JP2001524958A - A novel liquid crystal based bioadhesive drug delivery system - Google Patents

A novel liquid crystal based bioadhesive drug delivery system

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JP2001524958A
JP2001524958A JP54475798A JP54475798A JP2001524958A JP 2001524958 A JP2001524958 A JP 2001524958A JP 54475798 A JP54475798 A JP 54475798A JP 54475798 A JP54475798 A JP 54475798A JP 2001524958 A JP2001524958 A JP 2001524958A
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シルベスト ニールセン，リーセ
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ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ
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Abstract

(57)【要約】 例えば立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層板状および逆ミセル液晶相のような液晶相を含有するドラッグデリバリーシステム。組成物は、デリバリーシステムとして、Ａ）液晶相を生成しそして、例えば活性物質の放出に適した適切な生物薬剤学的特性、および生体接着特性などを提供し得る物質、ならびにＢ）前記Ａ）で言及した物質により提供される生物薬剤学的特性にいかなる負の作用も実質的に及ぼさない、あるいは液晶相の形成に酸化するかまたは組成物中の液晶相の割合を希釈する一方で適切な生物薬剤学的特性および適切な保存安定性は保持している少なくとも別の物質を含有する、という点で独特である。物質Ａ）の例としては脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノオレエートおよびグリセリルモノリノレエートがあり、物質Ｂ）の例としては、例えばリン脂質およびトコフェロールのような構造剤、および／または製薬上許容可能な賦形剤が挙げられる。   (57) [Summary] Drug delivery systems containing liquid crystal phases such as, for example, cubic, hexagonal, inverted hexagonal, lamellar and inverted micellar liquid crystal phases. The composition may be, as a delivery system, A) a substance which produces a liquid crystal phase and which can provide, for example, suitable biopharmaceutical properties suitable for the release of the active substance, and bioadhesive properties, and B) said A). Does not substantially affect any of the biopharmaceutical properties provided by the substances referred to in, or oxidizes the formation of liquid crystal phases or dilutes the proportion of liquid crystal phases in the composition while The biopharmaceutical properties and proper storage stability are unique in that they contain at least another substance that retains. Examples of substances A) are fatty acid esters, for example glyceryl monooleate and glyceryl monolinoleate; examples of substance B) are structuring agents, for example phospholipids and tocopherol, and / or pharmaceutically acceptable Excipients include.

Description

【発明の詳細な説明】 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系 本発明は、液晶相、例えば、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層状、ミセル 状および逆ミセル状の液晶相を含有する薬剤供給系に関する。組成物は供給系と してＡ）液晶相を発生しかつ適当な生物薬学的性質、例えば、活性物質の適当な 供給性および生物接着性を提供することができる物質、およびＢ）上記Ａ）に記 載した物質により提供される生物薬学的性質に対して実質的にマイナスの影響を 与えないで、液晶相の形成にに参加するか、あるいは組成物中の前記比率の液晶 相を希釈すると同時に、適当な生物薬学的性質および適当な貯蔵安定性をなお維 持する、少なくとも他の物質を含有するということにおいて、組成物は独特であ る。 本発明は、また、動物、例えば、ヒトの損傷したまたは非損傷の皮膚または粘 膜の表面にまたはそれを通して、あるいは歯を含む口腔に、活性物質を投与する 医薬組成物に関する。この組成物は、非常に低い水溶解度を有しかつある期間に わたって局在化領域に有効量の供給すべき物質を投与するために特に適当である 。 本発明は、また、哺乳動物、例えば、ヒトに活性物質を投与する医薬組成物に 関する。この組成物は、ｉ）液状媒質、例えば、水と一緒に、室温において液晶 相を形成することができる物質、およびii）は室温において液晶相の形成に参加 することができる、いわゆる構造物を含有するということにおいて、組成物は独 特である。このような組成物は、組成物の生物薬学的性質に対して有意なまたは マイナスの影響を与えないで、組成物中の上記ｉ）に記載した物質の濃度を減少 しようとするとき、特に有用である。 さらに、本発明は、また、組成物の生物薬学的性質を有意に変化させないで、 比較的大量のある種の薬学上許容される賦形剤を混入することができる医薬組成 物に関する。 発明の背景 WO95/26715号から、ある種の脂肪酸エステルは医薬組成物において使用するた めに適当な、生物付着性を有することが知られている。さらに、WO97/13528号（ 1997年４月17日発行、本特許出願の優先権主張日に相当する）には、3.0〜9.5、 例えば、3.2〜9.3，3.4〜9.1または3.6〜９のpHにおいて比較的低い水溶解度を 有しかつ適当な、十分に長い期間の間、活性薬剤物質の比較的高い供給速度を有 する、活性薬剤物質を含有する医薬組成物が開示されている。 前述の国際特許出願中に開示されている医薬組成物のすべては、組成物それ自 体の中に、あるいは組成物をいわゆる前駆体組成物の形態で適用した後原位置で 、液晶相を形成するために十分な含量の脂肪酸エステルをベースとする。種々の 理由（例えば、ｉ）処方の考察、例えば、粘度、投与形態などの面、およびその 他、ii）患者の受容性の考察、例えば、外観、味覚、許容可能性、およびその他 ）のために、医薬組成物の中に存在する脂肪酸エステルの量を減少ことが望まし いであろう。しかしながら、組成物の生物薬学的性質（例えば、放出性、生物付 着性および適当な貯蔵安定性）をなお維持しなくてはならない場合、脂肪酸エス テル、すなわち、適当な液状媒質と一緒に液晶相を発生することができる物質、 の含量の減少は当業者にとって簡単な手順ではないことを、本発明者らは見出し た。一般に、薬学的分野において通常使用されるような賦形剤が液晶相に添加さ れている場合、特に安定性が観察されてきている。 顕著には、水性媒質が脂肪酸エステルと液晶相を形成する液状媒 質として働く場合において、２相系、例えば、過剰の水中の立方晶系相を獲得し ないで、組成物中の脂肪酸エステルの濃度をある限界（グリセリルモノオレエー トについて、この限界は非前駆体組成物において約60〜65重量％ことが見出され た）以下に減少させることは困難であることを、本発明者らは観察した。 発明の開示 液晶相形成物質に適当な代替物として、少なくとも部分的に機能することがで きる物質、例えば、このような組成物において脂肪酸エステル、の探索において 、室温において水と一緒に液晶相を必ずしも形成することができないが、脂肪酸 エステルおよび液状媒質と一緒に液晶相を形成することができる物質は、脂肪酸 エステルの代わりに使用することができ、かつそのうえ、例えば、活性物質の放 出、生物付着、脂肪酸エステル成分中の活性物質の溶解度、およびその他に関し て、要求される性質を保持することができることを、驚くべきことには、本発明 者らは発見した。このような物質は、液晶相形成物質、例えば、脂肪酸エステル と一緒に液晶相構造の形成に参加し、こうして、組成物に液晶相構造を付与する ことができるようであるので、このような物質を、下記において、「構造物」と 表示する。したがって、構造物は単に組成物の中に包まれるか、あるいは取り囲 まれ、したがって、結晶質液状媒質を希釈し、次いで、液晶相形成物質の含量の 置換が起こっていない親組成物と比較して、生物付着性が減少した組成物を生ず ることができる、物質ではない。構造物は、脂肪酸エステルのある量の置換が、 例えば、脂肪酸エステルおよび液状媒質により形成された液晶相の含量および薬 学的機能の悪化を生じないことを保証することができる。 こうして、本発明は、哺乳動物（例えば、動物またはヒト）の爪 または損傷または非損傷の皮膚または粘膜の表面に、またはそれらを通して活性 物質を投与する組成物に関し、組成物は、 ｉ）活性物質である第１物質、 ii）液状媒質と一緒に、組成物の構成成分を取り囲む液晶相を形成することが できる、有効量の第２物質、ここで液晶相は、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系 、層状、ミセル状および逆ミセル状の液晶相から成る群より選択される、 iii）前記第２物質および液状媒質と一緒に液晶相を形成することができる構 造物(structant)、ここで液晶相は、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層状、 ミセル状および逆ミセル状の液晶相から成る群より選択される、 iv）必要に応じて、組成物の中に実質的に均質に分布された液状媒質、 を含んでなり、 組成物は液晶相が組成物の中に本来存在する液状媒質の十分な量と一緒に第２ 物質および構造物により発生されている組成物であるか、あるいは組成物は第２ 物質および構造物が液晶相を発生させていないが、組成物がその上に適用された 表面からの湿分と共に原位置で液晶相を形成することができる、前駆体の形態で あり、この場合における湿分は液状媒質の少なくとも一部分を構成し、 液晶相のpHは、本明細書において記載するように測定して、3.0〜9.5、例えば 、3.2〜9.3，3.4〜9.1または3.6〜9.0の範囲であり、 活性物質は、 ｉ）20℃において最大20mg／ｇの液晶相中の第１溶解度、および ii）20℃に おいて最大10mg／mlの水中の第２溶解度、ここで水は、適用可能である一般に、 3.0〜9.5、例えば、3.2〜9.3，3.4〜 9.1または3.6〜9.0の範囲内pHに緩衝化されている。 国際特許出願No．PCT/DK96/00437号（1997年４月17日発行）に、下記の組成物 が開示されている：５重量％のアシクロビルおよび95重量％のグリセリルモノオ レエート／水／レシチン（55／35／10％ｗ／ｗ）配合物を含有する組成物が開示 されており、ここでグリセリルモノオレエート生成物はDIMODANRGMO-90であり、 レシチンはEpikuron 200である、および５重量％のアシクロビルおよび95重量％ のグリセリルモノオレエート／水／ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコー ル1000スクシネート（65／35％ｗ／ｗのグリセリルモノオレエート／水＋５％ｗ ／ｗのｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート）を含有 する組成物、ここでグリセリルモノオレエート生成物はDIMODANRGMO-90である。 したがって、この出願が前述の国際特許出願の国内段階と同時継続にある国（ これは請求の範囲において「適用可能である場合」と表現されている）について 、下記の但し書きがこの出願に適用される：組成物は下記の組成物ではない：ａ ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％のグリセリルモノオレエート／水／レ シチン（55／35／10％ｗ／ｗ）配合物から成る組成物、ここでグリセリルモノオ レエート生成物がDIMODANRGMO-90であり、そしてレシチンがEpikuron 200である 、あるいはｂ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％のグリセリルモノオレエ ート／水／ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（65 ／35％ｗ／ｗのグリセリルモノオレエート／水＋５％ｗ／ｗのｄ−α−トコフェ リルポリエチレングリコール1000スクシネート）から成る組成物、ここでグリセ リルモノオレエート生成物がDIMODANRGMO-90である。 しかしながら、本発明は、約3.0〜9.5、例えば、約3.6〜9.0のpHにおいて比較 的低い水溶解度を有する薬剤物質を含有する医薬 組成物に限定されない。多数の要件（下記を参照のこと）を満足する構造物につ いて、本発明は、また、適当な薬学的性質ならびに適当な貯蔵安定性を有する医 薬組成物を得るすることができ、すなわち、組成物はよく定められた期間内でか つよく定められた環境条件下に少なくとも２つの個別の相に分離しないことを、 本発明者らは見出した。 したがって、他の面において、本発明は、哺乳動物に活性物質を投与する医薬 組成物に関し、組成物は、 ｉ）活性物質である第１物質、 ii）液状媒質と一緒に室温において液晶相を形成することができる第２物質、 ここで液晶相は、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層状、ミセル状および逆ミ セル状の液晶相から成る群より選択される、 iii）構造物、 これは、−前記第２物質および水と一緒に一液晶相を形成することができ、こ こで液晶相は、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層状、ミセル状および逆ミセ ル状の液晶相から成る群より選択される、 これは、それ自体、水と一緒に液晶相を形成することができ、ここで液晶相は 、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層状、ミセル状および逆ミセル状の液晶相 から成る群より選択される、 これは、−構造物が成分の一方でありかつ水が他方である２成分系において− 室温において立方晶系の液晶相を形成することができない、そして これは前記第２物質中で60℃において少なくとも15重量％の溶解度を有する、 並びに iv）必要に応じて、組成物の中に実質的に均質に分布された液状 媒質、 を含んでなり、 組成物は第２物質と構造物との組合わせにより、組成物の中に本来存在する液 状媒質の十分な量と一緒に、液晶相が発生されている組成物であるか、あるいは 組成物は第２物質および構造物が液晶相を発生させていないが、組成物が投与さ れる部位からの湿分と原位置で液晶相を形成することができる、前駆体の形態で あり、この場合における湿分は液状媒質の少なくとも一部分を構成し、そして 組成物は実質的に均質であり、そして組成物を25℃および60％の相対湿度にお いて１週間貯蔵した後、２またはそれ以上の個別の相への不可逆的相分離が実質 的に視的に観察されないような物理的安定性を有する。 また、液晶相を発生させることができる物質（すなわち、「第２物質」と表示 する物質、例えば、脂肪酸エステルである）の含量を少なくとも５重量％のある 種の薬学上許容される賦形剤の混入により減少することができ、そして例えば、 脂肪酸エステルの、このような含量の減少は組成物の生物薬学的性質を有意に悪 化しないか、あるいはに悪影響を及ぼさないことを、本発明者らは見出した。こ のような薬学上許容される賦形剤の作用は組成物の中に存在する液晶相の含量の 希釈作用であるように思われるが、有意な希釈作用は組成物の生物薬学的性質（ 例えば、供給特性、生物付着性、貯蔵安定性）に関して観察されない。 したがって、なお他の面において、本発明は、哺乳動物に活性物質を投与する 組成物に関し、組成物は、 ｉ）活性物質である第１物質、 ii）液状媒質と一緒に、室温において液晶相を形成することができる第２物質 、ここで液晶相は、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系 、層状、ミセル状および逆ミセル状の液晶相から成る群より選択される、 iii）全組成物に基づいて少なくとも５重量％の濃度の薬学上許容される賦形 剤、および iv）必要に応じて、組成物の中に実質的に均質に分布された液状媒質、 を含んでなり、 組成物は組成物の中に本来存在する液状媒質の十分な量と一緒に第２物質によ り液晶相が発生されている組成物であるか、あるいは組成物は第２物質が液晶相 を発生させていないが、組成物が投与される部位からの湿分と原位置で液晶相を 形成することができる、前駆体の形態であり、この場合における湿分は液状媒質 の少なくとも一部分を構成し、 組成物は実質的に均質であり、そして組成物を25℃および60％の相対湿度にお いて１週間貯蔵した後、２またはそれ以上の個別の相への不可逆的相分離が実質 的に視的に観察されないような物理的安定性を有し、 組成物は最大約60重量％の前記第２物質を含有する。 前述の本発明の面から明らかなように、液状媒質は必要に応じて存在すること ができる。液状媒質が存在しない場合において、組成物はいわゆる「前駆体組成 物」、すなわち、液晶相が発生していないが、哺乳動物にまたはその上に適用し たとき、適用部位上に存在する湿分または体液により液晶相を発生することがで きる組成物、の形態である。また、液状媒質が組成物の中に含まれている場合で さえ、本発明の組成物は前駆体の形態で存在することができる。このような場合 において、液状媒質の濃度は低過ぎて組成物の中に液晶相を形成することができ ないか、あるいは液状媒質は第２物質と ともに液晶相を形成することができない型である。これらの場合において、哺乳 動物への適用後、適用部位上に存在する湿分または体液により、液晶相は原位置 で形成される。 一般に、本発明による医薬組成物は哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に意図さ れる。本発明による組成物の根元的な処方の原理は一般的に適用可能であるので 、ほとんど任意の適用部位または投与経路に適当な組成物は薬学的実施において よく知られている方法により製造することができる。好ましくは、本発明による 医薬組成物は動物、例えば、ヒトの非損傷または損傷の皮膚または粘膜にまたは それらを通して適用するために意図される。粘膜は好ましくは口、頬、鼻、膣、 直腸、耳、肺、および胃腸の粘膜から選択される。また、皮膚または粘膜は炎症 を有していてもよい。また、組成物は体腔、例えば、口腔に、または頬経路によ り投与することができる。さらに、組成物は歯または歯嚢に適用することができ る。 さらに、本発明による医薬組成物は動物、例えば、ヒトの爪に適用することも できる。 液晶相および液晶相を形成することができる適当な物質 前述したように、本発明による組成物の重要な性質は液晶相を発生させること ができる能力である。用語「液晶相」は、本明細書において使用するとき、簡単 な液体または溶液のそれらに近い長距離秩序（long-range order）および短距離 秩序（shart-range order）の性質により特徴づけられる、固体の結晶と等方性 液体との間の中間の状態を意味するために使用される（Keller et al.，Handboo k of Liquid Crystals，Verlag Chemie、ドイツ国ウェインヘイム、1980）。 本発明による組成物の主要な成分−これは液晶相の形成に要求される−は、い わゆる「第２物質」である。上から明らかなように、 本発明による組成物中の他の成分は、また、液晶相を形成することができる。こ のような物質は、本発明の関係において、「構造物」と表示される。構造物は第 ２物質により発生される液晶相に参加するが、第２物質の非存在において組成物 の中に液晶相を発生させるために不必要であることがある。さらに、構造物は同 一条件下に第２物質とは非常に異なる液晶相を発生することができ、このような 場合において、本発明の組成物により発生される液晶相は第２物質のそれである ことを本発明者らは観察した。この観察が一般的な観察であることを確証するた めに、それ以上の実験を実施することが必要であるが、現在、下記のことが考え られる：ｉ）第２物質は組成物がどんな種類の液晶相を発生するかに関係するこ とができるか、あるいはii）第２物質の特質を説明するために期待されるのと異 なる種類の液晶相を、第２物質は構造物と一緒に発生することができる。第２物 質として使用するために適当な物質のクラスおよび特別の物質の例の多数もまた 、もちろん、特別の要件を満足するかぎり、構造物として使用するために適当で ある（逆もまた同じ）。 液晶相を形成するきわめてすぐれた能力を有する適当な物質の例は、脂肪酸エ ステル、例えば、脂肪酸のグリセリルモノエステルである。液晶相を形成する能 力を有する他の物質は、両親媒性物質、例えば、極性脂質、界面活性剤および乳 化剤の中に見出される。脂肪酸のグリセリルモノエステルの特定の例は、グリセ リルモノオレエート（モノオレイン）およびグリセリルモノリノールエートを包 含する。このような脂肪酸エステルは、親水性媒質、例えば、水またはグリセロ ールと接触したとき、種々の結晶質相を形成することができる。後においてさら に詳細に説明するように、これらの脂肪酸エステルは、また、いわゆる生物付着 性を示す。 液晶相は、立方晶系（３つの立方晶系液晶相がよく特徴づけられ る：ｉ）体心格子、ii）単純ダイヤモンド格子、およびiii）螺旋形）、逆立方 晶系、六方晶系、逆六方晶系、層状、ミセル状および逆ミセル状の相であること ができる。用語「立方晶系の液晶相」とは、ここにおいて、適当な物質、例えば 、脂肪酸エステルおよび液状媒質、例えば、水性媒質から作られた、熱力学的に 安定な、粘性の、光学的に等方性の相を意味する。立方晶系の液晶相は閉じた逆 転したミセルから増成されていると考えられる。用語「水性媒質」は、水または 他の親水性、水混和性物質、例えば、グリセロールを含有する媒質を包含する。 用語「六方晶系」または「逆六方晶系」は、それぞれ、ここにおいて、二次元に おける長距離秩序により特徴づけられかつ適当な物質、例えば、脂肪酸エステル および液状媒質、例えば、水性媒質から作られた、熱力学的に安定な、粘性の、 光学的に非等方性の相を記載するために使用される。用語「層状相」は、一次元 における長距離秩序により特徴づけられる。層状構造物は、脂質二重層の球形殻 を有するリポソームの起源である。偏光の使用によるか、あるいはＸ線回折図形 の分析により、種々の液晶相を検出し、同定することができる（本明細書におけ る実施例を参照のこと）。立方晶系の液晶相は通常本発明の組成物において好ま しい相であるが、また、例えば、逆六方晶系および逆立方晶系の液晶相は、本発 明による組成物において、顕著には前駆体の形態の組成物において、興味ある液 晶相であることがある。 前述の観測によれば、本発明による組成物において使用するいわゆる「第２物 質」は、適当な液状媒質と接触したとき液晶相を形成することができる脂肪酸エ ステルであることができる。液状媒質の液体は、適当には水、グリセロールまた は水性媒質である。水性媒質は水を少なくとも一部分含有する媒質である。 水性の溶液または分散液を別として、液晶相の生成に使用される 媒質は、特に組成物の前駆体の態様について、水を含有しかつ組成物を適用した とき接触するようになる体液または分泌物、例えば、ヒトの体液の場合において 、唾液、汗、胃液、およびその他により、少なくとも一部分構成されることがで きる。上に示したように、第２物質、例えば、脂肪酸エステルがこのような液体 と接触したとき、体液は液晶相の生成を誘発することができる。 しかしながら、多数の態様において、本発明による組成物は、液晶相が既に存 在する組成物、すなわち、組成物の中に存在する液状媒質と第２物質、例えば、 脂肪酸エステルとの間の相互作用により、液晶相が既に確立されている組成物で あろう。このような場合において、液状媒質の液体は、典型的には、例えば、水 またはグリセロールまたはそれらの混合物であることができ、水はしばしば好ま しい液体である。 本明細書において記載する方法の１つにより証明されるように、液晶相を発生 させることができる脂肪酸エステルは脂肪酸エステルであり（すなわち、脂肪酸 成分とヒドロキシ含有成分とから構成されている）ここで脂肪酸エステルの脂肪 酸成分はＣ6−Ｃ26の総数の炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和の脂肪酸で ある。 本発明による脂肪酸エステル中の飽和脂肪酸部分の特定の例は、カプロン酸、 カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ ン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸の部分から成る群より選択される。 本発明による脂肪酸エステル中の不飽和脂肪酸部分の特定の例は、パルミトレ ン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびアラキドン酸から成る群よ り選択される。 本発明による組成物において使用するために特に適当な脂肪酸エステルは、多 価アルコールの脂肪酸エステル、単糖の脂肪酸エステ ル、グリセリルホスフェート誘導体の脂肪酸エステル、グリセリルサルフェート 誘導体の脂肪酸エステル、およびそれらの混合物から成る群より選択される。脂 肪酸エステルのヒドロキシ含有成分が多価である場合において、ヒドロキシ含有 成分は脂肪酸成分または脂肪酸成分の混合物で部分的または完全にエステル化さ れている。 本発明による組成物において使用するための多価アルコール成分は、好ましく はグリセロール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ジア シルガラクトシルグリセロール、ジアシルジガラクトシルグリセロール、エリス リトール、キシロール、アドニトール、アラビトール、マンニトール、およびソ ルビトールから成る群より選択される。このような多価アルコールから生成した 脂肪酸エステルは、１価または多価、例えば、２価、３価、およびその他である ことができる。特に、脂肪酸のモノエステルは生物付着性を有することが証明さ れ、したがって、本発明による組成物において使用するために好ましい脂肪酸エ ステルである。１または２以上のエステル結合が確立されている多価アルコール の位置は、任意の可能な位置であることができる。脂肪酸エステルがジエステル 、トリエステル、およびその他である場合において、脂肪酸エステルの脂肪酸成 分は同一であるか、または異なることができる。本発明の最も好ましい面におい て、多価アルコール成分はグリセロールである。 本発明による組成物において使用しかつヒドロキシ含有成分が多価アルコール である脂肪酸エステルの例は、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノ レエート、グリセロールモノリノレエート、およびそれらの混合物である。これ らの脂肪酸エステルは特に有望な生物付着性を有し、本発明における例を与える 。 本発明による組成物において使用する脂肪酸エステルがヒドロキ シカルボン酸（またはその誘導体）と脂肪酸（またはその誘導体）との間で生成 される場合において、脂肪酸エステルのヒドロキシカルボン酸成分は好ましくは リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、およびソルビン酸から成る群より選択され る。本発明による組成物において使用する脂肪酸エステルの興味ある例は、クエ ン酸の脂肪酸モノエステルである。 前述したように、本発明による組成物において使用するヒドロキシ含有成分は 、また、サッカリド、例えば、単糖、例えば、グルコース、マンノース、フルク トース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、エリトロース、リキ ソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロース、イドース、ラム ノース、またはアロースであることができる。ヒドロキシ含有成分が単糖である 合において、脂肪酸エステルは好ましくはソルボース、ガラクトース、リボース 、およびラムノースから成る群より選択される単糖の脂肪酸モノエステルである 。 本発明による組成物において使用するヒドロキシ含有成分は、また、グリセリ ルホスフェート誘導体、例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホ スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセ ロール、ホスファチジルイノシトール、およびジホスファチジルグリセロールか ら成る群より選択されるリン脂質であることができる。 他の興味あるリン脂質は、DEPE（１，２−ジエライドイル−ｓｎ−グリセロー ル−３−ホスホエタノールアミン）およびDMPE（PEG550）（１，２−ジミリスト イル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（ポリエチレングリ コール）550）である。 リン脂質部分を有する、特に興味ある化合物は、脂肪酸エステルがグリセリル ホスフェート誘導体であり、かつ脂肪酸成分がラウリ ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、 リノール酸、およびベヘン酸から成る群より選択される化合物である。このよう な有用な脂肪酸エステルの例は、ジオレイオールホスファチジルコリン、ジラウ リルホスファチジルコリン、ジミリスチルホスファチジルコリン、ジパルミトイ ルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイル ホスファチジルコリン、ジミリスチルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホ スファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルグリセロール、ジラ ウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロー ル、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジ ルグリセロール、ジパルミトイルホスファチ酸およびそれらの混合物である。 本発明による組成物において使用する脂肪酸エステルの大部分は、商業的に入 手可能なよく知られている化合物であるか、あるいは普通のエステル化手順によ り製造することができる。このようなエステル化手順は、例えば、脂肪酸誘導体 、例えば、対応する酸塩化物をヒドロキシ含有成分（必要に応じて適当な保護基 で保護されている）と反応させ、引き続いて、必要に応じて保護基を除去した後 、脂肪酸エステルを単離することを含む。商業的に入手可能な脂肪酸エステルの 多数は食品産業において使用されており、そして、一般に、ほぼ100％の純粋な 脂肪酸エステルを得るための工程は用いられない。１例として、ダニスコ・イン グリーディエンツ（Danisco Ingredients A/S、デンマーク国）からのグリセリ ルモノオレエートは約98％ｗ／ｗのモノエステルを含有する非常に純粋な生成物 であり、モノエステルの約80％ｗ／ｗより多く（例えば、約92％ｗ／ｗ）はグリ セリルモノオレエートであり、残りのモノエステルはグリセロールモノリノール エート、グリセリルモノパルミテートお よびグリセリルモノステアレートである。したがって、本発明による組成物にお いて使用する脂肪酸エステル生成物は脂肪酸エステルの混合物であることができ る。 きわめてすぐれた生物付着性ならびに液晶相を形成するきわめてすぐれた能力 を有する脂肪酸エステルの例は、脂肪酸のグリセリルモノエステルである。特定 の例はグリセリルモノオレエート（モノオレイン）およびグリセロールモノリノ ールエートである。前述したように、このような脂肪酸エステルは、親水性媒質 、例えば水またはグリセロールと接触したとき液晶相を形成することができ、好 ましい液晶相は立方晶系の液晶相である。 こうして、非常に興味ある本発明による組成物は、脂肪酸エステルがグリセリ ルモノオレエートまたはグリセロールモノリノールエート、特にグリセリルモノ オレエートである組成物である。 生成物の中に含有されているグリセリルモノオレエート生成物（よく知られて いるように、脂肪酸エステルはほとんど一定不変に混合生成物である）がある純 度の標準規格を満足するとき、組成物の安定性はかなり増強され、例えば、25℃ において少なくとも２年の貯蔵安定性を生ずることが見出された。こうして、組 成物の製造に使用されるグリセリルモノオレエートは少なくとも最大４％の飽和 モノグリセリドを含有すべきであり、好ましくは少なくとも88％のグリセリルモ ノオレエート、より好ましくは少なくとも89％、例えば、少なくとも90％または 少なくとも91％、特に92％のグリセリルモノオレエートを含有すべきである。 組成物が前駆体型組成物であるとき、液状媒質はまったく存在しないか、ある いは少量、例えば、全組成物に基づいて計算して、少なくとも0.5重量％、例え ば、少なくとも１重量％、例えば、少なくとも２重量％、あるいは全組成物に基 づいて計算して、少なくと も５重量％まで、またはある場合において少なくとも10重量％の量で存在する。 非前駆体組成物において、液状媒質は通常、全組成物に基づいて計算して、少 なくとも20重量％、例えば、少なくとも25重量％または少なくとも30重量％の量 で存在し、そして好ましい量は、全組成物に基づいて計算して、しばしば25〜50 重量％、例えば、25〜40重量％、特に25〜35重量％、27〜40重量％、27〜35重量 ％または30〜40重量％の範囲である。 通常、本発明による組成物中の第２物質の濃度は、組成物に基づいて計算して 、少なくとも約10重量％、例えば、少なくとも15重量％、20重量％、25重量％、 30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65 重量％、または70重量％である。 換言すると、組成物中の第２物質の濃度は、全組成物に基づいて、約10〜約90 重量％、例えば、約15〜85重量％、約20〜80重量％、約25〜75重量％、約25〜70 重量％、約25〜65重量％、約25〜60重量％、約25〜55重量％、約30〜50重量％、 約35〜55重量％、約30〜45重量％または約30〜40重量％に相当する範囲である。 一般に、組成物中の第２物質の最大濃度は、全組成物に基づいて、最大約60重 量％、例えば、最大約55重量％、約50重量％、約45重量％、約40重量％、約35重 量％、約30重量％、約25重量％または約20重量％である。 構造物（Structant） 上に示したように、本発明の要点は、液晶相を形成することができる物質（例 えば、脂肪酸エステル）の少なくとも一部分の代替物としてある種の物質を使用 することに関する。驚くべきことには、例えば、脂肪酸エステル成分をいわゆる 構造物と置換すると、組成 物中で（または組成物が前駆体組成物である場合、原位置で）形成された液晶相 の格子構造は脂肪酸エステルそれ自体に基づくばかりでなく、かつまた構造物は この格子に参加することを本発明者らは発見した。こうして、構造物は組成物に 格子構造を付与し、こうして、組成物中の格子構造の含量は、置換が起こらなか った場合と同一の大きさである。液晶相を形成することができる組成物に活性の 物質または添加剤を添加するとき、活性の物質または添加剤は、格子構造の形成 に参加しないで、組成物の中に取り囲まれるか、あるいは包まれることが一般に 観察される。一般に、このような物質は組成物の中にある程度まで存在すること ができだけであり、その程度を越えると、物質は液晶相の形成にマイナスの影響 を及ぼし、液晶相は形成されないか、あるいは組成物の生物薬学的性質はマイナ スの影響を受ける。一般に、物質は、液晶相を形成する組成物の能力を有意に変 化させないで、あるいは相転移を引き起こさないで、最大約10重量％の濃度で混 入することができる。 前述したように、好ましくは脂肪酸エステルと一緒に形成される液晶構造に構 造物は参加する。適当な構造物は、典型的には、最大2000の分子量を有する両親 媒性物質または乳化剤または界面活性剤である。テンサイド（アニオン性、カチ オン性、非イオン性の、例えば、ソルビタンエステル、ソルビタンマクロゲルエ ステル（ポリソルベート））、極性脂質、糖脂質、レシチン、パルミトイルムラ ミン酸(PMA)、表面活性を有する物質、例えば、ある種のセルロース誘導体、ソ ルビタンオレエート、ソルビタンラウレート、ラノリンおよびそれらの誘導体お よびラノリンのエトキシル化誘導体（Aqualose W20，Aqualose L30およびAqualo se L75）は、また、本発明による組成物において使用するために適当な構造物の 例である。 ソルビタンエステルは、ソルビトールおよびそのモノ−およびジ −無水物と脂肪酸との部分的エステルの１系列の他混合物である。本発明による 組成物において構造物として使用するために適当なソルビタンエステルは、次の 通りである： ソルビタンジ−イソステアレート、 ソルビタンジオレエート、 ソルビタンモノイソステアレート、 ソルビタンモノラウレート、 ソルビタンモノオレエート、 ソルビタンモノパルミテート、 ソルビタンモノステアレート、 ソルビタンセスキ−イソステアレート、 ソルビタンセスキオレエート、 ソルビタントリオレエート、 ソルビタンセスキステアレート、 ソルビタントリ−イソステアレート、 ソルビタントリステアレート、 ソルビタントリステアレート。 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、１系列 の脂肪酸エステルまたはソルビトールおよびその無水物の１モル当たりほぼ20モ ルのエチレンオキシドと共重合したソルビトールおよびその無水物である。本発 明の関係において使用するために適当なポリソルベートは、次の通りである： ポリソルベート20 ポリソルベート21、 ポリソルベート40、 ポリソルベート60、 ポリソルベート61、 ポリソルベート65、 ポリソルベート80、 ポリソルベート81、 ポリソルベート85、 ポリソルベート120。 液状媒質、例えば、水が組成物の中に存在するとき、ポリソルベートをその中 に溶解または分散させることができる。 液晶相の格子構造に参加することができるために、構造物は親水性部分ならび に疎水性部分を有することが考えられる。有用な構造物は通常下記の分子の特徴 を有する： 鎖： アルキル鎖（飽和もしくは不飽和の）、ポリエチレン鎖および／またはポリオ キシエチレン鎖は、下記の官能基（またはそれらのラジカル）の少なくとも１つ を含有する：糖、オキシエチレン、グリセロール、ヒドロキシ、ポリヒドロキシ 、アミノ酸、サルフェートおよび／またはホスフェート。 適当な構造物は、また、通常乳化剤と表示される物質の中から見出される。好 ましくは、構造物は飽和もしくは不飽和の、分枝鎖状もしくは直鎖状の、置換も しくは非置換のＣ6−Ｃ26アルキル鎖を有し、および／または構造物はポリエチ レン基を含有する化合物である。 さらに、本発明による組成物において使用するために適当な構造物の重要な性 質は、第２物質、例えば、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物中の溶 解度である。２つの成分（すなわち、第２物質および構造物）は混和性（または 適合性）でありかつ「互いに類似」していて、格子構造が形成されるときに協力 (Cooperate)すべきであると考えられる。こうして、第２物質、例えば、脂肪酸 エステルまたは脂肪酸エステルの混合物中の構造物の溶解度は、60℃において好 ましくは少なくとも約15重量％、例えば、少なくとも約20重量％または約25重量 ％であるべきである。 本発明のある種の好ましい興味ある態様において、構造物は−第２物質、例え ば、脂肪酸エステルおよび液状媒質と一緒に−液晶相を形成することができる物 質である。 好ましい構造物は、−第１成分として構造物および第２成分として水の２成分 系において−非立方晶系の液晶相を形成することができる物質であると考えられ る。 しかしながら、構造物についての要件は、それが第２物質として室温において 同一の液晶相を形成することができることではない。特に、最も驚くべきことに は、Vitamin E TPGSのような物質−これはこれに関して非常に重要でありかつそ れ自体水と室温において立方晶系の液晶相を形成することができない−は脂肪酸 エステル（第２物質として）および水と一緒に、立方晶系の液晶相を形成するこ とができることを本発明者らは発見した。したがって、構造物の興味ある例は、 −構造物および水の２成分系において−20〜40℃の温度において立方晶系の液晶 相を形成することができない物質である。 本発明による組成物は、もちろん、２以上の構造物、例えば、２またはそれ以 上の構造物の組合わせからなることができる。 組成物中の１または２以上の構造物の濃度に関すると、濃度（構造物の単独ま たは組合わせの）は、組成物の全重量に基づいて、少なくとも１重量％、例えば 、５重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、 40重量％、45重量％、50重量％または55重量％であることが好ましい。 濃度の範囲は、組成物の全重量に基づいて、約１〜約60重量％、 例えば、約５〜約55重量％、約５〜約50重量％、約５〜約45重量％、約7.5〜約4 0重量％、または約10〜約35重量％範囲である。 通常、組成物中の構造物の最大濃度は、組成物の全重量に基づいて、最大約45 重量％、例えば、最大約40重量％または約35重量％である。 通常、構造物を含まない、例えば、グリセリルモノオレエート(GMO)／水から なる組成物は、ある種の適当な、許容される貯蔵安定性を有しおよび／または組 成物中の過剰の水の存在を回避するために、少なくとも60〜65重量％のGMOの濃 度をもたなくてはならない。しかしながら、例えば、GMOを構造物で置換すると き、低くかつ60重量％よりかなり低いGMOの濃度を有する組成物は、室温および6 0％の相対湿度において少なくとも１週間安定であることが示されことを本発明 者らは発見した。本発明の関係において、組成物の安定性は物理的安定性、すな わち、２またはそれ以上の明確な相への相分離（すなわち、必ずしも液晶相の変 化ではない）に関する安定性である。相分離は不可逆的でなくてはならない、す なわち、組成物を室温において２日間震盪することによって、均質な組成物の再 確立は視的に観察することができず、そして明確な相は液体、半固体または固体 の相により形成される。ある場合において、組成物の物理的不安定性は組成物の 中に存在する液晶相の変化のためであることがある。液晶相のこのような変化は 下記の原因または事実のためである：ｉ）第２物質または構造物の化学的変化、 ii）組成物の中に含まれる成分による液晶相に対するマイナスの影響、またはii i）状態図状において液晶相が１つの相から他の相に変化するか、あるいは破壊 される点付近に、組成物の構成成分の濃度が存在する（すなわち、濃度が液晶相 の安定な領域の基線付近にある）という事実。一般に、本発明による組成物は実 質的に均質であり、そして組 成物を25℃および60％の相対湿度において１週間または少なくとも１週間、例え ば、少なくとも２週間、１月間、１年間または好ましくは25℃において少なくと も２年間貯蔵した後、２またはそれ以上の明確な相への不可逆的相分離が実質的 に起こらないような物理的安定性を有する。 本発明による組成物中の物質の総濃度−これは互いにかつ液状媒質と一緒に液 晶相を発生させることができる−は、組成物の合計重量に基づいて、典型的には 少なくとも約50重量％である。こうして、一般に、第２物質、例えば、脂肪酸エ ステルまたは脂肪酸エステルの混合物および１または２以上の構造物の総濃度は 、全組成物に基づいて、少なくとも50重量％である。 本発明の興味ある態様は、液晶相が組成物の中に存在する液状媒質により発生 されておりかつ第２物質、例えば、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合 物および１または２以上のの総濃度が、全組成物に基づいて、少なくとも50重量 ％、例えば、少なくとも55重量％、60重量％、65重量％、70重量％または75重量 ％である組成物である。 前述したように、本発明による組成物は、また、前駆体の形態である。興味あ る組成物の例は、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの混合物および１または ２以上のの総濃度が、全組成物に基づいて、少なくとも50重量％、例えば、少な くとも55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量 ％、90重量％、95重量％または99.5重量％である組成物であることができる。 本発明による組成物において使用するために適当な特定の例は、例えば、ホス ファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス ファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール 、およびジホスファチジル グリセロールから成る群より選択されるリン脂質であることができる。 他の興味あるリン脂質は、DEPE（１，２−ジエライドイル−ｓｎ−グリセロー ル−３−ホスホエタノールアミン）およびDMPE（PEG550）(１，２−ジミリスト イル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（ポリエチレングリ コール）550)である。 さらに詳しくは、構造物はグリセリルホスフェート誘導体またはグリセリルサ ルフェート誘導体の脂肪酸エステルであることができ、そして脂肪酸成分はラウ リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸 、リノレン酸、およびベヘン酸から成る群より選択される。特定の例は、ジオレ イオールホスファチジルコリン、ジラウリルホスファチジルコリン、ジミリスチ ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイ ルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジミリスチルホ スファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレ イルホスファチジルグリセロール、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジ ミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリ セロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスフ ァチ酸およびそれらの混合物である。 構造物の現在好ましい型は、ホスファチジルコリン、例えば、ホスファチジル コリンを含有する製品、例えば、Epikuron 200，Epikuron 145，Lipoid S75また はLipoid S100である。 構造物がホスファチジルコリンまたはその誘導体または類似体である本発明に よる組成物において、構造物の濃度は、組成物の全重量に基づいて、約１〜約75 重量％、例えば、約５〜約55重量％、約５〜約35重量％または約10〜約20重量％ 範囲である。 本発明による組成物において使用するために適当な構造物である物質の他のグ ループはトコフェロールである。本発明の関係において、用語「トコフェロール 」はビタミンＥまたはビタミンＥ様物質、それらの誘導体および類似体を広く包 含するために使用される。この用語はすべてのトコールおよびトコトリエノール の誘導体、例えば、メチルトコールを包含する。さらに詳しくは、本発明の関係 において、トコフェロールはβ−トコフェロール、トコフェロールのソルビタン エステル、ｄ−α−トコフェロール、ｄ，１−α−トコフェロール、ｄ−α−ト コフェロールアセテート、ｄ，１−α−トコフェロールアセテート、ｄ−α−ト コフェロールスクシネート、ｄ，１−α−トコフェロールスクシネート、ｄ−α −トコフェロールニコチネート、ｄ，１−α−トコフェロールニコチネート、ト コフェリルポリエチレングリコールスクシネート、例えば、ｄ−α−トコフェリ ルポリエチレングリコールスクシネートまたはｄ，１−α−トコフェリルポリエ チレングリコールスクシネート、および誘導体、例えば、それらの脂肪酸エステ ルの誘導体および類似体から成る群より選択される。 トコフェリルポリエチレングリコールは、下記のものから成る群より選択され る： ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール200スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール200スクシネート ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール300スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール300スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール400スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール400スクシネー ト、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール500スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール500スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール600スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール600スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール700スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール700スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール900スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール900スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1100スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1100スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1200スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1200スクシネー ト、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1300スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1300スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1400スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1400スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1450スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1450スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1500スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1500スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1600スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1600スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1700スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1700スクシネート。 本発明による組成物において使用するために好ましいトコフェロールは、ｄ− α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（下記においてビタ ミンE TPGSまたは単にTPGSと表示する）またはｄ，１−α−トコフェリルポリエ チレングリコール1000スクシネートである。 構造物としてトコフェロールを含有する本発明による組成物は、組成物の全重 量に基づいて、典型的には最大約30重量％、例えば、最大約25重量％、20重量％ 、15重量％、約10重量％、約５重量％、 2.5重量％または１重量％のトコフェロール濃度を有する。 現在好ましい本発明による組成物は、構造物がビタミンE TPGSと、ホスファチ ジルコリン含有製品、例えば、Epikuron 200との組合わせである組成物である。 このような組成物において、全組成物に基づいて、ビタミンE TPGSの濃度は一般 に約１〜約30重量％、例えば、約５〜約25重量％、約５〜約20重量％または約10 〜約20重量％に相当する範囲であり、そしてEpikuron 200の濃度は一般に約2.5 〜約40重量％、例えば、約５〜約25重量％または約10〜約20重量％に相当する範 囲である。 本発明による組成物において使用する薬学上許容される賦形剤 前述したように、本発明の１つの面は、室温において液状媒質、例えば、水と 一緒に液晶相を形成することができる物質の少なくとも一部分をある種の薬学上 許容される賦形剤で置換することができる組成物に関する。序論において記載し たように、液晶相を含有する組成物または前駆体組成物に薬学上許容される賦形 剤を添加すると、液晶相は通常崩壊する。したがって、このような物質は一般に 非常に少量で、例えば、全組成物に基づいて、約１〜５重量％で添加される。驚 くべきことには、組成物の生物薬学的性質に対して実質的にマイナスの影響を与 えないで、ある種の薬学上許容される賦形剤を非常に高い濃度で添加できること を本発明者らは発見した。こうして、このような賦形剤の濃度は少なくとも約５ 重量％、例えば、少なくとも約８重量％、９重量％、10重量％、15重量％または 20重量％であることができる。 適当な薬学上許容される賦形剤は、ｉ）第２物質または液晶相の中に可溶性で ある、すなわち、60℃において第２物質（または液晶相）中で約15重量％より高 い、例えば、約25重量％、30重量％または50重量％より高い溶解度を有するか、 あるいはii）第２物質中で 比較的低い溶解度、例えば、60℃において第２物質中で15重量％より低い、例え ば、約12.5重量％、10重量％、7.5重量％、５重量％または１重量％より低い溶 解度を有することができる。さらに詳しくは、薬学上許容される賦形剤は、室温 において液晶相中で約15重量％より低い、例えば、約10重量％、約５重量％、約 2.5重量％、約１重量％、または約0.5重量％の溶解度を有する。 適当な薬学上許容される賦形剤の例は、スクロース、ソルビトール、マンニト ール、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、澱粉、例 えば、ジャガイモ澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸 カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウム、および多糖、例えば、カルメ ロース、キトサン、ペクチン、キサンタンガム、カラゲーン、イナゴマメゴム、 アカシアゴム、ゼラチン、アルギン酸塩、およびデキストランおよびそれらの塩 から成る群より選択される不活性希釈剤または充填剤である。 好ましくは、本発明の前述の面による組成物において、組成物中の第２物質の 濃度は、全組成物に基づいて、最大約60重量％、例えば、最大約55重量％、50重 量％、45重量％、40重量％、35重量％、30重量％、25重量％、20重量％、15重量 ％、または10重量％である。 第２物質または液晶相中に可溶性である適当な薬学上許容される賦形剤の例は 、例えば、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、およびマクロゲルで ある。本発明の関係において、溶媒、例えば、水、グリセロール、アルコール、 例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコールは液状媒質の例であり、そし て可溶性薬学上許容される賦形剤の例であることを意図しない。液状媒質 前述したように、本発明による組成物は必要に応じて液状媒質を含むことがで きる。液状媒質は、第２物質と液状媒質との間で液晶相が発生した組成物の中に 存在することができるか、あるいは液晶相が組成物の中に発生していないが、哺 乳動物に対して組成物を投与したとき、液晶相が形成された前駆体組成物の中に 存在することができる。後者の場合において、前駆体組成物の中に存在する液状 媒質は、適用部位からの湿分または適用部位の中に存在する体液と一緒に液晶相 の形成に参加することができるか、あるいは参加することができない。 一般に、液状媒質は、全組成物に基づいて計算して、少なくとも約0.5重量％ 、例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約５重量 ％、少なくとも約10重量％、少なくとも約15重量％、少なくとも約20重量％、少 なくとも約25重量％、または少なくとも約30重量％の濃度で存在する。 非前駆体組成物において、液状媒質は通常、全組成物に基づいて計算して、20 〜50重量％、例えば、約25〜35重量％、約25〜30重量％または約30〜40重量％の 濃度で存在する。 好ましい非前駆体組成物において、液状媒質は通常、全組成物に基づいて計算 して、25〜40重量％、例えば、約25〜35重量％、約30〜40重量％または約27〜37 重量％の濃度で存在する。 一般に、液晶相の形成に参加する好ましい液状媒質は、水、グリセロール、ア ルコール、例えば、エタノールおよびそれらの混合物である。 活性物質 本発明の関係において、用語「活性物質」は生物学的または薬理学的に活性な 物質または抗原含有材料を意味することを意図する； この用語は動物またはヒトに影響を与える疾患または障害の治療または予防にお ける実用性を有するか、あるいは動物またはヒトの生理学的状態を調節における 実用性を有する薬剤を包含し、そして、また、有効量で投与したとき、生きてい る細胞または器官に対する作用を有する生物学的に活性な化合物または組成物を 包含する。 本発明のすべての面に関して特に重要な活性物質の例は、ヘルペスウイルスの 感染［単純ヘルペスウイルス１および２型(HIV−１およびHIV−２)、水痘−帯状 庖疹ウイルス(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン−バールウイル ス(EBV)］の治療について開発されてきているか、あるいは開発された、いわゆ る抗ヘルペスウイルス剤である。抗ヘルペスウイルス剤は、抗ウイルス薬剤およ びそれらのプロドラッグ、例えば、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、リン酸 化ヌクレオシド（ヌクレオチド）、ヌクレオチドの類似体および塩、複合体およ びそれらのプロドラッグ；例えば、グアノシン類似体、デオキシグアノシン類似 体、グアニン、グアニン類似体、チミジン類似体、ウラシル類似体およびアデニ ン類似体を包含する。本発明による組成物において単独で、または組合わせで使 用するための、特に興味ある抗ヘルペスウイルス剤は、アシクロビル、ファムシ クロビル、デシクロビル、ペンシクロビル、ジドヴジン、ガンシクロビル、ジダ ノシン、ザルシタビン、バラシクロビル、ソリヴジン、ロブカビル、ブリヴジン 、シドフォビル、ｎ−ドコサノール、ISIS−2922、およびそれらのプロドラッグ および類似体から選択される。本発明に関して使用するために適当な活性物質に 関する詳述ならびに他の興味ある活性物質の記載は、次の通りである。 前述したように、活性物質の重要な例は、抗ウイルス薬剤、例えば、ヌクレオ シドまたはヌクレオシド類似体、例えば、アシクロビ ル、ファムシクロビル、デシクロビル、ペンシクロビル、ジドヴジン、ガンシク ロビル、ジダノシン、ザルシタビン、バラシクロビル、ソリヴジン、ロブカビル 、ブリヴジン、シドフォビル、ｎ−ドコサノール、ISIS−2922およびそれらの塩 およびプロドラッグから選択される薬剤である。しかしながら、また、本明細書 において定義する低い溶解度をそれら自体有する他のプロドラッグあるいは低い 溶解度を有する、それらの塩、エステル、プロドラッグまたは前駆体の多数は、 本発明の組成物において重要な活性物質である。さらに、また、唯一の活性物質 （ただし溶解度の基準が満足される場合）または他の活性物質と組合わせて、本 発明による組成物の中に好都合に混入することができる、多数の薬剤が存在する 。本発明による組成物の中に単独または組合わせで混入することができる、多数 の活性物質を下に列挙する。特に、抗ヘルペスウイルス剤とグルココルチコステ ロイドとの組合わせは重要である。 皮膚または粘膜の表面への適用に関して特に重要な薬剤の例は、次の通りであ る： アシクロビル、ファムシクロビル、リバヴィリン、ジドヴジン、ガンシクロビ ル、ジダノシン、ザルタビン、バラシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、 フォスカルネット、 イドクスウリジン、フルオルウラシル、 インターフェロンおよびそれらの変異型、例えば、アルファインターフェロン 、ベータインターフェロン、およびガンマインターフェロン、 トロマンタジン、 レンチナン、レボフロキサシン、スタヴジン、タクリン、ヴェスナリノン、ア ンプリゲン、 アテヴィルジン、デラヴィルジン、ヒドロキシ尿素、インジナビル硫酸、イン ターロイキン−２融合トキシン、セラゲン、ラミヴジン、リダコール、ネビラピ ン、オンコナーゼ、サキナビル、トポテカン、ヴェテプルフィン、ヴィラプレッ クス、 CMYイムノグロブリン、エファリス、エペルヴジン、ポドフィロトキシン、プ ロクシゲルマニウム、フィファブチン、ブロモビニルデオキシウリジン、ウラキ ン、シドフォビル、イミキモド、ラミヴジン、ソリヴジン、ヴィラプレックス、 アフォヴィレセン、アモナフィデ、ハイペリシン、 プロビル、テモポルフィン、アフィジコリングリシネート、イボブカビル、ヴ ィレンド、 AL−721、アンプリゲン、アリルドン、ブリヴジン、CD４、２−デオキシ−Ｄ −グルコース、デシクロビル、ジクロロフラヴァン、ジダノシン、ジチオカルブ ナトリウム、エドクスジン、エンヴィロキシム、ファシダビン、イノシンプラノ ベックス、ペプチドＴ、スタヴジン、トリバヴィリン、トリフルリジン、ヴィダ ラビン、ザルタビン、 ミコナゾール、フシジン、エリスロマイシン、マクロリド、NSAID、ペプチド 、インスリン、ポリマイシン、ミペリジン、抗生物質、ニコチン、スクラルフェ ート、スクロースオクタサルフェート、サリチル酸、尿素、ベンゾイルペルオキ シド、ミノキシジル、ヘパリノイド、メトトレキセート、シクロスポリン。 潜在的に興味ある物質のリストは、下記のグループの物質からなる： フッ化ナトリウム； 抗炎症薬剤、例えば、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ジク ロフェナク、トルフェナミン酸、ピロキシカム、およ びその他； 麻酔拮抗剤、例えば、ナロクソン、ナロルフィン、およびその他； 抗パーキンソン剤、例えば、ブロモクリプチン、ビペリジン、ベンズヘキソー ル、ベンズトロピン、およびその他； 抗鬱剤、例えば、イミプラミン、ノルチプチリン、プリチプチレン、およびそ の他； 抗生物質、例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、フシジン酸、ゲン タマイシン、ムピロシエン、アンフォマイシン、ネオマイシン、メトロニダゾー ル、銀スルファジザジン、スルファメチゾール、バシトラシン、フラミセチン、 ポリマイシンＢ、アシトロマイシン、およびその他； 抗真菌剤、例えば、ミコナゾル、ケトコナゾール、クロトリマゾール、アンフ ォテリシンＢ、ニスタチン、メピラミン、エコナゾル、フルコナゾル、フルシト シン、グリセオフルヴィン、ビフォナゾール、アモロルフィン、マイコスタチン 、イトラコナゾール、テルベナフィン、テルコナゾール、トルナフテート、およ びその他； 抗菌剤、例えば、メトロニダゾール、テトラサイクリン、オキシテトラサイク リン、およびその他； 制吐剤、例えば、メトクロプラミド、ドロペリドール、ハロペリドール、プロ メタジン、およびその他； 抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン、テルフェナジン、トリプロリ ジン、およびその他； 抗片頭痛剤、例えば、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピゾチリン、お よびその他； 冠状、脳または末梢血管拡張剤、例えば、ニフェジピン、ジルチアジン、およ びその他； 抗アンギナ剤、例えば、グリセリル硝酸、イソソルビドデニトレート、モルシ ドミン、ベラパミル、およびその他； カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ヴェラパミル、ニフェジピン、ジ ルチアゼム、ニカルジピン、およびその他； ホルモン剤、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、ポリ エストラジオール、ポリエストリオール、ジエンエストロール、ジエチルスチル ベストロール、プロゲステロン、ジヒドロエルゴステロン、シプロテロン、ダナ ゾール、テステステロン、およびその他； 避妊薬、例えば、エチニルエストラジオール、リネストレノール、エチノジオ ール、ノレチステロン、メストラノール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル 、デソゲストレル、メドロキシプロゲステロン、およびその他； 抗血栓剤、例えば、ヘパリン、ワルファリン、およびその他； 利尿剤、例えば、ハイドロクロロチアジド、ミノキシジル、およびその他； 抗高血圧剤、例えば、プロパノロール、メトプロロール、インドロール、およ びその他； コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ベータメタ ゾン−17−バレレート、ベータメタゾン−ジプロピオネート、クロベタゾル、ク ロベタゾル−17−ブチレート、クロベタゾル−17−ブチレート、クロベタゾル− プロピオネート、デソニド、デソキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾ ン、フルメタゾン−ピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、 ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−17−ブチレート、ヒドロコルチゾン−ブ テプレート、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド 、ハルシノニド、フルプレドニドアセテ ート、アルクロメタゾン−ジプロピオネート、フルコルトロン、フルチカゾン− プロピオネート、モメタゾン−フレート、デソキシメタゾン、ジフルラゾン−ジ アセテート、ハルキノール、シリオキノール、クロルシナルドール、フルオシノ ロン−アセトニド、およびその他； 皮膚科学剤、例えば、ニトロフラントイン、ジトラノール、クリオキノール、 ヒドロキシキノリン、イソトレチオニン、メトキサレン、メトトレキセート、ト レチオニン、トリオキサレン、サリチル酸、ペニシラミン、およびその他； ステロイド、例えば、エストラジオール、プロゲステロン、ノレシンドロン、 レボノルゲストロール、エシノジオール、レベノルゲストレル、ノルゲスチメー ト、ゲスタニン、デソゲストレル、３−ケトン−デソゲストレル、デメゲストン 、プロメトエストロール、テストステロン、スピロノラクトン、およびそれらの エステル； ニトロ化合物、例えば、アミルニトレート、ニトロフリセリンおよびイソソル ビドニトレート； オピオイド化合物、例えば、モルフィンおよびモルフィン様薬剤、例えば、ブ プレノルフィン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、レボルファノール、フェン タニルおよびフェンタニル誘導体および類似体； プロスタグランジン、例えば、PGA，PGB，PGE、またはPGF系列のメンバー、例 えば、ミソプロストール、ジノプロストン、カルボスロストまたはエナプロスチ ル； ベンズアミド、例えば、メトクロプラミド、スコプラミン； ペプチド、例えば、成長ホルモン放出因子、成長因子（表皮成長因子(EGF)、 神経成長因子(NGF)、TGF，PDGF、インスリン成長因子(IGF)、線維芽細胞成長因 子（aFGF，bFGF、など）、およびその 他）、ソマトスタチン、カルシトニン、インスリン、バソプレシン、インターフ ェロン、IL−２、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、スパーオキシドジスム ターゼ(SOD)、チロトロピン放出ホルモン(TRH)、黄体化ホルモン放出ホルモン（ LH−RH）、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRF)、成長ホルモン放出ホルモ ン（GHRH）、オキシトシン、エリトロポイエチン(EPO)、コロニー刺激因子(CSF) 、およびその他； キサンチン、例えば、カフェイン、テオフィリン； カテコールアミン、例えば、エフェドリン、サルブタモル、テルブタリン； ジヒドロピリジン、例えば、ニフェジピン； チアジド、例えば、ヒドロクロロチアジン、フルナリジン； 他の物質、例えば、プロパンセリン、硝酸銀、酵素、例えば、ストレプトキナ ーゼ、ストレプトダーゼ、ビタミン、例えば、ビタミンＡ、トレチオニン、イソ トレチオニン、アシトレチン、ビタミンＤ、カルシポトリオール、インターフェ ロン−ａ−２ｂ、セレンジサルファイド、ピレチオン。 本発明の組成物は、また、活性物質の組合わせ、例えば、活性物質とその増強 剤との組合わせを含むことができることが理解されるであろう。 もちろん、また、活性物質に対する特定の要件、例えば、溶解度に関する要件 、が存在しない本発明の面において、治療活性または予防活性を有する任意の物 質を組成物の中に混入することができることが理解されるであろう。 液晶相中の活性物質の溶解度 前述したように、本発明のある面においておよび本発明の他の面のいくつかの 態様において、本発明の組成物の活性物質は、液晶相 中で低い溶解度、例えば、20℃において最大20mg／ｇ、20℃において最大15mg／ ｇ、例えば、20℃において最大10mg／ｇまたは20℃において７mg／ｇ、6.5mg／ ｇ、６mg／ｇ、5.5mg／ｇ、５mg／ｇ、例えば、20℃において最大４mg／ｇまた はさらに20℃において最大３mg／ｇまたは１mg／ｇの溶解度を有する。 本発明の組成物の液晶相中の活性物質の溶解度の測定は、もちろん、形成した ばかりの液晶相について実施される。実際には、これは、組成物を適用するとき 液晶相が既に形成されている組成物において、溶解度の測定を組成物について実 施することを意味する。溶解度の測定は、顕微鏡検査により活性物質の結晶を観 察することによって、適当に実施された。結晶が観察される濃度の測定は、組成 物または液晶相の調製後少なくとも１週後に、あるいは平衡が確立されたとき、 実施される。通常、変化する濃度を使用する１連の試験を実施して、結晶が見出 されるより高い濃度を測定する。他方において、組成物が前駆体組成物であると き、溶解度の測定における参照として使用する液晶相は、組成物が適用部位から 液体を吸収するとき形成する液晶相をまねる液晶相である。この参照液晶相は水 （吸収される液体を代表する）を使用して作られ、ここで水の量は参照液晶相が 前駆体組成物から発生するときと同一の型の液晶相であるような量である。 組成物中の第２物質、例えば、脂肪酸エステルの量の下限は、第２物質が問題 の量において液晶相を形成しかつそれを維持することができるという要件により 決定されるが、組成物は、ほとんどの場合において、組成物に基づいて計算して 、少なくとも10重量％、例えば、少なくとも約15重量％、20重量％、25重量％、 30重量％、または35重量％の脂肪酸エステル、およびある場合において、組成物 に基づいて計算して、少なくとも40重量％、約45重量％、50重量％ 、55重量％、60重量％、65重量％、または70重量％の第２物質を含有するであろ う。それらの数値は組成物の中に存在する液晶相に適用される；前駆体組成物に おいて、濃度はもちろんより高いであろう。 本発明の液晶相のpHは3.0〜9.5、例えば、3.2〜9.3，3.4〜9.1または3.6〜9.0 の範囲である。より低いpH値において、組成物はそれを適用する皮膚または粘膜 を刺激することがある；より高いpH値において、組成物は刺激性でありかつまた 直接的に腐蝕性であることがある。液晶相のpHは、蒸留水の中に、例えば、10％ の液晶相（活性物質および任意の賦形剤を含有する）を分散させ、水相中のpH、 液晶相と水相との間の平衡を測定し、そして水相のpHを20℃において測定する（ 例えば、２時間の間ロトマットを使用する）ことによって、測定される。また、 液晶相のpHは適当なpH電極により測定することができる（実施例参照）。 一般に、液晶相のpHの上限は８であることが好ましい。また、pHの下限は3.0 またはそれより高いことが好ましく、こうして、液晶相の興味あるpH範囲はpH3. 0〜８、例えば、3.1〜８、3.2〜８、3.3〜８、3.4〜８、3.5〜８、3.6〜８、3.7 〜８、3.8〜８、3.9〜８、4.0〜８、4.1〜８、4.2〜８、4.3〜８、4.5〜８、4.7 5〜８または5.0〜８である。 さらに、本発明の１つの面において、および本発明の他の面の態様において、 水中の活性物質の溶解度は非常に低く、本明細書において記載するように測定し て、20℃および液晶相のpHと実質的に同一であるpHにおいて、最大10mg／ｇであ る。pH範囲は液晶相について前述したが、活性物質の水溶解度とは関係するpHに おける水溶解度を意味し、このpHは組成物において支配的なpH、換言すると、液 晶相のpHと実質的に同一であるpHであり、このpHは本明細書におい て記載するように測定されることが理解されるであろう。本明細書において記載 するように測定した液晶相のpHが、水中に活性物質を単に溶解することによって 生ずるpHと異なるとき、活性物質の溶解度を測定するとき、適当な緩衝液系を使 用することによって、水を実質的に液晶相のpHに調節する。この緩衝液系は、も ちろん、それが緩衝化される水中の活性物質の溶解度に対して実質的に影響を及 ぼさないように、選択されるべきである。 本発明による組成物は、20℃および液晶相のpHと実質的に同一であるpHにおい て、本明細書において記載するように測定して、非常に低い水溶解度、例えば、 最大７mg／ｇまたは最大５mg／ｇの溶解度の活性物質の高い放出を提供すること ができることにおいて、非常に価値がある。 また、20℃および液晶相のpHと実質的に同一であるpHにおいて、本明細書にお いて記載するように測定して、最大３mg／ｇまたは最大２mg／ｇの溶解度を有す る活性物質のきわめてすぐれた放出速度を得ることができるという事実は、特に 重要である。 また、活性物質は、20℃および3.0〜9.5に相当するpH、例えば、3.2〜9.3，3. 4〜9.1または3.6〜9.0のpHにおいて、最大10mg／ml、例えば、７mg／ml、５mg／ ml、３mg／mlおよび１mg／mlの最小水性溶解度を有する。pHを所望の値に維持す ることができる適当な緩衝液を使用することによって、最小水性溶解度の測定は 実施され、そして未溶解の活性物質と溶解した活性物質との間の平衡を保証する 手段を取る、すなわち、超音波処理および／またはよく定められた期間の間の撹 拌を使用する。理解されるように、水性溶解度を液晶相において支配的であるpH に相当するpHに測定するとき、前述したpH範囲および水性溶解度の値は、水性溶 解度が3.0〜9.5のpH範囲において最小溶解度であるとき、準用される。 特に興味ある態様において、本発明による組成物は活性物質として１または２ 以上の抗ヘルペスウイルス剤を含有する。関係する抗ヘルペスウイルス剤は前述 し、そしてアシクロビルは特に重要である。アシクロビル、９−［２−（ヒドロ キシエトキシ）メチル］−グアニン、すなわち、天然のヌクレオシド２’−デオ キシグアノシンに対するアクリル類似体は、ヘルペスウイルスの感染の治療にお いて広く使用されている薬剤である。経口、局所および静脈内投与のための組成 物は入手可能である。しかしながら、それらの経路による投与後のアシクロビル の送出特性は、多分アシクロビルの低い水性溶解度および／または低い親油性の ために、最適さからかなり離れている。アシクロビルの水中の溶解度は22℃にお いて約1.5mg／mlであり、そしてオクタノールと0.02Ｍのリン酸塩緩衝液pH7.4と の間の分配係数（Ｐ）（21℃）は約0.03である。物理化学的性質に従い、経口投 与後の生物学的利用能はむしろ低く（約15〜20％）であり、高度に変動性であり 、そして経皮的浸透は低い。 低い溶解度の活性物質は、通常組成物の中に１〜20重量％、通常１〜15重量％ の範囲の量で存在する。 本発明による好ましい組成物は、活性物質がアシクロビルであり、第２物質が 脂肪酸エステルであり、そして液状媒質が組成物の中に存在する組成物である。 このような組成物において、脂肪酸エステルは好ましくは少なくとも88重量％、 例えば、少なくとも約89、90、91または92重量％のグリセリルモノオレエート含 量および最大４重量％、例えば、最大約２重量％の飽和モノグリセリド含量を有 するグリセリルモノオレエート生成物である。 本発明による好ましいアシクロビルを含有する組成物は、１：0.3〜１：２、 例えば、１：0.5〜１：1.5、例えば、１：１の範囲のグリセリルモノオレエート ／液状媒質の重量比を有する。構造物 が存在する場合において、グリセリルモノオレエートと構造物との組合わせ／液 状媒質の重量比は、一般に60：40〜75：25、例えば、63：37〜73：27の範囲であ る。 このような組成物において、好ましい構造物はEpikuron 200およびビタミンE TPGSおよびそれらの組合わせであり、そしてEpikuron／ビタミンE TPGSの重量比 は１：0.5〜１：２、例えば、１：0.75〜１：1.5、例えば、１：１であることが できる。 他の好ましいアシクロビルを含有する組成物は、第２物質としてグリセリルモ ノオレエート、構造物としてEpikuron 200とビタミンE TPGSとの混合物、および 液状媒質として水を含んでなり、そして全組成物に基づいて、Epikuron 200の濃 度は一般に１〜25重量％の範囲であり、ビタミンE TPGSの濃度は１〜25重量％の 範囲であり、そして水の濃度は20〜40重量％の範囲である。 興味あるアシクロビルを含有する組成物は、また、前駆体組成物として提供す ることができ、ここで脂肪酸エステル／組成物の中に存在する任意の液状媒質の 重量比は50：50〜100：０、例えば、60：40〜99：１、70：30〜90：10である。 このような前駆体組成物において、グリセリルモノオレエートおよび任意の１ または２以上の構造物の合計／組成物の中に存在する任意の液状媒質の重量比は 90：10〜99：0.5、例えば、90：10〜99：１である。 前駆体組成物において、液状媒質、例えば、水またはグリセロール、または水 とグリセロールとの混合物が存在することができる。液状媒質がグリセロールを 含有する水である場合、グリセロール／水の重量比は約2.5：１までであること ができ、例えば、1.5：２、例えば、約１：１、0.5：１、または0.25：１のグリ セロール／水の重量比までに相当することができる。 他の興味ある組成物は、グリセリルモノオレエート、ホスファチジルコリン（ またはビタミンE TPGS）および、必要に応じて、水を含んでなり、そしてホスフ ァチジルコリン（またはビタミンE TPGS）／グリセリルモノオレエートの重量比 は最大１、例えば、１：１、１：２または１：４である。このような組成物にお いて、全組成物に基づいて、水は最大40％ｗ／ｗの濃度で存在することができる 。 前述したように比較的低い溶解度の活性物質は本発明による組成物において使 用するために特に重要であるが、本発明はこのような活性物質に限定されない。 したがって、本発明の他の面において、活性物質は原理的にはその溶解度に無関 係に任意の活性物質であることができる。 活性物質の親油性 活性物質は任意の程度の親油性を有することができる。ある種の興味ある組成 物において、活性物質は、20℃におけるオクタノールと0.05５Ｍのリン酸塩緩衝 液pH７との間の分配係数として表して、最大100、例えば、最大75、50、25、10 、7.5、５または2.5の親油性、いくつかにおいて最大１０またはなお最大１また は最大0.75、0.5、0.1、0.075、0.05または0.04の分配係数を有する活性物質で ある。 また、親油性は、オクタノールと、液晶相のpHまたは活性物質が最小の溶解度 を有するpHに相当するpHを有する適当な緩衝液との間の分配係数として表すこと ができる。このような場合において、前述の値はまた有効である。 活性物質の吸収または浸透に影響を及ぼす因子 活性物質は水性溶解度および分配係数に関して釣合った性質をもたなくてはな らないことが知られている。 活性物質の経皮的吸収に関すると、活性物質がその中に位置するベヒクルは重 要性を有する。したがって、ベヒクルに対する活性物質のアフィニティーの大き さは、皮膚または皮膚の速度制限バリヤーに対する活性物質のアフィニティーの それと比較して、小さくなくてはならない。そうでなければ、活性物質は主とし てベヒクルの中に維持され、ベヒクルからゆっくり放出され、皮膚を浸透し、こ うして疾患の標的への活性物質の到達を遅くするからである。本発明者らが実施 した初期の研究において、本発明による組成物がベースとするベヒクルは試験し た活性物質（例えば、アシクロビル）を容易に放出するので、活性物質は浸透の ために利用可能である、すなわち、釣合ったアフィニティー（ベヒクル／皮膚） がこれらの組成物において得られることが示された。 本発明による組成物からの活性物質の放出 アシクロビルに関すると、改良された放出性質を有しかつ皮膚によりよく粘着 する組成物は、先行技術の組成物、例えば、ZovirRクリームまたはZoviraxRクリ ームと比較したとき、治療を改善すると考えられる。したがって、本発明の目的 は、なかでも、同一の治療効果（生物学的同等性）を生成するか、あるいはさら に治療効果を改善するために、毎日の適用が少ないように、、例えば、アシクロ ビルまたは改良された放出性質を有する他の抗ヘルペスウイルス剤を含有する生 物付着性組成物を開発することであった。 本明細書における実験の節においていっそう詳細に説明されているように、本 発明者らはGMO／水65／35％および１〜40％ｗ／ｗの濃度で添加されたアシクロ ビル（それぞれ、結晶質および微小化された）を含有する組成物を開発した。偏 光により証明されるように、立方晶系の液晶相が得られる。これらの結果が示す ように、研究した濃度範囲のアシクロビルは立方晶系の格子を破壊せず、そして アシクロビルは多分立方晶系において不活性である。立方晶系の液晶相中の薬剤 の結晶の分布は均質な分布として見える（顕微鏡検査による）。薬剤を含まない 立方晶系の液晶相は透明であり、そして比較的高い粘度を有する。それは化粧品 的に魅力的である。アシクロビルを添加したとき、粘度は、特に微小化された品 質について、濃度とともに増加する。結晶的特質を加えるとき、組成物は灰色が かった白色となる。立方晶系の液晶相をヒトの皮膚に適用するとき、それは「溶 融」し（より軟質となり）、皮膚に浸透する。 さらに、GMOが構造物および／または薬学上許容される賦形剤と置換された組 成物を本発明者らは開発した。このような組成物からのアシクロビルの放出は実 験において記載されている。これらの結果が示すように、構造物および／または ある種の薬学上許容される賦形剤（請求の範囲において定義されているような） は、アシクロビルの放出速度にマイナスの方法で有意に影響を及ぼさない。 前述したように、５％ｗ／ｗのアシクロビルを含有するZovirRおよびZoviraxR クリームは単純ヘルペスの治療のために現在選択されている薬剤である。５％ｗ ／ｗのアシクロビルを含有するZovirRクリームおよび立方晶系の液晶相(GMO／水 65／35％ｗ／ｗ)からの放出速度を比較するために、これらの組成物からのアシ クロビルの放出を検査した（本明細書における実施例16参照）。速度定数を比較 すると、アシクロビルはZovirRクリームからよりも立方晶系の液晶相から約５〜 ６倍速く放出されることが理解される。ZovirRクリームの放出性の低さはその最 適以下の治療効果の理由の１つであろう。したがって、立方晶系の液晶相からの 放出性の改良は非常に有望な結果として理解されなくてはならない。 本発明はいかなる理論によっても制限されないが、非常に低い水溶解度および 非常に低い液晶相中の溶解度を有する活性物質を非常 に満足すべき放出速度で放出する組成物の能力は、液晶相の液状媒質の「チャン ネル」を通る活性物質の粒子、例えば、結晶のための、ある種の効率よい溶解系 によると考えられ、そしてこれはここに報告する実験データにより支持される。 液晶相から活性物質を放出する本発明による組成物の性能は、第13図と関連し て規定した低い溶解度実験において放出時間（時）の平方根の関数として累積的 放出（μｇ）の勾配により、適切に表すことができる（ここで活性物質の濃度は ５％である）。本発明による好ましい組成物において、勾配は少なくとも50、よ り好ましくは少なくとも100である。 よりすぐれた性能の表現は少なくとも200、例えば、少なくとも300、または少 なくとも500またはさらに少なくとも700または少なくとも900の勾配である。 本発明による組成物中の活性物質の濃度 本発明の重要な態様は、活性物質が20℃における飽和より高い濃度で存在し、 こうして活性物質の一部分、多くの場合において活性物質の主要な比率が粒子、 例えば、結晶の形態で存在する組成物である。このような場合において、組成物 の中に存在する活性物質の通常少なくとも25重量％、例えば、少なくとも50重量 ％は、20℃における飽和より高い濃度で存在する比率を構成する。本発明による 非常に価値がある組成物は、組成物の中に存在する活性物質の通常少なくとも75 重量％、例えば、少なくとも90重量％またはさらに少なくとも95重量％または少 なくとも98重量％が、20℃における飽和より高い濃度で存在する比率を構成する 、組成物である。 一般に、組成物中の活性物質の濃度は、治療または予防すべき症状および所望 のまたは必要な投与頻度に依存するであろう。医薬組成物中の補助的の濃度は、 問題の第２化合物の特質、その効力、予 防または治療すべき疾患の程度、または患者の年齢および症状に依存する。医薬 組成物中の活性物質の関係する濃度に適用可能な方法は当業者によく知られてお り、そして例えば、下記の文献に記載されている、すぐれた臨床的実施(GCP)ま たはインベスゲイショナル・ニュー・ドラッグ・イクゼンプション（Investigat ional New Drug Exemption）（「IND」）法規について確立されたガイドライン に従って実施することができる：Drug Applications，Nordic Guidelines，NLN Publication No.12，Nordic Council on Medicines，Uppsala 1983およびClinic al Trials of Drugs，Nordic Guidelines，NLN Publication No.11，Nordic Cou ncil on Medicines，Uppsala 1983、またはCPMC/E.U．Guidelines for Good Cli nical Practice 95／135。当業者は、標準的テキスト、前述のガイドラインおよ び法規に記載されている方法ならびにこの分野において普通の一般的知識を使用 して、任意の活性物質および投与形態について実行すべき正確な投与の養生法を 単に日常的実験手順により選択することができる。 本発明による組成物の生物付着性 前述したように、第２物質、特に脂肪酸エステルが組成物に生物付着性を与え ることができるということは、本発明による組成物の１つの大きい利点である。 最後の十年間、薬剤送出の目的で生物付着性／粘膜付着性ポリマーを使用する可 能性に対する注意が増加してきた。慣用の調節放出性薬剤送出系に関連するいく つかの問題は、生物付着性／粘膜付着性薬剤送出系を使用するすることによって 減少させるか、あるいは排除することができると考えられる。慣用の調節放出性 薬剤送出系において、投与後の送出系を局在化するために予備策を用いず、さら に、in vivoにおける薬剤送出系と特定の部位との間の接触時間はしばしば非常 に短いので、例えば、組織 の透過性の変更に関して、利点が期待されなかった。慣用の調節放出性薬剤送出 系に比較して、生物付着性薬剤送出系は下記の特徴に関して有益であると考えら れる： ｉ）生物付着性薬剤送出系は特定の領域に薬剤物質を局在化し、これによりそれ ら自体劣った生物付着性を有することがある薬剤物質の生物付着性を改良しかつ 増強する、 ii）生物付着性薬剤送出系は生物付着性物質と粘膜との間の比較的強い相互作用 に導く；このような相互作用は薬剤送出系と問題の組織との間の接触時間の増加 に寄与し、そして特定の部位への薬剤送出系の局在化を可能とする、 iii）生物付着性薬剤送出系は、ほとんど任意の非非経口的経路における薬剤物 質の送出を延長すると考えられる、 iv）生物付着性薬剤送出系は、局所的療法、例えば、局所的真菌性疾患の治療、 透過性の変更、プロテアーゼおよび他の酵素の阻害、および／または免疫学的発 現の変調を目的として、特定の部位上に局在化することができる、 ｖ）生物付着性薬剤送出系を特定の疾患組織にターゲッティングすることができ る、および vi）生物付着性薬剤送出系は、調節放出性薬剤送出に対する慣用のアプローチが 不適当である場合において、すなわち、ある種の薬剤物質または適切に吸収され ない薬剤物質のクラスのために、使用可能である。 こうして、本発明による好ましい組成物は、in vivoモデルまたは本明細書に おける実験の節に記載されている任意の他の生物付着のモデルにおいて生物付着 性について試験したとき、組成物の中に存在する第２物質、例えば、脂肪酸エス テルまたは脂肪酸エステルの組合わせが本明細書において規定する生物付着性の 要件に従って 行動する組成物である。in vivoモデルまたは本明細書における実験の節に記載 されている任意の他の生物付着のモデルにおいて生物付着性について試験したと き、それら自体が本明細書において規定する生物付着性の要件に従って行動する 組成物は特に好ましい。 したがって、興味ある組成物は、下記の工程からなる生物付着性の試験システ ムにおいて試験したとき、第２物質、例えば、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エス テルの組合わせおよび必要に応じて構造物が、少なくとも60％ｗ／ｗの残留量、 例えば、特に少なくとも70％ｗ／ｗ、例えば、少なくとも80％ｗ／ｗ、好ましく は少なくとも85％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも90％ｗ／ｗの残留量を生ず る組成物は、興味ある組成物である： ｉ）前記第２物質および任意の構造物の適用を可能とするように空腸の粘膜層が 上側に配置されるような方法において、縦方向に切断したウサギの空腸のセグメ ントをステンレス鋼の支持体上に配置し、 ii）相対湿度を約100％に保持して、37℃±0.5℃にサーモスタット制御された円 筒形セルの中に、得られる支持体を−20°±２。の角度で配置し、 iii）空腸を支持体上において0.02Mの等張リン酸緩衝液（pH6.5、37℃）で10ml ／分の流速において５分間フラッシュし、 iv）正確に秤量した量の前記第２物質および任意の構造物の試料（約100mg）を 支持体上の空腸の粘膜のある表面区域（約0.8×６cm）上に適用し、 ｖ）適用された試料上に約0.5mlの前記リン酸塩緩衝液を滴下し、 vi）工程ｖ）から得られる試料を前記セルの中に10分間残して、試料を空腸の糖 タンパク質と相互作用させ、 vi）空腸を適用された試料とともに前記リン酸緩衝液（pH6.5、37 ℃）で10ml／分の流速において30分間フラッシュし、 viii）工程vii）から得られる洗浄液を収集し、そして ix）洗浄液中の試料の量を測定するか、あるいは空腸上に残留する量を測定する ことにより、空腸上に残留する試料の残留量を計算する。 上記において規定した空腸試験システムにおいて試験したとき、少なくとも40 ％ｗ／ｗの第２物質、例えば、脂肪酸エステルまたは脂肪酸エステルの組合わせ または少なくとも40％ｗ／ｗの活性物質の残留量を生ずる、上記においてさらに 規定した組成物は、また、興味ある組成物である。 組成物それ自体の生物付着性の測度は、皮膚からの能力のすすぎ除去を包含す る、本明細書において記載するin vivoモデルにおける生物付着性について試験 するとき、組成物が本明細書において定義する生物付着性についての要件に従っ て行動することである。 前述したように、構造物または薬学上許容される賦形剤の添加により、本発明 による組成物の生物薬学的性質は有意に変化しない。したがって、生物付着性に ついての試験において得られたスコア（皮膚からの能力のすすぎ除去）は、１ま たは２以上の構造物および／または薬学上許容される賦形剤が同一重量の前記第 ２物質で置換されている比較組成物について得られたスコアと、実質的に同一の 大きさである。 実施例において明らかなように、活性または保護的物質の濃度が比較的低く、 例えば、最大約10〜15％ｗ／ｗまたは最大約８〜10％ｗ／ｗであるかぎり、活性 物質はベヒクルの生物付着性に有意に影響を及ぼさない。活性物質の種類（構造 、分子量、大きさ、物理化学的性質、負荷、pKa、溶解度、およびその他）は、 もちろん、組成物の生物付着性を有意に影響を与えないで、ベヒクルの中に混入 することができる最大濃度に関係する。本明細書中の実施例において、また、活 性物質は脂肪酸エステルの液晶相の中に位置し、そしてこの相中の活性物質は組 成物の生物付着性ならびに放出性に対して効果を有するようであることが証明さ れた。 投与の経路および医薬組成物 前述したように、適用は皮膚または粘膜について意図される。もちろん、他の 適用、例えば、義歯、プロテーゼへの適用および体腔、例えば、口腔への適用も 関係づけられる。粘膜は好ましくは口、鼻、耳、肺、直腸、膣、および胃腸の粘 膜から選択される。 本発明による投与のための生物付着性組成物は、特別の場合において、また、 多単位の形態、例えば、粉末の形態であることができる。多単位の組成物は皮膚 または粘膜に投与することができ、好ましくは粘膜は口、鼻、直腸、耳、膣、肺 、および胃腸の粘膜から選択される。胃腸管への投与に意図される生物付着性組 成物は最も好ましい。 皮膚、特に創傷への適用に意図される本発明による生物付着性組成物は、ある 場合において、組成物の総重量に基づいて計算して、少なくとも15％ｗ／ｗの濃 度の多糖を含むことができる。多糖は好ましくはカルメロース、キトサン、ペク チン、キサンタンガム、カラゲーン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン 、アルギン酸塩、およびデキストラン、およびそれらの塩から成る群より選択さ れる。組成物は創傷へ容易に適用され、そして創傷から水を抽出し、これにより 創傷を乾燥することができると考えられる。 活性または保護的物質および生物付着性脂肪酸エステルを別として、本発明に 従い使用するための生物付着性組成物は医薬組成物において通常使用される薬学 上または化粧品的に許容される賦形剤または添加剤を含むことができる。 生物付着性組成物は、例えば、スプレー、溶液、分散液、懸濁液、乳濁液、粉 末、ヒドロゲルを含むゲル、パスタ、軟膏、クリーム、飲薬、送出装置、坐剤、 浣腸、移植片、エーロゾル、マイクロカプセル、微小球、ナノ粒子、リポソーム 、包帯、プラスター、練り歯磨き、歯のケア組成物、および他の適当な形態であ ることができる。 生物付着性組成物は普通の薬学的実施に従い処方することができ、例えば、下 記の文献を参照のこと：”Remington's Pharmaceutical Sciences”、および”E ncyclopedia of Pharmaceutical Technology”、Swarbrick編、J．& J．C．Boyl an，Marcel Dekker，Inc.，New York，1988。 本発明に従い使用する生物付着性組成物において使用するための薬学上許容さ れる賦形剤は、例えば、次の通りである： 不活性希釈剤または充填剤、例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニ トール、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ジャガ イモ澱粉を包含する澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン 酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；および グリダント（glidants）および付着防止剤を包含する滑剤、例えば、ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油ま たはタルク。 他の薬学上許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤、 可溶化剤、放出変調剤、およびその他であることができる。 直腸または膣の粘膜への適用のために、本発明に従い使用するために適当な組 成物は坐剤（乳濁液または懸濁液の型）、溶液、浣腸 、および経直腸ゼラチンカプセル剤（溶液または懸濁液）を包含する。適当な薬 学上許容される坐剤基剤は、カカオバター、エステル化された脂肪酸、グリセリ ン化ゼラチン、および種々の水溶性または分散性基剤、例えば、ポリエチレング リコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを包含する。種々 の添加剤、例えば、増強剤または界面活性剤を混入することができる。 鼻粘膜への適用のために、鼻のスプレーまたは吸入用エーロゾルは本発明に従 い使用するために適当な組成物である。典型的には経鼻処方物において、活性成 分は適当なベヒクルの中に溶解または分散される。薬学上許容されるベヒクルお よび賦形剤および必要に応じて組成物の中に存在する他の薬学上許容される物質 、例えば、希釈剤、増強剤、香味剤、保存剤およびその他のすべては、普通の薬 学的実施に従い、医薬を処方する当業者により理解されている方法において選択 される。 口腔、歯、皮膚または爪への適用のために、本発明に従い使用するための組成 物は普通に無毒の薬学上許容される担体および賦形剤、例えば、微小球およびリ ポソームを含有することができる。処方物はクリーム、軟膏、ローション、リニ メント、ゲル、ヒドロゲル、溶液、懸濁液、スティック、スプレー、パスタ、包 帯、帯具、プラスター、練り歯磨き、歯のケア組成物、およびその他を包含する 。薬学上許容される担体または賦形剤は、乳化剤、安定剤、酸化防止剤、緩衝剤 、保存剤、保湿剤、浸透増強剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料お よび皮膚保護剤を包含することができる。 乳化剤の例は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカン トゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチンおよびソルビタン モノオレエート誘導体である。 酸化防止剤の例は、ブチル化アニソール(BHA)、アスコルビン酸およびその誘 導体、α−トコフエロールおよびその誘導体、ビタミンＥ、二酸化硫黄の塩、シ ステイン、クエン酸、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシトルエン、 錯化剤、キレート化剤、ピロ硫酸ナトリウム、EDTAおよび没食子酸エステルであ る。 保存剤の例は、パラベン、例えば、メチル、エチル、プロピルｐ−ヒドロキシ ベンゾエート、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、 ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、メチルベンゾエート、フェノキシ エタノール、ブロノポール、ボロニドキシ、MDMヒダントイン、ヨードプロピニ ルブチルカルバメート、EDTA、プロピレングリコール（保存剤の溶解度を増加さ せる）、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロルヘキシジンジアセ テート、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルブトール、フェネタノール、 フェノール（フェノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロルクレゾール 、トリクレゾール）、アルカノール（クロルブタノール、フェネタノール）、ソ ルビン酸、および水銀化合物、例えば、フェニル水銀硝酸である。 保湿剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよび尿素 である。 本発明に従い使用するために適当な放出変調剤の例は、グリセロール、ゴマ油 、大豆油、レシチンおよびコレステロールである。 浸透増強剤の例は、オレイン酸、プロピレングリコール、DMSO、トリエタノー ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２ −ピロリドンおよびそれらの誘導体、テトラヒドロフリルおよびアゾンである。 キレート化剤の例は、ナトリウムEDTA、クエン酸およびリン酸である。 本発明に従い使用する組成物において使用するための他の賦形剤の例は、食用 油、例えば、アーモンド油、ヒマシ油、カカオバター、ヤシ油、トウモロコシ油 、綿実油、アマニ油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ケシの実油、ナタネ油 、大豆油、ヒマワリ油、およびチャの実油；およびポリマー、例えば、カルメロ ーズ、カルメローズナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、ペクチン、 キサンタンガム、カラゲーン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、およ びアルギネート、および溶媒、例えば、グリセロール、エタノール、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、例えば、PEG200およびPEG400、プルロニ ク、ポリソルベート、およびエチレングリコールである。 軟膏の基剤の例は、蜜蝋、パラフィン、セチルパルミテート、植物油、脂肪酸 のソルビタンエステル（Span）、カルボポル、ポリエチレングリコール、および 脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドとの間の縮合生成物、例えば、 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween)である。 本発明による最も重要な組成物は、活性物質がアシクロビルである組成物であ る。その重要な態様および本明細書において定義する低い溶解度のヌクレオシド を含有する他の本発明による組成物の例は、請求の範囲において特許請求されて おり、実施例において詳細に記載されている。 さらに、関係する組成物および組成物中の個々の成分について満足すべき条件 は、請求の範囲において特許請求されており、実施例において詳細に記載されて いる。 本発明の他の面 本発明は、また、本発明による組成物を製造する方法に関する。 製造に関する詳細は本明細書における実施例に記載されている。さらに、本発明 は、また、活性物質を、例えば、ヒトに投与する方法に関し、この方法は投与を 必要とするヒトに本発明による医薬組成物中の治療的および／または予防的に有 効量の活性物質を投与することからなる。 理解されるように、本発明の組成物の面に関する詳細および事項は、本発明の 他の面および前述の方法面に関する詳細および事項と同一であるか、あるいはそ れに類似し、そしてこれが意味するように、適当ならば、医薬組成物、第２物質 、構造物、液状媒質および薬学上許容される賦形剤ならびに改良された性質およ び使用に関する前述の説明は本発明のすべての面に必要な変更を加えて適用され る。 材料 グリセリルモノオレエート（モノオレイン）、グリンドステッド・プロダクツ 社（Gindsted Products A/S、デンマーク国）により製造された。 DIMODANRGM-90、蒸留されたモノグリセリド。 化学的および物理的データ モノエステル含量 最小95％ ジグリセリド 最大３％ トリグリセリド 最大0.2％ 遊離脂肪酸 最大0.5％ 遊離グリセロール 最大0.5％ ヨウ素価 ほぼ72 脂肪酸組成： オレイン酸 92％ リノール酸 ６％ 飽和（Ｃ16／Ｃ18） ２％ 融点 35〜37℃ 添加した酸化防止剤および相乗剤： アスコルビルパルミテート 最大200ppm α−トコフェロール 最大200ppm クエン酸 最大100ppm 下記の実施例において、用語「GMO−90」は、特記しない限り、前述のグリセ ロールモノオレエート製品を使用することを示す。 他の品質のグリセロールモノオレエートを下記の実施例のいくつかにおいて使 用した、すなわち、 RYLORMG19（約90％のGMOの含量を有する）、ダニスコ・インリーディエンツ（ Danisco Ingredients、デンマーク国）により製造された。 化学的および物理的データ モノエステル含量 最小95％ 遊離脂肪酸 最大0.5％ 遊離グリセロール 最大１％ ヨウ素価 ほぼ72 脂肪酸組成： オレイン酸 ＞90％ リノール酸およびリノレン酸 ＞６％ 添加した酸化防止剤および相乗剤： アスコルビルパルミテート 最大200ppm α−トコフェロール 最大200ppm クエン酸 最大100ppm グリセリルモノオレエート84％「GMO−84」（モノオレイン）、グリンドステ ッド・プロダクツ社（Grindsted Products A/S、デン マーク国）により製造された。使用した製品は少なくとも約96％の脂肪酸モノエ ステルの総含量を有する。本明細書に記載する実施例において使用した製品は、 下記の脂肪酸モノエステル組成を有した グリセリルモノオレエート 約84％ｗ／ｗ グリセリルモノリノールエート 約７％ｗ／ｗ グリセリルモノパルミテート 約３％ｗ／ｗ グリセリルモノステアレート 約４％ｗ／ｗ 下記の実施例において、用語「GMO−84」はこのグリセロールモノオレエート 製品を使用することを示す。 他の商業的に入手可能なグリセロールモノオレエート製品（例えば、Myverol 18−99およびGMOrphic 80，Kodak Eastman、米国、から入手可能である）は、前 述の製品に比較して脂肪酸モノエステル組成が異なり、また、適用可能である。 グリセリルモノリノールエート（DimodanRLS）、グリンドステッド・プロダク ツ社により製造された；使用した製品は少なくとも90％ｗ／ｗ、例えば、約96％ ｗ／ｗの脂肪酸モノエステルの総含量を有する。 本明細書に記載する実施例において使用した製品は、下記の脂肪酸モノエステ ル組成を有した： グリセリルモノパルミテート 約６％ｗ／ｗ グリセリルモノステアレート 約６％ｗ／ｗ グリセリルモノオレエート 約22％ｗ／ｗ グリセリルモノリノールエート 約63％ｗ／ｗ 他の商業的に入手可能なグリセリルモノリノールエート製品（例えば、Myvero l 18−92、Kodak Eastman、米国、から入手可能である）は、前述の製品に比較 して脂肪酸モノエステル組成が異なり、 また、適用可能である。 ホスファチジルコリン（Epikuron，LucasMeyer、ドイツ国ハングルク、から入 手可能である）： Lipoid S100またはＳ75（精製された大豆ホスファチジルコリン、Lipoid GmbH、 ドイツ国、から入手可能である）、 Epikuron 200（精製された大豆ホスファチジルコリン）： 大豆由来のホスファチジルコリン 特徴：EPIKURON 200は大豆由来の精製されたホスファチジルコリンである。 組成：この製品はホスファチジルコリン、少量のリゾーホスファチジルコリンお よび他のリン脂質から成る、 ホスファチジルコリン 最小92％ リゾ−ホスファチジルコリン 最大３％ 他のリン脂質 最大２％ 湿分 最大0.8％ 油含量 最大1.0％ α−トコフェロール 0.2％ 脂肪酸（総含量） 下記の成分を含む： パルミチン酸／ステアリン酸 16〜22％ オレイン酸 ８〜12％ リノール酸 62〜66％ リノレン酸 ６〜８％ Epikuron 145Ｖ： 脱油され、分画された大豆レシチン 特徴：EPIKURON 145Ｖは、製薬工業において使用するための、ホスファチジルコ リン含量に富んだ、分画された、蝋様大豆レシ チンである。 組成：混合極性（ホスホノ−およびグリコー）脂質および少量の炭水化物。 ホスファチジルコリン 最小45％ ホスファチジルエタノールアミン 最小10％ ホスファチジルイノシトール 最大３％ ホスフアチジル酸 最大３％ リゾ−ホスファチジルコリン 最大４％ 他のリン脂質 最大18％ 糖脂質 最大15％ 湿分 最大0.6％ 油含量 最大2.0％ α−トコフェロール 0.2％ 脂肪酸（総含量） 下記の成分を含む： パルミチン酸／ステアリン酸 18〜22％ オレイン酸 ６〜10％ リノール酸 62〜66％ リノレン酸 ６〜８％ ミコナゾール塩基、メディオラスト社（MedioLast SPA）(イタリア国)から入 手可能である。 リドカン塩酸塩、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company、 米国セントルイス）から入手可能である。 リドカイン塩基、シグマ・ケミカル・カンパニー（米国セントルイス）から入 手可能である。アシクロビル（結晶質）、ケモ・イベリカ（Chemo Iberica、スペイン国）か ら入手可能である、例えば、結晶の90〜100％が100 μｍより小さい粒度を有する品質。 アシクロビル（微小化された）、ケモ・イベリカ（スペイン国）から入手可能 である、例えば、粒子の100％が24μｍ以下の粒度を有し、そして90％以下が12 μｍ以下の粒度を有する品質。 エタノール、ダンシコ社（デンマーク国）から入手可能である、DLS標準規格 に従う（98.8〜100％ｗ／ｗのエタノール）。 ゴマ油、ノメコ（Nomeco、デンマーク国）から入手可能である。 大豆油、ノメコ（デンマーク国）から入手可能である。 グリセロール、ジョリ・ハンデル社（Joli Handel ApS、デンマーク国）から 入手可能である。 レシチン、Epikuron 200またはEpikuron 145、ルカス・メイアー(LucasMeyer) から入手可能である。 ベンジルアルコール、メルク社（Merck AG、ドイツ国）から入手可能である。 水、または精製水または蒸留水。 DEAE −デキストラン(分子量＝500,000)シグマ・ケミカル・カンパニー（米国 セントルイス）から入手可能である。 アルギンナトリウム(Sobalg FD 120)、グルンドステッド・プロダクツ社（デ ンマーク国）から入手可能である。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel K15MCR Premium USP)、コロ ルコン・リミテッド（Colorcon Limited 米国）から入手可能である。 Carbopol 934、BFグッドリッチ・カンパニー（BFGoodrich Company、米国）か ら入手可能である。 ビタミンE TPGS（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネ ート）、コダック・イーストマンから入手可能である（下記においてTPGSと表示 する）。アスピリン、シグマ・ケミカル・カンパニー（米国セントルイス）から入手可 能である。 プロピレングリコール、BSAF社（BSAF Aktiengesellschaft、ドイツ国）から 入手可能である。 α−トコフェロール、BSAF社（ドイツ国）から入手可能である。 パラフィン油、ユニケム（Unichem、デンマーク国）から入手可能である。 ポリエチレングリコール200、ユニケム（デンマーク国）から入手可能である 。 ラクトース、インケム(Inkem)から入手可能である。 ヒドロキシプロピルセルロース、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Aldr ich Chemical Company、米国）から入手可能である。 ラノリン、ウェストブルック・ラノリン・カンパニー(Westbrook Lanolin Com pany)から入手可能である。 ソルビタンエステル、マクシメックス社（Maximex ApS、デンマーク国）から 入手可能である。 加熱および冷却段階、Linkam Peltier StageおよびController，PE60、顕微鏡 用。 Ultra-Turrax T25均質化装置。 400ワットの超音波プロセッサーVCX 400。 コールター・マルチサイザー（Coulter Multisizer）II(Coulter)、Malvrn 26 00液体粒子および粒度の分析（粒度分布の測定のため）。 。方法 生体接着試験システム １．ウサギ空腸膜法による生体接着のin vitro試験システム 以下に記述する生体接着試験システムはRanga Rao & Buri報告の方法（Int．J ．Pharm，1989，52．265-270）を改良したシステムである。 雄の白色ウサギ(３〜４kg、ニュージーランド白色ウサギSSC：CPH)は、ペンタ バルタールナトリウム注射法により屠殺する前20時間は絶食させた。ウサギの腸 管を切り取り、等張性の0.9％の塩化ナトリウム液中に室温（約18℃）に置いた 。30分以内に、空腸を切断して0.9％塩化ナトリウムで洗浄した。小腸が清浄に なるまで内腔を優しく生理食塩水で濯いだ。空腸をおよそ８〜９cmの長さに切り 分け、すぐに凍結した（−20℃）。空腸は使用前３ヶ月まで保存できる（以下記 載の時化を実施する時、新鮮な空腸、または凍結保管３ヶ月までの空腸を利用す ると再現性があり、実質的に同等の結果が得られることが分かる）。試験前、空 腸の断片はゆっくりと解凍する。 空腸の断片は縦方向に切開した。これを粘膜層を上にしてステンレス鋼製の支 持体（直径２cmで、中心に平行な軸で縦方向に切られているチューブ）の上に置 き、空腸自体の接着性により支持体上に広げ固定する。空腸の支持体は、例えば −７°または−21°の様な約−５°から約−25°の角度に置く（実施例では、適 用した角度は37℃に暖められた円筒状のセル内の“角度”と記載されている。図 １にはセルの模式図が示されている。加温されたセルの相対湿度はほぼ100％に 保たれている。次に空腸は0.02Mの等張リン酸バッファー液（pH6.5，37℃）の溶 液を、流量５または10ml／分（以下“初期すすぎ流量”と記す）で２または５分 間（以下“初期濯ぎ期間”と記す）、それぞれペリスタリックポンプを利用して フラッシュし、空腸を緩衝液で平衡化して緩い粘膜を濯ぎ流す。〔サンプルを 処理する直前に支持体を水平位置に置き、適用後に位置を初期位置−21℃に変更 した〕。重量を正確に測定した接着特性を試験しようとするサンプル（約50〜15 0mg）を空腸の粘膜状に均一に置く（約0.8×６cm）。緩衝液約１mlを注意しなが ら可能な限り液晶相の様な形成が起きないようにしてサンプル上に均一に滴下し た（モノオレインの場合、液晶相は立方、六角、逆六角、ミセル性、逆ミセル性 、あるいは多層相となる）。〔試験サンプルの粘性が相対的に高い場合、または 沈殿が起こった場合、GMO又はGMLについては試験サンプルを最高60℃の温度の加 熱プレート上に置くか、またはオーブンの中に入れて緩やかに溶解し、ウサギ空 腸の上に適用する前に約40℃まで温度を下げる。〕その直後、断片を５〜20分間 、例えば10分間セルの中に放置してサンプルが空腸の糖蛋白質と相互作用できる ようにし、粘膜の乾燥を防止する。10分後、断片を等張の0.02Ｍのリン酸緩衝液 （pH6.5，37℃）で14〜60分間、例えば30分間５〜15ml／分、例えば10ml／分の 様な流量（実施例では“流量”と記す）で均一にフラッシュした。緩衝液が入っ たチューブの先端を空腸の上３〜４mmに置いて、粘膜全体に液が流れるようにし た。洗浄液をビーカーに集めた。空腸に残った生体接着成分の量を、ビーカー中 のサンプル量から、あるいは例えばHPLCの様な好適な分析法により空腸中に残っ たサンプルの量を測定して計算した。 実験終了時に、空腸の上に残ったサンプルをピンセットで調べて、結果が偽陽 性か確認した。 10テスト中１〜２テストでウサギ空腸上の粘膜がはがれることによると思われ る偽陰性が観察された。 方法の試験と評価を行った間の上記パラメータは多様であった（例えば、適用 角度、流量、適用量等）。偽陰性と偽陽性結果を排除するために、次の条件を満 たしていることを確認した。 サンプル適用前の前水和処理時間：10分 適用量：約50〜150mg(テストの結果、適用量の変動幅が約25mgから225mgの間で あれば得られる結果に大きな影響は無いことが示された) 角度：−21° 流量：10ml／分 流れ時間：30分（流れ時間が最低10分あれば再現性のある結果が得られ、約60分 までの流れ時間の延長までは得られる結果に大きな影響は無いことが示された） さらに、この方法は空腸上に適用されたサンプルを水性媒体を利用して濯ぐこ とができること、即ち液晶相を形成させることができるという利点がある。また 、この方法では液状サンプルと沈査にも適用できる。試験サンプルの生体接着性の決定 試験サンプルが、構造体との組み合わせられる事もある脂肪酸エステルの様な 第二基質である場合、残存量が少なくとも約60％ｗ／ｗ、例えば少なくとも約65 ％、約70％ｗ／ｗ、約75％ｗ／ｗ、約80％ｗ／ｗ、約85％ｗ／ｗ、約90％ｗ／ｗ または約95％ｗ／ｗであるとき、生体接着性と考える。 試験サンプルは、脂肪酸エステルと活性物質の様な第二基質と、場合によって は構造体と／または賦形剤の様なその他の基質を含む組成物の場合、残存量（脂 肪酸エステルまたは活性物質の様な第二基質の）が少なくとも40％ｗ／ｗ、例え ば少なくとも45％ｗ／ｗ、50％ｗ／ｗ、55％ｗ／ｗ、60％ｗ／ｗ、65％ｗ／ｗ、 70％ｗ／ｗ、75％ｗ／ｗまたは80％ｗ／ｗのとき、該組成物は生体接着性と考え られる。 本発明では基質の生体接着特性評価も、上記の試験システムと試 験条件を、膜のタイプ、試験サンプルの適用量、試験角度、流量、媒体等に関し 改変して利用し実施する事ができる。これに関して、試験結果に及ぼす各種膜の 影響を調べるために試験を行った。次の結果を上記試験条件（角度：−21°、流 量：10ml／分、流れ時間：30分）を利用し、膜にGMOを適用し得た： *結果が高いのは小腸または胃からの干渉によると思われる。 ２．張力計による生体接着のin vitro試験システム 以下に記す生体接着の試験システムはTobyn，M.，J．Johnson & S．Gibson(“ 粘膜接着研究へのTA．XT２テクスチャーの利用(Use of a TA．XT２ Texture Ana lyser in Mucoadhesive Research”，International LABMATE，1992，XVII（VI 号）、35〜38)記載の方法の改良システムである。 試験システムは、モデル膜と試験サンプル（即ち、生体接着特性について試験 されたサンプル）間に形成された接着結合を破壊するのに必要な張力を測定する ことを含む。 以下に利用した試験装置は、XT−RAディメンションソフトウェアー、DOS版を 動作するIBM PCコンピューターに接続された５kg付加セルを装置したTA．XT２テ クスチャー解析装置（Stable Micro Systme Ltd.，Haslemere，UK）(図2)である 。試験では、モデル膜、即ち本例ではブタの小腸断片と試験サンプルを接触させ ることで確 立された接着結合の強さを測定することができる。同様の試験装置も利用できる 。 TA．XT２テクスチャー解析装置には、様々な速度で垂直方向に動くことができ る装置プローブ１（図２参照）が装備されている。試験の引き抜きと呼ばれる時 期の間に、それが離れるまで一定速度で上方向に装置プローブを動かす（以下参 照）。さらに、装置には第一ホルダー３が置かれた固定プレートが装着されてい る。試験走行の前とその間、モデル膜４はこのホルダー上に、例えばキャップ法 または二重接着テープまたはグレー法により固定される。試験に暴露される面積 は、プローブの面積（本例に好適）または試験サンプルの面積（例えば、被覆し たカバーグラス）、あるいはプローブに固定されたホルダーの面積により決まる 。正確な暴露面積の大きさは接着力の計算に利用される。 上記の如く、試験には元来動物に由来するモデル膜を利用する。膜は、例えば ウサギ、ラットまたはブタ胃粘膜；ウサギの断片、ラットまたはウサギ小腸、例 えばウサギの空腸の断片；ウサギまたはブタの頬粘膜の断片；またはウサギ、ラ ットあるいはブタの試験前に粘膜層を除去した小腸の断片（実質的に全ての皮下 脂肪を除去した後）；または人工あるいは市販のムチンが利用できる。 以下に記す試験では、健康なブタから得たばかりの十二指腸、空腸と回腸上部 を利用した。胃は0.9％ｗ／ｗの塩化ナトリウムで２時間以内に洗浄するまで氷 上に保管した。内腔は小腸が清浄になるまで緩やかに生理食塩水で濯ぐ。胃を３ 〜４cmの小片に切断し、すぐに凍結（−20℃）する。小腸は利用前２ヶ月間まで 保管された。試験する前、断片を緩やかに解凍した。胃切断片を腸管膜縁に沿っ て開いた。粘膜の構造を維持するよう注意しながら、ピンセットを利用して漿膜 と筋層をはぎ取り、除去した。その結果、元来丸くな っていた粘膜表面は平坦化した。使用前に、組織を約10分間試験媒体で平衡化し 、これにより組織は十分に温度とpH試験紙により測定されるpH平衡に達する。 上記の膜以外の膜を利用し得られた結果を各種基質または組み合わせの生体接 着特性と比較する場合、参照化合物の結果を加えることができる。以下論ずるよ うに、参照サンプルを試験することは日常的に行われている。ポリカーボフィル とカーボフィル934が参照化合物として好適であることが知られている。 正確な量の試験サンプル(約25〜500mg)を、 ｉ）第１フォルダー上に於かれたモデル膜の内腔側の上の均一層内に適用するか 、 ii）必要に応じて、試験サンプルを適用する前に、キャップ、両面接着テープ、 あるいはグルーを装置プローブの上に適用し、装置プローブ上に直接置かれた均 一層内に適用するか、 iii）試験サンプルを下向きにして、装置プローブ上に置かれたカバーグラスの 上の均一層内に適用するか、または iv）相対的に低粘度または半固体サンプルが適用できる用に改良され、かつ水性 媒体の必要な添加が可能である改良プローブを利用し適用する。 試験サンプルを装置プローブに固定できない場合には、装置に別のモデル膜が 固定される第二ホルダー５を装備する。この場合、２つのホルダー上に使用され ているモデル膜は通常同型のものである。例えば両面接着テープやグルー、また はキャップを利用して、装置プローブに別のモデル膜を直接固定することもでき る。 接着試験では、約３×３cmの組織（ブタ小腸粘膜）は粘膜層を上にして組織ホ ルダー３の上に固定される。組織を適用する前に、ガーゼ片を組織ホルダー上に 直接置いて、さらにその上に組織を置く 。この配慮により接触力が安定化する。組織を湿らしサンプルを水和するために 、約0.5mlの等張の0.05Mリン酸緩衝液、pH6.0を組織に加えた。この添加により 立方相も形成できる。サンプルが装着された装置プローブ（例えば、以下に示す 様に50〜80mgのサンプルをプローブ上に薄い平滑層に塗り付ける）を試験速度0. 1mm／秒で下げて、組織とサンプルを一定力で接触させる。染色域はサンプル調 整法により1.83cm2（カバーグラス）または1.27cm2（プローブ）であった。接触 力は0.2Ｎに設定され、接触時間は30分であった。30分後、プローブを0.1mm／秒 の速度（試験後速度）で10分間引いた。最初の実験から、この拒理が引く間にサ ンプルと粘膜が離れる点を十分に越えていることが示された。 最大脱着力と力／時間曲線下面積はXT−RAディメンジョンソフトウェアーによ り自動的に計算された。粘膜接着性能の最も正確な予測因子と言われる接着仕事 量（iJcm-2）が計算された。サンプル調整 以下の様なポリマー適用法を利用した： ガラスプレート中央部に１％ｗ／ｗのメタノール液、または水１00μｌをピペ ットで落として観察しながら、一片13mm（面積1.33cm2）のカバーガラスをポリ マーでコーティングした。オーブンの中60℃で２時間乾すると薄いポリマーフィ ルムが残る。両面テープを利用して、カバーガスラ１枚をコーティングされてい ない側でプローブ（一片12.7mm）と接触させた。 カバーガラスと粘膜は一回（即ち、１回測定）のみ使用した。 組成物の適用 Ａ．固体または半固体組成物を溶解（可能であれば）し、プローブをその中に 漬け（この方法は溶解操作が組成物の特性を変えない場合にのみ使用される）た 。プローブを溶解したGMOに漬けて、サ ンプル(25〜100mg)をプローブに平滑層として付着させた。サンプルは室温に置 いて、あるいは必要に応じて冷却し固形化させた。 Ｂ．25〜100mgのサンプルをプローブ上に直接塗りつける。 Ｃ．キャップ、両面テープまたはグルーによりサンプルを固定する。 試験作業は組織を室温で水性媒体中に５〜20分間平衡化した後に実施される。 次に、組織を水性媒体から取り出し、試験装置に装着し、試験を行う。 場合によっては、上記方法の変法、例えば試験を水性媒体中で行ったり、ある いは37℃の様な室温と異なる温度で行う試験、を利用することもできる。 更に、試験パラメータは以下の様に多様である： 水和時間： ０〜20分 接触時間： 60秒〜50分 接触力： 0.05〜0.4Ｎ 平衡化媒体 試験速度： 0.02〜１mm／秒 後試験速度：0.02〜１mm／秒 試験実施温度は、Stable Microsystems，Haslemere，UK製SMTC／04の様な、好 適に温度がコントロールされたオーブンを利用し変更することができる。試験サンプルの生体接着特性の決定 試験サンプルが生体接着性が試験するために、２種類の試験を行った： １．試験サンプルを用いた試験（結果：接着WASの仕事） ２．生体接着性が優れていることが分かっているサンプル（例えば、ポリカル ボフィル）を用いた試験（結果：接着WARの仕 事） 両方のケースについて接着仕事を計算し、WAS／WAR×100％、35％、40％、45 ％、50％または55％の様に少なくとも30％の場合には、試験サンプルは生体接着 性であると考える。一般に、結果が約30％以下の場合にはサンプルは弱生体接着 性と考えられ、結果が約30％〜50％の時は中程度の生体接着性と考えられる。 ポリカーボフィル（NoveonTMAA-1，BF Goodrich，Hounslow，UK）はジビニル グリコールと緩く架橋した高分子量ポリ（アクリル酸）コポリマーである。優れ た粘膜接着性が知られていることから、このポリマーを参照物として利用した。 上記張力計試験で試験を行う前に、ポリカーボフィルゲルを水またはメタノール と混合して調整し（その結果濃度は約10〜20mgml-1となる）、その混合物を室温 で24時間水和させる。ポリマ一液は定期的に攪拌する。得られたゲルをカバーガ ラスの上に適用し、上記の如く試験し、得られた結果は優れた生体接着性基質の 持つ参照値として利用する。 同様に、生体接着基質として知られるその他の物質、例えばキトサン、トラガ カンス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、アルギン酸ナトリウム 、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、カラヤゴム、カルボキシメチルセルロ ース(CMC)、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、PEG6000、ブロビドンまたはDE AE−デキストラン（ポリカルボフィルに比べ低生体接着性）の様な物質を試験し た。様々な強さの生体接着性を持つ試験物質を選ぶことで、評価スケールを作る ことができ、生体接着性に関する試験サンプルの性能を評価することができる。 以下のスケールは、上記試験条件を適用したときに利用できると考えられる。試 験条件が代わった場合、別のスケールがより有効になることがあるのは明瞭であ る。即ち好適なスケールは、生体接着性に優れたポリカルボフィルとDEAE−デ キストランの様な弱生体接着物質について得られた値に基づいている。 生体接着特性 接着仕事（mJcm-2） なし 0.005以下 低 約0.005〜約0.012 中 約0.012〜約0.020 良 約0.020〜約0.04 優 0.04以上 既知生体接着基質とGMOの幾つかを試験し、６回の実験の平均値として以下の 結果を得た： 試験基質 接着仕事（mJcm-2） DEAE−デキストラン 0.010 アルギン酸ナトリウム 0.015 GMO84／水85／16％ｗ／ｗ* 0.028 HPMC 0.036 カルボポル934 0.031 GMO84 0.047 ポリカルボフィル 0.047 *：層状相 ３．生体接着のin vivo試験システム−皮膚からの洗い流し能力 水溶性色素(Edinol Sunset Yellow，E110，Amaranth E-123、またはBrilliant Blue E131)と／または脂溶性色素(Waxoline violet AFW（Maximex）、Colur fl avus insolubilis，DAK63、またはEdilake tartazin NS)を試験サンプルに加え 、混合して均一混合体を作ることができる。水溶性色素を利用した場合には、色 素は混合前に水性媒体に溶解することが好ましい。しかし、多くの場合、結果が 目で容易に決定できる場合には色素は加えない。約0.05〜0.2ｇ （例えば0.2ｇ）の混合体は、手または腰部の皮膚、約４ｍ2の領域に均一層とし て適用された。試験サンプルは乾燥した皮膚だけでなく湿潤した皮膚にも適用す ることができた。場合によっては、試験を行う約10分前に焦慮うの水を適用する 試験サンプルに加えた。適用直後に、皮膚の上の試験サンプルを先端からの水（ 流量約６〜８リッター／分、温度約35〜40℃）で洗浄した。洗浄は約３分間行っ た。次に、目で皮膚に残った試験サンプルの程度を評価した。目による評価は、 皮膚に適用した試験サンプル全部が残った場合を５とし、皮膚に試験サンプルが 残っていない場合を１とする１〜５の等級スケールを利用し行った。 上記試験の結果が４以上の時、試験サンプルは生体接着特性を有すると評価さ れる。 上記試験は、生体接着性に関する試験組成体と問題の組成体が比較的高い粘度 を持ち、ウサギ空腸モデルに組成体を適用するのが困難な場合に好適であること が証明されている。水溶性色素の添加を省いた上記試験の改良法もまた生体接着 に関する組成体試験に好適であることが証明されている。 HPLC法によるグリセリルモノオレアートとグリセリルモノリノレアートの定量測 定 グリセリルモノオレアートとグリセリルモノリノレアートの定量測定はShimad zu LC-6A HPLCポンプ、Shimadzu SPD-6AUV検出器、Shimadzu C-6Aインテグレー ターとShimadzu SIL-6Bオートサンプラーを利用した高性能液体クロマトグラフ ィー（HPLC）により行った。 カラム（25cm×４mm内径）にSUperlcosil LC-18-DMを詰め、メタノール：水： 酢酸緩衝液（pH3.5）（840：120：40v／v）より成る移動相を用いて、均一条件 下、室温にて溶出した。しかし、他 の物質からの干渉が起こることもあり、その場合には溶出液の成分に微小な変更 を加える必要があるだろう。 カラムに注入したサンプル量は20μｌで、流速は1.2ml／mlであった。カラム 溶出は214nmでモニターされた。 粘膜中のグリセリルモノオレアートまたはグリセリルモノリノレアート解析前の 抽出操作 問題の粘膜（グリセリルモノクレアート）の様な脂肪酸エステルといった第二 基質）をメタノール50.00ml中に加え、２時間振とうした。混合体を0.45μｍの フィルター膜で濾過し（Millipore 16555Q）、濾液を上記方法を利用してHPLC分 析にかけた。 回収率 例えば生体接着物質No．１（上記）に関するウサギ空腸断片のグリセリルモノ オレアートの様な脂肪酸エステルの様な第二基質の残存量を決定するために分析 を行う場合、残存量の計算には回収率に関して適切に補正を行う。この補正は正 確な量の第二基質を適用した後のウサギ空腸断片の脂肪酸エステル量を測定に基 づき行う（この試験は５回繰り返し、その平均値から回収率を得る）。 ウサギ回腸の約125mgのGMO34／エタノール60／40％ｗ／ｗの回収率を調べた。 回収率は約95％であった。その他の量のGMO／エタノール60／40％ｗ／ｗあるい は薬剤基質または賦形剤を加えるGMOまたはGML調合体については回収率を決定し なかった。 アセチルサリチル酸（アスピリン）の溶解性 Wyatt D.M.とDorschel O.A立方相デリバリーシステムでは水溶性薬剤の放出を 持続的にするためにグリセリルモノオレアートと水を利用し、Pharm．Tech．199 2（Oct）、p．116-130、アスピリンを利用した実験を開示している。アスピリン は以下に示すような組成体中に多いpHで、水に対する溶解性が低い基質ではない 。 水溶性 弱酸であるアスピリンの溶解性は水では3.3mg／mlである（20℃）。pKa値は約 3.5である（25℃）(Analytical Profiles)。アスピリンの溶解性は溶液のpHに強 く依存している。アスピリンの酸性基のイオン化の程度は、pHが化合物のpKa付 近からそれ以上の時に好都合であり、従って溶解性はpH＞3.4で増加する。溶解 実験は、アスピリンの溶解性がpH3.6の緩衝液中では10mg／ml以上であることを 示している。実験を0.5M酢酸緩衝液、pH4.0中で行った；この緩衝液はpHを維持 するに十分強くなく、最終溶液のpHは3.6であった。pH4.0の緩衝液中のアスピリ ンの水溶性は＞20mg／mlである。 GMO／水での水溶性 GMO／水65／35％ｗ／ｗ中のアセチルサリチル酸は＞20mg／mlであると決めら れた。実験の間、実験終了時の水相のpHは4.0であり、また使用された水相は0.2 M酢酸緩衝液pH5.0（使用緩衝液はpHを5.0に保つには十分強くない）であった。 医薬製剤の溶解／放出速度の決定 各種GMO組成体のアシクロビルの溶解速度を1.77cm2の拡散面積と6.8mlのレセ プター容積を持つFranz拡散セルを利用して決定した。試験は37℃で行い、拡散 膜としてMedicell International Ltdのセルロース膜を利用した。利用した膜は 約2.4nmの孔サイズをUUしており、分子量が約12,000〜14,000以上の粒子を捕捉 する。使用前にメンブレンを前処理し、蒸留水でよく濯いだ。レセプター媒体と しては等張の0.05Mリン酸緩衝液pH6.5（Danish Drug Standards，DLS）を用い、 該媒体はマグネチックに100rpmで攪拌した。 セルロース膜は37℃で30分間使用したレセプター媒体で平衡化した。メンブレ ンを拡散セル内に設置した後（メンブレンは金属製格 子により支持される）、試験する組成体約300〜400mgをシリンジまたはスパチラ を用いて適用し、注意しながら拡散に利用できる膜の全域の該組成体を均一に分 布させた。あるいは試験する組成体を、Franz拡散セルに取り付けられたセルロ ース膜よりも僅かに小さく、従って提供される拡散域のほとんど全てが利用され る、明瞭に規定された表面積を持つ皿の中に満たした；皿の上側を下にして、セ ルロース上に置いた。それからリン酸緩衝液をレセプター部分に加え（時間ｔ＝ ０）てから適当な間隔でサンプル2.0mlを引き抜き、アシクロビルの含有量を分 析した（以下参照）。相対的に引き抜き量が多いために流し効果がある。引き抜 かれた量のレセプター媒体は新しいレセプター媒体で交換された。 半固体物に対する別の好適な溶解試験システムはHanson Reseach Corporation ，U.S.A.製Hansson p/n-S7-VC-IS-7バーチカル拡散セル（12セル）である。 それぞれミコナゾールと塩酸リドカインの定量測定 実施例88のサンプルを、ミコナゾールと塩酸リドカインの含有量についてそれ ぞれ分析した。以下のアッセイを行った：リドカインHCl リドカインCHI含有量はHPLC法により決定する。 Ｔ：薬剤を30mlのメタノールに溶解し、50mlのメスフラスコに定量的に移した 。メタノールを50.00mlに成るまで加えた。 Ｒ：100.00mgのリドカインHClを100mlのメスフラスコ内に秤とった。移動相で 1000μｌを50.00mlに希釈した。 UV検出器とインテグレイターを装備した好適な液体クロマトグラフでＡとＲを 分析した。 カラム： スチール製カラム、長さ25cm×4.6mm内径 定常相： Nucelosil C-18，10μｍ 移動相： メタノールＲ；酢酸：トリエチルアミン：水（50：1.5：0.5：48） 流速： 1.5ml／分 温度： 室温 検出： 254nm 注入： 20μｌループ 保持時間：リドカインHCl：約３分 式中 Ａrは試験液Ｔの面積； ＡRは標準液Ｒの面積； ｎは標準秤取り量（ｇ）； ｍは小腸に適用した薬剤量（ｇ）； ％リドカインHClは％ｗ／ｗとして決定された薬剤中のリドカインHCl 含有量。ミコナゾル ミコナゾル含有量はHPLC法により決定する。 Ｔ：薬剤を30mlのメタノールに溶解し、50mlのメスフラスコに定量的に移した 。メタノールを50.00mlに成るまで加えた。 Ｒ：100.O0mgのリドカインHClを100mlのメスフラスコ内に秤とった。移動相で 1000μｌを50.00mlに希釈した。 UV検出器とインテグレイターを装備した好適な液体クロマトグラフでＡとＲを 分析した。 カラム： スチール製カラム、長さ25cm×4.6mm内径 定常相： SpherisorbODS，S25 移動相： メタノールＲ；緩衝液（85：15） 流速： 1.0ml／分 温度： 70℃ 検出： 230nm 注入： 20μｌループ 保持時間：ミコナゾル：約８分 緩衝液： 0.05Ｍ NH4H2PO4（1000mH2O中15.75ｇ） 式中 Ａrは試験液Ｔの面積； ＡRは標準液Ｒの面積； ｎは標準秤取り量（ｇ）； ｍは小腸に適用した薬剤量（ｇ）； ％リドカインHClは％ｗ／ｗとして決定された薬剤中のリドカインHCl 含有量。 アシクロビルの定量測定 方法Ａ HPLCによる水性媒体中のアシクロビルの決定 使用したHPLC法は以下の通りであった： カラム： 25cm×4.6mm内径 定常相： Nucelosil C-18 移動相： 水：メタノール（85：15） 温度： 室温 検出： 254nm 流速： １ml／分 注入量： 20μｌ 保持時間：約5.4分 上記のFranz拡散セルを利用する溶解／放出速度実験に関連し、試験液濃度（C n）は以下の様に計算した： 参照液：正確量10.00mgのアシクロビルを蒸留水で希釈し、10.00μg／ml濃度 にした。 試験液：引き抜いたサンプルを0.2μｍのフィルターで濾過し、カラムに注入 した（サンプルを水で希釈する必要がある場合もある） 式中 ＡTは試験液Ｔの面積、そして ＡRは参照液の面積； 放出％の計算： 式中 Ｃnはレセプター液中の薬剤濃度（mg／ml） Ｖtはレセプター容積(記述無い限り、Ｖt＝6.8ml)、 Ｖsは引き抜きサンプル量 Ｃn-1は前サンプル中の濃度（μｇ／ml）。 方法Ｂ HPLCによる医薬品中のアシクロビルの決定 使用したHPLC法は以下の通りであった： カラム： スチール製カラム、25cm×4.6mm内径 定常相： Nucelosil C-18，５μｍ 移動相： 水：メタノール（20：80） 温度： 室温 検出： 254nm 流速： 0.8ml／分 注入量： 20μｌ 保持時間：約3.5分 参照液：正確量20.00mgのアシクロビルを秤取り、これを移動相で約0.008mg／ mlの濃度まで希釈した。 試験液：GMO／アシクロビル薬100.00mgを50mlのメスフラスコに秤取った。移 動相50.00mlで希釈した。移動相で５mlから50.00mlに希釈した。 試験液と参照液の面積それぞれから、薬剤中に存在するアシクロビルのパーセ ンテージを計算した。 方法Ｃ 小腸に於けるアシクロビルの回収 使用したHPLC法は方法Ｂに記載のものと同一である。試験液は以下の様に調整 した。 小腸を２時間、50.00mlの移動相と共に振とうする。試験液を0.2μｍのフィル ターで濾過する。移動相で1000μｌを10.00mlに希釈する。 試験液と参照液それぞれの面積から、薬剤中に存在するアシクロビルのパーセ ンテージを計算する。 液晶相のpHの測定 液晶相のpHは、蒸留水中の10％ｗ／ｗの液晶相分散体中に測定した（活性物質 と賦形剤を計測する）。測定前に、分散体を30分間超音波処理し、液晶相と上流 水相間が平衡化するようにした。pHは分散体のpH測定に好適なpH電極であるHAMI LTON FLUSHITRODEを使用し行った。操作方法は電極メーカーの指示書に従い行っ た。 上記記載の方法は様々な組成体、即ち液晶相中の活性賦形剤の濃度が多様であ る（例えば、１〜20％ｗ／ｗまたは本発明による組成体に有効な範囲内、組成体 に利用できる。 上記方法は改良することもでき、例えばｉ）上記記載の分散体は液晶相を蒸留 水で約１：20から約１：５に対応する範囲に希釈して得ることができ、ii）超音 波処理を省略、あるいはロトマット中に提供され、測定により平衡化すること、 またはpH測定が決められた間隔で行うことが保証された攪拌または処理に置き換 えることができ、そしてiii）他の好適な電極が使用できる。測定により平衡化 が起こる、またはpHの測定が決められた間隔で実施できることが保証され省略、 また攪拌あるいは測定が保証される提供されたロトマット中の処理に置き換える ことができる。 最も重要なことは、比較を目的とする場合には、試験条件（攪拌、超音波処理 、時間、電極）は組成体の液晶相のpHを決定した時のものと必ず同じものとする ことである。 液晶相と蒸留水の間の平衡が起きる時を決定する為には、超音波処理時間を変 えて、超音波処理終了直後と24時間後のpHを測定する数多くの実験を行った。実 験は５％のアシクロビルを含むGMO／水65／35について行った。これら実験の結 果に基づいて、時間間隔は30分が好適であることが証明され、即ち、その時だけ 超音波処理終了直後と24時間後に測定したpHの差が有意でなかった。 薬剤溶解性の測定 組成体の液晶相中にある活性物質の溶解性の測定は、もちろん前記に従い液晶 相について行った。実際には、組成体が、該組成体を適用した時に既に組成体中 に液晶相が形成されているものである場合には、溶解性の測定は組成体そのもの について実施される。溶解性の測定は、活性物質の結晶を顕微鏡で観察すること に行うことが好ましい。好適な試験条件は、倍率約250×で、例えば室温（20℃ または37℃の何れでもよい）を含む。結晶が観察された濃度の決定は、組成体調 整後１週間以上後、または液晶相が平衡化したことが 確実になった後に行う。一般的には、濃度を変えた一連の試験を実施して、結晶 が発見される濃度を決める。一方、組成体が前駆体組成体の場合、溶解性測定の 参照体として使用する液晶相は、該液晶相を模擬する液晶相であり、これは適用 場所から組成体が脂質を吸収した時に形成されるものである。この参照液晶相は 、参照液晶相が前駆体組成体より生ずる場合と同型の液晶相である場合の量の水 から構成される（吸収された脂質を示すものとして）。 液晶相中のpHに於ける活性物質の水溶性を測定するには、液晶相中のpHを上記 に従い測定し、溶解性を測定した時のpHを決める。［GMOによる多数の実験から 液晶相のpHはだいたい4.5であることが示されているが、しかしpHは使用したGMO の質に依存する。］それから過剰量の活性物質を、可能であれば液晶相のpHと本 質的に同一なpHに緩衝作用を持たせた水の中で少なくとも24時間（確実に平衡化 する）、一定温度（例えば20℃、室温または37℃）で攪拌し、活性物質の溶解性 を決める。最初にサンプルを半時間超音波処理して平衡化に必要な時間を加速す ることもある。それから上清中の活性物質の濃度（即ち、与えられたpHに於ける 水溶性）を適当なアッセイ（例えばHPLCまたはUV分光分析法）により決める。 上記の如く、液晶相のpHを本書記載の如く決定する場合は水に活性物質をただ 溶解した時のpHとは異なり、活性物質の溶解性を決定するときは好適な緩衝シス テムを利用して液晶相のpHに水を実質的に合わせる。pH調整の場合とは異なり、 この緩衝システムは緩衝化された水への活性物質の溶解性に実質的に影響しない ものを選択しなければならない。 pH溶解性プロフィール あるいは、水溶性はpHの関数として決定される、即ち約3.6ないし約９の様な 約３ないし約9.5の範囲のpHを持つ緩衝システムへの 水溶性を決定して決める。好適な緩衝システムは、酢酸、クエン酸、リン酸、ホ ウ酸当を含み、緩衝液の濃度は実験中のpHを一定とするに十分である。一般には 0.01Ｍ以上の濃度が好適である。この方法は、特定温度と特定pH範囲の特異活性 物質の最少水溶性の決定に利用できる。最少溶解性を決める場合には、上記の試 験条件（pH、温度、超音波処理、攪拌、平衡化を保証する時間）もまた多様であ る。 液晶構造の決定 GMO84と／あるいはGMO90を含む構成体の相転移 以下に本発明の使用に好適な結晶構造を決めることができる試験を記載する。 この試験では例えば層板相、六角相または立方相中のGMO84またはGMO90が決めら れ、また適当な適用部位に適用する前と後で組成体を試験することができる。GM Oあるいは他のグリセロール脂肪酸エステルにより形成される多様な液晶相につ いては、EricssonらACS Symp．Ser．(1991)，pp251-265，American Chmeical So cietyやGunstoneら編集の脂質ハンドブック(The Lipids Handbook)の中でLarsso nによる(8.2.1章、”層板型と六角型液晶相”）優れたレビューがある。簡単に 述べると、層板相は比較的含水量が低く（20％ｗ／ｗ以下）そして温度がおよそ 37℃で比較的多く、一方立方相は水含水量の増加に伴い多くなる（約20％ｗ／ｗ 以上）。 Ａ．示差走査熱分析法(DSC)により決定されたGMO84および／またはGMO90の相転 移 DSC測定はPerkin Elmer Unix DSCモデル７示差走査熱分析装置を用いて行った 。加熱速度は５℃／分で走査温度は５℃から70℃であった。サンプルは密封され たアルミニウム製の平鍋ナベに入れられ（Perkin Elmer No．BO14-3017）、空の 平ナベを参照に利用した 。相転移は相対的に小さなエンタルピーの変化しか起こさなかったことから、試 験サンプル量を約30〜40mgで最適化した。調整した平ナベを密封し、分析前２日 間、５℃に保管した。 Ｂ．施光分析法により決定されたGMO84と／またはGMO90組成体の相転移 液晶相はまた偏光を利用し、例えば偏光フィルターを装備した立体顕微鏡(Lei tz，Diaplane)を使っても決定できる。逆ミセル（Ｌ２）は流動油の様な外観を 示し、層板相（Ｌα）では粘膜様の外観を示し、そして偏光の中では複屈折を示 す。立方体相の外観は極めて粘調であり、透明ガラス様のサンプルである。偏光 の中では、立方体相（Ｑ）は光学的に等方性で、光を反射させないことを示す黒 色の背景をもたらす。層板相と六角相は光学的には非等方性である。層坂相は黒 色の背景にパイプブラシ状の構造を示し、別の形で表現すれば偏光格子を直交さ せるまでの間油性の筋状構造から球状の丸太クロス単位を有する構造として認識 される。逆六角相は異なる外観を示すが、多くの場合モザイク様構造に似ている か、または角張った形か扇状の構造を示す。 この方法は各種生体接着組成体の相挙動の試験に利用できる。 Ｃ．Ｘ−線回折により決定されたGMO84と／またはGMO90組成体の相転移 改良型回折温度パターン(DTP)カメラを利用した。ソースはＸ−線で、1.5418 オングストロームの波長のＫα−線を放射するCu−陰極を装備したチューブであ る。Ｘ−線発生装置はPhilips PW1729であった。 液晶状態は低角度Ｘ−線回折により特定することができ、偏光中に認めること ができる。３つある液晶相（層板相、六角相、立方体相）の持つ特徴的なＸ−線 回折像から、次の順番に回折線がもたら される： 1:1/2:1/1:4...（相板相） 1:1/√3:1/4:1/√7...（六角相） 1:1/√2:1/√3:1/／√4:1/√6:1/√8...（立方体相） 立方体型の場合、３種類の格子により３つの異なる回折線が得られる。実施例 以下の実施例１〜80は本発明の組成体の調整と構造に関する。 別記無い限り、パーセンテージは重量による。 いずれの実施例でもグリセリルモノオレアート（以下GMOと略記する）（そし て関連するグリセリルモノリノレエート(DimodanRLSの場合も）は加熱プレート 上またはオーブンの中でゆっくりと溶解され、得られた液体（溶解液の最高温度 は約60℃）を他の賦形剤と混合する前に約40℃まで冷却した。モノグリセリド混 合体と賦形剤を、攪拌、振とうして混合した。 より具体的には、GMO／ビタミンETPGS，GMO／レシチンの組成体とGMO／レシチ ン／ビタミンE TPGSはそれぞれ次のようにして調整される： GMO／ビタミンE TPGS: GMOとビタミンE TPGSは最高温度60℃で一緒に溶解される。あるいはGMOとビタ ミンE TPGSはそれぞれ独立に、この２種類の組成体を混合する前に溶解される。 それから液相が加えられる。 GMO／レシチン： レシチンはGMO中に約60℃の温度で溶解される。それから脂質相が加えられる 。もしレシチンの含有量がGMO含有量の重量で＞50％ある場合には、レシチンと いはGMOをエーテルまたはエタノールに 溶解し、それから真空蒸留して溶媒を蒸発させる。それから脂質相が加えられる 。 GMO／レシチン／ビタミンE TPGS： レシチンはGMO−ビタミンE TPGS相に60℃で溶解される。エーテルまたはエタ ノールを溶媒として含む上記方法も利用できる。 GMO／レシチン／ビタミンE TPGS／シクロビル： GMOとビタミンE TPGSは最高60℃で溶解される。アシクロビルは攪拌しながら この溶解体中に懸濁される。エピクロン200をホモジェナイザーを利用して水性 媒体中に分散し、それからGMO／ビタミンE TPGS／アシクロビル混合体に強く攪 拌しながら、均一な混合体が得られるまで加える。混合体を１時間超音波処理し 、２日間オーブン中に置いて（37℃）確実に平衡化する。 上記組成体に、いずれかの活性物質または他の賦形剤を加え、あるいはこれら ２相を１つに混合する前にこれら物質を脂質相に溶解する。 組成体がGMO／エタノールあるいはGML／エタノール賦形剤または脂質相／エタ ノール賦形剤中に活性物質を含む場合には、以下の方法の一つが適用できる： １．活性物質をエタノール中に溶解または分散し、次に攪拌しながら溶解したGM Oと混合する。 ２．活性物質を溶解したGMO中に溶解または分散し、次に攪拌しながらエタノー ルを加える。 ３．活性物質をGMO／エタノール混合液中に溶解または分散する。 室温（22℃）で保存する場合に、調剤が不均一になることがある。この場合、 該調剤は使用する前に溶解、攪拌して均一な混合体とした。 アシロビル軟膏剤組成体は次の様にして調整した： 一般に、アシクロビルを溶解した脂質相に懸濁し、その他の賦形剤を加えた。 モノグリセリド混合体と賦形剤を攪拌または振とうして混合した。組成体を１時 間超音波処理し、使用前には37℃に２日間以上保存して確実に平衡化した（例え ば、安定した脂質結晶相が前処方剤に形成され、固形物と溶解物の間が平衡化す る）。アシクロビルを溶解したGMOに加える別の方法では、溶解したGMOと脂質相 を合わせる前に脂質相内にアシクロビルを懸濁することができる。 生体接着試験を行う場合、数値は２〜４回の試験結果の平均値として得られる 。実施例に示す値は回収率で補正されたものではなく、従って数値は最少値であ ることを注意しておく。回収率により補正を行った場合、数値は大きくなるだろ う。実施例１〜80 実施例81．本発明による組成体の安定性試験 本試験の目的は、立方液晶相が形成され、その中に構造体様エピクリン200と ビタミンE TPGSが含まれる組成体の安定性を調べることである。 本試験に含まれる組成体は、環境キャビネットの中の透明なガラス容器に入れ られ、温度は15℃、25℃または40℃に保たれた。 サンプルは実験開始後時間ｔ＝１、時間ｔ＝14で採取され、そしてサンプルは その均一性、脂質沈殿、乾燥物質の凝集塊等について目で検査され、そして顕微 鏡で観察された。過剰な水が存在するときや／または２つ以上の脂質相が見られ るときは不安定性の徴候であり、従って特別に記録した。 調べた各組成体はGMO−90（最大GMO−90含有量は約90％ｗ／ｗ ）を用いて調製するか、あるいはRYLO MG19（最大含有量約90％GMO）を利用し調 整した。両GMOを利用し調整した組成体については*の印を後に付けた。 以下の試験を行った： １．GMO／ビタミンE TPGS／水 立方液晶相の安定性に及ぼすビタミンE TPGSの濃度の影響の研究 組成体番号 GMO／ビタミンE TPGS／水成分 １ 55／15／30 ２ 50／15／35 ３ 50／20／30 ４* 46.4／18.6／35 ５ 55／15／30＋５％ｗ／ｗアシクロビル ６ 50／15／35＋５％ｗ／ｗアシクロビル ７ 50／20／30＋５％ｗ／ｗアシクロビル ８* 46.4／18.6／35＋５％ｗ／ｗアシクロビル ２．GMO／エピクロン200／水 立方液晶相の安定性に及ぼすフォスファチジルコリン（本試験ではエピクロン20 0を使用）の濃度の影響の研究 組成体番号 GMO／エピクロン200／水成分 ９ 50／20／30 10* 46.4／18.6／35 11 45／25／30 12 41.8／23.2／35 13（エーテル法） 40／30／30 14（エーテル法） 37.1／27.9／35 15 50／20／30＋５％ｗ／ｗアシクロビル 16* 46.4／18.6／35＋５％ｗ／ｗアシクロビル 17 45／25／30＋５％ｗ／ｗアシクロビル 18 41.8／23.2／35＋５％ｗ／ｗアシクロビル 19（エーテル法） 40／30／30＋５％ｗ／ｗアシクロビル 20（エーテル法） 37.1／27.9／35＋５％ｗ／ｗアシクロビル ３．GMO／エピクロン145(約45％フォスファチジルコリン)／水 立方液晶相の安定性に及ぼすフォスファチジルコリン（本試験ではエピクロン14 5を使用）の濃度の影響の研究 組成体番号 GMO／エピクロン145／水成分 21 46.4／18.6／35 22 46.4／18.6／35＋５％ｗ／ｗ アシクロビル ４．GMO／エピクロン200／水／ビタミンE TPGS 立方液晶相の安定性に及ぼすフォスファチジルコリン（本試験ではエピクロン20 0を使用）とビタミンE TPGSの濃度の影響の研究 組成体番号 GMO／エピクロン200／水／ビタミンE TPGS組成 23 45／18／27／10＝50／20／30＋10％ｗ／ｗTPGS 24 41.8／16.7／31.5／10＝46.4／18.6／35＋10％ｗ／ｗTPGS 25 42.5＝17／25.5／15＝50／20／30＋15％ｗ／ｗTPGS 26 41.3／16.5／27.2／15＝48.6／19.4／32＋15％ｗ／ｗTPGS 27* 39.4／15.8／29.8／15＝46.4／18.6／35＋15％ｗ／ｗTPGS 28 37.7／15／32.3／15＝44.3／17.7／38＋15％ｗ／ｗTPGS 29 40／16／24／20＝50／20／30＋20％ｗ／ｗTPGS 30* 37.1／14.9／28／20＝46.4／18.6／35＋20％ｗ／ｗTPGS 31 34.3／13.7／32／20＝42．9／17.1／40＋20％ｗ／ｗTPGS 32 38.3／21.3／25.5／15＝45／25／30＋15％ｗ／ｗTPGS 33 35.5／19.7／29.8／15＝41.8／23.2／35＋15％ｗ／ｗTPGS 34 36／20／24／20＝45／25／30＋20％ｗ／ｗTPGS 35 33.4／18.6／28／20＝41.8／23.2／35＋20％ｗ／ｗTPGS 36 45／18／27／10＝（50／20／30＋10％ｗ／wTPGS）＋５％ｗ／ｗア シクロビル 37 41.8／16.7／31.5／10＝（46.4／18.6／35＋10％ｗ／ｗTPGS)+５％ ｗ／ｗアシクロビル 38 42.5／17／25.5／15＝（50／20／30＋15％ｗ／ｗTPGS）＋５％ｗ／ ｗアシクロビル 39 41.3／16.5／27.2／15＝（48.6／19.4／35＋15％ｗ／ｗTPGS）＋５ ％ｗ／ｗアシクロビル 40* 39.4／15.8／29.8／15＝（46.4／18.6／35＋15％ｗ／ｗTPGS）＋５ ％ｗ／ｗアシクロビル 41 37.7／15／32.3／15＝（44.3／17.7／38＋15％ｗ／ｗTPGS）＋５％ ｗ／ｗアシクロビル 42 40／16／24／20＝（50／20／30＋20％ｗ／ｗTPGS）＋５％ｗ／ｗア シクロビル 43* 37.1／14.9／28／20＝（46.4／18.6／35+20％ｗ／ｗTPGS）＋５％ ｗ／ｗアシクロビル 44 34.3／13.7／32／20＝（42.9／17.1／40＋20％ｗ／ｗTPGS）＋５％ ｗ／ｗアシクロビル 45 38.3／21.3／25.5／15＝（45／25／30+15％ｗ／ｗTP GS）＋５％ｗ／ｗアシクロビル 46 35.5／19.7／29.8／15＝（41.8／23.2／35＋15％ｗ／ｗTPGS）＋５ ％アシクロビル 47 36／20／24／20＝（45／25／30＋25％ｗ／ｗTPGS）＋５％ｗ／ｗア シクロビル 48 33.4／18.6／28／20＝（41.8／23.2／35＋20％ｗ／ｗTPGS）＋５％ アシクロビル 結果：安定性試験からは、試験したいずれの組成でも、採用したガイドライン による相対湿度に於いて、15℃、25℃、と40℃では少なくとも１ヶ月は安定であ ることを示していた。偏光下では、試験したいずれの組成でも立方液晶相がまだ 存在していることが観察された。 ５．GMO／エピクロン145／水／ビタミンE TPGS（％ｗ／ｗ） 立方液晶相の安定性に及ぼすフォスファチジルコリン（本試験ではエピクロン14 5を使用）とビタミンE TPGSの濃度の影響の研究 組成体番号 GMO／エピクロン145／水／ビタミンE TPGS組成 49 39.4／15.8／29.8／15＝46.4／18.6／35＋15％ｗ／ｗTPGS 50 39.4／15.8／29.8／15＝（46.4／18.6／35＋15％ｗ／ｗTPGS）＋５ ％ｗ／ｗアシクロビル 51 37.1／14.9／28／20＝46.4／18.6／35＋20％ｗ／ｗTPGS 52 37.1／14.9／28／20＝（46.4／18.6／35＋20％ｗ／ｗTPGS）＋５％ ｗ／ｗアシクロビル ６．25℃、60％相対湿度に於ける溶解性 以下の試験では、22℃に於ける偏光を利用して液晶相を調べた。 調べた組成体はエピクロン200を溶解したGMO／ビタミンE TPGS（ 最高温度、60℃）に溶解し調整した。 25℃／60％RHに於ける、５％ｗ／ｗアシクロビルを加えた各種GMO／PC／TPGS／ 水組成体の安定性 ７．40℃、75％相対湿度に於ける溶解性 以下の試験では、液晶相を偏光を利用して22℃で調べた。調べた組成体はエピ クロン200を溶解したGMO／ビタミンE TPGS（最高温度、60℃）に溶解し調整した 。 ５％ｗ／ｗアシクロビルを含むGMO／PC／TPGS／水組成体の安定性 ８．15℃（冷却キャビネット）に於ける溶解性 方法：22℃に於ける偏光 ５％ｗ／ｗアシクロビルを含むGMO／PC／TPGS／水組成体 15℃冷却キャビネット *立方相内に不均一な結晶分布が観察される。実施例82 ．発明の組成物中のアシクロビル溶解度の研究 本試験の目的は、ホスファチジルコリン及びビタミンE TPGSのような構成物の 存在が、液晶相アシクロビルの溶解度に対し何らかの影響を及ぼすかどうかを調 べることである。 アシクロビル結晶が立方相で存在するかどうかを調べるために、本組成物は、 １時間超音波浴中で処理し、かつ各組成物に偏光照射する前に少なくとも２日間 37℃で放置する。その後結晶が認められる場合には、溶解度は２mg／ｇ又は５mg ／ｇ未満であると判断される。 室温（22℃）でのアシクロビルの溶解度は0.5〜１mg／ｇである。 下記組成物について試験を行った： １．46.4／18.6／35（GMO／ビタミンE TPGS／水）重量％＋0.5重量％アシクロビ ル ２．46.4／18.6／35（GMO／Epikuron 200／水）重量％＋0.5重量％アシクロビル ３．34.3／13.7／32／20（GMO／Epikuron 200／水／TPGS）重量％＋0.5重量％ア シクロビル ４．46.4／18.6／35（GMO／ビタミンE TPGS／水）重量％＋0.2重量％アシクロビ ル ５．46.4／18.6／35（GMO／Epikuron 200／水）重量％＋0.2重量％アシクロビル ６．34.3／13.7／32／20（GMO／Epikuron 200／水／TPGS）重量％＋0.2重量％ア シクロビル 顕微鏡でアシクロビル結晶が認められる場合、全ての組成物の溶解度は0.2％ 未満であることがわかる。この結果は、レシチン及びTPGSが、GMO／水立方晶相 と比較して、アシクロビルの溶解度を増加しないことを示している。実施例83． Ａ．ホスファチジルコリンがビタミンE TPGSと共に立方液晶相を形成するかどう かの研究 以下の組成物について調べた： １．Epikuron 200／ビタミンE TPGS／水（重量％） １．10／60／30 ２．20／50／30 ３．30／40／30 ４．40／30／30 ５．50／20／30 ２．Epikuron 145／ビタミンE TPGS／水（重量％） ６．10／60／30 ７．20／50／30 ８．30／40／30 ９．40／30／30 10．50／20／30 本組成物は、先に述べたように調製した（Epikuron 145は、ビタミンE TPGS中 に、最高３日間、60℃で分散／溶解した。）。本組成物は、「方法」の項に記載 したように偏光で調べた。 これらの結果は、調べたいずれの組成物においても立方相が形成されていない ことを示している。 Ｂ．ホスファチジルコリン／ビタミンE TPGSを主成分とする組成物の生体接着性 の研究 “Ａ”に記した組成物について、試験システムNo.3（「方法」の項に記された皮 膚からの洗浄除去能力）を用いて、生体接着に対する試験を行った。その結果は 、少なくとも該組成物の一部が生体接着性であるということを示している。実施例84 ．GMO84 又はGMO90含有組成物の相転移 Ａ．薬物非含有組成物 GMO84／水85／15重量％の組成物を、前記「方法」の項に記されたDSC法を用いて 試験した。結果を図４に示す。DSC実験は、相転換がどの温度で起こるかに関す る情報をもたらす。DSC測定値は、単独では関連した詳細な相の情報（例えばラ メラ、立方、六方その他）を提供しない。しかし、本発明の場合のようにDSCの 結果が、例えば偏光中の組成物の観察結果（上記「方法」の項参照）と比較され るならば、結晶相、更には転移温度に関する情報が得られる。 試験した組成物については、DSC及び偏光測定の結果は、室温ではラメラ相が 存在し、そして温度が上昇するとラメラ相が立方相に 変わることを示している（図４）。転移温度はおよそ３７℃である。 構成物としてGMO90及びビタミンE TPGS及び／又はEpikuron 200を含んでいる 組成物については、20〜80℃の温度走査においてＸ線回折測定（「方法」の項に 記載）を行った。本試験の目的は、ビタミンE TPGS及び／又はホスファチジルコ リンのような構成物が、GMO／水を主成分とする組成物の相挙動に対して影響を 及ぼすかどうかを調べることである。更に本試験の狙いは、これらの構成物が、 該組成物中のGMO／水内容物のために形成された立方構造に寄与しているかどう か、もしくは、これらの構成物の機能が希釈剤のようものである、すなわちそれ 自身は立方構造の形成に参加しないが、単に該組成物に組込まれ、かつその立方 構造が多かれ少なかれ単独でGMO／水内容物を基にしているかどうかを調べるこ とである。 本組成物は、以下の通りである： １．GMO／ビタミンE TPGS／水（50／20／30重量％） ２．GMO／ビタミンE TPGS／水（50／15／35重量％） ３．GMO／Epikuron 200／水／ビタミンE TPGS（39.4／15.8／29.8／15重量％） 前述の組成物１〜３の37℃での結果を、詳細な説明を目的として以下に示す： d-面間隔： これらの結果は、組成物１〜３が、37℃で立方晶であり、かつ立方構造にビタ ミンE TPGS及び／又はEpikuron 200が寄与しているこ との指摘、すなわち、形成された立方液晶相は、GMO／ビタミンE TPGS／水組成 物又はGMO／Epikuron 200／水／ビタミンE TPGS組成物を主成分とし、かつ、GMO ／水内容物のみを主成分としていないことを示している。これらの指摘は、比較 的高濃度（10重量％以上）のビタミンE TPGS及び／又はレシチン（両方ともGMO に可溶）が、立方格子構造のいかなる又は何らからの実質的な悪化も伴うことな くGMO中に取入れられ得るという観察によって裏付けられた。これは、一般に観 察されること、すなわち、格子構造が補助物質の存在によって実質的に乱されな いならば、この補助物質は一般に比較的低濃度でGMO立方格子構造に組込まれる にすぎないということとは対照的である。ビタミンE TPGS及び／又はレシチンが 、立方格子構造に参加しないならば、水が過剰が予想されるであろう、すなわち 、少なくとも２種の個別の液相への該組成物の相分離が観察されるであろう、そ して、そのような観察はなされていない。 前述の組成物１〜３について、更にDSC実験も行った。ピークが認められない ということは（図５〜７）、調べた温度範囲（20〜70℃）においてその立方相が 他の液晶相へ転換していないことを示している。これらの結果は、先に記したＸ 線測定から得た結果と整合性がある。 Ｂ．アシクロビル含有組成物 先に述べたDSC実験を、５重量％アシクロビルを含有するGMO／水65／35重量％組 成物（各々、結晶及び微小化されたもの）についても実施した。これらの試料は 、試料の平衡性を確実にするために、２日間５℃で放置した。試料中の脂質は、 この温度で凝固した。DSCは、５〜70℃で行った。得られた示差熱分析曲線は、 参照試料（GMO／水65／35重量％）及び５重量％アシクロビル含有試料の両方に ついて、明確に融点が約16〜17℃であることのみを示した。凝固 した試料は、立方相に転換する（可逆的過程）。この立方晶相の相転移は、起こ らなかったように見えた。これらの結果は、以下に説明したＸ線回折測定を使用 することによって得られた結果と良く一致している。 GMO／水65／35重量％、並びに濃度2.5、5.0及び10重量％でアシクロビル（各 々、結晶及び微小化されたもの）が添加されたGMO／水65／35重量％を含有して いる組成物について、20〜70℃の温度走査で、Ｘ線回折測定を行った（「方法」 の項の記載に従う）。本試験の目的は、アシクロビルが添加された場合に、GMO ／水65／35重量％の立方相が変化するかどうかを調べることであった。これらの 組成物の37℃での結果を、詳細な説明を目的として示す： d-面間隔： これらの結果は、組成物が37℃で立方晶であることを示している。 温度範囲20〜70℃で試験した組成物全てについて得られた結果は、試験した組 成物全てが温度範囲20〜70℃において立方晶であることを示している。アシクロ ビルの回折線は、立方相からの線で干渉 されない。結論として、これらの結果は、アシクロビルが結晶及び微小化された 形状の両方で、立方相において不活性である（おそらくこれが、アシクロビルが 立方相において溶解度が低い理由である）ことを示す。従って相挙動に対するア シクロビルの影響は、調べた濃度範囲においては認められず、かつアシクロビル を含有している立方相は温度変動に対してかなり安定している。 更に、構成物としてGMO 90及びビタミンE TPGS及び／又はEpikuron 200を、並 びにアシクロビル（結晶）５重量％を含有している組成物については、20〜80℃ の温度走査におけるＸ線回折測定（「方法」の項に記載）も行った。この試験の 目的は、構成物としてホスファチジルコリン及び／又はビタミンE TPGSが添加さ れているような組成物の相挙動に対するアシクロビルの影響を調べることである 。アシクロビルを、先の「A.薬物非含有組成物」の項に記された組成物２及び３ に添加、すなわち、５重量％アシクロビルを、GMO／ビタミンE TPGS／水（50／1 5／35重量％）（組成物2A）、並びにGMO／Epikuron 200／水／ビタミンE TPGS（ 46.4／18.6／35重量％）（組成物3A）に添加した。 前述の組成物2A及び3Aの37℃での結果を下記に示す： d-面間隔： これらの結果は、組成物2A及び3Aが、37℃で立方晶であることを示している。 従って、濃度５重量％のアシクロビルは、相挙動に変化を生じるようには思われ ず、かつこの立方相は、調べた温度範囲 ではかなり安定しているように見える。これらの結果は、ピークが認められなか ったＤＳＣ実験の結果（図８−９）により裏付けられ、このことは立方相が、調 べた温度範囲（20〜70℃）では他の液晶相へ転換されないことを示している。 更に濃度１〜40％で添加されたアシクロビル（各々、結晶及び微小化されたも の）を含むGMO／水（65／35重量％）を含む組成物を、「方法」の項に記載され たように、偏光中で、各々、22℃及び37℃で試験した。これらの結果は、全ての 組成物において立方晶相が存在することを示し、このことは、おそらくアシクロ ビルが立方相では不活性であることを示している。実施例85 ．発明の組成物の生体接着性の研究 下記組成物（５％結晶アシクロビル含有又は非含有）を、「方法」の項に記載 されたような、生体接着性の洗浄除去能試験システムにおいて試験した。 １．GMO／ビタミンE TPGS／水（50／20／30重量％） ２．GMO／ビタミンE TPGS／水（50／15／35重量％） ３．GMO／Epikuron 200／水／ビタミンE TPGS（39.4／15.8／29.8／15重量％） ４．GMO／Epikuron 200／水（55／15／30重量％） ５．GMO／Lipoid S75／水／ビタミンE TPGS（39.4／15.8／29.8／15重量％）＊ ６．GMO／Lipoid S75／水／ビタミンE TPGS（33.4／18.6／28／20重量％）＊ ７．GMO／Lipoid S75／水／ビタミンE TPGS／水（40／10／30／15重量％）＊ 印＊は、酸化防止剤としてα−トコフェノール0.1重量％を添加した。 14種の組成物は全て、生体接着性であり、かつ約４〜５のスコアが得られた。実施例86 ．発明の様々な組成物からのアシクロビルの溶解／放出の研究 「方法」の項に記されたように、いろいろなGMO組成物中のアシクロビルの溶 解速度を、フランツ拡散セルを用いて測定した。 Epikuron 200（ホスファチジルコリン）及び／又はビタミンE TPGS、並びにア シクロビルを含有する一連のGMO組成物を先に述べたように調製し、かつそれら の溶解／放出速度を決定した。全ての組成物は、アシクロビル懸濁液であり、す なわち、これらは溶解していないアシクロビルを含んでいた。調べた組成物中の アシクロビルの溶解度は、実施した溶解度試験に従い0.2重量％未満であった。 以下の組成物を調べた： 組成物番号 組成 １．67／33（GMO／水）重量％＋５重量％アシクロビル ２．46.4／18.6／35（GMO／ビタミンE TPGS／水）重量％＋５重量％アシクロビ ル ３．46.4／18.6／35（GMO／Epikuron 200／水）重量％＋５重量％アシクロビル ４．34.3／13.7／32／20（GMO／Epikuron 200／水／TPGS）重量％＋５重量％ア シクロビル ５．70／10／10／10（GMO／Epikuron 200／TPGS／水）重量％＋５重量％アシク ロビル ６．GMO／オレイン酸／水／アシクロビル（33／５／27／５）重量％ 組成物番号１〜４の放出プロフィールを図10及び11に示し、かつ下記の勾配（ ヒグチプロット）が認められた： これらの結果は、Epikuron 200に加えビタミンE TPGS、及びわずかに約34重量 ％のGMOを含んでいる組成物４からのアシクロビルの放出が、構成物の含有量が 全くなくかつ約65重量％のGMO濃度を含むような組成物１からの放出とほとんど 同じ桁であることを示している。 組成物５〜６に関して、組成物５中に存在する液晶相は、ラメラ液晶相である 。この組成物は、前駆組成物の形状であり、かつ試験時には立方液晶相への相転 換が生じた。アシクロビルの放出速度（図11Ａ参照）は、参照の立方液晶相含有 組成物（GMO／水）と同じ桁であり、従って、立方液晶相がこの試験時に形成さ れたことが確認される。更に、実験終了時に、試験試料を偏光によって検査し、 立方液晶相が認められた。 組成物６は、増強構造（enhancer）としてオレイン酸を含んでいる。この組成 物中に存在する液晶相は、逆六方晶相(reverse hexagonal crystalline phase) である。アシクロビルの放出速度（図11Ａ参照）は、参照の立方液晶相含有組成 物（GMO／水）と同じ桁であり、従ってこれは、立方液晶相が試験の初期に形成 されたことを示している。おそらくオレイン酸が迅速に放出され、従って該組成 物中に存在する状態が立方液晶相の形成に最適となるのであろう。更に、実験の 終わりに、試験試料を偏光によって調べ、立方液晶相が認められた。また試験の １時間後に、試料を採取したところ、立 方液晶相が認められた。 結論として、これらは、ｉ）解離工程の律速段階が、アシクロビル分子の拡散 であること、ii）前駆組成物は立方液晶相を形成することが可能であること、及 びiii）相転移が、組成物の塗布後に生じ得ることを示している。実施例87 ．抗ウイルス性物質を含有する組成物 下記表は、多くの興味深い組成物を一覧としている。これらの組成物は、先に 述べたように調製した。下記表に記された全ての組成物に、抗ウイルス性物質５ 重量％を添加した。 ビヒクル 組成物重量％ GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%アシクロビル GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%peniciclovir GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%famiciclovir GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%ガンシクロビル GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%valaciclovir GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%cidofovir GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%lobucavir GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%sorivudine GMO／TPGS／水 45／50／35＋5%didamosine GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%アシクロビル GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%peniciclovir GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%famiciclovir GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%ガンシクロビル GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%valaciclovir GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%cidofovir GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%lobucavir GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%sorivudine GMO／Epikuron 200／水 50／20／30＋5%didanosine GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%アシクロビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%ペニシクロビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%ファミシクロビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%ガンシクロビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%バラシクロビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%シドフォビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%ロブカビル GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%ソリブジン GMO／Epikuron 200／水／TPGS 39.4／15.8／29.8／15＋5%ジダノシン アシクロビル５重量％を含んでいる多くの適当な前駆組成物を、以下に一覧と した。 GMO／Epikuron 200／TPGS／パラフィン油＋５重量％アシクロビル： 70／10／10／10 65／15／15／５ 73／10／15／２ GMO／Epikuron 200／TPGS／パラフィン油／水＋５重量％アシクロビル： 69／10／10／10／１ 64／15／15／５／１ 72／10／15／２／１ GMO／Epikuron 200／TPGS／ソルビタンエステル＋５重量％アシクロビル： 70／10／10／10 65／15／15／５ 73／10／15／２ GMO／Epikuron 200／TPGS／ソルビタンエステル／水＋５重量％アシクロビル： 69／10／10／10／１ 64／15／15／５／１ 72／10／15／２／１ GMO／Epikuron 200／TPGS／ラノリン／水＋５重量％アシクロビル： 69／10／10／10／１ 64／15／15／５／１ 72／10／15／２／１ GMO／Epikuron 200／TPGS／水＋５重量％アシクロビル： 70／10／10／10 70／12／16／２ 71／12／16／１ GMO／Epikuron 200／TPGS／胡麻油／水＋５重量％アシクロビル： 76／10／10／２／２ 78／10／10／１／１ 68／15／15／１／１ GMO／Epikuron 200／TPGS／ヒマワリ油／水＋５重量％アシクロビル： 76／10／10／２／２ 78／10／10／１／１ 68／15／15／１／１ 前記前駆組成物に関するコメント：油（例えばオリーブ油、トウゴマなど）又 は脂質製剤の融点を低下する他の物質を添加し、室温でのクリーム又は軟膏を得 ることができる。皮膚又は粘膜に塗布後、これらの組成物は、例えば汗又は創傷 からの滲出液を吸収することができ、かつ立方液晶相のような液晶相が形成され る。 あるいは、液晶相阻害剤を添加し、かつ固形状態でその機能を発揮することが できる（例えばトレハロースのような糖アルコール又はPVP）。 少量の水の添加（濃度0.1〜５重量％に相当）は、粘度を低下し、かつ脂質の 晶出を邪魔することがある。 他の組成物、すなわち他の活性物質を含有しているか、もしくは、約１〜20重 量％の濃度の薬物を含有している組成物、及び前述の実施例１〜80に示されたビ ヒクル組成物を含有する組成物も関連している。実施例88 ．アシクロビルのpH−溶解度プロフィール 実験 100mlのエーレンマイヤーフラスコに、緩衝液50ml及びアシクロビル250mgを添 加した。 この緩衝液はpH3.6，4.2及び5.3であり、一塩基性リン酸ナトリウム及び二塩 基性リン酸ナトリウムを用いて調製した（リン酸によるpH調節）。pH範囲6.0〜9 .6の緩衝液は、一塩基性リン酸カリウムを用いて調製した（水酸化ナトリウムに よるpH調節）。このリン酸塩のモル濃度は0.05Ｍであり；媒質のpHは、pH−メー ターで測定した。 各混合物は、24時間磁気攪拌機でかきまぜ、室温と平衡化した後、試料は膜フ ィルタを通過させた。この溶液を、適当な容量に希釈し、かつ溶解されたアシク ロビル量をHPLCによって決定した。 pHの機能としてのアシクロビルの溶解度を下記表及び図３に示した。これらの 結果から、アシクロビルの最小溶解度が、pH約４から約６の範囲にあるというこ とがわかった。 様々なpHでのアシクロビル／溶解度pH （緩衝液） アシクロビルmg/ml 3.6 1.9 4.2 1.8 5.3 1.8 6.0 1.8 6.6 1.9 7.6 1.9 8.5 2.2 8.8 2.5 9.0 2.5 9.2 2.9 9.6 3.5 実施例89 ．液晶相に対する様々な活性物質の影響の研究 ミコナゾールは、水には不溶性であるが、液晶相で２重量％以上の溶解度を持 つ活性物質の例である。しかし、立方相からのミコナゾールの放出は、非常に緩 徐である。下記表は、ビヒクルGMO／水70／30重量％中のミコナゾールについて 得られた溶解度及び結晶相を示す。 ミコナゾールに関して（更には所定の濃度で立方液晶相であり可 溶性であるいくつかの他の物質に関して）、実験は該物質を含んでいる組成物の 生体接着性が、その物質の濃度によって異なることを示した。下記表は、試験シ ステム１を用いる生体接着性に関して、各々、GMO／エタノール60／40重量％ビ ヒクル又はGML／エタノール60／40重量％ビヒクル中のいろいろなミコナゾール 組成物を試験した結果を示している。 ＊試験実行時には、以下の試験条件を使用した：最初のすすぎ期間：５分間、 最初のすすぎ流量：10ml／分、角度：-21°、流量：10ml／分、流し期間：30分 間 GMOを主成分とした組成物に関して示された結果から、ミコナゾール濃度が６ 重量％を超える場合、すなわち液晶相が立方相からラメラ相へと変わる場合、及 び、液晶相のミコナゾールが結晶として存在する場合、すなわち、この濃度がミ コナゾールの溶解度を上回る場合に、生体接着性の劇的な低下があることが認め られる。 これらの結果は、本発明者らによって行なわれた別の実験結果、すなわち、立 方相の存在と高度な生体接着性の出現の間に密接な相関関係があるという結果を 裏付けている。本発明者らによって行われた別の実験は、生体接着性に関する試 験システム１における、GMO，GMO／エタノール混合物、GMLの塗布に関連してい る。粘膜と接触して塗布された試料及び洗浄媒質は全て立方相に変換されたこと 、並びにこれらの試料が生体接着性であることがわかった。同じことを、GMO／ エタノール60／40重量％ビヒクル中にインドメサシン（５重量％）を含有する組 成物及び活性物質を含有している他の生体接着性組成物に適用した。 この表中に示した結果から、ミコナゾールの濃度があるレベルを上回ると、生 体接着性がひどく損なわれるということがわかった。これは、立方晶相中の該活 性物質の濃度があるレベルを上回る場合に、立方相構造が攪乱されるか、あるい は、別の液晶相がおそらく形成されることを示している（活性物質及び／又はあ らゆる賦形剤は、相図を変えることができる）。 しかしアシクロビルの場合、飽和点を越えるような、アシクロビル含有量の増 加による生体接着性のこの低下は、立方相に影響するようには見えず、かつ生体 接着性を損なうようには見えない（試験システム３に従い試験した）。これを示 している実験は、結晶アシクロビルの濃度が各々、２、５、10、20及び30重量％ である、GMO90で調製されたアシクロビル軟膏組成物を用いて実施した。これら の組成物が非常に生体接着性であることがわかったが、これは、液晶相中に非常 に低い溶解度を持つ物質により、液晶相が、該活性物質粒子の存在によってかく 乱されることはより少ない状態であり続け、かつその生体接着性を保持している ことを示している。実施例90 ．GMO 又はGMLを主成分とする組成物の生体接着性に対す る様々な賦形剤又は溶媒の及ぼす影響の試験 いろいろな賦形剤と溶媒の影響を調べた。様々な組成物を前述のように調製し 、かつ生体接着性を、試験システム１を使って試験した。以下の結果が得られた ： a. 塗布前にゆっくり溶融される b. ラメラ相* ．予想より低い結果；おそらく混合物の分析において使われる参照値のため** 試験条件：角度：-21°；最初のすすぎ期間：５分間；最初のすすぎ流量：1 0ml／分；流量：10ml／分；流し期間：30分間*** GMO／GML混合物は、ほぼ等量のグリセロールモノオレアート及びグリセロ ールモノリノレートに対応する 先に示した結果は、関連する賦形剤又は溶媒、例えば活性物質の可溶化剤とし て公知である薬品、又は放出調節剤として公知である薬品（すなわち、添加され た場合に、組成物からの活性物質の放出を調節又は制御することが可能である薬 品）の添加は、これらの薬品（賦形剤又は溶媒）が比較的低濃度（約10重量％未 満）で添加される場合に、該組成物の生体接着性に影響を及ぼさないことを示し ている。このように、生体接着特性を有することが証明された組成物からの活性 物質の放出は、例えばグリセロール、胡麻油、大豆油、ヒマワリ油、レシチン、 コレステロールなどの放出制御剤の量を調節することによって少なくとも限られ た範囲で制御することができる。制御剤は、立方相での水チャネルの孔サイズに 影響するかもしれず、及び／又は、少なくとも限られた範囲で脂質領域と水相の 間の活性物質の分配係数を変化させるかもしれない。更に必要に応 じて、生体接着性の組成物に用いられる活性物質又は脂肪酸エステルの可溶化は 、該組成物の生体接着特性に著しく影響することなく、例えばベンジルアルコー ルなどを使用することによって影響を及ぼすことができる。結論として、ここに 記した生体接着性の原理は、所定の状況下で望ましいかもしくは必要であるよう な、薬物の局在化、薬物放出プロフィール、及び薬物の持続期間を有する開発中 の生体接着性の医薬組成物に関して高い可能性を持っている。従って本発明者ら は、有利な生体接着性の薬送達システムを発見した。実施例91 ．グリセロールモノオレアートの液晶相における活性物質の存在の研究 ここに記した方法は、一般に液晶相を形成することが可能なビヒクルに活性物 質を混合又は溶解することが、液晶相における活性物質の取込みにもつながるか どうかについて調べる際に役立つ方法である。ミコナゾール及び塩酸リドカイン を、この実験を説明するにあたってモデル物質として使用する一方で、水及びエ タノールの両方に非常に溶解度が低い物質、例えばアシクロビルについて、ここ に記すのと同じ測定を使うことができる。 更に、本試験は塗布された試料の回収について調べるために行った。 親油性活性物質（ミコナゾール）及び親水性活性物質（塩酸リドカイン）を、 各々、生体接着性についてのウサギ空腸試験モデル（試験システム１）に適用し た。ミコナゾール又は塩酸リドカインのいずれかを２重量％含むGMO84／エタノ ール60／40重量％ビヒクルを使用した。GMO84／エタノールビヒクルは、それ自 身生体接着性である。10秒間の流し期間（ｔ＝０に相当）、30分間の流し期間（ 実験終了時に相当）の後、塗布した試料を、粘膜から除去し、かつ 、立方相を活性物質含有量についてHPLCによって定量した。下記表からわかるよ うに、ほとんど全てのミコナゾールが、10秒後及び30分後に認められた。これら の結果は、親油性であるミコナゾールが、形成された立方相に取込まれているこ とを示し、そして、30分後の結果は、この薬物が非常に緩徐に立方相から放出さ れることを示している。これは、立方相から0.05Ｍリン酸塩緩衝液（pH6.5，37 ℃）へと送達されたミコナゾールの放出実験と一致している。ミコナゾールは、 立方相の親油性部分を好んでいるように見える。結果を下記表に示した；アシク ロビル組成物に関する結果も示した。 塩酸リドカインの実験では、10秒の流し期間後にはかろうじて薬物含有量の半 分が、かつ30分後には取るに足りない量のみが回収された。その高い水への溶解 度（25℃で約0.7ｇ／ml）のために、塩酸リドカインの大部分は、おそらく溶解 され、かつ前水和（prehydration）時間（10分）中に緩衝液と共に洗浄除去され 、わずかに一部が形成された立方相へと取込まれる。取込まれた薬物のほとんど が、実験終了時には放出されていた。別の試験は、塩酸リドカイン が、おそらく立方相に含まれた水チャネルを通して、立方相から比較的迅速に放 出されることを示した。 表に示した水及び立方相の両方にあまり溶けないアシクロビルの結果は、アシ クロビルが形成された立方液晶相中に封じ込められ、かつ、その一部が実験中に 放出されることを明らかに示している。 結論として、先に報告された実験は、GMO及び活性物質がエタノールに溶解し ているか、あるいは、活性物質がGMO90中に懸濁されているような製剤が、現場 形成される立方相形成の前駆体として役に立ち、かつ、該活性物質が形成された 立方相中に取込まれることを示している。実施例92 ．アシクロビル含有生体接着性組成物の溶解／放出速度 「方法」の項に記されたように、いろいろなGMO組成物中のアシクロビルの溶 解速度を、フランツ拡散セルを使って測定した。 アシクロビルを含んでいる一連のGMO組成物は、先に述べたように調製し、か つこれらについて溶解速度の測定を行った。全ての組成物はアシクロビル懸濁液 であり、すなわち、これらは溶解していないアシクロビルを含んでいた。調べた 組成物中のアシクロビルの溶解度は、0.1重量％未満であった（0.05重量％＜ア シクロビル溶解度＜0.1重量％）。 結果を図12〜18に示した。これらの結果は、GMOを主成分とするビヒクルから のアシクロビルの放出が立方相システムから生じるとするならば、この放出は該 組成物中のアシクロビル濃度に依存していることを示している。更に、これらの 結果は、非常に効果的な薬物送達システムとして機能するGMOを主成分とするビ ヒクルの能力を示す。 図12〜14は、各々、等張の0.05Ｍリン酸緩衝液pH6.5（37℃）への、立方相（G MO／水65／35重量％）及びZovir（登録商標）クリ ームからのアシクロビル（１〜５％、微小化された）の放出を示している。アシ クロビルの累積放出量を示している図12からわかるように、アシクロビルの放出 は、調べた範囲については、アシクロビル濃度を上昇することで増加する。放出 速度と濃度の間に比例関係はない；これは、放出された割合（％）のグラフ（図 13）が、ヒグチプロット（図14）の勾配に一致しないという事実から明らかであ る；この放出は、濃度によって決まる。しかし、３〜５重量％のアシクロビル濃 度では、放出速度の有意差は見られなかった。 いわゆるヒグチの式によって示すことができる、本発明の液晶製剤からのアシ クロビルの放出を、ここで速度定数と称することは正当化される（Higuchi，T． の論文、懸濁状態で薬物を含有する軟膏基剤からの医薬品の放出速度、J．Pharm .Sci.，50:874-875(1961)）：線形回帰において、放出されたアシクロビルの累 積量が、時間の平方根に対してプロットされ、勾配ｋを有する直線を生じる(速 度定数はμｇ／ｈ1/2)。このことは、アシクロビル５重量％を含んでいるZovir （登録商標）クリームと比較した、0.99重量％〜4.76重量％までの濃度のアシク ロビルを含んでいる多くの組成物についてのプロットを示している図14から明ら かである。図14の線の勾配を下記に示す： Zovil（登録商標）クリーム、５％：155 アシクロビル0.99重量％：410 アシクロビル1.96重量％：587 アシクロビル2.91重量％：717 アシクロビル3.85重量％：773 アシクロビル4.76重量％：1016 アシクロビル濃度が高くなればなるほど、放出されるアシクロビルの割合が減 少する。アシクロビルは、立方相から、おそらく水チ ャネルを通じて、放出される前に、最初に溶解されなければならない。１％の微 小化したアシクロビル及び結晶アシクロビルの放出プロフィールを比較すると、 それぞれ、同一の放出プロフィールを生じ、かつ律速段階が、懸濁されたアシク ロビルの溶解よりむしろ、溶解したアシクロビルの拡散であることを示している 。それにもかかわらず、並びに、アシクロビルの水中及び立方相中の両方での低 い溶解度にもかかわらず、本発明の組成物からのアシクロビルの放出は、Zovir （登録商標）クリームと比較して劇的に増加する。従って、Zovir（登録商標） クリーム及びGMO／水65／35重量％から放出されたアシクロビル（５％）の速度 定数の比較は、後者の速度定数が約６倍大きいことを示している（図14）。 結晶アシクロビルとは対照的に、微小化されたアシクロビルによって放出速度 が改善されるかどうか調べる目的で、いろいろな組成物からの放出を調べた。図 15、16及び17は、それそれ、GMO／水65／35重量％＋１％アシクロビルから成る 製剤からの、結晶及び微小化されたアシクロビルについて同一の放出パターンを 示している。他方、結晶アシクロビルの放出速度は、レシチン含有組成物（GMO ／水／レシチン55／35／10重量％＋１％アシクロビル）の方が、微小化されたア シクロビルを含んでいる同じ組成物と比較して、わずかに改善しているように見 える（図15〜16）。しかし、有意差は認められなかった。５％結晶及び５％微小 化されたアシクロビルを含有するGMO／水65／35重量％からなる組成物に関する 放出プロフィールを各々比較すると（図17）、放出速度は、微小化の性質でいく ぶん増加したようである。他方、別の試験は、GMO／水／グリセロール重量％＋ ５％アシクロビルから成る組成物からのアシクロビルの放出速度が、結晶性及び 微小化の特質について同じであることを示している。放出が結晶性ではなく微小 化の特質の適用によって改 善されるかどうかは、立方相の組成物によって決まる。しかし、実験の変動から 認められる相違が生じることを防ぐために、より多くの実験が実施されなければ ならない。微小化されたアシクロビル及び結晶アシクロビルの放出実験の結果は 、各々、律速段階が、溶解したアシクロビルの拡散であり、懸濁したアシクロビ ルの溶解ではないことを示している。 微小化の特質は、結晶相の場合よりも、立方相の粘性を増加する。この状態は 単独で、可能性のある製品における結晶性の使用に好都合であり、その結果適当 であり、かつ、粘性があまり高くない製品を得られる。更に、結晶形の使用は、 安定性の見地から有利である。 放出制御剤又は可溶化剤をそれぞれ含む、１重量％及び５％の微小化されたア シクロビルを含有する様々なGMO組成物からのアシクロビルの放出を試験し、か つGMO65部及び水35部からなる立方相からの放出と比較した（図16〜17）。胡麻 油を含んでいる組成物及びGMO／グリセロール65／35重量％を含んでいる組成物 以外の全ての組成物が、立方相であることが、偏光によって証明された。図18の １％アシクロビル含有組成物に関する放出プロフィールから分かるように、GMO ／水65／35重量％（参照）のプロフィールは、胡麻油含有組成物のプロフィール を除いて、その他のものと類似した形状を有する。胡麻油含有組成物の場合、そ の放出速度は劇的に低下し、このことは該組成物が逆六方晶相からなることを意 味し得るが、これは確認されていない。GMO65部及びグリセロール35部から成る 組成物は、参照組成物と同じ放出プロフィールを持つが、可視光及び偏光の両方 共これらが立方相から成ることは示していない点に留意する必要がある。しかし 、立方相が、溶媒（37℃）とのその接触を通して、放出実験の間に該製剤の表面 に形成されることは可能で ある。この立方相への、放出制御剤グリセロール及びレシチン（レシチンは構成 物としても先に記している）の添加は、試験した濃度でのアシクロビルの放出に 有意な変化を生じなかった。その放出プロフィールは参照組成物のプロフィール と同じであるので、TPGSは、立方相におけるアシクロビルの溶解を増やすように 見えないばかりか、立方相及び放出媒体の間の分配係数を変化することもなかっ た。図11は、５％アシクロビル含有組成物の放出プロフィールを示す。グリセロ ール及びレシチンを含んでいる組成物の放出プロフィールは同じである一方で、 参照組成物の放出プロフィールはいくぶんより小さい。これは、アシクロビルの 放出が、放出制御剤を添加した組成物でわずかに上昇するが、この上昇はわずか であり、かつ有意差は認められないことを示している。この試験は、アシクロビ ルの放出を変えることはかなり難しいことを示す。立方構造が保存される場合に は、放出を変える可能性は限定的なものである。実施例93 ． ｉ）立方液晶相形成に対する、及び、ii）GMO含有組成物の生体接着性に対する 、医薬として許容できる賦形剤の影響の研究 下記表は、試験したいろいろな組成物及び採用した試験結果を示す： 実施例94．GMO ／ビタミンE TPGS／水システムに関する相図 GMO／ビタミンE TPGS／水システムに関する室温での相図の最初の試験を以下 に示す： これらの結果を図19に示す。実施例95 ．口唇ヘルペス治療の症例報告（ヒトにおける前臨床研究） ５％アシクロビルを含むGMO／水65／35重量％の組成物を用いて、ヒトの口唇 ヘルペスの治療を行った。 治療は、症状発現から最大24時間遅れで開始された。ひとつの症例においては 、Zovirax（登録商標）クリームによる治療を4.5日間試み、その後GMOアシクロ ビルクリームへ切り替えた。GMOアシクロビルクリームは、１日３回（範囲２〜 ４回）、2.5日間（範囲1.5〜4日間）塗布した。 試験結果を下記表に示す。 ８例の治療のうち７例において、症状は消散するか、もしくは非常に良く改善 された。１症例で、漬瘍が発生し、治療は中止された。１症例においてのみ治癒 と報告されたが、これはおそらくこの治 療が口唇ヘルペスの典型的な漬瘍化を防いだからであろう。 副作用は、７例中２例で認められた。該当する患者のうちの１例は、２種の治 療を受け、かつ両方の症例において、治療は副作用のために中止された。報告さ れた副作用は、漬瘍化、一過性紅斑及び乾燥皮膚であった。重度又は重篤な副作 用は、報告されなかった。 報告された症例報告は、GMOアシクロビルクリームの効力に関する科学的な証 拠を示すものではなかった。しかしこれらは、グラクソ・ウェルカム社の５％ア シクロビルを含むGMO／水65／35重量％であるZovirax（登録商標）クリームの特 徴と特定の点で異なる、５％アシクロビルを含むGMO／水65／35重量％の特徴が 、皮膚にしっかり付着する点であることを示している。従って、Zovirax（登録 商標）クリームの推奨量よりも少なく、５％アシクロビルを含むGMO／水65／35 重量％を毎日の塗布として、投与される。８症例中６例において、２〜３日後に 治療を成功のうちに中止することができた。これは、Zovirax（登録商標）クリ ームに関して通常推奨される治療期間５〜10日よりも短い。 これらの症例報告におけるGMOアシクロビルクリームの塗布頻度及び治療期間 は、Zovirax（登録商標）クリームについて推奨されるものよりも少なかった。 治療を受ける患者によって、その効力は、Zovirax（登録商標）クリームと同程 度であるか、もしくは、それより良好であると判定された。実施例96 ．Ａ．GMO 含有組成物の皮膚刺激 目的 ４種のGMOを主成分とした試験製剤の皮膚刺激レベルを、無傷のヒトの皮膚に おいて４種の市販製品と比較する用量漸増（cumulative）評価によって行った。 Natusan軟膏（陰性対照） Klorhexidinクリーム１％（陽性対照） Zovir（登録商標）クリーム（アシクロビル・クリーム、対照）パラフィンを溶 媒とするGMO20重量％（試験製剤）バッチ番号271GMO／Epicuron 200／水50／20 ／30重量％（試験製剤）バッチ番号BGH 269 GMO／Epicuron 00／水／TPGS 35.5／19.7／29.8／15重量％（試験製剤）バッチ 番号BGH 270 試験は、９名の健常なボランティアについて行った。 試験は、５実験日にわたって４回塗布することにより行い、かつ24時間後に４ 回記録をとった。試験材料は、ボランティアに、利き腕の反対側のわきの下に続 く手掌上に塗布した。 各試験材料およそ30〜35mgを、非閉塞型の粘着硬膏（Scanpor，Norges Plaste r）上に位置した直径８mmのアルミニウムチャンバー（Finn chamber，Epitest社 、OY）の下側の皮膚の下に置いた。ボランティアは、塗布の翌朝、硬膏を剥がし た。結果は、試験材料を新たに塗布してからおよそ２時間後に記録した。５日目 にのみ、記録を作製した。この記録に関連して、写真も撮影した。 皮膚反応は、紅斑と浮腫の両方に関して、０から３まで変動するスケールで評 価した。スコア化は、全てのボランティアについて同一人物が行った。 各製品は、同じ部位に４回塗布し、かつ21〜23時間放置した。製品が第三度の 刺激を引き起こした場合には、問題の製品を、問題のボランティアの試験からは ずした。 Zovir（登録商標）クリーム、GMO／Epicuron／TPGS及びGMO／Epicuronの合計 スコアの評価は、同じ低いレベルにあった。GMO20％及びNatusanは、刺激を引き 起こさなかった。 この試験で、Epikuron 200を含んでいるGMO製剤は、市販のZovi r（登録商標）クリームと同レベルの反応を引き起こした。結果として、これら は医薬製剤として適しているとみなされる。 Ｂ．５％アシクロビル含有組成物の皮膚刺激 以下の組成物を試験した： １．パラフィン油（陰性対照） ２．0.5ラウリル硫酸ナトリウム（陽性対照） ３．Klorhexidin（登録商標）クリーム１％（陽性対照及び参照） ４．Zovirax（登録商標）クリーム５％ ５．Vectavirクリーム１％ ６．GMO／Epikuron 200／水50／20／30＋５％アシクロビル（重量％） ７．GMO／ビタミンE TPGS／水50／20／30＋５％アシクロビル（重量％） ８．GMO／Epikuron 200／TPGS／水*33.4／18.6／20／28＋５％アシクロビル（重 量％） ９．GMO／Epikuron 200／TPGS／水*41.3／16.5／15／27.2＋５％アシクロビル（ 重量％） 10．GMO-90／水65／35重量％ 11．GMO／Epikuron 200／TPGS45／10／15／30＋５％アシクロビル（重量％） *25℃及び相対湿度60％での安定性試験は、これらの組成物が、少なくとも９ ヵ月間は安定している立方液晶相の形状であることを示した。 チャンバー乱切試験（Chamber Scarification Test）を用いて、先に述べた組 成物の皮膚刺激プロフィールを評価した。 チャンバー乱切試験は、化粧品、化粧品成分、及び正常又は罹患した皮膚に反 復使用することが意図された消費者向け製品を試験比 較するために開発されたものである。この分析評価は、初回塗布の前に試験域を 乱切することによって、試験製品に対する刺激反応を増幅する。本試験は、K．E ．AndersenのContact Dermatitis，1996（34）pp．181-184、及びP．J．Frosch 及びA．M．KligmanのContact Dermatitis 1976（2）pp．314-324の記載に従い実 施した。実施例97 ．本発明の組成物のヒト皮膚を通過するin vitro透過性 試験組成物 １．GMO／ビタミンE TPGS／水45／20／35重量％＋５重量％アシクロビル ２．GMO／Epikuron 200／水50／20／30重量％＋５重量％アシクロビル ３．GMO／Epikuron 200／水／TPGS39.4／15.8／29.8／15重量％＋５重量％アシ クロビル ４．Zovir（登録商標）５％、ウェルカム社（５重量％アシクロビル含有）BFJI5 -6 ５．GMO／水65／35重量％＋５重量％アシクロビル 皮膚膜の調製 ヒトの切除された腹部の皮膚を、整形外科診療所から得た。体毛を剃り、表皮 側から除いた。真皮側の皮下脂肪を除去した。この皮膚を蒸留水で洗浄し、使用 時まで−18℃で貯蔵した。 装置 利用できる拡散領域1.77cm2を持っているフランツ拡散セルを使用した。皮膚 の表皮側を実験室の環境条件に曝しながら、真皮側を0.05Ｍリン酸緩衝液pH6.5 から成る受容媒質6.8mlに浸した。各セルは、磁気攪拌機の上に置いた。閉鎖式 循環システム中を流れる水の温度は37℃に保った。 透過法 前述の皮膚膜を解凍し、かつフランツ拡散セルに装着した。受容チャンバーを 、受容媒質で満たし、かつ皮膚の表皮側を、２、３滴の受容媒質で濡らした。そ の後皮膚を、約24時間かけて平衡化した。血液及び溶解性酵素は、この時皮膚か ら洗い流したので、これらがアシクロビルに関する受容媒質の分析を攪乱するこ とはなかった。個々の皮膚試料の完全性は、皮膚の静電容量を計ることによって 確認した。約0.055μＦ未満の静電容量を持つ皮膚試料は損われていないとみな す一方で、これより高い静電容量を持つ皮膚試料は損なわれているとみなした。 更に水透過性（3Ｈ）を、皮膚の完全性の計測値として測定することもできる。 試験物質の塗布の前に、受容媒質を新鮮な媒質と交換した。試験物質300〜350mg を、平らな層状で表皮の全表面に行き渡るように広げた。適当な間隔（ｔ＝０， ６時間、１、２、３、４、５日）で、試料２mlを採取し、無限大のシンクに保存 されている新鮮な受容媒質と交換した。生体膜を使う場合のバリエーションのた めに、少なくとも６回の透過性試験を、各試験物質について行った。 透過性の試験結果（図21を参照のこと）は、GMO／水組成物（立方液晶相）及 びZovir（登録商標）からのアシクロビルの透過プロフィールが、それぞれ、有 意に異ならないことを示した。遅延時間はおよそ１日であった。この放出プロフ ィールは、GMOの立方液晶相から送達されたアシクロビルが、皮膚を透過し、そ れにより、立方液晶相は、アシクロビルにとって、及びおそらく他の活性物質、 特に抗ウイルス性物質にとっても、優れた薬物送達システムであることを示して いる。４〜５日間続いた実験期間中、これらの組成物は皮膚上に留まっていた。 しかし、in vitro放出試験は、GMOの立方相に取込まれたアシクロビル（GMO／ 水65／35重量％＋５％アシクロビル）が、Zovir（ 登録商標）クリームからのアシクロビルより約５〜６倍速く放出されることを示 している。 熱分離によって単離された表皮（ブタ）を通過する透過性試験は、同じ結果を もたらした。実施例98 ．本発明の組成物のヒト皮膚を通過するin vitro透過性 Ａ．皮膚全体 アシクロビル又は他の抗ウイルス性化合物の、角質層を透過する能力並びに表 皮及び真皮に蓄積される能力に対する該組成物の影響を評価するために、下記の 実験を、美容外科で切除された完全な損われていないヒトの皮膚を用いて行った 。皮膚は、形成外科診療所から得た。皮膚は、前述の実施例で言及したように処 理し、−18℃で貯蔵した。ヒト以外の哺乳類、例えばモルモット、マウス及びブ タなどから得た皮膚も、使用することができる。皮膚は、透過性又は浸透性試験 のために、皮膚をお湯（60℃）に例えば45秒間曝すことによって（熱分離）、も しくは、デルマトームでスライスすることによって（機械的分離）、表皮と真皮 に分けることができる。角質層は、テープを剥ぐことによって分離することがで きる。該医薬物質が水に不溶性であるならば、表皮は、水浴中に又は熱キャビネ ット中に試料（密封されたパッケージ内に含まれる）を置くことによって、例え ば60℃２分間のような乾燥熱分離によって切り離すことができる。試験条件は、 一般に前述の実施例に記されたものであるが、試験時間（例えば１時間から７日 間）、試料塗布量（例えば50〜350mg）などは、適切化することができる。被験 者間変動を排除するために、同じ提供者について、異なる組成物を試験し、かつ 皮膚標本は同じ皮膚領域から採取した。損傷した皮膚をシミュレーションするた めに、皮膚増強剤（enhancer）を塗布するか、もしくは、テープで皮膚を剥ぐこ とによって、皮膚を損傷した。 皮膚内の医薬物質の量は、ｉ）受容媒質、ii）皮膚、及び／又はiii）残って いる組成物中の医薬物質の濃度を計ることによって計算することができる。ｉ） とiii）を計ることによって、皮膚内の薬物量を計算することができる。 Ｂ．皮膚の異なる層 生きている表皮においてヘルペス・ウイルスは複製する。表皮の基底層は、皮 膚のHSV-1感染症の抗ウイルス活性の主要部位であるように思われ、すなわち、 表皮は抗ウイルス薬の標的部位であるように思われる。 アシクロビル又は他の抗ウイルス性物質の透過（すなわち皮膚への、及び皮膚 を通過する浸透）は、拡散により単離された表皮を通じて調べることができる（ 先に述べたように）。この方法では、表皮を浸透したアシクロビル量の測定値が 得られる。あるいは、実験終了時に、デルマトームによって、角質層、表皮及び 真皮に分割される皮膚全体を使っている拡散試験（例えば、酵素分解又はテープ 剥離；テープ剥離は、３Ｍ社（ミネアポリス、米国）から市販されているScotch Brand Magic Tape No.810を使用する、10-20x）によって、皮膚におけるアシク ロビル（又は他の抗ウイルス性物質）の浸透（すなわち、皮膚への進入であるが 、皮膚を通過する進入ではない）像が得られる。個々の層を、アシクロビル（又 は他の抗ウイルス性物質）について、例えば液体シンチレーションにより分析し た。 テープ剥離前に、該組成物を、スパーチュラを用いて除去し、かつ皮膚をエタ ノール-水（３：１）溶液に浸したティッシュペーパー(Kleenex)を使って乾かし た。 放射性アシクロビル（又は他の放射性抗ウイルス薬）を使用するような場合は 、組織に浸透するアシクロビル量を、液体シンチレー ション法により測定した（3Ｈ−アシクロビルは、エタノール／水30／70溶液の 形状で市販されている（Sigma社）；例えば、およそ0.8μCi/mlに相当する21μL 3Ｈ−アシクロビルが、組成物１ｇに添加される）。アシクロビルの大部分は 、濃度約１〜10重量％で不溶性の粒子の形状で存在するという事実があるので、 最初に冷アシクロビルを溶解し、かつ冷及び熱の分子の均一な混合を得るために 、溶解された形状に、熱い放射性の形状のものを添加することが必要である。冷 えたアシクロビルは、0.1N NaOHに溶解し、かつ、熱いアシクロビルを攪拌しな がら添加した。塩酸（pHをほぼ７に合わせるために）は、熱及び冷アシクロビル 結晶の均一な沈殿を得るために、激しく攪拌しながら迅速に添加した。沈澱は、 例えば24時間、５℃で混合を維持することによって増加した。その後アシクロビ ル結晶を、ろ過して取り除き、かつ少量の水で３回洗浄した。結晶は、乾燥機(e xcicator)で乾燥した。この手順を採用することによって、それぞれ、可溶性又 は不溶性の形状の、熱及び冷アシクロビルの間の比率を制御することが可能であ る。 様々な皮膚切片／層中のアシクロビル含有量を調べるために、皮膚切片を、皮 膚構成要素を溶かすために、例えばSoluene 350で一晩シンチレーションバイア ル中に置いた。引き続きシンチレーション・カクテル（例えばHionic Flour）を 添加し、かつ、試料を、液体シンチレーション計数器によってアシクロビル（又 は適当な抗ウイルス薬）の含有量について分析した。表皮の酵素活性を代謝する 薬物は、組織生存能力に大きく依存している。従って、前述の皮膚吸収の測定は 、完全な抗ウイルス薬及びその代謝物質を区別しないことは強調しなければなら ない。採取した皮膚（通常貯蔵されたもの）が、当初の酵素活性の一部を失うこ とは、逃れることができない。しかし、アシクロビルは皮膚において既知の代謝 を示さない。 アシクロビルを皮膚構成要素から抽出することによって、アシクロビルをHPLC によって定量することもできる。実施例99 ．in vitro 細胞培養モデルによるアシクロビル又は他の薬物を含んでい る組成物の透過 アシクロビル、又は本発明の様々な組成物から送達される他の抗ウイルス薬の 透過は、例えばヒト口腔上皮モデルのような、in vitroでの細胞培養を行うこと によって調べることができる。例えばTB146細胞（Royal Danish School of Phar macy（コペンハーゲン、デンマーク）から入手）を含むモデルが、抗ウイルス薬 の感受性及び透過性の試験に適している。他の細胞培養モデルも、例えば薬効試 験のために利用することができる。実施例100 ．in vivo 動物モデルによるアシクロビル又は他の抗ウイルス性物質を 含んでいる組成物の透過 ヘルペス・ウイルスは、生存表皮で複製する。表皮の基底層は、皮膚のHSV-1 感染症における抗ウイルス活性の主要部位である、すなわち抗ウイルス薬の標的 であるように見える。動物のモデルとして無毛マウス又はモルモットを使う方法 が、利用できる。この方法は、塗布した抗ウイルス薬（例えばアシクロビル）の 標的部位の濃度を算出することができ、かつ試験した抗ウイルス組成物の効力の 評価を行うことができる(Lee，P.H．らの論文、Pharm．Res.，9(8):979-988(199 2)、及びSu，M.H．らの論文、Drug Develop.Ind．Pharm.，20(4):685-718(1994) を参照のこと）。本発明の組成物の抗ウイルス作用を試験するのにふさわしいモ デル・システムを、以下に示す。 頻用される動物モデルは、無毛マウスモデル（５〜７週齢）及びモルモットモ デルである。モルモットは、無毛の試験領域を作るために、実験開始前に、背中 を剃る。 これらの動物は、例えば体の側方に、又は腰仙領域に、皮膚病変を誘発する前 に、麻酔をかけた。ウイルス懸濁液0.005〜0.2ml[単純ヘルペスウイルスタイプ Ｉ（HSV-1）、例えば菌株E-377又はE-115（力価は、通常105−108斑形成単位(PF U)／ml）を、使用時まで-70℃で保存]を注射するか、もしくは、ウイルスで飽和 した綿棒で皮膚をこするかした（ウイルス懸濁液の液滴を、試験領域に塗布し、 その後６個の小さい穴を外科用メスで作製した）。試験動物の皮膚の試験領域は 、例えば６領域のような、いくつかの試験領域に分割し、これによって、例えば ２種の異なる組成物（２×２）並びにそれらの対照（１×２）、プラセボを、同 じ動物で、同時に試験することができる。通常、10〜30匹の動物を各組成物のた めに使用した（動物の数は塗布回数によって決まる）。ウイルスによって誘発さ れた感染症は、接種領域に出現した皮膚障害を引き起こした。ウイルス接種の直 後（例えば24〜48時間）、抗ウイルス薬を含む組成物を、皮膚の試験領域に、例 えば１ml注射器を使って塗布し、かつ試料は盲検化して無作為化した。この病変 は、２〜10日間（１日２〜５回塗布）前記組成物で治療し、その後治療効果を調 べた。この病変を、各動物についてスコア化し、かつ２種の個別の抗ウイルス評 価がなされた：ｉ）局所効果は、試験組成物から送達された抗ウイルス薬（例え ばアシクロビル）の抗ウイルス活性を測定することによって決定され、及びii） 全身効果は、活性物質を標的部位（おそらく皮膚の基底層）に送達する循環系に おける抗ウイルス薬（例えばアシクロビル）の抗ウイルス活性を測定することに よって決定される。 異なる組成物の作用を定量化するために、スコアシステムを用いた。様々なス コアシステムを、接種後異なる時点での皮膚病変の外見に基づいて使用すること ができる。スコアシステムは、Alenius 及びObewrg、Archives of Virology，58:277-288(1978)に記載のものを用い、こ れは、感染経過を、アラビア数字のスコアで示した進行相、並びにローマ数字の スコアで示した回復相に分けた。例えば、接種領域は、症状について毎日スコア 化し、これは接種の24時間後から開始し、４〜20日後に終了し、小胞出現、及び それに続く乾燥及び痂皮形成の間もスコアをつけた。皮膚病変の長さと大きさも 測定した。組成物の低い累積スコアは、一般にハイスコアを与えるプラセボ組成 物（対照）と比べてよい効力を示している。 試験中に、HSV-1ウイルスを病変から単離し、その数を計測することができる 。これらの結果は、ｉ）ウイルスの不活性化、ii）塗布された抗ウイルス組成物 の効果などの指標を与える。実施例101 ．口唇ヘルペスのためのGMOアシクロビルクリームの臨床開発プログラ ム 下記のパラメータが、全ての臨床試験のために提案された： 設定 一般医（GP）、皮膚科専門医又は病院クリニックの外来患者。単純ヘルペス発 疹につながる可能性のある一次募集は、本試験には含まなかった。患者は、治験 薬投与を受け取り、かつ前駆症状が再発したら直ちに治療を開始し、治療開始後 治験担当医師に連絡するように指導した。 組入れ基準 年間２〜３回再発する、再発性口唇ヘルペスの既応歴の臨床的確認。口唇ヘル ペス発疹の前駆症状の存在。 除外基準 潰瘍化又は痴皮を伴う口唇ヘルペス 免疫不全症 アシクロビル／GMOに対するアレルギー 有効性パラメータ 治療開始時から、疼痛、はれ、しびれ及び紅斑を含むウイルス複製に起因する 徴候休止までの期間の日／時間。 治療開始から痴皮形成までの期間の日／時間。 治療開始から完全な皮膚治癒までの期間の日数。 安全性パラメータ クリーム投与に対する局所的反応、28〜30日間の経過観察を含む。 用量設定 個々の症例報告から得た知識は、効果を得るために、Zovirax（登録商標）と 比べてGMOアシクロビルの方がより少ない毎日の塗布が必要であることを示して いる。最適の投与頻度が決定されるであろう。 試験群： プラセボ、１日１回、１日２回、１日３回 １日３回以上の塗布が必要であるならば、GMOアシクロビルはZovirax（登録商 標）クリームと比べて何ら利点がないとみなされる。 現時点で、有効性パラメータの統計学的変動に関するデータは入手できず、従 って、適当な試験の大きさにすることは不可能である。１試験群につき患者100 〜200名が必要であると推定される。 枢軸となる試験 ２種の同一であるか、もしくは、少なくとも非常に類似した試験が実行されな ければならないと仮定される。 試験群 プラセボ GMOアシクロビル１日×回 Zovirax（登録商標）１日５回 枢軸となる試験にプラセボ群を含むことに関して問題となる点は、Zovirax（ 登録商標）及びGMOアシクロビルの間で予想される臨床の同等性が、両製品の無 効力の結果でないことを実証することである。 現時点で、有効性のパラメータの統計学的変動に関するデータで入手できるも のはなく、従って、試験を適当な必要な大きさにすることは不可能である。１試 験群につき患者100〜200名が必要であると仮定される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION A novel liquid crystal based bioadhesive drug delivery system   The present invention provides a liquid crystal phase, for example, cubic, hexagonal, inverted hexagonal, layered, micellar The present invention relates to a drug supply system containing a liquid crystal phase in a liquid state and in a reverse micelle state. The composition is A) to generate a liquid crystal phase and to have suitable biopharmaceutical properties, such as the appropriate A substance capable of providing feedability and bioadhesiveness, and B) as described in A) above. Have a substantially negative effect on the biopharmaceutical properties provided by the listed substances. Do not give, participate in the formation of the liquid crystal phase, or liquid crystal of said ratio in the composition While diluting the phases, the appropriate biopharmaceutical properties and appropriate storage stability are still maintained. Compositions are unique in that they contain, at least, other substances. You.   The invention also relates to the use of damaged or undamaged skin or mucous membranes in animals, e.g., humans. Administer the active substance to or through the surface of the membrane or into the oral cavity, including the teeth It relates to a pharmaceutical composition. This composition has a very low water solubility and over a period of time Particularly suitable for administering an effective amount of the substance to be delivered to a localized area .   The present invention also relates to a pharmaceutical composition for administering an active substance to a mammal, for example, a human. Related. The composition comprises a liquid crystal at room temperature with i) a liquid medium, for example, water. Substance capable of forming a phase, and ii) participates in the formation of a liquid crystal phase at room temperature Compositions in that they contain so-called structures that can It is special. Such compositions may have a significant or no effect on the biopharmaceutical properties of the composition. Reduce the concentration of the substances mentioned in i) above in the composition without having a negative effect Especially useful when trying.   Further, the present invention also provides that the biopharmaceutical properties of the composition are not significantly altered, Pharmaceutical compositions that can incorporate relatively large amounts of certain pharmaceutically acceptable excipients About things.                                Background of the Invention   From WO95 / 26715, certain fatty acid esters are useful for use in pharmaceutical compositions. It is known to have a bioadhesive property suitable for use. Further, WO97 / 13528 ( Issued on April 17, 1997, corresponding to the priority date of this patent application) For example, a relatively low water solubility at pH of 3.2-9.3, 3.4-9.1 or 3.6-9. Have a relatively high delivery rate of active drug substance for a sufficiently long period of time A pharmaceutical composition containing an active drug substance is disclosed.   All of the pharmaceutical compositions disclosed in the aforementioned international patent applications are compositions themselves. In the body or in situ after applying the composition in the form of a so-called precursor composition , Based on a fatty acid ester in a sufficient content to form a liquid crystal phase. Various Reason (eg, i) Formulation considerations, eg, viscosity, dosage form, etc. aspects, and Other, ii) consideration of patient acceptability, eg, appearance, taste, acceptability, and others It is desirable to reduce the amount of fatty acid esters present in the pharmaceutical composition for Would be. However, the biopharmaceutical properties of the composition (e.g., Adhesion and adequate storage stability) must still be maintained, Ter, a substance capable of generating a liquid crystal phase with a suitable liquid medium, The inventors have found that reducing the content of is not a simple procedure for those skilled in the art. Was. In general, excipients as commonly used in the pharmaceutical field are added to the liquid crystal phase. In particular, stability has been observed.   Notably, the aqueous medium is a liquid medium that forms a liquid crystal phase with the fatty acid ester. When working as a quality, it acquires a two-phase system, for example, a cubic phase in excess water. Do not limit the concentration of fatty acid esters in the composition to a certain limit (glyceryl monooleate). This limit was found to be about 60-65% by weight in the non-precursor composition. The present inventors have observed that it is difficult to reduce to the following.                                Disclosure of the invention   It can function at least partially as a suitable alternative to liquid crystal phase formers. In the search for substances that can be cut, for example, fatty acid esters in such compositions Cannot form a liquid crystal phase with water at room temperature, Substances that can form a liquid crystal phase with esters and liquid media are fatty acids Esters can be used instead of esters, and additionally, for example, the release of active substances Emission, biofouling, solubility of the active substance in the fatty acid ester component, and others Surprisingly, the present invention can maintain the required properties. Found them. Such substances include liquid crystal phase-forming substances, for example, fatty acid esters. Participates in the formation of the liquid crystal phase structure together with, thus, imparting the liquid crystal phase structure to the composition Such substances are referred to below as "structures". indicate. Thus, the structure is simply wrapped or surrounded by the composition Rare, thus diluting the crystalline liquid medium and then reducing the content of the liquid crystal phase former Produces a composition with reduced bioadhesion compared to the parent composition in which no substitution has taken place. Can not be a substance. The structure has a certain amount of substitution of the fatty acid ester, For example, the content and drug content of the liquid crystal phase formed by the fatty acid ester and the liquid medium It can be assured that no functional deterioration will occur.   Thus, the present invention is directed to a mammalian (eg, animal or human) nail Or active on or through damaged or undamaged skin or mucous membranes For a composition for administering a substance, the composition comprises:   i) a first substance that is an active substance;   ii) Forming a liquid crystal phase surrounding the components of the composition together with the liquid medium. Possible, effective amount of a second substance, wherein the liquid crystal phase is cubic, hexagonal, inverted hexagonal , Selected from the group consisting of layered, micellar and reversed micellar liquid crystal phases,   iii) A structure capable of forming a liquid crystal phase together with the second substance and the liquid medium. Structure, where the liquid crystal phase is cubic, hexagonal, inverted hexagonal, layered, Selected from the group consisting of micellar and reversed micellar liquid crystal phases,   iv) optionally, a liquid medium substantially homogeneously distributed in the composition; Comprising   The composition comprises a second liquid crystal phase with a sufficient amount of the liquid medium originally present in the composition. The composition being generated by the substance and the structure, or the composition The substance and structure did not generate a liquid crystal phase, but the composition was applied thereon In the form of a precursor that can form a liquid crystal phase in situ with moisture from the surface There, the moisture in this case constitutes at least a part of the liquid medium,   The pH of the liquid crystal phase is measured as described herein, from 3.0 to 9.5, e.g. , 3.2-9.3, 3.4-9.1 or 3.6-9.0,   The active substance is   i) a first solubility in the liquid crystal phase of up to 20 mg / g at 20 ° C .; A second solubility in water of up to 10 mg / ml, where water is generally applicable 3.0-9.5, for example, 3.2-9.3, 3.4- It is buffered to a pH in the range of 9.1 or 3.6-9.0.   International Patent Application No. PCT / DK96 / 00437 (issued on April 17, 1997), the following composition Are disclosed: 5% by weight of acyclovir and 95% by weight of glyceryl monoiod Disclosed are compositions containing a lateate / water / lecithin (55/35/10% w / w) formulation Where the glyceryl monooleate product is DIMODANRGMO-90, Lecithin is Epikuron 200, and 5% by weight acyclovir and 95% by weight Glyceryl monooleate / water / d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (65/35% w / w glyceryl monooleate / water + 5% w / W of d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) Composition, where the glyceryl monooleate product is DIMODANRGMO-90.   Therefore, if this application is a continuation of the national phase of the aforementioned international patent application, This is expressed in the claims as "where applicable") The following proviso applies to this application: The composition is not the following composition: a ) 5% by weight of acyclovir and 95% by weight of glyceryl monooleate / water / A composition comprising a cytin (55/35/10% w / w) formulation, wherein glyceryl monoiod The late product is DIMODANRGMO-90, and lecithin is Epikuron 200 Or b) 5% by weight of acyclovir and 95% by weight of glyceryl monooleate Water / d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (65 / 35% w / w glyceryl monooleate / water + 5% w / w d-α-tocopher Ryl polyethylene glycol 1000 succinate), wherein the glycerin Lil monooleate product is DIMODANRGMO-90.   However, the present invention provides for comparison at a pH of about 3.0-9.5, e.g., about 3.6-9.0. Containing drug substance with extremely low water solubility It is not limited to a composition. For structures that meet a number of requirements (see below) Therefore, the present invention also relates to a medicament having suitable pharmacological properties and suitable storage stability. A drug composition can be obtained, i.e., the composition can be obtained within a well-defined time period. Not to separate into at least two distinct phases under well-defined environmental conditions, The present inventors have found.   Thus, in another aspect, the invention relates to a medicament for administering an active substance to a mammal. With respect to the composition, the composition comprises:   i) a first substance that is an active substance;   ii) a second substance capable of forming a liquid crystal phase at room temperature with a liquid medium; Here, the liquid crystal phase is cubic, hexagonal, inverted hexagonal, layered, micellar, and inverted. Selected from the group consisting of cellular liquid crystal phases,   iii) structures,   This can form a liquid crystal phase with the second substance and water, Here, the liquid crystal phase is cubic, hexagonal, inverted hexagonal, layered, micellar and inverted micellar. Selected from the group consisting of liquid crystalline phases,   This can itself form a liquid crystal phase with water, where the liquid crystal phase is , Cubic, hexagonal, inverted hexagonal, layered, micellar and reversed micellar liquid crystal phases Selected from the group consisting of   This is-in a binary system where the structure is one of the components and water is the other- Unable to form a cubic liquid crystal phase at room temperature, and   It has a solubility in the second substance at 60 ° C. of at least 15% by weight, And   iv) if necessary, a substantially homogeneously distributed liquid in the composition medium, Comprising   The composition is formed by the combination of the second substance and the structure. A composition in which a liquid crystal phase has been generated, together with a sufficient amount of a liquid medium, or The composition is such that the second substance and the structure do not generate a liquid crystal phase, but the composition is administered. In the form of a precursor that can form a liquid crystal phase in situ with moisture from the site The moisture in this case comprises at least a part of the liquid medium, and   The composition is substantially homogeneous, and the composition is exposed to 25 ° C. and 60% relative humidity. Irreversible phase separation into two or more individual phases after storage for one week It has physical stability that is not visually observed.   In addition, a substance capable of generating a liquid crystal phase (ie, “second substance” Substances such as fatty acid esters) of at least 5% by weight. Can be reduced by the incorporation of certain pharmaceutically acceptable excipients, and Such a reduction in the content of fatty acid esters significantly impairs the biopharmaceutical properties of the composition. The inventors have found that they do not or do not adversely affect. This The effect of a pharmaceutically acceptable excipient such as is determined by the content of the liquid crystal phase present in the composition. Although it appears to be a diluting effect, a significant diluting effect is due to the biopharmaceutical properties of the composition ( For example, feed characteristics, biofouling, storage stability) are not observed.   Thus, in yet another aspect, the invention relates to administering an active agent to a mammal. With respect to the composition, the composition comprises:   i) a first substance that is an active substance;   ii) A second substance capable of forming a liquid crystal phase at room temperature together with a liquid medium Where the liquid crystal phase is cubic, hexagonal, inverted hexagonal , Selected from the group consisting of layered, micellar and reversed micellar liquid crystal phases,   iii) pharmaceutically acceptable excipients in a concentration of at least 5% by weight based on the total composition Agent, and   iv) optionally, a liquid medium substantially homogeneously distributed in the composition; Comprising   The composition is combined with a second substance together with a sufficient amount of the liquid medium originally present in the composition. Is a composition in which a liquid crystal phase is generated, or the composition is a composition in which the second substance is a liquid crystal phase. But does not generate liquid crystal phase in-situ with moisture from the site where the composition is administered. In the form of a precursor, which can be formed, in which the moisture is a liquid medium Constitute at least a portion of   The composition is substantially homogeneous, and the composition is exposed to 25 ° C. and 60% relative humidity. Irreversible phase separation into two or more individual phases after storage for one week Has physical stability that is not visually observed,   The composition contains up to about 60% by weight of said second substance.   As is clear from the above aspect of the present invention, the liquid medium must be present as necessary. Can be. In the absence of a liquid medium, the composition is a so-called "precursor composition" Substance, i.e., no liquid crystal phase has occurred, but applied to or on mammals. Liquid crystal phase may be generated due to moisture or body fluids present on the application site. In the form of a composition that can be cut. Also, when a liquid medium is contained in the composition, Even the compositions of the present invention can be in the form of a precursor. In this case In, the concentration of the liquid medium is too low to form a liquid crystal phase in the composition Or the liquid medium is a second substance Both are types that cannot form a liquid crystal phase. In these cases, After application to animals, the liquid crystal phase is in situ due to moisture or body fluids present on the application site Is formed.   Generally, the pharmaceutical compositions according to the invention are intended for administration to mammals, e.g. humans. It is. Because the principles of the underlying formulation of the composition according to the invention are generally applicable Suitable compositions for almost any site of application or route of administration are useful in pharmaceutical practice. It can be manufactured by well-known methods. Preferably according to the invention The pharmaceutical composition can be applied to an undamaged or damaged skin or mucous membrane of an animal, e.g., a human, or Intended to apply through them. The mucous membrane is preferably mouth, cheek, nose, vagina, It is selected from rectal, ear, lung, and gastrointestinal mucosa. Also, the skin or mucous membranes are inflamed May be provided. The composition may also be administered to the body cavity, e.g., the oral cavity, or by the buccal route. Can be administered. Further, the composition can be applied to a tooth or a dental sac You.   Furthermore, the pharmaceutical composition according to the invention can also be applied to animals, for example human nails. it can.   Liquid crystal phase and suitable substances capable of forming the liquid crystal phase   As mentioned above, an important property of the composition according to the invention is that it generates a liquid crystal phase. Is the ability to The term "liquid crystal phase", as used herein, Long-range order and short-range of those liquids or solutions close to them Solid crystals and isotropic properties, characterized by the nature of the shart-range order Used to mean an intermediate state between liquids (Keller et al., Handboo k of Liquid Crystals, Verlag Chemie, Weinheim, Germany, 1980).   The main components of the composition according to the invention, which are required for the formation of a liquid crystal phase, are: It is a so-called "second substance". As evident from above, Other components in the composition according to the invention can also form liquid crystal phases. This Such substances are denoted as "structures" in the context of the present invention. The structure is The composition participates in the liquid crystal phase generated by the two substances, but in the absence of the second substance May not be necessary to generate a liquid crystal phase in the liquid crystal. In addition, the structure Under one condition, a very different liquid crystal phase from the second substance can be generated. In some cases, the liquid crystal phase generated by the composition of the present invention is that of the second substance The present inventors have observed that. To confirm that this observation is a general observation It is necessary to carry out further experiments in order to I) The second substance relates to what kind of liquid crystal phase the composition generates. Ii) is different from what is expected to explain the nature of the second substance. A second type of liquid crystal phase can be generated together with the structure. Second thing Many of the classes of substances suitable for use as qualities and examples of special substances are also Suitable for use as a structure, of course, as long as the special requirements are met Yes (and vice versa).   Examples of suitable materials having very good ability to form liquid crystal phases are fatty acid esters. Stels, for example, glyceryl monoesters of fatty acids. Ability to form liquid crystal phase Other substances with power include amphiphiles, such as polar lipids, surfactants and milk. Found in the agent. A specific example of a glyceryl monoester of a fatty acid is glyceryl monoester. Contains Lil monooleate (monoolein) and glyceryl monolinolate Include. Such fatty acid esters may be used in hydrophilic media such as water or glycero. When in contact with the steel, various crystalline phases can be formed. Later As explained in more detail below, these fatty acid esters also have the so-called biofouling Shows sex.   The liquid crystal phase is cubic (three cubic liquid crystal phases are well characterized. I) body-centered lattice, ii) simple diamond lattice, and iii) spiral), inverted cubic Crystalline, hexagonal, reverse hexagonal, layered, micellar and reversed micellar phase Can be. The term “cubic liquid crystal phase” is used herein to refer to any suitable substance, for example, Thermodynamically made from fatty acid esters and liquid media, for example aqueous media A stable, viscous, optically isotropic phase is meant. Cubic liquid crystal phase closed inverted It is considered that the micelles were grown from the inverted micelles. The term "aqueous medium" refers to water or Includes media containing other hydrophilic, water-miscible substances, such as glycerol. The terms "hexagonal" or "reverse hexagonal", respectively, are used herein in two dimensions. Suitable substances characterized by long-range order in, for example, fatty acid esters And a thermodynamically stable, viscous, made from a liquid medium, for example, an aqueous medium. Used to describe an optically anisotropic phase. The term "layered phase" refers to one-dimensional Is characterized by long-range order at. The layered structure is a spherical shell of lipid bilayer Is the origin of liposomes having By using polarized light or X-ray diffraction pattern The various liquid crystal phases can be detected and identified by the analysis of See Examples). A cubic liquid crystal phase is usually preferred in the compositions of the present invention. However, for example, the inverted hexagonal and inverted cubic liquid crystal phases are In the composition according to Ming, especially in the composition in precursor form, the liquid of interest May be a crystalline phase.   According to the foregoing observations, the so-called "second object" used in the composition according to the invention "A substance" is a fatty acid ester capable of forming a liquid crystal phase when contacted with a suitable liquid medium. Could be steal. The liquid of the liquid medium may suitably be water, glycerol or Is an aqueous medium. An aqueous medium is a medium that contains at least a portion of water.   Used to generate liquid crystal phases, apart from aqueous solutions or dispersions The medium contained water and applied composition, especially for the precursor embodiment of the composition In the case of body fluids or secretions that come into contact, for example, in the case of human body fluids , Saliva, sweat, gastric juice, and the like. Wear. As indicated above, a second substance, such as a fatty acid ester, is When contacted, the body fluid can induce the formation of a liquid crystal phase.   However, in many embodiments, the compositions according to the present invention have a liquid crystalline phase already present. Composition, ie, the liquid medium and the second substance present in the composition, for example, In compositions where the liquid crystal phase is already established due to the interaction between fatty acid esters There will be. In such a case, the liquid of the liquid medium is typically, for example, water Or glycerol or a mixture thereof, water is often preferred It is a new liquid.   Generate a liquid crystal phase, as evidenced by one of the methods described herein. The fatty acid esters that can be made are fatty acid esters (ie, Component and a hydroxy-containing component) The acid component is C6-C26Saturated or unsaturated fatty acids having the total number of carbon atoms is there.   Particular examples of saturated fatty acid moieties in fatty acid esters according to the invention are caproic acid, Caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, steariic Acid, arachidic acid, and behenic acid moieties.   A specific example of an unsaturated fatty acid moiety in a fatty acid ester according to the present invention is palmitole. Acid, oleic, linoleic, linolenic, and arachidonic acid Selected.   Particularly suitable fatty acid esters for use in the composition according to the invention are many. Fatty acid esters of polyhydric alcohols , Fatty acid esters of glyceryl phosphate derivatives, glyceryl sulfate Selected from the group consisting of fatty acid esters of derivatives, and mixtures thereof. Fat When the hydroxy-containing component of the fatty acid ester is polyvalent, The components are partially or fully esterified with a fatty acid component or a mixture of fatty acid components. Have been.   Polyhydric alcohol components for use in the composition according to the invention are preferably Is glycerol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, dia Silgalactosyl glycerol, diacyl digalactosyl glycerol, erythr Litol, xylol, adonitol, arabitol, mannitol, and sodium Selected from the group consisting of rubitol. Formed from such polyhydric alcohols Fatty acid esters are monovalent or polyvalent, for example, divalent, trivalent, and others. be able to. In particular, monoesters of fatty acids have been shown to have bioadhesive properties. And therefore preferred fatty acid esters for use in the compositions according to the invention. It is a stele. Polyhydric alcohol having one or more ester bonds established Can be any possible position. Fatty acid ester is diester , Triesters, and other cases, the fatty acid component of the fatty acid ester The minutes can be the same or different. Most preferred aspect of the invention The polyhydric alcohol component is glycerol.   The hydroxy-containing component used in the composition according to the invention is a polyhydric alcohol Examples of fatty acid esters are glyceryl monooleate, glyceryl monolino Reate, glycerol monolinoleate, and mixtures thereof. this These fatty acid esters have particularly promising bioadhesive properties and give examples in the present invention .   The fatty acid ester used in the composition according to the invention Formed between carboxylic acid (or its derivative) and fatty acid (or its derivative) The hydroxycarboxylic acid component of the fatty acid ester is preferably Selected from the group consisting of malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, and sorbic acid You. An interesting example of a fatty acid ester used in the composition according to the invention is It is a fatty acid monoester of an acid.   As mentioned above, the hydroxy-containing component used in the composition according to the invention is And saccharides such as monosaccharides such as glucose, mannose, and fructo. Toose, threose, growth, arabinose, ribose, erythrose, lyki Sauce, galactose, sorbose, altrose, talose, idose, rum North or allose. The hydroxy-containing component is a monosaccharide In this case, the fatty acid ester is preferably sorbose, galactose, ribose , And a monosaccharide fatty acid monoester selected from the group consisting of rhamnose .   The hydroxy-containing component used in the composition according to the invention may also comprise glycerol. Ruphosphate derivatives such as phosphatidic acid, phosphatidylserine, Sphatidylethanolamine, phosphatidylcholine, phosphatidylglyceride Roll, phosphatidylinositol, and diphosphatidylglycerol It can be a phospholipid selected from the group consisting of:   Another interesting phospholipid is DEPE (1,2-dierideyl-sn-glycerol). Ru-3-phosphoethanolamine) and DMPE (PEG550) (1,2-dimyristo) Il-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (polyethylene glycol Call) 550).   Compounds of particular interest having a phospholipid moiety are those in which the fatty acid ester is glyceryl. It is a phosphate derivative and the fatty acid component is lauri Acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linolenic acid, It is a compound selected from the group consisting of linoleic acid and behenic acid. like this Examples of useful fatty acid esters include dioleoyl phosphatidylcholine, dilau Rilphosphatidylcholine, dimyristylphosphatidylcholine, dipalmitoy Luphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dibehenoyl Phosphatidylcholine, dimyristyl phosphatidylcholine, dipalmitoylho Sphatidylethanolamine, dioleylphosphatidylglycerol, zilla Uryl phosphatidyl glycerol, dimyristoyl phosphatidyl glycerol , Dipalmitoyl phosphatidyl glycerol, distearoyl phosphatidyl Luglycerol, dipalmitoylphosphatidic acid and mixtures thereof.   Most of the fatty acid esters used in the compositions according to the invention are commercially available. It is a well-known compound that can be used, or can be obtained by a common esterification procedure. Can be manufactured. Such esterification procedures include, for example, fatty acid derivatives For example, the corresponding acid chloride is converted to a hydroxy-containing component (optionally a suitable protecting group). After which the protecting group is removed if necessary , Isolating the fatty acid ester. Of commercially available fatty acid esters Many are used in the food industry and, in general, almost 100% pure No steps are taken to obtain the fatty acid esters. One example is Danisco Inn Glycerides from Greedienz (Danisco Ingredients A / S, Denmark) Lumonooleate is a very pure product containing about 98% w / w monoester And more than about 80% w / w of the monoester (eg, about 92% w / w) Seryl monooleate, the remaining monoester is glycerol monolinol Eat, glyceryl monopalmitate And glyceryl monostearate. Therefore, the composition according to the present invention The fatty acid ester product used can be a mixture of fatty acid esters. You.   Excellent bioadhesion and excellent ability to form liquid crystal phases An example of a fatty acid ester having is glyceryl monoester of a fatty acid. specific Examples of glyceryl monooleate (monoolein) and glycerol monolino It's a rue. As mentioned above, such fatty acid esters are Can form a liquid crystal phase when contacted with, for example, water or glycerol. The preferred liquid crystal phase is a cubic liquid crystal phase.   Thus, very interesting compositions according to the invention are those in which the fatty acid ester is glycerol. Lumonooleate or glycerol monolinolate, especially glyceryl mono A composition that is oleate.   Glyceryl monooleate product contained in the product (well-known Fatty acid esters are almost invariably mixed products, as in When the degree standard is satisfied, the stability of the composition is considerably enhanced, for example at 25 ° C. Has been found to produce storage stability of at least 2 years. Thus, the group Glyceryl monooleate used in the manufacture of the product should be at least up to 4% saturated It should contain monoglycerides, preferably at least 88% glyceryl Nooleate, more preferably at least 89%, such as at least 90% or It should contain at least 91%, especially 92% glyceryl monooleate.   When the composition is a precursor type composition, no or no liquid medium is present Or a small amount, e.g., at least 0.5% by weight, calculated on the total composition, e.g. At least 1% by weight, for example at least 2% by weight, or based on the total composition. And calculate at least Is present in an amount of up to 5% by weight, or in some cases at least 10% by weight.   In non-precursor compositions, the liquid medium is usually small, calculated on the total composition. An amount of at least 20% by weight, for example at least 25% by weight or at least 30% by weight And the preferred amount is often 25 to 50, calculated on the total composition. % By weight, for example 25-40% by weight, especially 25-35% by weight, 27-40% by weight, 27-35% by weight % Or 30-40% by weight.   Usually, the concentration of the second substance in the composition according to the present invention is calculated based on the composition. , At least about 10% by weight, for example, at least 15% by weight, 20% by weight, 25% by weight, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% % By weight, or 70% by weight.   In other words, the concentration of the second substance in the composition is between about 10 and about 90, based on the total composition. %, For example, about 15-85%, about 20-80%, about 25-75%, about 25-70% % By weight, about 25-65% by weight, about 25-60% by weight, about 25-55% by weight, about 30-50% by weight, The range corresponds to about 35-55%, about 30-45% or about 30-40% by weight.   Generally, the maximum concentration of the second substance in the composition will be up to about 60 parts by weight, based on the total composition. %, For example, up to about 55% by weight, about 50% by weight, about 45% by weight, about 40% by weight, about 35% by weight %, About 30%, about 25% or about 20% by weight.   Structant   As shown above, the gist of the present invention is a substance capable of forming a liquid crystal phase (eg, a substance capable of forming a liquid crystal phase). Use certain substances as substitutes for at least some of the fatty acid esters About doing. Surprisingly, for example, the fatty acid ester component When replaced with a structure, the composition Liquid crystal phase formed in the material (or in situ if the composition is a precursor composition) Is not only based on the fatty acid ester itself, but also We have found that we participate in this lattice. Thus, the structure is added to the composition Imparts a lattice structure, and thus the content of the lattice structure in the composition is such that substitution does not occur. It is the same size as when Active in compositions that can form liquid crystal phases When adding a substance or additive, the active substance or additive forms a lattice structure Is generally surrounded or wrapped in the composition without participating in To be observed. In general, such substances should be present to some extent in the composition. Above that point, substances have a negative effect on the formation of the liquid crystal phase. No liquid crystal phase is formed, or the biopharmaceutical properties of the composition Affected by In general, substances significantly alter the ability of a composition to form a liquid crystal phase. At a concentration of up to about 10% by weight without causing You can enter.   As mentioned above, the liquid crystal structure, preferably formed with the fatty acid ester, is structured. Artifacts participate. Suitable structures typically include parents having a molecular weight of up to 2000. It is a medium substance or an emulsifier or a surfactant. Tenside (anionic, click On, non-ionic, for example, sorbitan ester, sorbitan macrogel Stell (polysorbate)), polar lipids, glycolipids, lecithin, palmitoyl mura Minic acid (PMA), a substance with surface activity, such as certain cellulose derivatives, Rubitan oleate, sorbitan laurate, lanolin and their derivatives and And ethoxylated derivatives of lanolin (Aqualose W20, Aqualose L30 and Aqualo se L75) also include suitable structures for use in the compositions according to the invention. It is an example.   Sorbitan esters are sorbitol and its mono- and di- -Another mixture of a series of partial esters of anhydrides and fatty acids. According to the invention Sorbitan esters suitable for use as structures in the composition include: Is as follows: Sorbitan di-isostearate, Sorbitan dioleate, Sorbitan monoisostearate, Sorbitan monolaurate, Sorbitan monooleate, Sorbitan monopalmitate, Sorbitan monostearate, Sorbitan sesqui-isostearate, Sorbitan sesquioleate, Sorbitan trioleate, Sorbitan sesquistearate, Sorbitan tri-isostearate, Sorbitan tristearate, Sorbitan tristearate.   Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) is one line About 20 moles per mole of fatty acid ester or sorbitol and its anhydride Sorbitol and its anhydride copolymerized with ethylene oxide. Departure Polysorbates suitable for use in the light context are as follows: Polysorbate 20 Polysorbate 21, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 61, Polysorbate 65, Polysorbate 80, Polysorbate 81, Polysorbate 85, Polysorbate 120.   When a liquid medium, e.g., water, is present in the composition, the polysorbate is incorporated therein. Can be dissolved or dispersed.   In order to be able to participate in the lattice structure of the liquid crystal phase, the structure must be hydrophilic and May have a hydrophobic moiety. Useful structures usually have the following molecular characteristics: Having:   chain:   Alkyl chains (saturated or unsaturated), polyethylene chains and / or polio The xylene chain has at least one of the following functional groups (or their radicals): Contains: sugar, oxyethylene, glycerol, hydroxy, polyhydroxy , Amino acids, sulfates and / or phosphates.   Suitable structures are also found among the substances commonly referred to as emulsifiers. Good Preferably, the structure is saturated or unsaturated, branched or linear, Or unsubstituted C6-C26Having an alkyl chain and / or a structure comprising polyethylene It is a compound containing a len group.   Furthermore, the importance of suitable structures for use in the compositions according to the invention The quality is determined by the solubility in a second substance, for example, a fatty acid ester or a mixture of fatty acid esters. The degree of resolution. The two components (ie, the second substance and the structure) are miscible (or Conformity) and "similar to each other" and cooperate when the lattice structure is formed (Cooperate). Thus, a second substance, for example, a fatty acid The solubility of the structure in a mixture of esters or fatty acid esters is good at 60 ° C. Preferably at least about 15% by weight, for example at least about 20% by weight or about 25% by weight Should be%.   In certain preferred interesting embodiments of the invention, the structure comprises a second material, such as A substance capable of forming a liquid crystal phase together with the fatty acid ester and the liquid medium Quality.   Preferred structures are:-a structure as a first component and two components of water as a second component In a system-considered to be a substance capable of forming a non-cubic liquid crystal phase You.   However, the requirement for a structure is that it is a second substance at room temperature. It is not that the same liquid crystal phase can be formed. Especially, most surprisingly Is a substance like Vitamin E TPGS-this is very important and Can not form a cubic liquid crystal phase at room temperature with water-fatty acids Form a cubic liquid crystal phase with the ester (as the second substance) and water. The present inventors have found that the following is possible. Therefore, an interesting example of a structure is Cubic liquid crystals at temperatures between -20 and 40 ° C. in binary systems of structure and water It is a substance that cannot form a phase.   The composition according to the invention may, of course, comprise more than one structure, for example, two or more. It can consist of a combination of the above structures.   With respect to the concentration of one or more structures in the composition, the concentration Or combination) is at least 1% by weight, based on the total weight of the composition, for example 5, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, Preferably it is 40%, 45%, 50% or 55% by weight.   The concentration ranges from about 1 to about 60% by weight, based on the total weight of the composition, For example, about 5 to about 55% by weight, about 5 to about 50% by weight, about 5 to about 45% by weight, about 7.5 to about 4% by weight. 0% by weight, or about 10 to about 35% by weight.   Typically, the maximum concentration of the structure in the composition will be up to about 45, based on the total weight of the composition. %, For example up to about 40% or about 35% by weight.   Usually free of structures, for example from glyceryl monooleate (GMO) / water Compositions have certain suitable and acceptable storage stability and / or To avoid the presence of excess water in the composition, at least 60-65% by weight of GMO I have to have a degree. However, for example, if you replace GMO with a structure Compositions having a low GMO concentration and significantly lower than 60% by weight The present invention has been shown to be stable for at least one week at 0% relative humidity. Found them. In the context of the present invention, the stability of a composition is physical stability, That is, phase separation into two or more distinct phases (ie, not necessarily a change in the liquid crystal phase). Stability). Phase separation must be irreversible, That is, by shaking the composition at room temperature for two days, The establishment cannot be visually observed and the distinct phases are liquid, semi-solid or solid Formed by the phase In some cases, the physical instability of the composition is This may be due to a change in the liquid crystal phase present therein. Such changes in the liquid crystal phase Due to the following causes or facts: i) chemical alteration of the second substance or structure; ii) a negative effect on the liquid crystal phase due to the components contained in the composition, or ii) i) In the state diagram, the liquid crystal phase changes from one phase to another or is broken Near the point where the concentration of the components of the composition exists (ie, the concentration is The fact that the stable region is near the baseline). In general, the compositions according to the invention are Qualitatively homogeneous and paired The product is allowed to stand at 25 ° C. and 60% relative humidity for one week or at least one week, At least 2 weeks, 1 month, 1 year or preferably at 25 ° C Irreversible phase separation into two or more distinct phases after storage for two years It has physical stability that does not occur in   The total concentration of the substances in the composition according to the invention-this is the liquid concentration of each other and together with the liquid medium A crystalline phase can be generated-typically based on the total weight of the composition. At least about 50% by weight. Thus, in general, a second substance, such as a fatty acid The total concentration of the mixture of steles or fatty acid esters and one or more structures is At least 50% by weight, based on the total composition.   An interesting aspect of the present invention is that the liquid crystal phase is generated by the liquid medium present in the composition. And a second substance, such as a fatty acid ester or a mixture of fatty acid esters At least 50% by weight, based on the total composition, %, For example, at least 55%, 60%, 65%, 70% or 75% by weight % Of the composition.   As mentioned above, the composition according to the invention is also in the form of a precursor. Interested Examples of such compositions are fatty acid esters or mixtures of fatty acid esters and one or more. The total concentration of the two or more is at least 50% by weight, based on the total composition, e.g. At least 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% %, 90%, 95% or 99.5% by weight.   Particular examples suitable for use in the compositions according to the invention are, for example, Phatidic acid, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phos Fatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol And diphosphatidyl It can be a phospholipid selected from the group consisting of glycerol.   Another interesting phospholipid is DEPE (1,2-dierideyl-sn-glycerol). 3-phosphoethanolamine) and DMPE (PEG550) (1,2-dimyristo) Il-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (polyethylene glycol Call) 550).   More specifically, the structure is a glyceryl phosphate derivative or glyceryl phosphate The fatty acid component of the sulfate derivative can be Phosphoric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid , Linolenic acid, and behenic acid. A specific example is Iol phosphatidylcholine, dilauryl phosphatidylcholine, dimyristi Luphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoy Luphosphatidylcholine, dibehenoylphosphatidylcholine, dimyristylpho Sphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, diolet Ilphosphatidyl glycerol, dilauryl phosphatidyl glycerol, di Myristoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphatidyl glycerol Serol, distearoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosph Carboxylic acids and their mixtures.   A presently preferred type of structure is a phosphatidylcholine such as phosphatidyl Products containing choline, such as Epikuron 200, Epikuron 145, Lipoid S75 or Is Lipoid S100.   According to the present invention, wherein the structure is phosphatidylcholine or a derivative or analog thereof. In one such composition, the concentration of the structure is from about 1 to about 75, based on the total weight of the composition. %, Such as about 5 to about 55%, about 5 to about 35%, or about 10 to about 20% by weight. Range.   Other groups of materials that are suitable structures for use in the compositions according to the present invention. The loop is tocopherol. In the context of the present invention, the term "tocopherol "Broadly encompasses vitamin E or vitamin E-like substances, their derivatives and analogs. Used to include. This term applies to all tocols and tocotrienols , For example, methyltocol. More specifically, the relationship of the present invention Wherein tocopherol is β-tocopherol, tocopherol sorbitan Ester, d-α-tocopherol, d, 1-α-tocopherol, d-α-to Coferol acetate, d, 1-α-tocopherol acetate, d-α- Coferol succinate, d, 1-α-tocopherol succinate, d-α -Tocopherol nicotinate, d, 1-α-tocopherol nicotinate, Coferyl polyethylene glycol succinate, for example, d-α-tocopheri Polyethylene glycol succinate or d, 1-α-tocopheryl polyether Tylene glycol succinates and derivatives, such as their fatty acid esters Selected from the group consisting of derivatives and analogs of   Tocopheryl polyethylene glycol is selected from the group consisting of: RU: d-α-tocopheryl polyethylene glycol 200 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 200 succinate d-α-tocopheryl polyethylene glycol 300 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 300 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 400 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 400 succinate To d-α-tocopheryl polyethylene glycol 500 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 500 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 600 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 600 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 700 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 700 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 900 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 900 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1100 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1100 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1200 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1200 succinate To d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1300 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1300 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1400 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1400 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1450 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1450 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1500 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1500 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1600 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1600 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1700 succinate, d, 1-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1700 succinate.   Preferred tocopherols for use in the composition according to the invention are d- α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (Vita Min E TPGS or simply TPGS) or d, 1-α-tocopheryl polyether Tylene glycol 1000 succinate.   The composition according to the invention, comprising tocopherol as structure, has a total weight of the composition of Typically, up to about 30% by weight, for example, up to about 25% by weight, 20% by weight, based on , 15% by weight, about 10% by weight, about 5% by weight, It has a tocopherol concentration of 2.5% by weight or 1% by weight.   A presently preferred composition according to the present invention is characterized in that the structures are vitamin E TPGS, A composition that is in combination with a zircholine-containing product, for example, Epikuron 200. In such compositions, the concentration of vitamin E TPGS, based on the total composition, is generally About 1 to about 30% by weight, for example, about 5 to about 25% by weight, about 5 to about 20% by weight or about 10% by weight. And the concentration of Epikuron 200 generally ranges from about 2.5 to about 20% by weight. To about 40% by weight, such as about 5 to about 25% by weight or about 10 to about 20% by weight. It is an enclosure.   Pharmaceutically acceptable excipient used in the composition according to the invention   As mentioned above, one aspect of the present invention is that at room temperature, a liquid medium, such as water, At least some of the substances that can form a liquid crystal phase together It relates to a composition that can be replaced by an acceptable excipient. Described in the introduction As described above, a pharmaceutically acceptable excipient in a composition or a precursor composition containing a liquid crystal phase When an agent is added, the liquid crystal phase usually collapses. Therefore, such substances are generally It is added in very small amounts, for example about 1 to 5% by weight, based on the total composition. Surprise The important thing is that it has a substantially negative effect on the biopharmaceutical properties of the composition. Be able to add certain pharmaceutically acceptable excipients at very high concentrations The present inventors have discovered. Thus, the concentration of such excipients should be at least about 5 %, Such as at least about 8%, 9%, 10%, 15%, or It can be 20% by weight.   Suitable pharmaceutically acceptable excipients are i) soluble in the second substance or liquid crystal phase There is more than about 15% by weight in the second material (or liquid crystal phase) at 60 ° C. Having, for example, a solubility higher than about 25%, 30% or 50% by weight, Or ii) in the second substance Relatively low solubility, eg, less than 15% by weight in the second material at 60 ° C. Less than about 12.5%, 10%, 7.5%, 5%, or 1% by weight. Can have a resolution. More specifically, the pharmaceutically acceptable excipient is at room temperature Less than about 15% by weight in the liquid crystal phase, such as about 10% by weight, about 5% by weight, about It has a solubility of 2.5%, about 1%, or about 0.5% by weight.   Examples of suitable pharmaceutically acceptable excipients are sucrose, sorbitol, mannitol Cellulose, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose Lurose, hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, starch, examples For example, potato starch, calcium carbonate, sodium chloride, lactose, phosphoric acid Calcium, calcium sulfate, sodium phosphate, and polysaccharides such as carme Loin, chitosan, pectin, xanthan gum, carrageen, carob gum, Acacia gum, gelatin, alginate, and dextran and their salts An inert diluent or filler selected from the group consisting of:   Preferably, in a composition according to the aforementioned aspect of the invention, the second substance in the composition The concentration may be up to about 60% by weight, based on the total composition, for example, up to about 55% by weight, 50% by weight. %, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% %, Or 10% by weight.   Examples of suitable pharmaceutically acceptable excipients that are soluble in the second substance or liquid crystal phase are For example, sorbitan esters, such as polysorbates, and macrogels is there. In the context of the present invention, solvents such as water, glycerol, alcohol, For example, ethanol and isopropyl alcohol are examples of liquid media, and It is not intended to be an example of a soluble pharmaceutically acceptable excipient.Liquid medium   As mentioned above, the composition according to the invention can optionally comprise a liquid medium. Wear. The liquid medium is included in the composition in which a liquid crystal phase is generated between the second substance and the liquid medium. Can be present or no liquid crystal phase has been generated in the composition, When the composition is administered to a milk animal, a liquid crystal phase is formed in the precursor composition. Can exist. In the latter case, the liquid present in the precursor composition The medium is a liquid crystal phase with moisture from the application site or body fluids present in the application site. Can or cannot participate in the formation of   Generally, the liquid medium comprises at least about 0.5% by weight, calculated on the total composition. For example, at least about 1% by weight, at least about 2% by weight, at least about 5% by weight %, At least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, It is present in a concentration of at least about 25% by weight, or at least about 30% by weight.   In non-precursor compositions, the liquid medium is usually calculated as 20 based on the total composition, ~ 50% by weight, for example, about 25-35% by weight, about 25-30% by weight or about 30-40% by weight Present in concentration.   In preferred non-precursor compositions, the liquid medium is usually calculated based on the total composition. And 25-40% by weight, for example, about 25-35% by weight, about 30-40% by weight or about 27-37% by weight. It is present at a concentration of weight%.   In general, the preferred liquid media participating in the formation of the liquid crystal phase are water, glycerol, Alcohol, for example, ethanol and mixtures thereof.   Active substance   In the context of the present invention, the term “active substance” refers to a biologically or pharmacologically active substance. Intended to mean a substance or an antigen-containing material; The term is used in the treatment or prevention of diseases or disorders affecting animals or humans. In regulating physiological conditions of animals or humans Includes drugs that have utility and, when administered in effective amounts, A biologically active compound or composition having an effect on cells or organs Include.   Examples of active substances of particular interest for all aspects of the invention are the herpes virus Infection [herpes simplex virus types 1 and 2 (HIV-1 and HIV-2), varicella-zoster Herpes virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV)] has been or has been developed for the treatment of Anti-herpesvirus agent. Anti-herpes virus agents are And their prodrugs, such as nucleosides, nucleoside analogs, phosphate Nucleosides (nucleotides), nucleotide analogs and salts, complexes and And their prodrugs; eg, guanosine analogs, deoxyguanosine analogs Guanine, guanine analogs, thymidine analogs, uracil analogs and adenylate Analogs. Used alone or in combination in the composition according to the invention. Of particular interest are anticyclopes, such as acyclovir, famsci. Clovir, decyclovir, penciclovir, zidovudine, ganciclovir, zida Nosin, Zalcitabine, Valaciclovir, Solivudin, Lobcavir, Brivudine , Cidofovir, n-docosanol, ISIS-2922, and prodrugs thereof And analogs. Active substances suitable for use in connection with the present invention A detailed description of this as well as a description of other active substances of interest follows.   As mentioned above, important examples of actives are antiviral agents, such as nucleosides. Sid or nucleoside analogues, such as acyclobi Le, famciclovir, decyclovir, penciclovir, zidovudine, ganshik Rovir, didanosine, zalcitabine, valacyclovir, sorivudine, robucavir , Brivudine, cidofovir, n-docosanol, ISIS-2922 and salts thereof And prodrugs. However, also in this specification Other prodrugs with low solubility per se or low Many of their salts, esters, prodrugs or precursors having solubility are It is an important active substance in the composition of the present invention. In addition, also only active substance (Provided that the solubility criteria are met) or in combination with other active substances There are a number of agents that can be conveniently incorporated into the composition according to the invention . A large number of which can be incorporated into the composition according to the invention, alone or in combination. Are listed below. In particular, antiherpes virus drugs and glucocorticostere The combination with Lloyd is important.   Examples of drugs of particular importance for application to skin or mucosal surfaces are: RU:   Acyclovir, famciclovir, ribavirin, zidovudine, ganciclovir Le, didanosine, zaltabine, valacyclovir, amantadine, rimantadine,   Foscarnet,   Idoxuridine, fluorouracil,   Interferons and variants thereof, such as alpha interferon , Beta interferon, and gamma interferon,   Tromantadine,   Lentinan, levofloxacin, stavudine, tacrine, vesnarinone, a Nmpligen,   Atevirgin, delavirdine, hydroxyurea, indinavir sulfate, in Tarleukin-2 fusion toxin, seragen, lamivudine, lidacol, nevirapi , Onconase, saquinavir, topotecan, vetepurfin, villapre Cousin,   CMY immunoglobulin, efaris, eperuvudine, podophyllotoxin, Loxigermanium, fifabutin, bromovinyldeoxyuridine, uraki , Cidofovir, imiquimod, lamivudine, sorivuvin, villaplex, Afovilesen, Amonafide, Hypericin,   Provir, Temoporfin, Aphidicolin glycinate, Ivocavir, V Yilend,   AL-721, Ampligen, Allyldone, Brivudine, CD4, 2-Deoxy-D -Glucose, decyclovir, dichloroflavan, didanosine, dithiocarb Sodium, edoxudine, enviroxime, fasidabin, inosinplano Vex, Peptide T, Stavudine, Tribavirin, Trifluridine, Vida Rabin, Zaltabin,   Miconazole, fusidin, erythromycin, macrolide, NSAID, peptide , Insulin, polymycin, miperidine, antibiotics, nicotine, sucralfe , Sucrose octasulfate, salicylic acid, urea, benzoyl peroxy Sid, minoxidil, heparinoid, methotrexate, cyclosporine.   The list of potentially interesting substances consists of the following groups of substances:   Sodium fluoride;   Anti-inflammatory drugs such as ibuprofen, indomethacin, naproxen, dik Lofenac, tolfenamic acid, piroxicam, and And other;   Anesthetic inhibitors, such as naloxone, nalorphine, and others;   Antiparkinson agents such as bromocriptine, biperidine, benzhexo Le, benztropine, and others;   Antidepressants such as imipramine, nortiptiline, pritipylene, and Other;   Antibiotics such as clindamycin, erythromycin, fusidic acid, gen Tamycin, mupirocene, amphomycin, neomycin, metronidazo , Silver sulfazizazine, sulfamethizole, bacitracin, flamicetin, Polymycin B, acitromycin, and others;   Antifungal agents such as miconazole, ketoconazole, clotrimazole, amphu Otericin B, nystatin, mepyramine, econazole, fluconazole, flucit Syn, Griseofulvin, Bifonazole, Amorolfine, Mycostatin , Itraconazole, tervenafine, terconazole, tolnaftate, and And other;   Antimicrobial agents such as metronidazole, tetracycline, oxytetracycline Phosphorus, and others;   Antiemetic agents such as metoclopramide, droperidol, haloperidol, pro Methazine and others;   Antihistamines such as chlorpheniramine, terfenadine, triprolii Gin and others;   Antimigraine agents such as dihydroergotamine, ergotamine, pizotilin, And others;   Coronary, brain or peripheral vasodilators such as nifedipine, diltiazine, and And other;   Antianginal agents such as glyceryl nitrate, isosorbide denitrate, morsi Domin, verapamil, and others;   Calcium channel blockers such as verapamil, nifedipine, di Luthiazem, nicardipine, and others;   Hormonal agents such as estradiol, estrone, estriol, poly Estradiol, polyestriol, diene estrol, diethylstil Best Roll, Progesterone, Dihydroergosterone, Cyproterone, Dana Sol, testosterone, and others;   Birth control pills, such as ethinyl estradiol, linestrenol, ethinodio , Noretosterone, mestranol, norgestrel, levonorgestrel , Desogestrel, medroxyprogesterone, and others;   Antithrombotic agents such as heparin, warfarin, and others;   Diuretics such as hydrochlorothiazide, minoxidil, and others;   Antihypertensive agents such as propanolol, metoprolol, indolol, and And other;   Corticosteroids such as beclomethasone, betamethasone, betameta Zon-17-valerate, betamethasone-dipropionate, clobetasol, Lobetasol-17-butyrate, clobetasol-17-butyrate, clobetasol- Propionate, Desonide, Desoxamethasone, Diflucortron, Flumetazo Flumethasone-pivalate, fluocinolone acetonide, fluocinonide, Hydrocortisone, hydrocortisone-17-butyrate, hydrocortisone-bu Teplate, methylprednisolone, triamcinolone acetonide, budesonide , Halcinonide, full prednidacete , Alclomethasone-dipropionate, flucortron, fluticasone- Propionate, mometasone-flate, desoxymethasone, diflurazon-di Acetate, harquinol, silioquinol, chlorcinaldol, fluocino Ron-acetonide, and others;   Dermatological agents, such as nitrofurantoin, dithranol, clioquinol, Hydroxyquinoline, isotrethionine, methoxsalen, methotrexate, Rethionine, trioxalene, salicylic acid, penicillamine, and others;   Steroids such as estradiol, progesterone, noresindrone, Levonorgestrol, esinodiol, lebenorgestrel, norgestime G, gestanine, desogestrel, 3-ketone-desogestrel, demegestone , Promethestrol, testosterone, spironolactone, and their ester;   Nitro compounds such as amyl nitrate, nitrofuriserin and isosol Vidonitrate;   Opioid compounds, such as morphine and morphine-like drugs, such as Prenorphine, oxymorphone, hydromorphone, levorphanol, phen Tanyl and fentanyl derivatives and analogs;   Prostaglandins, eg, members of the PGA, PGB, PGE, or PGF series, eg For example, misoprostol, dinoprostone, carboslost or enaprost Le;   Benzamides such as metoclopramide, scopramine;   Peptides, such as growth hormone releasing factor, growth factor (epidermal growth factor (EGF), Nerve growth factor (NGF), TGF, PDGF, insulin growth factor (IGF), fibroblast growth factor Children (aFGF, bFGF, etc.) and their Other), somatostatin, calcitonin, insulin, vasopressin, interf. Eron, IL-2, urokinase, seratiopeptidase, superoxide dismut Tase (SOD), thyrotropin-releasing hormone (TRH), luteinizing hormone-releasing hormone ( LH-RH), corticotropin releasing hormone (CRF), growth hormone releasing form (GHRH), oxytocin, erythropoietin (EPO), colony stimulating factor (CSF) , And others;   Xanthine, for example, caffeine, theophylline;   Catecholamines such as ephedrine, salbutamol, terbutaline;   Dihydropyridines, such as nifedipine;   Thiazides such as hydrochlorothiazine, flunarizine;   Other substances, such as propanserin, silver nitrate, enzymes, such as streptokina , Streptidase, vitamins such as vitamin A, trethionine, iso Trethionine, acitretin, vitamin D, calcipotriol, interface Ron-a-2b, serene sulfide, pyrethion.   The compositions of the present invention may also comprise a combination of active substances, for example, an active substance and its enhancement It will be appreciated that combinations with agents may be included.   Of course, also specific requirements for the active substance, e.g. requirements for solubility In the aspect of the present invention where is not present, any substance having therapeutic or prophylactic activity It will be appreciated that quality can be incorporated into the composition.   Active substance solubility in liquid crystal phase   As mentioned above, in some aspects of the invention and some of the other aspects of the invention In an embodiment, the active substance of the composition of the present invention comprises a liquid crystal phase. Low solubility in, for example, up to 20 mg / g at 20 ° C., up to 15 mg / g at 20 ° C. g, eg up to 10 mg / g at 20 ° C. or 7 mg / g, 6.5 mg / g at 20 ° C. g, 6 mg / g, 5.5 mg / g, 5 mg / g, eg up to 4 mg / g at 20 ° C. Has a solubility at 20 ° C. of at most 3 mg / g or 1 mg / g.   Measurement of the solubility of the active substance in the liquid crystal phase of the composition of the invention was, of course, made. This is carried out for just the liquid crystal phase. In fact, this is when applying the composition For a composition in which a liquid crystal phase has already been formed, the solubility is measured for the composition. Means to apply. The solubility is determined by microscopic examination of the active substance crystals. It was properly implemented by speculation. The measurement of the concentration at which crystals are observed depends on the composition At least one week after preparation of the product or liquid crystal phase, or when equilibrium has been established, Will be implemented. Typically, a series of tests using varying concentrations are performed to find crystals. Measure the higher concentration. On the other hand, if the composition is a precursor composition The liquid crystal phase used as a reference in the measurement of solubility is It is a liquid crystal phase that mimics the liquid crystal phase formed when absorbing liquid. This reference liquid crystal phase is water (Representing the liquid to be absorbed), where the amount of water is The amount is such that it is of the same type of liquid crystal phase as would be generated from the precursor composition.   The lower limit of the amount of the second substance in the composition, for example, the fatty acid ester, depends on the second substance. The ability to form and maintain a liquid crystal phase in the amount of As determined, the composition is in most cases calculated based on the composition , At least 10% by weight, for example, at least about 15% by weight, 20% by weight, 25% by weight, 30% or 35% by weight fatty acid ester, and in some cases, the composition Calculated based on at least 40% by weight, about 45% by weight, 50% by weight Containing 55%, 60%, 65% or 70% by weight of the second substance U. These numbers apply to the liquid crystal phases present in the composition; In that case, the concentration will of course be higher.   The pH of the liquid crystal phase of the present invention is 3.0 to 9.5, for example, 3.2 to 9.3, 3.4 to 9.1 or 3.6 to 9.0. Range. At lower pH values, the composition is applied to the skin or mucous membrane to which it is applied At higher pH values, the composition is irritating and May be directly corrosive. The pH of the liquid crystal phase is, for example, 10% in distilled water. Of the liquid crystal phase (containing the active substance and optional excipients) is dispersed in the aqueous phase, The equilibrium between the liquid crystal phase and the aqueous phase is measured, and the pH of the aqueous phase is measured at 20 ° C. ( For example, using a Rotomat for 2 hours). Also, The pH of the liquid crystal phase can be measured with a suitable pH electrode (see Examples).   Generally, the upper limit of the pH of the liquid crystal phase is preferably 8. The lower limit of pH is 3.0 Or higher, and thus the interesting pH range of the liquid crystal phase is pH 3. 0 to 8, for example, 3.1 to 8, 3.2 to 8, 3.3 to 8, 3.4 to 8, 3.5 to 8, 3.6 to 8, 3.7 -8, 3.8-8, 3.9-8, 4.0-8, 4.1-8, 4.2-8, 4.3-8, 4.5-8, 4.7 5-8 or 5.0-8.   Further, in one aspect of the invention, and in aspects of another aspect of the invention, The solubility of the active substance in water is very low and was measured as described herein. At 20 ° C. and a pH substantially identical to the pH of the liquid crystal phase, up to 10 mg / g. You. The pH range has been described above for the liquid crystal phase, but it depends on the pH related to the water solubility of the active substance. PH, which is the predominant pH in the composition, in other words, the A pH that is substantially the same as the pH of the crystalline phase, which is referred to herein as It will be understood that it is measured as described below. Described herein The pH of the liquid crystal phase, measured as When measuring the solubility of the active substance when it differs from the resulting pH, use an appropriate buffer system. To adjust the water to substantially the pH of the liquid crystal phase. This buffer system Of course, it has a substantial effect on the solubility of the active substance in the buffered water. Should be selected so as not to overshadow.   The composition according to the invention has a pH of 20 ° C. and a pH substantially identical to the pH of the liquid crystal phase. And very low water solubility, e.g., measured as described herein, e.g., Providing high release of the active substance with a solubility of up to 7 mg / g or up to 5 mg / g There is great value in what you can do.   Also, at 20 ° C. and at a pH that is substantially the same as the pH of the liquid crystal phase, it is herein described that Has a solubility of up to 3 mg / g or up to 2 mg / g as measured The fact that very good release rates of active substances can be obtained is important.   Also, the active substance is at 20 ° C. and a pH corresponding to 3.0 to 9.5, for example 3.2 to 9.3, 3. At a pH of 4-9.1 or 3.6-9.0, a maximum of 10 mg / ml, for example 7 mg / ml, 5 mg / ml It has a minimum aqueous solubility of 3, 3 and 1 mg / ml. Maintain pH at desired value By using an appropriate buffer that can be used to determine the minimum aqueous solubility, Performed and ensure an equilibrium between undissolved and dissolved actives Take steps, ie sonication and / or agitation during a well-defined period Use stirring. As can be seen, aqueous solubility is dominant in the liquid crystal phase at pH When measured to a pH equivalent to the above, the pH range and aqueous solubility The above applies mutatis mutandis when the solubility is the minimum solubility in the pH range of 3.0 to 9.5.   In a particularly interesting embodiment, the composition according to the invention comprises 1 or 2 active substances Contains the above anti-herpes virus agent. Related anti-herpes virus agents And acyclovir is of particular importance. Acyclovir, 9- [2- (hydro [Xyethoxy) methyl] -guanine, that is, the natural nucleoside 2'-deo Acrylic analogs to xyguanosine are useful in the treatment of herpesvirus infections. It is a widely used drug. Compositions for oral, topical and intravenous administration Things are available. However, acyclovir after administration by those routes The delivery properties of Acyclovir are probably low aqueous solubility and / or low lipophilicity of acyclovir. In order to be far from optimal. Acyclovir solubility in water at 22 ° C About 1.5 mg / ml and with octanol and 0.02 M phosphate buffer pH 7.4. The partition coefficient (P) (at 21 ° C.) is about 0.03. Oral injection according to physicochemical properties Bioavailability after administration is rather low (about 15-20%) and is highly variable And transdermal penetration is low.   Low solubility actives usually comprise 1 to 20% by weight in the composition, usually 1 to 15% by weight. Present in amounts in the range   In a preferred composition according to the invention, the active substance is acyclovir and the second substance is A fatty acid ester and a composition in which the liquid medium is present in the composition. In such compositions, the fatty acid ester is preferably at least 88% by weight, For example, containing at least about 89, 90, 91 or 92% by weight of glyceryl monooleate. And a saturated monoglyceride content of up to 4% by weight, for example up to about 2% by weight. Glyceryl monooleate product.   Preferred acyclovir-containing compositions according to the present invention comprise from 1: 0.3 to 1: 2, For example, glyceryl monooleate in the range of 1: 0.5 to 1: 1.5, for example, 1: 1 / Weight ratio of liquid medium. Structure Combination of glyceryl monooleate and structure / liquid in the presence of The weight ratio of the solid medium is generally in the range of 60:40 to 75:25, for example, 63:37 to 73:27. You.   In such compositions, the preferred structures are Epikuron 200 and Vitamin E TPGS and combinations thereof, and the weight ratio of Epikuron / Vitamin E TPGS May be from 1: 0.5 to 1: 2, such as 1: 0.75 to 1: 1.5, such as 1: 1. it can.   Other preferred compositions containing acyclovir include glycerylmo as a second substance. Nooleate, a mixture of Epikuron 200 and Vitamin E TPGS as structures, and Comprising water as a liquid medium and, based on the total composition, the concentration of Epikuron 200. The degree is generally in the range of 1 to 25% by weight, and the concentration of vitamin E TPGS is 1 to 25% by weight. And the concentration of water ranges from 20 to 40% by weight.   Compositions containing the acyclovir of interest may also be provided as precursor compositions. Where any of the liquid media present in the fatty acid ester / composition The weight ratio is 50:50 to 100: 0, for example, 60:40 to 99: 1, 70:30 to 90:10.   In such a precursor composition, glyceryl monooleate and any one Or the sum of two or more structures / the weight ratio of any liquid medium present in the composition is 90:10 to 99: 0.5, for example, 90:10 to 99: 1.   In the precursor composition, a liquid medium such as water or glycerol, or water And glycerol can be present. The liquid medium contains glycerol If contained water, the weight ratio of glycerol / water should be up to about 2.5: 1 For example, 1.5: 2, for example, about 1: 1, 0.5: 1, or 0.25: 1 It can correspond to up to the weight ratio of serol / water.   Other interesting compositions include glyceryl monooleate, phosphatidylcholine ( Or vitamin E TPGS) and, optionally, water. Fatidylcholine (or Vitamin E TPGS) / glyceryl monooleate weight ratio Is at most 1, for example 1: 1, 1: 2 or 1: 4. In such a composition And, based on the total composition, water can be present at a concentration of up to 40% w / w .   As mentioned above, relatively low solubility actives are used in the compositions according to the invention. Of particular importance for use, the present invention is not limited to such actives. Thus, in another aspect of the invention, the active substance is in principle independent of its solubility. In essence, it can be any active substance.   Lipophilicity of the active substance   The active substance can have any degree of lipophilicity. Some interesting compositions In the preparation, the active substance consists of octanol and 0.055 M phosphate buffer at 20 ° C. Expressed as a partition coefficient between liquid pH 7 and a maximum of 100, for example, a maximum of 75, 50, 25, 10 , 7.5, 5 or 2.5 lipophilic, up to 10 or even up to 1 in some Is an active substance with a partition coefficient of up to 0.75, 0.5, 0.1, 0.075, 0.05 or 0.04 is there.   In addition, lipophilicity means that octanol and the pH of the liquid crystal phase or the active substance have the minimum solubility. To be expressed as a partition coefficient between a buffer having a pH corresponding to the pH having Can be. In such cases, the above values are also valid.   Factors affecting absorption or penetration of the active substance   The active substance must have balanced properties with respect to aqueous solubility and partition coefficient. Is known not to be.   With regard to the transdermal absorption of an active substance, the vehicle in which the active substance is located may be heavy. It has necessity. Therefore, the magnitude of the active substance's affinity for the vehicle The affinity of the active substance for the skin or the skin speed limiting barrier In comparison, it must be small. Otherwise, the active substance is mainly Maintained in the vehicle, slowly released from the vehicle, penetrates the skin, This slows the delivery of the active substance to the target of the disease. Performed by the present inventors In an earlier study, the vehicle on which the composition according to the invention was based was tested. Active substances (eg, acyclovir) are readily released, Available for, ie, balanced affinity (vehicle / skin) Was obtained in these compositions.   Release of the active substance from the composition according to the invention   Acyclovir has improved release properties and better adhesion to skin The compositions to be used are prior art compositions, for example, ZovirRCream or ZoviraxRChestnut Is considered to improve treatment when compared to Therefore, the object of the present invention Produce, among other things, the same therapeutic effect (bioequivalence) or In order to improve the therapeutic effect, the daily application is less, for example, Acyclo Raw containing Bill or other anti-herpesvirus agents with improved release properties To develop a material-adhering composition.   As described in more detail in the experimental section herein, We have added GMO / water 65/35% and acycloids added at a concentration of 1-40% w / w. A composition containing a building (crystalline and micronized, respectively) was developed. side As evidenced by light, a cubic liquid crystal phase is obtained. These results show As such, acyclovir in the concentration range studied does not disrupt the cubic lattice, and Acyclovir is probably inert in a cubic system. Drugs in the cubic liquid crystal phase The crystal distribution appears as a homogeneous distribution (by microscopy). Contains no drugs The cubic liquid crystal phase is transparent and has a relatively high viscosity. It is cosmetic Attractive. When acyclovir is added, the viscosity is particularly reduced Quality increases with concentration. When adding the crystalline quality, the composition becomes gray It becomes dark white. When applying the cubic liquid crystal phase to human skin, it "Melts" (becomes softer) and penetrates the skin.   Further, a set in which the GMO is replaced with a structure and / or a pharmaceutically acceptable excipient. We have developed a product. The release of acyclovir from such compositions is actually Test. As these results show, the structure and / or Certain pharmaceutically acceptable excipients (as defined in the claims) Does not significantly affect the release rate of acyclovir in a negative way.   As mentioned above, Zovir containing 5% w / w acyclovirRAnd ZoviraxR Cream is the drug of choice for the treatment of herpes simplex. 5% w / W containing acyclovirRCream and cubic liquid crystal phases (GMO / water 65/35% w / w) to compare the release rates from these compositions. Clovir release was examined (see Example 16 herein). Compare speed constants Then acyclovir is ZovirRFrom the cubic liquid crystal phase to about 5 It is understood that the release is six times faster. ZovirRThe low release of cream This may be one of the reasons for suboptimal therapeutic effects. Therefore, the cubic liquid crystal phase The improvement in release properties must be understood as a very promising result.   The present invention is not limited by any theory, but with very low water solubility and Active substances with very low solubility in the liquid crystal phase The ability of the composition to release at a release rate that is satisfactory to the Certain efficient dissolution systems for active substance particles, e.g. crystals, passing through a "nel" And this is supported by the experimental data reported here.   The ability of the composition according to the invention to release the active substance from the liquid crystal phase is related to FIG. Cumulative as a function of the square root of release time (hr) in low solubility experiments specified in Appropriately represented by the slope of the release (μg) (where the active substance concentration is 5%). In a preferred composition according to the invention, the gradient is at least 50, More preferably it is at least 100.   A statement of better performance is at least 200, e.g. at least 300, or less. A gradient of at least 500 or even at least 700 or at least 900.   The concentration of the active substance in the composition according to the invention   An important aspect of the invention is that the active substance is present at a concentration above saturation at 20 ° C. Thus, a fraction of the active substance, often a major proportion of the active substance, is particles, For example, a composition that exists in the form of crystals. In such cases, the composition Usually at least 25% by weight of the active substance present in, for example at least 50% by weight % Constitutes the ratio present at a concentration above the saturation at 20 ° C. According to the invention Highly valuable compositions usually have at least 75 active substances present in the composition. % By weight, for example at least 90% by weight or even at least 95% by weight or less At least 98% by weight constitutes the proportion present at a concentration above the saturation at 20 ° C. , A composition.   In general, the concentration of the active substance in the composition will depend on the condition being treated or prevented and the condition desired. Or the required frequency of administration. The auxiliary concentration in the pharmaceutical composition is The nature of the second compound in question, its efficacy, It depends on the extent of the disease to be prevented or treated, or on the age and symptoms of the patient. Medicine Methods applicable to the relevant concentrations of the active substance in the composition are well known to those skilled in the art. And good clinical practice (GCP) as described in, for example, Or Investigational New Drug Exhibition (Investigat established guidelines for ional New Drug Exemption ("IND") legislation Can be implemented according to: Drug Applications, Nordic Guidelines, NLN Publication No. 12, Nordic Council on Medicines, Uppsala 1983 and Clinic al Trials of Drugs, Nordic Guidelines, NLN Publication No. 11, Nordic Cou ncil on Medicines, Uppsala 1983, or CPMC / E.U. Guidelines for Good Cli nical Practice 95/135. Those skilled in the art will recognize standard textbooks, the aforementioned guidelines and And use the methods described in the regulations and the general knowledge of the field. The exact dosing regimen to be performed for any active substance and dosage form. It can simply be selected by routine experimental procedures.   Bioadhesion of the composition according to the invention   As mentioned above, the second substance, especially the fatty acid ester, imparts bioadhesion to the composition. Being one of the great advantages of the composition according to the invention. For the last decade, bioadhesive / mucoadhesive polymers may be used for drug delivery purposes Attention to performance has increased. Related to conventional controlled release drug delivery systems Several problems have been identified by using bioadhesive / mucoadhesive drug delivery systems. It is believed that it can be reduced or eliminated. Conventional controlled release In drug delivery systems, no precautionary measures are taken to localize the delivery system after administration, and In addition, contact times between drug delivery systems and specific sites in vivo are often very So short, for example, the organization No advantage was expected with respect to the change in the permeability of the. Conventional controlled release drug delivery Compared to systems, bioadhesive drug delivery systems may be beneficial for the following features: Is: i) The bioadhesive drug delivery system localizes the drug substance to a specific area, thereby Improve the bioadhesion of drug substances that may have poor bioadhesion per se, and Augment, ii) Bioadhesive drug delivery system is a relatively strong interaction between bioadhesive substance and mucous membrane Such interactions lead to increased contact time between the drug delivery system and the tissue in question And allows for localization of the drug delivery system to specific sites, iii) The bioadhesive drug delivery system can be a drug substance in almost any parenteral route. It is thought to extend the delivery of quality, iv) Bioadhesive drug delivery systems can be used for topical therapies, eg, for the treatment of local fungal diseases, Alteration of permeability, inhibition of proteases and other enzymes, and / or immunological development Can be localized on specific sites for the purpose of current modulation, v) The ability to target the bioadhesive drug delivery system to specific diseased tissues And vi) The bioadhesive drug delivery system uses a conventional approach to controlled release drug delivery. In cases where it is inappropriate, i.e., certain drug substances or properly absorbed Not available for classes of drug substances.   Thus, a preferred composition according to the present invention is an in vivo model or herein. Biofouling in any of the other biofouling models described in the Experimental section in A second substance, such as fatty acid ester, present in the composition when tested for The combination of ter or fatty acid ester may be bioadherent as defined herein. According to your requirements A composition that acts. In vivo models or as described in the experimental section herein Tested for biofouling in any other biofouling model that has been Act themselves according to the biofouling requirements defined herein. Compositions are particularly preferred.   Therefore, a composition of interest would be a bioadhesive test system consisting of the following steps: When tested in a second substance, such as a fatty acid ester or fatty acid ester. The combination of tellurium and optionally the structure has a residual amount of at least 60% w / w, For example, especially at least 70% w / w, such as at least 80% w / w, preferably Produces a residue of at least 85% w / w, more preferably at least 90% w / w The composition of interest is a composition of interest: i) the mucosal layer of the jejunum is adapted to allow the application of said second substance and any structures In a manner such that it is placed on the upper side, a segment of the jejunum of a rabbit cut longitudinally is used. On a stainless steel support, ii) A thermostat-controlled circle at 37 ° C ± 0.5 ° C while maintaining the relative humidity at about 100% Place the resulting support in a cylindrical cell at -20 ° ± 2. At an angle of iii) The jejunum is put on a support in 10 ml of a 0.02 M isotonic phosphate buffer (pH 6.5, 37 ° C.). Flush for 5 minutes at a flow rate of iv) Accurately weighed samples of the second substance and any structure (about 100 mg) Applied on a surface area (approximately 0.8 x 6 cm) of the jejunum mucosa on the support, v) drop approximately 0.5 ml of the phosphate buffer onto the applied sample; vi) leaving the sample obtained from step v) in the cell for 10 minutes, Interact with proteins, vi) The phosphate buffer (pH 6.5, 37 C) at a flow rate of 10 ml / min for 30 minutes, viii) collecting the washing solution obtained from step vii), and ix) Determine the amount of sample in the wash or the amount remaining on the jejunum This calculates the amount of sample remaining on the jejunum.   At least 40 when tested in the jejunal test system defined above. % W / w of a second substance, such as a fatty acid ester or a combination of fatty acid esters Or even at least 40% w / w residual amount of active substance, The defined compositions are also compositions of interest.   A measure of the bioadhesion of the composition itself involves rinsing of the ability from the skin Test for bioadhesion in the in vivo model described herein The composition adheres to the requirements for bioadhesion as defined herein. To act.   As mentioned above, the addition of structures or pharmaceutically acceptable excipients Does not significantly alter the biopharmaceutical properties of the composition. Therefore, bioadhesive The score obtained in the test (rinse removal of performance from the skin) was Or two or more structures and / or pharmaceutically acceptable excipients of the same weight The score obtained for the comparative composition replaced with two substances is substantially the same as the score obtained. It is size.   As is evident in the examples, the concentration of the active or protective substance is relatively low, For example, as long as it is up to about 10-15% w / w or up to about 8-10% w / w, The material does not significantly affect the bioadhesion of the vehicle. Type of active substance (structure , Molecular weight, size, physicochemical properties, loading, pKa, solubility, and others) Of course, it does not significantly affect the bioadhesion of the composition It relates to the maximum concentration that can be achieved. In the examples of the present specification, The active substance is located in the liquid crystal phase of the fatty acid ester, and the active substance in this phase Proven to have an effect on biofouling and release properties of adult products Was.   Route of Administration and Pharmaceutical Composition   As mentioned above, the application is intended for the skin or mucous membranes. Of course, other Applications, for example, for dentures, prostheses and also for body cavities, for example oral cavity Related. The mucosa is preferably of the mouth, nose, ears, lungs, rectum, vagina, and gastrointestinal mucosa. Selected from membranes.   The bioadhesive composition for administration according to the invention is in special cases and also It may be in multi-unit form, for example in powder form. Multi-unit composition for skin Or it can be administered to the mucosa, preferably the mucosa is oral, nasal, rectal, ear, vaginal, lung , And gastrointestinal mucosa. Bioadhesive sets intended for administration to the gastrointestinal tract Compositions are most preferred.   Bioadhesive compositions according to the invention intended for application to the skin, in particular wounds, are In some cases, a concentration of at least 15% w / w, calculated based on the total weight of the composition, Degrees of polysaccharide can be included. The polysaccharide is preferably carmellose, chitosan, pek Chin, xanthan gum, carrageen, carob gum, gum acacia, gelatin , Alginate, and dextran, and salts thereof. It is. The composition is easily applied to the wound and extracts water from the wound, thereby It is believed that the wound can be dried.   Apart from active or protective substances and bioadhesive fatty acid esters, the invention Accordingly, the bioadhesive composition for use may be any of the pharmaceutical agents commonly used in pharmaceutical compositions. Above or cosmetically acceptable excipients or additives may be included.   Bioadhesive compositions include, for example, sprays, solutions, dispersions, suspensions, emulsions, powders. Powder, gel containing hydrogel, pasta, ointment, cream, drug, delivery device, suppository, Enemas, implants, aerosols, microcapsules, microspheres, nanoparticles, liposomes , Bandages, plasters, toothpastes, tooth care compositions, and other suitable forms Can be   The bioadhesive composition can be formulated according to normal pharmaceutical practice, for example, See “Remington's Pharmaceutical Sciences” and “E. ncyclopedia of Pharmaceutical Technology ", edited by Swarbrick, J. & JC Boyle an, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988.   Pharmaceutically acceptable for use in bioadhesive compositions for use in accordance with the present invention Excipients that may be used are, for example:   Inert diluents or fillers such as sucrose, sorbitol, sugar, mannitol Tall, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, methyl Cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, potato Starch including potato starch, calcium carbonate, sodium chloride, lactose, phosphorus Calcium acid, calcium sulfate or sodium phosphate; and   Lubricants, including glidants and antiadherents, for example, stearyl Magnesium phosphate, zinc stearate, stearic acid, silica, hydrogenated vegetable oil Or talc.   Other pharmaceutically acceptable excipients include colorants, flavors, plasticizers, humectants, buffers, It can be a solubilizer, a release modulator, and the like.   Suitable sets for use according to the invention for application to the rectal or vaginal mucosa Compositions are suppositories (emulsion or suspension form), solutions, enemas And rectal gelatin capsules (solutions or suspensions). Suitable medicine The pharmaceutically acceptable suppository bases are cocoa butter, esterified fatty acids, glycerin Gelatin and various water-soluble or dispersible bases such as polyethylene And polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. varied , Such as enhancers or surfactants.   For application to the nasal mucosa, nasal sprays or aerosols for inhalation are according to the invention. It is a composition suitable for use. Typically, in nasal formulations, the active ingredient The portion is dissolved or dispersed in a suitable vehicle. Pharmaceutically acceptable vehicles And excipients and optionally other pharmaceutically acceptable substances present in the composition E.g., diluents, enhancers, flavoring agents, preservatives and everything else Selected in a manner understood by those skilled in the art of Is done.   Compositions for use according to the invention for application to the oral cavity, teeth, skin or nails The substance is normally a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier and excipient, such as microspheres and Posomes can be included. The formulation is creams, ointments, lotions, lini Ment, gel, hydrogel, solution, suspension, stick, spray, pasta, wrap Includes bands, bandages, plasters, toothpastes, tooth care compositions, and others . Pharmaceutically acceptable carriers or excipients include emulsifiers, stabilizers, antioxidants, buffers , Preservatives, humectants, penetration enhancers, chelating agents, gel formers, ointment bases, fragrances and And skin protection agents.   Examples of emulsifiers include naturally occurring gums such as acacia gum or tragacan Togum, a naturally occurring phosphatide such as soy lecithin and sorbitan It is a monooleate derivative.   Examples of antioxidants are butylated anisole (BHA), ascorbic acid and its derivatives. Conductor, α-tocopherol and its derivatives, vitamin E, salts of sulfur dioxide, sulfur Stain, citric acid, ascorbyl palmitate, butylhydroxytoluene, Complexing agents, chelating agents, sodium pyrosulfate, EDTA and gallic esters. You.   Examples of preservatives are parabens, for example methyl, ethyl, propyl p-hydroxy Benzoate, butylparaben, isobutylparaben, isopropylparaben, Potassium sorbate, sorbic acid, benzoic acid, methyl benzoate, phenoxy Ethanol, bronopol, boronidoxy, MDM hydantoin, iodopropini Rubutyl carbamate, EDTA, propylene glycol (increases the solubility of preservatives Benzalkonium chloride, benzyl alcohol, chlorhexidine diase Tate, chlorhexidine digluconate, chlorbutol, phenetanol, Phenol (phenol, o-cresol, p-cresol, chlorcresol , Tricresol), alkanols (chlorobutanol, phenetanol), Rubic acid and mercury compounds such as phenylmercuric nitric acid.   Examples of humectants are glycerin, propylene glycol, sorbitol and urea It is.   Examples of suitable release modulators for use in accordance with the present invention are glycerol, sesame oil , Soybean oil, lecithin and cholesterol.   Examples of penetration enhancers are oleic acid, propylene glycol, DMSO, triethanol Amine, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, 2 -Pyrrolidone and its derivatives, tetrahydrofuryl and azone.   Examples of chelating agents are sodium EDTA, citric acid and phosphoric acid.   Examples of other excipients for use in the compositions used according to the invention are edible Oils such as almond oil, castor oil, cocoa butter, coconut oil, corn oil , Cottonseed oil, linseed oil, olive oil, palm oil, peanut oil, poppy seed oil, rapeseed oil , Soybean oil, sunflower oil, and teaseed oil; and polymers such as carmelo , Carmellose sodium, hydroxypropyl methylcellulose, hydro Xyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, chitosan, pectin, Xanthan gum, carrageen, carob gum, gum acacia, gelatin, And alginate, and solvents such as glycerol, ethanol, propylene Glycols, polyethylene glycols such as PEG200 and PEG400, pluroni , Polysorbate, and ethylene glycol.   Examples of ointment bases include beeswax, paraffin, cetyl palmitate, vegetable oils, fatty acids Sorbitan esters (Span), carbopol, polyethylene glycol, and Condensation products between sorbitan esters of fatty acids and ethylene oxide, for example, Polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween).   The most important compositions according to the invention are those in which the active substance is acyclovir. You. Important aspects and low solubility nucleosides as defined herein Examples of other compositions according to the present invention containing are claimed in the claims. And are described in detail in the examples.   Furthermore, satisfactory conditions for the compositions involved and the individual components in the compositions Is claimed in the claims and is described in detail in the examples. I have.   Other aspects of the invention   The invention also relates to a method for producing a composition according to the invention. Manufacturing details are provided in the examples herein. Furthermore, the present invention Also relates to a method of administering an active substance, for example to a human, wherein the method comprises administering It can be used therapeutically and / or prophylactically in the pharmaceutical composition according to the invention for humans in need. Administering an effective amount of the active substance.   As will be appreciated, details and particulars regarding aspects of the compositions of the present invention are provided in the context of the present invention. Either the details or matters relating to the other aspects and the method aspects described above are identical or Analogous to this and as this means, where appropriate, a pharmaceutical composition, a second substance , Structures, liquid media and pharmaceutically acceptable excipients and improved properties and The foregoing description of use and use applies mutatis mutandis to all aspects of the invention. You.   material   Glyceryl monooleate (monoolein), Grindstead Products (Gindsted Products A / S, Denmark).   DIMODANRGM-90, distilled monoglyceride.   Chemical and physical data Monoester content Min. 95% Diglyceride up to 3% Triglyceride up to 0.2% Free fatty acids up to 0.5% Free glycerol up to 0.5% Iodine value almost 72   Fatty acid composition: Oleic acid 92% Linoleic acid 6% Saturation (C16/ C18) 2%   Melting point 35-37 ℃   Antioxidants and synergists added: Ascorbyl palmitate up to 200ppm α-tocopherol up to 200 ppm Citric acid up to 100 ppm   In the following examples, the term “GMO-90” refers to the aforementioned glycerol unless otherwise specified. Indicates use of a roll monooleate product.   Other quality glycerol monooleates were used in some of the examples below. Used, that is,   RYLORMG19 (having a GMO content of about 90%), Danisco Indiients ( Danisco Ingredients, Denmark).   Chemical and physical data Monoester content Min. 95% Free fatty acids up to 0.5% Free glycerol up to 1% Iodine value almost 72   Fatty acid composition: Oleic acid> 90% Linoleic and linolenic acids> 6%   Antioxidants and synergists added: Ascorbyl palmitate up to 200ppm α-tocopherol up to 200 ppm Citric acid up to 100 ppm   Glyceryl monooleate84% GMO-84 (monoolein), Grindstein Grindsted Products A / S, Den Mark Country). The product used is at least about 96% fatty acid monoe Has a total content of steal. The products used in the examples described herein are: Had the following fatty acid monoester composition: Glyceryl monooleate About 84% w / w Glyceryl monolinolate About 7% w / w Glyceryl monopalmitate About 3% w / w Glyceryl monostearate About 4% w / w   In the examples below, the term "GMO-84" refers to the glycerol monooleate. Indicates use of the product.   Other commercially available glycerol monooleate products (eg, Myverol 18-99 and GMOrphic 80, available from Kodak Eastman, USA) The fatty acid monoester composition is different from that of the above-mentioned products, and it is applicable.   Glyceryl monolinolate(DimodanRLS), Grindstead Products Manufactured by TSU; products used are at least 90% w / w, for example, about 96% It has a total content of w / w fatty acid monoester.   The products used in the examples described herein include the following fatty acid monoesters: Had the following composition: Glyceryl monopalmitate About 6% w / w Glyceryl monostearate About 6% w / w Glyceryl monooleate About 22% w / w Glyceryl monolinolate Approx. 63% w / w   Other commercially available glyceryl monolinolate products (eg, Myvero l 18-92, available from Kodak Eastman, USA) The fatty acid monoester composition is different, It is also applicable.   Phosphatidylcholine(Epikuron, LucasMeyer, Hangulk, Germany) Is possible): Lipoid S100 or S75 (purified soy phosphatidylcholine, Lipoid GmbH, Available from Germany)), Epikuron 200 (purified soy phosphatidylcholine): Phosphatidylcholine from soy Features: EPIKURON 200 is a purified phosphatidylcholine from soy. Composition: This product is phosphatidylcholine, a small amount of lysophosphatidylcholine and And other phospholipids,       Phosphatidylcholine minimum 92%       Lyso-phosphatidylcholine up to 3%       Other phospholipids up to 2%       Moisture up to 0.8%       Oil content up to 1.0%       α-tocopherol 0.2%       Fatty acids (total content)       Contains the following ingredients:       Palmitic / stearic acid 16-22%       Oleic acid 8-12%       Linoleic acid 62-66%       Linolenic acid 6-8% Epikuron 145V: Deoiled and fractionated soy lecithin Features: EPIKURON 145V is a phosphatidylco for use in the pharmaceutical industry Fractionated, waxy soybean resi rich in phosphorus content Chin. Composition: mixed polar (phosphono- and glyco) lipids and small amounts of carbohydrates.       Phosphatidylcholine minimum 45%       Phosphatidylethanolamine minimum 10%       Phosphatidylinositol up to 3%       Phosphatidylic acid up to 3%       Lyso-phosphatidylcholine up to 4%       Other phospholipids up to 18%       Glycolipid up to 15%       Moisture up to 0.6%       Oil content up to 2.0%       α-tocopherol 0.2%       Fatty acids (total content)       Contains the following ingredients:       Palmitic / stearic acid 18-22%       Oleic acid 6-10%       Linoleic acid 62-66%       Linolenic acid 6-8%   Miconazole base, Entered from MedioLast SPA (Italy) It is possible.   Lidocan hydrochloride, Sigma Chemical Company, (St. Louis, USA).   Lidocaine baseFrom Sigma Chemical Company (St. Louis, USA) It is possible.Acyclovir(Crystalline), Chemo Iberica (Spain) or For example, 90-100% of the crystals are 100% Quality with a particle size smaller than μm.   Acyclovir(Miniaturized), available from Chemo Iberica, Spain For example, 100% of the particles have a particle size of 24 μm or less, and 90% or less Quality with particle size below μm.   ethanolDLS standard, available from Dansico, Denmark (98.8-100% w / w ethanol).   Sesame oil, Nomeco, Denmark.   Soybean oilNomeco, Denmark.   GlycerolFrom Joli Handel ApS, Denmark Available.   lecithin, Epikuron 200 or Epikuron 145, LucasMeyer Available from   benzyl alcoholAvailable from Merck AG, Germany.   waterOr purified or distilled water.   DEAE -Dextran(Molecular weight = 500,000) Sigma Chemical Company (US St. Louis).   Algin sodium(Sobalg FD 120), Grundstead Products (de Mark Country).   Hydroxypropyl methylcellulose(Methocel K15MCR Premium USP), Coro Available from Colorcon Limited (USA).   Carbopol 934, BF Goodrich Company (USA) Available from   Vitamin E TPGS(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succine And available from Kodak Eastman (designated TPGS below) Do).aspirinAvailable from Sigma Chemical Company (St. Louis, USA) Noh.   Propylene glycolFrom BSAF (BSAF Aktiengesellschaft, Germany) Available.   α-tocopherolAvailable from BSAF GmbH, Germany.   Paraffin oilAvailable from Unichem, Denmark.   Polyethylene glycol 200Available from Uniquem, Denmark .   LactoseAvailable from Inkem.   Hydroxypropyl cellulose, Aldrich Chemical Company (Aldr ich Chemical Company, USA).   LanolinWestbrook Lanolin Company pany).   Sorbitan esterFrom Maximex ApS, Denmark Available.   Heating and cooling stages, Linkam Peltier Stage and Controller, PE60, microscope for.   Ultra-Turrax T25 homogenizer.   VCX 400 400 watt ultrasonic processor.   Coulter Multisizer II (Coulter), Malvrn 26 Analysis of liquid particles and particle size (for measuring particle size distribution). .Method Bioadhesion test system 1. In vitro test system for bioadhesion by rabbit jejunal membrane method   The bioadhesion test system described below uses the method reported by Ranga Rao & Buri (Int. J . Pharm, 1989, 52.265-270).   Male white rabbits (3-4 kg, New Zealand white rabbit SSC: CPH) They were fasted for 20 hours before sacrifice by the sodium Waltar injection method. Rabbit intestine Tubes were cut and placed in isotonic 0.9% sodium chloride solution at room temperature (about 18 ° C) . Within 30 minutes, the jejunum was cut and washed with 0.9% sodium chloride. Clean small intestine The lumen was gently rinsed with saline until it was. Cut the jejunum to a length of about 8-9cm And frozen immediately (-20 ° C). Jejunum can be stored for up to 3 months before use (see below) Use fresh jejunum or frozen jejunum for up to 3 months when performing aging. Then, it is found that there is reproducibility and a substantially equivalent result is obtained). Before the test, empty Intestinal fragments slowly thaw.   Jejunal fragments were dissected longitudinally. Place the mucous membrane layer on the stainless steel support Placed on a support (tube 2 cm in diameter, cut longitudinally with axis parallel to the center) And spread and fixed on the support by the adhesive properties of the jejunum itself. Jejunal supports, for example Place at an angle of about -5 ° to about -25 °, such as -7 ° or -21 ° (in the preferred embodiment, The angle used is described as "angle" in a cylindrical cell warmed to 37 ° C. Figure In FIG. 1, a schematic diagram of a cell is shown. The relative humidity of the heated cell is almost 100% Is kept. Next, the jejunum was dissolved in a 0.02M isotonic phosphate buffer solution (pH 6.5, 37 ° C). The liquid is flowed at a flow rate of 5 or 10 ml / min (hereinafter referred to as "initial rinse flow rate") for 2 or 5 minutes. Using a peristaltic pump for each period (hereinafter referred to as “initial rinsing period”) Flush and equilibrate the jejunum with buffer to rinse loose mucous membranes. 〔The sample Place the support in a horizontal position just before processing, change the position to the initial position -21 ° C after application did〕. A sample whose adhesive properties are to be tested for an accurately measured weight (about 50 to 15 0 mg) is placed evenly on the mucosa of the jejunum (about 0.8 x 6 cm). Be careful about 1 ml of buffer From the sample so that the formation of a liquid crystal phase does not occur as much as possible. (In the case of monoolein, the liquid crystal phase is cubic, hexagonal, inverted hexagonal, micellar, reverse micellar. Or a multilayer phase). [If the viscosity of the test sample is relatively high, or If precipitation occurs, heat the test sample up to 60 ° C for GMO or GML. Place on a heat plate or in an oven to dissolve gently Reduce the temperature to about 40 ° C before applying on the intestine. ] Immediately after that, cut the fragments for 5-20 minutes Allow the sample to interact with jejunal glycoproteins, for example, leaving it in the cell for 10 minutes So as to prevent drying of the mucous membrane. After 10 minutes, the fragments are reconstituted in isotonic 0.02 M phosphate buffer. (PH 6.5, 37 ° C) for 14-60 minutes, for example 30 minutes 5-15 ml / min, for example 10 ml / min Flashing was performed at a uniform flow rate (in the examples, referred to as “flow rate”). Contains buffer Place the end of the tube 3-4 mm above the jejunum to allow the fluid to flow through the mucous membrane. Was. The wash was collected in a beaker. Measure the amount of bioadhesive component remaining in the jejunum in a beaker. From the sample volume or from the jejunum by a suitable analytical method such as HPLC. The amount of the sample obtained was measured and calculated.   At the end of the experiment, the sample remaining on the jejunum is examined with forceps and the result is false positive. I confirmed the sex.   Probably due to peeling of mucosa on rabbit jejunum in 1-2 tests out of 10 tests False negatives were observed.   The above parameters during testing and evaluation of the method were varied (eg, Angle, flow rate, application amount, etc.). To eliminate false negatives and false positive results, the following conditions must be met: I confirmed that I was doing it. Pre-hydration time before sample application: 10 minutes Applied amount: about 50-150mg (As a result of the test, the fluctuation range of applied amount is between about 25mg and 225mg (It was shown that there was no significant effect on the obtained results.) Angle: -21 ° Flow rate: 10ml / min Flow time: 30 minutes (Reproducible results are obtained if the flow time is at least 10 minutes, about 60 minutes It was shown that the results obtained were not significantly affected until the flow time was increased until   In addition, this method involves rinsing the sample applied on the jejunum using an aqueous medium. That is, there is an advantage that a liquid crystal phase can be formed. Also However, this method can also be applied to liquid samples and sedimentation.Determination of bioadhesive properties of test samples   The test sample may be combined with a structure, such as a fatty acid ester. If a second substrate, the residual amount is at least about 60% w / w, such as at least about 65% w / w. %, About 70% w / w, about 75% w / w, about 80% w / w, about 85% w / w, about 90% w / w Or when it is about 95% w / w, it is considered bioadhesive.   The test sample is made up of a fatty acid ester and a second substrate, such as an active substance, and optionally Is the residual amount (fat) in the case of compositions containing structures and / or other substrates such as excipients. At least 40% w / w of a second substrate such as a fatty acid ester or active substance, e.g. At least 45% w / w, 50% w / w, 55% w / w, 60% w / w, 65% w / w, At 70% w / w, 75% w / w or 80% w / w, the composition is considered bioadhesive Can be   In the present invention, the evaluation of the bioadhesive properties of the substrate is also performed using the above-described test system and test system. Test conditions should be based on membrane type, test sample application, test angle, flow rate, media, etc. It can be used with modification. In this regard, the effect of various membranes on the test results Tests were performed to determine the effect. The following results were obtained under the above test conditions (angle: -21 °, flow (Volume: 10 ml / min, flow time: 30 min) and GMO could be applied to the membrane: *The high results may be due to interference from the small intestine or stomach. 2. Of bioadhesion with a tensiometerin vitroTesting system   The test system for bioadhesion described below is described by Tobyn, M., J .; Johnson & S. Gibson (“ TA to study mucoadhesion. Use of a TA. XT2 Texture Ana lyser in Mucoadhesive Research ”, International LABMATE, 1992, XVII (VI ), 35-38).   The test system consists of a model membrane and a test sample (ie, tested for bioadhesive properties). Measure the tension required to break the adhesive bond formed between the Including.   The test equipment used below is XT-RA Dimension Software, DOS version TA equipped with a 5kg additional cell connected to an operating IBM PC computer. XT2 Te This is a texture analyzer (Stable Micro Systme Ltd., Haslemere, UK) (Fig. 2). . In the test, the test sample was brought into contact with a model membrane, in this case a porcine intestinal fragment. Sure The strength of the upstanding adhesive bond can be measured. Similar test equipment is available .   TA. The XT2 texture analyzer can move vertically at various speeds 1 (see FIG. 2). When called exam withdrawal During this period, move the instrument probe upward at a constant speed until it separates (see below). See). Further, the apparatus is equipped with a fixing plate on which the first holder 3 is placed. You. Before and during the test run, the model membrane 4 is placed on this holder, for example by the cap method. Or it is fixed by double adhesive tape or gray method. Area exposed to test Is the area of the probe (suitable for this example) or the area of the test sample (eg, Cover glass) or the area of the holder fixed to the probe . The exact size of the exposed area is used to calculate the adhesion.   As described above, the test utilizes a model membrane originally derived from an animal. The membrane is, for example, Rabbit, rat or pig gastric mucosa; rabbit fragments, rat or rabbit small intestine, eg Fragments of the jejunum of rabbits; fragments of buccal mucosa of rabbits or pigs; Fragments of the small intestine from which the mucosal layer has been removed prior to the test on the rat or pig (substantially all After removal of fat); or artificial or commercially available mucins can be used.   In the tests described below, the duodenum, jejunum and upper ileum were obtained from healthy pigs. Was used. Stomach is iced with 0.9% w / w sodium chloride until flushed within 2 hours Stored on top. The lumen is gently rinsed with saline until the small intestine is clean. 3 stomach Cut into ４4 cm pieces and freeze immediately (−20 ° C.). Small intestine up to 2 months before use Saved. Before testing, fragments were thawed slowly. Stomach section along mesentery margin Opened. Use tweezers, taking care to maintain the structure of the mucous membrane, And the muscle layer was stripped and removed. As a result, The mucosal surface that had been flattened. Prior to use, equilibrate the tissue with test media for approximately 10 minutes. This allows the tissue to fully reach temperature and pH equilibrium as measured by pH paper.   The results obtained using membranes other than the above membranes were used When compared to the deposition properties, the results of the reference compound can be added. I'll discuss it below As such, testing reference samples is routine. Polycarbophil And carbophil 934 are known to be suitable as reference compounds.   Accurate amount of test sample (about 25-500mg) i) whether to apply in a uniform layer on the luminal side of the model membrane placed on the first folder , ii) If necessary, before applying the test sample, cap, double-sided adhesive tape, Alternatively, glue may be applied over the instrument probe and an equalizer placed directly on the instrument probe Apply within one layer or iii) Place the test sample face down on the cover glass placed on the instrument probe. Applied in the upper uniform layer, or iv) modified for relatively low viscosity or semi-solid samples to be applicable and aqueous Apply and apply a modified probe that allows the required addition of medium.   If the test sample cannot be fixed to the instrument probe, another model membrane may be attached to the instrument. A second holder 5 to be fixed is provided. In this case, it is used on two holders The model membranes are usually of the same type. For example, double-sided adhesive tape or glue, or Can also be used to fix another model membrane directly to the instrument probe using a cap. You.   In the adhesion test, a tissue (porcine small intestinal mucosa) of about 3 x 3 cm was It is fixed on the rudder 3. Place gauze strips on tissue holder before applying tissue Put it directly, and put the organization on it . This consideration stabilizes the contact force. To wet tissue and hydrate sample About 0.5 ml of isotonic 0.05 M phosphate buffer, pH 6.0, was added to the tissue. With this addition A cubic phase can also be formed. An instrument probe with the sample attached (for example, Spread a 50-80 mg sample onto the probe in a thin smooth layer in the same way) at a test speed of 0. The tissue is brought into contact with the sample with a constant force at a rate of 1 mm / sec. Staining area is sample-like 1.83cmTwo(Cover glass) or 1.27cmTwo(Probe). contact The force was set at 0.2N and the contact time was 30 minutes. After 30 minutes, move the probe to 0.1mm / sec (Speed after test) for 10 minutes. From the first experiment, during this rejection, The sample and mucosa were shown to be well beyond the point of separation.   The maximum desorption force and the area under the force / time curve are determined by XT-RA Dimension Software. Automatically calculated. Adhesive work is said to be the most accurate predictor of mucoadhesive performance Amount (iJcm-2) Was calculated.Sample adjustment The following polymer application methods were used:   Pipette 100 μl of 1% w / w methanol solution or water in the center of the glass plate. 13mm (area 1.33cm)Two) Cover glass Coated with a mer. Dry in an oven at 60 ° C for 2 hours. Lum remains. Using a double-sided tape, one cover gasula is coated The probe (12.7 mm piece) was brought into contact with the other side.   The coverslip and mucous membrane were used only once (ie, one measurement). Application of the composition   A. Dissolve the solid or semi-solid composition (if possible) and place the probe in it Pickled (this method is used only if the dissolution operation does not change the properties of the composition) . Soak the probe in the dissolved GMO and The sample (25-100 mg) was deposited on the probe as a smooth layer. Place sample at room temperature Or, if necessary, cooled to solidify.   B. Smear 25-100 mg sample directly on probe.   C. Fix the sample with a cap, double-sided tape or glue.   The test procedure is performed after equilibrating the tissue in aqueous medium at room temperature for 5-20 minutes. Next, the tissue is removed from the aqueous medium, mounted on a test device, and tested.   In some cases, variations of the above methods, such as performing the test in an aqueous medium, Alternatively, a test performed at a temperature different from room temperature such as 37 ° C. can be used.   In addition, the test parameters vary as follows:   Hydration time: 0-20 minutes   Contact time: 60 seconds to 50 minutes   Contact force: 0.05-0.4N   Equilibration medium   Test speed: 0.02 to 1 mm / sec   Post-test speed: 0.02 to 1 mm / sec   The test is performed at a temperature suitable for use, such as SMTC / 04 from Stable Microsystems, Haslemere, UK. It can be changed using an appropriately temperature controlled oven.Determination of bioadhesive properties of test samples   To test the bioadhesive properties of the test samples, two tests were performed:   1. Test using test sample (result: Adhesive WASWork)   2. Samples known to have excellent bioadhesive properties (eg, Test using Bofil (result: adhesive WA)RNo Thing)   Calculate the glue work for both cases, WAS/ WAR x 100%, 35%, 40%, 45 If at least 30%, such as 50% or 50%, the test sample is bioadhesive Think of it as gender. Generally, if the result is less than about 30%, the sample is weakly bioadhesive And a result of about 30% to 50% is considered moderate bioadhesiveness.   Polycarbophil (NoveonTMAA-1, BF Goodrich, Hounslow, UK) is divinyl High molecular weight poly (acrylic acid) copolymer loosely crosslinked with glycol. Excellent This polymer was used as a reference because of its known mucoadhesive properties. Before performing the test in the above tensiometer test, the polycarbophil gel is washed with water or methanol. And adjust (resulting in a concentration of about 10-20mgml-1At room temperature And hydrate for 24 hours. The polymer solution is stirred periodically. Cover the gel obtained Applied on a glass and tested as described above, the results obtained are those of an excellent bioadhesive substrate. Use it as a reference value.   Similarly, other materials known as bioadhesive substrates, such as chitosan, traga Kansu, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), sodium alginate , Hydroxypropyl cellulose (HPC), karaya gum, carboxymethyl cellulose (CMC), gelatin, pectin, gum arabic, PEG6000, brovidone or DE Testing for substances such as AE-dextran (lower bioadhesive than polycarbophil) Was. Creating an evaluation scale by selecting test substances with various strengths of bioadhesiveness And the performance of the test sample with respect to bioadhesion can be evaluated. The following scales are considered available when applying the above test conditions. Trial It is clear that different scales may be more effective if the test conditions are changed. You. In other words, suitable scales are polycarbophil with excellent bioadhesive properties and DEAE-de Based on values obtained for weak bioadhesives such as kisstran.   Bioadhesive properties Adhesive work (mJcm-2)   None 0.005 or less   Low About 0.005 to about 0.012   Medium About 0.012 to about 0.020   Good 0.020 ~ 0.04   Excellent 0.04 or more   Some of the known bioadhesive substrates and GMOs were tested and the average of six experiments was as follows: Got the result:   Test substrate Adhesion work (mJcm-2)   DEAE-dextran 0.010   Sodium alginate 0.015   GMO84 / water 85/16% w / w*          0.028   HPMC 0.036   Carbopol 934 0.031   GMO84 0.047   Polycarbophil 0.047   *: Layered phase 3. In vivo test system for bioadhesion-ability to wash off skin   Water-soluble dyes (Edinol Sunset Yellow, E110, Amaranth E-123, or Brilliant  Blue E131) and / or a fat-soluble dye (Waxoline violet AFW (Maximex), Colur fl avus insolubilis, DAK63, or Edilake tartazin NS) Can be mixed to form a homogeneous mixture. If a water-soluble dye is used, the color Preferably, the element is dissolved in the aqueous medium before mixing. However, often the result is No dye is added if it can be easily determined by eye. About 0.05-0.2g (E.g. 0.2 g) of the mixture on the hand or waist skin, about 4 mTwoA uniform layer in the area Applied. The test sample applies to wet as well as dry skin. I was able to. In some cases, apply water of patience about 10 minutes before conducting the test Added to test sample. Immediately after application, the test sample on the skin is washed with water ( Washing was performed at a flow rate of about 6 to 8 liters / minute and a temperature of about 35 to 40 ° C.). Wash for about 3 minutes Was. Next, the extent of the test sample left on the skin was evaluated by eye. The evaluation by eyes is The case where all the test samples applied to the skin remain 5 and the test sample The test was performed using a grading scale of 1 to 5, where 1 was used when no residue was left.   When the above test result is 4 or more, the test sample is evaluated as having bioadhesive properties. It is.   The above tests show that the test composition for bioadhesion and the composition in question have a relatively high viscosity. Suitable for cases where it is difficult to apply the composition to a rabbit jejunal model Has been proven. An improved method of the above test that also eliminates the addition of water-soluble dyes is also bioadhesive It has proven to be suitable for composition testing. Quantitative determination of glyceryl monooleate and glyceryl monolinoleate by HPLC method Set   Quantitative determination of glyceryl monooleate and glyceryl monolinoleate by Shimad zu LC-6A HPLC pump, Shimadzu SPD-6AUV detector, Shimadzu C-6A integrator -Performance liquid chromatograph using a liquid sampler and a Shimadzu SIL-6B autosampler (HPLC).   A column (25 cm x 4 mm ID) was packed with SUperlcosil LC-18-DM, and methanol: water: Using a mobile phase consisting of acetate buffer (pH 3.5) (840: 120: 40 v / v), uniform conditions It eluted at room temperature below. But other Interference from other substances may occur, in which case the components of the eluate may be slightly changed Will need to be added.   The sample volume injected into the column was 20 μl and the flow rate was 1.2 ml / ml. column Elution was monitored at 214 nm. Before analysis of glyceryl monooleate or glyceryl monolinoleate in mucous membrane Extract operation   Seconds such as fatty acid esters like the mucous membrane in question (glyceryl monocreate) (Substrate) was added to 50.00 ml of methanol and shaken for 2 hours. 0.45 μm mixture After filtration through a filter membrane (Millipore 16555Q), the filtrate was analyzed by HPLC using the above method. It was subjected to analysis. Recovery rate   For example, the bioadhesive material No. Glyceryl mono of rabbit jejunal fragment relating to 1 (above) Analyze to determine residual amounts of secondary substrates such as fatty esters such as oleate When performing the above, the recovery rate is appropriately corrected for the calculation of the remaining amount. This correction is positive The amount of fatty acid esters in rabbit jejunal fragments after applying a precise amount of the second substrate (This test is repeated five times, and the recovery is obtained from the average value).   The recovery of approximately 125 mg of GMO34 / ethanol 60/40% w / w in the rabbit ileum was examined. The recovery was about 95%. Other amounts of GMO / ethanol 60/40% w / w or Determine recovery for GMO or GML formulations with added drug substrate or excipient. Did not. Solubility of acetylsalicylic acid (aspirin)   Wyatt D.M. and Dorschel O.A cubic phase delivery systems release water-soluble drugs Utilizes glyceryl monooleate and water for sustainability, Pharm. Tech. 199 2 (Oct), p. 116-130, disclose experiments using aspirin. aspirin Is not a substrate with low water solubility at high pH in the composition as shown below . Water soluble   Aspirin, a weak acid, has a solubility of 3.3 mg / ml in water (20 ° C.). pKa value is about 3.5 (25 ° C) (Analytical Profiles). Aspirin solubility is strong at solution pH He depends heavily. The degree of ionization of the acidic group of aspirin depends on the pKa of the compound. It is advantageous when near to above, so solubility increases with pH> 3.4. Dissolution Experiments have shown that the solubility of aspirin is greater than 10 mg / ml in a buffer at pH 3.6. Is shown. Experiments were performed in 0.5 M acetate buffer, pH 4.0; this buffer maintained pH Not strong enough to have a final solution pH of 3.6. Aspir in pH 4.0 buffer Water solubility is> 20 mg / ml.   GMO / water solubility in water   Acetylsalicylic acid in GMO / water 65/35% w / w determined to be> 20mg / ml Was. During the experiment, the pH of the aqueous phase at the end of the experiment was 4.0 and the aqueous phase used was 0.2 M acetate buffer pH 5.0 (the buffer used was not strong enough to keep the pH at 5.0). Determination of dissolution / release rates of pharmaceutical formulations   Acyclovir dissolution rate of various GMO compositions 1.77cmTwoDiffusion area and 6.8ml The determination was made using a Franz diffusion cell with a Puter volume. The test is performed at 37 ° C and the diffusion A cellulose membrane of Medicell International Ltd was used as the membrane. The membrane used UU has a pore size of about 2.4 nm and captures particles with a molecular weight of about 12,000 to 14,000 or more I do. The membrane was pre-treated before use and rinsed well with distilled water. With the receptor medium Using an isotonic 0.05M phosphate buffer pH 6.5 (Danish Drug Standards, DLS) The medium was magnetically stirred at 100 rpm.   The cellulose membrane was equilibrated with the receptor medium used at 37 ° C. for 30 minutes. Membrane After placing the membrane in the diffusion cell (the membrane is made of metal Approximately 300-400 mg of the composition to be tested is injected into a syringe or spatula And carefully distribute the composition over the entire membrane available for diffusion with care. Let it be clothed. Alternatively, the composition to be tested can be loaded into a cellulosic cell attached to a Franz diffusion cell. Slightly smaller than the source membrane, so that almost all of the diffusion area provided is utilized. Filled into a dish with a well-defined surface area; Placed on Lulose. Then a phosphate buffer was added to the receptor portion (time t = 0) and withdraw a 2.0 ml sample at appropriate intervals to determine the acyclovir content. (See below). There is a flowing effect because the amount of pulling out is relatively large. Withdrawal The amount of receptor medium was replaced with fresh receptor medium.   Another suitable dissolution test system for semisolids is Hanson Reseach Corporation Hansson p / n-S7-VC-IS-7 vertical diffusion cell (12 cells) manufactured by U.S.A. Quantitative measurement of miconazole and lidocaine hydrochloride respectively   The sample of Example 88 was tested for content of miconazole and lidocaine hydrochloride. Each was analyzed. The following assays were performed:Lidocaine HCl Lidocaine CHI content is determined by HPLC method.   T: The drug was dissolved in 30 ml of methanol and quantitatively transferred to a 50 ml volumetric flask. . Methanol was added to 50.00 ml.   R: 100.00 mg of lidocaine HCl was weighed into a 100 ml volumetric flask. In mobile phase 1000 μl was diluted to 50.00 ml.   A and R in a suitable liquid chromatograph equipped with UV detector and integrator analyzed.   Column: steel column, length 25cm x 4.6mm inner diameter   Stationary phase: Nucelosil C-18, 10μm   Mobile phase: methanol R; acetic acid: triethylamine: water (50: 1.5: 0.5: 48)   Flow rate: 1.5ml / min   Temperature: room temperature   Detection: 254nm   Injection: 20 μl loop   Retention time: lidocaine HCl: about 3 minutes  Where ArIs the area of the test solution T;           ARIs the area of the standard solution R;           n is a standard weighed amount (g);           m is the amount of drug applied to the small intestine (g);           % Lidocaine HCl is Lidocaine HCl in drug determined as% w / w Content.Miconazole   The miconazole content is determined by the HPLC method.   T: The drug was dissolved in 30 ml of methanol and quantitatively transferred to a 50 ml volumetric flask. . Methanol was added to 50.00 ml.   R: 100.000 mg of lidocaine HCl was weighed into a 100 ml volumetric flask. In mobile phase 1000 μl was diluted to 50.00 ml.   A and R in a suitable liquid chromatograph equipped with UV detector and integrator analyzed.   Column: steel column, length 25cm x 4.6mm inner diameter   Stationary phase: SpherisorbODS, S25   Mobile phase: methanol R; buffer (85:15)   Flow rate: 1.0ml / min   Temperature: 70 ° C   Detection: 230nm   Injection: 20 μl loop   Retention time: miconazole: about 8 minutes   Buffer: 0.05M NHFourHTwoPOFour(1000mHTwo15.75g in O)   Where ArIs the area of the test solution T;           ARIs the area of the standard solution R;           n is a standard weighed amount (g);           m is the amount of drug applied to the small intestine (g);           % Lidocaine HCl is Lidocaine HCl in drug determined as% w / w Content. Quantitative measurement of acyclovir Method A Determination of acyclovir in aqueous media by HPLC   The HPLC method used was as follows:   Column: 25cm x 4.6mm inner diameter   Stationary phase: Nucelosil C-18   Mobile phase: water: methanol (85:15)   Temperature: room temperature   Detection: 254nm   Flow rate: 1 ml / min   Injection volume: 20 μl   Holding time: about 5.4 minutes   In connection with the dissolution / release rate experiments utilizing the Franz diffusion cell described above, the test solution concentration (C n) was calculated as follows:   Reference solution: Accurate 10.00mg of acyclovir diluted with distilled water, 10.00μg / ml concentration I made it.   Test solution: The extracted sample is filtered through a 0.2 μm filter and injected into the column Yes (you may need to dilute the sample with water)   Where ATIs the area of the test solution T, and           ARIs the area of the reference solution;           Calculation of% release:          In the formula           CnIs the drug concentration in the receptor solution (mg / ml)           VtIs the receptor volume (V unless otherwise notedt= 6.8ml),           VsIs the sample volume           Cn-1Is the concentration (μg / ml) in the previous sample. Method B Determination of acyclovir in pharmaceuticals by HPLC   The HPLC method used was as follows:   Column: steel column, 25cm x 4.6mm inner diameter   Stationary phase: Nucelosil C-18, 5 μm   Mobile phase: water: methanol (20:80)   Temperature: room temperature   Detection: 254nm   Flow rate: 0.8ml / min   Injection volume: 20 μl   Holding time: about 3.5 minutes   Reference solution: Accurate amount 20.00 mg of acyclovir was weighed, and this was used as a mobile phase at about 0.008 mg / Diluted to a concentration of ml.   Test solution: 100.00 mg of GMO / acyclovir drug was weighed into a 50 ml volumetric flask. Transfer Diluted with 50.00 ml of mobile phase. Diluted from 5 ml to 50.00 ml with mobile phase.   From each area of the test solution and reference solution, the percentage of acyclovir Percentage was calculated. Method C Recovery of acyclovir in small intestine   The HPLC method used is identical to that described in Method B. Adjust the test solution as follows did.   The small intestine is shaken for 2 hours with 50.00 ml of mobile phase. Fill the test solution with 0.2 μm Filter with a filter. Dilute 1000 μl to 10.00 ml with mobile phase.   From the area of each of the test solution and reference solution, the percentage of acyclovir Calculate the percentage. Measurement of pH of liquid crystal phase   The pH of the liquid crystal phase was measured in a 10% w / w liquid crystal phase dispersion in distilled water (active substance And excipients). Before measurement, the dispersion is sonicated for 30 minutes, and the liquid crystal phase and upstream The water phases were allowed to equilibrate. HAMI is a pH electrode suitable for measuring the pH of dispersions. Performed using LTON FLUSHITRODE. Operate according to the electrode manufacturer's instructions. Was.   The above-described method varies the composition of the active excipient in the liquid crystal phase. (E.g., 1-20% w / w or within the effective range for the composition according to the invention, the composition Available to   The above method can also be modified, for example i) the dispersion described above distills the liquid crystal phase Can be obtained by dilution with water in a range corresponding to about 1:20 to about 1: 5, ii) supersonic Omit the wave treatment or provided in the rotomat and equilibrate by measurement; Or replace with agitation or treatment that ensures that pH measurements are taken at defined intervals. And iii) other suitable electrodes can be used. Equilibrated by measurement Occurs, or is omitted to ensure that pH measurements can be taken at fixed intervals, Also replace the treatment in the provided rotomat where stirring or measurement is guaranteed be able to.   Most importantly, for comparison purposes, the test conditions (stirring, sonication, , Time, and electrode) must be the same as when the pH of the liquid crystal phase of the composition was determined. That is.   Change the sonication time to determine when equilibrium between the liquid crystal phase and distilled water occurs. In addition, a number of experiments were performed to measure the pH immediately after the sonication and 24 hours later. Real The experiment was performed on GMO / water 65/35 containing 5% acyclovir. The conclusion of these experiments Based on the results, a time interval of 30 minutes proved to be suitable, ie only then The difference in pH measured immediately after sonication and 24 hours after was not significant. Measurement of drug solubility   The solubility of the active substance in the liquid crystal phase of the composition is The phase was followed. In practice, the composition is already in the composition when the composition is applied. When a liquid crystal phase is formed in the composition, the solubility is measured by the composition itself. Will be implemented. To determine solubility, observe the active substance crystals under a microscope It is preferable to perform it. Suitable test conditions are a magnification of about 250 ×, for example, at room temperature (20 ° C. Or 37 ° C.). The determination of the concentration at which crystals are observed depends on the composition One week or more after the adjustment, or that the liquid crystal phase has equilibrated Do this after you are certain. In general, a series of tests at different concentrations is performed to Determine the concentration at which is found. On the other hand, when the composition is a precursor composition, the solubility measurement The liquid crystal phase used as a reference is a liquid crystal phase that simulates the liquid crystal phase. It is formed when the composition absorbs lipids from a location. This reference liquid crystal phase is The amount of water when the reference liquid crystal phase is the same type of liquid crystal phase as that produced from the precursor composition. (As an indication of absorbed lipids).   To determine the water solubility of the active substance at the pH in the liquid crystal phase, the pH in the liquid crystal phase must be And determine the pH when the solubility is measured. [From many experiments with GMO The pH of the liquid crystal phase was shown to be about 4.5, but the pH was Depends on the quality of the. ] Then the excess of active substance, if possible, At least 24 hours in water buffered at qualitatively identical pH (make sure to equilibrate Agitate at a constant temperature (eg 20 ° C, room temperature or 37 ° C) and dissolve the active substance Decide. First sonicate the sample for half an hour to accelerate the time required for equilibration Sometimes. Then the concentration of the active substance in the supernatant (ie at a given pH Water solubility) is determined by a suitable assay (eg, HPLC or UV spectroscopy).   As described above, when determining the pH of the liquid crystal phase as described in this document, simply add the active substance to water. Unlike the pH when dissolved, a suitable buffer system is used to determine the solubility of the active substance. The water is substantially adjusted to the pH of the liquid crystal phase using a system. Unlike pH adjustment, This buffer system does not substantially affect the solubility of the active substance in buffered water You have to choose one. pH solubility profile   Alternatively, water solubility is determined as a function of pH, ie, such as from about 3.6 to about 9. To buffer systems with a pH in the range of about 3 to about 9.5 Determine and determine the water solubility. Suitable buffer systems include acetic acid, citric acid, phosphoric acid, The concentration of the buffer solution is sufficient to keep the pH constant during the experiment. Generally A concentration of 0.01 M or more is preferred. This method has specific activity at a specific temperature and pH range. It can be used to determine the minimum water solubility of a substance. When determining the minimum solubility, Test conditions (pH, temperature, sonication, stirring, time to assure equilibration) You. Determination of liquid crystal structure Phase transition of components containing GMO84 and / or GMO90   The following describes tests that can determine a suitable crystal structure for use in the present invention. In this test, for example, GMO84 or GMO90 in the lamella phase, hexagonal phase or cubic phase was determined. The composition can be tested before and after application to the appropriate application site. GM O or other glycerol fatty acid esters And Ericsson et al. ACS Symp. Ser. (1991), pp251-265, American Chmeical So Larsso in The Lipids Handbook edited by ciety and Gunstone There is an excellent review by N (Chapter 8.2.1, "Laminated and Hexagonal Liquid Crystal Phases"). simply In particular, the lamellar phase has a relatively low water content (less than 20% w / w) and a temperature of about Relatively high at 37 ° C., while the cubic phase increases with increasing water content (about 20% w / w) that's all). A. Phase inversion of GMO84 and / or GMO90 determined by differential scanning calorimetry (DSC) Transfer   DSC measurements were performed using a Perkin Elmer Unix DSC model 7 differential scanning calorimeter. . The heating rate was 5 ° C / min and the scanning temperature was 5 ° C to 70 ° C. Sample is sealed Aluminum pans (Perkin Elmer No. BO14-3017) Used flat pan for reference . The phase transition resulted in a relatively small change in enthalpy, The experimental sample size was optimized at about 30-40 mg. The adjusted flat pan is sealed, and 2 days before analysis For 5 hours. B. Phase transition of GMO84 and / or GMO90 composition determined by photometric analysis   The liquid crystal phase also uses polarized light, for example, a stereo microscope (Lei tz, Diaplane). Reverse micelles (L2) have the appearance of flowing oil In the lamellar phase (Lα), it shows a mucosal appearance, and in polarized light, it shows birefringence. You. The appearance of the cubic phase is extremely viscous and is a transparent glass-like sample. Polarization Within, the cubic phase (Q) is optically isotropic, indicating that it does not reflect light. Bring color background. The lamellar phase and the hexagonal phase are optically anisotropic. Aosaka phase is black The pipe-brush-like structure is shown on a color background, which can be expressed in another form. Recognized as a structure with a spherical log cross unit from an oily streak structure until aging Is done. Inverted hexagons have a different appearance, but often resemble a mosaic-like structure It shows a square or fan-shaped structure.   This method can be used to test the phase behavior of various bioadhesive compositions. C. Phase transition of GMO84 and / or GMO90 composition determined by X-ray diffraction   An improved diffraction temperature pattern (DTP) camera was utilized. Source is X-ray, 1.5418 A tube equipped with a Cu-cathode that emits Kα-rays of Angstrom wavelength. You. The X-ray generator was a Philips PW1729.   Liquid crystal state can be identified by low angle X-ray diffraction Can be. Characteristic X-rays of three liquid crystal phases (lamellar phase, hexagonal phase, cubic phase) Diffraction lines are generated from the diffraction image in the following order Will be:     1: 1/2: 1/1: 4 ... (phase plate phase)     1: 1 / √3: 1/4: 1 / √7 ... (hexagonal)     1: 1 / √2: 1 / √3: 1 // √4: 1 / √6: 1 / √8 ... (cubic phase)   In the case of the cubic type, three different diffraction lines are obtained by three types of gratings.Example   Examples 1 to 80 below relate to the preparation and structure of the compositions of the present invention.   Percentages are by weight unless otherwise indicated.   In any of the examples, glyceryl monooleate (hereinafter abbreviated as GMO) Related glyceryl monolinoleate (DimodanRLS is also a heating plate The liquid obtained is slowly dissolved in the oven or in the oven (maximum temperature of the solution) Was cooled to about 40 ° C. before mixing with the other excipients. Monoglyceride blend The combined and excipients were mixed by stirring and shaking.   More specifically, the composition of GMO / vitamin ETPGS, GMO / lecithin and GMO / lecithin Ingredients / Vitamin E TPGS are adjusted as follows:   GMO / Vitamin E TPGS:   GMO and Vitamin E TPGS are dissolved together at a maximum temperature of 60 ° C. Or GMO and Vita The min E TPGS is independently dissolved before mixing the two compositions. Then the liquid phase is added.   GMO / Lecithin:   Lecithin is dissolved in GMO at a temperature of about 60 ° C. Then the lipid phase is added . If the lecithin content is> 50% by weight of the GMO content, Or GMO to ether or ethanol Dissolve and then evaporate the solvent by vacuum distillation. Then the lipid phase is added .   GMO / Lecithin / Vitamin E TPGS:   Lecithin is dissolved in the GMO-vitamin E TPGS phase at 60 ° C. Ether or eta The above method containing anol as a solvent can also be used.   GMO / Lecithin / Vitamin E TPGS / Cyclovir:   GMO and Vitamin E TPGS are melted up to 60 ° C. Acyclovir with stirring It is suspended in this lysate. Epicron 200 water-based using a homogenizer Disperse in the vehicle and then strongly disrupt the GMO / vitamin E TPGS / acyclovir mixture. Add with stirring until a homogeneous mixture is obtained. Sonicate the mixture for 1 hour 2. Place in oven (37 ° C.) for 2 days to ensure equilibration.   Add any active substance or other excipient to the composition, or These substances are dissolved in the lipid phase before the two phases are mixed together.   The composition is GMO / ethanol or GML / ethanol excipient or lipid phase / eta If the active substance is included in the knoll excipient, one of the following methods can be applied: 1. Dissolve or disperse the active substance in ethanol, then dissolve GM with stirring Mix with O. 2. Dissolve or disperse the active substance in the dissolved GMO, then stir ethanol Add 3. The active substance is dissolved or dispersed in the GMO / ethanol mixture.   When stored at room temperature (22 ° C), the preparation may be heterogeneous. in this case, Before use, the preparation was dissolved and stirred to form a uniform mixture.   The asilovir ointment composition was prepared as follows:   Generally, acyclovir was suspended in the dissolved lipid phase and other excipients were added. The monoglyceride mixture and the excipient were mixed by stirring or shaking. 1 hour composition Before use, store at 37 ° C for more than 2 days to ensure equilibration (e.g., A stable lipid crystalline phase is formed in the preformulation, equilibrating between the solids and the melt. ). Another method of adding acyclovir to dissolved GMO involves dissolving GMO and lipid phase. Acyclovir can be suspended in the lipid phase before combining.   When performing the bioadhesion test, the numerical value is obtained as an average value of 2 to 4 test results . The values shown in the examples are not corrected for recovery, and therefore the values are minimal. Note that If corrections are made for recovery rates, the numbers will be higher U.Examples 1 to 80 Example 81.Stability test of the composition according to the invention   The purpose of this test was to form a cubic liquid crystal phase in which the structure-like epiclin 200 To determine the stability of a composition containing vitamin E TPGS.   The compositions included in this test were placed in clear glass containers in an environmental cabinet. The temperature was kept at 15 ° C, 25 ° C or 40 ° C.   A sample was taken at time t = 1, time t = 14 after the start of the experiment, and the sample was It is visually inspected for its homogeneity, lipid precipitation, aggregates of dry matter, etc. Observed in the mirror. When excess water is present and / or two or more lipid phases are seen Is a sign of instability and was therefore specifically recorded.   Each composition examined was GMO-90 (the maximum GMO-90 content was about 90% w / w). ) Or prepared using RYLO MG19 (maximum content of about 90% GMO). It was adjusted. About the composition adjusted using both GMOs*Was added later. The following tests were performed: 1. GMO / Vitamin E TPGS / Water Study on the effect of the concentration of vitamin E TPGS on the stability of cubic liquid crystal phase Composition number GMO / Vitamin E TPGS / Water component 1 55/15/30 2 50/15/35 3 50/20/30 4*               46.4 / 18.6 / 35 55/15/30 + 5% w / w acyclovir 6 50/15/35 + 5% w / w acyclovir 7 50/20/30 + 5% w / w acyclovir 8*               46.4 / 18.6 / 35 + 5% w / w acyclovir 2. GMO / Epiclon 200 / Water Effect of phosphatidylcholine on the stability of cubic liquid crystal phase (epicron 20 Study the effect of concentration) Composition number GMO / Epiclon 200 / water component 9 50/20/30 Ten*               46.4 / 18.6 / 35 11 45/25/30 12 41.8 / 23.2 / 35 13 (ether method) 40/30/30 14 (Ether method) 37.1 / 27.9 / 35 15 50/20/30 + 5% w / w acyclovir 16*               46.4 / 18.6 / 35 + 5% w / w acyclovir 17 45/25/30 + 5% w / w acyclovir 18 41.8 / 23.2 / 35 + 5% w / w acyclovir 19 (ether method) 40/30/30 + 5% w / w acyclovir 20 (ether method) 37.1 / 27.9 / 35 + 5% w / w acyclovir 3. GMO / Epiclon 145 (about 45% phosphatidylcholine) / water Effect of phosphatidylcholine on the stability of cubic liquid crystal phase (Epiclon 14 5) Use concentration study Composition number GMO / Epiclon 145 / water component 21 46.4 / 18.6 / 35 22 46.4 / 18.6 / 35 + 5% w / w Acyclovir 4. GMO / Epiclon 200 / Water / Vitamin E TPGS Effect of phosphatidylcholine on the stability of cubic liquid crystal phase (epicron 20 0) and study the effect of vitamin E TPGS concentration Composition number GMO / Epiclone 200 / Water / Vitamin E TPGS composition 23 45/18/27/10 = 50/20/30 + 10% w / wTPGS 24 41.8 / 16.7 / 31.5 / 10 = 46.4 / 18.6 / 35 + 10% w / wTPGS 25 42.5 = 17 / 25.5 / 15 = 50/20/30 + 15% w / wTPGS 26 41.3 / 16.5 / 27.2 / 15 = 48.6 / 19.4 / 32 + 15% w / wTPGS 27*         39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 = 46.4 / 18.6 / 35 + 15% w / wTPGS 28 37.7 / 15 / 32.3 / 15 = 44.3 / 17.7 / 38 + 15% w / w TPGS 29 40/16/24/20 = 50/20/30 + 20% w / w TPGS 30*         37.1 / 14.9 / 28/20 = 46.4 / 18.6 / 35 + 20% w / w TPGS 31 34.3 / 13.7 / 32/20 = 42.9 / 17.1 / 40 + 20% w / w TPGS 32 38.3 / 21.3 / 25.5 / 15 = 45/25/30 + 15% w / wTPGS 33 35.5 / 19.7 / 29.8 / 15 = 41.8 / 23.2 / 35 + 15% w / wTPGS 34 36/20/24/20 = 45/25/30 + 20% w / w TPGS 35 33.4 / 18.6 / 28/20 = 41.8 / 23.2 / 35 + 20% w / w TPGS 36 45/18/27/10 = (50/20/30 + 10% w / wTPGS) + 5% w / w Cyclovir 37 41.8 / 16.7 / 31.5 / 10 = (46.4 / 18.6 / 35 + 10% w / wTPGS) + 5% w / w acyclovir 38 42.5 / 17 / 25.5 / 15 = (50/20/30 + 15% w / wTPGS) + 5% w / w Acyclovir 39 41.3 / 16.5 / 27.2 / 15 = (48.6 / 19.4 / 35 + 15% w / wTPGS) +5 % W / w acyclovir 40*         39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 = (46.4 / 18.6 / 35 + 15% w / wTPGS) +5 % W / w acyclovir 41 37.7 / 15 / 32.3 / 15 = (44.3 / 17.7 / 38 + 15% w / wTPGS) + 5% w / w acyclovir 42 40/16/24/20 = (50/20/30 + 20% w / wTPGS) + 5% w / w Cyclovir 43*         37.1 / 14.9 / 28/20 = (46.4 / 18.6 / 35 + 20% w / wTPGS) + 5% w / w acyclovir 44 34.3 / 13.7 / 32/20 = (42.9 / 17.1 / 40 + 20% w / wTPGS) + 5% w / w acyclovir 45 38.3 / 21.3 / 25.5 / 15 = (45/25/30 + 15% w / wTP GS) + 5% w / w acyclovir 46 35.5 / 19.7 / 29.8 / 15 = (41.8 / 23.2 / 35 + 15% w / wTPGS) +5 % Acyclovir 47 36/20/24/20 = (45/25/30 + 25% w / w TPGS) + 5% w / w Cyclovir 48 33.4 / 18.6 / 28/20 = (41.8 / 23.2 / 35 + 20% w / wTPGS) + 5% Acyclovir   Results: From the stability studies, the guidelines adopted for all tested compositions At 15 ° C, 25 ° C and 40 ° C for at least one month It was shown that. Under polarized light, a cubic liquid crystal phase is still present for all tested compositions. It was observed to be present. 5. GMO / Epiclon 145 / Water / Vitamin E TPGS (% w / w) Effect of phosphatidylcholine on the stability of cubic liquid crystal phase (Epiclon 14 5) and study the effect of vitamin E TPGS concentration Composition number GMO / Epiclone 145 / Water / Vitamin E TPGS composition 49 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 = 46.4 / 18.6 / 35 + 15% w / wTPGS 50 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 = (46.4 / 18.6 / 35 + 15% w / wTPGS) +5 % W / w acyclovir 51 37.1 / 14.9 / 28/20 = 46.4 / 18.6 / 35 + 20% w / wTPGS 52 37.1 / 14.9 / 28/20 = (46.4 / 18.6 / 35 + 20% w / wTPGS) + 5% w / w acyclovir 6. Solubility at 25 ° C and 60% relative humidity   In the following test, the liquid crystal phase was examined using polarized light at 22 ° C. The composition examined was GMO / Vitamin E TPGS (Epicron 200 dissolved) (Maximum temperature, 60 ° C). Various GMO / PC / TPGS / with 5% w / w acyclovir at 25 ° C / 60% RH Water composition stability 7. Solubility at 40 ° C and 75% relative humidity   In the following tests, the liquid crystal phase was examined at 22 ° C. using polarized light. The composition examined was epi. Adjusted by dissolving Clone 200 in GMO / Vitamin E TPGS (maximum temperature, 60 ° C) . Stability of GMO / PC / TPGS / water composition containing 5% w / w acyclovir 8. Solubility at 15 ° C (cooling cabinet) Method: polarized light at 22 ° C GMO / PC / TPGS / water composition containing 5% w / w acyclovir 15 ℃ cooling cabinet *A non-uniform crystal distribution is observed in the cubic phase.Example 82 .Study of Acyclovir Solubility in Compositions of the Invention   The purpose of this study was to test for components such as phosphatidylcholine and vitamin E TPGS. Determined whether the presence had any effect on the solubility of the liquid crystalline phase acyclovir. That's what we do.   To determine if acyclovir crystals are present in the cubic phase, the composition: Treat for 1 hour in an ultrasonic bath and at least 2 days before polarized irradiation of each composition Leave at 37 ° C. If crystals are observed thereafter, the solubility is 2 mg / g or 5 mg. / G.   The solubility of acyclovir at room temperature (22 ° C.) is 0.5-1 mg / g.   The following compositions were tested: 1.46.4 / 18.6 / 35 (GMO / Vitamin E TPGS / water) wt% + 0.5 wt% acyclobi Le 2.46.4 / 18.6 / 35 (GMO / Epikuron 200 / water) wt% + 0.5 wt% acyclovir 3. 34.3 / 13.7 / 32/20 (GMO / Epikuron 200 / water / TPGS) wt% + 0.5 wt% Cyclovir 4. 46.4 / 18.6 / 35 (GMO / Vitamin E TPGS / water) wt% + 0.2 wt% acyclobi Le 5. 46.4 / 18.6 / 35 (GMO / Epikuron 200 / water) wt% + 0.2 wt% acyclovir 6. 34.3 / 13.7 / 32/20 (GMO / Epikuron 200 / water / TPGS) wt% + 0.2wt% Cyclovir   If acyclovir crystals are seen under the microscope, the solubility of all compositions is 0.2% It turns out that it is less than. This result indicates that lecithin and TPGS are GMO / water cubic phase Does not increase the solubility of acyclovir as compared to.Embodiment 83 FIG. A.Whether phosphatidylcholine forms a cubic liquid crystal phase with vitamin E TPGS Research   The following compositions were investigated: 1. Epikuron 200 / Vitamin E TPGS / water (% by weight)   1. 10/60/30   2. 20/50/30   3. 30/40/30   4. 40/30/30   5. 50/20/30 2. Epikuron 145 / Vitamin E TPGS / Water (% by weight)   6. 10/60/30   7. 20/50/30   8. 30/40/30   9. 40/30/30   10. 50/20/30   The composition was prepared as described above (Epikuron 145 was prepared in Vitamin E TPGS Was dispersed / dissolved at 60 ° C. for up to 3 days. ). The composition is described in the Methods section The polarization was examined as described.   These results indicate that no cubic phase was formed in any of the compositions tested. It is shown that. B.Bioadhesiveness of a composition based on phosphatidylcholine / vitamin E TPGS Research For the composition described in "A", test system No. 3 (the skin described in the "Method" section) A test for bioadhesion was carried out using the ability to wash and remove from the skin. The result is , At least a portion of the composition is bioadhesive.Example 84 .GMO84 Or phase transition of GMO90-containing composition A.Drug-free composition The composition of GMO84 / water 85/15% by weight was prepared by using the DSC method described in the above-mentioned “Method” section. Tested. FIG. 4 shows the results. DSC experiments relate to what temperature the phase change occurs Information. DSC measurements alone provide detailed relevant phase information (eg, Mera, cubic, hexagonal, etc.). However, as in the case of the present invention, DSC The results are compared, for example, with the observations of the composition in polarized light (see above under “Methods”). If so, information on the crystal phase and further on the transition temperature can be obtained.   For the composition tested, the DSC and polarization measurements show that at room temperature the lamellar phase Exists, and as the temperature rises, the lamellar phase turns into a cubic phase Change (FIG. 4). The transition temperature is around 37 ° C.   Contains GMO90 and Vitamin E TPGS and / or Epikuron 200 as constituents For the composition, X-ray diffraction measurement at a temperature scan of 20 to 80 ° C. (see “Method” section) Described). The purpose of this study was to examine vitamin E TPGS and / or phosphatidyl Constituents such as phosphorus may affect the phase behavior of GMO / water based compositions Is to determine if it has any effect. Furthermore, the aim of this test is that these components Whether it contributes to the cubic structure formed for the GMO / water content in the composition Or the function of these components is like a diluent, ie Although it does not participate in the formation of the cubic structure, it is merely incorporated into the composition and Determine if the structure is more or less solely based on GMO / water content And   The composition is as follows: 1. GMO / Vitamin E TPGS / water (50/20/30% by weight) 2. GMO / Vitamin E TPGS / water (50/15/35% by weight) 3. GMO / Epikuron 200 / water / vitamin E TPGS (39.4 / 15.8 / 29.8 / 15% by weight)   The results at 37 ° C. of the above compositions 1 to 3 are shown below for the purpose of detailed explanation: d-plane spacing:   These results indicate that compositions 1 to 3 are cubic at 37 ° C., and Min E TPGS and / or Epikuron 200 contribute In other words, the cubic liquid crystal phase formed was GMO / Vitamin E TPGS / water composition Product or GMO / Epikuron 200 / water / vitamin E TPGS composition as main component and GMO / Indicates that only water content is not the main component. These findings were compared Extremely high concentrations (10% by weight or more) of vitamin E TPGS and / or lecithin (both GMO But not accompanied by any or any substantial deterioration of the cubic lattice structure. This was supported by the observation that it could be incorporated into GMOs. This is generally That the lattice structure is not substantially disturbed by the presence of auxiliary substances. If so, this auxiliary material is generally incorporated into the GMO cubic lattice structure at relatively low concentrations This is in contrast to just being. Vitamin E TPGS and / or lecithin If we do not participate in the cubic lattice structure, water would be expected to be in excess, ie , A phase separation of the composition into at least two distinct liquid phases will be observed. And no such observations have been made.   DSC experiments were also performed on the above compositions 1 to 3. No peak is observed This means (Figs. 5-7) that the cubic phase in the investigated temperature range (20-70 ° C) This indicates that the liquid crystal has not been converted to another liquid crystal phase. These results are consistent with the previously described X Consistent with results obtained from line measurements. B.Acyclovir-containing composition The DSC experiment described above was performed on a GMO / water 65/35 wt% combination containing 5 wt% acyclovir. The product (crystal and micronized, respectively) was also performed. These samples are The samples were left at 5 ° C. for 2 days to ensure equilibrium of the samples. The lipid in the sample is It solidified at this temperature. DSC was performed at 5-70 ° C. The obtained differential thermal analysis curve is For both reference sample (GMO / water 65/35% by weight) and sample containing 5% by weight acyclovir It clearly showed only that the melting point was about 16-17 ° C. coagulation The transformed sample transforms into a cubic phase (reversible process). This phase transition of the cubic phase occurs It didn't look like he did. These results were obtained using the X-ray diffraction measurements described below. This is in good agreement with the results obtained.   Acyclovir (GMO / water 65/35% by weight and concentrations of 2.5, 5.0 and 10% by weight, respectively) Containing GMO / water 65/35% by weight (crystal and micronized) X-ray diffraction measurement was performed on the composition at a temperature scan of 20 to 70 ° C. (“Method”). Section)). The purpose of this study was to determine if GMO To determine if the cubic phase of the water / water 65/35% by weight changed. these The results of the composition at 37 ° C. are shown for a detailed explanation: d-plane spacing:  These results indicate that the composition is cubic at 37 ° C.   The results obtained for all the compositions tested in the temperature range 20-70 ° C are All of the products are cubic in the temperature range of 20-70 ° C. Acyclo Building diffraction lines interfere with lines from the cubic phase Not done. In conclusion, these results indicate that acyclovir was crystallized and micronized Inactive in the cubic phase, in both forms (possibly this is because acyclovir This is the reason for the low solubility in the cubic phase). Therefore, the phase behavior The effect of cyclovir was not observed in the concentration range studied and acyclovir Are fairly stable to temperature fluctuations.   In addition, GMO 90 and Vitamin E TPGS and / or Epikuron 200 as constituents 20-80 ° C. for compositions containing 5% by weight of acyclovir (crystals) X-ray diffraction measurement (described in the “Method” section) in the temperature scanning was also performed. Of this exam The purpose is to add phosphatidylcholine and / or vitamin E TPGS as constituents. Is to investigate the effect of acyclovir on the phase behavior of such compositions . Acyclovir was added to Compositions 2 and 3 as described in the section "A. Drug Free Composition" above. , Ie, 5% by weight of acyclovir was added to GMO / Vitamin E TPGS / water (50/1 5/35% by weight) (composition 2A), and GMO / Epikuron 200 / water / vitamin E TPGS ( 46.4 / 18.6 / 35% by weight) (composition 3A).   The results at 37 ° C. of the above compositions 2A and 3A are shown below: d-plane spacing:   These results indicate that compositions 2A and 3A are cubic at 37 ° C. Thus, acyclovir at a concentration of 5% by weight appears to cause a change in the phase behavior. And this cubic phase is So it looks pretty stable. These results indicate that no peaks The results of the DSC experiments (Figures 8-9) confirm that the cubic phase It shows that it is not converted to another liquid crystal phase in the solid temperature range (20 to 70 ° C).   Acyclovir further added at a concentration of 1 to 40% (crystal and micronized, respectively) A composition comprising GMO / water (65/35% by weight) containing As described, they were tested in polarized light at 22 ° C. and 37 ° C., respectively. These results are all This indicates the presence of a cubic phase in the composition, which is probably This indicates that the building is inert in the cubic phase.Example 85 .Study on the bioadhesive properties of the composition of the invention   The following composition (with or without 5% crystalline acyclovir) was described in the “Method” section The test was performed in a bioadhesive wash-off test system as described. 1. GMO / Vitamin E TPGS / water (50/20/30% by weight) 2. GMO / Vitamin E TPGS / water (50/15/35% by weight) 3. GMO / Epikuron 200 / water / vitamin E TPGS (39.4 / 15.8 / 29.8 / 15% by weight) 4. GMO / Epikuron 200 / water (55/15/30% by weight) 5. GMO / Lipoid S75 / Water / Vitamin E TPGS (39.4 / 15.8 / 29.8 / 15% by weight) * 6. GMO / Lipoid S75 / Water / Vitamin E TPGS (33.4 / 18.6 / 28/20% by weight) * 7. GMO / Lipoid S75 / water / Vitamin E TPGS / water (40/10/30/15% by weight) *   The mark * indicates that 0.1% by weight of α-tocophenol was added as an antioxidant.   All 14 compositions were bioadhesive and scored about 4-5.Example 86 .Study of dissolution / release of acyclovir from various compositions of the invention   As noted in the Methods section, dissolution of acyclovir in various GMO compositions The dissolution rate was measured using a Franz diffusion cell.   Epikuron 200 (phosphatidylcholine) and / or vitamin E TPGS, and A series of GMO compositions containing cyclovir were prepared as described above and Was determined. All compositions are acyclovir suspensions and That is, they contained undissolved acyclovir. In the composition examined The solubility of acyclovir was less than 0.2% by weight according to the solubility test performed.   The following compositions were investigated: Composition number Composition 1.67 / 33 (GMO / water) wt% + 5 wt% acyclovir 2.46.4 / 18.6 / 35 (GMO / Vitamin E TPGS / water) wt% + 5wt% acyclobi Le 3. 46.4 / 18.6 / 35 (GMO / Epikuron 200 / water) wt% + 5 wt% acyclovir 4. 34.3 / 13.7 / 32/20 (GMO / Epikuron 200 / water / TPGS) wt% + 5 wt% Cyclovir 5. 70/10/10/10 (GMO / Epikuron 200 / TPGS / water)% by weight + 5% by weight Roville 6. GMO / oleic acid / water / acyclovir (33/5/27/5) wt%   The release profiles of Composition Nos. 1-4 are shown in FIGS. 10 and 11 and have the following gradient ( Higuchi plot) was observed:  These results show that Epikuron 200 plus Vitamin E TPGS, and only about 34% by weight % Of GMO, the release of acyclovir from composition 4 containing less than Release from composition 1 such that there is no GMO concentration of about 65% by weight and almost no It indicates that they are the same digit.   For compositions 5 and 6, the liquid crystal phase present in composition 5 is a lamellar liquid crystal phase . This composition is in the form of a precursor composition and undergoes a phase change to a cubic liquid crystal phase during testing. Exchange occurred. The release rate of acyclovir (see FIG. 11A) is based on the reference cubic liquid crystal phase content. The same order of magnitude as the composition (GMO / water), so a cubic liquid crystal phase was formed during this test. It is confirmed that Further, at the end of the experiment, the test sample is inspected by polarized light, A cubic liquid crystal phase was observed.   Composition 6 contains oleic acid as an enhancer. This composition The liquid crystal phase present in the substance is a reverse hexagonal crystalline phase It is. The release rate of acyclovir (see FIG. 11A) was determined by the reference cubic liquid crystal phase-containing composition. (GMO / water), which means that a cubic liquid crystal phase forms early in the test It indicates that it was done. Possibly the oleic acid is released quickly, thus the composition The state present in the material will be optimal for the formation of the cubic liquid crystal phase. In addition, the experimental At the end, the test sample was examined by polarized light and a cubic liquid crystal phase was observed. Also in the exam One hour later, when a sample was taken, A liquid crystal phase was observed.   In conclusion, they show that i) the rate limiting step of the dissociation process is the diffusion of the acyclovir molecule. Ii) the precursor composition is capable of forming a cubic liquid crystal phase, and And iii) that a phase transition can occur after application of the composition.Example 87 .Composition containing antiviral substance   The table below lists many interesting compositions. These compositions are Prepared as described. All compositions listed in the table below contain the antiviral substance 5 % By weight was added. Vehicle composition weight% GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% Acyclovir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% peniciclovir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% famiciclovir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% Ganciclovir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% valaciclovir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% cidofovir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% lobucavir GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% sorivudine GMO / TPGS / Water 45/50/35 + 5% didamosine GMO / Epikuron 200 / water 50/20/30 + 5% acyclovir GMO / Epikuron 200 / Water 50/20/30 + 5% peniciclovir GMO / Epikuron 200 / Water 50/20/30 + 5% famiciclovir GMO / Epikuron 200 / water 50/20/30 + 5% ganciclovir GMO / Epikuron 200 / water 50/20/30 + 5% valaciclovir GMO / Epikuron 200 / Water 50/20/30 + 5% cidofovir GMO / Epikuron 200 / Water 50/20/30 + 5% lobucavir GMO / Epikuron 200 / Water 50/20/30 + 5% sorivudine GMO / Epikuron 200 / Water 50/20/30 + 5% didanosine GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% acyclovir GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% peniciclovir GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% Famicyclovir GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% ganciclovir GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% valaciclovir GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% cidofovir GMO / Epikuron 200 / Water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% Lobcavir GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% sorivudine GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15 + 5% didanosine   A number of suitable precursor compositions containing 5% by weight acyclovir are listed below. did. GMO / Epikuron 200 / TPGS / paraffin oil + 5% by weight acyclovir: 70/10/10/10 65/15/15/5 73/10/15/2 GMO / Epikuron 200 / TPGS / paraffin oil / water + 5% by weight acyclovir: 69/10/10/1 64/15/15/5/1 72/10/15/2/1 GMO / Epikuron 200 / TPGS / sorbitan ester + 5% by weight acyclovir: 70/10/10/10 65/15/15/5 73/10/15/2 GMO / Epikuron 200 / TPGS / sorbitan ester / water + 5% by weight acyclovir: 69/10/10/1 64/15/15/5/1 72/10/15/2/1 GMO / Epikuron 200 / TPGS / lanolin / water + 5% by weight acyclovir: 69/10/10/1 64/15/15/5/1 72/10/15/2/1 GMO / Epikuron 200 / TPGS / water + 5% by weight acyclovir: 70/10/10/10 70/12/16/2 71/12/16/1 GMO / Epikuron 200 / TPGS / sesame oil / water + 5% by weight acyclovir: 76/10/10/2/2 78/10/10/1/1 68/15/15/1/1 GMO / Epikuron 200 / TPGS / sunflower oil / water + 5% by weight acyclovir: 76/10/10/2/2 78/10/10/1/1 68/15/15/1/1   Comments on the precursor composition: oil (eg, olive oil, castor oil, etc.) or Add creams or ointments at room temperature by adding other substances that lower the melting point of the lipid preparation Can be After application to the skin or mucous membranes, these compositions may, for example, Liquid can be absorbed, and a liquid crystal phase such as a cubic liquid crystal phase is formed. You.   Alternatively, it is possible to add a liquid crystal phase inhibitor and exert its function in a solid state. (Eg, a sugar alcohol such as trehalose or PVP).   The addition of a small amount of water (corresponding to a concentration of 0.1-5% by weight) reduces the viscosity and May interfere with crystallization.   Contains other compositions, i.e., other actives, or about 1-20 fold % Of the drug, and the compositions shown in Examples 1 to 80 above. Also related are compositions containing vehicle compositions.Example 88 .Acyclovir pH-Solubility Profile Experiment   Add 50 ml of buffer and 250 mg of acyclovir to a 100 ml Erlenmeyer flask. Added.   This buffer has a pH of 3.6, 4.2 and 5.3 and contains monobasic sodium phosphate and disalt Prepared using basic sodium phosphate (pH adjustment with phosphoric acid). pH range 6.0-9 .6 buffer was prepared using monobasic potassium phosphate (in sodium hydroxide). PH adjustment). The molarity of the phosphate is 0.05M; the pH of the medium is pH- It was measured with a thermometer.   Each mixture was stirred with a magnetic stirrer for 24 hours to equilibrate to room temperature. Passed through the filter. Dilute this solution to the appropriate volume and dissolve the dissolved acid. The amount of rovir was determined by HPLC.   The solubility of acyclovir as a function of pH is shown in the table below and in FIG. these The results indicate that the minimum solubility of acyclovir is in the pH range of about 4 to about 6. I understood. Acyclovir / Solubility at Various pHpH (Buffer) Acyclovir mg / ml   3.6 1.9   4.2 1.8   5.3 1.8   6.0 1.8   6.6 1.9   7.6 1.9   8.5 2.2   8.8 2.5   9.0 2.5   9.2 2.9   9.6 3.5 Example 89 .Study on the effects of various active substances on the liquid crystal phase   Miconazole is insoluble in water, but has a solubility of 2% by weight or more in the liquid crystal phase. One example of an active substance. However, the release of miconazole from the cubic phase is very slow. It is gradual. The table below shows miconazole in vehicle GMO / water 70/30% by weight The obtained solubility and crystalline phase are shown.  Regarding miconazole (and cubic liquid crystal phase at given concentration For some other substances that are soluble), experiments have been carried out on compositions containing the substance. Bioadhesion was shown to vary with the concentration of the substance. The table below shows the test system. Regarding bioadhesiveness using stem 1, GMO / ethanol 60/40 wt% Various miconazole in vehicle or GML / ethanol 60/40 wt% vehicle 4 shows the results of testing the composition.   * The following test conditions were used when performing the test: first rinsing period: 5 minutes, Initial rinsing flow rate: 10 ml / min, angle: -21 °, flow rate: 10 ml / min, pouring period: 30 minutes while   From the results shown for the GMO-based composition, a miconazole concentration of 6 % By weight, that is, when the liquid crystal phase changes from a cubic phase to a lamellar phase, and When the liquid crystal phase miconazole is present as crystals, Dramatic decrease in bioadhesiveness above conazole solubility Can be   These results are the results of another experiment performed by the inventors, namely, The results show that there is a close correlation between the presence of I support it. Another experiment performed by the present inventors involved testing for bioadhesion. Related to the application of GMO, GMO / ethanol mixture and GML in Test System 1. You. All samples and wash media applied in contact with the mucous membrane were converted to a cubic phase , As well as these samples were found to be bioadhesive. Same thing, GMO / A set containing indomethacin (5% by weight) in a 60/40% by weight vehicle of ethanol The composition and other bioadhesive compositions containing the active substance were applied.   From the results shown in this table, when the concentration of miconazole exceeds a certain level, It was found that body adhesion was severely impaired. This is due to the activity in the cubic phase. The cubic phase structure is disrupted or increased when the concentration of Indicates that another liquid crystal phase is probably formed (active substance and / or Any excipient can change the phase diagram).   However, in the case of acyclovir, increasing the acyclovir content beyond the saturation point This decrease in bioadhesiveness due to addition does not appear to affect the cubic phase and Does not appear to impair adhesion (tested according to Test System 3). Show this Experiments showed that the concentrations of crystalline acyclovir were 2, 5, 10, 20, and 30% by weight, respectively. Was performed using an acyclovir ointment composition prepared with GMO90. these Was found to be very bioadhesive, but this was very significant in the liquid crystal phase. Due to the low solubility of the active substance particles, the liquid crystal phase is disturbed by the presence of the active substance particles. Less disturbed and retains its bioadhesiveness It is shown that.Example 90 .GMO Or the bioadhesiveness of a composition based on GML The effects of various excipients or solvents   The effects of various excipients and solvents were investigated. Various compositions were prepared as described above. And the bioadhesiveness was tested using the test system 1. The following results were obtained : a. Melted slowly before application b. Lamella phase* . Results lower than expected; probably due to reference values used in the analysis of mixtures**   Test conditions: angle: -21 °; first rinsing period: 5 minutes; first rinsing flow rate: 1 0 ml / min; flow rate: 10 ml / min; sink period: 30 minutes***   The GMO / GML mixture contains approximately equal amounts of glycerol monooleate and glycero Monolinoleate   The results presented above have been used as relevant excipients or solvents, e.g. Or a drug known as a release modifier (ie, added Drug that can modulate or control the release of the active substance from the composition when Product) should be used at a relatively low concentration (less than about 10% by weight) of these chemicals (excipients or solvents). (D) does not affect the bioadhesiveness of the composition when added in ing. Thus, activity from compositions that have been proven to have bioadhesive properties The release of the substance can be, for example, glycerol, sesame oil, soybean oil, sunflower oil, lecithin, At least limited by adjusting the amount of release controlling agents such as cholesterol Can be controlled in the range. The control agent controls the pore size of the water channel in the cubic phase. May affect and / or at least to a limited extent the lipid domains and the aqueous phase May change the partition coefficient of the active substance between them. Further as needed Thus, the solubilization of active substances or fatty acid esters used in bioadhesive compositions Without significantly affecting the bioadhesive properties of the composition, e.g., benzyl alcohol Can be affected by the use of a file or the like. In conclusion, here The principles of bioadhesion described may be desirable or necessary in certain circumstances. Under development with high drug localization, drug release profile, and drug duration Has high potential for bioadhesive pharmaceutical compositions. Therefore, the present inventors Have found an advantageous bioadhesive drug delivery system.Example 91 .Study of the presence of active substances in the liquid crystal phase of glycerol monooleate   The method described here generally involves the addition of an active substance to a vehicle capable of forming a liquid crystal phase. Mixing or dissolving the substance leads to incorporation of the active substance in the liquid crystal phase This is a useful way to find out. Miconazole and lidocaine hydrochloride Was used as a model material in describing this experiment, while water and For substances with very low solubility in both tanols, such as acyclovir, here The same measurements can be used as described in.   In addition, this test was performed to determine the recovery of the applied sample.   Lipophilic active substance (miconazole) and hydrophilic active substance (lidocaine hydrochloride) Each was applied to a rabbit jejunal test model for bioadhesion (test system 1). Was. GMO84 / Ethano containing 2% by weight of either miconazole or lidocaine hydrochloride A 60/40 wt% vehicle was used. GMO84 / ethanol vehicle is its own Body bioadhesive. 10 second sink period (equivalent to t = 0), 30 minute sink period ( After the end of the experiment), remove the applied sample from the mucous membrane, and The cubic phase was quantified by HPLC for active substance content. You can see from the table below Thus, almost all miconazole was found after 10 seconds and 30 minutes. these The results show that miconazole, which is lipophilic, is incorporated in the cubic phase formed. And the result after 30 minutes indicates that the drug was released very slowly from the cubic phase. Is shown. This is from a cubic phase to 0.05M phosphate buffer (pH 6.5, 37 C), consistent with the release experiments of miconazole delivered to Miconazole is It appears to prefer the lipophilic portion of the cubic phase. The results are shown in the table below; The results for the rovir composition are also shown.  Lidocaine hydrochloride experiments show that after a 10-second flush period, the drug content is barely half of the drug content. Minutes and only insignificant amounts were recovered after 30 minutes. Dissolution in high water Due to the degree (approximately 0.7 g / ml at 25 ° C.), most of the lidocaine hydrochloride probably dissolves And washed off with buffer during the prehydration time (10 minutes). , Is incorporated into the cubic phase, which is only partially formed. Most of the drugs taken Was released at the end of the experiment. Another test was lidocaine hydrochloride. Is released relatively quickly from the cubic phase, possibly through a water channel contained in the cubic phase. Was issued.   The results for acyclovir, which are poorly soluble in both water and the cubic phase shown in the table, Clovir is trapped in the cubic liquid crystal phase in which it was formed, and part of it was It clearly shows that it is released.   In conclusion, the experiments previously reported indicate that GMO and active Or a formulation in which the active substance is suspended in GMO90 Serves as a precursor to the cubic phase formation formed and the active substance is formed Indicates that it is taken into the cubic phase.Example 92 .Dissolution / release rate of acyclovir-containing bioadhesive composition   As noted in the Methods section, dissolution of acyclovir in various GMO compositions The solution rate was measured using a Franz diffusion cell.   A series of GMO compositions containing acyclovir were prepared as described above, The dissolution rate was measured for each of them. All compositions are acyclovir suspensions Ie they contained undissolved acyclovir. Examined The solubility of acyclovir in the composition was less than 0.1% by weight (0.05% by weight < Cyclovir solubility <0.1% by weight).   The results are shown in FIGS. These results were obtained from a GMO-based vehicle. If the release of acyclovir from It shows that it depends on the concentration of acyclovir in the composition. In addition, these The result is a GMO-based video that functions as a very effective drug delivery system. Shows the ability of the vehicle.   Figures 12-14 each show the cubic phase (G) to isotonic 0.05 M phosphate buffer pH 6.5 (37 ° C). MO / water 65/35% by weight) and Zovir® chestnut Figure 4 shows the release of acyclovir (1-5%, micronized) from the enzyme. Reed As can be seen from Figure 12, which shows the cumulative release of Clovir, the release of Acyclovir Increases with increasing acyclovir concentration for the range examined. release There is no proportional relationship between rate and concentration; this is a graph of the percent released (Figure 13) does not match the slope of the Higuchi plot (Figure 14). This release depends on the concentration. However, acyclovir concentration of 3-5% by weight No significant differences in release rates were seen in degrees.   The acid from the liquid crystal preparation of the present invention can be represented by the so-called Higuchi formula. It is justified to refer to the release of clovir here as a rate constant (Higuchi, T. et al. J., Release rate of pharmaceuticals from ointment bases containing the drug in suspension, Pharm .Sci., 50: 874-875 (1961)): Cumulative release of acyclovir in linear regression. The volume is plotted against the square root of time, yielding a straight line with slope k (speed The degree constant is μg / h1/2). This means that Zovir containing 5% by weight of acyclovir Acid at a concentration of 0.99% to 4.76% by weight compared to the cream FIG. 14 shows plots for a number of compositions containing Rovir. Is. The slope of the line in FIG. 14 is shown below: Zovil® cream, 5%: 155 0.99% by weight of acyclovir: 410 Acyclovir 1.96% by weight: 587 Acyclovir 2.91% by weight: 717 Acyclovir 3.85% by weight: 773 Acyclovir 4.76% by weight: 1016   The higher the concentration of acyclovir, the lower the proportion of acyclovir released Less. Acyclovir, probably from water in the cubic phase Before being released through the channel, it must first be dissolved. 1% fine Comparing the release profiles of miniaturized acyclovir and crystalline acyclovir, Each produces the same release profile, and the rate-limiting step is Indicates diffusion of dissolved acyclovir rather than dissolution of rovir . Nevertheless, and low in both the water and cubic phases of acyclovir Despite its poor solubility, the release of acyclovir from the compositions of the invention Dramatically increased compared to ® cream. Therefore, Zovir® Rate of acyclovir (5%) released from cream and GMO / water 65/35% by weight Comparison of the constants shows that the latter rate constant is about 6 times greater (FIG. 14).   Release rate due to micronized acyclovir, as opposed to crystalline acyclovir The release from various compositions was investigated in order to determine if the amelioration was improved. Figure 15, 16 and 17 each consist of GMO / water 65/35% by weight + 1% acyclovir Identical release patterns for crystalline and micronized acyclovir from the formulation Is shown. On the other hand, the rate of release of crystalline acyclovir is dependent on the lecithin-containing composition (GMO / Water / lecithin 55/35/10% by weight + 1% acyclovir) Seems slightly improved compared to the same composition containing cyclovir (Figures 15-16). However, no significant difference was observed. 5% crystal and 5% micro Composition comprising GMO / 65/35% by weight containing immobilized acyclovir Comparing each release profile (Figure 17), the release rate depends on the nature of miniaturization It seems to have increased. On the other hand, another test is GMO / water / glycerol wt% + The release rate of acyclovir from a composition consisting of 5% acyclovir was determined to be crystalline and This shows that the characteristics of miniaturization are the same. Release is not crystalline but microscopic Modified by the application of Whether it is improved depends on the composition of the cubic phase. However, due to experimental fluctuations More experiments must be performed to prevent perceived differences from occurring No. The results of release experiments of micronized acyclovir and crystalline acyclovir , Each of which the rate-limiting step is the diffusion of dissolved acyclovir and the suspended acyclovir Not dissolution of the   The nature of miniaturization increases the viscosity of the cubic phase more than in the crystalline phase. This state Alone, it is advantageous for the use of crystallinity in potential products, so that And a product with low viscosity is obtained. Furthermore, the use of crystalline forms This is advantageous from the viewpoint of stability.   1% by weight and 5% of micronized microparticles containing a release controlling agent or a solubilizing agent, respectively. Test the release of acyclovir from various GMO compositions containing cyclovir, and And a release from a cubic phase consisting of 65 parts GMO and 35 parts water (FIGS. 16-17). sesame Compositions comprising oils and compositions comprising GMO / glycerol 65/35% by weight All but the compositions were proved by polarization to be cubic. In FIG. As can be seen from the release profile for the composition containing 1% acyclovir, the GMO / Water 65/35% by weight (reference) profile is the profile of the sesame oil containing composition Except for having a similar shape to the others. In the case of sesame oil-containing composition, The release rate of the compound was dramatically reduced, meaning that the composition consisted of an inverted hexagonal phase. Tasteable, but this has not been confirmed. Consists of 65 parts GMO and 35 parts glycerol The composition has the same release profile as the reference composition, but with both visible and polarized light. It should be noted that they do not indicate that they consist of a cubic phase. However , The cubic phase, through its contact with the solvent (37 ° C.), the surface of the formulation during the release experiment It is possible to form is there. The controlled release agents glycerol and lecithin (lecithin is composed of Addition to the release of acyclovir at the concentrations tested. No significant change occurred. Its release profile is the profile of the reference composition TPGS should increase the dissolution of acyclovir in the cubic phase Not visible, does not change the partition coefficient between the cubic phase and the release medium Was. FIG. 11 shows the release profile of the composition containing 5% acyclovir. Glycero While the release profile of the composition comprising The release profile of the reference composition is somewhat smaller. This is the Acyclovir Release is slightly increased in compositions with controlled release agents, but only slightly. And that no significant difference is observed. The test is It shows that it is quite difficult to change the release of the oil. When the cubic structure is saved Has a limited potential to alter the release.Example 93 . i)For cubic liquid crystal phase formation and ii) For GMO-containing composition bioadhesiveness Study of the effects of pharmaceutically acceptable excipients   The following table shows the various compositions tested and the test results employed: Example 94.GMO / Vitamin E TPGS / Water system phase diagram   Initial testing of the phase diagram at room temperature for the GMO / Vitamin E TPGS / water system follows Shown in:   These results are shown in FIG.Example 95 .Case report of treatment for cold sores (Preclinical study in humans))   Using a GMO / water 65/35% by weight composition containing 5% acyclovir, the human lips Herpes was treated.   Treatment was started up to 24 hours after symptom onset. In one case Attempted treatment with Zovirax® cream for 4.5 days, followed by GMO acyclo Switched to building cream. GMO acyclovir cream 3 times a day (range 2- 4 times) for 2.5 days (range 1.5-4 days).   The test results are shown in the table below.   In 7 of 8 treatments, symptoms resolve or improve significantly Was done. In one case, an ulcer developed and treatment was discontinued. Healing only in one case But this is probably This may be because treatment prevents the typical ulceration of cold sores.   Side effects were observed in 2 out of 7 cases. One of the affected patients had two treatments. Treatment was discontinued in both cases because of side effects. Reported The side effects that were noted were ulceration, transient erythema and dry skin. Severe or serious side effects Was not reported.   Reported case reports provide scientific evidence of the efficacy of GMO acyclovir cream. It was not a proof. However, these are GlaxoWelcome's 5% Special features of Zovirax® cream, which is a GMO / 65/35% by weight water containing cyclovir GMO / 65% water / 35% by weight containing 5% acyclovir , Indicating that it is a point that adheres firmly to the skin. Therefore, Zovirax (register GMO / water 65/35 containing less than 5% acyclovir Weight percent is administered as a daily application. In 6 out of 8 cases, after 2-3 days The treatment could be successfully discontinued. This is the Zovirax (registered trademark) Less than the usually recommended treatment period of 5-10 days for   GMO acyclovir cream application frequency and duration of treatment in these case reports Was less than recommended for Zovirax® cream. Depending on the patient being treated, its efficacy is as good as Zovirax® cream Degrees or better.Example 96 . A.GMO Skin irritation of the containing composition Purpose   The skin irritation level of the test formulation containing four GMOs as the main component is applied to intact human skin. In this case, the dose was evaluated by a cumulative evaluation in comparison with four commercial products. Natusan ointment (negative control) Klorhexidin cream 1% (positive control) Dissolve paraffin in Zovir® cream (acyclovir cream, control) GMO 20% by weight (test preparation) as a medium Batch number 271 GMO / Epicuron 200 / water 50/20 / 30% by weight (test preparation) batch number BGH 269 GMO / Epicuron 00 / water / TPGS 35.5 / 19.7 / 29.8 / 15% by weight (test preparation) batch Number BGH 270   The test was performed on nine healthy volunteers.   The test was performed by applying four times over 5 experimental days and 24 hours later Recorded times. The test material should be given to the volunteer under the arm on the other side of the dominant arm. It was applied on the palm.   Approximately 30 to 35 mg of each test material was applied to a non-occlusive adhesive plaster (Scanpor, Norges Plaste). r) 8mm diameter aluminum chamber (Finn chamber, Epitest) , OY) underneath the skin. Volunteers remove the plaster the morning after application Was. The results were recorded approximately 2 hours after fresh application of the test material. Day 5 A record was made only for. Photos were also taken in connection with this record.   Skin reactions were scored on a scale varying from 0 to 3 for both erythema and edema. Valued. Scoring was performed by the same person for all volunteers.   Each product was applied to the same site four times and left for 21-23 hours. Product is third degree In the event of irritation, remove the product in question from the testing of the volunteer in question. Lost.   Total of Zovir® cream, GMO / Epicuron / TPGS and GMO / Epicuron Score evaluation was at the same low level. GMO 20% and Natusan stimulate irritation Did not wake up.   In this study, a GMO formulation containing Epikuron 200 was commercially available from Zovi r produced the same level of response as the cream. As a result, these Is considered suitable as a pharmaceutical formulation. B. Skin irritation of a composition containing 5% acyclovir   The following compositions were tested: 1. Paraffin oil (negative control) 2. 0.5 sodium lauryl sulfate (positive control) 3. Klorhexidin® cream 1% (positive control and reference) 4. Zovirax® Cream 5% 5. Vectavir cream 1% 6. GMO / Epikuron 200 / water 50/20/30 + 5% acyclovir (% by weight) 7. GMO / Vitamin E TPGS / Water 50/20/30 + 5% Acyclovir (% by weight) 8. GMO / Epikuron 200 / TPGS / Water*33.4 / 18.6 / 20/28 + 5% acyclovir (weight amount%) 9. GMO / Epikuron 200 / TPGS / Water*41.3 / 16.5 / 15 / 27.2 + 5% acyclovir ( weight%) Ten. GMO-90 / water 65/35% by weight 11． GMO / Epikuron 200 / TPGS45 / 10/15/30 + 5% Acyclovir (% by weight)   *Stability tests at 25 ° C. and 60% relative humidity show that these compositions have at least 9 It was shown that the cubic liquid crystal phase was stable for months.   Using the Chamber Scarification Test, the group described above was used. The skin irritation profile of the adult was evaluated.   Chamber ablation tests are performed on cosmetics, cosmetic ingredients, and normal or diseased skin. Testing consumer products intended for re-use It was developed for comparison. This analysis evaluates the test area before the first application. The ablation amplifies the stimulus response to the test product. This test was conducted by K. E . Andersen's Contact Dermatitis, 1996 (34) pp. 181-184, and P.E. J. Frosch And A. M. Kligman's Contact Dermatitis 1976 (2) pp. Actually as described in 314-324 gave.Example 97 .In vitro permeability of the composition of the present invention through human skin Test composition 1. GMO / Vitamin E TPGS / Water 45/20/35 wt% + 5 wt% acyclovir 2. GMO / Epikuron 200 / water 50/20/30% by weight + 5% by weight acyclovir 3. GMO / Epikuron 200 / water / TPGS 39.4 / 15.8 / 29.8 / 15% by weight + 5% by weight reed Cloville 4. Zovir® 5%, Welcome Company (containing 5% by weight acyclovir) BFJI5 -6 5. GMO / water 65 / 35wt% + 5wt% acyclovir Preparation of skin membrane   Human resected abdominal skin was obtained from an orthopedic clinic. Shave and epidermis Removed from the side. The subcutaneous fat on the dermis side was removed. Wash the skin with distilled water and use Stored at -18 ° C until time. apparatus   Available diffusion area 1.77cmTwoWas used. Skin The dermis side was exposed to 0.05 M phosphate buffer pH 6.5 while exposing the epidermis side to the environmental conditions of the laboratory. 6.8 ml of receiving medium consisting of Each cell was placed on a magnetic stirrer. Closed The temperature of the water flowing in the circulation system was kept at 37 ° C. Transmission method   The skin membrane described above was thawed and mounted in a Franz diffusion cell. The receiving chamber And the epidermal side of the skin was wetted with a few drops of the receiving medium. So After the skin was equilibrated for about 24 hours. At this time, blood and lytic enzymes These may disrupt the analysis of the acceptor medium for acyclovir. There was no. The integrity of an individual skin sample is determined by measuring the capacitance of the skin confirmed. Skin samples with a capacitance less than about 0.055 μF are considered intact On the other hand, skin samples with higher capacitance were considered compromised. In addition, water permeability (ThreeH) can also be measured as a measure of skin integrity. Prior to application of the test substance, the receiving medium was replaced with fresh medium. Test substance 300-350mg Was spread over the entire surface of the epidermis in a flat layer. An appropriate interval (t = 0, 6 hours, 1, 2, 3, 4, 5 days), take 2 ml sample and store in infinity sink Replaced with fresh receiving medium. Variations when using biological membranes For this purpose, at least six permeability tests were performed for each test substance.   The permeability test results (see FIG. 21) are based on the GMO / water composition (cubic liquid crystal phase) and And the transmission profile of acyclovir from Zovir®, respectively. It was not different. The lag time was approximately one day. This release profile Acyclovir delivered from the cubic liquid crystal phase of the GMO penetrates the skin and Thereby, a cubic liquid crystal phase is formed for acyclovir and possibly other active substances, Demonstrating that it is an excellent drug delivery system, especially for antiviral substances I have. During the experiment, which lasted 4-5 days, these compositions remained on the skin.   However, in vitro release studies indicate that acyclovir (GMO / 65/35% by weight of water + 5% acyclovir) ® is released about 5-6 times faster than acyclovir from cream are doing.   A permeability test through the epidermis (pig) isolated by thermal separation gave the same result. Brought.Example 98 .In vitro permeability of the composition of the present invention through human skin A. Whole skin   Acyclovir or other antiviral compounds ability to penetrate the stratum corneum and table To assess the effect of the composition on its ability to accumulate in the skin and dermis, The experiment was performed with complete intact human skin removed by cosmetic surgery . Skin was obtained from a plastic surgery clinic. The skin is treated as mentioned in the previous example. And stored at -18 ° C. Non-human mammals such as guinea pigs, mice and Skin obtained from such as can also be used. Skin is tested for permeability or permeability By exposing the skin to hot water (60 ° C), for example for 45 seconds (thermal separation) Alternatively, by slicing with a dermatome (mechanical separation), the epidermis and dermis Can be divided into The stratum corneum can be separated by peeling off the tape. Wear. If the drug substance is insoluble in water, the epidermis may be placed in a water bath or in a hot cabinet. By placing the sample (contained in a sealed package) in the It can be separated by dry thermal separation, for example at 60 ° C. for 2 minutes. The test conditions are In general, as described in the above examples, the test time (for example, 1 hour to 7 days) The interval), the sample application amount (for example, 50 to 350 mg), and the like can be optimized. Subject Test different compositions for the same provider to eliminate inter-party variability, and Skin specimens were taken from the same skin area. Simulate damaged skin Apply a skin enhancer or remove the skin with tape. And by that, the skin was damaged.   The amount of drug substance in the skin depends on i) the receiving medium, ii) the skin, and / or iii) It can be calculated by measuring the concentration of the drug substance in the composition. i) And iii), the amount of drug in the skin can be calculated. B. Different layers of skin   Herpes virus replicates in the living epidermis. The basal layer of the epidermis It appears to be a major site of antiviral activity in HSV-1 infection of the skin, i.e. The epidermis appears to be a target site for antiviral drugs.   Permeation of acyclovir or other antiviral substances (ie, into and into the skin Can be examined through the epidermis isolated by diffusion ( As mentioned earlier). In this method, the measured value of the amount of acyclovir that has penetrated the epidermis is can get. Alternatively, at the end of the experiment, the keratin layer, epidermis and Diffusion tests using whole skin divided into dermis (eg, enzymatic degradation or tape Peeling; tape peeling is commercially available from 3M Company (Minneapolis, USA)  10-20x) using Brand Magic Tape No.810 Penetration of rovir (or other antiviral substance) (ie, , Not through the skin). Separate the individual layers from acyclovir (or Are analyzed for other antiviral substances), for example by liquid scintillation. Was.   Prior to tape removal, the composition is removed using a spatula and the skin is polished. Dry with tissue paper (Kleenex) soaked in a nol-water (3: 1) solution Was.   When using radioactive acyclovir (or other radioactive antivirals) The amount of acyclovir that penetrates the tissue Was measured by theThreeH-Acyclovir is a 30/70 solution of ethanol / water Commercially available in form (Sigma); for example, 21 μL corresponding to approximately 0.8 μCi / ml   ThreeH-Acyclovir is added to 1 g of the composition). Most of acyclovir Because of the fact that it exists in the form of insoluble particles at a concentration of about 1 to 10% by weight, To dissolve cold acyclovir first and to obtain a homogeneous mixture of cold and hot molecules It is necessary to add a hot radioactive form to the dissolved form. cold Dissolve the obtained acyclovir in 0.1N NaOH and do not stir the hot acyclovir. Was added. Hydrochloric acid (to adjust the pH to approximately 7) is hot and cold acyclovir It was added quickly with vigorous stirring to obtain a uniform precipitate of crystals. The precipitate is Increased, for example, by maintaining mixing at 5 ° C. for 24 hours. Then acyclobi The crystals were filtered off and washed three times with a small amount of water. The crystals are dried (e xcicator). By adopting this procedure, the soluble or Can control the ratio between hot and cold acyclovir in insoluble form You.   To determine the acyclovir content in various skin sections / layers, the skin sections were To dissolve the skin components, for example, overnight scintillation vial with Soluene 350 Placed in the Continue with scintillation cocktails (eg Hionic Flour) Addition and the samples are run by liquid scintillation counter with acyclovir (or Were analyzed for the content of appropriate antiviral drugs). Metabolizes enzyme activity in the epidermis Drugs are highly dependent on tissue viability. Therefore, the aforementioned measurement of skin absorption is It must be emphasized that no distinction is made between complete antiviral drugs and their metabolites Absent. Harvested skin (usually stored) may lose some of its original enzymatic activity. And can not escape. However, acyclovir has a known metabolism in the skin Is not shown.   HPLC of acyclovir by extracting acyclovir from skin components Can also be quantified.Example 99 .in vitro Contains acyclovir or other drugs from cell culture models Composition   Acyclovir, or other antiviral drug delivered from the various compositions of the invention Permeation is performed by in vitro cell culture, for example, in a human oral epithelial model You can find out by: For example, TB146 cells (Royal Danish School of Phar models containing macy (obtained from Copenhagen, Denmark) Suitable for testing sensitivity and permeability. Other cell culture models are also available, e.g. Can be used for testing.Example 100 .in vivo Acyclovir or other antivirals in animal models Permeation of the containing composition   Herpes virus replicates in living epidermis. The basal layer of the epidermis is HSV-1 of the skin The main site of antiviral activity in infectious diseases, ie the target of antiviral drugs Looks like it is. How to use hairless mice or guinea pigs as animal models But available. This method involves applying an applied antiviral drug (eg, acyclovir). The concentration of the target site can be calculated and the efficacy of the tested antiviral composition Evaluation can be performed (Lee, PH et al., Pharm. Res., 9 (8): 979-988 (199). 2), and Su, M.H. Et al., Drug Develop.Ind. Pharm., 20 (4): 685-718 (1994) checking). Suitable models for testing the antiviral effect of the compositions of the invention The Dell system is shown below.   Frequently used animal models are a hairless mouse model (5-7 weeks old) and a guinea pig model. Dell. Before starting the experiment, the guinea pig should have a hairless test area Shave.   These animals are exposed to skin lesions, for example, on the side of the body or in the lumbosacral area. Was anesthetized. Virus suspension 0.005-0.2 ml [herpes simplex virus type I (HSV-1) such as strain E-377 or E-115 (the titer is usually 10Five−108Plaque-forming units (PF U) / ml), stored at -70 ° C until use] or saturated with virus Rubbing the skin with a swab (a drop of virus suspension was applied to the test area, Then six small holes were made with a scalpel). The test area on the skin of the test animal is Divided into several test areas, for example, six areas, so that, for example, Two different compositions (2 × 2) as well as their control (1 × 2), placebo were Can be tested simultaneously on the same animal. Typically, 10 to 30 animals are dosed for each composition. (The number of animals is determined by the number of applications). Induced by virus The resulting infection caused skin damage that appeared in the inoculated area. Immediately after virus inoculation Later (e.g., 24-48 hours), the composition containing the antiviral drug is applied to the test area of the skin, e.g. For example, a 1 ml syringe was applied and the samples were blinded and randomized. This lesion Is treated with the composition for 2 to 10 days (applied 2 to 5 times a day) and then the therapeutic effect is adjusted Solid. The lesion was scored for each animal and two separate antiviral assessments were made. I) Local effects were measured using antiviral drugs delivered from the test composition (eg, By determining the antiviral activity of acyclovir), and ii) Systemic effects affect the circulatory system, which delivers the active substance to the target site (perhaps the basal layer of the skin) Measuring the antiviral activity of antiviral drugs (eg acyclovir) in Is determined.   A scoring system was used to quantify the effect of the different compositions. Various Use the core system based on the appearance of skin lesions at different times after inoculation Can be. Score system, Alenius And Obbewrg, Archives of Virology, 58: 277-288 (1978). It shows the progress of the infection in Arabic numeral progress, as well as Roman numerals. The recovery phase indicated by the score was divided. For example, the inoculation area may be scored daily for symptoms Which began 24 hours after inoculation and ended 4-20 days later, vesicles appeared, and Scores were also scored during subsequent drying and crusting. Also the length and size of skin lesions It was measured. A low cumulative score for a composition will generally give a high score It shows better efficacy than the product (control).   During testing, HSV-1 virus can be isolated from lesions and counted . These results indicate that i) virus inactivation, ii) applied antiviral composition Give an index such as the effect of.Example 101 .Clinical development program of GMO acyclovir cream for cold sores M   The following parameters were proposed for all clinical trials: Configuration   General practitioner (GP), dermatologist or outpatient of a hospital clinic. From herpes simplex Primary recruitment that could lead to rash was not included in the study. Patients study Receiving medication and starting treatment as soon as the prodrome recurs, after treatment has started Instructed to contact investigator. Inclusion criteria   Clinical confirmation of previous history of recurrent cold sores, which recurs 2-3 times a year. Lips Presence of the predilection of the Pes rash. Exclusion criteria   Herpes labialis with ulceration or dermatitis   Immunodeficiency   Allergy to acyclovir / GMO Effectiveness parameters   From the beginning of treatment, due to viral replication including pain, swelling, numbness and erythema Days / hours of time to cessation of symptoms.   Days / hours from the start of treatment to the formation of dermis.   The number of days between treatment initiation and complete skin healing. Safety parameters   Local response to cream administration, including 28-30 days follow-up. Dose setting   The knowledge gained from individual case reports has been combined with Zovirax® to be effective. Shows that GMO acyclovir requires less daily application compared to I have. Optimal dosing frequency will be determined. Test group:   Placebo, once a day, twice a day, three times a day   If more than three applications per day are required, GMO acyclovir is available from Zovirax (registered trademark). Mark) is considered to have no advantage over cream.   At this time, no data is available on the statistical variation of the efficacy parameters, Therefore, it is impossible to make the test size appropriate. 100 patients per study group It is estimated that ~ 200 people are needed. Axis testing   No two identical or at least very similar tests are performed It is assumed that it must be done. Test group   placebo   GMO acyclovir 1x times   Zovirax (registered trademark) 5 times a day   The issue with including placebo groups in pivotal trials is that Zovirax ( And the expected clinical equivalence between GMO acyclovir and To demonstrate that it is not a result of efficacy.   At this time, data are available on the statistical variation of efficacy parameters Therefore, it is not possible to size the test appropriately. One trial It is assumed that 100-200 patients are required per study group.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E E, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU , ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, M D, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL , PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, U Z, VN, YU, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．哺乳類の爪あるいは損傷または非損傷皮膚または粘膜表面に活性物質を投 与するための製剤組成物であって、以下の： ｉ）活性物質である一次物質、 ii）液体媒質と一緒になって、組成物の構成成分が封入される液晶相を生成し 得る有効量の二次物質であって、液晶相が立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層 板状および逆ミセル液晶相から成る群から選択される二次物質、 iii）立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層板状および逆ミセル液晶相から成 る群から選択される液晶相を、前記の二次物質および液体媒質と一緒になって形 成し得る構造剤、 iv）任意に、組成物中に実質的に均質に分布される液体媒質を包含し、 液晶相が二次物質および構造剤により、組成物中に元々存在する十分量の液体 媒質と一緒になって生成されたものであるか、あるいは二次物質および構造剤が 液晶相を生成しないがしかし組成物が適用される表面からの水分とともにin-sit uで液晶相を形成し得る前駆体形態で存在し、水分は、この場合は液体媒質の少 なくとも一部を構成する組成物であって、 液晶相のpHが、本明細書中に記載したように確定された3.0〜9.0の範囲であり 、 活性物質が以下の： ｉ）20℃で高々20mg／ｇの液晶相中の一次溶解度、 ii）20℃で高々10mg／mlの水中の二次溶解度であって、水が、適用可能な場合 は、3.9〜9.0の範囲のpHに緩衝される二次溶解度を有するが、 但し、適用可能な場合、組成物はａ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％ のグリセリルモノオレエート／水／レシチン（55／35／１０ｗ／ｗ）処方物（こ こで、グリセリルモノオレエート製品はD はｂ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％のグリセリルモノオレエート／水 ／ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（65／35％ｗ ／ｗ グリセリルモノオレエート／水＋５％ｗ／ｗ ｄ−α−トコフェリルポリ エチレングリコール1000スクシネート）（ここで、グリセリルモノオレエート製 品はDIMODAN ２．哺乳類に活性物質を投与するための製剤組成物であって、以下の： ｉ）活性物質である一次物質、 ii）室温で液体媒質と一緒になって液晶相を形成し得る二次物質であって、液 晶相が立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層板状および逆ミセル液晶相から成る 群から選択される二次物質 iii）構造剤であって、 前記の二次物質および水と一緒になって、室温で、立方晶系、六方晶系、逆六 方晶系、層板状および逆ミセル液晶相から成る群から選択される液晶相を形成し 得る、 それ自体で、水と一緒になって、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層板状お よび逆ミセル液晶相から成る群から選択される液晶相を形成し得る、 構造剤が構成成分の１つであり、水が他方の構成成分である二成分系において は、立方晶系液晶相を室温で形成し得ない、そして 60℃で少なくとも15重量％の前記二次物質中溶解度を有する構造剤、 iv）任意に、組成物中で実質的に均質に分布される液体媒質、を包含し、 液晶相が構造剤と組合さった二次物質により、組成物中に元々存在する十分量 の液体媒質と一緒になって生成されたものであるか、あるいは二次物質および構 造剤が液晶相を生成しないがしかし組成物が投与される部位でのまたはそこから の水分とともにin-situで液晶相を形成し得る前駆体形態で存在し、水分は、こ の場合は液体媒質の少なくとも一部を構成する組成物であって、 25℃で60％の相対湿度で１週間の組成物の保存後に、２つまたはそれ以上の異 なる相への事実上の不可逆的相分離が肉眼的に観察され得ないが、 但し、適用可能な場合、組成物はａ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％ のグリセリルモノオレエート／水／レシチン（55／35／10ｗ／ｗ）処方物（ここ で、グリセリルモノオレエート製品はD はｂ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％のグリセリルモノオレエート／水 ／ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（65／35％ｗ ／ｗ グリセリルモノオレエート／水＋５％ｗ／ｗ ｄ−α−トコフェリルポリ エチレングリコール1000スクシネート）（ここで、グリセリルモノオレエート製 品はDIMODAN ３．哺乳類に活性物質を投与するための製剤組成物であって、以下の： ｉ）活性物質である一次物質、 ii）室温で液体媒質と一緒になって、立方晶系、六方晶系、逆六方晶系、層板 状および逆ミセル液晶相から成る群から選択される液晶相を形成し得る二次物質 、 iii）総組成物を基礎にして少なくとも５重量％の濃度の製薬上許容可能な賦 形剤、 iv）任意に、組成物中で実質的に均質に分布される液体媒質、を包含し、 液晶相が二次物質ならびに組成物中に元々存在する十分量の液体媒質により生 成されたものであるか、あるいは二次物質が液晶相を生成しないがしかし組成物 が投与される部位でのまたはそこからの水分とともにin-situで液晶相を形成し 得る前駆体形態で存在し、水分は、この場合は液体媒質の少なくとも一部を構成 する組成物であって、 実質的に均質で、25℃で60％の相対湿度で１週間の組成物の保存後に、２つま たはそれ以上の異なる相への事実上の不可逆的相分離が肉眼的に観察され得ない ような物理的安定性を有し、 高々60重量％の前記の二次物質を含有するが、 但し、適用可能な場合、組成物はａ）５重量％のアシクロビルおよび95重量％ のグリセリルモノオレエート／水／レシチン（55／35／10ｗ／ｗ）処方物（ここ で、グリセリルモノオレエート製品はD るものではない組成物。 ４．60℃で前記二次物質中で、製薬上許容可能な賦形剤が約15重量％未満、例 えば約12.5重量％、10重量％、7.5重量％、５重量％、２重量％または１重量％ 未満の溶解度を有する請求項３の組成物。 ５．60℃で前記二次物質中で、製薬上許容可能な賦形剤が約15重量％より大き い、例えば約25重量％、30重量％または50重量％より大きい溶解度を有する請求 項３の組成物。 ６．活性物質が、 ｉ）20℃で高々20mg／ｇ、の液晶相中の一次溶解度、 ii）20℃で高々10mg／mlの水中の二次溶解度で、水が、適用可能な場合は、3. 0〜9.0の範囲のpHに緩衝される溶解度 を有する請求項２〜５のいずれかの組成物。 ７．活性物質の二次溶解度が、本明細書中に記載したように確定される液晶相 で普通のpHと実質的に同一であるpHで確定される請求項１または６の組成物。 ８．活性物質の二次溶解度が本明細書に記載したように確定された3.0〜9.0の 範囲のpHで最小水性溶解度である請求項１または６の組成物。 ９．活性物質が20℃で少なくとも約10mg／mlの水中溶解度を有し、水が、適用 可能である場合は、本明細書に記載したように確定される液晶相で普通のpHと実 質的に同一であるpHに緩衝される請求項２〜５のいずれかの組成物。 10．液晶相中の活性物質の溶解度が少なくとも20mg／ｇである請求項２または ３の組成物。 11．構造剤をさらに包含する請求項３〜５のいずれかの組成物。 12．二次物質が非晶質物質、例えば極性液、乳化剤または界面活性剤である前 記請求項のいずれかの組成物。 13．二次物質が脂肪酸エステルである前記請求項のいずれかの組成物。 14．脂肪酸部分または脂肪酸エステルの部分（複数）が飽和されるかまたは不 飽和であり、各々がＣ6〜Ｃ26の炭素数を有する前記請求項のいずれかの組成物 。 15．脂肪酸部分（単数または複数）がカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、 ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸および ベヘン酸から成る群から選択される飽和 脂肪酸の単数または複数部分である請求項14の組成物。 16．脂肪酸成分の脂肪酸部分（単数または複数）が不飽和化される請求項14の 組成物。 17．脂肪酸部分（単数または複数）がパルミトレイン酸、オレイン酸、リノレ ン酸およびアラキドン酸から成る群から選択される請求項16の組成物。 18．脂肪酸エステルが、多価アルコール脂肪酸エステル、特に部分脂肪酸エス テル、ヒドロキシカルボン酸の脂肪酸エステル、単糖類の脂肪酸エステル、グリ セリルホスフェート誘導体の脂肪酸エステル、グリセリルスルフェート誘導体の 脂肪酸エステルおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項13〜17の 組成物。 19．多価アルコールが、グリセロール、１，２−プロパンジオール、１，３− プロパンジオール、ジアシルガラクトシルグリセロール、ジアシルジガラクトシ ルグリセロール、エリトリトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール 、マンニトールおよびソルビトールから成る群から選択される請求項18の組成物 。 20．脂肪酸が、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノリノレエート、グ リセリルモノリノレネートおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求 項19の組成物。 21．ヒドロキシカルボン酸が、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸および乳酸から成 る群から選択される請求項18の組成物。 22．脂肪酸エステルがクエン酸の脂肪酸モノエステルである請求項18の組成物 。 23．単糖類が、グルコース、マンノース、フルクトース、トレオース、グロー ス、アラビノース、リボース、エリトロース、キシロース、ガラクトース、ソル ボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノースおよびアロースから成 る群から選択される請求項 18の組成物。 24．脂肪酸エステルがソルボース、ガラクトース、リボースおよびラムノース から成る群から選択される単糖類の脂肪酸モノエステルである請求項23の組成物 。 25．グリセリルホスフェート誘導体がホスファチジン酸、ホスファチジルセリ ン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジル グリセロール、ホスファチジルイノシトールおよびジホスファチジルグリセロー ルから成る群から選択されるリン脂質である請求項18の組成物。 26．脂肪酸エステルがグリセリルホスフェート誘導体またはグリセリルするフ ェート誘導体の脂肪酸エステルであり、脂肪酸成分がラウリン酸、ミリスチン酸 、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびベ ヘン酸から成る群から選択される請求項18の組成物。 27．脂肪酸エステルが、ジオレイオールホスファチジルコリン、ジラウリルホ スファチジルコリン、ジミリスチルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホス ファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスフ ァチジルコリン、ジミリルチルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイ ルホスファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルグリセロール、 ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセ ロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファ チジルグリセロール、ジパルミトイルリン酸およびそれらの塩から成る群から選 択される請求項26の組成物。 28．脂肪酸エステルがグリセリルモノオレエートまたはグリセリルモノリノレ エートである請求項18の組成物。 29．脂肪酸エステルがグリセリルモノオレエートである請求項28の組成物。 30．組成物中に含有されるグリセリルモノオレエート製品が高々４％の飽和モ ノグリセリドを含有する請求項29の組成物。 31．組成物中に含有されるグリセリルモノオレエート製品が少なくとも88％、 例えば少なくとも89％、少なくとも90％、少なくとも91％、特に少なくとも92％ のグリセリルモノオレエートを含有する請求項29の組成物。 32．組成物に関して算出して、少なくとも10重量％の二次物質を含有する請求 項１〜５のいずれかの組成物。 33．組成物に関して算出して、少なくとも15重量％、例えば少なくとも20重量 ％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％ 、60重量％、65重量％または70重量％の二次物質を含有する請求項１または２の 組成物。 34．組成物中の二次物質の濃度が、総組成物を基礎にして約10重量％〜約90重 量％に対応する範囲、例えば約15重量％〜85重量％、約20重量％〜80重量％、約 25重量％〜75重量％、約25重量％〜70重量％、約25重量％〜65重量％、約25重量 ％〜60重量％、約25重量％〜55重量％、約30重量％〜50重量％、約35重量％〜55 重量％、約30重量％〜45重量％または約30重量％〜40重量％である請求項１また は２の組成物。 35．組成物中の二次物質の濃度が、総組成物を基礎にして高々約60重量％、例 えば高々約55重量％、約50重量％、約45重量％、約40重量％、約35重量％、約30 重量％、約25重量％、約20重量％、約15重量％または10重量％である請求項１〜 ５のいずれかの組成物。 36．構造剤が高々2000の分子量を有する非晶質物質である請求項１〜２、６〜 35のいずれかの組成物。 37．構造剤が乳化剤あるいは極性脂質、乳化剤または界面活性剤である請求項 １〜２、６〜35のいずれかの組成物。 38．構造剤が飽和または不飽和の、分枝鎖または非分枝鎖の置換または非置換 化Ｃ6〜Ｃ26のアルキル鎖を有する請求項１〜２、６〜37のいずれかの組成物。 39．構造剤がポリエチレン基を含有する化合物である請求項１〜２、６〜38の いずれかの組成物。 40．構造剤が60℃で少なくとも15重量％、例えば少なくとも20重量％または25 重量％の二次物質中溶解度を有する請求項１〜２、６〜37のいずれかの組成物。 41．構造剤が、二次物質および液体媒質と一緒になって、立方晶系液晶を形成 し得る請求項１〜２、６〜35のいずれかの組成物。 42．構造剤が、一次成分としての構造剤と二次成分としての水とから成る二成 分系中で、非立方晶系液晶相を形成し得る請求項１〜２、６〜35のいずれかの組 成物。 43．構造剤と水との二成分系において、構造剤が20〜40℃の温度で立方晶系液 晶相を形成しない請求項42の組成物。 44．組成物が少なくとも１つの構造剤を包含する請求項１〜２、６〜35のいず れかの組成物。 45．組成物が少なくとも２つの構造剤の組合せを包含する請求項１〜２、６〜 35のいずれかの組成物。 46．構造剤が、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエ タノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスフ ァチジルイノシトールおよびジホスファチジルグリセロールから成る群から選択 される請求項１〜２、６〜35のいずれかの組成物。 47．構造剤が、グリセリルホスフェート誘導体またはグリセリル スルフェート誘導体の脂肪酸エステルであり、脂肪酸成分がラウリン酸、ミリス チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸お よびベヘン酸から成る群から選択される請求項１〜２、６〜35のいずれかの組成 物。 48．脂肪酸エステルが、ジオレイオールホスファチジルコリン、ジラウリルホ スファチジルコリン、ジミリスチルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホス ファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスフ ァチジルコリン、ジミリルチルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイ ルホスファチジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルグリセロール、 ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセ ロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファ チジルグリセロール、ジパルミトイルリン酸およびそれらの塩から成る群から選 択される請求項47の組成物。 49．構造剤がEpikuron 200，Epikuron 145，LipoidS100またはLipoidS75から 成る群から選択されるホスファチジルコリンである請求項45の組成物。 50．構造剤の濃度が、組成物の総重量を基礎にして、約１重量％〜約60重量％ の範囲、例えば約５重量％〜約55重量％、約５重量％〜約50重量％、約５重量％ 〜約45重量％、約7.5重量％〜約40重量％または約10重量％〜約35重量％である 請求項１〜２、11のいずれかの組成物。 51．構造剤が、β−トコフェロール、トコフェロールのソルビタンエステルお よびトコフェロールの脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェロール、ｄ，１−α− トコフェロール、ｄ−α−トコフェロールアセテート、ｄ，１−α−トコフェロ ールアセテート、ｄ−α− トコフェロールスクシネート、ｄ，１−α−トコフェロールスクシネート、ｄ− α−トコフェロールニコチネート、ｄ，１−α−トコフェロールニコチネート、 トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、例えばｄ−α−トコフェリ ルポリエチレングリコールスクシネートまたはｄ，１−α−トコフェリルポリエ チレングリコールスクシネート、ならびにその誘導体および類似体から成る群か ら選択されるトコフェロールである請求項１〜２、11のいずれかの組成物。 52．構造剤が、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール200スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール200スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール300スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール300スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール400スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール400スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール500スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール500スクシネート ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール600スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール600スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール700スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール700スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール800スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール900スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール900スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1100スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1100スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1200スクシネート 、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1200スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1300スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1300スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1400スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1400スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1450スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1450スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1500スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1500スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1600スクシネート、 ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1600スクシネート、 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール1700スクシネートおよび ｄ，１−α−トコフェリルポリエチレングリコール1700スクシネート から成る群から選択されるトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートで ある請求項51の組成物。 53．トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートがｄ−α−トコフェリ ルポリエチレングリコール1000スクシネート（ビタミンＥTPGS）またはｄ，１− α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートである請求項52の組 成物。 54．トコフェロールの濃度が、組成物の総重量を基礎にして、高々約30重量％ 、例えば高々約25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、５重量％、2.5重量 ％または１重量％である請求項51〜53のいずれかの組成物。 55．構造剤がビタミンE TPGSと例えばEpikuron 200のような製品を含有するホ スファチジルコリンとの組合せである請求項１〜２、６〜54のいずれかの組成物 。 56．ビタミンE TPGSの濃度が、総組成物を基礎にして、約１重量％〜約30重量 ％に対応する範囲であり、Epikuron 200の濃度が約2.5重量％〜約40重量％に対 応する範囲である請求項55の組成物。 57．組成物中の構造剤の濃度が、組成物の総重量を基礎にして、少なくとも約 １重量％、例えば少なくとも約５重量％、約10重量％、約15重量％、約20重量％ 、約25重量％または約30重量％である請求項１〜２、６〜56のいずれかの組成物 。 58．組成物中の構造剤（単数または複数）の濃度が、組成物の総重量を基礎に して、高々約45重量％、例えば高々約40重量％または約35重量％である請求項１ 〜２、６〜57のいずれかの組成物。 59．二次物質および構造剤（単数または複数）の総濃度が、総組成物を基礎に して梳く50重量％である請求項１〜２、６〜58のいずれかの組成物。 60．液晶相が組成物中に存在する液体媒質により生成された、そ して二次物質および構造剤（単数または複数）の総濃度が総組成物を基礎にして 少なくとも50重量％、例えば少なくとも55重量％、60重量％、65重量％、70重量 ％または75重量％である請求項１〜２、６〜59のいずれかの組成物。 61．組成物が前駆体形態で存在し、二次物質と構造剤（単数または複数）の総 濃度が、総組成物を基礎にして少なくとも50重量％、例えば少なくとも55重量％ 、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、 95重量％または99.5重量％である請求項１〜２、６〜59のいずれかの組成物。 62．液体媒質iv）が組成物中に存在する前記請求項のいずれかの組成物。 63．液体媒質が、総組成物を基礎にして算出して、少なくとも約0.5重量％、 例えば少なくとも約１重量％の濃度で存在する請求項62の組成物。 64．液体媒質が、総組成物を基礎にして算出して、少なくとも約２重量％、例 えば少なくとも約５重量％、少なくとも約10重量％、少なくとも約15重量％、少 なくとも約20重量％、少なくとも約25重量％または少なくとも約30重量％の濃度 で存在する請求項62の組成物。 65．液体媒質が、総組成物を基礎にして算出して、20重量％〜50重量％、例え ば約25重量％〜35重量％、約25重量％〜30重量％または約30重量％〜40重量％の 濃度で存在する請求項62の組成物。 66．液体媒質が、総組成物を基礎にして算出して、25重量％〜40重量％、例え ば約30重量％〜40重量％または27重量％〜37重量％の濃度で存在する請求項62の 組成物。 67．二次物質および、適切な場合には、構造剤により、十分量の液体媒質と一 緒になって生成される液晶相が立方晶系相である前記 請求項のいずれかの組成物。 68．二次物質および構造剤、ならびに液体媒質により生成される液晶相が3.0 〜8、例えば3.1〜８、3.2〜８、3.3〜8、3.4〜８、3.5〜８、3.6〜８、3.7〜８ 、3.8〜８、3.9〜８、4.0〜８、4.1〜８、4.2〜８、4.3〜８、4.5〜８、4.75〜 ８または5.0〜8の範囲のpHを有する請求項１〜２、11のいずれかの組成物。 69．活性物質の二次溶解度が高々７mg／ｇ、例えば高々５mg／ｇ、高々３mg／ ｇまたは高々２mg／ｇである請求項１または６の組成物。 70．液晶相中の活性物質の一次溶解度が20℃で、高々15mg／ｇ、例えば高々10 mg／ｇ、高々７mg／ｇまたは高々6.5mg／ｇ、高々６mg／g、高々5.5mg／ｇ、高 々５mg／ｇ、高々４mg／ｇ、高々３mg／g、高々２mg／ｇまたは高々１mg／ｇで ある請求項１または６の組成物。 71．活性物質が20℃で飽和濃度を上回る濃度で存在する前記請求項のいずれか の組成物。 72．20℃で飽和濃度を上回って存在する活性物質の割合が、組成物中に存在す る活性物質の少なくとも25％、例えば少なくとも50％、少なくとも75重量％、少 なくとも90重量％、少なくとも95重量％または少なくとも98重量％である請求項 71の組成物。 73．活性物質が、オクタノールと0.05Mリン酸緩衝液pH７との間の分配係数と して表される、高々100、例えば高々75、50、40、30、25、10、7.5、５または2. 5の親油度を有する前記請求項のいずれかの組成物。 74．分配係数が高々１例えば高々約0.75、0.5、0.1、0.075である請求項73の 組成物。 75．分配係数が高々0.05、例えば高々0.04である請求項74の組成 物。 76．活性物質が、オクタノールと、液晶相のpHに対応するまたは活性物質がそ の最小溶解度を有するpHに対応するpHを有する適切な緩衝液との間の分配係数と して表される、高々100、例えば高々75、50、25、10、7.5、５または2.5の親油 度を有する請求項１〜72のいずれかの組成物。 77．分配係数が高々１、例えば高々0.75、0.5、0.1、0.075である請求項76の 組成物。 78．分配係数が高々0.05、例えば高々0.04である請求項77の組成物。 79．実施例92に明示された放出実験（この場合、物質の濃度は６％である）に おいて放出時間（時間）の平方根の一関数として累積放出量（μｇ）の勾配によ り限定されるような液晶相からの活性物質の放出が、少なくとも50、例えば少な くとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも500、少なくとも700ま たは少なくとも900である前記請求項のいずれかの組成物。 80．in vivoモデルにおける生体接着に関して試験した場合に本明細書中に明 示した生体接着の要件に従う前記請求項のいずれかの組成物。 81．皮膚からの洗い落とし能力を試験することを包含する本明細書中に記載し たin vivoモデルにおける生体接着に関して試験した場合に本明細書中に明示し た生体接着の要件に従う請求項80の組成物。 82．生体接着に関する試験で得られたスコアが、構造剤（単数または複数）が 同一重量の前記二次物質で置換されていた比較組成物に関して得られていたもの と実質的に同じ大きさである請求項80の組成物。 83．動物、例えばヒトの爪、あるいは損傷または非損傷化皮膚または粘膜表面 にまたはそれを通して活性物質を投与するために、あるいは歯または歯嚢上にま たはそこに適用するために適合される前記請求項のいずれかの組成物。 84．活性物質が抗ウイルス薬である前記請求項のいずれかの組成物。 85．抗ウイルス物質が、ヌクレオシド、リン酸化ヌクレオシド、ヌクレオシド 類似体、ヌクレオチト、ヌクレオチド類似体、ならびにその塩、複合体およびプ ロドラッグから選択される請求項84の組成物。 86．抗ウイルス物質がアシクロビル、ファミシクロビル、デシクロビル、ペン シクロビル、ジドブジン、ガンシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、バラシ クロビル、ソリブジン、ロブカビル、ブリブジン、シドフォビル、ｎ−ドコサノ ールおよびISIS−2922から選択される請求項85の組成物。 87．抗ウイルス物質がアシクロビルである請求項86の組成物。 88．二次物質が脂肪酸エステルであり、そして液体媒質が組成物中に存在する 請求項87の組成物。 89．脂肪酸エステルが少なくとも88重量％、例えば少なくとも薬89重量％また は90重量％のグリセリルモノオレエート含量、および高々４重量％の飽和モノグ リセリド含量を有するグリセリルモノオレエート製品である請求項88の組成物。 90．グリセリルモノオレエート製品中のグリセリルモノオレエート含量が少な くとも91重量％、例えば少なくとも92重量％である請求項88の組成物。 91．グリセリルモノオレエート製品中の飽和モノグリセリドの含量が高々２重 量％である請求項88の組成物。 92．グリセリルモノオレエートと液体媒質との重量比が１：0.3〜１：２の範 囲、例えば１：0.5〜1：1.5、例えば１：１である請求項88の組成物。 93．グリセリルモノオレエートおよび構造剤の組合せと液体媒質との重量比が 60：40〜75：25、例えば63：37〜73：27の範囲である請求項88の組成物。 94．Epikuron 200およびビタミンE TPGSが構造剤として存在する前記請求項の いずれかの組成物。 95．Epikuron 200とビタミンE TPGSとの間の重量比が薬１：0.5〜１：２、例 えば１：0.75〜1：1.5、例えば薬１：１である請求項94の組成物。 96．二次物質としてグリセリルモノオレエートを、構造剤としてEpikuron 200 およびビタミンE TPGSを、そして液体媒質として水を包含する前記請求項のいず れかの組成物。 97．総組成物を基礎にして、Epikuron 200の濃度が１重量％〜25重量％の範囲 、ビタミンE TPGSの濃度が１重量％〜25重量％の範囲、そして水の濃度が20重量 ％〜40重量％の範囲である請求項96の組成物。 98．二次物質が脂肪酸エステルであり、組成物が前駆体形態で存在する請求項 97の組成物。 99．組成物中に存在する脂肪酸エステルと任意の液体媒質との間の重量比が50 ：50〜100：０、例えば60：40〜99：１、70：30〜90：10である請求項98の組成 物。 100．組成物中に存在するグリセリルモノオレエートおよび任意の構造剤（単 数または複数）の合計と任意の液体媒質との重量比が90：10〜99：0.5、例えば9 0：10〜99：１である請求項98の組成物。 101．組成物中に存在する液体媒質が水またはグリセロール、ある いは水とグリセロールの混合物である請求項88〜100のいずれかの組成物。 102．液体媒質が水である請求項101の組成物。 103．液体媒質が、2.5：１のグリセロール：水重量比に対応するまでの量、例 えば1.5：２、例えば薬１：１、0.5：１または0.25：１のグリセロール：水比に 対応する量でグリセロールを含有する請求項102の組成物。 104．グリセリルモノオレエート、ホスファチジルコリン、および任意に水を 包含し、ホスファチジルコリンとグリセリルモノオレエートの含量の重量比が高 々１、例えば１：１、１：２または１：４である前記請求項のいずれかの組成物 。 105．組成物中の水の濃度が、総組成物を基礎にして高々40％ｗ／ｗである請 求項104の組成物。 106．グリセロールをさらに包含する前記請求項のいずれかの組成物。 107．総組成物を基礎にして、グリセロールと存在するあらゆる水の総濃度が 高々40％ｗ／ｗである請求項106の組成物。 108．製薬上許容可能な賦形剤をさらに包含する請求項１〜２、６〜107のいず れかの組成物。 109．製薬上許容可能な賦形剤が、60℃で前記二次物質中で約15％ｗ／ｗ未満 、例えば約12.5重量％、約10重量％または約7.5重量％未満の溶解度を有する請 求項108の組成物。 110．製薬上許容可能な賦形剤が、室温で、組成物の構成成分、そして適切な 場合には液体媒質により生成される液晶相中で約15重量％未満、例えば約10重量 ％、約５重量％、約2.5重量％、約１重量％または約0.5重量％の溶解度を有する 請求項３または請求項108の組成物。 111．製薬上許容可能な賦形剤が60℃で前記二次物質中で約15重量％より大き い、例えば約25重量％、30重量％または50重量％より大きい溶解度を有する請求 項108の組成物。 112．製薬上許容可能な賦形剤が、スクロース、ソルビトール、糖、マンニト ール、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、デンプン、 例えばジャガイモデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リ ン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよび多糖、例えばカルメ ロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラジーナンゴム、イナゴマメ ゴム、アラビアゴム、ゼラチン、アルジネートおよびデキストラン、ならびにそ れらの塩から成る群から選択される不活性希釈剤または充填剤である請求項３、 ４、108、110のいずれかの組成物。 113．製薬上許容可能な賦形剤がソルビタンエステル、ポリソルベート、マク ロゴール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールから成る群から 選択される請求項３、５または111のいずれかの組成物。 114．製薬上許容可能な賦形剤の濃度が少なくとも約５重量％、例えば約5〜10 重量％、10〜15重量％、15〜20重量％または20〜25重量％である請求項113の組 成物。 115．製薬上許容可能な添加剤をさらに包含する前記請求項のいずれかの組成 物。[Claims] 1. A pharmaceutical composition for administering an active substance to the surface of a nail or damaged or undamaged skin or mucosa of a mammal, comprising: i) a primary substance that is an active substance; ii) a composition together with a liquid medium. An effective amount of a secondary substance capable of forming a liquid crystal phase in which the constituents of the substance are encapsulated, wherein the liquid crystal phase comprises a cubic system, a hexagonal system, an inverted hexagonal system, a lamellar liquid crystal phase, and an inverted micellar liquid crystal phase. Iii) a liquid crystal phase selected from the group consisting of cubic, hexagonal, inverted hexagonal, lamellar and inverted micelle liquid crystal phases, A structuring agent that can be formed with the medium; iv) optionally including a liquid medium that is substantially homogeneously distributed in the composition, wherein the liquid crystal phase is added to the composition by the secondary material and the structuring agent. Is it produced with a sufficient amount of liquid medium that originally exists? Alternatively, the secondary substance and the structuring agent do not form a liquid crystal phase, but are present in a precursor form that can form a liquid crystal phase in-situ with water from the surface to which the composition is applied, the water being in this case A composition comprising at least a portion of a liquid medium, wherein the pH of the liquid crystal phase is in the range of 3.0 to 9.0, as defined herein, wherein the active substance is: i) 20 A primary solubility in the liquid crystal phase of at most 20 mg / g at 20 ° C, ii) a secondary solubility in water of at most 10 mg / ml at 20 ° C, wherein the water, if applicable, has a pH in the range 3.9-9.0. Has a buffered secondary solubility, but where applicable, the composition comprises a) 5% by weight acyclovir and 95% by weight glyceryl monooleate / water / lecithin (55/35/10 w / w) formulation Product (where the glyceryl monooleate product is D B) 5% by weight of acyclovir and 95% by weight of glyceryl monooleate / water / d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (65/35% w / w glyceryl monooleate / water + 5% w / w d -Α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) (where the glyceryl monooleate product is DIMODAN 2. A pharmaceutical composition for administering an active substance to a mammal, comprising: i) a primary substance that is an active substance; ii) a secondary substance that can form a liquid crystal phase with a liquid medium at room temperature. Wherein the liquid crystal phase is a secondary material selected from the group consisting of a cubic system, a hexagonal system, an inverted hexagonal system, a layered plate, and an inverted micellar liquid crystal phase. Iii) a structuring agent, Can form together with water at room temperature a liquid crystal phase selected from the group consisting of cubic, hexagonal, inverted hexagonal, lamellar and inverted micellar liquid crystal phases. Can form a liquid crystal phase selected from the group consisting of a cubic system, a hexagonal system, an inverted hexagonal system, a lamellar liquid crystal phase and an inverted micelle liquid crystal phase. Yes, in a binary system where water is the other component, a cubic liquid crystal phase cannot be formed at room temperature And a structuring agent having a solubility in said secondary material of at least 15% by weight at 60 ° C., and iv) optionally a liquid medium distributed substantially homogeneously in the composition, wherein the liquid crystal phase comprises Either the secondary material combined has been formed with a sufficient amount of liquid medium originally present in the composition, or the secondary material and the structuring agent do not form a liquid crystal phase, but the composition is Exist in a precursor form capable of forming a liquid crystal phase in-situ with water at or from the site of administration, wherein the water is a composition that in this case comprises at least a portion of the liquid medium, After storage of the composition for 1 week at 25 ° C. and 60% relative humidity, virtually no irreversible phase separation into two or more different phases can be visually observed, but not In this case, the composition comprises a) 5% by weight of acyclovir and 95 wt% of glyceryl monooleate / water / lecithin (55/35 / 10w / w) formulations (where the glyceryl monooleate product D B) 5% by weight of acyclovir and 95% by weight of glyceryl monooleate / water / d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (65/35% w / w glyceryl monooleate / water + 5% w / w d -Α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) (where the glyceryl monooleate product is DIMODAN 3. A pharmaceutical composition for administering an active substance to a mammal, comprising: i) a primary substance that is an active substance; ii) cubic, hexagonal, inverted hexagonal at room temperature with a liquid medium. A secondary material capable of forming a liquid crystal phase selected from the group consisting of crystalline, lamellar and reversed micellar liquid crystal phases; iii) a pharmaceutically acceptable excipient at a concentration of at least 5% by weight, based on the total composition. Excipients, iv) optionally a liquid medium distributed substantially homogeneously in the composition, wherein the liquid crystal phase is produced by the secondary substance as well as a sufficient amount of the liquid medium originally present in the composition. Or a secondary substance that does not form a liquid crystal phase, but exists in a precursor form that can form a liquid crystal phase in-situ with water at or from the site to which the composition is administered, Is a composition that in this case constitutes at least a part of the liquid medium Wherein the composition is substantially homogeneous and after storage for one week at 25 ° C. and 60% relative humidity, virtually irreversible phase separation into two or more different phases is visually observed. Containing at most 60% by weight of the said secondary substances, but where applicable, the composition comprises a) 5% by weight of acyclovir and 95% by weight Glyceryl monooleate / water / lecithin (55/35/10 w / w) formulation (where the glyceryl monooleate product is D Non-composition. 4. In the secondary material at 60 ° C., less than about 15% by weight of a pharmaceutically acceptable excipient, such as about 12.5%, 10%, 7.5%, 5%, 2% or 1% by weight. 4. The composition of claim 3 having a solubility of less than 1% by weight. 5. The method of claim 3, wherein the pharmaceutically acceptable excipient has a solubility in the secondary material at 60 ° C. of greater than about 15%, such as greater than about 25%, 30%, or 50% by weight. Composition. 6. The active substance is: i) a primary solubility in the liquid crystal phase of at most 20 mg / g at 20 ° C., ii) a secondary solubility in water of at most 10 mg / ml at 20 ° C., where water is applicable, 3. A composition according to any of claims 2 to 5, having a solubility buffered to a pH in the range 0 to 9.0. 7. 7. A composition according to claim 1 or 6, wherein the secondary solubility of the active substance is determined at a pH which is substantially identical to the normal pH in the liquid crystal phase determined as described herein. 8. 7. A composition according to claim 1 or 6, wherein the secondary solubility of the active substance is a minimum aqueous solubility at a pH in the range from 3.0 to 9.0, determined as described herein. 9. The active substance has a solubility in water of at least about 10 mg / ml at 20 ° C., and the water, if applicable, is substantially the same as the normal pH in the liquid crystal phase determined as described herein A composition according to any of claims 2 to 5, which is buffered to a pH. Ten. 4. The composition according to claim 2, wherein the solubility of the active substance in the liquid crystal phase is at least 20 mg / g. 11． The composition of any of claims 3 to 5, further comprising a structuring agent. 12． A composition according to any of the preceding claims, wherein the secondary substance is an amorphous substance, for example a polar liquid, an emulsifier or a surfactant. 13. A composition according to any of the preceding claims, wherein the secondary substance is a fatty acid ester. 14. The fatty acid moiety or fatty acid ester moiety (s) are saturated or unsaturated, each having a C 6 ~ C 26 The composition of any of the preceding claims having a carbon number of 15． The fatty acid moiety or moieties are one or more of saturated fatty acids selected from the group consisting of caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid and behenic acid 15. The composition of claim 14. 16． 15. The composition of claim 14, wherein the fatty acid moiety (s) of the fatty acid component is unsaturated. 17． 17. The composition of claim 16, wherein the fatty acid moiety (s) is selected from the group consisting of palmitoleic acid, oleic acid, linolenic acid, and arachidonic acid. 18． The fatty acid ester is selected from the group consisting of polyhydric alcohol fatty acid esters, especially partial fatty acid esters, fatty acid esters of hydroxycarboxylic acids, fatty acid esters of monosaccharides, fatty acid esters of glyceryl phosphate derivatives, fatty acid esters of glyceryl sulfate derivatives and mixtures thereof. 18. A composition according to claims 13 to 17, which is selected. 19. The polyhydric alcohol is selected from the group consisting of glycerol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, diacylgalactosylglycerol, diacyldiagalactosylglycerol, erythritol, xylitol, adonitol, arabitol, mannitol and sorbitol. 18 compositions. 20. 20. The composition of claim 19, wherein the fatty acid is selected from the group consisting of glyceryl monooleate, glyceryl monolinoleate, glyceryl monolinolenate and mixtures thereof. twenty one. 19. The composition of claim 18, wherein the hydroxycarboxylic acid is selected from the group consisting of malic acid, tartaric acid, citric acid and lactic acid. twenty two. 19. The composition according to claim 18, wherein the fatty acid ester is a fatty acid monoester of citric acid. twenty three. 19. The composition of claim 18, wherein the monosaccharide is selected from the group consisting of glucose, mannose, fructose, threose, growth, arabinose, ribose, erythrose, xylose, galactose, sorbose, altrose, talose, idose, rhamnose and allose. twenty four. 24. The composition of claim 23, wherein the fatty acid ester is a monosaccharide fatty acid monoester selected from the group consisting of sorbose, galactose, ribose and rhamnose. twenty five. 19. The composition according to claim 18, wherein the glyceryl phosphate derivative is a phospholipid selected from the group consisting of phosphatidic acid, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and diphosphatidylglycerol. 26. The fatty acid ester is a fatty acid ester of a glyceryl phosphate derivative or a glyceryl fate derivative, and the fatty acid component is selected from the group consisting of lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and behenic acid 19. The composition of claim 18. 27. The fatty acid ester is dioleoyl phosphatidylcholine, dilauryl phosphatidylcholine, dimyristyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine, distearoyl phosphatidylcholine, dibehenoyl phosphatidylcholine, dimylyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl phosphatidylethanolamine, dioleyl phosphatidylglycerol. 27. The composition of claim 26, wherein the composition is selected from the group consisting of phosphatidyl glycerol, dimyristoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphatidyl glycerol, distearoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphate and salts thereof. 28. 19. The composition according to claim 18, wherein the fatty acid ester is glyceryl monooleate or glyceryl monolinoleate. 29. 29. The composition of claim 28, wherein the fatty acid ester is glyceryl monooleate. 30. 30. The composition of claim 29, wherein the glyceryl monooleate product contained in the composition contains at most 4% of a saturated monoglyceride. 31. 30. The composition of claim 29, wherein the glyceryl monooleate product contained in the composition contains at least 88%, such as at least 89%, at least 90%, at least 91%, especially at least 92% glyceryl monooleate. 32. A composition according to any of the preceding claims, containing at least 10% by weight of a secondary substance, calculated with respect to the composition. 33. Calculated with respect to the composition, at least 15% by weight, for example at least 20% by weight, 25% by weight, 30% by weight, 35% by weight, 40% by weight, 45% by weight, 50% by weight, 55% by weight, 60% by weight, 3. The composition according to claim 1, comprising 65% or 70% by weight of a secondary substance. 34. The concentration of the secondary material in the composition ranges from about 10% to about 90% by weight, based on the total composition, such as about 15% to 85%, about 20% to 80% by weight. About 25% to 75%, about 25% to 70%, about 25% to 65%, about 25% to 60%, about 25% to 55%, about 30% by weight 3. The composition of claim 1 wherein the composition is about 50%, about 35% to 55%, about 30% to 45% or about 30% to 40% by weight. 35. When the concentration of the secondary material in the composition is at most about 60% by weight, based on the total composition, for example, at most about 55%, about 50%, about 45%, about 40%, about 35% by weight The composition of any of claims 1 to 5, wherein the composition is about 30%, about 25%, about 20%, about 15% or 10% by weight. 36. 36. The composition according to claim 1, wherein the structuring agent is an amorphous substance having a molecular weight of at most 2,000. 37. 36. The composition according to claim 1, wherein the structuring agent is an emulsifier or a polar lipid, an emulsifier or a surfactant. 38. Branched or unbranched substituted or unsubstituted C, wherein the structuring agent is saturated or unsaturated 6 ~ C 26 The composition according to any one of claims 1 to 2, and 6 to 37, having an alkyl chain of 39. 39. The composition according to claim 1, wherein the structuring agent is a compound containing a polyethylene group. 40. 38. The composition of any of claims 1-2, 6-37, wherein the structuring agent has a solubility in the secondary material at 60C of at least 15% by weight, such as at least 20% or 25% by weight. 41. The composition according to any of claims 1-2, 6-35, wherein the structuring agent is capable of forming cubic liquid crystals together with the secondary substance and the liquid medium. 42. 36. The composition according to claim 1, wherein the structuring agent is capable of forming a non-cubic liquid crystal phase in a two-component system comprising a structuring agent as a primary component and water as a secondary component. object. 43. 43. The composition of claim 42, wherein in a two component system of structuring agent and water, the structuring agent does not form a cubic liquid crystal phase at a temperature of 20-40C. 44. 36. The composition of any of claims 1-2, 6-35, wherein the composition comprises at least one structurant. 45. The composition of any of claims 1-2, 6-35, wherein the composition comprises a combination of at least two structurants. 46. The composition of any of claims 1-2, 6-35, wherein the structuring agent is selected from the group consisting of phosphatidic acid, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and diphosphatidylglycerol. 47. The structuring agent is a fatty acid ester of a glyceryl phosphate derivative or a glyceryl sulfate derivative, wherein the fatty acid component is selected from the group consisting of lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, and behenic acid. The composition according to any one of claims 1 to 2, 6 to 35. 48. The fatty acid ester is dioleoyl phosphatidylcholine, dilauryl phosphatidylcholine, dimyristyl phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine, distearoyl phosphatidylcholine, dibehenoyl phosphatidylcholine, dimylyl phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl phosphatidylethanolamine, dioleyl phosphatidylglycerol. 50. The composition of claim 47, wherein the composition is selected from the group consisting of phosphatidyl glycerol, dimyristoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphatidyl glycerol, distearoyl phosphatidyl glycerol, dipalmitoyl phosphate and salts thereof. 49. 46. The composition of claim 45, wherein the structurant is a phosphatidylcholine selected from the group consisting of Epikuron 200, Epikuron 145, Lipoid S100 or Lipoid S75. 50. The concentration of the structuring agent ranges from about 1% to about 60% by weight, based on the total weight of the composition, such as about 5% to about 55%, about 5% to about 50%, about 12. The composition of any of claims 1-2,11, wherein the composition is from 5% to about 45%, from about 7.5% to about 40%, or from about 10% to about 35% by weight. 51. The structurant is β-tocopherol, a sorbitan ester of tocopherol and a fatty acid ester of tocopherol, d-α-tocopherol, d, 1-α-tocopherol, d-α-tocopherol acetate, d, 1-α-tocopherol acetate, d- α-tocopherol succinate, d, 1-α-tocopherol succinate, d-α-tocopherol nicotinate, d, 1-α-tocopherol nicotinate, tocopheryl polyethylene glycol succinate, such as d-α-toco 12. The composition according to claim 1, which is tocopherol selected from the group consisting of ferryl polyethylene glycol succinate or d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate, and derivatives and analogs thereof. . 52. The structurant is d-α-tocopheryl polyethylene glycol 200 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 200 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 300 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 300 Succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 400 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 400 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 500 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 500 succinate d -Α-tocopheryl polyethylene glycol 600 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 600 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 700 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 700 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 800 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 900 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 900 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, d, 1- α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1100 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1100 succinate, d -Α-tocopheryl polyethylene glycol 1200 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1200 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1300 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1300 succinate, d-α -Tocopheryl polyethylene glycol 1400 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1400 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1450 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1450 succinate, d-α-toco Feryl polyethylene glycol 1500 succinate, d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1500 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1600 succinate, d A tocopheryl polyethylene glycol succinate selected from the group consisting of 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1600 succinate, d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1700 succinate and d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1700 succinate. 52. The composition of claim 51. 53. 53. The composition of claim 52, wherein the tocopheryl polyethylene glycol succinate is d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (vitamin ETPGS) or d, 1-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate. 54. The concentration of tocopherol is at most about 30% by weight, such as at most about 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2.5% or 1% by weight, based on the total weight of the composition 54. The composition of any of claims 51-53, wherein the composition is 55. 55. The composition of any of claims 1-2, 6-54, wherein the structurant is a combination of vitamin E TPGS and a phosphatidylcholine containing product such as, for example, Epikuron 200. 56. The concentration of vitamin E TPGS ranges from about 1% to about 30% by weight, based on the total composition, and the level of Epikuron 200 ranges from about 2.5% to about 40% by weight, based on the total composition. 56. The composition of claim 55. 57. The concentration of the structuring agent in the composition is at least about 1%, such as at least about 5%, about 10%, about 15%, about 20%, about 25% by weight, based on the total weight of the composition. 57. The composition of any of claims 1-2, 6-56, by weight or about 30% by weight. 58. 3. The composition according to claim 1, wherein the concentration of the structuring agent (s) in the composition is at most about 45% by weight, based on the total weight of the composition, for example at most about 40% by weight or about 35% by weight. The composition of any of 6-57. 59. 59. The composition of any of claims 1-2, 6-58, wherein the total concentration of the secondary material and the structuring agent (s) is 50% by weight, based on the total composition. 60. The liquid crystal phase is produced by the liquid medium present in the composition, and the total concentration of the secondary substance and the structuring agent (s) is at least 50% by weight, based on the total composition, for example at least 55% by weight; 60. The composition of any of claims 1-2, 6-59, wherein the composition is 60%, 65%, 70%, or 75% by weight. 61. The composition is in a precursor form and the total concentration of the secondary material and the structuring agent (s) is at least 50% by weight, based on the total composition, for example at least 55%, 60%, 65% 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 99.5% by weight of the composition of any of claims 1-2, 6-59. 62. A composition according to any of the preceding claims, wherein the liquid medium iv) is present in the composition. 63. 63. The composition of claim 62, wherein the liquid medium is present at a concentration of at least about 0.5% by weight, based on the total composition, such as at least about 1% by weight. 64. The liquid medium is at least about 2%, such as at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% by weight, calculated on the total composition. 63. The composition of claim 62, wherein the composition is present in a concentration of at least 30% by weight. 65. 20% to 50% by weight, for example about 25% to 35%, about 25% to 30% or about 30% to 40% by weight, calculated on the total composition, based on the total composition. 63. The composition of claim 62, which is present at a concentration of 66. 63. The composition of claim 62, wherein the liquid medium is present at a concentration of from 25% to 40%, such as about 30% to 40% or 27% to 37% by weight, calculated on the total composition. object. 67. A composition according to any of the preceding claims, wherein the secondary substance and, if appropriate, the structuring agent, the liquid crystal phase formed with a sufficient amount of liquid medium is a cubic phase. 68. The secondary substance and the structuring agent, and the liquid crystal phase generated by the liquid medium are 3.0 to 8, for example, 3.1 to 8, 3.2 to 8, 3.3 to 8, 3.4 to 8, 3.5 to 8, 3.6 to 8, 3.7 to 8, 12. A method as claimed in any one of claims 1-2, 11 having a pH in the range of 3.8-8, 3.9-8, 4.0-8, 4.1-8, 4.2-8, 4.3-8, 4.5-8, 4.75-8 or 5.0-8. Composition. 69. 7. The composition according to claim 1, wherein the secondary solubility of the active substance is at most 7 mg / g, for example at most 5 mg / g, at most 3 mg / g or at most 2 mg / g. 70. The primary solubility of the active substance in the liquid crystal phase at 20 ° C. is at most 15 mg / g, for example at most 10 mg / g, at most 7 mg / g or at most 6.5 mg / g, at most 6 mg / g, at most 5.5 mg / g, at most 5 mg 7. A composition according to claim 1, wherein the composition is at most 4 mg / g, at most 3 mg / g, at most 2 mg / g or at most 1 mg / g. 71. A composition according to any of the preceding claims, wherein the active substance is present at a concentration above the saturation concentration at 20 ° C. 72. The proportion of active substance present above the saturation concentration at 20 ° C. is at least 25%, such as at least 50%, at least 75%, at least 90%, at least 95% by weight of the active substance present in the composition. 73. The composition of claim 71, which is at least 98% by weight. 73. The active substance is expressed as a partition coefficient between octanol and 0.05 M phosphate buffer pH 7, at most 100, for example at most 75, 50, 40, 30, 25, 10, 7.5, 5 or 2.5 parents. The composition of any of the preceding claims having an oiliness. 74. 74. The composition of claim 73, wherein the partition coefficient is at most one, for example, at most about 0.75, 0.5, 0.1, 0.075. 75. 75. The composition of claim 74, wherein the partition coefficient is at most 0.05, for example at most 0.04. 76. The active substance is expressed as a partition coefficient between the octanol and a suitable buffer having a pH corresponding to the pH of the liquid crystal phase or corresponding to the pH at which the active substance has its minimum solubility, at most 100, e.g. at most 100 73. The composition according to any of the preceding claims, having a lipophilicity of 75, 50, 25, 10, 7.5, 5 or 2.5. 77. 77. The composition according to claim 76, wherein the partition coefficient is at most 1, for example at most 0.75, 0.5, 0.1, 0.075. 78. 78. The composition of claim 77, wherein the partition coefficient is at most 0.05, for example at most 0.04. 79. The liquid crystal phase as defined by the slope of the cumulative release (μg) as a function of the square root of the release time (hours) in the release experiment specified in Example 92 (where the concentration of the substance is 6%) The composition according to any of the preceding claims, wherein the release of the active substance from is at least 50, such as at least 100, at least 200, at least 300, at least 500, at least 700 or at least 900. 80. A composition according to any of the preceding claims, which obeys the requirements for bioadhesion specified herein when tested for bioadhesion in an in vivo model. 81. 81. The composition of claim 80, wherein the composition adheres to the bioadhesion requirements set forth herein when tested for bioadhesion in an in vivo model described herein, including testing the ability to wash off the skin. 82. The score obtained in the test for bioadhesion is substantially the same size as that obtained for a comparative composition in which the structuring agent (s) has been replaced by the same weight of said secondary substance. Item 80. The composition according to Item 80. 83. Claims of the preceding claims which are adapted for administering the active substance to or through an animal, for example a human nail, or damaged or undamaged skin or mucosal surface, or on or to a tooth or a dental sac. Any composition. 84. A composition according to any of the preceding claims, wherein the active substance is an antiviral drug. 85. 85. The composition of claim 84, wherein the antiviral agent is selected from nucleosides, phosphorylated nucleosides, nucleoside analogs, nucleotites, nucleotide analogs, and salts, complexes and prodrugs thereof. 86. 86. The composition of claim 85, wherein the antiviral agent is selected from acyclovir, famiciclovir, decyclovir, penciclovir, zidovudine, ganciclovir, didanosine, zalcitabine, valacyclovir, soribudine, robucavir, brivudine, cidofovir, n-docosanol and ISIS-2922. 87. 87. The composition of claim 86, wherein the antiviral is acyclovir. 88. 90. The composition of claim 87, wherein the secondary material is a fatty acid ester and a liquid medium is present in the composition. 89. 90. The composition of claim 88, wherein the fatty acid ester is a glyceryl monooleate product having a glyceryl monooleate content of at least 88% by weight, such as at least 89% or 90% by weight of the drug, and a saturated monoglyceride content of at most 4% by weight. 90. 89. The composition of claim 88, wherein the glyceryl monooleate content in the glyceryl monooleate product is at least 91% by weight, such as at least 92% by weight. 91. 89. The composition of claim 88, wherein the content of saturated monoglyceride in the glyceryl monooleate product is at most 2% by weight. 92. 89. The composition of claim 88, wherein the weight ratio of glyceryl monooleate to liquid medium ranges from 1: 0.3 to 1: 2, such as 1: 0.5 to 1: 1.5, such as 1: 1. 93. 89. The composition of claim 88, wherein the weight ratio of the combination of glyceryl monooleate and structuring agent to the liquid medium ranges from 60:40 to 75:25, such as 63:37 to 73:27. 94. The composition of any of the preceding claims, wherein Epikuron 200 and Vitamin E TPGS are present as structurants. 95. 95. The composition of claim 94, wherein the weight ratio between Epikuron 200 and Vitamin E TPGS is from 1: 0.5 to 1: 2, such as 1: 0.75 to 1: 1.5, such as 1: 1 drug. 96. A composition according to any of the preceding claims, comprising glyceryl monooleate as secondary substance, Epikuron 200 and vitamin E TPGS as structurants and water as liquid medium. 97. Based on the total composition, the concentration of Epikuron 200 ranges from 1% to 25% by weight, the concentration of vitamin E TPGS ranges from 1% to 25% by weight, and the concentration of water ranges from 20% to 40% by weight. 97. The composition of claim 96 in the range of%. 98. 100. The composition of claim 97, wherein the secondary material is a fatty acid ester and the composition is present in a precursor form. 99. 99. The composition of claim 98, wherein the weight ratio between the fatty acid ester and any liquid medium present in the composition is 50:50 to 100: 0, such as 60:40 to 99: 1, 70:30 to 90:10. Composition. 100. The weight ratio of the sum of glyceryl monooleate and any structuring agent (s) present in the composition to any liquid medium is from 90:10 to 99: 0.5, for example 90:10 to 99: 1. 100. The composition of claim 98. 101. The composition of any of claims 88 to 100, wherein the liquid medium present in the composition is water or glycerol, or a mixture of water and glycerol. 102. 102. The composition of claim 101, wherein the liquid medium is water. 103. Glycerol is added in an amount until the liquid medium corresponds to a glycerol: water weight ratio of 2.5: 1, for example 1.5: 2, for example a drug corresponding to a glycerol: water ratio of 1: 1, 0.5: 1 or 0.25: 1. 103. The composition of claim 102 containing. 104. A method according to any of the preceding claims, comprising glyceryl monooleate, phosphatidylcholine and optionally water, wherein the weight ratio of the content of phosphatidylcholine to glyceryl monooleate is at most 1, for example 1: 1, 1: 2 or 1: 4. Composition. 105. 105. The composition of claim 104, wherein the concentration of water in the composition is at most 40% w / w based on the total composition. 106. The composition of any of the preceding claims, further comprising glycerol. 107. 107. The composition of claim 106, wherein the total concentration of glycerol and any water present is at most 40% w / w, based on the total composition. 108. 108. The composition of any of claims 1-2, 6-107, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 109. 108. The pharmaceutically acceptable excipient has a solubility in the secondary material of less than about 15% w / w at 60 ° C, such as less than about 12.5%, about 10% or about 7.5% by weight. Composition. 110. A pharmaceutically acceptable excipient is present at room temperature in a component of the composition and, where appropriate, less than about 15% by weight, for example about 10% by weight, about 5% by weight in the liquid crystal phase produced by the liquid medium. 111. The composition of claim 3 or claim 108 having a solubility of about 2.5%, about 2.5%, about 1% or about 0.5% by weight. 111. 109. The composition of claim 108, wherein the pharmaceutically acceptable excipient has a solubility in said secondary material of greater than about 15%, such as greater than about 25%, 30%, or 50% by weight at 60 [deg.] C. 112. Pharmaceutically acceptable excipients are sucrose, sorbitol, sugar, mannitol, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, starch such as potato starch, calcium carbonate, sodium chloride, lactose, calcium phosphate An inert diluent selected from the group consisting of calcium sulfate, sodium phosphate and polysaccharides, such as carmellose, chitosan, pectin, xanthan gum, carrageenan gum, locust bean gum, gum arabic, gelatin, alginate and dextran, and salts thereof, or The composition according to any one of claims 3, 4, 108, and 110, which is a filler. 113. 112. The composition of any of claims 3, 5 or 111, wherein the pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group consisting of sorbitan esters, polysorbates, macrogol, polyethylene glycol and propylene glycol. 114. 114. The composition of claim 113, wherein the concentration of the pharmaceutically acceptable excipient is at least about 5%, such as about 5-10%, 10-15%, 15-20% or 20-25% by weight. . 115. The composition of any of the preceding claims, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient.
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