JP2001526233A - 血管新生抑制剤および高眼圧症を制御するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的に有効な量の血管新生抑制剤を含むことを特徴とするＧＬＣＩＡ緑内障を制御する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本願は、１９９７年１２月１５日に出願された”血管新生抑制作用を有するス
テロイド類および高眼圧症を制御する方法並びに組成物”なる表題の特許出願の
一部継続出願である。なお、上記特許出願は、１９９６年５月６日に出願された
出願番号第０８／６４３、３８７号（特許発行日１９９７年１２月１６日、米国
特許第５、６９８、５４５号）の継続出願であり、出願番号第０８／６４３，３
８７号出願は、１９９４年１２月６日に発行された米国特許第５、３７１、０７
８号の継続出願である、１９９４年１２月２日に出願された出願番号第０８／３
４９、３４２号の継続出願である。なお米国特許第５６９８５４５号は、１９９
０年７月２７日に出願された出願番号第０７／５５９、１２３号の一部継続出願
であって、また該出願番号第０７／５５９，１２３号は、１９８８年１０月３１
日に出願された出願番号第０７／２６４、９１８号（特許第５、６９８、５４５
号）の継続出願である、１９８９年１０月１０日に出願された出願番号第０７／
４１９、２２６号の一部継続出願である。

【０００２】 発明の背景 発明の分野 本発明は、ＧＬＣ１Ａ遺伝子の変異発現に起因する緑内障または高眼圧症（以
下”ＧＬＣ１Ａまたは１ｑ緑内障”と称する）を治療するために血管新生抑制剤
を使用する用途に係る。

【０００３】 関連技術分野の説明 緑内障は、視神経乳頭の陥没、網膜神経節細胞の喪失による網膜神経線維層の
薄化、および疾病特有症候である視野の変化を特徴とする眼ニュ−ロパシ−の異
質性群の一つである。上昇した、高い眼内圧（ＩＯＰ）が、最も普遍的な病態の
緑内障が発症するための極めて重要な危険因子である（Ｓｏｍｍｅｒ Ａ、ｅｔ
．ａｌ．、”Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌ
ａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｏｐｅｎ Ａｎｇｌｅ Ｇ
ｌａｕｃｏｍａ Ａｍｏｎｇ Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｂｌａｃｋ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎｓ”、 Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、 １０９：１０９０−１０
９５ （１９９１））。

【０００４】 緑内障の家族歴もまた、緑内障発症のための重要な危険因子の一つである。緑
内障の大半は遺伝性であるように思われる（少なくとも緑内障発症の潜在的可能
性は遺伝性である。）。もっとも、この疾病の発症が晩年でありまたその臨床症
状発現の進行が緩徐であるため、大半の緑内障について明確な遺伝型式を確立す
るのが困難である。このような問題があるにも拘らず、遺伝可能な病態の緑内障
に罹患した多数の家族が見出されており、これらの家族は、多様な緑内障遺伝子
地図を作成するために用いられてきた（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ｅｔ ａｌ．、”
Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｌｉｎｋａｇｅ ｏｆ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｏｐｅｎ Ａｎｇ
ｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １ｑ２１−ｑ３１”、
Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、 ４：４７−５０ （１９９３）； Ｓａ
ｒｆａｒａｚｉ、ｅｔ ａｌ．、 ”Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｌｏｃ
ｕｓ （ＧＬＣ３Ａ） ｆｏｒ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｇｌａｕｃｏｍａ （Ｂｕｐ
ｈｔｈａｌｍｏｓ） ｔｏ ２ｐ２１ ａｎｄ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｇ
ｅｎｅｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ”、 Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、３０：１
７１−１７７ （１９９５）； Ａｋａｒｓｕ、 ｅｔ ａｌ．、 ”Ａ Ｓｅ
ｃｏｎｄ Ｌｏｃｕｓ （ＧＬＣ３Ｂ） ｆｏｒ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｏｎｇｅ
ｎｉｔａｌ Ｇｌａｕｃｏｍａ （Ｂｕｐｈｔｈａｌｍｏｓ） Ｍａｐｓ ｔｏ
ｔｈｅ １ｐ３６ Ｒｅｇｉｏｎ”、 Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇ
ｅｎｅｔｉｃｓ、 ５（８）：１１９９−１２０３ （１９９６）； Ｓｔｏｉ
ｌｏｖａ、 ｅｔ ａｌ．、 ”Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｌｏｃ
ｕｓ （ＧＬＣ１Ｂ） ｆｏｒ Ａｄｕｌｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｏ
ｐｅｎ Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｏ ｔｈｅ ２ｃｅｎ−ｑ１３ Ｒ
ｅｇｉｏｎ”、 Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、 ３６：１４２−１５０ （１９９６）；
Ｗｉｒｔｚ、 ｅｔ ａｌ．、 ”Ｍａｐｐｉｎｇ ａ Ｇｅｎｅ ｆｏｒ
Ａｄｕｌｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｏｐｅｎ−Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃ
ｏｍａ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ３ｑ”、 Ａｍ．Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅ
ｎｅｔ．、 ６０：２９６−３０４ （１９９７）； Ａｎｄｅｒｓｅｎ、 ｅ
ｔ ａｌ．、 ”Ａ Ｇｅｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐ
ｉｇｍｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｍａｐｓ ｔｏ Ｃ
ｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ７ｑ３５−ｑ３６”、 Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．、１１５：３８４−３８８ （１９９７））。最初にマップされた緑内障遺
伝子（ＧＬＣ１Ａ）は、常染色体優性遺伝性若年性緑内障（ＪＧ）の大家族の一
つにおいてなされたものである。この疾病は、早期の発症（十代後半ないし２０
才代前半）、相対的に高い眼内圧、および従来公知の薬理学的眼内圧降下治療に
対する抵抗性が広いことによって特徴ずけられる。ＧＬＣ１Ａ遺伝子は、染色体
１ｑ２２−ｑ２５への位置クロ−ニングおよび連鎖解析とによってマップされた
ものであり（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．、Ｉｄ．）、其の他の多数のグ
ル−プが、若年性緑内障遺伝子の１ｑなる位置を確認している（Ｒｉｃｈａｒｄ
ｓ、ｅｔ ａｌ．、”Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ａ Ｇｅｎｅ ｆｏｒ Ａｕｔｏ
ｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ−Ｏｎｓｅｔ Ｏｐｅｎ−ａ
ｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １ｑ”、 Ａｍ．
Ｊ． Ｈｕｎ． Ｇｅｎｅｔ．、５４：６２−７０ （１９９４）； Ｍｏｒ
ｉｓｓｅｔｔｅ、 ｅｔ ａｌ．、”Ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｇｅｎｅ ｆｏｒ Ｊ
ｕｖｅｎｉｌｅ ａｎｄ Ａｄｕｌｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｏｐｅｎ
−Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａｓ Ｃｏｎｆｉｎｅｄ ｏｎ Ｃｈｒｏｍｏｓ
ｏｍｅ １ｑ”、 Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｎ． Ｇｅｎｅｔ．、５６：１４３１−
１４４２ （１９９５）； Ｗｉｇｇｓ、ｅｔ ａｌ．、”Ｇｅｎｅｔｉｃ ｌ
ｉｎｋａｇｅ ｏｆ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｊｕｖｅｎｉｌ
ｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｔｏ １ｑ２１−ｑ３１ ｉｎ Ｔｈｒｅｅ Ａｆｆｅ
ｃｔｅｄ Ｐｅｄｉｇｒｅｅｓ”、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、 ２１：２９９−３０３
（１９９４）； Ｍｅｙｅｒ、ｅｔ ａｌ．、”Ａｇｅ−Ｄｅ ｐｅｎｄｅｎ
ｔ Ｐｅｎｅｔｒａｎｃｅ ａｎｄ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｏｃｕ
ｓ ｆｏｒ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ−Ｏｎｓｅｔ Ｏｐｅｎ−
Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ ｏｎ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １ｑ （ＧＬＣ
１Ａ） ｉｎ ａ Ｆｒｅｎｃｈ Ｆａｍｉｌｙ”、 Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ．
、９８：５６７−５７１ （１９９６）； Ｇｒａｆｆ、ｅｔ ａｌ．、”Ｃ
ｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｎｋａｇｅ ｔｏ １ｑ２１−３１ ｉｎ
ａ Ｄａｎｉｓｈ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ｊｕｖｅｎｉｌ
ｅ−Ｏｎｓｅｔ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｆａｍｉｌｙ ａｎｄ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ”、 Ｈｕｍ． Ｇｅｎ
ｅｔ．、 ９６：２８５−２８９ （１９９５））。ＧＬＣ１Ａ遺伝子に起因す
る緑内障は、しばしば１ｑ緑内障と称される。

【０００５】 ＧＬＣ１Ａ遺伝子は、線維柱帯網（ＴＭ）において発現される５７ｋＤタンパ
ク質をコ−ドするものと同定された（Ｓｔｏｎｅ、ｅｔ ａｌ．、”Ｉｄｅｎｔ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｇｅｎｅ Ｔｈａｔ Ｃａｕｓｅｓ Ｐｒｉｍ
ａｒｙ Ｏｐｅｎ Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ”、 Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７
５：６６８−６７０ （１９９７））。ＧＬＣ１Ａ遺伝子の発現つまりコ−ドさ
れたＴＭタンパク質は、グルココルチコイド類によって上流で調節されている（
Ｐｏｌａｎｓｋｙ、ｅｔ ａｌ．、”Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｏｎ ａｎｄ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ
Ｍｅｓｈｗｏｒｋ Ｃｅｌｌｓ”、 Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｅｉｃｏｓａｎ
ｏｉｄｓ、ｐｐ．１１３−１３８ （１９８９）； Ｐｏｌａｎｓｋｙ、ｅｔ
ａｌ．、”Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｃｏｒ
ｔｉｃｏｉｄ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅ”、 Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｕｐｄａｔｅ ＩＶ （１９９１）； ａｎｄ
Ｐｏｌａｎｓｋｙ、ｅｔ ａｌ．、”Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕａｌｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｂ
ｅｃｕｌａｒ Ｍｅｓｈｗｏｒｋ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉ
ｃｏｉｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｇｅｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ”、 Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌｏｇｉｃａ、２１１；１２６−１３９ （１９９７））。この線維柱帯網
（ＴＭ）タンパク質はまた、ＴＩＧＲ（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｍｅｓｈｗｏｒ
ｋ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
としても知られている（Ｐｏｌａｎｓｋｙ、Ｉｄ．）。このＴＭがグルココルチ
コイドを誘導することが、グルココルチコイド誘発性高眼圧症と緑内障の発症に
関係しているものと示唆されている。

【０００６】 ＧＬＣ１Ａ遺伝子は、他の眼組織においても発現しており、例えば毛様体上皮
（Ｏｒｔｅｇｏ、ｅｔ ａｌ．、”Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｂｔｒａｃｔｅｄ ｃＤＮＡｓ ｆｒｏｍ ａ
Ｈｕｍａｎ Ｃｉｌｉａｒｙ Ｂｏｄｙ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ
ＴＩＧＲ、ａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ
Ｏｐｅｎ Ａｎｇｌｅ ｗｉｔｈ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｍｙｏｓｉｎ ａ
ｎｄ Ｏｌｆａｃｔｏｍｅｄｉｎ”、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ４１３：３
４９−３５３ （１９９７））及び網膜（Ｋｕｂｏｔａ、ｅｔ ａｌ．、”Ａ
Ｎｏｖｅｌ Ｍｙｏｓｉｎ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ （Ｍｙｏｃｉｌｉｎ）
Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ Ｃｉｌｉｕｍ
ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉ
ｎｇ、Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ａｎｄ Ｃｈｏｒｏｍｏｓｏｍａ
ｌ Ｍａｐｐｉｎｇ”、 Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、４１：３６０−３６９（１９９７
））において発現している。この遺伝子は、いくつかの名称で称呼されており、
例えばＧＬＣ１Ａ（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ｓｕｐｒａ；Ｓｕｎｄｅｎ、ｅｔ ａ
ｌ．、”Ｆｉｎｅ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏ
ｍｉｎａｎｔ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｏｐｅｎ Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ
（ＧＬＣ１Ａ） Ｒｅｇｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎ
ｄｉｄａｔｅ Ｇｅｎｅｓ”、 Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６；８６２
−８６９ （１９９６）；Ｓｔｏｎｅ、ｅｔ ａｌ．、ｓｕｐｒａ）、ＴＩＧＲ
（Ｐｏｌａｎｓｋｙ ｓｕｐｒａ；Ｏｒｔｅｇｏ、ｓｕｐｒａ）またミオシリン
（Ｋｕｂｏｔａ、ｓｕｐｒａ）で称呼されている。ＧＬＣ１Ａ突然変異は、若年
性緑内障の原因であるばかりでなく、また成人発症原発性開放隅角緑内障の主要
な亜群の原因にもなっている（Ｓｔｏｎｅ、ｅｔ ａｌ．、上記；Ａｄａｍ、ｅ
ｔ ａｌ．、”Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ Ｓｉｎｇ
ｌｅ Ｅｘｏｎ Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙ
Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ Ｏｌｆａｃｔｏｍｅｄｉｎ−Ｈｏｍｏｌｏｇｙ Ｄｏｍａ
ｉｎ ｏｆ ＴＩＧＲ ｉｎ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｏｐｅｎ−Ａｎｇｌｅ Ｇｌ
ａｕｃｏｍａ”、 Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、６（
１２）； ２０９１−２０９７ （１９９７））。この１ｑ緑内障遺伝子（ＧＬ
Ｃ１Ａ、ＴＩＧＲ）は、１９９７年２月２５日発行になる、Ｎｇｕｙｅらの米国
特許第５、６０６、０４３号の主題である。

【０００７】 グルココルチコイド類が、高眼圧症と原発性開放隅角緑内障の発症にこれまで
関連ずけられてきている（Ｋａｓｓ、ｅｔ ａｌ．、”Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒ
ｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇｌａｕｃｏｍａ、Ｉｎ Ｒｉｔｃｈ、Ｒ．、Ｓｈｉ
ｅｌｄｓ、Ｍ．Ｂ．、Ｋｒｕｐｉｎ、Ｔ． （ｅｄｓ．）、” Ｔｈｅ Ｇｌａ
ｕｃｏｍａｓ、Ｔｈｅ Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｂｙ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ． Ｌｏｕ
ｉｓ、ＭＯ、ｐｐ．１１６１−１１６８（１９８９）；ＤｅＳａｎｔｉｓ、ｅｔ
ａｌ．、”Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｃｕ
ｌａｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｔｅ、ＡＲＶＯ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ
．、３１（Ｓｕｐｐｌ）：９９（１９９０）；Ｋｎｅｐｐｅｒ、ｅｔ ａｌ．、
”Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎ
ｏｇｌｙｃａｎ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｂｂｉｔ Ｅ
ｙｅ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ａｇｅ ａｎｄ Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ”、
Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、２７：５６７−５７５（１９７８）；Ｆｒａｎｃ
ｏｉｓ、ｅｔ ａｌ．、”Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｍｏｒｐ
ｈｏｍｅｔｒｉｃ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ Ｇｌａ
ｕｃｏｍａ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔｓ、 Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．、１６
：１６８−１７８（１９８４）；Ｌｏｒｅｎｚｅｔｔｉ、Ｏ．Ｊ．、”Ｅｆｆｅ
ｃｔｓ ｏｆ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ｏｎ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｙ
ｎａｍｉｃｓ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔｓ”、 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒａｐ．、１７５：７６３−７７２（１９７０）；ａｎｄ Ｚｈａｎ、ｅ
ｔ ａｌ．、”Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｇｌａｕｃｏｍａ： Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒ
ｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｃ
ａｔｓ”、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、５４：２１１−２１８ （１９９２））
。緑内障患者はまた、内因性グルココルチコイドであるコルチソルの濃度が高い
ことが報告されている（Ｒｏｚｓｉｖａｌ、ｅｔ ａｌ．、”Ａｑｕｅｏｕｓ
Ｈｕｍｏｕｒ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ
Ｇｌａｕｃｏｍａ ａｎｄ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ”、 Ｃｕ
ｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：３９１−３９６（１９８１）；
Ｒａｙ、ｅｔ ａｌ．、”Ｐｌａｓｍａ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｉｎ Ｇｌａｕｃ
ｏｍａ”、 Ａｎｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、９：１１５１−１１５４ （１
９７７）； ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．、”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
Ｐｌａｓｍａ Ｆｒｅｅ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｉｎ Ｏｃｕｌａｒ Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｅｎ Ａｎｇｌｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ”、 Ａ
ｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１０５：１０６０−１０６５ （１９８７）
）。

【０００８】 線維柱帯網細胞がグルココルチコイドレセプタ−を有していること、およびグ
ルココルチコイドとこのレセプタ−との結合が、線維柱帯細胞の遺伝子発現に変
化を惹起することとが知られている。かかる変化の公知の病状発現として、例え
ば細胞骨格の再構成（Ｗｉｌｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．、”Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏ
ｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉ
ｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ Ｍｅｓｈｗｏｒｋ
Ｃｅｌｌｓ”、Ｃｕｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、１２：７８３−７９３（１９９３
）、およびＣｌａｒｋ、ｅｔ ａｌ．、”Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−Ｉｎ
ｄｕｃｅｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ Ａｃｔｉ
ｎ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｔｒａｂｅｃｕ
ｌａｒ Ｍｅｓｈｗｏｒｋ Ｃｅｌｌｓ”、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、３５：２８１−２９４（１９９４））および線維柱帯網
細胞内への細胞外マトリックス物質沈着の増大が挙げられる。その結果、線維柱
帯網は、”閉塞”されることになり、その結果もっとも重要な機能の一つである
、眼前房からの房水流出口としての機能を果たすことができなくなる。この線維
柱帯網を経由した眼からの房水流出が減少した場合、眼内圧力が上昇する。この
ような眼内圧力が上昇した状態が維持されたりまたはしばしば生起した場合、視
神経乳頭が損傷され、その結果視野を欠損するにいたる。視野欠損は、緑内障に
関連した顕著な特徴的症状である。

【０００９】 内因性グルココルチコイド類が、高眼圧症や緑内障に到る線維柱帯網の変化を
もたらす原因であり得る。 要約すれば、ＧＬＣ１Ａ遺伝子産物は、下記するの二つの態様のうちの一つの
態様で高眼圧症および緑内障の発症につながり得る：即ち、（１）ＧＬＣ１Ａの
突然変異が、大半の病態の若年性緑内障および一つの亜群の成人発症性ＰＯＡＧ
（原発性開放隅角緑内障）の原因となるまたは（２）グルココルチコイドへの暴
露は、ＴＭにおけるＧＬＣ１Ａの発現が増大し、その結果房水の流出抵抗が増加
しかつ高眼圧症が発症する。ＧＬＣ１Ａが眼内圧（ＩＯＰ）に及ぼす影響の原因
となる正確な機構は、目下のところ不明である。

【００１０】 ヘパリンまたは特異的なヘパリン断片の存在下で血管新生を阻害する作用を有
するステロイド類は、Ｃｒｕｍ ｅｔ ａｌ．、”Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏ
ｆ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ
ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎ ｏｒ ａ Ｈｅｐａｒｉｎ
Ｆｒａｇｍｅｎｔ”、 Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０：１３７５−１３７８（Ｄｅ
ｃｅｍｂｅｒ ２０、１９８５）において開示されている。著者らは、このよう
なステロイド類を”血管新生抑制性”ステロイド類と称している。血管新生抑制
性を有することが判明しているこのような新しい一群のステロイド類に含まれる
ものは、コ−チゾルおよびコルテクソロンのジヒドロとテトラハイドロ代謝物で
ある。このステロイド類が血管新生を阻害する機構に関する仮説を検証すること
を目的としたフォロ−アップ研究において、ヘパリン／血管新生抑制性ステロイ
ド組成物が、固定依存性内皮細胞が付着している基底膜の足場の溶解を惹起させ
、その結果毛細管の退化が生起することになる事実が明らかとなった；Ｉｎｇｂ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．、”Ａ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｓｉｍ ｆｏｒ
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｎｇｉｏｓ
ｔａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｐｐｉｌｌａ
ｒｙ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ”、 Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１９：１７６８−１７７５ （１９８６）を参照
のこと。

【００１１】 血管新生を阻害するのに有用である一群のテトラハイドロステロイド類は、国
際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２１８９、Ａｒｉｓｔｏｆｆ ｅｔ ａｌ．
、（Ｔｈｅ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）において開示されている。これら
の化合物は、頭部外傷、脊椎外傷、敗血症性または外傷性ショック、脳卒中およ
び出血ショックを治療するのに使用するために開示されている。更には、この特
許出願は、胚の着床およびガン、関節炎や動脈硬化症の治療におけるこれらの化
合物の有用性を議論している。これらの化合物は、眼科用途には開示されていな
い。

【００１２】 テトラハイドロコルチソル（ＴＨＦ）は、デキサメタゾン単独またはデキサメ
タゾン／５−ベ−タ−ジヒドロコルチソルによって高血圧としたウサギの眼内圧
を低下させるための用途として開示されてきた；Ｓｏｕｔｈｒｅｎ ｅｔ ａｌ
．、”Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
ａ Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｔｅ：３−ａｌｐｈａ、５−ｂｅｔａ−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓ
ｏｌ”、 Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８（Ｍａｙ、１９８７）を参照のこと。著
者らは、ＴＨＦが抗緑内障剤として有用であり得ると示唆している。米国特許第
４、８６３、９１２号−Ｓｏｕｔｈｒｅｎ ｅｔ ａｌ．に対して１９８９年９
月５日発行された−において、ＴＨＦを含有した医薬組成物および眼内圧を制御
するためにかかる組成物を使用する方法が開示されている。ＴＨＦは、Ｆｏｌｋ
ｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、”Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ”、
Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．、２０６（３）（１９８７）において血管新生抑制性ステロ
イドとして開示されたのであるが、この論文において血管新生抑制性ステロイド
類は、糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障および水晶体後線維増殖症を含む異常
血管新生に支配された疾病に対して潜在的な用途を有している可能性がある旨示
唆されている。

【００１３】 発明の要旨 血管新生抑制性ステロイド類およびその医薬製剤は、ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療
するのに有用である。本発明は、また血管新生抑制性ステロイドを用いるＧＬＣ
１Ａ緑内障を制御する方法にも関する。

【００１４】 好ましい実施態様の詳細な説明 緑内障眼においてＧＬＣ１Ａの発現を変化させる薬剤は、眼内圧（ＩＯＰ）を
低下させ、かくして眼圧上昇によって促進される緑内障性視神経ニュ−ロパシ−
を防止または阻止するものと期待される。グルココルチコイド類は、いくらかの
人の線維柱帯網（ＴＭ）においてＧＬＣ１Ａの発現を上流で調節する。緑内障患
者の房水および血漿中の天然のグルココルチオイドコルチゾル（ｇｌｕｃｏ ｃ
ｏｒｔｃｉｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ）の濃度が上昇しているという報告が数編これ
までになされている（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、ｅｔ ａｌ．、ｓｕｐｒａ；Ｒｏｚｓ
ｉｖａｌ、ｅｔ ａｌ．、ｓｕｐｒａ）。更に、ＧＬＣ１Ａのいくつかの突然変
異が１ｑ緑内障患者の線維柱帯網組織におけるＧＬＣ１Ａの発現を変化させる可
能性がある。思い掛けないことに、血管新生抑制剤が培養したヒトＴＭ細胞にお
けるＧＬＣ１Ａの発現を阻害し、高眼圧症のある動物モデルにおいて上昇した眼
内圧（ＩＯＰ）を低下させることが発見されたのである。かかる化合物はかくし
て、ＧＬＣ１Ａの発現およびその後の高眼圧症の発症を防止するのである。

【００１５】 生存可能な組織を維持することを目的とした血管の発生は、血管新生・形成（
ａｎｇｉｏ−ｇｅｎｅｓｉｓ）として知られている。血管新生を阻害する薬剤は
、血管新生抑制剤（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、血管退化剤（ａｎ
ｇｉｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）または向血管剤（ａｎｇｉｏｔｒｏｐｉｃ ａ
ｇｅｎｔ）など種々の用語で知られている。本明細書の目的のために、”血管新
生抑制剤（ａｎｇｉｏｓｔａｔ ａｇｅｎｔ）”なる用語は、血管新生を阻害す
るために使用し得る化合物を意味するものとする。

【００１６】 本発明の特異的な血管新生抑制剤は、ステロイドまたはステロイド代謝物であ
る。本明細書の目的のために、” 血管新生抑制性ステロイド（ａｎｇｉｏｓｔ ａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）”なる用語は、血管新生を阻害するステロイド類
およびステロイド代謝物を意味する。本発明は、血管新生抑制性ステロイド類が
高眼圧症の制御を行うために使用できるという知見に基づくものである。具体的
には、かかる薬剤はＧＬＣ１Ａ緑内障の治療を行うために使用することができる
のである。

【００１７】 本発明の好ましい血管新生抑制性ステロイド類は、下記する式を有するものお
よびその薬学的に受容可能な塩である：

【００１８】

【化５】

【００１９】

【化６】 （式中、Ｒ_１はＨ、β−ＣＨ_３またはβ−Ｃ_２Ｈ_５である； Ｒ_２は、Ｆ、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、ＨまたはＣｌであ
る； Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７，ハロゲン、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合
、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリ−ル、−ＯＣ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ）_２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_７である。なおアリールは、フリル、チ
エニル、ピロリル、またはピリジルであり、また前記残基のそれぞれは、所望に
より一つまたは二つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で任意に置換されていてもよく
、またはアリ−ルは、 −（ＣＨ_２）_ｆ−フェニル−ここで、ｆは０ないし２で
ありまたフェニル環は、所望により塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_３ ）、アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）、チオアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）、Ｃｌ_３Ｃ−、
Ｆ_３Ｃ−、−ＮＨ_２および−ＮＨＣＯＣＨ_３から選択された１ないし３個の基で
任意に置換されていてもよい−またＲは、水素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）、又は
フェニルであり、また各Ｒは、同一または異なっていてもよく、Ｒ_７は、本式に
於て定義したアリ−ルまたはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）である； Ｒ_４は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＦである； Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、フェニル、ビニルまたはアリルで
ある； Ｒ_６は、ＨまたはＣＨ_３である； Ｒ_９は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、
ＣＨ_３、Ｆ、＝ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２８、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_{２ ７} またはＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_２６である； Ｒ_１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ_２６、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３であるか、またはＲ_１０が、位置Ｃ−１６
とＣ−１７との間において第二の結合を形成する； Ｒ_１２は、ＨであるかまたはＲ_１若しくはＲ_１４と二重結合を形成する； Ｒ_１３は、ハロゲン、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＮＨ_２、ＮＨＲ_２６、Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ_３、Ｈ、−ＯＨ
、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣ
ＯＯＨ−なお、ｔは２から６までの整数である； Ｒ_１４は、ＨであるかまたはＲ_１２と二重結合を形成する； Ｒ_１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨである； またＲ_２３は、Ｒ_１０と共に環状リン酸エステルを形成する； なお上記において、Ｒ_９およびＲ_１５は、上記にて定義した意味を有する； またはＲ_２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２ または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣＯＯＨである−ここで、ｔは２から６
までの整数である−；またＲ_１１は、−Ｙ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−
ＳＯ_３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ’−（ＣＨ）_ｑ−ＮＲ_１６Ｒ_１７または−
Ｚ（ＣＨ_２）_ｒＱを意味し、Ｙは、一つの結合または−Ｏ−である；Ｙ’は、一
つの結合、−Ｏ−または−Ｓ＝である；ＸおよびＸ’のそれぞれは、一つの結合
、−ＣＯＮ（Ｒ_１８）−、Ｎ（Ｒ_１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
、または−Ｓ（Ｏ_２）−であり；Ｒ_１８は、水素またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）
である；Ｒ_１６およびＲ_１７のそれぞれは、所望により任意に一つの水酸基で置
換された、炭素原子数が１ないし４である低級アルキル基であるか、またはＲ_{１ ６} とＲ_１７は、それぞれが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペ
ラジノから選択された一つの単環式の複素環化合物である−なおここで、アルキ
ルは１から４までの炭素原子を有する；ｎは、４から９までの整数であり；ｍは
、１から５までの整数である；またｐは、２から９までの整数である；ｑは、１
から５までの整数である；Ｚは、一つの結合または−Ｏ−であり；ｒは、２から
９までの整数であり；またＱは、下記のうちの一つである： （１）−Ｒ_１９−ＣＨ_２ＣＯＯＨ−本式において、Ｒ_１９は、−Ｓ−、−Ｓ（
Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２０）−またはＮ（Ｒ_２０）ＳＯ_２−
である；またＲ_２０は、水素または低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）である；但し、
Ｒ_２０および（ＣＨ_２）ｔにおける炭素原子の総数は、１０以下である；若しく
は （２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または （３）ＣＯＮ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨ−なお、Ｒ_２１は、Ｈであり
またＲ_２２は、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｐｈ−ＯＨ
である−なお、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルである−； またはＲ_２１はＨでありまたＲ_２２はＨである； またはＲ_２１とＲ_２２とは一緒になって、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−となる； または−Ｎ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨは一緒になって、ＮＨＣＨ_２ＣＯ
ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨとなる）。 Ｒ_２４＝Ｃ、Ｃ_１−Ｃ_２二重結合、Ｏ； Ｒ_２５＝Ｃ（Ｒ_１５）ＣＨ_２−Ｒ_２３、ＯＨ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、
Ｒ_２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ_２ ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ _２ ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ _２ ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＲ_２６、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ _２６ 、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２７，ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｏ（
Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ_２６）_２、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｓ−Ｒ_２６、ＣＨ_２ＳＣ（＝Ｏ）
Ｒ_２７、ＣＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
ＨＲ_２８ＯＲ_２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７またはＲ_１０とＲ _２５ とは一緒になって、＝Ｃ（Ｒ_２８）_２であってもよく、即ち、任意にアルキ
ル置換されたメチレン基であってもよい； なお上式において、Ｒ_２６＝Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝アルキル、シクロアル
キル、ハロアルキル、アラルキル、アリ−ル）；Ｒ_２７＝Ｒ_２６＋ＯＲ_２６；Ｒ _２８ ＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）。 但し、Ｒ_２３がリン酸エステルである場合、Ｒ_２３は、Ｒ_１３がＯであるとき
Ｒ_１０と共に環状リン酸エステルを形成するものとするがなお、下記する化合物
は除くものとする：即ち、Ｒ_１がβ−ＣＨ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３が一緒にな
って、位置９と位置１１との間において二重結合を形成し、Ｒ_４とＲ_６とは水素
であり、Ｒ_１２とＲ_１４とは一緒になって位置４と位置５との間において二重結
合を形成し、Ｒ_５が^ＯＣ−Ｆであり、Ｒ_９がβ−ＣＨ_３であり、Ｒ_１０がＯＣ−
ＯＨ、Ｒ_１３とＲ_１５とが＝ＯでありかつＲ_２３が−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２で
ある。

【００２０】 別段の定めがない限り、構造式（Ａ）および（Ｂ）のシクロペンタノフェナン
スレン部分に結合した置換基は全て、アルファまたはベ−タ位の何れかにあれば
よい。更には、上記構造式は、当該血管新生抑制性ステロイド類の薬学的に許容
可能な塩の全てを包含する。 好ましい血管新生抑制性ステロイドは下記のようである：

【００２１】

【化７】 ２１−メチル−５β−プレグナン−３α、１１β、１７α、２１−テトロ−ル−
２０−オン２１−メチルエ−テル

【００２２】

【化８】 ３β−アジド−５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−トリオ−ル−２０−
オン−２１−アセテ−ト

【００２３】

【化９】 ３β−アセトアミド−５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−トリオ−ル−
２０−オン２１−アセテ−ト

【００２４】

【化１０】 ５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−トリオ−ル−２０−オン

【００２５】

【化１１】 １７−（（４−フルオロ）チオフェノキシ）メチル−１、３、５−エストラトリ
エン−３、１７−ジオ−ル

【００２６】

【化１２】 ２０−アジド−２１−ノル−５β−プレグナン−３α、１７α−ジオ−ル

【００２７】

【化１３】 ２０−（カルベトキシメチル）チオ−２１−ノル−５β−プレグナン−３α、１
７α−ジオ−ル

【００２８】

【化１４】 ２０−（４−フルオロフェニル）チオ−２１−ノル−プレグナン−３α、１７α
−ジオ−ル

【００２９】

【化１５】 ２０−アセトアミド−２１−ノル−５β−プレグナン−３α−５β−１７α−ジ
オ−ル−３−アセテ−ト

【００３０】

【化１６】 １６α−（２−ヒドロキシエチル）−１７β−メチル−５β−アンドロスタン−
３α、１７α−ジオ−ル

【００３１】

【化１７】 ２０−シアノ−２１−ノル−５β−プレグナン−３α、１７α−ジオ−ル

【００３２】

【化１８】 １７α−メチル−５β−アンドロスタン−３α、１７β−ジオ−ル

【００３３】

【化１９】 ２１−ノル−５β−プレグン−１７（２０）−エン−３α−オ−ル

【００３４】

【化２０】 ２１−ノル−５β−プレグン−１７（２０）−エン−３α−オ−ル−３−アセテ
−ト

【００３５】

【化２１】 ２１−ノル−５β−プレグン−１７（２０）−エン−３α−オ−ル−１６−酢酸
−３−アセテ−ト

【００３６】

【化２２】 ２１−ノル−５β−プレグナン−３α、１７α、２０−トリオ−ル

【００３７】

【化２３】 ２１−ノル−５β−プレグナン−３α、１７α、２０−トリオ−ルー３−アセテ
−ト

【００３８】

【化２４】 ４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオン
−２１−アセテ−ト

【００３９】

【化２５】 ４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオン

【００４０】 より好ましい化合物は、２１−メチル−５β−プレグナン−３α、１１β、１
７α、２１−テトロ−ル２０オン−２１−メチルエ−テル；３β−アジド−２１
−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β、１７α−ジオ−ル−２０−オン；３
β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β、１７α−ジ
オ−ル−２０−オン；および５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−トリオ
−ル−２０−オンである。最も好ましい化合物は、４、９（１１）−プレグナジ
エン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオン−２１−アセテ−トおよび４
、９（１１）−プレグナジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオンで
ある。

【００４１】 本発明の血管新生抑制性ステロイド類は、眼への送達を行うために種々の製剤
に配合混入すればよい。例えば、局所製剤を使用することが可能であり、かかる
製剤には、眼科学的に許容可能な防腐剤、界面活性剤、粘度上昇剤、緩衝剤、塩
化ナトリウムおよび水を含めて無菌の点眼液や点眼懸濁液とすることができる。
無菌の眼科用軟膏製剤を調製するために、血管新生抑制性ステロイドの一種を適
当な賦形剤、例えば鉱油、液状ラノリンまたは白色ワセリン中において防腐剤の
一種と組合せるのである。

【００４２】 本発明の血管新生抑制性ステロイドを含んでなる無菌の眼科用ゲル製剤は、類
似した点眼製剤に対して発表された処方に従って、血管新生抑制性ステロイドの
一種を例えばカルボポ−ル−９４０（Ｃａｒｂｏｐｏｌ−９４０−Ｂ．Ｆ Ｇｏ
ｏｄｒｉｃｈ社から市販されているカルボキシビニルポリマ−）の組合せから調
製された親水性基剤中に懸濁させることによって製造することができる。防腐剤
および等張化剤も、かかるゲル製剤に配合してもよい。

【００４３】 特異的な種類の製剤の選択は、例えば使用する血管新生抑制性ステロイドまた
はその塩や点眼頻度などの種々の要因に依存して異なるであろう。局所点眼用水
溶液、懸濁液、軟膏やゲルが、好ましい剤形である。かかる血管新生抑制性ステ
ロイド類は、通常はほぼ０．００５ないしほぼ５．０重量パ−セント（ｗｔ．％
）の量をこれらの製剤に含有させればよい。好ましい濃度は、ほぼ０．０５から
ほぼ２．０ｗｔ．％までである。即ち、局所投与を行うために、かかる製剤は、
熟練した臨床医師の通常の自由裁量に従って一日当り一回ないし四回眼に送達す
る。

【００４４】 なお、本明細書では、当該技術分野で慣用されている省略記号が使用される。
例えばＰｈはフェニル基、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｍｅはメチル基を、
Ｅｔはエチル基を、Ａｃはアセチル基を、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表
す。その他の化学もしくは薬学分野で汎用されている省略記号が使用される。

【００４５】 下記する実施例によって、本発明の製剤および化合物の合成を説明するが、決
して制限的であるわけではない。

【００４６】 実施例１ 成分 ｗｔ．％ 血管新生抑制性ステロイド ０．００５−５．０ チロキサポ−ル（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ） ０．０１−０．０５ ＨＰＭＣ ０．５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ 塩化ナトリウム ０．８ エデト酸二ナトリウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ 適量でｐＨ７．４とする 精製水 適量で１００ｍＬとする

【００４７】 実施例２ 成分 ｗｔ．％ ４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、２１− ジオ−ル−３、２０−ジオン−２１−アセテ−ト １．０ マンニト−ル ２．４０ カルボポ−ル ９７４Ｐ ０．５０ ポリソルベ−ト ８０ ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ 塩化ナトリウム ０．４ エデト酸二ナトリウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ 適量でｐＨ７．４とする 精製水 適量で１００ｍＬとする

【００４８】 実施例３ ５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−トリオ−ル−２０−オンの製造 テトラヒドロコルチソル−Ｆ−２１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエ−テル（Ｐ
Ｓ０３８４２） ４．７５ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジフェニルクロロシランを５ｍ
Ｌの乾燥ＴＨＦに溶解した溶液を、５．７ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）のテトラハイ
ドロコルチソル−Ｆ（Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ Ｎｏ．Ｐ９０５０）と２．３ｇ（
１９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を３０ｍＬの乾燥Ｄ
ＭＦに溶解した溶液に攪拌しながら窒素気流下−２５ないし−３０℃（ＣＯ_２−
ＭｅＣＮで維持）において滴下し、この混合液を一夜２３℃まで昇温させた。 混合液をエ−テルと水とに分配させ、有機相液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ _４ ）し、濾過した後濃縮して１０．７ｇの白色発泡生成物を得た。 この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（４００ｇシリカ、６２．５
ないし７０％エ−テル／ヘキサン）で精製した。最初に３−シロキシ異性体が溶
出し、次いで混合分画が溶出し、最後に表題化合物が溶出した。混合分画を濃縮
したもの（４．０ｇ）を同一のカラムでクロマトグラフ処理し、３５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出した。３−シロキシ異性体の全収量は０．４２ｇ（５％）で
あり、表題化合物の全収量は５．０５ｇ（５３．５％）であった。２５％ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃでの溶出を継続した結果、未反応テトラハイドロコルチソル−Ｆ
を回収できた。

【００４９】 ＰＳＯ３８４２ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ^１Ｈ）（ＣＤＣｌ_３）：δ０．６３（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−
１８）；１．１１（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）；１．１２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−１９）
；２．５７（ｔ、Ｊ＝１３、１Ｈ、Ｈ−８）；２．６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１７）
；３．６３（ｓｅｐｔ、Ｊ＝２．５、１Ｈ、Ｈ−３）；４．１５（ｂｒ ｓ、１
Ｈ、Ｈ−１１）；４．３７および４．７５（ＡＢ、Ｊ＝２０、２Ｈ、Ｈ−２１）
；７．４（ｍ、６Ｈ）および ７．７（ｍ、４Ｈ）（Ｐｈ_２）。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ^１Ｈ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．６４（ｓ、３Ｈ、Ｍ
ｅ−１８）；１．０２（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）；１．０７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−１
９）；２．５０（ｔ、Ｊ＝１３、１Ｈ、Ｈ−８）；３．３７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３
）；３．９４（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ、ＯＨ−１１）；４．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ、
Ｈ−１１）；４．４２ （ｄ、Ｊ＝５、１Ｈ、ＯＨ−３）； ４．３８および４
．８３（ＡＢ、Ｊ＝２０、２Ｈ、Ｈ−２１）；５．１１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１７
）；７．４５（ｍ、６Ｈ）および７．６（ｍ、４Ｈ）（Ｐｈ２）。 ＮＭＲ（５０．３−ＭＨｚ ^１３Ｃ）（ＣＤＣｌ_３）：１７．４（Ｃ−１８）；
１９．３（Ｃ−１６）；２３．７（Ｃ−１５）；２６．３（Ｃ−７）；２６．６ （Ｃ−１９）；２６．８（Ｍｅ _３Ｃ）；２７．２（Ｃ−６）；３０．９（Ｃ−２
）；３１．５（Ｃ−８）；３４．１（Ｍｅ_３ Ｃ）；３４．８（Ｃ−１０）；３５
．２（Ｃ−１）；３６．２（Ｃ−４）；３９．７（Ｃ−１３）；４３．５（Ｃ−
５）；４４．３（Ｃ−９）；４７．４（Ｃ−１２）；５２．１（Ｃ−１４）；６ ７．８ （Ｃ−１１）；６８．９（Ｃ−２１）；７１．７（Ｃ−３）；８９．８（
Ｃ−１４）；１２７．８、１２９．８、１３２．８、１３２．９、１３５．７、 １３５．８ （ｄｉａｓｔｅｒｅｏｔｏｐｉｃ Ｐｈ_２）；２０８．８（Ｃ−２０
）。 下線を施した共鳴値は、ＡＰＴ実験での反転を示す。帰属：Ｅ．Ｂｒｅｉｔｍ
ａｅｉｒ、Ｗ． Ｖｏｅｌｔｅｒ ”Ｃａｒｂｏｎ−１３ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｓｃｏｐｙ”、３ｄ ｅｄ．、ＶＣＨ、１９８７；ｐｐ．３４５−３４８。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４６０、２９３０、２８６０、１７２０、１４２８、１１３
６、１１１３、１０７０、１０３９、７０３ｃｍ^−１。 この化合物は、鋭敏な融点を有さず、８０−１００℃において発泡物に変化し
た。何度も試みたが、再結晶できなかった。

【００５０】 ５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−トリオ−ル−２０−オン ＰＳＯ３８４２（０．９１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とチオカルボニルジイミダ
ゾ−ル（１．０５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を８ｍＬ の無水ジオキサンに溶解した
溶液をＮ_２下に３．５時間還流した。この溶液を冷却し、エ−テルと水とに分配
させ、有機相液を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、次いで濃縮し
た。残渣をクロマトグラフ（１２０ｇのＳｉＯ_２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）にかけて、０．８６ｇ（８０％）のイミダゾリルチオエステルを得た。 ０．７５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のこの化合物を１００ｍＬの無水ジオキサン
に溶解した溶液を、Ｎ_２下に還流している、１．６ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）のＢ
ｕ_３ＳｎＨを１００ｍＬの無水ジオキサンに溶解した溶液に激しく攪拌しながら
２．２時間かけて滴下した。更に１時間還流させた後で、この溶液を冷却し、濃
縮し次いで残渣をクロマトグラフ（１２０ｇのＳｉＯ_２、９％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）にかけて、０．４３ｇ（７０％）の３−デオキシ−２１−シリルエ−テル
を得た。この物質を２０ｍＬのメタノ−ルに溶解した；Ｂｕ_４ＮＦ・３Ｈ_２Ｏ（
０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して、Ｎ_２下に４時間還
流させた。溶液を冷却し、２倍容量のＥｔＯＡｃで希釈し、１／４容量にまで濃
縮し、分配させ（ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ）、次いで有機相液を塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、次いで濃縮した。残渣（０．４０ｇ）をクロマトグ
ラフ（３０ｇのＳｉＯ_２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．２５ｇ
（９８％）の油状物を得た。 この油状物を結晶化させ（ｎ−ＢｕＣｌ）、０．１４ｇの表題化合物を融点が
１６７−１７０℃である白色固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３４１３（ｂｒ）、２９３４、１７１４、１４５５、１３８９
、１０９５、１０３５ ｃｍ^−１。 ＭＳ（Ｃｌ）：３５１（Ｍ＋１） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ^１Ｈ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．６９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ
−１８）；１．１４（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−１９）；０．８−２．０（ｍ）；２．５
（ｔ、Ｊ＝１３、１Ｈ、Ｈ−８）；３．９６（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ、ＯＨ−１１）
；４．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ−１１）； ４．１および４．５（ＡＢ、５Ｈｚ
で更にスプリット、２Ｈ、Ｈ−２１）；４．６（ｔ、Ｊ＝５、１Ｈ、ＯＨ−２１
）；５．１４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１７）。 元素分析：計算値、Ｃ_２１Ｈ_３４Ｏ_４として： Ｃ、７１．９６；Ｈ、９．７８ 実測値 ： Ｃ、７１．６９；Ｈ、９．６６

【００５１】 実施例４ ２１−メチル−５β−プレグナン−３α、１１β、１７α、２１−テトロ−ル−
２０−オン ２１−メチルエ−テルの製造 水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下
に攪拌している、テトラハイドロコルチソル−Ｆ（０．７３ｇ、２．０ｍｍｏｌ
）とＣＨ_３Ｉ（０．６０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を８ｍＬの無水ＤＭＦに溶かし
た溶液に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（中性になるま
で）と塩水で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、次いで濃縮した。残渣を
クロマトグラフ（７０ｇのＳｉＯ_２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、
０．１７ｇの白色固体を得た。ＭＳ（Ｃｌ）＝３９５（Ｍ＋１）。この物質を再
結晶化させ（ＥｔＯＡｃ−ｎ−ＢｕＣｌ）、０．１２ｇ（１６％）の表題化合物
を融点が２０８−２１３℃である羽毛状白色固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５３０、３４５２、２９３９、２８６８、１６９６（ｓ、
ＣＯ）、１４５６、１３６６、１０４９ｃｍ^−１。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ^１Ｈ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．７４（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ
−１８）；１．０９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−１９）；１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６、３
Ｈ、Ｃ−２１Ｍｅ）；０．８−２．０（ｍ）；２．４７（ｔ、Ｊ＝１３、１Ｈ、
Ｈ−８）；３．１８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；３．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）；４
．００（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ、ＯＨ−１１）；４．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ−１
１）； ４．３７（ｑ、Ｊ＝６．６、１Ｈ、Ｈ−２１）；４．４３（ｄ、Ｊ＝５
、１Ｈ、ＯＨ−３）；５．１６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１７）。 元素分析：計算値、Ｃ_２３Ｈ_３８Ｏ_５として： Ｃ、７０．０１；Ｈ、９．７１ 実測値 ： Ｃ、７０．０６；Ｈ、９．７６

【００５２】 実施例５ ３β−アジド−２１−アセトキシー５β−プレグナン−１１β、１７α−ジオ−
ル−２０−オンの製造 トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに
溶解した溶液を、ＰＳ０３８４２（実施例４を参照）（１．７５ｇ、２．９０ｍ
ｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）とア
ゾジカルボン酸ジエチル（１．５５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）との溶液をＮ_２下に攪
拌しながらかつ内温を３５℃以下に維持しながら（発熱反応）注意深く添加した
。この溶液を１．２ 時間攪拌し、次いでエ−テルで希釈し、水と塩水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、次いで濃縮し、残渣（９．５ｇ、油状物）を
クロマトグラフ（１７５ｇのＳｉＯ_２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、
１．８３ｇの粘稠な油状物を得た。 １．７３ｇのこの物質と１．７５ｇのＢｕ_４ＮＦ・３Ｈ_２Ｏを２０ｍＬのメタ
ノ−ルに溶解した溶液をＮ_２下に２．５時間還流させた。この粗製物（１．９４
ｇ）を酢酸エチルで単離し、クロマトグラフ（１００ｇのＳｉＯ_２、５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．６０ｇ（５６％）白色の半固体を得た。混和
粉砕処理（４：１ヘキサン−エ−テル）して、０．５７ｇ（５３％）の固体を得
た。 ０．４０ｇのこの物質を３ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した溶液を攪拌しながら
、０．３ｍＬの無水酢酸で処理し、Ｎ_２下で２３℃において一夜攪拌した。この
混合物を１ｍＬのメタノ−ルを加えてクウエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、１５分間
攪拌し、エ−テルで希釈し、１ＭＨＣｌ水溶液、水（中性になるまで）と塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、次いで濃縮した。残渣（０．４１ｇ、
油状物）をクロマトグラフ（３５ｇのＳｉＯ_２、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
にかけて、０．３３ｇ（７６％）の表題化合物を融点が８０−９０℃（分解）で
ある白色発泡体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３５０５、２９２７、２８６６、２１０３（ｖｓ）、１７２１
（ｓｈ １７３０）、１２６８、１２３５ｃｍ^−１。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ^１Ｈ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−１
８）；１．２１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ−１９）；１．０−２．１（ｍ）；２．１７（
ｓ、３Ｈ、Ａｃ）；２．２５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１７）；２．７４（ｍ、１Ｈ、
Ｈ−８）；３．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）；４．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、
Ｈ−１１）； ４．９４（ＡＢ、Ｊ＝１７、△ｖ＝６０、２Ｈ、Ｈ−２１）。 元素分析： 計算値、Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５として： Ｃ、６３．７２；Ｈ、８．１４； Ｎ、９．６９ 実測値 ： Ｃ、６３．３９；Ｈ、８．１８； Ｎ、９．４５

【００５３】 実施例６ ３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β、１７α−
ジオ−ル−２０−オンの製造 ３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β、１７α−ジオ
−ル−２０−オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０．０３ｇの１０％Ｐｄ
ｏｎ Ｃ（炭素に担持させたパラジウム）を含有する無水エタノ−ル８ｍＬに
溶解した溶液をＨ_２（１気圧）下に２３℃にて２時間攪拌した。この混合物を濾
過し、次いで濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡＣに溶解し、塩基性物質を１Ｍの
ＨＣｌ水溶液に抽出させ、遊離させ（Ｎａ_２ＣＯ_３）、抽出し（ＥｔＯＡｃ）次
いで有機抽出液を水（中性になるまで）と塩水とで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）
し、濾過し、次いで濃縮して５８ｍｇの固体を得た この物質をアセチル化し（１．０ｍＬの乾燥ピリジン、０．２０ｍＬのＡｃ_２ Ｏ、２３℃、Ｎ_２、一夜）、次に後処理し（実施例６「最終工程」について記載
したように）、粗製物を得たが、このものをクロマトグラフ（２５ｇのＳｉＯ_２ 、ＥｔＯＡｃ）にかけた。この生成物をエ−テルで混和粉砕して、５１ｍｇ（３
３％）の生成物を融点が１７９−１８１℃である白色固体として得た。 ＭＳ（Ｃｌ、イソブタン）：（Ｎ＋１）＝４５０（Ｍ＋）、４３２、３９１、３
７１、３４８。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３９８（ｂｒ）、２９３２、２８６５、１７２０（ｓｈ、１
７４０）、１６５２、１５３８、１３７５、１２６５、１２３６ｃｍ^−１。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ^１Ｈ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８９、１．２２、１．９９
、２．１７（ａｌｌ、ｓ、３Ｈ）、１．０−２．２（ｍ）；２．７（ｔ、Ｊ＝１
３、１Ｈ、Ｈ−８）、３．０３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１７）；４．２（ｂｒ ｓ、
１Ｈ、Ｈ−１１）；４．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）； ４．９６（ＡＢ、Ｊ
＝１７、△ｖ＝４２、２Ｈ、Ｈ−２１）；５．８（ｄ、Ｊ＝１０、１Ｈ、ＮＨ）
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 3/00 3/00 5/00 5/00 13/00 13/00 31/00 31/00 41/00 41/00 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 ZA331 ZA362 4C086 AA01 AA02 DA08 DA10 ZA33 4C091 AA01 BB01 BB03 BB04 BB05 BB07 BB10 BB20 CC01 DD01 EE01 EE02 EE04 EE05 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 KK12 LL01 MM03 NN01 NN04 PA03 PA05 PA09 PB01 PB02 QQ01

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬学的に有効な量の血管新生抑制剤を投与することを特徴と
   するＧＬＣ１Ａ緑内障を治療する方法。
2. 【請求項２】 当該血管新生抑制剤が下記する構造式を有するものおよびそ
   の薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法： 【化１】 【化２】 （式中、Ｒ_１はＨ、β−ＣＨ_３またはβ−Ｃ_２Ｈ_５である； Ｒ_２は、Ｆ、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、ＨまたはＣｌであ
   る； Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７，ハロゲン、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合
   、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−
   ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリ−ル、−ＯＣ（＝
   Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_７である。なおアリールは、フリル、
   チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、また前記残基のそれぞれは、一つ
   または二つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で任意に置換されていてもよく、または
   アリ−ルは、−（ＣＨ_２）_ｆ−フェニルここで、ｆは０ないし２でありまたフェ
   ニル環は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）、アルコキシ（Ｃ_１−
   Ｃ_３）、チオアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）、Ｃｌ_３Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−、−ＮＨ_２およ
   び−ＮＨＣＯＣＨ_３から選択された１ないし３個の基で任意に置換されていても
   よい。そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）、又はフェニルであり、また
   各Ｒは、同一または異なっていてもよく、Ｒ_７は、本式に於て定義したアリ−ル
   またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）である； Ｒ_４は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＦである； Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、フェニル、ビニルまたはアリルで
   ある； Ｒ_６は、ＨまたはＣＨ_３である； Ｒ_９は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、
   ＣＨ_３、Ｆ、＝ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２８、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_{２ ７} またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_２６である； Ｒ_１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ_２６、Ｏ
   Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３であるか、またはＲ_１０が、位置Ｃ−１６
   とＣ−１７との間において第二の結合を形成する； Ｒ_１２は、ＨであるかまたはＲ_１若しくはＲ_１４と二重結合を形成する； Ｒ_１３は、ハロゲン、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＮＨ_２、ＮＨＲ_２６、Ｎ
   ＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ_３、Ｈ、−ＯＨ
   、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣ
   ＯＯＨ、なお、ｔは２から６までの整数である； Ｒ_１４は、ＨであるかまたはＲ_１２と二重結合を形成する； Ｒ_１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨである； またＲ_２３は、Ｒ_１０と共に環状リン酸エステルを形成する； なお上記において、Ｒ_９およびＲ_１５は、上記にて定義した意味を有する； またはＲ_２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２ または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣＯＯＨである−ここで、ｔは２から６
   までの整数である−；またＲ_１１は、−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−
   ＳＯ_３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ’−（ＣＨ）_ｑ−ＮＲ_１６Ｒ_１７または−
   Ｚ（ＣＨ_２）_ｒＱを示し、Ｙは、一つの結合または−Ｏ−である；Ｙ’は、一つ
   の結合、−Ｏ−または−Ｓ−である；ＸおよびＸ’のそれぞれは、一つの結合、
   −ＣＯＮ（Ｒ_１８）−、Ｎ（Ｒ_１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
   または−Ｓ（Ｏ_２）−；Ｒ_１８は、水素またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）である；
   Ｒ_１６およびＲ_１７のそれぞれは、任意に一つの水酸基で置換された、炭素原子
   数が１ないし４である低級アルキル基であるか、またはＲ_１６とＲ_１７は、それ
   ぞれが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
   オモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され
   た一つの単環式の複素環を形成する−なおここで、アルキルは１から４までの炭
   素原子を有する；ｎは、４から９までの整数であり；ｍは、１から５までの整数
   である；またｐは、２から９までの整数である；ｑは、１から５までの整数であ
   る；Ｚは、一つの結合または−Ｏ−であり；ｒは、２から９までの整数であり；
   またＱは、下記のうちの一つである： （１）−Ｒ_１９−ＣＨ_２ＣＯＯＨ−本式において、Ｒ_１９は、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２０）−またはＮ（Ｒ_２０）ＳＯ_２−
   である；またＲ_２０は、水素または低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）である；但し、
   Ｒ_２０および（ＣＨ_２）ｔにおける炭素原子の総数は、１０以下である；若しく
   は （２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または （３）ＣＯＮ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨ（なお、Ｒ_２１はＨであり、
   またＲ_２２は、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ
   Ｈ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｐｈ−ＯＨ
   である−なお、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルである）； またはＲ_２１はＣＨ_３でありまたＲ_２２はＨである； またはＲ_２１とＲ_２２とは一緒になって、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−となる； または−Ｎ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨは一緒になって、ＮＨＣＨ_２ＣＯ
   ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨとなる）。 Ｒ_２４＝Ｃ、Ｃ_１−Ｃ_２二重結合、Ｏ； Ｒ_２５＝Ｃ（Ｒ_１５）ＣＨ_２−Ｒ_２３、ＯＨ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、
   Ｒ_２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ_２ ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ _２ ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ _２ ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＲ_２６、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ
   、ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２７，ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２ 、ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ_２６）_２、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｓ−Ｒ_２６、ＣＨ_２ ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＨ、
   Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＲ_２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７また
   はＲ_１０とＲ_２５とは一緒になって、＝Ｃ（Ｒ_２８）_２であってもよく、即ち、
   任意にアルキル置換されたメチレン基であってもよい； なお上式において、Ｒ_２６＝Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝アルキル、シクロアル
   キル、ハロアルキル、アラルキル、アリ−ル）；Ｒ_２７＝Ｒ_２６＋ＯＲ_２６；Ｒ _２８ ＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）。 但し、Ｒ_２３がリン酸エステルである場合、Ｒ_２３は、Ｒ_１３がＯであるとき
   Ｒ_１０と共に環状リン酸エステルを形成するものとするがなお、下記する化合物
   は除くものとする：即ち、Ｒ_１がβ−ＣＨ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３が一緒にな
   って、位置９と位置１１との間において二重結合を形成し、Ｒ_４とＲ_６とは水素
   であり、Ｒ_１２とＲ_１４とは一緒になって位置４と位置５との間において二重結
   合を形成し、Ｒ_５がα−Ｆであり、Ｒ_９がβ−ＣＨ_３であり、Ｒ_１０がα−ＯＨ
   、Ｒ_１３とＲ_１５とが＝ＯでありかつＲ_２３が−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２である
   。
3. 【請求項３】 当該化合物が、２１−メチル−５β−プレグナン−３α、１
   １β、１７α、２１−テトロ−ル−２０−オン ２１−メチルエ−テル；３β−
   アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β、１７α−ジオ−ル−２
   ０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β
   、１７α−ジオ−ル−２０−オン；５β−プレグナン−１１β、１７α、２１−
   トリオ−ル−２０−オン；４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、２１−ジ
   オ−ル−３、２０−ジオン−２１−アセテ−トおよび４、９（１１）−プレグナ
   ジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオンから成る群から選択される
   、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 当該化合物が、４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、
   ２１−ジオ−ル−３、２０−ジオン−２１−アセテ−トおよび４、９（１１）−
   プレグナジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオンから成る群から選
   択される、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 薬学的に有効な量の血管新生抑制性ステロイドを含んでなる
   、ＧＬＣ１Ａ緑内障を制御する組成物。
6. 【請求項６】 当該血管新生抑制剤が下記する構造式を有するものおよびそ
   の薬学的に受容可能な塩である、請求項５に記載の組成物： 【化３】 【化４】 （式中、Ｒ_１はＨ、β−ＣＨ_３またはβ−Ｃ_２Ｈ_５である； Ｒ_２は、Ｆ、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、ＨまたはＣｌであ
   る； Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７，ハロゲン、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合
   、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−
   ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリ−ル、−ＯＣ（＝
   Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_７である。なおアリールは、フリル、
   チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、また前記残基のそれぞれは、一つ
   または二つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で任意に置換されていてもよく、または
   アリ−ルは、−（ＣＨ_２）_ｆ−フェニルここで、ｆは０ないし２でありまたフェ
   ニル環は、塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）、アルコキシ（Ｃ_１−
   Ｃ_３）、チオアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）、Ｃｌ_３Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−、−ＮＨ_２およ
   び−ＮＨＣＯＣＨ_３から選択された１ないし３個の基で任意に置換されていても
   よい。そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）、又はフェニルであり、また
   各Ｒは、同一または異なっていてもよく、Ｒ_７は、本式に於て定義したアリ−ル
   またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）である； Ｒ_４は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＦである； Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、フェニル、ビニルまたはアリルで
   ある； Ｒ_６は、ＨまたはＣＨ_３である； Ｒ_９は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、
   ＣＨ_３、Ｆ、＝ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２８、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_{２ ７} またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_２６である； Ｒ_１０は、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ_２６、Ｏ
   Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３であるか、またはＲ_１０が、位置Ｃ−１６
   とＣ−１７との間において第二の結合を形成する； Ｒ_１２は、ＨであるかまたはＲ_１若しくはＲ_１４と二重結合を形成する； Ｒ_１３は、ハロゲン、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＮＨ_２、ＮＨＲ_２６、Ｎ
   ＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ_３、Ｈ、−ＯＨ
   、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣ
   ＯＯＨ、なお、ｔは２から６までの整数である； Ｒ_１４は、ＨであるかまたはＲ_１２と二重結合を形成する； Ｒ_１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨである； またＲ_２３は、Ｒ_１０と共に環状リン酸エステルを形成する； なお上記において、Ｒ_９およびＲ_１５は、上記にて定義した意味を有する； またはＲ_２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２ または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣＯＯＨである−ここで、ｔは２から６
   までの整数である−；またＲ_１１は、−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−
   ＳＯ_３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ’−（ＣＨ）_ｑ−ＮＲ_１６Ｒ_１７または−
   Ｚ（ＣＨ_２）_ｒＱを示し、Ｙは、一つの結合または−Ｏ−である；Ｙ’は、一つ
   の結合、−Ｏ−または−Ｓ−である；ＸおよびＸ’のそれぞれは、一つの結合、
   −ＣＯＮ（Ｒ_１８）−、Ｎ（Ｒ_１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、
   または−Ｓ（Ｏ_２）−；Ｒ_１８は、水素またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）である；
   Ｒ_１６およびＲ_１７のそれぞれは、任意に一つの水酸基で置換された、炭素原子
   数が１ないし４である低級アルキル基であるか、またはＲ_１６とＲ_１７は、それ
   ぞれが結合している窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
   オモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキル−ピペラジノから選択され
   た一つの単環式の複素環を形成する−なおここで、アルキルは１から４までの炭
   素原子を有する；ｎは、４から９までの整数であり；ｍは、１から５までの整数
   である；またｐは、２から９までの整数である；ｑは、１から５までの整数であ
   る；Ｚは、一つの結合または−Ｏ−であり；ｒは、２から９までの整数であり；
   またＱは、下記のうちの一つである： （１）−Ｒ_１９−ＣＨ_２ＣＯＯＨ−本式において、Ｒ_１９は、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ_２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２０）−またはＮ（Ｒ_２０）ＳＯ_２−
   である；またＲ_２０は、水素または低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）である；但し、
   Ｒ_２０および（ＣＨ_２）ｔにおける炭素原子の総数は、１０以下である；若しく
   は （２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；または （３）ＣＯＮ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨ（なお、Ｒ_２１はＨであり、
   またＲ_２２は、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｃ
   Ｈ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｐｈ−ＯＨ
   である−なお、Ｐｈ−ＯＨは、ｐ−ヒドロキシフェニルである）； またはＲ_２１はＣＨ_３でありまたＲ_２２はＨである； またはＲ_２１とＲ_２２とは一緒になって、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−となる； または−Ｎ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨは一緒になって、ＮＨＣＨ_２ＣＯ
   ＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨとなる）。 Ｒ_２４＝Ｃ、Ｃ_１−Ｃ_２二重結合、Ｏ； Ｒ_２５＝Ｃ（Ｒ_１５）ＣＨ_２−Ｒ_２３、ＯＨ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、
   Ｒ_２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ_２ ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ _２ ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ _２ ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＲ_２６、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ
   、ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２７，ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２ 、ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ_２６）_２、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｓ−Ｒ_２６、ＣＨ_２ ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＨ、
   Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＲ_２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７また
   はＲ_１０とＲ_２５とは一緒になって、＝Ｃ（Ｒ_２８）_２であってもよく、即ち、
   任意にアルキル置換されたメチレン基であってもよい； なお上式において、Ｒ_２６＝Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝アルキル、シクロアル
   キル、ハロアルキル、アラルキル、アリ−ル）；Ｒ_２７＝Ｒ_２６＋ＯＲ_２６；Ｒ _２８ ＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル）。 但し、Ｒ_２３がリン酸エステルである場合、Ｒ_２３は、Ｒ_１３がＯであるときＲ _１０ と共に環状リン酸エステルを形成するものとするがなお、下記する化合物は
   除くものとする：即ち、Ｒ_１がβ−ＣＨ_３であり、Ｒ_２およびＲ_３が一緒になっ
   て、位置９と位置１１との間において二重結合を形成し、Ｒ_４とＲ_６とは水素で
   あり、Ｒ_１２とＲ_１４とは一緒になって位置４と位置５との間において二重結合
   を形成し、Ｒ_５がα−Ｆであり、Ｒ_９がβ−ＣＨ_３であり、Ｒ_１０がα−ＯＨ、
   Ｒ_１３とＲ_１５とが＝ＯでありかつＲ_２３が−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２である。
7. 【請求項７】 当該血管新生抑制剤が、２１−メチル−５β−プレグナン−
   ３α、１１β、１７α、２１−テトロ−ル−２０−オン ２１−メチルエ−テル
   ；３β−アジド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン−１１β、１７α−ジオ
   −ル−２０−オン；３β−アセトアミド−２１−アセトキシ−５β−プレグナン
   −１１β、１７α−ジオ−ル−２０−オン；５β−プレグナン−１１β、１７α
   、２１−トリオ−ル−２０−オン；４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、
   ２１−ジオ−ル−３、２０−ジオン−２１−アセテ−トおよび４、９（１１）−
   プレグナジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオンから成る群から選
   択される、請求項６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 当該化合物が、０．００５と５．０重量％との間の濃度で存
   在する、請求項６に記載の組成物。
9. 【請求項９】 当該化合物が、４、９（１１）−プレグナジエン−１７α、
   ２１−ジオ−ル−３、２０−ジオン−２１−アセテ−トまたは４、９（１１）−
   プレグナジエン−１７α、２１−ジオ−ル−３、２０−ジオンである、請求項７
   に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 当該化合物が、０．０５と２．０重量％との間の濃度で存
    在する、請求項８に記載の組成物。