲ
γは、これまで同定されているコファクター(ＳＲＣ１
／ｐ１６０、ＣＢＰ／ｐ３００、ＰＢＰ、ＰＧＣ１等)
を介してリガンド依存性に転写を活性化することが知ら
れている(Kreyら、Mol.E ndocrinol.、第11巻、第779〜7
91頁(1997年);Mizukamiら、Biochem.Biophys.Res.Commu
n.、第240巻、第61〜64頁(1997年))。
うな核内受容体は、標的遺伝子のプロモーター上の応答
配列と呼ばれる特異的な配列に結合し、リガンド依存的
に転写を活性化すると考えられており、実際、ＰＰＡＲ
γは、これまで同定されているコファクター(ＳＲＣ１
／ｐ１６０、ＣＢＰ／ｐ３００、ＰＢＰ、ＰＧＣ１等)
を介してリガンド依存性に転写を活性化することが知ら
れている(Kreyら、Mol.E ndocrinol.、第11巻、第779〜7
91頁(1997年);Mizukamiら、Biochem.Biophys.Res.Commu
n.、第240巻、第61〜64頁(1997年))。
【０００７】本発明者らは、ＥＳＴスクリーニング及び
ツーハイブリッド法等の方法を用い新規ＰＰＡＲγのコ
ファクター群を同定・クローニングし、解析を行ってき
た。
ツーハイブリッド法等の方法を用い新規ＰＰＡＲγのコ
ファクター群を同定・クローニングし、解析を行ってき
た。
【０００８】そのうちの１つであるＰＧＣ２は、脂肪細
胞の分化に伴って発現が著しく誘導される新規なＰＰＡ
Ｒγのコファクターであることが判明した。そして、こ
れは細胞の分化に伴って発現誘導が認められた最初の核
内受容体のコファクターである。
胞の分化に伴って発現が著しく誘導される新規なＰＰＡ
Ｒγのコファクターであることが判明した。そして、こ
れは細胞の分化に伴って発現誘導が認められた最初の核
内受容体のコファクターである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】新規抗糖尿病薬のスク
リーニングはＰＰＡＲγの転写能活性化を指標に行われ
てきた。しかし、最近のＰＰＡＲγのノックアウトマウ
スの解析結果から、ＰＰＡＲγの減少したヘテロマウス
が糖尿病になりにくいことが判明し(Kubotaら、Mol.Cel
l、第4巻、第597〜609頁(1999年))、ＰＰＡＲγの転写
能活性化＝抗糖尿病作用と考えられていた図式が崩壊し
た。ＴＺＤの抗糖尿病作用機構を根底から早急に解明
し、新規抗糖尿病薬のスクリーニングの指標となる系を
確立することが、本発明の課題である。
リーニングはＰＰＡＲγの転写能活性化を指標に行われ
てきた。しかし、最近のＰＰＡＲγのノックアウトマウ
スの解析結果から、ＰＰＡＲγの減少したヘテロマウス
が糖尿病になりにくいことが判明し(Kubotaら、Mol.Cel
l、第4巻、第597〜609頁(1999年))、ＰＰＡＲγの転写
能活性化＝抗糖尿病作用と考えられていた図式が崩壊し
た。ＴＺＤの抗糖尿病作用機構を根底から早急に解明
し、新規抗糖尿病薬のスクリーニングの指標となる系を
確立することが、本発明の課題である。
【００１０】また、新規抗糖尿病薬のスクリーニングに
用い得る、新規融合蛋白質、及び該融合蛋白質をコード
する遺伝子を提供することも本発明の課題である。
用い得る、新規融合蛋白質、及び該融合蛋白質をコード
する遺伝子を提供することも本発明の課題である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】従来知られていたコファ
クターとは異なり、ＰＧＣ２は、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ
複合体として、リガンドの無いときに転写を活性化し、
逆に、ＴＺＤの存在下では転写を抑制する能力があるこ
とが判明した(図１)。
クターとは異なり、ＰＧＣ２は、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ
複合体として、リガンドの無いときに転写を活性化し、
逆に、ＴＺＤの存在下では転写を抑制する能力があるこ
とが判明した(図１)。
【００１２】これは、前述のＰＰＡＲγのノックアウト
マウスにおける解析結果(ＰＰＡＲγの減少したヘテロ
マウスは糖尿病になりにくいこと)に対応する。従っ
て、この結果より、糖尿病におけるインスリン抵抗性改
善薬であるＴＺＤの作用機構は、転写因子ＰＰＡＲγと
コファクターＰＧＣ２との新規複合体を介した遺伝子制
御であると判明した。即ち、ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化
に伴い発現誘導されるＰＧＣ２と複合体を形成し、リガ
ンド(ＴＺＤ)が無い状態ではインスリン抵抗性を規定す
る遺伝子群の転写を活性化し、リガンド存在下ではイン
スリン抵抗性を規定する遺伝子の転写を抑制する。
マウスにおける解析結果(ＰＰＡＲγの減少したヘテロ
マウスは糖尿病になりにくいこと)に対応する。従っ
て、この結果より、糖尿病におけるインスリン抵抗性改
善薬であるＴＺＤの作用機構は、転写因子ＰＰＡＲγと
コファクターＰＧＣ２との新規複合体を介した遺伝子制
御であると判明した。即ち、ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化
に伴い発現誘導されるＰＧＣ２と複合体を形成し、リガ
ンド(ＴＺＤ)が無い状態ではインスリン抵抗性を規定す
る遺伝子群の転写を活性化し、リガンド存在下ではイン
スリン抵抗性を規定する遺伝子の転写を抑制する。
【００１３】従って、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体の転
写抑制能を指標とすることにより、新規インスリン抵抗
性改善薬の開発が期待できる。即ち、インスリン抵抗性
改善薬の被検物質存在下で、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合
体の転写抑制活性を調べることにより、ＴＺＤと同じく
ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリガンドとして特異的に
作用し、インスリン抵抗性改善薬として非常に有効であ
ると考えられる化合物を同定することが可能となる。
写抑制能を指標とすることにより、新規インスリン抵抗
性改善薬の開発が期待できる。即ち、インスリン抵抗性
改善薬の被検物質存在下で、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合
体の転写抑制活性を調べることにより、ＴＺＤと同じく
ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリガンドとして特異的に
作用し、インスリン抵抗性改善薬として非常に有効であ
ると考えられる化合物を同定することが可能となる。
【００１４】本発明は、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体の
リガンドのスクリーニング方法であって、 １)ＤＮＡ結合ドメインとＰＧＣ２を含む融合蛋白質、 ２)ＰＰＡＲγ、並びに、 ３)応答因子、プロモーター、及び、該プロモーターに
発現可能に連結されたレポーター遺伝子を含むベクタ
ー、 を含む系に、被検物質を添加し、レポーター遺伝子の発
現を指標としてＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体の転写活性
調節を検出することを含む方法に関する。
リガンドのスクリーニング方法であって、 １)ＤＮＡ結合ドメインとＰＧＣ２を含む融合蛋白質、 ２)ＰＰＡＲγ、並びに、 ３)応答因子、プロモーター、及び、該プロモーターに
発現可能に連結されたレポーター遺伝子を含むベクタ
ー、 を含む系に、被検物質を添加し、レポーター遺伝子の発
現を指標としてＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体の転写活性
調節を検出することを含む方法に関する。
【００１５】また、本発明は上記スクリーニング方法に
おいて用い得る、ＤＮＡ結合ドメインＰＧＣ２を含む融
合蛋白質、及び、該融合蛋白質をコードする遺伝子にも
関する。
おいて用い得る、ＤＮＡ結合ドメインＰＧＣ２を含む融
合蛋白質、及び、該融合蛋白質をコードする遺伝子にも
関する。
【００１６】本発明のスクリーニングはイン・ヴィヴ
ォ、及び、イン・ヴィトロで行い得る。これに限定され
るわけではないが、１)ＤＮＡ結合ドメインとＰＧＣ２
を含む融合蛋白質、２)ＰＰＡＲγ、並びに、３)応答因
子、プロモーター、及び、該プロモーターに発現可能に
連結されたレポーター遺伝子を含むベクターを含む、細
胞内で行うのが好ましい。用いる細胞は特に限定されな
いが、哺乳動物細胞が特に好ましい。例えば、ＣＶ１、
ＨｅＬａ、３Ｔ３-Ｌ１等の細胞を用いることができ
る。
ォ、及び、イン・ヴィトロで行い得る。これに限定され
るわけではないが、１)ＤＮＡ結合ドメインとＰＧＣ２
を含む融合蛋白質、２)ＰＰＡＲγ、並びに、３)応答因
子、プロモーター、及び、該プロモーターに発現可能に
連結されたレポーター遺伝子を含むベクターを含む、細
胞内で行うのが好ましい。用いる細胞は特に限定されな
いが、哺乳動物細胞が特に好ましい。例えば、ＣＶ１、
ＨｅＬａ、３Ｔ３-Ｌ１等の細胞を用いることができ
る。
【００１７】ＰＰＡＲγの遺伝子配列及びアミノ酸配列
は公知である(Dreyerら、Cell、第68巻、第879〜887頁
(1992年)；Zhuら、J.Biol.Chem.、第268巻、第26817〜2
6820頁(1993年)；Kliewerら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A.、第91巻、第7355〜7359頁(1994年)；Mukherjeeら、
J.Biol.Chem.、第272巻、第8071〜8076頁(1997年)；Elb
rechtら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、第224巻、第4
31〜437頁(1996年)；Chemら、Biochem.Biophys.Res.Com
mun.、第196巻、第671〜677頁(1993年)；Tontonozら、G
enes&Development、第8巻、第1224〜1234頁(1994年)；A
perloら、Gene、第162巻、第297〜302頁(1995年))。Ｐ
ＰＡＲγには、ＰＰＡＲγ１及びＰＰＡＲγ２の２種の
アイソフォームが存在し、ＰＰＡＲγ１はＰＰＡＲγ２
と比較するとＮ末端側の30アミノ酸が欠失しているが、
その他のアミノ酸配列は同じであり、いずれも脂肪組織
に発現していることが知られている。そのリガンド結合
領域は、他の核内受容体とのホモロジー等から、ＰＰＡ
Ｒγ２では、Ｎ末端から約174番目から475番目までのア
ミノ酸を含む領域に相当すると推定される。
は公知である(Dreyerら、Cell、第68巻、第879〜887頁
(1992年)；Zhuら、J.Biol.Chem.、第268巻、第26817〜2
6820頁(1993年)；Kliewerら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A.、第91巻、第7355〜7359頁(1994年)；Mukherjeeら、
J.Biol.Chem.、第272巻、第8071〜8076頁(1997年)；Elb
rechtら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、第224巻、第4
31〜437頁(1996年)；Chemら、Biochem.Biophys.Res.Com
mun.、第196巻、第671〜677頁(1993年)；Tontonozら、G
enes&Development、第8巻、第1224〜1234頁(1994年)；A
perloら、Gene、第162巻、第297〜302頁(1995年))。Ｐ
ＰＡＲγには、ＰＰＡＲγ１及びＰＰＡＲγ２の２種の
アイソフォームが存在し、ＰＰＡＲγ１はＰＰＡＲγ２
と比較するとＮ末端側の30アミノ酸が欠失しているが、
その他のアミノ酸配列は同じであり、いずれも脂肪組織
に発現していることが知られている。そのリガンド結合
領域は、他の核内受容体とのホモロジー等から、ＰＰＡ
Ｒγ２では、Ｎ末端から約174番目から475番目までのア
ミノ酸を含む領域に相当すると推定される。
【００１８】本発明のＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリ
ガンドのスクリーニング方法において、用いるＰＰＡＲ
γは全長アミノ酸配列を有する必要はなく、場合によっ
ては全長より短いか、あるいは、長いものを用いること
ができる。また場合により、その機能を損なわない範囲
で付加的な構成、或いは、その天然の配列とは異なる配
列、即ち、欠失、置換または付加等を有していてもよ
い。
ガンドのスクリーニング方法において、用いるＰＰＡＲ
γは全長アミノ酸配列を有する必要はなく、場合によっ
ては全長より短いか、あるいは、長いものを用いること
ができる。また場合により、その機能を損なわない範囲
で付加的な構成、或いは、その天然の配列とは異なる配
列、即ち、欠失、置換または付加等を有していてもよ
い。
【００１９】ＰＰＡＲγを直接蛋白質としてスクリーニ
ング系に添加することもできるし、また、ＰＰＡＲγを
コードする遺伝子を含むベクターを用いて、スクリーニ
ング系中で該蛋白質が発現されるように系を構築するこ
とも可能である。
ング系に添加することもできるし、また、ＰＰＡＲγを
コードする遺伝子を含むベクターを用いて、スクリーニ
ング系中で該蛋白質が発現されるように系を構築するこ
とも可能である。
【００２０】コファクターＰＧＣ２のアミノ酸配列を、
配列表の配列番号１に示す。遺伝子暗号の縮重の性質か
ら、配列番号１のアミノ酸配列をコードする多数の異な
る核酸配列を構築することが可能であることが理解され
る。配列番号２に記載のヌクレオチド配列は、可能な多
数のＰＧＣ２をコードする配列のうちの1つに過ぎな
い。従って、以下に記載の、並びに、付随する実施例中
の本発明の好ましい核酸分子、ベクター等は例示的なも
のであり、本発明の範囲を減縮することを目的としたも
のではない。
配列表の配列番号１に示す。遺伝子暗号の縮重の性質か
ら、配列番号１のアミノ酸配列をコードする多数の異な
る核酸配列を構築することが可能であることが理解され
る。配列番号２に記載のヌクレオチド配列は、可能な多
数のＰＧＣ２をコードする配列のうちの1つに過ぎな
い。従って、以下に記載の、並びに、付随する実施例中
の本発明の好ましい核酸分子、ベクター等は例示的なも
のであり、本発明の範囲を減縮することを目的としたも
のではない。
【００２１】これらの配列は、種々の方法により製造さ
れ得、そのため本発明はいかなる特定の製造手法にも限
定されない。本発明の核酸配列は、ＤＮＡ合成、ｃＤＮ
Ａクローニング、ゲノムクローニング、ポリメラーゼ連
鎖反応(ＰＣＲ)技術、及び、これらの手段の組合せを含
む多数の製法により製造され得る。これら、及び、その
他の技術がManiatisらの『Molecular Cloning: A Labor
atory Manual』(ColdSpring Harbor Press, Cold Sprin
g Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York(19
89年))、または、『Current protocols in Molecular B
iology』(F.M.Ausubelら、1989年及び増刊)に記載され
ている。
れ得、そのため本発明はいかなる特定の製造手法にも限
定されない。本発明の核酸配列は、ＤＮＡ合成、ｃＤＮ
Ａクローニング、ゲノムクローニング、ポリメラーゼ連
鎖反応(ＰＣＲ)技術、及び、これらの手段の組合せを含
む多数の製法により製造され得る。これら、及び、その
他の技術がManiatisらの『Molecular Cloning: A Labor
atory Manual』(ColdSpring Harbor Press, Cold Sprin
g Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,New York(19
89年))、または、『Current protocols in Molecular B
iology』(F.M.Ausubelら、1989年及び増刊)に記載され
ている。
【００２２】ＰＧＣ２と連結して融合蛋白質として利用
される、ＤＮＡ結合ドメインは、標的となる応答因子に
結合し、ＰＧＣ２をＰＰＡＲγと協調的に転写を活性化
させ得るものであれば特に限定されない。例えば、酵母
のＧＡＬ４蛋白質(Keeganら、Science、第231巻、第699
〜704頁(1986年)；Maら、Cell、第48巻、第847〜853頁
(1987年))、ＬｅｘＡ等をＤＮＡ結合ドメインとして用
いることができる。その際、天然のＤＮＡ結合ドメイン
の全長は必要ではなく、少なくともＤＮＡ結合領域を含
み、製造された融合蛋白質のベクターへの結合を可能に
するものであればよい。例えば、ＧＡＬ４の場合、およ
そ第1〜147番目のアミノ酸を含む領域がＤＮＡ結合領域
であり、本発明において使用し得る。
される、ＤＮＡ結合ドメインは、標的となる応答因子に
結合し、ＰＧＣ２をＰＰＡＲγと協調的に転写を活性化
させ得るものであれば特に限定されない。例えば、酵母
のＧＡＬ４蛋白質(Keeganら、Science、第231巻、第699
〜704頁(1986年)；Maら、Cell、第48巻、第847〜853頁
(1987年))、ＬｅｘＡ等をＤＮＡ結合ドメインとして用
いることができる。その際、天然のＤＮＡ結合ドメイン
の全長は必要ではなく、少なくともＤＮＡ結合領域を含
み、製造された融合蛋白質のベクターへの結合を可能に
するものであればよい。例えば、ＧＡＬ４の場合、およ
そ第1〜147番目のアミノ酸を含む領域がＤＮＡ結合領域
であり、本発明において使用し得る。
【００２３】ＤＮＡ結合ドメイン及びＰＧＣ２を含む融
合蛋白質は、ＰＰＡＲγと同様に直接蛋白質としてスク
リーニング系に添加することも可能であり、また、ＰＧ
Ｃ２をコードする遺伝子を含むベクターを用いてスクリ
ーニング系中で該蛋白質が発現されるように系を構築す
ることも可能である。
合蛋白質は、ＰＰＡＲγと同様に直接蛋白質としてスク
リーニング系に添加することも可能であり、また、ＰＧ
Ｃ２をコードする遺伝子を含むベクターを用いてスクリ
ーニング系中で該蛋白質が発現されるように系を構築す
ることも可能である。
【００２４】融合蛋白質は、その機能を損なわない範囲
で付加的な構成、或いは、その天然の配列とは異なる配
列、即ち、欠失、置換または付加等を有していてもよ
い。
で付加的な構成、或いは、その天然の配列とは異なる配
列、即ち、欠失、置換または付加等を有していてもよ
い。
【００２５】ＰＰＡＲγをコードする遺伝子、並びに、
ＤＮＡ結合ドメイン及びＰＧＣ２を含む融合蛋白質をコ
ードする融合遺伝子は、通常の遺伝子組換え技術により
構築することができる。例えば、既知のアミノ酸配列及
び塩基配列情報等をもとに設計し、合成したプライマー
やプローブを用い、ＰＣＲ法やハイブリダイズ法により
ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングして得ることが
できる。これらを適当なプロモーターの下流に連結した
ベクターを作成することにより、適当な宿主中でＰＰＡ
Ｒγ、並びに、融合蛋白質を各々発現させることができ
る。ベクターとしては、それらに限定されるわけではな
いが、プラスミド、コスミド、及び、ウイルス(ファー
ジを含む)が含まれる。また、これらをコードするＤＮ
Ａは、必要な機能を損なわない範囲で、1または数個の
塩基の付加・欠失・置換等されていてもよい。ＰＰＡＲ
γをコードする遺伝子、及び、融合蛋白質をコードする
遺伝子を、それぞれ別に発現されるよう1つのベクター
として構築することも可能である。
ＤＮＡ結合ドメイン及びＰＧＣ２を含む融合蛋白質をコ
ードする融合遺伝子は、通常の遺伝子組換え技術により
構築することができる。例えば、既知のアミノ酸配列及
び塩基配列情報等をもとに設計し、合成したプライマー
やプローブを用い、ＰＣＲ法やハイブリダイズ法により
ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングして得ることが
できる。これらを適当なプロモーターの下流に連結した
ベクターを作成することにより、適当な宿主中でＰＰＡ
Ｒγ、並びに、融合蛋白質を各々発現させることができ
る。ベクターとしては、それらに限定されるわけではな
いが、プラスミド、コスミド、及び、ウイルス(ファー
ジを含む)が含まれる。また、これらをコードするＤＮ
Ａは、必要な機能を損なわない範囲で、1または数個の
塩基の付加・欠失・置換等されていてもよい。ＰＰＡＲ
γをコードする遺伝子、及び、融合蛋白質をコードする
遺伝子を、それぞれ別に発現されるよう1つのベクター
として構築することも可能である。
【００２６】応答因子、プロモーター、及び、該プロモ
ーターに発現可能に連結されたレポーター遺伝子を含む
ベクターとしては、それらに限定されるわけではない
が、プラスミド、コスミド、及び、ウイルス(ファージ
を含む)が含まれる。
ーターに発現可能に連結されたレポーター遺伝子を含む
ベクターとしては、それらに限定されるわけではない
が、プラスミド、コスミド、及び、ウイルス(ファージ
を含む)が含まれる。
【００２７】本発明で用いる応答因子は、ＤＮＡ結合ド
メインとＰＧＣ２を含む融合蛋白質のＤＮＡ結合ドメイ
ンのＤＮＡ結合領域部分により認識され、該融合蛋白質
をベクターに結合し得るものであればよい。用いられる
ＤＮＡ結合ドメインによりその種類は左右される。例え
ば、ＧＡＬ４をＤＮＡ結合ドメインとして採用した場合
には、ＵＡＳｇ(ガラクトース代謝遺伝子の上流活性化
部位)を用いることができる。
メインとＰＧＣ２を含む融合蛋白質のＤＮＡ結合ドメイ
ンのＤＮＡ結合領域部分により認識され、該融合蛋白質
をベクターに結合し得るものであればよい。用いられる
ＤＮＡ結合ドメインによりその種類は左右される。例え
ば、ＧＡＬ４をＤＮＡ結合ドメインとして採用した場合
には、ＵＡＳｇ(ガラクトース代謝遺伝子の上流活性化
部位)を用いることができる。
【００２８】該配列は、一般にＤＮＡ結合ドメインによ
って転写活性が制御される遺伝子の上流に存在している
ので、その領域を切り出して用いることができる。ま
た、その配列が公知であれば、化学合成により対応する
オリゴヌクレオチドを合成して用いることもできる。
って転写活性が制御される遺伝子の上流に存在している
ので、その領域を切り出して用いることができる。ま
た、その配列が公知であれば、化学合成により対応する
オリゴヌクレオチドを合成して用いることもできる。
【００２９】本発明で用いるプロモーターは、その下流
に位置するレポーター遺伝子の発現を可能ならしめるも
のであれば特に限定されない。スクリーニングが細胞内
で行われる場合には当然、用いる細胞において認識され
る種類のプロモーターを使用する必要がある。例えば、
ＣＶ１細胞を用いた場合、ＣＭＶ等のプロモーターを用
いることができる。
に位置するレポーター遺伝子の発現を可能ならしめるも
のであれば特に限定されない。スクリーニングが細胞内
で行われる場合には当然、用いる細胞において認識され
る種類のプロモーターを使用する必要がある。例えば、
ＣＶ１細胞を用いた場合、ＣＭＶ等のプロモーターを用
いることができる。
【００３０】本発明のベクター中のレポーター遺伝子
は、特に限定されないが安定でかつ活性の定量が容易な
ものが好ましい。場合によっては、転写されたｍＲＮＡ
を、ハイブリダイゼーション法、ＰＣＲ法等の手段によ
り側定することも可能である。レポーター遺伝子として
酵素の遺伝子等を用いた場合には、その酵素活性により
容易に測定することができ好ましい。例えば、ホタル由
来のルシフェラーゼ遺伝子、大腸菌由来のβ-ガラクト
シダーゼ遺伝子、バクテリアトランスポゾン由来のクロ
ラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子等
が挙げられる。
は、特に限定されないが安定でかつ活性の定量が容易な
ものが好ましい。場合によっては、転写されたｍＲＮＡ
を、ハイブリダイゼーション法、ＰＣＲ法等の手段によ
り側定することも可能である。レポーター遺伝子として
酵素の遺伝子等を用いた場合には、その酵素活性により
容易に測定することができ好ましい。例えば、ホタル由
来のルシフェラーゼ遺伝子、大腸菌由来のβ-ガラクト
シダーゼ遺伝子、バクテリアトランスポゾン由来のクロ
ラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子等
が挙げられる。
【００３１】該ベクターもまた、通常の遺伝子組換え技
術を用いて、設計、構築することができる。スクリーニ
ングが細胞内で行われる場合、ベクターは細胞内にプラ
スミドとして染色体とは別個に存在させることもできる
し、宿主の染色体内に相同組換え等の周知の技術を用い
導入して用いることもできる。
術を用いて、設計、構築することができる。スクリーニ
ングが細胞内で行われる場合、ベクターは細胞内にプラ
スミドとして染色体とは別個に存在させることもできる
し、宿主の染色体内に相同組換え等の周知の技術を用い
導入して用いることもできる。
【００３２】上述のようにして得られたスクリーニング
系に被検物質を添加し、スクリーニング系がイン・ヴィ
トロの場合には直接レポーター遺伝子の発現を、イン・
ビボの場合には必要であれば、細胞の培養を行ってから
レポーター遺伝子の発現を測定することにより、ＰＧＣ
２-ＰＰＡＲγ複合体の転写に影響を与えるリガンドの
スクリーニングを行うことができる。
系に被検物質を添加し、スクリーニング系がイン・ヴィ
トロの場合には直接レポーター遺伝子の発現を、イン・
ビボの場合には必要であれば、細胞の培養を行ってから
レポーター遺伝子の発現を測定することにより、ＰＧＣ
２-ＰＰＡＲγ複合体の転写に影響を与えるリガンドの
スクリーニングを行うことができる。
【００３３】ここで、ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリ
ガンドとは、該複合体と特異的に結合し、その活性を抑
制、及び／または、増大させるものでる。ＰＧＣ２-Ｐ
ＰＡＲγ複合体は、生体内においてＴＺＤがインスリン
抵抗性改善薬としての機能を示すときに標的となる蛋白
質であると考えられるので、本発明のスクリーニング法
により得られる、該複合体に作用するリガンドは糖尿病
の治療において有用であると考えられる。
ガンドとは、該複合体と特異的に結合し、その活性を抑
制、及び／または、増大させるものでる。ＰＧＣ２-Ｐ
ＰＡＲγ複合体は、生体内においてＴＺＤがインスリン
抵抗性改善薬としての機能を示すときに標的となる蛋白
質であると考えられるので、本発明のスクリーニング法
により得られる、該複合体に作用するリガンドは糖尿病
の治療において有用であると考えられる。
【００３４】特に、ＴＺＤと同様に、ＰＧＣ２-ＰＰＡ
Ｒγ複合体と特異的に結合し、その活性を抑制するリガ
ンドは、ＴＺＤに代わる糖尿病の治療薬として有用であ
る。
Ｒγ複合体と特異的に結合し、その活性を抑制するリガ
ンドは、ＴＺＤに代わる糖尿病の治療薬として有用であ
る。
【００３５】実施例１．ＤＮＡ結合ドメイン及びＰＧＣ
２を含む融合蛋白質をコードするベクター(ｐＭ-ＰＧＣ
２)の構築 ＰＧＣ２のｃＤＮＡを、マウス胎児ｃＤＮＡライブラリ
ー(宝酒造製)よりスクリーニング法により取得した。得
られた3042塩基対のＰＧＣ２遺伝子(配列番号２)を、ｃ
ＤＮＡライブラリーの末端に設置されたＥｃｏＲＩ認識
部位にて切断し、平滑末端処置した。得られた断片を、
転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域(ＧＡＬ４の1〜147
番目のアミノ酸残基)の遺伝子を含む発現ベクターｐＭ
(Clontech社製)のＳｍａＩ部位に挿入した。これによ
り、ＰＧＣ２(配列番号１)の1番目のアミノ酸残基以降
の部分とＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域との融合蛋白質を発
現するためのプラスミドｐＭ-ＰＧＣ２を得た。
２を含む融合蛋白質をコードするベクター(ｐＭ-ＰＧＣ
２)の構築 ＰＧＣ２のｃＤＮＡを、マウス胎児ｃＤＮＡライブラリ
ー(宝酒造製)よりスクリーニング法により取得した。得
られた3042塩基対のＰＧＣ２遺伝子(配列番号２)を、ｃ
ＤＮＡライブラリーの末端に設置されたＥｃｏＲＩ認識
部位にて切断し、平滑末端処置した。得られた断片を、
転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域(ＧＡＬ４の1〜147
番目のアミノ酸残基)の遺伝子を含む発現ベクターｐＭ
(Clontech社製)のＳｍａＩ部位に挿入した。これによ
り、ＰＧＣ２(配列番号１)の1番目のアミノ酸残基以降
の部分とＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域との融合蛋白質を発
現するためのプラスミドｐＭ-ＰＧＣ２を得た。
【００３６】実施例２.ＰＰＡＲγをコードするベクタ
ー(ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγ)の構築 (１)ＰＰＡＲγ１の遺伝子の単離 ＰＰＡＲγ１のｃＤＮＡを、マウス脂肪細胞から調製し
たＲＮＡからの逆転写反応により選られたｃＤＮＡか
ら、ＰＣＲ法によって取得した。ＰＣＲにはプライマー
として以下の配列番号３及び４に示した配列を用いた、
これらプライマーは、遺伝子データベースGenbankのア
クセッション番号MMU09138に記載されたマウスＰＰＡＲ
γの遺伝子配列を元に設計し、プライマーの末端には、
ベクターに挿入するための制限酵素認識部位を付加し
た。得られた1518塩基対断片は完全長のマウスＰＰＡＲ
γをコードしている。 配列番号３：ＡＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＧ
Ａ 配列番号４：ＣＴＡＡＴＡＣＡＡＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧ
Ａ (２)ＰＰＡＲγ蛋白質発現するためのプラスミドの構築 このＰＰＡＲγ ｃＤＮＡは平滑末端処理し、ｐＣＭＸ
(Formanら、Cell、第83巻、第803〜812頁)をＨｉｎｄII
I認識部位によって切断し、平滑末端処理したベクター
に挿入した。これによりＰＰＡＲγの蛋白質を発現する
ためのプラスミドｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγを得た。
ー(ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγ)の構築 (１)ＰＰＡＲγ１の遺伝子の単離 ＰＰＡＲγ１のｃＤＮＡを、マウス脂肪細胞から調製し
たＲＮＡからの逆転写反応により選られたｃＤＮＡか
ら、ＰＣＲ法によって取得した。ＰＣＲにはプライマー
として以下の配列番号３及び４に示した配列を用いた、
これらプライマーは、遺伝子データベースGenbankのア
クセッション番号MMU09138に記載されたマウスＰＰＡＲ
γの遺伝子配列を元に設計し、プライマーの末端には、
ベクターに挿入するための制限酵素認識部位を付加し
た。得られた1518塩基対断片は完全長のマウスＰＰＡＲ
γをコードしている。 配列番号３：ＡＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＴＣＴＧＧＧＡＧ
Ａ 配列番号４：ＣＴＡＡＴＡＣＡＡＧＴＣＣＴＴＧＴＡＧ
Ａ (２)ＰＰＡＲγ蛋白質発現するためのプラスミドの構築 このＰＰＡＲγ ｃＤＮＡは平滑末端処理し、ｐＣＭＸ
(Formanら、Cell、第83巻、第803〜812頁)をＨｉｎｄII
I認識部位によって切断し、平滑末端処理したベクター
に挿入した。これによりＰＰＡＲγの蛋白質を発現する
ためのプラスミドｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγを得た。
【００３７】実施例３．応答因子、プロモーター、及
び、該プロモーターにより発現され得るよう連結された
レポーター遺伝子を含むベクター(ＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃ)
の構築 転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域が認識する下記の配
列(ＵＡＳ配列)(Formanら、Cell、第83巻、第803〜812
頁)及び、相補鎖のオリゴヌクレオチドを合成し、混ぜ
合わせ、ｔｋ-ｌｕｃベクター(チミジンキナーゼプロモ
ーター(−105／＋51)とルシフェラーゼ遺伝子)(Forman
ら、Cell、第83巻、第803〜812頁)をＨｉｎｄIII認識部
位によって切断したベクター断片に挿入した。これによ
りプラスミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを得た。 ＵＡＳ配列：ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣ
ＧＡＧＣＴ(配列番号５) ＵＡＳ配列(相補鎖)：ＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣ
ＣＧＴＣＧＡＧＣＴ(配列番号６)
び、該プロモーターにより発現され得るよう連結された
レポーター遺伝子を含むベクター(ＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃ)
の構築 転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域が認識する下記の配
列(ＵＡＳ配列)(Formanら、Cell、第83巻、第803〜812
頁)及び、相補鎖のオリゴヌクレオチドを合成し、混ぜ
合わせ、ｔｋ-ｌｕｃベクター(チミジンキナーゼプロモ
ーター(−105／＋51)とルシフェラーゼ遺伝子)(Forman
ら、Cell、第83巻、第803〜812頁)をＨｉｎｄIII認識部
位によって切断したベクター断片に挿入した。これによ
りプラスミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを得た。 ＵＡＳ配列：ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣ
ＧＡＧＣＴ(配列番号５) ＵＡＳ配列(相補鎖)：ＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣ
ＣＧＴＣＧＡＧＣＴ(配列番号６)
【００３８】実施例４．ＣＶ-１細胞の形質転換 細胞株ＣＶ-１(大日本製薬(株)製)を用い、これに、上
記実施例１〜３で得られた融合蛋白質発現プラスミドｐ
Ｍ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγおよびＵＡＳ-ｔｋ-
ｌｕｃを導入した。形質転換は、リポフェクトアミン法
(GibcoBRL社製)により行い、次のようなプラスミドが導
入された形質転換細胞１〜３を得た。 細胞１：プラスミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入。 細胞２：プラスミドｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγ、及びプラス
ミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入。 細胞３：プラスミドｐＭ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲ
γ、及びプラスミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入。
記実施例１〜３で得られた融合蛋白質発現プラスミドｐ
Ｍ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγおよびＵＡＳ-ｔｋ-
ｌｕｃを導入した。形質転換は、リポフェクトアミン法
(GibcoBRL社製)により行い、次のようなプラスミドが導
入された形質転換細胞１〜３を得た。 細胞１：プラスミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入。 細胞２：プラスミドｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγ、及びプラス
ミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入。 細胞３：プラスミドｐＭ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲ
γ、及びプラスミドＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入。
【００３９】実施例５．ＴＺＤによるスクリーニング系
の確認 実施例１で得た細胞１〜３を以下のようにしてそれぞれ
培養してルシフェラーゼを発現させた。
の確認 実施例１で得た細胞１〜３を以下のようにしてそれぞれ
培養してルシフェラーゼを発現させた。
【００４０】培養は37℃、10％炭酸ガスの存在下で行っ
た。培地は、ＤＭＥＭ10％ウシ胎児血清を用いた。細胞
３の場合、チアゾリジンを(最終濃度10μＭに培地で希
釈)を添加した培地でも培養を行った。チアゾリジン(BR
L49563)は、市販品(室町化学工業)を用いた。培養は16
時間行った。培養後、細胞を回収し、発現したルシフェ
ラーゼ活性を測定した。
た。培地は、ＤＭＥＭ10％ウシ胎児血清を用いた。細胞
３の場合、チアゾリジンを(最終濃度10μＭに培地で希
釈)を添加した培地でも培養を行った。チアゾリジン(BR
L49563)は、市販品(室町化学工業)を用いた。培養は16
時間行った。培養後、細胞を回収し、発現したルシフェ
ラーゼ活性を測定した。
【００４１】その結果を図１に示す。レーン１は細胞１
を、レーン２は細胞２を、レーン３は細胞３をチアゾリ
ジン無添加の培地で培養した場合のルシフェラーゼ発現
量をそれぞれ示す。レーン４は、細胞３をチアゾリジン
を添加した培地で培養した場合のルシフェラーゼ発現量
を示す。
を、レーン２は細胞２を、レーン３は細胞３をチアゾリ
ジン無添加の培地で培養した場合のルシフェラーゼ発現
量をそれぞれ示す。レーン４は、細胞３をチアゾリジン
を添加した培地で培養した場合のルシフェラーゼ発現量
を示す。
【００４２】ｐＭ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-ＰＰＡＲγ及び
ＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入(レーン３)することにより、
ｐＭ-ＰＧＣ２とＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入(レーン２)
した場合に比べてルシフェラーゼ活性(ルシフェラーゼ
遺伝子発現)の増大が観察された。また、培地中にチア
ゾリジンを加えたことによりｐＭ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-
ＰＰＡＲγ及びＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入した細胞(レ
ーン４)でのルシフェラーゼ活性の減少が認められた(レ
ーン３の約5分の1)。これらのことから、ＰＰＡＲγの
存在によって、ＰＧＣ２の転写能力が活性化され、チア
ゾリジンの共存によりＰＧＣ２の転写能力の活性化が抑
制されることが明らかとなった。チアゾリジンは、マウ
スの病態モデルにおいて、血糖降下作用を示すことが知
られている。この結果からレポーター活性の減少を指標
として血糖降下作用を持つ分子(化合物)のスクリーニン
グ系として利用可能であることが示された。
ＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入(レーン３)することにより、
ｐＭ-ＰＧＣ２とＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入(レーン２)
した場合に比べてルシフェラーゼ活性(ルシフェラーゼ
遺伝子発現)の増大が観察された。また、培地中にチア
ゾリジンを加えたことによりｐＭ-ＰＧＣ２、ｐＣＭＸ-
ＰＰＡＲγ及びＵＡＳ-ｔｋ-ｌｕｃを導入した細胞(レ
ーン４)でのルシフェラーゼ活性の減少が認められた(レ
ーン３の約5分の1)。これらのことから、ＰＰＡＲγの
存在によって、ＰＧＣ２の転写能力が活性化され、チア
ゾリジンの共存によりＰＧＣ２の転写能力の活性化が抑
制されることが明らかとなった。チアゾリジンは、マウ
スの病態モデルにおいて、血糖降下作用を示すことが知
られている。この結果からレポーター活性の減少を指標
として血糖降下作用を持つ分子(化合物)のスクリーニン
グ系として利用可能であることが示された。
【００４３】
【発明の効果】本発明のスクリーニング方法により、Ｔ
ＺＤと同じくＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリガンドと
して特異的に作用し、インスリン抵抗性改善薬として非
常に有効であると考えられる化合物を同定することが可
能となる。
ＺＤと同じくＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリガンドと
して特異的に作用し、インスリン抵抗性改善薬として非
常に有効であると考えられる化合物を同定することが可
能となる。
【００４４】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Osaka Bioscience Institute <120> Method for screening drugs improving insulin resistance in diabete s <130> 171957 <160> 6 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 1014 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1 Met Ala Gly Asn Asp Cys Gly Ala Leu Leu Asp Glu Glu Leu Ser Ser 1 5 10 15 Phe Phe Leu Asn Tyr Leu Ser Asp Thr Gln Gly Gly Asp Ser Gly Glu 20 25 30 Glu Gln Leu Cys Ala Asp Leu Pro Glu Leu Asp Leu Ser Gln Leu Asp 35 40 45 Ala Ser Asp Phe Asp Ser Ala Thr Cys Leu Gly Glu Leu Gln Trp Cys 50 55 60 Pro Glu Thr Ser Glu Thr Glu Pro Ser Gln Tyr Ser Pro Asp Asp Ser 65 70 75 80 Glu Leu Phe Gln Ile Asp Ser Glu Asn Glu Ala Leu Leu Ala Ala Leu 85 90 95 Thr Lys Thr Leu Asp Asp Ile Pro Glu Asp Asp Val Gly Leu Ala Ala 100 105 110 Phe Pro Glu Leu Asp Glu Gly Asp Thr Pro Ser Cys Thr Pro Ala Ser 115 120 125 Pro Ala Pro Leu Ser Ala Pro Pro Ser Pro Thr Leu Glu Arg Leu Leu 130 135 140 Ser Pro Ala Ser Asp Val Asp Glu Leu Ser Leu Leu Gln Lys Leu Leu 145 150 155 160 Leu Ala Thr Ser Ser Pro Thr Ala Ser Ser Asp Ala Leu Lys Asp Gly 165 170 175 Ala Thr Trp Ser Gln Thr Ser Leu Ser Ser Arg Ser Gln Arg Pro Cys 180 185 190 Val Lys Val Asp Gly Thr Gln Asp Lys Lys Thr Pro Thr Leu Arg Ala 195 200 205 Gln Ser Arg Pro Cys Thr Glu Leu His Lys His Leu Thr Ser Val Leu 210 215 220 Pro Cys Pro Arg Val Lys Ala Cys Ser Pro Thr Pro His Pro Ser Pro 225 230 235 240 Arg Leu Leu Ser Lys Glu Glu Glu Glu Glu Val Gly Glu Asp Cys Pro 245 250 255 Ser Pro Trp Leu Thr Pro Ala Ser Pro Gln Asp Ser Leu Ala Gln Asp 260 265 270 Thr Ala Ser Pro Asp Ser Ala Gln Pro Pro Glu Glu Asp Val Arg Ala 275 280 285 Met Val Gln Leu Ile Arg Tyr Met His Thr Tyr Cys Leu Pro Gln Arg 290 295 300 Lys Leu Pro Gln Arg Ala Pro Glu Pro Ile Pro Gln Ala Cys Ser Ser 305 310 315 320 Leu Ser Arg Gln Val Gln Pro Arg Ser Arg His Pro Pro Lys Ala Phe 325 330 335 Trp Thr Glu Phe Ser Ile Leu Arg Glu Leu Leu Ala Gln Asp Ile Leu 340 345 350 Cys Asp Val Ser Lys Pro Tyr Arg Leu Ala Ile Pro Val Tyr Ala Ser 355 360 365 Leu Thr Pro Gln Ser Arg Pro Arg Pro Pro Lys Asp Ser Gln Ala Ser 370 375 380 Pro Ala His Ser Ala Met Ala Glu Glu Val Arg Ile Thr Ala Ser Pro 385 390 395 400 Lys Ser Thr Gly Pro Arg Pro Ser Leu Arg Pro Leu Arg Leu Glu Val 405 410 415 Lys Arg Asp Val Asn Lys Pro Thr Arg Gln Lys Arg Glu Glu Asp Glu 420 425 430 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Lys Glu Glu Glu 435 440 445 Glu Glu Glu Trp Gly Arg Lys Arg Pro Gly Arg Gly Leu Pro Trp Thr 450 455 460 Lys Leu Gly Arg Lys Met Asp Ser Ser Val Cys Pro Val Arg Arg Ser 465 470 475 480 Arg Arg Leu Asn Pro Glu Leu Gly Pro Trp Leu Thr Phe Thr Asp Glu 485 490 495 Pro Leu Gly Ala Leu Pro Ser Met Cys Leu Asp Thr Glu Thr His Asn 500 505 510 Leu Glu Glu Asp Leu Gly Ser Leu Thr Asp Ser Ser Gln Gly Arg Gln 515 520 525 Leu Pro Gln Gly Ser Gln Ile Pro Ala Leu Glu Ser Pro Cys Glu Ser 530 535 540 Gly Cys Gly Asp Thr Asp Glu Asp Pro Ser Cys Pro Gln Pro Thr Ser 545 550 555 560 Arg Asp Ser Ser Arg Cys Leu Met Leu Ala Leu Ser Gln Ser Asp Ser 565 570 575 Leu Gly Lys Lys Ser Phe Glu Glu Ser Leu Thr Val Glu Leu Cys Gly 580 585 590 Thr Ala Gly Leu Thr Pro Pro Thr Thr Pro Pro Tyr Lys Pro Met Glu 595 600 605 Glu Asp Pro Phe Lys Pro Asp Thr Lys Leu Ser Pro Gly Gln Asp Thr 610 615 620 Ala Pro Ser Leu Pro Ser Pro Glu Ala Leu Pro Leu Thr Ala Thr Pro 625 630 635 640 Gly Ala Ser His Lys Leu Pro Lys Arg His Pro Glu Arg Ser Glu Leu 645 650 655 Leu Ser His Leu Gln His Ala Thr Thr Gln Pro Val Ser Gln Ala Gly 660 665 670 Gln Lys Arg Pro Phe Ser Cys Ser Phe Gly Asp His Asp Tyr Cys Gln 675 680 685 Val Leu Arg Pro Glu Ala Ala Leu Gln Arg Lys Val Leu Arg Ser Trp 690 695 700 Glu Pro Ile Gly Val His Leu Glu Asp Leu Ala Gln Gln Gly Ala Pro 705 710 715 720 Leu Pro Thr Glu Thr Lys Ala Pro Arg Arg Glu Ala Asn Gln Asn Cys 725 730 735 Asp Pro Thr His Lys Asp Ser Met Gln Leu Arg Asp His Glu Ile Arg 740 745 750 Ala Ser Leu Thr Lys His Phe Gly Leu Leu Glu Thr Ala Leu Glu Gly 755 760 765 Glu Asp Leu Ala Ser Cys Lys Ser Pro Glu Tyr Asp Thr Val Phe Glu 770 775 780 Asp Ser Ser Ser Ser Ser Gly Glu Ser Ser Phe Leu Leu Glu Glu Glu 785 790 795 800 Glu Glu Glu Glu Glu Gly Gly Glu Glu Asp Asp Glu Gly Glu Asp Ser 805 810 815 Gly Val Ser Pro Pro Cys Ser Asp His Cys Pro Tyr Gln Ser Pro Pro 820 825 830 Ser Lys Ala Ser Arg Gln Leu Cys Ser Arg Ser Arg Ser Ser Ser Gly 835 840 845 Ser Ser Ser Cys Ser Ser Trp Ser Pro Ala Thr Arg Lys Asn Phe Arg 850 855 860 Arg Glu Ser Arg Gly Pro Cys Ser Asp Gly Thr Pro Ser Val Arg His 865 870 875 880 Ala Arg Lys Arg Arg Glu Lys Ala Ile Gly Glu Gly Arg Val Val Tyr 885 890 895 Ile Arg Asn Leu Ser Ser Asp Met Ser Ser Arg Glu Leu Lys Lys Arg 900 905 910 Phe Glu Val Phe Gly Glu Ile Val Glu Cys Gln Val Leu Thr Arg Ser 915 920 925 Lys Arg Gly Gln Lys His Gly Phe Ile Thr Phe Arg Cys Ser Glu His 930 935 940 Ala Ala Leu Ser Val Arg Asn Gly Ala Thr Leu Arg Lys Arg Asn Glu 945 950 955 960 Pro Ser Phe His Leu Ser Tyr Gly Gly Leu Arg His Phe Arg Trp Pro 965 970 975 Arg Tyr Thr Asp Tyr Asp Pro Thr Ser Glu Glu Ser Leu Pro Ser Ser 980 985 990 Gly Lys Ser Lys Tyr Glu Ala Met Asp Phe Asp Ser Leu Leu Lys Glu 995 1000 1005 Ala Gln Gln Ser Leu His 1010 <210> 2 <211> 3045 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 2 atggcgggga acgactgcgg cgcgctgctg gatgaagagc tctcgtcctt cttcctcaac 60 tatctctctg acacgcaggg tggggactct ggagaggaac agctgtgtgc tgacttgcca 120 gagcttgacc tctcccagct ggacgccagt gactttgact cagccacgtg ccttggggag 180 ctgcagtggt gcccggagac ctcagagaca gagcccagcc agtacagccc cgatgactcc 240 gagctcttcc agattgacag tgagaatgaa gctctcttgg ctgcgcttac gaagaccctg 300 gatgacatcc ccgaagacga tgtggggctg gctgccttcc cagaactgga tgaaggcgac 360 acaccatcct gcaccccagc ctcacctgcc cccttatctg caccccccag ccccaccctg 420 gagaggcttc tgtccccagc gtctgacgtg gacgagcttt cactgctaca gaagctcctc 480 ctggccacat cctccccaac agcaagctct gacgctctga aggacggggc cacctggtcc 540 cagaccagcc tcagttccag aagtcagcgg ccttgtgtca aggtggatgg cacccaggat 600 aagaagaccc ccacactgcg ggctcagagc cggccttgta cggaactgca taagcacctc 660 acttcggtgc tgccctgtcc cagagtgaaa gcctgctccc caactccgca cccgagccct 720 cggctcctct ccaaagagga ggaggaggag gtgggggagg attgcccaag cccttggctg 780 actccagcct cgccccaaga ctccctagca caggacacgg ccagccccga cagtgcccag 840 cctcccgagg aggatgtgag ggccatggta cagctcattc gctacatgca tacctactgc 900 ctgcctcaga ggaagctgcc ccaacgggcc ccagagccaa tcccccaggc ctgcagcagc 960 ctctccaggc aggttcaacc ccgatcccgg catcccccca aagccttctg gactgagttc 1020 tctatcctaa gggaacttct ggcccaagat atcctctgtg atgttagcaa gccctaccgc 1080 ctggccatac ctgtctatgc ttccctcaca cctcagtcca ggcccaggcc ccccaaggac 1140 agtcaggcct cccctgccca ctctgccatg gcagaagagg tgagaatcac tgcttccccc 1200 aagagcaccg ggcctagacc cagcctgcgt cctctgaggc tggaggtgaa acgggatgtt 1260 aacaagccta caaggcaaaa gcgggaggaa gatgaggagg aggaggagga agaagaagaa 1320 gaggaagaag aaaaagaaga ggaagaagag gagtggggca ggaagagacc aggtcgtggc 1380 ctgccatgga ccaaactagg gaggaagatg gacagctccg tgtgccccgt gcggcgctcc 1440 aggagactga atccagagct gggtccctgg ctgacattca ctgatgagcc cttaggtgct 1500 ctgccctcga tgtgcctgga tacagagacc cacaacctgg aggaagacct gggcagcctc 1560 acagacagta gtcaaggccg gcagctcccc cagggatccc agatccccgc cctggaaagc 1620 ccctgtgaga gtgggtgcgg agacacagat gaagatccaa gctgcccaca gcccacttcc 1680 agagactcct ccaggtgcct catgctggcc ttgtcacaaa gcgactctct tggcaagaag 1740 agctttgagg agtccctgac ggtggagctt tgcggcacgg caggactcac gccacccacc 1800 acacctccat acaagccaat ggaggaggac cccttcaagc cagacaccaa gctcagccca 1860 ggccaagaca cagctcccag ccttccctcc cccgaggctc ttccgctcac agccacccca 1920 ggagcttccc acaagctgcc caagaggcac ccagagcgaa gcgagctcct gtcccatttg 1980 cagcatgcca caacccaacc agtctcacag gctggccaga agcgcccctt ctcctgctcc 2040 tttggagacc acgactactg ccaggtgctc aggccagagg ctgccctgca gaggaaggtg 2100 ctgcggtcct gggagccaat cggggtccac cttgaagact tggcccagca gggtgcccct 2160 ctgccaacgg aaacaaaggc ccctaggagg gaggcaaacc agaactgtga ccctacccac 2220 aaggacagca tgcagctaag agaccatgag atccgtgcca gtctcacaaa gcactttggg 2280 ctgctggaga ctgctctgga aggtgaagac ctggcgtcct gtaaaagccc ggagtatgac 2340 accgtatttg aggacagcag cagcagcagt ggcgagagta gcttcctgct tgaggaggag 2400 gaggaagagg aggagggagg ggaagaggac gatgaaggag aggactcagg ggtcagccct 2460 ccctgctctg atcactgccc ctaccagagc ccacccagta aggccagtcg gcagctctgc 2520 tcccgaagcc gctccagttc cggctcctcg tcctgcagct cctggtcacc agccacccgg 2580 aagaacttca gacgtgagag cagagggccc tgttcagatg gaaccccaag cgtccggcat 2640 gccaggaagc ggcgggaaaa ggccatcggt gaaggccgtg tggtatacat tcgaaatctc 2700 tccagtgaca tgagctctcg ggaactaaag aagcgctttg aggtgttcgg tgagattgta 2760 gagtgccagg tgctgacgag aagtaaaaga ggccagaagc acggttttat caccttccgg 2820 tgttcagagc acgctgccct gtccgtgagg aacggcgcca ccctgagaaa gcgcaatgag 2880 ccctccttcc acctgagcta tggagggctc cggcacttcc gttggcccag atacactgac 2940 tatgatccca catctgagga gtcccttccc tcatctggga aaagcaagta cgaagccatg 3000 gattttgaca gcttactgaa agaggcccag cagagcctgc attga 3045 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <223> Description of Artificial Sequence: primer sequence for PPARgamma <400> 3 atgggtgaaa ctctgggaga 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <223> Description of Artificial Sequence: primer sequence for PPARgamma <400> 4 ctaatacaag tccttgtaga 20 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <223> Description of Artificial Sequence: binding site of GAL4 <400> 5 cgacggagta ctgtcctccg agct 24 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <223> Description of Artificial Sequence: binding site of GAL4 <400> 6 cggaggacag tactccgtcg agct 24
【図１】 ＰＧＣ２によるＰＰＡＲγの転写活性調節を
示す。
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ 33/53 33/566 33/566 (Ｃ１２Ｑ 1/02 //(Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB20 CB01 DA12 DA13 DA36 DA80 4B024 AA11 BA08 BA63 BA80 CA04 CA07 DA02 FA02 GA11 GA18 HA11 4B063 QA01 QA05 QQ08 QQ13 QQ22 QQ61 QR33 QR60 QR77 QR80 QS03 QS05 QS36 4H045 AA10 AA30 BA10 BA41 CA40 EA50 FA72 FA74 HA07
Claims (8)
- 【請求項１】 ＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合体のリガンド
のスクリーニング方法であって、 １)ＤＮＡ結合ドメイン及びＰＧＣ２を含む融合蛋白
質、 ２)ＰＰＡＲγ、並びに、 ３)応答因子、プロモーター、及び、該プロモーターに
より発現され得るよう連結されたレポーター遺伝子を含
むベクター、を含む系に、被検物質を添加し、レポータ
ー遺伝子の発現を指標としてＰＧＣ２-ＰＰＡＲγ複合
体の転写活性調節を検出することを含む方法。 - 【請求項２】 該スクリーニングが細胞内で行われる、
請求項１に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３】 該細胞が哺乳動物細胞である、請求項２
に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４】 スクリーニングするリガンドが、ＰＧＣ
２-ＰＰＡＲγ複合体の活性を抑制するものである、請
求項１に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項５】 ＤＮＡ結合ドメイン及びＰＧＣ２を含む
融合蛋白質。 - 【請求項６】 ＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４蛋白質の
ＤＮＡ結合領域を含むものである、請求項５に記載の融
合蛋白質。 - 【請求項７】 請求項５に記載の融合蛋白質をコードす
る核酸。 - 【請求項８】 請求項６に記載の融合蛋白質をコードす
る核酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000250992A JP2002058489A (ja) | 2000-08-22 | 2000-08-22 | 糖尿病におけるインスリン抵抗性改善薬をスクリーニングする方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000250992A JP2002058489A (ja) | 2000-08-22 | 2000-08-22 | 糖尿病におけるインスリン抵抗性改善薬をスクリーニングする方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002058489A true JP2002058489A (ja) | 2002-02-26 |
Family
ID=18740474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000250992A Pending JP2002058489A (ja) | 2000-08-22 | 2000-08-22 | 糖尿病におけるインスリン抵抗性改善薬をスクリーニングする方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002058489A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004015415A1 (ja) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Japan Science And Technology Agency | 薬剤スクリーニング方法 |
| WO2004015103A1 (ja) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ａkt２結合蛋白質 |
| JP2005291819A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Ryozo Nagai | メタボリックシンドロームの治療薬成分のスクリーニング方法と、メタボリックシンドロームの診断方法 |
| JP2005328748A (ja) * | 2004-05-19 | 2005-12-02 | Japan Health Science Foundation | 気道粘膜炎症性疾患の罹患リスクの判定 |
-
2000
- 2000-08-22 JP JP2000250992A patent/JP2002058489A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004015415A1 (ja) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Japan Science And Technology Agency | 薬剤スクリーニング方法 |
| EP1548434A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-06-29 | Japan Science and Technology Agency | Method of screening drug |
| EP1548434A4 (en) * | 2002-08-08 | 2007-05-09 | Japan Science & Tech Agency | METHOD OF SCREENING A MEDICAMENT |
| WO2004015103A1 (ja) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ａkt２結合蛋白質 |
| JP2005291819A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Ryozo Nagai | メタボリックシンドロームの治療薬成分のスクリーニング方法と、メタボリックシンドロームの診断方法 |
| JP4527428B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-08-18 | 良三 永井 | メタボリックシンドロームの治療薬成分のスクリーニング方法と、メタボリックシンドロームの診断方法 |
| JP2005328748A (ja) * | 2004-05-19 | 2005-12-02 | Japan Health Science Foundation | 気道粘膜炎症性疾患の罹患リスクの判定 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Abovich et al. | Cross-intron bridging interactions in the yeast commitment complex are conserved in mammals | |
| Schulman et al. | The phantom ligand effect: allosteric control of transcription by the retinoid X receptor. | |
| Ito et al. | Identity between TRAP and SMCC complexes indicates novel pathways for the function of nuclear receptors and diverse mammalian activators | |
| Li et al. | Identification of human Rap1: implications for telomere evolution | |
| Aiyar et al. | A cDNA Encoding the Calcitonin Gene-related Peptide Type 1 Receptor (∗) | |
| Wilkinson et al. | Emerin interacts in vitro with the splicing‐associated factor, YT521‐B | |
| US5955306A (en) | Genes encoding proteins that interact with the tub protein | |
| Sieweke et al. | MafB is an interaction partner and repressor of Ets-1 that inhibits erythroid differentiation | |
| Aronheim et al. | Isolation of an AP-1 repressor by a novel method for detecting protein-protein interactions | |
| Luo et al. | Transcriptional inhibition by Stat5: differential activities at growth-related versus differentiation-specific promoters | |
| Wesselkamper et al. | Gene expression changes during the development of acute lung injury role of transforming growth factor β | |
| Tao | Functional characterization of novel melanocortin-3 receptor mutations identified from obese subjects | |
| Colwill et al. | In vivo analysis of the domains of yeast Rvs167p suggests Rvs167p function is mediated through multiple protein interactions | |
| Charng et al. | A novel protein distinguishes between quiescent and activated forms of the type I transforming growth factor β receptor | |
| Wieland et al. | Early growth response proteins EGR-4 and EGR-3 interact with immune inflammatory mediators NF-κB p50 and p65 | |
| IE83419B1 (en) | Expression of G protein coupled receptors in yeast | |
| Bharathi et al. | The human RAE1 gene is a functional homologue of Schizosaccharomyces pombe rae1 gene involved in nuclear export of Poly (A)+ RNA | |
| KR100456183B1 (ko) | 소마토스타틴및인슐린생산을촉진하는화합물에대한스크리닝검정법 | |
| EP1057896B1 (en) | Methods for identifying or screening agonists for and antagonists to ppar | |
| Kumar et al. | Population genetics and functions of the autoimmune regulator (AIRE) | |
| Battle et al. | ST7 is a novel low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) with a cytoplasmic tail that interacts with proteins related to signal transduction pathways | |
| Westerman et al. | C2360, a nuclear protein expressed in human proliferative cytotrophoblasts, is a representative member of a novel protein family with a conserved coiled coil–helix–coiled coil–helix domain | |
| JP2002058489A (ja) | 糖尿病におけるインスリン抵抗性改善薬をスクリーニングする方法 | |
| AU757637B2 (en) | A method of detecting drug-receptor and protein-protein interactions | |
| Xu et al. | Splicing factor slt11p and its involvement in formation of U2/U6 helix II in activation of the yeast spliceosome |