JP2001523951A - 血管内皮増殖因子c(vegf−c)タンパク質およびその遺伝子、変異体、ならびにその使用 - Google Patents
血管内皮増殖因子c(vegf−c)タンパク質およびその遺伝子、変異体、ならびにその使用Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. (a)KDR受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-2)およびFtl4受容体チロシンキ ナーゼ(VEGFR-3)のうち少なくとも1つと結合できる精製かつ単離されたポリペ プチドであって、その結合を許容するのに有効な配列番号8のアミノ酸配列の一 部を含んでなるポリペプチド; (b)還元条件下でのSDS-PAGEにより測定した際に約21〜23kDまたは約30〜32kD の分子量を有し、かつ、Flt4受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-3)と結合できる脊 椎動物由来の精製かつ単離されたVEGF-C; (C)Flt-1受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-1)、KDR受容体チロシンキナーゼ(VEG FR-2)およびFlt4受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-3)のうち少なくとも1つと結合 できるヒトVEGF-Cの精製ポリペプチド類似体;および (d)配列番号56で示されるアミノ酸配列を有するヒトVEGF165前駆体の残基53〜 63から選択される位置において、VEGFアミノ酸配列にシステイン残基が導入され ている、VEGFR-1、VEGFR-2およびVEGFR-3のうち少なくとも1つと結合できるヒ トVEGFのポリペプチド類似体 からなる群より選択される精製かつ単離されたポリペプチド。 2. KDR受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-2)およびFlt4受容体チロシンキナー ゼ(VEGFR-3)のうちの少なくとも1つと結合でき、かかる結合を許容するのに有 効な配列番号8のアミノ酸配列の一部を含んでなる請求項1記載の精製かつ単離 されたポリペプチド。 3. 受容体を発現する宿主細胞中で、VEGFR-2およびVEGFR-3からなる群より 選択される受容体のチロシンリン酸化を刺激することができる、請求項1または 2記載のポリペプチド。 4. 少なくとも1つのその単量体が請求項1〜3のいずれか1項に記載のポ リペプチドであり、かつ、VEGFR-2およびVEGFR-3のうち少なくとも1つと結合で きる、精製かつ単離されたポリペプチド多量体。 5. VEGF-Cの生物学的活性を有する、請求項4記載の多量体。 6. 少なくとも1種の単量体が、血管内皮増殖因子(VEGF)ポリペプチド、血 管内皮増殖因子B(VEGF-B)ポリペプチド、血小板由来増殖因子A(PDGF-A)ポリペプ チド、血小板由来増殖因子B(PDGF-B)ポリペプチド、c-fos誘導性増殖因子(FIGF) ポリペプチドおよび胎盤増殖因子(PIGF)ポリペプチドからなる群より選択される 、請求項4または5記載の多量体。 7. 請求項4、5または6記載の二量体。 8. 各単量体がVEGFR-2およびVEGFR-3のうち少なくとも1つと結合でき、か つ、かかる結合を許容するのに有効な配列番号8の一部を含んでなるアミノ酸配 列を有する、請求項7記載の二量体。 9. 2つの単量体が互いに共有結合していない、請求項7または8記載の二 量体。 10. 脊椎動物由来のVEGF-Cであり、還元条件下でSDS-PAGEにより評価した 場合約21〜23kDの分子量を有し、かつ、Flt4受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-3) と結合できる、請求項1記載の精製かつ単離されたポリペプチド。 11. 脊椎動物由来のVEGF-Cであり、還元条件下でSDS-PAGEにより評価した 場合約30〜32kDの分子量を有し、かつ、Flt4受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-3) と結合できる、請求項1記載の精製かつ単離されたポリペプチド。 12. VEGF-C中の保存システイン残基が欠失または置換し、VEGFR-3と結合 でき、かつ、VEGF-Cよりも低いVEGFR-2結合親和性を有する、請求項10または 11記載のVEGF-Cのポリペプチド類似体。 13. 保存システイン残基が配列番号8の156位のシステインに相当する、請 求項10または11記載のポリペプチド類似体。 14. Flt-1受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-1)、KDR受容体チロシンキナー ゼ(VEGFR-2)およびFlt4受容体チロシンキナーゼ(VEGFR-3)のうち少なくとも1つ と結合できるヒトVEGF-Cの類似体である、請求項1記載の精製ポリペプチド。 15. VEGFR-3と結合し、かつ、実質的に配列番号8のアミノ酸103〜227から 構成されるアミノ酸配列を有するヒトVEGF-Cよりも低いVEGFR-2結合親和性を有 する、請求項14記載のポリペプチド。 16. VEGF-C△C156ポリペプチドである、請求項14または15記載のポリ ペプチド。 17. 配列番号8のアミノ酸131〜211を含んでなり、配列番号8の156位でシ ステイン残基が欠失または置換している、請求項16記載のVEGF-C△C156ポリペ プチド。 18. 配列番号8の残基102と114の間にアミノ末端残基としてのアミノ酸を 有し、かつ、配列番号8の残基212と228の間にカルボキシ末端残基としてのアミ ノ酸を有する配列番号8の連続部分を含んでなり、配列番号8の156位のシステイ ン残基が欠失または置換している、請求項16または17記載のVEGF-C△C156ポ リペプチド。 19. 配列番号8の156位のシステイン残基がセリン残基に置換している、請 求項16〜18のいずれか1項に記載のVEGF-C△C156ポリペプチド。 20. VEGF-C△R226△R227ポリペプチドである、請求項14または15記載 のポリペプチド。 21. 配列番号8のアミノ酸112〜419を含んでなるアミノ酸配列を有し、配 列番号8の226および227位のアルギニン残基が欠失または置換している、請求項 20記載のVEGF-C△R226△R227ポリペプチド。 22. ヒトVEGF-Cbasicポリペプチドである、請求項14記載のポリペプチ ド。 23. 配列番号8の残基131〜211を含んでなるアミノ酸配列を有し、配列番 号8の187位のグルタミン酸残基、189位のトレオニン残基および191位のプロリン 残基がそれぞれ、アルギニン残基、リジン残基、およびヒスチジン残基に置換し ている、請求項22記載のポリペプチド。 24. さらに混合物から精製された骨髄形成増殖因子を含んでなる、請求項 1〜4および10〜23のいずれか1項に記載のポリペプチドを含んでなる組成 物。 25. 骨髄形成増殖因子を含んでなる少なくとも1種の組成物を更に封入し た、請求項1〜4および10〜23のいずれか1項に記載のポリペプチドを含ん でなる第1の組成物を含んでなる骨髄形成の調整に有用なキット。 26. 骨髄形成増殖因子が、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、マクロファ ージ-CSF(M-CSF)、顆粒球-マクロファージ-CSF(GM-CSF)、インターロイキン-3(I L-3)、幹細胞因子(SCF)およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、 請求項24記載の組成物または請求項25記載のキット。 27. さらに血管内皮増殖因子(VEGF)ポリペプチド、血管内皮増殖因子B(VE GF-B)ポリペプチド、血小板由来増殖因子A(PDGF-A)ポリペプチド、血小板由来増 殖因子B(PDGF-B)ポリペプチド、c-fos誘導性増殖因子(FIGF)ポリペプチドおよび 胎盤増殖因子(PIGF)ポリペプチドからなる群より選択される精製ポリペプチドを 含んでなる、請求項1〜4および10〜23のいずれか1項に記載のポリペプチ ドを含んでなる組成物。 28. ヒトVEGFの類似体であり、システイン残基が、配列番号56で示される アミノ酸配列を有するヒトVEGF165前駆体の残基53〜63から選択される位置でVEG Fアミノ酸配列に導入されており、VEGFR-1、VEGFR-2およびVEGFR-3のうち少なく とも1つと結合できる、請求項1のポリペプチド。 29. システインが、配列番号56で示されるアミノ酸配列を有するVEGF165 前駆体の58位で導入されている、請求項28記載の類似体。 30. 請求項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に記載の ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んでなる精製かつ単離された核 酸。 31. 請求項30記載の核酸を含んでなるベクター。 32. 請求項30記載の核酸または請求項31記載のベクターで形質転換ま たはトランスフェクトした宿主細胞。 33. VEGFR-1、VEGFR-2およびVEGFR-3のうち少なくとも1つと特異的に結 合できるポリペプチドを作製する方法であって、 (a)宿主細胞内で請求項30記載の核酸または請求項31記載のベクターを発 現させ;次いで (b)この宿主細胞から、またはこの宿主細胞の増殖因子からVEGFR-1、VEGFR-2 およびVEGFR-3のうち少なくとも1つと特異的に結合できるポリペプチドを精製 する 工程を含んでなる方法。 34. 請求項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に記載の ポリペプチドと特異的に反応する抗体。 35. 医薬上許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体中に請求 項34記載の抗体を含んでなる医薬組成物。 36. 医薬上許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体中に請求 項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に記載のポリペプチドを 含んでなる医薬組成物。 37. 哺乳類内皮細胞の増殖を調整する方法であって、哺乳類内皮細胞を、 哺乳類内皮細胞の増殖を調整するのに有効な量のポリペプチドと接触させる工程 を含んでなり、そのポリペプチドが (a)請求項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に記載のポリ ペプチド;および (b)抗VEGF-C抗体の抗原結合部分を含んでなるポリペプチド からなる群より選択される方法。 38. 請求項37記載の哺乳類内皮細胞の増殖を増強する方法であって、哺 乳類内皮細胞を、哺乳類内皮細胞の増殖を増強するのに有効な量のポリペプチド と接触させることを含んでなる方法。 39. 内皮細胞がリンパ管内皮細胞である、請求項37または38記載の方 法。 40. 接触工程が、リンパ管内皮細胞の増殖の調整を必要とする哺乳類被験 体に、in vivoでリンパ管内皮細胞の増殖を調整するのに有効な量のポリペプチ ドを含んでなる組成物を投与することを含んでなる、請求項39記載のin vivo における方法。 41. 配列番号8の残基103〜残基227で示されるアミノ酸配列を有する野生 型VEGF-Cポリペプチドと比べ、ポリペプチドの哺乳類血管の透過性に対する作用 が低下している、請求項40記載の方法。 42. ポリペプチドがVEGF-C△C156ポリペプチドである、請求項37〜41 のいずれか1項に記載の方法。 43. 哺乳類被験体における骨髄形成を調整する方法であって、骨髄形成の 調整を必要とする哺乳類被験体に、骨髄形成の調整に有効な量のポリペプチドを 投与することを含んでなり、そのポリペプチドが (a)請求項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に記載のポリ ペプチド;および (b)抗VEGF-C抗体の抗原結合部分を含んでなるポリペプチド からなる群より選択される方法。 44. 哺乳類被験体が顆粒球減少症を患っており、骨髄形成を刺激するのに 有効な量のポリペプチドを被験体に投与することを含んでなる、請求項43記載 の方法。 45. 被験体の血中の好中球総量を増加させるのに有効な量のポリペプチド を被験体に投与することを含んでなる、請求項43または44記載の方法。 46. 哺乳類被験体がヒトである、請求項43〜45のいずれか1項に記載 の方法。 47. さらに顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、マクロファージ-CSF(M-CSF) 、顆粒球-マクロファージ-CSF(GM-CSF)、インターロイキン-3(IL-3)、幹細胞因 子(SCF)およびそれらの組み合わせからなる群より選択される骨髄形成増殖因子 を被験体に投与することを含んでなる、請求項43〜46のいずれか1項に記載 の方法。 48. in vitroにおいて好中顆粒球の増殖を調節する方法であって、哺乳類 幹細胞を、好中顆粒球の増殖を調整するのに有効な量のポリペプチドと接触させ る工程を含んでなり、そのポリペプチドが (a)請求項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に記載のポリ ペプチド;および (b)抗VEGF-C抗体の抗原結合部分を含んでなるポリペプチド からなる群より選択される方法。 49. 哺乳類CD34+前駆細胞の増殖および/または分化を調整する方法であ って、哺乳類CD34+前駆細胞を、その細胞の増殖および/または分化を調整する のに有効な量の、請求項1〜4、10〜23および28、29のいずれか1項に 記載のポリペプチドと接触させることを含んでなる方法。 50. さらに哺乳類CD34+前駆細胞を、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、マ クロファージ-CSF(M-CSF)、顆粒球-マクロファージ-CSF(GM-CSF)、インターロイ キン-3(IL-3)、幹細胞因子(SCF)およびそれらの組み合わせからなる群より選択 される骨髄形成増殖因子を、そのポリペプチドと併用する場合にCD34+前駆細胞 の増殖を調整するのに有効な量で接触させることを含んでなる、請求項49記載 の方法。 51. 接触がin vitroにおいて、ポリペプチドおよび所望により骨髄形成装 飾因子の存在下で哺乳類CD34+前駆細胞を培養することにより達成される、請求 項49または50記載の方法。 52. 哺乳類被験体の血中の好中球の数を増加させる方法であって、血中好 中球数の増加を必要とする被験体の細胞内で、VEGF-Cタンパク質をコードするD NAを発現させる工程を含んでなり、そのDNAが、その細胞内でそのDNAの 発現を誘導する非VEGF-Cプロモーターまたはその他の非VEGF-C調節配列に機能し 得る形で連結されている方法。 53. 哺乳類被験体の内皮細胞数を増加させる方法であって、内皮細胞数の 増加を必要とする被験体の細胞内で、VEGF-Cタンパク質をコードするDNAを発 現させる工程を含んでなり、そのDNAが、その細胞内でそのDNAの発現を誘 導する非VEGF-Cプロモーターまたはその他の非VEGF-C調節配列に機能し得る形で 連結されている方法。 54. ヒトVEGF-Cをコードする配列を有する核酸を含んでなり、さらにヒト VEGF-Cをコードするその配列の細胞でのRNA転写を増強させる非VEGF-Cプロモ ーター配列またはその他の非VEGF-C調節配列を含んでなる細胞。 55. VEGF-Cプロモーター配列を含んでなる精製核酸。 56. 配列番号48の一部を含んでなり、その部分が、天然の宿主細胞内でVE GF-Cが発現する条件下で、そこに機能し得る形で連結されたタンパク質をコード する遺伝子の発現を誘導できる、請求項55記載の核酸。 57. ヒトVEGF-C以外のタンパク質コードする配列に機能し得る形で連結さ れた請求項55または56記載の核酸を含んでなるキメラ核酸。
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